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RECEPTORES TIPO TOLL: ENTRE EL RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO INFECCIOSO Y LAS SEÑALES ENDÓGENAS DE PELIGRO VOL. 25 NUM. 2/ 2006 TABLA I. TLR de mamíferos: expresión y ligandos Receptor Expresión (mRNA) Ligando Origen del ligando TLR1 (con TLR2) M, N, LB, NK, Lipopéptidos triacilados (Pam3Cys) Bacterias y micobacterias CDi, CDpl Factores solubles Neisseria meningitidis TLR2 PMN, M, CD, CDi Lipoproteínas y lipopéptidos Varios patógenos Peptidoglicano (PG) Bacterias Gram + Ácido lipoteicoico (LTA) Bacterias Gram + Lipoarabidomanano Mycobacteria Modulina soluble en fenol S. epidermidis Glicoinositolfosfolípidos T. cruzi Glicolípidos T. maltophilum Porinas Neiseria Lipopolisacárido atípico Leptospira interrogans Lipopolisacárido atípico Porphyromonoa gingivalis Zymosan Hongos TLR3 CD, CDi RNA viral de doble cadena Virus Poli(I:C) Sintético TLR4 C.End, M, N, CD Lipopolisacárido (LPS) Bacterias Gram - Poteína de fusión Virus Sincitial respiratorio Proteína de la envoltura Virus de tumor mamario HSP60 Chlamydia pneumoniae TLR5 M, CD, CDi Flagelina Bacterias TLR6 (con TLR2) M, CDi, CDpl Lipopéptidos diacilados (Pam2Cys) Mycoplasma LTA Bacterias Gram + Zymosan Hongos TLR7 CDpl Imidazoquinolina Compuesto sintético ss RNA Virus TLR8 M, CDi Imidazoquinolina Compuesto sintético ss RNA Virus TLR9 M, CDpl DNA con motivos CpG Bacterias y virus TLR10 CDi ND ND TLR11 Epitelio renal* ND Bacterias uropatogénicas M: monocito; N: neutrófilo; CD: célula dendrítica, CDi: CD inmadura; CDpl: CD plasmocitoide; C.End: célula endotelial; NK: Natural killer. * Murino. En humanos se expresa una forma truncada de la proteína. (Adaptado de Akira S, Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol 2004;4:499-511. conformacional requerido para el reclutamiento corriente abajo de moléculas de señalización. Estas incluyen moléculas adaptadoras como MyD88, TIRAP/MAL, TRIF y TRAM, cinasas asociadas con el receptor de IL-1 (IRAK), cinasas activadas por el factor transformante de crecimiento beta/TGF-β (TAK1), proteínas de unión a TAK1 (TAB1), TAB 2 y el factor 6 asociado con el receptor de TNF (TRAF6). Cada molécula adaptadora induce vías de señalización intracelular distintas que promueven la transcripción de genes de citocinas pro-inflamatorias, quimiocinas y moléculas coestimuladoras (8) . 118 EXPRESIÓN DE LOS TLR EN CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE El sistema inmune adaptativo ha evolucionado para desarrollar diferentes tipos de respuesta contra diferentes patógenos. Es así como los virus y las bacterias intracelulares estimulan la generación de células Th1 que secretan IFNγ; esta citocina activa los macrófagos incrementando su actividad fagocítica y citocida e induce a los LB hacia la secreción de inmunoglobulinas IgG3 e IgG1. En contraste, los helmintos casi siempre inducen respuestas de LTh2; estos linfocitos producen IL-4, IL-5 e IL-13 que activan
INMUNOLOGÍA M. MESA-VILLANUEVA, P.J. PATIÑO eosinófilos e inducen en los LB el cambio de isotipo hacia IgE e IgG4 (9-11) . Cada una de estas respuestas es la más adecuada para eliminar el tipo de infección que lleva a su inducción; por ejemplo, las IgG3 e IgG1 median efectivamente la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (Acs) contra patógenos intracelulares, en tanto que el entrecruzamiento de la IgE unida a los receptores FceR resulta en la degranulación de los mastocitos, basófilos y eosinófilos cuyo contenido es crítico en la destrucción de los helmintos. Además, de los LTh1 y LTh2, la respuesta inmune muchas veces induce LT reguladores (LTreg) que controlan a los LTh, previenen la autoinmunidad y el daño tisular y aseguran el desarrollo de la memoria inmunológica (12) . El mecanismo que determina la decisión LTh1, LTh2 ó LTreg en respuesta a un patógeno particular no es muy claro; sin embargo, la evidencia experimental sugiere que el resultado se debe a la interacción compleja de varios determinantes, incluyendo el tipo de APC involucrada, la naturaleza del estímulo microbiano, el microambiente y las citocinas (13, 14) . Entre las poblaciones de APC que incluyen las células dendríticas (CD), LB y macrófagos, las CD son las únicas capaces de activar a los LT vírgenes específicos de un Ag durante las respuestas primarias, lo que demuestra su