Receptores tipo Toll: entre el reconocimiento de lo

RECEPTORES TIPO TOLL: ENTRE EL RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO INFECCIOSO Y LAS SEÑALES ENDÓGENAS DE PELIGRO VOL. 25 NUM. 2/ 2006
INTRODUCCIÓN
Uno de los enigmas más interesantes en el campo de la
inmunología es porqué se genera una respuesta inmune y
para responderlo se han planteado varias teorías. El modelo
inicial fue propuesto por Frank Macfarlane Burnet a mediados
del siglo XX y se conoce como «la discriminación propiono
propio». Esta teoría ha prevalecido desde su planteamiento
y sostiene que el sistema inmune se activa en presencia de
componentes extraños en tanto que no responde, es decir
tolera los componentes propios. Según la propuesta de
Burnet, la respuesta inmune se iniciaba cuando los linfocitos
B (LB) reconocían los antígenos (Ags) no propios mediante
su receptor específico, el Receptor de las células B (BCR).
En 1969, Bretscher y Cohn propusieron al linfocito T ayudador
(LTh) como indispensable en la provisión de una segunda
señal (señal 2 de ayuda) que evitaba la muerte de los LB
que habían recibido la señal proveniente del Ag (señal 1).
En 1974 el modelo fue modificado nuevamente por Lafferty
y Cunningham por la inclusión de una nueva célula, la
célula presentadora de antígeno (APC) que proveía otra
segunda señal que llamaron señal 2 coestimuladora del
LTh. Durante muchos años se estudió la señal 2 de ayuda
derivada del LTh y se ignoró la señal 2 coestimuladora de
la APC porque se desconocía de qué forma la APC podía
diferenciar lo propio de lo extraño. Ante la imposibilidad
de explicar muchos fenómenos inmunológicos con este
modelo, Charles Janeway en 1989, encontró una forma
ingeniosa de integrar la coestimulación en el modelo del
reconocimiento de lo propio versus lo no propio, cuando
planteó la teoría de «la discriminación entre lo no propio
infeccioso y lo propio no infeccioso». Janeway acuñó el
término «Receptores de reconocimiento de Patrones» (PRR)
para referirse a receptores no clonales, codificados en la
línea germinal y expresados en las APC para reconocer
productos microbianos, ausentes en las células del hospedero,
tales como el lipopolisacárido (LPS); es decir estos PRR le
permitirían a las APC discriminar entre lo no propio infeccioso
y lo propio no infeccioso. Este modelo ubica el inicio de la
respuesta inmune en el reconocimiento de los agentes
infecciosos no por los linfocitos sino por las APC; de acuerdo
con esta propuesta y partiendo de la hipótesis de que
normalmente las APC están en reposo y deben «activarse»
mediante algún tipo de señal, Janeway sugirió que la unión
de los PRR a sus ligandos activaba a las APC, las cuales solo
entonces aumentarían la expresión de moléculas
coestimuladoras para activar al LT. Sin embargo, aunque
la adición de los PRR explicaba la respuesta inmune a las
bacterias y otros patógenos evolutivamente distantes, no
podía explicar la respuesta inmune a trasplantes y tumores,
ni la disfunción observada en las enfermedades autoinmunes (1) .
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Para resolver este vacío, en 1994, Polly Matzinger propuso
la «teoría del peligro» según la cual, las APC son estimuladas
no por los PAMP sino por señales de alarma/peligro liberadas
por los tejidos lesionados como aquellos expuestos a patógenos,
toxinas, daño mecánico y muerte por necrosis; señales que
nunca son emitidas por células saludables o que sufren
muerte fisiológica. En ese momento se desconocía cuáles
podían ser esas señales de peligro; sin embargo, sin importar
su naturaleza, lo que proponía esta teoría era que estas
señales endógenas liberadas en respuesta al peligro eran
las que iniciaban la respuesta inmune. A diferencia del
modelo de discriminación propio-extraño que sostiene que
lo extraño es esencial para desencadenar una respuesta
inmune, la teoría del peligro sugiere que el estado de
activación de una APC depende de la salud de su entorno;
de esta manera, las células saludables envían «señales de
normalidad» a las APC, en tanto que las células estresadas,
dañadas, destruidas anormalmente ó muertas por necrosis
envían señales de alarma que alertan a las APC. El modelo
del peligro planteó dos aspectos novedosos en la inmunología;
el primero, que no es la naturaleza extraña del patógeno el
rasgo importante que desencadena la respuesta inmune
sino las señales que libera la célula lesionada; y el segundo,
que el reconocimiento de lo propio no es garantía de tolerancia
porque si lo propio está alterado también puede inducir
una respuesta (2) (Fig. 1).
La teoría de lo no propio infeccioso y la teoría del peligro
tienen en común que ubican el inicio de la respuesta inmune
en la APC; según sus supuestos, esta célula debe ser activada
ya sea por PAMP de los patógenos o por señales de peligro
derivadas del tejido lesionado. El modelo de lo no propio
infeccioso ha sido respaldado por el descubrimiento de los
TLR y de los receptores con dominios de oligomerización
para unión a nucleótidos (NOD). Estas moléculas actúan
como PRR de PAMP derivados de patógenos como bacterias
y hongos en organismos tan distantes en la escala evolutiva
como insectos y mamíferos. Por otro lado, la teoría del
peligro ha sido respaldada por el hallazgo de señales de
alarma endógenas tales como DNA, RNA, proteínas de
choque térmico (HSP), interferón alfa (IFN-α), interleucina
1 beta (IL-1β), el ligando de CD40 (CD40L) y los productos
del hialuronano que se generan durante la ruptura de los
vasos sanguíneos. Aunque no se conocen completamente
los receptores de estas señales de peligro, las investigaciones
recientes muestran que muchas de ellas son reconocidas
por los mismos TLR y NOD. Se podría sugerir entonces
que estos receptores reconocen señales exógenas o endógenas
de peligro y que hacen parte de un sistema que alerta al
organismo para defenderse tanto de las agresiones del
medio externo como del interno (3) . De acuerdo con esta