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USO DE BIBLIOTECAS QUÍMICAS VIRTUALES PARA EL DISEÑO DE MEDICAMENTOS
USO USO DE DE BIBLIO BIBLIOTECAS BIBLIO TECAS QUÍMICAS
QUÍMICAS
VIRTU VIRTUALES VIRTU ALES P PPARA
P ARA EL EL DISEÑO
DISEÑO
DE DE MEDICAMENT
MEDICAMENTOS
MEDICAMENT OS
INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN
CAPÍTULO 21
NELIA LÓPEZ MARÍN 1 , ROLANDO RODRÍGUEZ FERNÁNDEZ 1
1 Centro de Ingienería Genética y Biotecnología. Ave. 31 e/ 158 y 190, Playa. AP 6162,
CP 10600, Ciudad de La Habana, Cuba.
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Uno de los objetivos esenciales de la química medicinal es el descubrimiento de
nuevos agentes terapéuticos. Durante siglos, los químicos aislaron los principios
activos de sus fuentes naturales como extractos y los estudiaron, lo que dio
origen a esta nueva ciencia. Sin embargo, con el desarrollo de nuevos métodos
de separación se demostró que, generalmente, un sólo compuesto presente en
estos extractos era el responsable de la acción curativa.
El alto nivel de integración entre la química, la física y la biología en los últimos
tiempos, ha hecho que la búsqueda de compuestos con propiedades curativas
se haga de manera más racional mediante el estudio más profundo de
las bases moleculares de las enfermedades. Este fenómeno ha hecho posible
la generación de medicamentos cada vez más específicos y con menos efectos
colaterales.
El estudio de las enfermedades a este nivel implica el conocimiento de los mecanismos
metabólicos celulares y su interacción con todos los sistemas del organismo,
para poder encontrar un paso sobre el cual se pueda trabajar y modificar
el curso del proceso. Generalmente, se encuentra al final una proteína con una
función determinada en este complejo sistema y es necesario regular su actividad
biológica mediante la unión de un compuesto químico, el cual se convierte
inmediatamente en el agente terapéutico. A esta proteína se le llama “blanco”
puesto que hay que diseñar el compuesto para que se dirija y se una sólo a ella.
Una vez identificado el blanco, uno de los pasos críticos del proceso es encontrar
nuevos compuestos que se unan a él de forma muy selectiva. Históricamente,
este descubrimiento era un proceso en serie en el que se evaluaban y
optimizaban los compuestos uno a uno, a través de ensayos biológicos a partir
de una biblioteca de compuestos químicos sintéticos atesorada por las compañías
farmacéuticas durante años. Poseer una biblioteca de este tipo lo más grande

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posible, era el método que garantizaba la diversidad y variabilidad que permitía
encontrar algún compuesto y utilizarlo para mejorar sus propiedades y
comercializarlo. Este compuesto que sirve de punto de partida se conoce
como compuesto líder.
El surgimiento de nuevas tecnologías como la química combinatoria, que permite
la síntesis química simultánea de cientos de miles de compuestos a un costo
no muy alto, ha hecho que las bibliotecas se puedan generar para su utilización
en un estudio específico, de manera que no sea necesario depender sólo de la
biblioteca acumulada históricamente.
A esta metodología se le unió otra tecnología conocida como tamizaje rápido
(del inglés high throughput screening), que cambió de forma significativa la
forma de enfrentar el problema. Este método consiste en la utilización de robots
para ensayar varios cientos de miles de compuestos de forma simultánea.
En la actualidad se han combinado robots para la síntesis de bibliotecas
combinatorias con los que realizan los ensayos biológicos para hacer el proceso
de forma cada vez más masiva.
La generación y evaluación rápida de bibliotecas combinatorias es una tecnología
ampliamente difundida que ha permitido seleccionar inhibidores potentes
como candidatos potenciales de medicamentos [1-3]. La química
combinatoria ha demostrado que es posible sintetizar bibliotecas de entre 1 000
y 100 000 compuestos. La Figura 21.1 muestra un ejemplo de biblioteca
combinatoria de pirrolidina, así como los componentes a partir de los cuales
se puede armar el esqueleto [4].
Figura 21.1. Ejemplo de una biblioteca combinatoria de pirrolidina.

