Receptores tipo Toll: entre el reconocimiento de lo

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RECEPTORES TIPO TOLL: ENTRE EL RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO INFECCIOSO Y LAS SEÑALES ENDÓGENAS DE PELIGRO VOL. 25 NUM. 2/ 2006 Tejido óseo: La formación y destrucción de hueso es un proceso dinámico a cargo de macrófagos, osteoblastos (células del estroma de la médula ósea), osteoclastos (células derivadas de monocitos) y citocinas. Entre estas se encuentran el factor estimulante de macrófagos (M-CSF) secretado por los osteoblastos y el ligando del receptor activador de NF-κB (RANKL) que se expresa en los osteoblastos como una citocina asociada a la membrana celular. Los precursores de osteoclastos expresan el receptor de RANKL (RANK) que les permite interactuar con el RANKL de los osteoblastos y mediante interacciones célula-célula se diferencian en osteoclastos en presencia de M-CSF; adicionalmente, la interacción RANK del osteoclasto maduro con el RANKL del osteoblasto genera señales de supervivencia de los osteoclastos y aumenta su capacidad de resorción ósea (57, 58) . Se ha observado que LPS es un potente estimulante de la resorción ósea durante las enfermedades inflamatorias (59) aunque el mecanismo responsable hasta ahora empieza a conocerse y parece implicar una relación compleja entre osteoblasto y osteoclasto. Se sabe por ejemplo que los osteoblastos expresan TLR4, MD-2, CD14 y MyD88 y que cuando se estimulan con LPS producen IL-1β, IL-6 y TNFα en una vía dependiente de las MAPK p38 y ERK. Además de las citocinas pro-inflamatorias, la estimulación de los osteoblastos con LPS induce un incremento en la expresión de CXCL10, ligando de CXCR3 que se encuentra presente en la membrana de LT; es decir que ante un reto infeccioso por Gram negativos, los osteoblastos pueden reclutar LT al sitio de la infección (60-63) . Estudios posteriores han mostrado que las vías de señalización de los TLR en las células que participan en la formación y resorción ósea son mucho más complejas y están reguladas en parte por la expresión diferencial de TLR y de moléculas adaptadoras. Por ejemplo, utilizando ratones MyD88 –/– y TRIF –/– , se observó que el LPS y el diacil-lipopéptido activan al osteoblasto en una vía dependiente de MyD88 que estimula la expresión del RANKL; además, sólo el LPS promovió la secreción de IL-6. Por su parte, los osteoclastos no fueron susceptibles de activación por diacil-lipopéptido debido a la ausencia de TLR6 y la activación con LPS indujo señales de sobreviva mediante una vía dependiente de MyD88. Estas observaciones de la regulación ósea mediadas por PAMP ponen en evidencia la existencia de vías normales en la regulación de este proceso por ligandos fisiológicos aún desconocidos cuya importancia es obvia ante la evidencia de osteopenia en ratones deficientes en MyD88 (64) . Sistema Nervioso Central (SNC): El SNC, que por mucho tiempo se consideró un sitio inmunológicamente privilegiado, es capaz de generar una respuesta innata en parte gracias a la expresión de algunos TLR. Se ha observado expresión 124 de TLR en células del SNC como células de microglia, astrocitos y oligodendrocitos. En ratones, los receptores TLR4 y CD14 se expresan constitutivamente en macrófagos y células de microglia de los órganos circunventriculares del cerebro (organum vasculosum de la lamina terminalis, el órgano subfornical, la eminencia media, el área postrerna), los plejos coroideos y las leptomeninges y en otras estructuras que carecen de barrera hematoencefálica (65, 66) . Además, en respuesta a una dosis única de LPS, estas regiones muestran expresión inducible de TLR2 que se inicia en estas zonas y que al cabo de unas horas se extiende a zonas mas profundas del cerebro (67) . Las células de microglia humanas expresan mRNA de TLR1-9 en tanto que los astrocitos y oligodendrocitos expresan primariamente TLR2 y TLR3. La expresión de las proteínas en células de microglia cultivadas está restringida a vesículas intracelulares en tanto que en astrocitos están localizadas en la superficie celular (68) . También, se ha observado que los TLR expresados en células del parénquima cerebral pueden interactuar directamente con ligandos que acceden al SNC en sitios que carecen de barrera hematoencefálica; se postula por ejemplo que el LPS puede inducir localmente la síntesis de prostaglandinas inductoras de fiebre, de citocinas y neurotrasmisores asociados con el comportamiento propio de la enfermedad (69) . Por otro lado, las citocinas secretadas por células de microglia activadas vía TLR pueden desencadenar indirectamente muchas respuestas cerebrales. El LPS circulante puede unirse a sus receptores sobre macrófagos y células de microglia estimulando la señalización de NF-κB y activando la transcripción de TNF-α; esta citocina a su vez activaría la señalización de NF-κB y la transcripción de genes que codifican citocinas y quimiocinas primero en la misma célula de microglia y más tarde en otras adyacentes (70) . Se desconoce el papel de CD14, TLR2 y TLR4 en el cerebro. Se ha postulado que la estimulación directa tenga función protectora aunque