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Tromboprofilaxis: La Inyeccion o la Pastilla?
RESUMEN
La enfermedad tromboembólica venosa es la principal
causa de muerte prevenible en pacientes internados
y constituye un serio problema para el sistema de salud
mundial. El uso de medicamentos de uso parenteral ha
sido hasta hoy el patrón de oro para la profilaxis antitrombótica.
Estas drogas actúan interfiriendo múltiples
factores de coagulación y tienen limitaciones que los aleja
del “agente antitrombótico ideal”. Existe una gran expectativa
con la llegada de los nuevos agentes anticoagulantes
directos orales. El dabigatran etexilato es un
antitrombínico con eficacia y seguridad semejante a
enoxaparina, pero con limitaciones por la necesidad de
ajuste de dosis y falta de antídoto. El rivaroxaban es un
antagonista del Factor Xa superior a las HBPM pero que
tampoco tiene antídoto. Ambas drogas terminaron la etapa
de investigación y están disponibles en Argentina.
Entre sus ventajas nos brindan la posibilidad de comenzar
la profilaxis en el postoperatorio, mayor seguridad
por ser un producto sintético que no produce trombocitopenia,
y evita la inyección subcutánea diaria. Entre
sus limitaciones el alto costo y escasa experiencia clínica
no nos permite definirlas aún como nuevo patrón de
oro. Solo el tiempo nos dirá si la ventaja de ser un comprimido
se traduce en nuestro medio en una mejor profilaxis
anticoagulante.
INTRODUCCION
La Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETV) es
un problema mayor en la política de salud pública
Internacional. Es la primera causa de muerte en pacientes
internados y la tercera causa de muerte de
origen cardiovascular. De hecho, es el problema clínico
más importante en muchos subgrupos de pacientes:
primera causa de reinternación en artro-
José M. Ceresetto
Servicio de Hematología, Hospital Británico de Buenos Aires
e-mail: jceresetto@intramed.net.ar
Fecha de recepción: 24/4/09
Fecha de aprobación: 30/5/09
REVISIÓN
HEMATOLOGIA, Vol. 13 Nº 2: 53-67
Mayo-Agosto 2009
plastía de cadera, primera causa de muerte en embarazo
y en cirugías de vesícula y de hernia abdominal
1 . La Agencia Federal para la Investigación y
Calidad en Salud en E.E.U.U. considera hoy al uso
apropiado de la tromboprofilaxis como la más importante
medida a tomar en una Institución para mejorar
su “Calidad de Prestaciones”. Una de las características
mas trascendentes de esta enfermedad es
que por cada embolia pulmonar sintomática que
diagnosticamos existen 2.5 casos más de tromboembolismo
pulmonar (TEP) fatal que nunca logramos
identificar, a tal punto, que entre el 40 y 60% de las
muertes por TEP ocurren en pacientes sin diagnóstico
de trombosis previa y el 20% comienzan su enfermedad
como una muerte súbita por embolia
pulmonar masiva 2 . Sólo para poner estos valores en
contexto, la cantidad total de muertes hospitalarias
por esta enfermedad reportada en Inglaterra supera
al número total de muertes combinando las ocurridas
por cáncer de mama, SIDA y accidentes de tránsito
3 .
Por eso, la profilaxis antitrombótica es la única
herramienta útil que tenemos para evitar estas muertes.
Y por eso se plantean guías y consensos locales
o internacionales para tratar de efectivizar la prevención
en los pacientes de riesgo 4 .
Sin embargo, pese a los esfuerzos de innumerables
publicaciones y a la seriedad con que se trata
este problema en la bibliografía internacional, la realidad
nos muestra que todavía no hacemos una
adecauda profilaxis. El estudio ENDORSE 5 recientemente
publicado, es un registro internacional sobre
como se realizó la profilaxis de ETV en 68.000 pacien-

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tes internados en hospitales de todo el mundo (incluidos
4 países de Latino América). Lamentablemente,
muestra que apenas el 50% de los pacientes con indicación
de profilaxis antitrombótica según las guías
internacionales recibió una prevención adecuada. Es
más, el 36% de los pacientes quirúrgicos y el 52% de
los pacientes clínicos no recibieron ninguna profilaxis
pese a tener un riesgo real de ETV.
Con este panorama, cualquier esfuerzo que se
haga para mejorar la adherencia a la profilaxis
antitrombótica es válido. En este sentido, se han estudiado
en los últimos años una variedad de nuevos
agentes antitrombóticos que presentarían la
ventaja de la administración por vía oral sobre la
clásica profilaxis convencional de administración
subcutánea. Y parece una verdad de Perogrullo,
pero si le damos a elegir a un paciente entre una
inyección y una pastilla, si ambos tienen la misma
eficacia, optará sin dudar por un comprimido. Sin
embargo, hay que tener en cuenta una serie de consideraciones
al momento de elegir entre estas 2
formas de prevenir la enfermedad tromboembólica
venosa.
Los nuevos anticoagulantes orales son agentes
sintéticos de muy bajo peso molecular que bloquean
en forma específica un factor determinado de la coagulación.
Son drogas con una farmacocinética predecible,
con rápido comienzo de acción, que no requieren
monitoreo con pruebas de laboratorio de
coagulación y que se pueden usar en una dosis fija
HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 2009
independientemente del peso del paciente. Además,
por su amplia ventana terapéutica, se propone que
serían más confiables y seguros que los otros antitrombóticos
tradicionales 6 .