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Sin embargo, cuando se evalúa este tipo de bibliotecas —aunque se trate de
seleccionar de forma representativa— las posibilidades de éxito son muy bajas
y muchas bibliotecas no han podido ser asociadas a alguna función biológica.
Este hecho mostró la necesidad de diseñar bibliotecas combinatorias de forma
racional, basado en los métodos que se han utilizado tradicionalmente para el
diseño de compuestos aislados —esta vez de forma masiva— y se han desarrollado
con éxito varios algoritmos de diseño estructural para evaluar y crear
bibliotecas combinatorias con muy buenos resultados [5, 6].
A partir del conocimiento que se ha acumulado durante los tres últimos siglos
acerca de la síntesis y análisis de los compuestos químicos, en la actualidad se
dispone de bases de datos que recogen no sólo los compuestos, sino también
una gran cantidad de propiedades físicas, químicas y farmacológicas de compuestos
orgánicos e inorgánicos [7, 8]. Estas bases de datos de hecho constituyen
bibliotecas virtuales que pueden ser utilizadas para el diseño de medicamentos
sobre la base del análisis de la estructura, lo cual se ha probado que es un
método potente para obtener ligandos posibles [9].
Por otra parte, se ha estimado que el número total de compuestos orgánicos con
masa molecular menor que 750 unidades de masa atómica es de cerca de 10200 ,
lo que hace evidente que las bibliotecas virtuales se deben reducir a bibliotecas
más pequeñas que mantengan la mayor cantidad posible de compuestos activos
en presencia de un blanco determinado [10].
CICL CICLO CICL O DE DE DISEÑO DISEÑO DE DE MEDICAMENT
MEDICAMENTOS
MEDICAMENT OS
La Figura 21.2 muestra el ciclo de diseño racional de medicamentos. Una vez
identificado el blanco, el paso siguiente es la generación de series de compuestos
que puedan ser sintetizados y ensayados.
Para esto es de importancia vital el uso de la mayor cantidad de información
disponible que permita reducir al máximo el espacio virtual. Entre la información
importante a tener en cuenta se encuentran los datos de compuestos que
interaccionan con el blanco o receptor, las características estructurales de esta
interacción y las propiedades químicas o farmacológicas de los compuestos.
Como se puede suponer, el mejor de los casos que se puede encontrar es aquel
en el que se disponga de la estructura tridimensional de la proteína blanco en
complejo con su ligando natural u otro compuesto. Esta estructura provee de
información detallada acerca de la topología del sitio de unión y de las características
fundamentales que deberán tener los compuestos a diseñar.
Después de la selección inicial, alrededor de 1 000 compuestos deben pasar a la
etapa de síntesis y ensayos biológicos. A partir de estos resultados se deben

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proponer decenas de ellos para ensayos in vivo posteriores, y de ahí los mejores
pudieran ser patentados y llevados a modelos animales y ensayos clínicos.
El diagrama es cíclico y en cualquiera de los pasos de ensayos biológicos, ensayos
in vivo o ensayos clínicos, se obtiene información que se puede utilizar
para refinar la selección inicial. Es importante reducir lo más posible el número
de compuestos que pasen a las etapas posteriores de ensayos biológicos y clínicos,
debido a que estos pasos son los más costosos.
Figura 21.2. Ciclo de diseño de medicamentos.