paradójicamente también podrían participar en la producción de daños degenerativos. La evidencia experimental y clínica en pacientes con enfermedades neurodegenerativas señala que es poco probable que la respuesta innata que se presenta en el cerebro en respuesta a infecciones sistémicas o daños cerebrales sea deletérea para el SNC porque ocurre rápidamente e induce la liberación de factores neurotróficos y otras moléculas importantes en la homoeostasia cerebral, la neuroprotección y la reparación tisular. Por ejemplo, el TNF-α induce la proliferación de oligodendrocitos y estimula el proceso de remielinización y la IL-1β actúa sobre los astrocitos induciendo la síntesis del factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y el factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF1) que promueven la reparación del tejido nervioso; sin embargo, si esta respuesta es elevada o sostenida y se acompaña de
INMUNOLOGÍA M. MESA-VILLANUEVA, P.J. PATIÑO TABLA III. Ligandos endógenos de TLR Estímulo endógeno TLR involucrado Respuesta celular activada HSP TLR4 (HSP60) Activación de NF-κB, maduración de CD, síntesis de citoquinas TLR2/4 (HSP70, GP96) Hialuronano TLR4 Activación de NF-κB, maduración de CD, síntesis de citoquinas Proteína surfactante A TLR4 Activación de NF-κB, síntesis de citoquinas Células necróticas TLR2 Activación de NF-κB, maduración de CD, inducción de genes de reparación tisular HMGB1 ¿? Inflamación Complejos de cromatina-IgG TLR9 Activación del LB Fibronectina, fibrinógeno, heparan TLR4 Inducción de genes inflamatorios, maduración de CD Revisado por Beg,AA.. Endogenous ligands of Toll-like receptors: implications for regulating inflammatory and immune responses. Trends Immunol 2002;23:509-512. una respuesta adaptativa especialmente mediada por LTh1 puede ser nociva (71) . Por otro lado, se postula que la respuesta inmune innata que se desarrolla en el cerebro es un espejo de la respuesta que ocurre en periferia y que es indispensable para organizar los componentes centrales de respuesta del hospedero a la infección que comprende desde la fiebre y la activación neuroendocrina hasta el comportamiento asociado con enfermedad (72) . TLR Y SEÑALES DE PELIGRO ENDÓGENAS: LO PROPIO ALTERADO Cuando se presenta un daño tisular, las células del organismo deben reconocer rápidamente la injuria para poder activar la inmunidad innata, reclutar células inflamatorias e iniciar el proceso de reparación. En el caso de las infecciones, las señales de alerta son aportadas en gran parte por los mismos microorganismos mediante los PAMP que son reconocidos por los TLR. En el caso de daño tisular en ambientes estériles, las señales provienen de componentes intracelulares de las células necróticas, de la matriz extracelular (ECM) y señales de estrés tales como las proteínas de choque térmico (HSP). En los últimos años se ha observado que algunas de estas moléculas endógenas que actúan como señales de peligro son reconocidas por los TLR. En el 2000, se publicó el primer artículo sobre una señal endógena de peligro que inducía una respuesta pro-inflamatoria mediada por un TLR; la señal de peligro era la HSP60 y el receptor implicado, el TLR4. Las HSP son proteínas evolutivamente conservadas presentes en todos los organismos procarióticos y eucarióticos, cuya expresión aumenta en respuesta a diferentes formas de estrés. En dicho trabajo se observó que los macrófagos de ratones C3H/HeN pero no los de ratones C3H/HeJ (que presentan una mutación en TLR4) estimulados con HSP60 producían TNF-α y NO y por tanto se concluyó que su actividad estaba mediada por TLR473. Aunque más adelante se encontró que la respuesta también dependía de TLR2 y que se acompañaba de activación de p38, JNK1/2 y ERK1/2 y NF-κB (74) , estudios posteriores identificaron un receptor específico de HSP60 que interactuaba con TLR2 y TLR4 para transmitir señales (75) . Más adelante se observó que otra HSP, la HSP70 también inducía en macrófagos la secreción de IL-12 y de la molécula de adhesión del leucocito al endotelio (ELAM-1) mediante una vía dependiente de TLR2, TLR4, MyD88 y TRAF6 (76) . Desde entonces se han descrito otras moléculas endógenas que interactúan directa o indirectamente con los TLR para transmitir señales de alerta al organismo (Tabla III). El hialuronano: (HA) es un componente estructural importante de la ECM que también hace parte de la superficie bacteriana. El HA se sintetiza en la superficie celular y es un polímero de alto peso molecular (mayor de 1x10 6 Da) compuesto de unidades repetidas de N-acetilglucosamina y ácido glucurónico. Cuando se producen lesiones tisulares, el HA se degrada a componentes de bajo peso molecular (sHA) que están involucrados en procesos de angiogénesis, proliferación celular, maduración, migración, activación de cascadas de señalización y expresión de genes inflamatorios. En un trabajo reciente se observó que las células endoteliales humanas aisladas de dermis de neonatos en cultivo reconocen estos sHA mediante TLR4 y activan la secreción de IL-8; además en ratones Balb/c inyectados intraperitonealmente 125
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