Universidad Politécnica de Cartagena TESIS DOCTORAL “UNA ...
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Capitulo 3. El Agarre en la EP. Modelos Computacionales. neurona GPe sobre sí misma; S*ENK representa la coexistencia de los transmisores GABA/ENK en la vía indirecta; GPi es una entrada inhibitoria desde las neuronas del segmento interno del globo pálido. Con el actual modelo de organización de los ganglios basales se asume que el aumento en la inhibición de las células del GPe es la responsable de la hiperactividad de las neuronas del NST en situaciones de parkinsonismo. Sin embargo, en Herrero y col, 1996, Vila y col, 1997 y Levy y col, 1996, se presentan una serie de experiencias con cerebros de humanos y primates, cuyos resultados indican una ausencia de hipoactividad en las neuronas del GPe en situaciones de parkinsonismo. En estos trabajos se sugiere que la hiperactividad del NST en el parkinsonismo (denervación dopaminérgica) no depende únicamente de su interacción con el GPe. De acuerdo a los datos anatómicos y bioquímicos que se poseen, los autores proponen diversas alternativas a estudiar para dar explicación a estos datos. Puede hipotizarse que la conexión excitatoria córtico-subtalámica podría contribuir a la hiperactividad del NST después de una denervación dopaminérgica (Hassani y col, 1996). También se ha especulado con la posibilidad de que la deflexión dopaminérgica afecte directamente a la actividad del NST (Delfs y col, 1995, Chesselet y Delfs, 1996, Levy y col, 1996). Además, los datos anatómicos y farmacológicos indican que las neuronas del NST podrían estar reguladas por una conexión dopaminérgica directa desde la SNpc (Parent y Lavoie, 1993, Johnson y col, 1994, Kreiss y col, 1996); aunque el efecto de esta acción dopaminérgica aún permanece bajo discusión. En el modelo que se ha desarrollado en esta Tesis, se adopta ésta última hipótesis, es decir, se ha introducido una acción directa sobre las neuronas del NST por parte de la SNpc. La hipótesis de este modelo consiste en adjudicar a esa conexión un carácter inhibitorio. De esa manera, en el modelo, para valores normales de DA, ésta conexión ejerce una acción inhibitoria sobre la actividad del NST que se ve reducida ante una deflexión dopaminérgica (i.e, cuando DA disminuye en el modelo), induciendo así un aumento considerable en la actividad del NST. Además, las conexiones mutuas entre GPe y NST, se han calibrado de manera tal que, la actividad del GPe varía muy poco ante denervaciones dopaminérgicas. La implementación de ésta hipótesis viene descrita por la ecuación, ( ) d NST dt ( ) ( ( ) ) 2.5( ) ( ) = − A NST + B − NST ⋅ I + f NST − D + NST ⋅ GP + DA (3.8) j j TCTX a j e dónde Aj es un término de relajación pasiva; Bj y Dj son los límites máximos y mínimos para la actividad neuronal respectivamente; ITCTX representa la entrada excitatoria procedente del córtex; fa(NST) representa un feedback positivo de la neurona NST sobre sí misma; GPe es la entrada inhibitoria desde las neuronas del segmento externo 111
Capitulo 3. El Agarre en la EP. Modelos Computacionales. del globo pálido; y DA representa la conexión inhibitoria directa desde la substancia negra comentada más arriba. Las neuronas que actúan como capa de salida de los ganglios basales (GPi) envían proyecciones GABAérgicas hacia el tálamo ventrolateral (VL) que a su vez envía proyecciones excitatorias de nuevo hacia el córtex, ( ) d VL dt ( ApVL ( Bp VL) Itonic ( Dp VL) ( GPi ) ) = 2 − + − − 1.5 + ⋅ (3.9) dónde Ap es un término de relajación pasiva; Bp y Dp son los límites máximos y mínimos para la actividad neuronal respectivamente; Itonic representa una entrada excitatoria tónica procedente del córtex; y GPi es la entrada inhibitoria desde las neuronas del segmento externo del globo pálido. El sistema de ecuaciones diferenciales no lineales establecido por las ecuaciones (3.1)-(3.9), conforma un modelo matemático que representa la dinámica interna de uno de los múltiples subcircuitos paralelos que forman el circuito encargado del control motor en los ganglios basales. En la Figura 3.10 se muestra la actividad de las distintas poblaciones neuronales presentes en el modelo, incluyendo los niveles de neurotransmisor disponibles, cuando se produce una entrada fásica