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EV EVAL EV AL ALUACIÓN AL ACIÓN VIRTU VIRTUAL VIRTU AL
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El espacio total predicho de 10200 compuestos posibles a evaluar es muy grande.
Si se procesa una molécula por minuto, en un mes se pueden procesar alrededor
de 43 000 moléculas. Por ejemplo, si se usa +n 32 procesadores el número
aumentaría a 1 400 000 al mes. Este número aún es muy inferior al total de
compuestos posibles, por lo que es necesario reducir el espacio virtual.
En primer lugar, los compuestos de la biblioteca tienen que ser sintetizables,
mediante reacciones que funcionen en gran escala y con reaccionantes que puedan
ser adquiridos o preparados de forma fácil y barata. Se debe tener en cuenta
que el objetivo final es obtener un medicamento, por lo que en las moléculas de
la biblioteca deben predominar propiedades como el tamaño y la solubilidad.
Existen alrededor de 2 500 esqueletos de medicamentos conocidos y, como
promedio, cada uno tiene 3 cadenas laterales de las aproximadamente 1 000
cadenas laterales diferentes [11]. Si se multiplican estos números tenemos:
(10 000 esqueletos) x (1 000 grupos laterales) 3 = 1013 compuestos. Aunque mucho
menor que 10200 , esta cantidad todavía es un gran problema para el análisis.
Otra de las formas de simplificar más el problema es evitar la inclusión de todos
los compuestos de una serie que pudieran tener características muy similares.
Debido a la gran cantidad de moléculas, es necesario obtener la mayor cantidad
de información posible de cada compuesto. Incluso, en los casos en que hace
falta refinar los compuestos finales con cambios pequeños, no se sintetizan todos
los compuestos concebibles y existen métodos para garantizar la variabilidad de
los compuestos que emplean algoritmos evolutivos y métodos de agrupamiento.
En general, la estrategia a seguir depende, en gran medida, de la información
con que se cuente. Para cada problema específico, y aunque pudiera definirse
una estrategia general, siempre existirá una solución diferente.
CONSTRUCCIÓN
ONSTRUCCIÓN DE DE LA LA MOLÉCULA
MOLÉCULA
Existen dos formas de construir la biblioteca en la computadora. Una consiste
en usar reaccionantes y reacciones como las que se muestran en la Figura 20.3.
Para limitar la cantidad de compuestos se fija el número de reaccionantes y
reacciones permitidos para cada molécula y se seleccionan los reaccionantes
disponibles comercialmente o que se puedan sintetizar con un costo bajo. También
es posible ir generando un número elevado de moléculas a partir de esqueletos
y cadenas laterales, y después utilizar programas de síntesis orgánica asistida
por computadora que permiten determinar qué moléculas se pueden sintetizar. La
Figura 21.1 ilustra un ejemplo de este tipo de bibliotecas.

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Figura 21.3. Ejemplo de una biblioteca combinatoria formada por reacciones y reaccionantes.
SIMILITUD IMILITUD Y DIVERSIDAD
DIVERSIDAD
La estrategia general del diseño depende del problema específico. Cuando se
desea refinar un líder de síntesis, el tamaño de la biblioteca se puede reducir si
se seleccionan solamente los compuestos similares a él. Existen descriptores o
características de las moléculas que se pueden calcular a partir de la estructura
bidimensional de los compuestos, y se han desarrollados varios métodos que se
pueden emplear en esos cálculos [12]. Muchos de los métodos son muy rápidos
y permiten procesar gran cantidad de estructuras.
Cuando se busca por primera vez un líder de síntesis, la biblioteca virtual debe
incluir la mayor variedad de compuestos posible. En estos casos, el concepto
de diversidad y su instrumentación en algoritmos específicos es muy importante.
Una forma de hacerlo es mediante el agrupamiento de los compuestos de la

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base de datos y crear varios grupos en los que los compuestos sean similares
entre sí —dentro de cada grupo—, mientras que los compuestos de grupos
diferentes no guarden ninguna similitud entre ellos [13]. Otros procedimientos
que usan algoritmos genéticos y de enfriamiento lento simulado (en inglés,
simulated annealing) se están instrumentando con éxito para estos fines [14, 15].
Figura 21.4. Algunos grupos funcionales no deseados en los medicamentos.

