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RECEPTORES TIPO TOLL: ENTRE EL RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO INFECCIOSO Y LAS SEÑALES ENDÓGENAS DE PELIGRO VOL. 25 NUM. 2/ 2006 INTRODUCCIÓN Uno de los enigmas más interesantes en el campo de la inmunología es porqué se genera una respuesta inmune y para responderlo se han planteado varias teorías. El modelo inicial fue propuesto por Frank Macfarlane Burnet a mediados del siglo XX y se conoce como «la discriminación propiono propio». Esta teoría ha prevalecido desde su planteamiento y sostiene que el sistema inmune se activa en presencia de componentes extraños en tanto que no responde, es decir tolera los componentes propios. Según la propuesta de Burnet, la respuesta inmune se iniciaba cuando los linfocitos B (LB) reconocían los antígenos (Ags) no propios mediante su receptor específico, el Receptor de las células B (BCR). En 1969, Bretscher y Cohn propusieron al linfocito T ayudador (LTh) como indispensable en la provisión de una segunda señal (señal 2 de ayuda) que evitaba la muerte de los LB que habían recibido la señal proveniente del Ag (señal 1). En 1974 el modelo fue modificado nuevamente por Lafferty y Cunningham por la inclusión de una nueva célula, la célula presentadora de antígeno (APC) que proveía otra segunda señal que llamaron señal 2 coestimuladora del LTh. Durante muchos años se estudió la señal 2 de ayuda derivada del LTh y se ignoró la señal 2 coestimuladora de la APC porque se desconocía de qué forma la APC podía diferenciar lo propio de lo extraño. Ante la imposibilidad de explicar muchos fenómenos inmunológicos con este modelo, Charles Janeway en 1989, encontró una forma ingeniosa de integrar la coestimulación en el modelo del reconocimiento de lo propio versus lo no propio, cuando planteó la teoría de «la discriminación entre lo no propio infeccioso y lo propio no infeccioso». Janeway acuñó el término «Receptores de reconocimiento de Patrones» (PRR) para referirse a receptores no clonales, codificados en la línea germinal y expresados en las APC para reconocer productos microbianos, ausentes en las células del hospedero, tales como el lipopolisacárido (LPS); es decir estos PRR le permitirían a las APC discriminar entre lo no propio infeccioso y lo propio no infeccioso. Este modelo ubica el inicio de la respuesta inmune en el reconocimiento de los agentes infecciosos no por los linfocitos sino por las APC; de acuerdo con esta propuesta y partiendo de la hipótesis de que normalmente las APC están en reposo y deben «activarse» mediante algún tipo de señal, Janeway sugirió que la unión de los PRR a sus ligandos activaba a las APC, las cuales solo entonces aumentarían la expresión de moléculas coestimuladoras para activar al LT. Sin embargo, aunque la adición de los PRR explicaba la respuesta inmune a las bacterias y otros patógenos evolutivamente distantes, no podía explicar la respuesta inmune a trasplantes y tumores, ni la disfunción observada en las enfermedades autoinmunes (1) . 116 Para resolver este vacío, en 1994, Polly Matzinger propuso la «teoría del peligro» según la cual, las APC son estimuladas no por los PAMP sino por señales de alarma/peligro liberadas por los tejidos lesionados como aquellos expuestos a patógenos, toxinas, daño mecánico y muerte por necrosis; señales que nunca son emitidas por células saludables o que sufren muerte fisiológica. En ese momento se desconocía cuáles podían ser esas señales de peligro; sin embargo, sin importar su naturaleza, lo que proponía esta teoría era que estas señales endógenas liberadas en respuesta al peligro eran las que iniciaban la respuesta inmune. A diferencia del modelo de discriminación propio-extraño que sostiene que lo extraño es esencial para desencadenar una respuesta inmune, la teoría del peligro sugiere que el estado de activación de una APC depende de la salud de su entorno; de esta manera, las células saludables envían «señales de normalidad» a las APC, en tanto que las células estresadas, dañadas, destruidas anormalmente ó muertas por necrosis envían señales de alarma que alertan a las APC. El modelo del peligro planteó dos aspectos novedosos en la inmunología; el primero, que no es la naturaleza extraña del patógeno el rasgo importante que desencadena la respuesta inmune sino las señales que libera la célula lesionada; y el segundo, que el reconocimiento de lo propio no es garantía de tolerancia porque si lo propio está alterado también puede inducir una respuesta (2) (Fig. 