Eficacia de los bifosfonatos en la espondilitis anquilosante

Eficacia de los bifosfonatos en la espondilitis
anquilosante
Se realizó una revisión sistemática para evaluar la eficacia de los bifosfonatos (en concreto
pamidronato) en el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA).
Criterios de selección de estudios:
Se seleccionaron únicamente ensayos clínicos, con cualquier grado de calidad, en los que, al
menos un grupo, estuviera formado por pacientes con espondilitis anquilosante (EA) y en los
que se midiera el efecto del tratamiento sobre los síntomas axiales o el daño estructural.
Estrategia de búsqueda:
Para esta revisión se han revisado, hasta octubre de 2008, las siguientes bases de datos
bibliográficas (ver el anexo de la estrategia de búsqueda al final del documento):
‐ Medline
‐ Embase
‐ Cochrane Central
Resultados:
Se encontraron 95 títulos, que se redujeron a 82 tras eliminar los duplicados y, de los cuales,
62 fueron excluidos tras la lectura del título y 15 tras la lectura por abstract. El número final de
estudios incluidos en la revisión fue de 5. Tras la lectura completa, uno de los artículos se
excluyó por tratarse de un estudio abierto y otro por tratarse de un subanálisis no relacionado
con eficacia del ensayo clínico incluido.
Diagrama de flujo:

EMBASE
(38 artículos)
Los 3 estudios incluidos finalmente aparecen en la tabla de evidencia.
‐ El primero es un estudio randomizado doble ciego en el que se comparan 2 dosis de
pamidronato (10 y 60 mg). Los autores se basan en la necesidad de administrar el fármaco
aunque sea a una dosis mínima para mantener el ciego debido a la frecuencia de reacciones
posteriores a la infusión.
‐ El segundo es una revisión sistemática que nos sirve para asegurarnos de que no hemos
dejado ningún estudio fuera de la nuestra.
‐ El tercero son las recomendaciones de la iniciativa 3E basadas en evidencia, y en él se incluye
el primer estudio de nuestra tabla de evidencia y otros cinco no incluidos en nuestra búsqueda
pero que son estudios no controlados.
Artículos incluidos
Medline
(56 artículos)
95 artículos
82 artículos
20 artículos
5 artículos
3 artículos incluidos
Duplicados
Cochrane
(1 artículo)
Lectura de títulos
Lectura de resúmenes
Excluidos
1. Maksymowych WP, Jhangri GS et al.
A six‐month randomized, controlled, double‐blind, dose‐response comparison of
intravenous pamidronate (60 mg versus 10 mg) in the treatment of nonsteroidal
antiinflammatory drug‐refractory ankylosing spondylitis.
Arthritis Rheum 2002;46(3):766‐73.
2. Boulos P, Dougados M et al.
Pharmacological treatment of ankylosing spondylitis: a systematic review.
Drugs 2005;65(15): 2111‐27.
3. Sidiropoulos PI, Hatemi G et al.
Evidence‐based recommendations for the management of ankylosing spondylitis:

Systematic literature search of the 3E Initiative in Rheumatology involving a broad panel of
experts and practising rheumatologists.
Rheumatology 2008;47(3): 355‐361.
Artículos excluidos
Artículo Motivo de exclusión
1. Haibel H, Brandt J et al.
Estudio abierto
Treatment of active ankylosing spondylitis with
pamidronate.
Rheumatology 2003;42(8):1018‐1020.
2. Jauregui E, Conner‐Spady B et al.
Estudio de validación del
Clinimetric evaluation of the bath ankylosing spondylitis BASMI.
metrology index in a controlled trial of pamidronate therapy. ‐ Los resultados de
J Rheumatol 2004;31(12): 2422‐8.
eficacia están analizados
en el estudio de
Maksymowych 2002