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APLICACIÓN
PLICACIÓN DE DE FIL FILTROS FIL TROS
Debido a la gran cantidad de moléculas a analizar, es necesario emplear métodos
que permitan identificar y eliminar de forma rápida los compuestos no
deseados. Es preciso identificar esos compuestos en etapas tempranas del proceso
para no aplicarles aquellos análisis que consumen más tiempo y recursos
computacionales, como la generación de las estructuras 3D y el acoplamiento.
En estos casos se deben aplicar filtros a la biblioteca virtual, que eliminan, por
ejemplo, todas las moléculas que contienen grupos funcionales muy reactivos
o tóxicos. Es bueno también tener en cuenta características como el peso
molecular, la hidrofilicidad y la flexibilidad, ya que no es conveniente tener
moléculas muy grandes, muy hidrofóbicas o extremadamente flexibles (Figura
21.4), que además de ser impedimentos para la síntesis química, son propiedades
no muy comunes en las bases de datos de medicamentos conocidos [16].
En los últimos años ha habido un aumento en el desarrollo de métodos automáticos
que permiten predecir otras propiedades fisicoquímicas de las medicamentos,
como la absorción oral, la solubilidad y la permeabilidad a través de
membranas biológicas, entre otras [17]. También han surgido estrategias que,
partiendo del análisis de bases de datos de medicamentos conocidos, extraen
información de ciertas propiedades y crean índices que permiten calcular cuánto
se parece una molécula a un medicamento. [18, 19].
GENERACIÓN
ENERACIÓN DE DE DE LAS LAS CONFORMACIONES
CONFORMACIONES
Una vez creada la biblioteca virtual y eliminados los grupos no deseados, el próximo
paso es generar una o varias conformaciones tridimensionales para cada una
de las moléculas. Existen varios programas comerciales que convierten la tabla
de conexiones 2D en una estructura tridimensional, como CORINA [20],
CONCORD (Tripos), CONVERTER (Molecular Simulations, Inc.), entre otros.
ACOPLAMIENT
COPLAMIENT
COPLAMIENT
COPLAMIENTO COPLAMIENT TRIDIMENSIONAL TRIDIMENSIONAL Y PUNTU PUNTUACIÓN
PUNTU PUNTUACIÓN
ACIÓN
Para los análisis tridimensionales es necesario contar con la estructura
tridimensional de la proteína blanco. Lamentablemente, estos datos no están
disponibles en muchos casos. Con el desarrollo de la proteómica y la genómica,
se están uniendo esfuerzos para disponer de estructuras cristalográficas de alta
resolución de las diferentes familias de proteínas. De esta manera, para cada
blanco se pudiera contar con una estructura relacionada al menos y construir un
modelo por homología de la proteína de interés.

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Los métodos de acoplamiento de una proteína a un ligando son en general los
que más tiempo de máquina consumen. Por lo tanto, es de vital importancia
que a este proceso se lleven sólo aquellas moléculas realmente de interés. Incluso,
en muchos casos se aplican sólo cuando se sabe que una serie determinada
de compuestos ya tiene actividad biológica demostrada [16].
En general el acoplamiento consta de tres partes. La primera consiste en identificar
el sitio de la proteína blanco al que se unen los ligandos; la segunda es la
búsqueda de las posibles configuraciones que puede adoptar el ligando en el
sitio activo de la proteína; y la tercera, la evaluación o puntuación de esta
interacción, para predecir cuál de las posibles soluciones es la mejor. En muchos
casos se conoce cuál es la región de la proteína a la que se une el ligando,
ya sea por la disponibilidad de la estructura tridimensional de la proteína unida
a otro ligando, por homología con otras proteínas de la familia o por experimentos
biológicos en los que se determinan los aminoácidos implicados en la
interacción. Si se tiene la proteína y no se sabe cuál es el sitio activo, existen
programas mediante los cuales se puede predecir. Por ejemplo, el programa
WHAT_IF [21], permite calcular las cavidades o zonas de la proteína con un
“espacio vacío” que puede ser ocupado por un ligando.
En sus inicios, estos métodos acoplaban a la proteína una sola conformación
del ligando [22], pero se ha visto que la mayoría de las moléculas son flexibles
y, por lo tanto, una sola conformación no describe adecuadamente el conjunto
de todas las formas posibles en que los ligandos se unen a las proteínas. Por
esta razón, se han encaminado los esfuerzos al desarrollo del acoplamiento
flexible o del acoplamiento de varias conformaciones. En el acoplamiento de
varias conformaciones, se generan entre 10 y 50 conformaciones para cada
ligando y cada uno de estos confórmeros se acopla a la proteína blanco como
una molécula rígida.
En estos momentos es posible adicionar información del sitio activo a los procedimientos
de acoplamiento, lo que los hace más efectivos. El programa DOCK
[23], permite asignar colores a determinadas zonas en el receptor, de forma que
sólo determinados grupos funcionales con ciertas propiedades —por ejemplo,
donantes en enlaces de hidrógeno— puedan ocupar esas posiciones. Es posible
realizar búsquedas de farmacóforos antes del acoplamiento, para asegurar que
ciertos patrones geométricos de grupos funcionales estén presentes. Por ejemplo,
cada conformación se puede análizar buscando si hay dos donantes en enlaces de
hidrógeno separados 7 Å y sólo acoplar aquellas que cumplan la condición.
Existen varios programas que permiten acoplar ligandos flexibles. Algunos
de ellos usan algoritmos genéticos, en los que las propiedades evolutivas son
traslaciones rígidas y rotaciones alrededor de los ángulos diédricos [24]. Otro