importancia como puente entre la inmunidad innata y la adaptativa. Existen varias subpoblaciones de CD que difieren en su fenotipo; entre ellas se encuentran las CD mieloides (CDm) y las CD plasmacitoides (CDpl). Las CDm CD11c+ residen como células inmaduras en los epitelios de piel y mucosas donde interceptan los patógenos invasores, sufren un proceso de maduración caracterizado por la expresión de CD80, CD86, CCR7 y la migración a los tejidos linfoides secundarios, donde presentan los Ags derivados de los patógenos a los LT vírgenes. Por su parte, las CDpl CD11cmigran directamente de la sangre a los órganos linfoides secundarios y son potentes productores de IFN-α (15, 16) . La CD madura determina el destino del LT CD4+ virgen mediante tres señales: La señal 1 depende de la unión del complejo formado por la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II y el péptido derivado del patógeno (MHC II-péptido) con el TCR del LTh; la señal 2 se refiere a la interacción de moléculas coestimuladoras expresadas en la membrana de la CD y el LT mientras que la señal 3 depende de las citocinas producidas por la CD activada. En la CD, la expresión de MHCII, CD80 y CD86 y la producción de citocinas polarizantes se produce durante su maduración y depende a su vez de la forma en que la CD sea activada por señales derivadas de los PAMPs y de los tejidos lesionados (17) . Es importante señalar que las CD expresan diferentes PRR dependiendo de su origen y estado de maduración, razón por la cual responden al reto con antígenos microbianos de diferente origen (18-20) . Por ejemplo, las CDm expresan todos los TLR, excepto TLR9 y su estimulación con LPS y peptidoglicano (PG) conduce a una potente producción de IL-12; por su parte, las CDpl que expresan TLR7 y TLR9 producen interferones tipo I en respuesta a ssRNA y a los oligodesoxinucleótidos (ODN) ricos en motivos CpG. Tanto la IL-12 como los IFN tipo I dirigen la polarización de los LT vírgenes hacia el fenotipo Th1 (16, 21) . En el caso de los helmintos y de los alergenos que inducen respuestas Th2, los datos de las investigaciones aún no son claros y se ha postulado que la generación de los LTh2 es una respuesta constitutiva ante la falta de IL-12. Sin embargo, como sólo unos pocos Ags de esta clase son reconocidos por TLR (fosfoglicanos de T. cruzi, Ags de los huevos de Schistosoma-SEA, ciertas formas de Candida o LPS de Porphyromona gingivalis) (22) , algunos investigadores opinan que la respuesta Th2 es regulada mediante un sistema de reconocimiento diferente que es independiente de la familia de los TLR (23) . Los TLR también participan en el modelamiento de la respuesta adaptativa al inducir en las CD la secreción de citocinas que actúan sobre los LTreg naturales o sobre los LTreg adaptativos. Se ha observado por ejemplo, que las hifas de Candida albicans, la hemaglutinina filamentosa de Bordetella o el factor de virulencia LcrV de Yersinia inducen CD maduras que secretan IL-10, citocina importante en la expansión de las poblaciones de LT reguladores naturales. Por otro lado, algunos patógenos como Plasmodium falciparum, especies de micobacterias, el virus de la hepatitis C, el herpes simple y el citomegalovirus pueden inducir una maduración incompleta de las CD y generar CD que polarizan los LT hacia un fenotipo regulador adaptativo (12) . También se ha observado que la activación de las CD por algunos ligandos de TLR puede inducir la secreción de IL-6 y de otros factores que eliminan la supresión de los LT efectores ejercida por los LTreg naturales (24) . Además de las CD, los TLR se expresan también en fagocitos, mastocitos y células NK. La estimulación de estas células mediante estos receptores activa vías de señalización que amplifican la inmunidad innata en calidad y duración. Fagocitos: Los polimorfonucleares neutrófilos (PMN) expresan todos los TLR excepto TLR3. La estimulación de los PMN mediante los TLR induce el desprendimiento de L-selectina (CD62L), inhibe la quimiotaxis frente a IL-8, incrementa la fagocitosis de perlas de látex opsonizadas y los sensibiliza al estímulo con el péptido bacteriano f-MLP para generar anión superóxido. Adicionalmente, los PMN producen quimiocinas como MIP-1α/CCL3 y MIP-1β/CCL4 responsables de reclutar monocitos y células NK, IL-8/CXCL8 119
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