Tabla de evidencia:
Estudio Participantes, intervención y resultados Conclusiones
Maksymowych 2002, ensayo clínico
randomizado doble ciego de 6 meses
Jadad 5.
‐ n = 84 (screening:99; randomizados: 84; 8 no criterios; 6 no CI; 1 retira CI)
‐ Criterios de inclusión: EA (criterios de Nueva York) + BASDAI > 40 o rigidez matutina > 45’ + Fallo a un AINE
‐ Se permiten FAME (SZP y MTX)
‐ Intervención: Pamidronato 10 o 60 mg / mes x 6 m
‐ Desenlaces:
‐ Primario: BASDAI
‐ Secundarios: BASFI, BASGI, BASMI, VSG, PCR, % de pacientes que ↓ cada parámetro ≥ 25 %.
‐ Resultados:
‐ Diferencias estadísticamente significativas entre dosis en: ↓ BASDAI (2,22 vs 0,93), % pacientes que ↓
BASDAI ≥ 25 % (63,4 vs 30,2) y ≥ 50 % (39 vs 16,3), ↓ dolor axial (2,58 vs 1,01), ↓ RM (3,01 vs 1,38), ↓ BASFI
1,69 vs 0,15) y % pacientes con ↓ BASFI ≥ 25 %, ↓ BASGI y ↓ BASMI.
‐ Diferencia no estadísticamente significativa en ↓ recuento NAI, VSG y PCR.
‐ Efectos adversos:
Artralgias y mialgias tras la infusión sin diferencias estadísticamente significativas entre grupos.
Boulos 2005, revision sistemática ‐ Incluyen:
‐ Medline de 1966 a 2005.
‐ Resúmenes ACR 2001‐2004.
‐ Criterio de inclusión: ensayos clínicos controlados y randomizados.
‐ En el caso de pamidronato sólo encuentran tres estudios:
‐ Maksymowych, Artritis Rheum 2002.
‐ Maksymowych, Artritis 2001;44(9Suppl):s159.
‐ Jauregui, J Rheumatol 2004.
Sidiropoulos 2008
‐ Recomendaciones basadas en evidencia.
‐ Un estudio controlado y cinco no controlados.
‐ Resultados:
‐ Efecto terapéutico dosis dependiente de
pamidronato en EA
‐ Alternativa razonable en EA resistentes a AINE.
‐ Dos de los estudios incluidos, también lo han sido por
nosotros.
‐ El tercero es un resumen del primero de ellos.
El estudio controlado es el incluido por nosotros.
Efecto modesto

Conclusiones:
Los bifosfonatos podrían ser eficaces en el control sintomático de la EA, con un grado de
recomendación A y un nivel de evidencia 1b. Sin embargo, el efecto es modesto y esta
recomendación está basada en un único estudio aunque de excelente calidad.

ANEXO (estrategia de búsqueda para bifosfonatos)
PubMed
(("Diphosphonates"[Mesh] OR Bisphosphonates OR Organophosphorus Compounds OR
Phosphonic Acids AND (hasabstract[text] AND (Humans[Mesh]) AND (English[lang] OR
French[lang] OR Spanish[lang]) AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta‐Analysis[ptyp] OR Practice
Guideline[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase I[ptyp] OR
Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR
Comparative Study[ptyp] OR Guideline[ptyp] OR Journal Article[ptyp] OR Multicenter
Study[ptyp] OR Validation Studies[ptyp])))) AND (("Spondylitis, Ankylosing"[Mesh] OR
Ankylosing Spondylitis Bechterew Disease OR Marie‐Struempell Disease OR Marie Struempell
Disease OR Spondylarthritis Ankylopoietica OR Rheumatoid Spondylitis OR Spondylitis,
Rheumatoid OR Bechterew's Disease OR Bechterews Disease OR Ankylosing Spondylitis pre
radiological)) AND (hasabstract[text] AND (Humans[Mesh]) AND (English[lang] OR French[lang]
OR Spanish[lang]) AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta‐Analysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp]
OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase I[ptyp] OR Clinical Trial, Phase
II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative
Study[ptyp] OR Guideline[ptyp] OR Journal Article[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp] OR
Validation Studies[ptyp]))
Embase y Cochrane
1. Psoriatic Arthritis.mp. or Psoriatic Arthritis/
2. (Psoriatic Arthritis or Psoriasis, Arthritic or Arthritic Psoriasis or Psoriasis Arthropathica or
Arthritis or Psoriasis).af.
3. (Alibert Bazin Disease or Arthritis,Psoriasis or Arthritis, Psoriatic or Arthritis,Psoriatic or
Arthritis Psoriatica or Arthropathic Psoriasis or Arthropathy,Psoriatic or Disease,Alibert Bazin
or Polyarthritis,Psoriatic or Psoriasis,Arthritis or Psoriasis Arthropathica or Psoriasis Pustulosa
or Arthropathica or Psoriatic Arthropathy or Psoriatic Polyarthritis or Psoriatic Rheumatism or
Psoriatic or Rheumatoid Arthritis or Rheumatoid Arthritis,Psoriatic).af.
4. 3 or 2 or 1
5. Spondyloarthropathy/
6. (Arthropathy, Spondylo or Spondylarthropathies or Spondylarthropathy).af.
7. (spondylarthropathy or spondylarthropathies undifferentiated or arthritis, psoriatic or
arthritis, reactive or spondylitis, ankylosing or spondylarthropathies undifferentiated
onset).af.
8. 5 or 6 or 7
9. Ankylosing Spondylitis/
10. (Ankylosing Spondylitis or Bechterew Disease or Marie‐Struempell Disease or Marie
Struempell Disease or Spondylarthritis Ankylopoietica or Rheumatoid Spondylitis or
Spondylitis, Rheumatoid or Bechterew's Disease or Bechterews Disease or Ankylosing
Spondylitis pre radiological).af.
11. (Ankylating Spondylitis or Ankylopoietic Spondylarthritis or Ankylopoietic Spondylitis or
Ankylosing Spine or Ankylosing Spondilitis or Ankylosing Spondylarthritis or Ankylosing
Spondylarthrosis or Ankylosis Spondylitis or Ankylotic Spondylitis or Bechterew Disease or
Bekhterev Disease or Morbus BechterewOR Spinal Ankylosis or Spine Ankylosis or
Spondylarthritis Ankylopoietica or Spondylarthritis Ankylosans or Spondylarthrosis