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enfoque para la solución del acoplamiento flexible es el que utiliza un fragmento
principal como punto de anclaje y después hace una búsqueda
conformacional en el sitio activo [25]. A pesar de que el acoplamiento flexible
es muy prometedor, la mayoría de los métodos disponibles hasta el momento
se demoran varios minutos en cada ligando, por lo que se usan
fundamentalmente para evaluar cantidades pequeñas de moléculas.
Se han desarrollado estrategias de acoplamiento diseñadas específicamente para
evaluar bibliotecas combinatorias [10]. Estos programas van agregando una serie
de cadenas laterales a un esqueleto que se había definido y evaluado con
anterioridad. Luego de la adición de cada cadena lateral se evalúa cuál de las
posibles soluciones es la mejor.
Independientemente de cómo se realicen los cálculos de la posición de los
ligandos en el sitio activo de la proteína, es importante poder evaluar cuál de
las posiciones que se predijeron es la más adecuada. Para esto se utilizan funciones
que dan una puntuación determinada a cada complejo proteína-ligando,
y así se determina, en primer lugar, cuáles de las posibles configuraciones de
un ligando en la proteína es la mejor y qué ligandos de la biblioteca virtual se
une con mayor afinidad.
FARMACÓFOROS
ARMACÓFOROS
Aquella parte de la molécula que en sí misma se considera responsable de la
actividad medicinal se conoce como farmacóforo. Un farmacóforo de tres puntos
se define por tres características moleculares (ácido, átomos de nitrógeno
básicos, hidrofóbico, centros de anillos aromáticos, donantes de enlaces hidrógeno,
aceptores de enlace de hidrógeno) y las tres distancias entre estas características.
Cuatro características y las seis distancias que las describen definirían
uno de cuatro puntos (Figura 21.5).

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Figura 21.5. Ejemplos de farmacóforos. A) Farmacóforo de 3 puntos. b) Farmacóforo de 4 puntos.
La metodología que permite el estudio y definición de los grupos farmacóforos
se denomina SAR (del inglés Structure-Activity Relationship). También se han
desarrollado algoritmos que, mediante un análisis estadístico de estos grupos y
los datos de ensayos de actividad, permiten relacionar las propiedades, distancias
y posiciones relativas de otros sustituyentes, con una medida cuantitativa
de esta actividad. Esto se conoce como QSAR (del inglés Quantitative SAR).
En aquellos casos en los que no contamos con la estructura tridimensional de la
proteína blanco, un modelo de farmacóforo puede ser de gran utilidad. Incluso,
en aquellos casos en que se cuenta con información de la estructura, es de gran
valor aplicar filtros usando los farmacóforos para reducir la cantidad de compuestos
propuestos para la fase de acoplamiento. Estos análisis son muy rápidos;
por ejemplo, chequear una biblioteca de un millón de confórmeros contra
un modelo de farmacóforo de tres puntos se puede hacer en una computadora
personal en varios minutos. Por supuesto, es necesaria la previa generación de
todas las conformaciones posibles, proceso que sí consume tiempo.
PERSPECTIV
PERSPECTIVAS PERSPECTIV AS DE DE LA LA EV EVAL EV AL ALUACIÓN AL ACIÓN VIRTU VIRTUAL VIRTU AL
Se ha demostrado la gran utilidad del uso de estas bibliotecas químicas virtuales
para el diseño de nuevos ligandos. No obstante, la gran cantidad de información
hace casi impracticable la evaluación exhaustiva de las bibliotecas. Para la
reducción del espacio virtual se está evaluando un gran número de métodos
nuevos que permiten definir grupos de compuestos que garanticen una buena
representatividad de los diferentes grupos, sin perder la diversidad de estructuras
de la biblioteca [13]. También se está desarrollando una gran cantidad de