córtico-estriatal de valor ICTX = 15 que dura 100 ms. La simulación se ha llevado a cabo en la condición normal (DA = 1) y en una condición parkinsoniana emulada por DA = 0.5. Las ecuaciones (3.1) – (3.9) se integran empleando el método de Runge – Kutta de cuarto orden durante un tiempo simulado de 1 seg. El paso de integración es de h = 0.001 seg, con lo que cada paso de simulación equivale a 1 ms. Los parámetros empleados en la simulación se muestran en la Tabla 1. El valor empleado en las simulaciones para las entradas tónicas corticales viene descrito en la Tabla 2. Los parámetros descritos en dichas tablas han sido determinados basándonos en el comportamiento y en las propiedades fisiológicas de las neuronas pertenecientes a cada una de las poblaciones presentes en el modelo. Las constantes de relajación, los valores de actividad base, y los límites máximos y mínimos para la actividad, han sido escogidos para reproducir la forma que posee la respuesta de cada tipo de neurona en el modelo. 112
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Capitulo 3. El Agarre en la EP. Mo<strong>de</strong>los Computacionales.<br />
<strong>de</strong>l globo pálido; y DA representa la conexión inhibitoria directa <strong>de</strong>s<strong>de</strong> la substancia<br />
negra comentada más arriba.<br />
Las neuronas que actúan como capa <strong>de</strong> salida <strong>de</strong> los ganglios basales (GPi) envían<br />
proyecciones GABAérgicas hacia el tálamo ventrolateral (VL) que a su vez envía<br />
proyecciones excitatorias <strong>de</strong> nuevo hacia el córtex,<br />
( )<br />
d VL<br />
dt<br />
( ApVL ( Bp VL) Itonic ( Dp VL) ( GPi<br />
) )<br />
= 2 − + − − 1.5 + ⋅ (3.9)<br />
dón<strong>de</strong> Ap es un término <strong>de</strong> relajación pasiva; Bp y Dp son los límites máximos y mínimos<br />
para la actividad neuronal respectivamente; Itonic representa una entrada excitatoria<br />
tónica proce<strong>de</strong>nte <strong>de</strong>l córtex; y GPi es la entrada inhibitoria <strong>de</strong>s<strong>de</strong> las neuronas <strong>de</strong>l<br />
segmento externo <strong>de</strong>l globo pálido.<br />
El sistema <strong>de</strong> ecuaciones diferenciales no lineales establecido por las ecuaciones<br />
(3.1)-(3.9), conforma un mo<strong>de</strong>lo matemático que representa la dinámica interna <strong>de</strong> uno<br />
<strong>de</strong> los múltiples subcircuitos paralelos que forman el circuito encargado <strong>de</strong>l control<br />
motor en los ganglios basales. En la Figura 3.10 se muestra la actividad <strong>de</strong> las distintas<br />
poblaciones neuronales presentes en el mo<strong>de</strong>lo, incluyendo los niveles <strong>de</strong><br />
neurotransmisor disponibles, cuando se produce una entrada fásica córtico-estriatal <strong>de</strong><br />
valor ICTX = 15 que dura 100 ms. La simulación se ha llevado a cabo en la condición<br />
normal (DA = 1) y en una condición parkinsoniana emulada por DA = 0.5. Las<br />
ecuaciones (3.1) – (3.9) se integran empleando el método <strong>de</strong> Runge – Kutta <strong>de</strong> cuarto<br />
or<strong>de</strong>n durante un tiempo simulado <strong>de</strong> 1 seg. El paso <strong>de</strong> integración es <strong>de</strong> h = 0.001 seg,<br />
con lo que cada paso <strong>de</strong> simulación equivale a 1 ms. Los parámetros empleados en la<br />
simulación se muestran en la Tabla 1. El valor empleado en las simulaciones para las<br />
entradas tónicas corticales viene <strong>de</strong>scrito en la Tabla 2. Los parámetros <strong>de</strong>scritos en<br />
dichas tablas han sido <strong>de</strong>terminados basándonos en el comportamiento y en las<br />
propieda<strong>de</strong>s fisiológicas <strong>de</strong> las neuronas pertenecientes a cada una <strong>de</strong> las poblaciones<br />
presentes en el mo<strong>de</strong>lo. Las constantes <strong>de</strong> relajación, los valores <strong>de</strong> actividad base, y los<br />
límites máximos y mínimos para la actividad, han sido escogidos para reproducir la<br />
forma que posee la respuesta <strong>de</strong> cada tipo <strong>de</strong> neurona en el mo<strong>de</strong>lo.<br />
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