Receptores tipo Toll: entre el reconocimiento de lo

More documents

Recommendations

Info

RECEPTORES TIPO TOLL: ENTRE EL RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO INFECCIOSO Y LAS SEÑALES ENDÓGENAS DE PELIGRO VOL. 25 NUM. 2/ 2006 con sHA, los niveles séricos de los homólogos de IL-8 humana, MIP-2 y KC aumentaron significativamente; por el contrario, este efecto no se observó en los ratones C3H/HeJ (77) . Es importante recordar que aunque IL-8 es una citocina clave en el proceso de daño tisular porque recluta neutrófilos al sitio de la lesión, también induce la proliferación y migración de queratinocitos, incrementa la adherencia de monocitos y la quimiotaxis de linfocitos, eventos importantes en todas las fases de reparación tisular. Teniendo en cuenta que el HA también se encuentra en la superficie de bacterias como Streptococcus del grupo A, que es degradado por hialuronidasas de la bacteria y que los sHA bacterianos son igualmente reconocidos por TLR4, se puede considerar que HA no es una molécula que discrimina lo propio de lo no propio sino que es simplemente una señal de peligro. Por lo tanto, la habilidad de algunas bacterias para degradar el HA en componentes inactivos no reconocidos por los TLR puede ser un mecanismo de evasión de los sistemas de reconocimiento. Por otro lado, el organismo controla la activación del sistema innato por niveles elevados de sHA aclarando rápidamente el exceso producido diariamente; en efecto, aunque cerca del 50% del HA se recambia diariamente y aunque alrededor de 10-100 mg de HA entran a la sangre cada 24 horas, el nivel sérico sólo alcanza el 0,1% de esta cantidad y esta pequeña cantidad no activa la respuesta inmune (77) . La proteína surfactante A (SP-A): Es una colectina involucrada en la defensa innata del hospedero y en la regulación del proceso inflamatorio en el pulmón. Puede transmitir señales vía TLR4 a los macrófagos que a su vez activan NF-kB y de esta manera induce la secreción de citocinas como TNF-α e IL-10 (78) . Las células necróticas: A diferencia de las células apoptóticas, las células que sufren necrosis liberan su contenido intracelular, lo cual contribuye a la inflamación secundaria al daño tisular. Las células necróticas son reconocidas vía TLR2 y activan la traslocación nuclear de NF-κB en fibroblastos viables, macrófagos y CD. Esta activación induce la transcripción de genes inflamatorios y de reparación tisular incluyendo quimiocinas específicas para los neutrófilos, la metaloproteinasa 3 y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (79) . Adicionalmente, las células necróticas pero no las apoptóticas pueden inducir maduración de las CD, colaborando así indirectamente en la activación del LT (80) . La proteína de alta movilidad del grupo 1 (HMGP1): Este ligando potencial de los TLR, es una proteína clave en la arquitectura del núcleo que se libera pasivamente de células necróticas y que actúa como una citocina al ser reconocida por receptores específicos de productos terminales glicosilados. La respuesta inflamatoria mediada por HMGP1 incluye la producción de múltiples citocinas, la quimioatracción 126 de algunas células pluripotenciales, la inducción de moléculas de adhesión vascular y la función alterada de células intestinales; su importancia es evidente cuando se observa que los antagonistas de HMGP pueden rescatar a los ratones de la sepsis letal (81) . Acidos nucleicos: Teniendo en cuenta que el DNA y el RNA de los patógenos son reconocidos por TLR9, TLR3, TLR7 y TLR8, se supone que los productos derivados de los ácidos nucleicos del hospedero podrían también ser reconocidos por los TLR presentes en CD y macrófagos que participan como células removedoras de detritus celulares en los lugares de lesión tisular. Se ha observado por ejemplo, que TLR9 se une al DNA del hospedero ligado a histonas o a autoanticuerpos anti-histona (82) y que el RNA heterólogo liberado de ó asociado con células necróticas y el RNA generado por transcripción in vitro inducen la secreción de IL-8 en células embrionarias de riñón 293 transfectadas con TLR3 (83) . Estas observaciones tienen importantes implicaciones fisiológicas por su potencial de inducir respuestas autoinmunes (84) . Finalmente, es importante señalar que no es claro si los ligandos endógenos de los TLR además de inducir inflamación y reparación tisular pueden activar una respuesta adaptativa aunque la evidencia sugiere que es maás probable que se induzcan fenómenos de tolerancia (85, 86) . TLR Y RECONOCIMIENTO DE XENOANTÍGENOS? Existen algunas evidencias incipientes que sugieren que el sistema inmune innato reconoce antígenos de los tejidos de mamíferos y que promueve el rechazo de tejidos transplantados particularmente cuando provienen de otras especies. En uno de estos trabajos se utilizaron micromatrices para comparar la expresión de PRR en páncreas fetal fresco de cerdo con páncreas fetal recuperado dos días después de trasplante en ratones y se encontraron varios mRNA relevantes incluyendo los de algunos TLR, la proteína unidora de lípido A, el CD14, las galectinas, KIR, receptores scavenger de macrófagos y lectinas tipo C de macrófagos. Teniendo en cuenta que las células xenogénicas de los mamíferos no encajan dentro de lo no propio infeccioso ni en lo propio alterado, se podría pensar que los PRR reconocen algunos xenoantígenos porque existe cierto grado de sobrelapamiento entre ellos y los PAMP o porque existe reactividad cruzada para células xenogénicas de mamíferos, particularmente aquellas de especies filogenéticamente distantes (87) . CONCLUSIONES Las evidencias presentadas sobre la amplia distribución tisular de los TLR así como el hecho de que reconocen y