Ankylopoietica or Spondylitis Ankylopoetica or Spondylitis Ankylopoietica or Spondylitis,
Ankylosing or Spondyloarthritis Ankylopoietica or Vertebral Ankylosis).af.
12. 9 or 11 or 10
13. (Comparative Study or Controlled study or Clinical study or Case Control Study or Clinical
trial or Controlled Clinical Trial or Randomized Controlled Trial or Meta‐Analysis or Practice
Guideline or Comparative Study or Controlled Clinical Trial or Multicenter Study).mp.
[mp=title, abstract, subject headings, heading word, drug trade name, original title, device
manufacturer, drug manufacturer name]
14. DRUG EFFICACY.mp. or Drug Efficacy/
15. (Drug Effectiveness or Drug Effectivity or Drug Efficiency).mp. [mp=title, abstract, subject
headings, heading word, drug trade name, original title, device manufacturer, drug
manufacturer name]
16. Treatment Outcome.mp. or Treatment Outcome/
17. Treatment Outcome.mp. or Treatment Outcome/
18. (((Outcome Treatment or Rehabilitation Outcome or Outcome Rehabilitation or Treatment
Effectiveness or Effectiveness Treatment or Treatment Efficacy or Efficacy Treatment or
Medical Futility or Outcome) and Process Assessment) or Outcome Management or Therapy
Outcome).mp. [mp=title, abstract, subject headings, heading word, drug trade name, original
title, device manufacturer, drug manufacturer name]
19. 15 or 18 or 16 or 14 or 17
20. (Comparative Study or Controlled study or Clinical study or Case Control Study or Clinical
trial or Controlled Clinical Trial or Randomized Controlled Trial or Meta‐Analysis or Practice
Guideline or Comparative Study or Controlled Clinical Trial or Multicenter Study).mp.
[mp=title, abstract, subject headings, heading word, drug trade name, original title, device
manufacturer, drug manufacturer name]
21. Thalidomide/
22. (Thalomid or Celgene Brand of Thalidomide or Sedoval).mp. [mp=title, abstract, subject
headings, heading word, drug trade name, original title, device manufacturer, drug
manufacturer name]
23. (Thalomid or Celgene Brand of Thalidomide or Sedoval).af.
24. 22 or 21 or 23
25. Diphosphonates.mp. or Bisphosphonic Acid Derivative/
26. Bisphosphonates OR Organophosphorus Compounds OR Phosphonic Acids
27. Biphosphonate OR Biphosphonates OR Bisphosphonate OR Bisphosphonate OR Derivative
OR Bisphosphonates OR Diphosphonate Derivative OR Diphosphonates OR Diphosphonate
Series OR Diphosphonic Acid Derivative OR Bisphosphonates OR Organophosphorus
Compounds OR Phosphonic Acids
28. 27 or 25 or 26
29. Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein.mp. or Interleukin 1 Receptor Blocking Agent/
30. Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein.af.
31. (Urine‐Derived IL1 Inhibitor or IL1 Inhibitor, Urine‐Derived or Urine Derived IL1 Inhibitor or
IL1 Febrile Inhibitor or Febrile Inhibitor IL1 or Interleukin 1 Inhibitor Urine or IL‐1 Inhibitor

