Receptores tipo Toll: entre el reconocimiento de lo

RECEPTORES TIPO TOLL: ENTRE EL RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO INFECCIOSO Y LAS SEÑALES ENDÓGENAS DE PELIGRO VOL. 25 NUM. 2/ 2006
con sHA, los niveles séricos de los homólogos de IL-8 humana,
MIP-2 y KC aumentaron significativamente; por el contrario,
este efecto no se observó en los ratones C3H/HeJ (77) . Es
importante recordar que aunque IL-8 es una citocina clave
en el proceso de daño tisular porque recluta neutrófilos al
sitio de la lesión, también induce la proliferación y migración
de queratinocitos, incrementa la adherencia de monocitos y
la quimiotaxis de linfocitos, eventos importantes en todas
las fases de reparación tisular. Teniendo en cuenta que el
HA también se encuentra en la superficie de bacterias como
Streptococcus del grupo A, que es degradado por hialuronidasas
de la bacteria y que los sHA bacterianos son igualmente
reconocidos por TLR4, se puede considerar que HA no es
una molécula que discrimina lo propio de lo no propio sino
que es simplemente una señal de peligro. Por lo tanto, la
habilidad de algunas bacterias para degradar el HA en
componentes inactivos no reconocidos por los TLR puede
ser un mecanismo de evasión de los sistemas de reconocimiento.
Por otro lado, el organismo controla la activación del sistema
innato por niveles elevados de sHA aclarando rápidamente
el exceso producido diariamente; en efecto, aunque cerca
del 50% del HA se recambia diariamente y aunque alrededor
de 10-100 mg de HA entran a la sangre cada 24 horas, el nivel
sérico sólo alcanza el 0,1% de esta cantidad y esta pequeña
cantidad no activa la respuesta inmune (77) .
La proteína surfactante A (SP-A): Es una colectina
involucrada en la defensa innata del hospedero y en la
regulación del proceso inflamatorio en el pulmón. Puede
transmitir señales vía TLR4 a los macrófagos que a su vez
activan NF-kB y de esta manera induce la secreción de
citocinas como TNF-α e IL-10 (78) .
Las células necróticas: A diferencia de las células apoptóticas,
las células que sufren necrosis liberan su contenido intracelular,
lo cual contribuye a la inflamación secundaria al daño tisular.
Las células necróticas son reconocidas vía TLR2 y activan la
traslocación nuclear de NF-κB en fibroblastos viables,
macrófagos y CD. Esta activación induce la transcripción de
genes inflamatorios y de reparación tisular incluyendo
quimiocinas específicas para los neutrófilos, la metaloproteinasa
3 y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (79) .
Adicionalmente, las células necróticas pero no las apoptóticas
pueden inducir maduración de las CD, colaborando así
indirectamente en la activación del LT (80) .
La proteína de alta movilidad del grupo 1 (HMGP1):
Este ligando potencial de los TLR, es una proteína clave
en la arquitectura del núcleo que se libera pasivamente de
células necróticas y que actúa como una citocina al ser
reconocida por receptores específicos de productos terminales
glicosilados. La respuesta inflamatoria mediada por HMGP1
incluye la producción de múltiples citocinas, la quimioatracción
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de algunas células pluripotenciales, la inducción de moléculas
de adhesión vascular y la función alterada de células
intestinales; su importancia es evidente cuando se observa
que los antagonistas de HMGP pueden rescatar a los ratones
de la sepsis letal (81) .
Acidos nucleicos: Teniendo en cuenta que el DNA y el
RNA de los patógenos son reconocidos por TLR9, TLR3,
TLR7 y TLR8, se supone que los productos derivados de los
ácidos nucleicos del hospedero podrían también ser reconocidos
por los TLR presentes en CD y macrófagos que participan
como células removedoras de detritus celulares en los lugares
de lesión tisular. Se ha observado por ejemplo, que TLR9
se une al DNA del hospedero ligado a histonas o a autoanticuerpos
anti-histona (82) y que el RNA heterólogo liberado
de ó asociado con células necróticas y el RNA generado por
transcripción in vitro inducen la secreción de IL-8 en células
embrionarias de riñón 293 transfectadas con TLR3 (83) . Estas
observaciones tienen importantes implicaciones fisiológicas
por su potencial de inducir respuestas autoinmunes (84) .
Finalmente, es importante señalar que no es claro si
los ligandos endógenos de los TLR además de inducir
inflamación y reparación tisular pueden activar una respuesta
adaptativa aunque la evidencia sugiere que es maás probable
que se induzcan fenómenos de tolerancia (85, 86) .
TLR Y RECONOCIMIENTO DE XENOANTÍGENOS?
Existen algunas evidencias incipientes que sugieren que
el sistema inmune innato reconoce antígenos de los tejidos
de mamíferos y que promueve el rechazo de tejidos
transplantados particularmente cuando provienen de otras
especies. En uno de estos trabajos se utilizaron micromatrices
para comparar la expresión de PRR en páncreas fetal fresco
de cerdo con páncreas fetal recuperado dos días después
de trasplante en ratones y se encontraron varios mRNA
relevantes incluyendo los de algunos TLR, la proteína unidora
de lípido A, el CD14, las galectinas, KIR, receptores scavenger
de macrófagos y lectinas tipo C de macrófagos. Teniendo
en cuenta que las células xenogénicas de los mamíferos no
encajan dentro de lo no propio infeccioso ni en lo propio
alterado, se podría pensar que los PRR reconocen algunos
xenoantígenos porque existe cierto grado de sobrelapamiento
entre ellos y los PAMP o porque existe reactividad cruzada
para células xenogénicas de mamíferos, particularmente
aquellas de especies filogenéticamente distantes (87) .
CONCLUSIONES
Las evidencias presentadas sobre la amplia distribución
tisular de los TLR así como el hecho de que reconocen y