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algoritmos nuevos para la predicción de propiedades moleculares de diversos
tipos, que aunque ya disponibles, se deben mejorar para comenzar a utilizarlos
ampliamente en los próximos años. Esto permitirá realizar un mejor filtrado
a la cantidad de compuestos que se desea incluir en las bibliotecas en
todas las etapas, teniendo en cuenta características como la toxicología, la
absorción en las mucosas, el paso de barreras biológicas como la hematoencefálica,
y otras relacionadas con la farmacodinamia, que hoy sólo se
pueden evaluar en ensayos clínicos [17].
Los métodos de SAR y QSAR se están sometiendo a una gran revisión y se
están desarrollando algoritmos nuevos a los cuales se les está incorporando el
uso de la información tridimensional (QSAR 3D). Disponer de nuevos
algoritmos más potentes de QSAR para evaluar los experimentos de pesquizaje
de alto flujo, ayudará a aumentar la información acerca de farmacóforos conocidos
y la definición de muchos nuevos [26].
Durante el acoplamiento de los compuestos de la biblioteca virtual a las estructuras
de los blancos, generalmente se trata el blanco como un cuerpo rígido. Sin
embargo, las proteínas no son rígidas y las formas de resolver el problema no
son claras: por una parte se podría tratar el sistema completo de forma dinámica
o se podrían encontrar varios modelos estáticos. La variante dinámica sería
la más exacta, pero los métodos de dinámica molecular consumen mucho tiempo
y se haría impracticable. El modelo estático podría ser una alternativa razonable
siempre que el número estático de estados sea pequeño. Los estados se
pueden obtener por varios métodos: una serie de trayectorias de una simulación
de dinámica molecular, varias de las estructuras en un experimento de resonancia
magnética nuclear, o algunas estructuras resueltas por difracción de rayos X
usando diferentes cristales o diferentes ligandos. Por el momento ninguna de
estas estrategias se utiliza debido a que requieren tiempo extra.
Si se considera que la gran mayoría de los organismos vivos contiene una gran
cantidad de agua como medio en que se desarrollan los procesos biológicos,
puede parecer obvio que las moléculas de agua desempeñan un papel fundamental
en la unión de los ligandos a las proteínas. Sin embargo, los programas
actuales de acoplamiento no han podido resolver el problemas de la incorporación
de las moléculas de agua de forma eficiente, aunque se han instrumentado
algunas variantes [25].
Se ha demostrado que las funciones de puntuación son uno de los pasos más débiles
en los programas de acoplamiento. En muchos casos, los programas predicen correctamente
la estructura del ligando unido a la proteína blanco, pero pierden precisión al
evaluar esta interacción y lograr predecir qué compuesto se puede unir con más
fortaleza que otro. Esto constituye otro de los campos de desarrollo actual [27].

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Junto con el desarrollo de métodos y algoritmos nuevos cada vez más eficientes,
en los últimos años ha habido un desarrollo notable en el equipamiento de
computación, que ha sido, en muchos de los casos, el que ha permitido la
aplicación de los métodos de análisis masivo ya existentes. La capacidad de
cálculo se puede aumentar notablemente con el uso de computadoras configuradas
a través de una red aislada para el procesamiento paralelo o distribuido.
El costo de un sistema como éste, que puede alcanzar la misma capacidad
que muchas de las supercomputadoras disponibles comercialmente [28], es,
sin embargo, menor en varios órdenes de magnitud, lo que ha hecho que hasta
los fabricantes de supercomputadoras hayan añadido este tipo de configuración
a sus productos [29].
A pesar de que este capítulo ha estado centrado en el diseño de medicamentos
—también sucede lo mismo cuando se revisa la literatura sobre el tema—, los
métodos se pueden aplicar del mismo modo exactamente al diseño de compuestos
para otras ramas de la industria. Ejemplos de esto lo pueden constituir
el desarrollo racional de plaguicidas e insecticidas muy selectivos y
biodegradables que afecten lo menos posible al medio ambiente. Otros grupos
de investigadores se dedican al diseño de nuevos tipos de fertilizantes que activen
mecanismos en las plantas para utilizar con mayor eficiencia los nutrientes
del suelo, o para adaptarlas a condiciones adversas. En la industria alimentaria
se está trabajando para crear nuevos estabilizadores, colorantes, edulcorantes y
otros aditivos mas parecidos a los compuestos naturales, sin efectos colaterales
en el hombre. De forma general, en la industria química existe hoy en día una
gran cantidad de regulaciones que hacen aplicable estas técnicas, para poder
contar con compuestos biodegradables o fácilmente reciclables y de esa forma
proteger el medio ambiente.
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