Receptores tipo Toll: entre el reconocimiento de lo

RECEPTORES TIPO TOLL: ENTRE EL RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO INFECCIOSO Y LAS SEÑALES ENDÓGENAS DE PELIGRO VOL. 25 NUM. 2/ 2006
Tejido óseo: La formación y destrucción de hueso es un
proceso dinámico a cargo de macrófagos, osteoblastos (células
del estroma de la médula ósea), osteoclastos (células derivadas
de monocitos) y citocinas. Entre estas se encuentran el factor
estimulante de macrófagos (M-CSF) secretado por los
osteoblastos y el ligando del receptor activador de NF-κB
(RANKL) que se expresa en los osteoblastos como una citocina
asociada a la membrana celular. Los precursores de osteoclastos
expresan el receptor de RANKL (RANK) que les permite
interactuar con el RANKL de los osteoblastos y mediante
interacciones célula-célula se diferencian en osteoclastos en
presencia de M-CSF; adicionalmente, la interacción RANK
del osteoclasto maduro con el RANKL del osteoblasto genera
señales de supervivencia de los osteoclastos y aumenta su
capacidad de resorción ósea (57, 58) .
Se ha observado que LPS es un potente estimulante de
la resorción ósea durante las enfermedades inflamatorias (59)
aunque el mecanismo responsable hasta ahora empieza a
conocerse y parece implicar una relación compleja entre
osteoblasto y osteoclasto. Se sabe por ejemplo que los
osteoblastos expresan TLR4, MD-2, CD14 y MyD88 y que
cuando se estimulan con LPS producen IL-1β, IL-6 y TNFα
en una vía dependiente de las MAPK p38 y ERK. Además
de las citocinas pro-inflamatorias, la estimulación de los
osteoblastos con LPS induce un incremento en la expresión
de CXCL10, ligando de CXCR3 que se encuentra presente
en la membrana de LT; es decir que ante un reto infeccioso
por Gram negativos, los osteoblastos pueden reclutar LT al
sitio de la infección (60-63) . Estudios posteriores han mostrado
que las vías de señalización de los TLR en las células que
participan en la formación y resorción ósea son mucho más
complejas y están reguladas en parte por la expresión
diferencial de TLR y de moléculas adaptadoras. Por ejemplo,
utilizando ratones MyD88 –/– y TRIF –/– , se observó que el
LPS y el diacil-lipopéptido activan al osteoblasto en una vía
dependiente de MyD88 que estimula la expresión del RANKL;
además, sólo el LPS promovió la secreción de IL-6. Por su
parte, los osteoclastos no fueron susceptibles de activación
por diacil-lipopéptido debido a la ausencia de TLR6 y la
activación con LPS indujo señales de sobreviva mediante
una vía dependiente de MyD88. Estas observaciones de la
regulación ósea mediadas por PAMP ponen en evidencia
la existencia de vías normales en la regulación de este proceso
por ligandos fisiológicos aún desconocidos cuya importancia
es obvia ante la evidencia de osteopenia en ratones deficientes
en MyD88 (64) .
Sistema Nervioso Central (SNC): El SNC, que por mucho
tiempo se consideró un sitio inmunológicamente privilegiado,
es capaz de generar una respuesta innata en parte gracias
a la expresión de algunos TLR. Se ha observado expresión
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de TLR en células del SNC como células de microglia,
astrocitos y oligodendrocitos. En ratones, los receptores
TLR4 y CD14 se expresan constitutivamente en macrófagos
y células de microglia de los órganos circunventriculares
del cerebro (organum vasculosum de la lamina terminalis, el
órgano subfornical, la eminencia media, el área postrerna),
los plejos coroideos y las leptomeninges y en otras estructuras
que carecen de barrera hematoencefálica (65, 66) . Además, en
respuesta a una dosis única de LPS, estas regiones muestran
expresión inducible de TLR2 que se inicia en estas zonas y
que al cabo de unas horas se extiende a zonas mas profundas
del cerebro (67) . Las células de microglia humanas expresan
mRNA de TLR1-9 en tanto que los astrocitos y oligodendrocitos
expresan primariamente TLR2 y TLR3. La expresión de las
proteínas en células de microglia cultivadas está restringida
a vesículas intracelulares en tanto que en astrocitos están
localizadas en la superficie celular (68) . También, se ha observado
que los TLR expresados en células del parénquima cerebral
pueden interactuar directamente con ligandos que acceden
al SNC en sitios que carecen de barrera hematoencefálica;
se postula por ejemplo que el LPS puede inducir localmente
la síntesis de prostaglandinas inductoras de fiebre, de citocinas
y neurotrasmisores asociados con el comportamiento propio
de la enfermedad (69) . Por otro lado, las citocinas secretadas
por células de microglia activadas vía TLR pueden
desencadenar indirectamente muchas respuestas cerebrales.
El LPS circulante puede unirse a sus receptores sobre
macrófagos y células de microglia estimulando la señalización
de NF-κB y activando la transcripción de TNF-α; esta citocina
a su vez activaría la señalización de NF-κB y la transcripción
de genes que codifican citocinas y quimiocinas primero en
la misma célula de microglia y más tarde en otras adyacentes (70) .
Se desconoce el papel de CD14, TLR2 y TLR4 en el cerebro.
Se ha postulado que la estimulación directa tenga función
protectora aunque paradójicamente también podrían participar
en la producción de daños degenerativos. La evidencia
experimental y clínica en pacientes con enfermedades
neurodegenerativas señala que es poco probable que la
respuesta innata que se presenta en el cerebro en respuesta
a infecciones sistémicas o daños cerebrales sea deletérea
para el SNC porque ocurre rápidamente e induce la liberación
de factores neurotróficos y otras moléculas importantes
en la homoeostasia cerebral, la neuroprotección y la reparación
tisular. Por ejemplo, el TNF-α induce la proliferación de
oligodendrocitos y estimula el proceso de remielinización
y la IL-1β actúa sobre los astrocitos induciendo la síntesis
del factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico
ciliar (CNTF) y el factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF1)
que promueven la reparación del tejido nervioso; sin embargo,
si esta respuesta es elevada o sostenida y se acompaña de