1). La teoría de lo no propio infeccioso y la teoría del peligro tienen en común que ubican el inicio de la respuesta inmune en la APC; según sus supuestos, esta célula debe ser activada ya sea por PAMP de los patógenos o por señales de peligro derivadas del tejido lesionado. El modelo de lo no propio infeccioso ha sido respaldado por el descubrimiento de los TLR y de los receptores con dominios de oligomerización para unión a nucleótidos (NOD). Estas moléculas actúan como PRR de PAMP derivados de patógenos como bacterias y hongos en organismos tan distantes en la escala evolutiva como insectos y mamíferos. Por otro lado, la teoría del peligro ha sido respaldada por el hallazgo de señales de alarma endógenas tales como DNA, RNA, proteínas de choque térmico (HSP), interferón alfa (IFN-α), interleucina 1 beta (IL-1β), el ligando de CD40 (CD40L) y los productos del hialuronano que se generan durante la ruptura de los vasos sanguíneos. Aunque no se conocen completamente los receptores de estas señales de peligro, las investigaciones recientes muestran que muchas de ellas son reconocidas por los mismos TLR y NOD. Se podría sugerir entonces que estos receptores reconocen señales exógenas o endógenas de peligro y que hacen parte de un sistema que alerta al organismo para defenderse tanto de las agresiones del medio externo como del interno (3) . De acuerdo con esta
INMUNOLOGÍA M. MESA-VILLANUEVA, P.J. PATIÑO Figure 1. Teorías sobre el inicio de la respuesta inmune. A. 1959: Modelo de discriminación propio vs no propio. B. 1969: El LB requiere una señal de ayuda del LTh. C.1975: El LTh requiere una señal coestimuladora 2 de la APC. D. 1989: Modelo de discriminación propio vs no propio infeccioso; la APC requiere estimulación vía PRR. E. 1994: Modelo del peligro; la APC requiere estimulación por señales de peligro derivadas del tejido infectado o lesionado (Adaptado de Matzinger,P. Science. 2002. 296:301-305) (3) . observación, no es de extrañar que la expresión de los TLR sea más amplia de lo que originalmente se pensó; en efecto, las investigaciones recientes han evidenciado expresión de TLR en muchas células no solo del sistema inmune sino también en los tejidos epitelial, adiposo y muscular entre otros. En cada uno de estos tejidos, los TLR son susceptibles de activación por sus ligandos respectivos y desencadenan respuestas diferentes que en general pueden verse como mecanismos de defensa del hospedero frente al peligro. En esta revisión se presentan algunas evidencias de la expresión y activación de los TLR no solo en células del sistema inmune sino también en tejidos distintos al sistema inmune, de manera que se pueda apreciar en conjunto como estas respuestas individuales hacen parte de un mecanismo mayor cuyo objetivo es proteger al hospedero del daño o la destrucción. Al parecer la alarma es general y se inducen respuestas no solo inmunes sino también metabólicas y de comportamiento que son claves en el manejo de las agresiones sin importar cual sea su origen. De esta manera, es posible considerar a los TLR y a otros receptores aun desconocidos como un puente que permite expandir el modelo del peligro más allá de las fronteras del sistema inmune. Los Receptores tipo Toll (TLR) son receptores transmembrana de tipo 1 que presentan homología con la proteína Toll de Drosophila y el receptor de la IL-1 (IL-1r). Estos receptores fueron descritos primero en Drosophila melanogaster, como un grupo de moléculas necesarias durante el desarrollo embrionario; posteriormente se observó que algunos de ellos protegían a la mosca adulta de las infecciones por hongos mediante la estimulación de la secreción de péptidos anti-fúngicos. Más adelante se empezaron a clonar genes relacionados en plantas, gusanos, aves y mamíferos, lo cual demostró su importancia en la escala evolutiva como parte del sistema inmune innato y como un mecanismo para reconocer patrones moleculares de organismos no relacionados (4-7) . En la actualidad se conocen 11 TLR en humanos (TLR1-TLR11) que tienen un patrón de expresión variable en los tejidos linfoides y no linfoides. De modo característico, los TLR tienen un amplio rango de ligandos que incluyen motivos estructurales presentes en bacterias, hongos levaduras y parásitos (Tabla I), así como de algunos componentes derivados de los tejidos del hospedero (8) que se mencionarán posteriormente. Después de la interacción con su ligando respectivo, los TLR dimerizan y sufren un cambio 117
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