Universidad Politécnica de Cartagena TESIS DOCTORAL “UNA ...
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Capitulo 3. El Agarre en la EP. Modelos Computacionales. donde SP y ENK son variables que representan la cantidad de neuropéptido disponible en la vía directa (GABA/SP) y en la vía indirecta (GABA/ENK), de un subcircuito motor cualquiera; y las constantes b = 2.0 y c = 8.0 representan las tasas de acumulación y de deflexión de neurotransmisor respectivamente. PUT Cortex GPi GPe VLo D1 SP D2 ENK Cortex NST SNc DA 107 PUT GPi VLo Cortex D1 SP D2 ENK Cortex Figura 3.8. Modelo desarrollado en esta Tesis para describir la dinámica en la actividad de los distintas poblaciones de neuronas presentes en uno los bucles cortico - basales. Izquierda: circuito funcionando con niveles adecuados de dopamina estriatal. Derecha: Funcionamiento del circuito cuando se produce una deflexión dopaminérgica estriatal típica de la EP. El grosor de las líneas indica la intensidad de la proyección desde la célula de origen sobre la célula que proyecta. La principal diferencia de éste modelo con el de Contreras Vidal y Stelmach (1995) radica en que no existe inhibición contralateral entre las neuronas de proyección del putamen. Esta y otras diferencias se detallan en el texto. Las ecuaciones (3.1) y (3.2) establecen que los niveles de neurotransmisor decaen con una velocidad que es proporcional a c*(PUT_D)*SP en la vía directa y a c*(PUT_I)*ENK en la vía indirecta. En otras palabras, los descensos en la cantidad de neurotransmisor disponible se deben a que las vía estriato-palidales (PUT_D, PUT_I) están activas. Por otro lado, los niveles de neuropéptido mensajero RNA (mRNA) en las vias estriato-palidales se acumulan o incrementan con una tasa de b*(BSP(DA) – SP) en la vía directa y de b*(BENK (DA) – ENK) en la vía indirecta. Los niveles máximos y NST GPe SNc DA
Capitulo 3. El Agarre en la EP. Modelos Computacionales. mínimos de neurotransmisor vienen dados por BSP/ENK(DA) y cero respectivamente. Los niveles máximos dependen de la cantidad de dopamina estriatal DA (Fink, 1993). En condiciones normales, estos niveles se encuentran nivelados en la vía directa e indirecta (BSP(DA) = BENK(DA)= 1); sin embargo, en la enfermedad de Parkinson, los niveles de neurotransmisor se encuentran desnivelados respecto a sus valores normales. Los niveles máximos de neuropéptido mRNA en el estado parkinsoniano han sido modelados como funciones no – lineales de DA. SP ( ) B DA ENK 1 = 1+ exp −10 − 0.5 108 ( ( DA ) ) ( ) 1 exp( 4 ) (3.3) B DA = + − ⋅ DA (3.4) La dinámica simulada para los niveles de neuropéptido está cualitativamente de acuerdo con los cambios en los niveles de neuropéptido mRNA en el estriado que siguen a una deflexión dopaminérgica inducida por una inyección unilateral de 6hidroxidopamina en la substancia negra de ratas (Nisembaum, 1994). En este sentido, la Figura 3.9 muestra cómo el nivel máximo de encefalina no queda notablemente modificado hasta que no se produce una deflexión dopaminérgica de un 70 %. Mientras, el nivel máximo de substancia P, varía poco cuando los descensos en la dopamina estriatal son poco significativos (0 – 30%), y descienden rápidamente a partir de porcentajes de deflexión en la dopamina estriatal del 40%. En el modelo, la expresión conjunta de los neuropéptidos descrita por las ecuaciones (3.3) y (3.4), actúa como un mecanismo que permite a la dopamina ejercer efectos diferenciados sobre los depósitos de neurotransmisor disponible en las vías directa e indirecta. En nuestro modelo, la actividad de las neuronas de proyección estriatales en las vías directa (PUT_D) e indirecta (PUT_I) es la misma, de manera que, la actividad estriatal será denominada a partir de ahora por la variable S = PUT_D = PUT_I. La diferencia funcional entre los dos tipos de neuronas viene caracterizada por la acción dopaminérgica diferencial sobre las vías directa e indirecta descrita en el párrafo anterior. Así pues la evolución de la actividad estriatal a lo largo del tiempo viene descrita por, dS = −As ⋅ S + ( Bs − S ) ⋅ ( ICTX + ICS + fa ( S ) ) (3.5) dt
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Capitulo 3. El Agarre en la EP. Mo<strong>de</strong>los Computacionales.<br />
don<strong>de</strong> SP y ENK son variables que representan la cantidad <strong>de</strong> neuropéptido disponible<br />
en la vía directa (GABA/SP) y en la vía indirecta (GABA/ENK), <strong>de</strong> un subcircuito motor<br />
cualquiera; y las constantes b = 2.0 y c = 8.0 representan las tasas <strong>de</strong> acumulación y <strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>flexión <strong>de</strong> neurotransmisor respectivamente.<br />
PUT<br />
Cortex<br />
GPi GPe<br />
VLo<br />
D1 SP D2 ENK<br />
Cortex<br />
NST<br />
SNc<br />
DA<br />
107<br />
PUT<br />
GPi<br />
VLo<br />
Cortex<br />
D1 SP D2 ENK<br />
Cortex<br />
Figura 3.8. Mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong>sarrollado en esta Tesis para <strong>de</strong>scribir la dinámica en la actividad <strong>de</strong> los distintas<br />
poblaciones <strong>de</strong> neuronas presentes en uno los bucles cortico - basales. Izquierda: circuito funcionando con<br />
niveles a<strong>de</strong>cuados <strong>de</strong> dopamina estriatal. Derecha: Funcionamiento <strong>de</strong>l circuito cuando se produce una<br />
<strong>de</strong>flexión dopaminérgica estriatal típica <strong>de</strong> la EP. El grosor <strong>de</strong> las líneas indica la intensidad <strong>de</strong> la<br />
proyección <strong>de</strong>s<strong>de</strong> la célula <strong>de</strong> origen sobre la célula que proyecta. La principal diferencia <strong>de</strong> éste mo<strong>de</strong>lo<br />
con el <strong>de</strong> Contreras Vidal y Stelmach (1995) radica en que no existe inhibición contralateral entre las<br />
neuronas <strong>de</strong> proyección <strong>de</strong>l putamen. Esta y otras diferencias se <strong>de</strong>tallan en el texto.<br />
Las ecuaciones (3.1) y (3.2) establecen que los niveles <strong>de</strong> neurotransmisor <strong>de</strong>caen<br />
con una velocidad que es proporcional a c*(PUT_D)*SP en la vía directa y a<br />
c*(PUT_I)*ENK en la vía indirecta. En otras palabras, los <strong>de</strong>scensos en la cantidad <strong>de</strong><br />
neurotransmisor disponible se <strong>de</strong>ben a que las vía estriato-palidales (PUT_D, PUT_I)<br />
están activas. Por otro lado, los niveles <strong>de</strong> neuropéptido mensajero RNA (mRNA) en las<br />
vias estriato-palidales se acumulan o incrementan con una tasa <strong>de</strong> b*(BSP(DA) – SP) en<br />
la vía directa y <strong>de</strong> b*(BENK (DA) – ENK) en la vía indirecta. Los niveles máximos y<br />
NST<br />
GPe<br />
SNc<br />
DA
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