Urine or IL 1 Inhibitor Urine or Urine IL‐1 Inhibitor or IL‐1Ra or Antril or Synergen Brand of
Anakinra or Anakinra Synergen Brand or Kineret or Amgen Brand of Anakinra or Anakinra
Amgen Brand or Anakinra or Amtril or l 1ra or Interleukin 1 Antagonist or Interleukin 1ra or
Interleukin 1 or Receptor Antagonist or Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein).mp.
[mp=title, abstract, subject headings, heading word, drug trade name, original title, device
manufacturer, drug manufacturer name]
32. 30 or 31 or 29
33. abatacept.mp. or ABATACEPT/
34. (abatacept or belatacept or LEA29Y or BMS‐224818 or BMS‐224818 or ctla‐4‐ig cytotoxic t
lymphocyte associated antigen 4‐ ig or orencia orbis 188667 or orbms‐188667 or Bms 188667
or Bms188667 or Ctla4 Ig or Ctla4ig or Ctla4 Immunoglobulin or Ctla4 Immunoglobulin G or
Orencia).mp. [mp=title, abstract, subject headings, heading word, drug trade name, original
title, device manufacturer, drug manufacturer name]
35. abatacept.af.
36. 35 or 33 or 34
37. Cyclophosphamide.af.
38. CYCLOPHOSPHAMIDE DERIVATIVE/ or CYCLOPHOSPHAMIDE/ or Cyclophosphamide.mp.
39. cyclophosphan OR cyclophosphane OR procyon OR sendoxan OR neosar OR
cyclophosphamide isomer OR cyclophosphamide AND isomer of cyclophosphamide AND (S)
AND isomer OR cytoxan OR endoxan OR cyclophosphamide monohydrate OR monohydrate
cyclophosphamide
40. 38 or 39 or 37
41. Cholrambucil.mp. or Chlorambucil/
42. (Cholrambucil or Chlorambucil).af.
43. ((n, n di and 2‐chloroethyl and p aminophenylbutyric acid chlorbutin or4‐ and (Bis and 2‐
chloroethyl and amino)) or glaxosmithkline brand of chlorambucil or wellcome brand of
chlorambucil or lympholysis or amboclorin or antineoplastic agents alkylating).mp. [mp=title,
abstract, subject headings, heading word, drug trade name, original title, device manufacturer,
drug manufacturer name]
44. 42 or 43 or 41
45. 4 and 24 and 19
46. limit 45 to (human and (english or french or spanish))
47. 46 and 13 talidomia_eficacia_artritispsoriásica
48. 8 and 24 and 19
49. limit 48 to (human and (english or french or spanish))
50. 49 and 13 talidomia_eficacia_espondiloartropatías
51. 24 and 19 and 12
52. 51 and 13
53. limit 52 to (human and (english or french or spanish))
talidomia_eficacia_espondilitisankilosante
54. 4 and 28 and 19

55. 54 and 20
56. limit 55 to (human and (english or french or spanish))
bifosfonatos_eficacia_artritispsoriásica
57. 8 and 28 and 19
58. 57 and 20
59. limit 58 to (human and (english or french or spanish))
bifosfonatos_eficacia_espondiloartropatías
60. 28 and 19 and 12
61. 60 and 20
62. limit 61 to (human and (english or french or spanish))
bifosfonatos_eficacia_espondilitisankilosabte
63. 32 and 4 and 19
64. 63 and 20
65. limit 64 to (human and (english or french or spanish)) anakinra_eficacia_artritispsoriásica
66. 8 and 32 and 19
67. 66 and 20
68. limit 67 to (human and (english or french or spanish))
anakinra_eficacia_espondiloartropatías
69. 32 and 19 and 12
70. limit 69 to (human and (english or french or spanish))
71. 70 and 20 anakinra_eficacia_espoondilitisankilosante
72. 4 and 36 and 19
73. limit 72 to (human and (english or french or spanish))
74. 73 and 19
75. limit 74 to (human and (english or french or spanish)) abatacept_eficacia_artritispsoriásica
76. 8 and 36 and 19
77. 76 and 20
78. limit 77 to (human and (english or french or spanish))
abatacept_eficacia_espondiloartropatías
79. 36 and 19 and 12
80. limit 79 to (human and (english or french or spanish))
81. 80 and 20 abatacept_eficacia_espondilitisankilosante
82. 4 and 40 and 19
83. 82 and 20
84. limit 83 to (human and (english or french or spanish))
ciclofosfamida_eficacia_artritispsoriásica
85. 8 and 40 and 19

86. 85 and 20
87. limit 86 to (human and (english or french or spanish))
ciclofosfamida_eficacia_espondiloartropatías
88. 40 and 19 and 12
89. 88 and 20
90. limit 89 to (human and (english or french or spanish))
ciclofosfamida_eficacia_espondilitisañkilosante
91. 4 and 19 and 44
92. 91 and 20
93. limit 92 to (human and (english or french or spanish))
Corambucil_eficacia_artritispsoriásica
94. 8 and 19 and 44
95. 94 and 20
96. limit 95 to (human and (english or french or spanish))
Corambucil_eficacia_espondiloartropatías
97. 19 and 44 and 12
98. 97 and 20
99. limit 98 to (human and (english or french or spanish))
Corambucil_eficacia_espondilitisankilosante