INMUNOLOGÍA M. MESA-VILLANUEVA, P.J. PATIÑO trasmiten señales en respuesta a ligandos endógenos permiten considerar estas moléculas como receptores de reconocimiento de señales de peligro sin importar cual sea su origen; pero además, pone de manifiesto el hecho de que la maquinaria de moléculas adaptadoras y de las vías de señalización de los TLR está exquisitamente diseñada para responder ante esas señales de peligro de acuerdo con el patógeno o el ligando endógeno reconocido. Por esta razón los TLR y probablemente otros PRR se comporten como un puente que reconcilia las teorías de reconocimiento de lo propio no infeccioso y el modelo del peligro. Por otro lado, las observaciones aún incipientes sobre las respuestas generadas mediante los TLR en células diferentes a las del sistema inmune, plantea la posibilidad de empezar a considerar que cada una de las células del hospedero hace parte de ese sistema inmune innato que aunque está en reposo en condiciones normales, mantiene una capacidad de respuesta inmediata para defenderse de las agresiones no solo del medio externo, sino también del interno. Incluso, se ha propuesto que tal vez los PRR no evolucionaron para unirse a patógenos, sino que por el contrario los patógenos evolucionaron para unirse a ellos. Según este planteamiento, es posible que los TLR se hayan generado como receptores de señales de tejidos lesionados y que a través de la evolución los microorganismos hayan desarrollado mecanismos para utilizarlos como vehículos de invasión para aumentar su propia sobreviva. CORRESPONDENCE TO: Martha Mesa-Villanueva, MSc, Departamento de Microbiología, Universidad Javeriana. Carrera 7 No. 43-82. Bogotá, Colombia. Phone: 57 1 3208320, Ext 4153. Fax: 57 1 3208320, Ext 4022. email: mmesa@javeriana.edu.co REFERENCES 1. Janeway CA, Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1989; 54 Pt 1: 1-13. 2. Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family. Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045. 3. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science 2002; 296: 301-305. 4. Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol 2001; 2: 675-680. 5. Beutler B, Hoebe K, Du X, Ulevitch RJ. How we detect microbes and respond to them: the Toll-like receptors and their transducers. J Leukoc Biol 2003; 74: 479-485. 6. Janeway CA, Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 2002; 20: 197-216. 7. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat Rev Immunol 2001; 1: 135-145. 8. Akira S, Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol 2004; 4: 499-511. 9. Agrawal S, Agrawal A, Doughty B, Gerwitz A, Blenis J, Van Dyke T, Pulendran B. Cutting edge: different Toll-like receptor agonists instruct dendritic cells to induce distinct Th responses via differential modulation of extracellular signal-regulated kinase-mitogenactivated protein kinase and c-Fos. J Immunol 2003; 171: 4984-4989. 10. Mosmann TR, Coffman RL. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu Rev Immunol 1989; 7: 145-173. 11. Yamashiro S, Kamohara H, Wang JM, Yang D, Gong WH, Yoshimura T. Phenotypic and functional change of cytokine-activated neutrophils: inflammatory neutrophils are heterogeneous and enhance adaptive immune responses. J Leukoc Biol 2001; 69: 698-704. 12. Kapsenberg ML. Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat Rev Immunol 2003; 3: 984-993. 13. Pulendran B, Palucka K, Banchereau J. Sensing pathogens and tuning immune responses. Science 2001; 293: 253-256. 14. Shortman K, Liu YJ. Mouse and human dendritic cell subtypes. Nat Rev Immunol 2002; 2: 151-161. 15. MacDonald KP, Munster DJ, Clark GJ, Dzionek A, Schmitz J, Hart DN. Characterization of human blood dendritic cell subsets. Blood 2002; 100: 4512-4520. 16. Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Annu Rev Immunol 2005; 23: 275-306. 17. Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature 1998; 392: 245-252. 18. Bauer S, Kirschning CJ, Hacker H, Redecke V, Hausmann S, Akira S, et al. Human TLR9 confers responsiveness to bacterial DNA via species-specific CpG motif recognition. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 9237-9242. 19. Ito T, Amakawa R, Kaisho T, Hemmi H, Tajima K, Uehira K, et al. Interferon-alpha and interleukin-12 are induced differentially by Toll-like receptor 7 ligands in human blood dendritic cell subsets. J Exp Med 2002; 195: 1507-1512. 20. Kadowaki N, Ho S, Antonenko S, Malefyt RW, Kalestelein RA, Bazan F, Liu YJ. Subsets of human dendritic cell precursors express different toll-like receptors and respond to different microbial antigens. J Exp Med 2001; 194: 863-869. 21. Reis e Sousa, Sher A, Kaye P. The role of dendritic cells in the induction and regulation of immunity to microbial infection. Curr Opin Immunol 1999; 11: 392-399. 22. Agrawal S, Agrawal A, Doughty B Gerwitz A, Blenis J, Van Dyke T, Pulendran B. Cutting edge: different Toll-like receptor agonists 127
Page 1 and 2: RESUMEN Los receptores tipo Toll (T
Page 3 and 4: INMUNOLOGÍA M. MESA-VILLANUEVA, P.
Page 11: INMUNOLOGÍA M. MESA-VILLANUEVA, P.

Receptores tipo Toll: entre el reconocimiento de lo

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?