VENTAJAS y DESVENTAJAS DE LA
PROFILAXIS ANTITROMBOTICA ORAL
Existen tres tipos de drogas que se han evaluado
para la profilaxis antitrombótica con vía de administración
oral:
1) Los clásicos Antagonistas de la Vitamina K
(AVK) o dicumarínicos
2) Los Antitrombínicos como el Dabigatran
Etexilato
3) Los antagonistas del Factor Xa como el
Rivaroxaban y Apixaban
Dos de ellas ya superaron la etapa final de la investigación
clínica y se venderán en el mercado Argentino
en este año, el dabigatran y el rivaroxaban.
1) Antagonistas de la Vitamina K
Previamente llamados “anticoagulantes orales”,
actualmente esta definición no es correcta por compartirla
con otros agentes antitrombóticos. Los dicumarínicos
pueden usarse para la profilaxis anticoagulante
en pacientes de alto riesgo tromboembólico.
De hecho, en E.E.U.U. representan el 50% de las drogas
utilizadas para profilaxis en cirugía de cadera y
TABLA I.– El anticoagulante ideal: Nuevos anticoagulantes vs. anticoagulantes clásicos
Nuevos agentes AVK HNF HBPM
1) Oral Sí Sí No No
2) Rápido comienzo acción Sí No Sí Sí
3) Rápida desactivación (24HS) Sí No Sí Sí
4) Dosis fija (tratamiento) Sí No No No
5) No monitoreo coagulación Sí No No Sí
6) Respuesta predecible Sí No No Sí
7) Amplia Ventana terapéutica Sí No No Sí
8) No Interferencia drogas/dieta Sí No Sí Sí
9) No monitoreo de plaquetas Sí Sí No No
10) No trombocitopenia inmune Sí Sí No No
11) Catabolismo extraterrenal Algunos Sí Sí No
12) Antídoto No Sí Sí Sí
13) Bajo riesgo contaminación biológica Sí Sí No No
14) Bajo costo No Sí Sí No
15) Eficacia profilaxis alto riesgo Sí Menor No Sí
Propiedades como agente antitrombótico ideal 80% 47% 40% 53%

TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS
rodilla 4 . Sin duda, los ortopedistas norteamericanos
la prefieren porque la primera dosis se puede administrar
luego de la cirugía y por su lento comienzo
de acción (ya que tarda al menos 3 días en tener efecto
anticoagulante). Incluso los AVK generan menos
hematoma de la herida quirúrgica que las HBPM 7 . En
cuanto al uso prolongado como profilaxis en reemplazo
de cadera los AVK son sumamente efectivos
con un número de pacientes necesarios de tratar para
evitar un evento trombótico de 22, semejante a las
HBPM 8 . La profilaxis extendida en reemplazo de cadera
se ha estudiado en un trabajo comparando
dicumarínicos vs HBPM 9 y los resultados entre las
dos drogas han sido equiparables con una incidencia
de 2.3% eventos trombóticos sintomáticos con
HBPM contra 3.3% con warfarina (p=0.3). Pero, el uso
prolongado de AVK presentó un significativo aumento
del sangrado mayor 5.5% vs 1.3% con HBPM
(p=0.001) 10 . Los dicumarínicos tienen algunas desventajas
como la necesidad de monitoreo estricto de coagulación
para mantener el RIN entre 2 y 3, la interferencia
con otros medicamentos y con la dieta y la
prolongada vida media que complica la reversión en
caso de requerir una nueva cirugía. Difícilmente encontremos
un traumatólogo en nuestro medio que
acepte comenzar con dosis terapéuticas de dicumarínicos
en el mismo día de la intervención quirúrgica,
especialmente si con su uso extendido existe un
mayor riesgo de sangrado. Además el traslado del
paciente para el monitoreo de coagulación suele ser
engorroso en un período donde muchas veces no
puede deambular por sus propios medios. En Argentina
los antagonistas de la vitamina K no se utilizan
en el postoperatorio inmediato para prevención de
ETV. Sin embargo, esta droga tiene una virtud que
no ha sido superada por ningún otro anticoagulante:
es muy económica. El costo de un mes de profilaxis
en pacientes de alto riesgo con las HBPM en muchos
casos es muy elevado y los antagonistas de la vitamina
K pueden perfectamente reemplazar a las
heparinas luego del alta. Siendo la única alternativa
económica aprobada por las guías internacionales
para profilaxis de alto riesgo, debemos todavía tenerla
en cuenta al momento de externar al paciente, especialmente
si es la única que el paciente puede cumplir
desde punto de vista económico.
2) Antitrombínicos directos de uso oral:
DABIGATRAN ETEXILATO
El dabigatran es el primero de los nuevos agentes
antitrombóticos orales que llega a Argentina. Es
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un inhibidor competitivo, selectivo y directo del Factor
II activado de coagulación.
Se administra como Dabigatran Etexilato, una
prodroga oral que rápidamente se transforma en el
organismo en la droga activa (dabigatran) mediante
hidrólisis de esterasas de la sangre y del hígado 6, 11 .
Ya se utiliza en Europa desde marzo del 2008 y en
Argentina está disponible desde diciembre del 2008.
El dabigatran es un antitrombínico directo y la
trombina es la enzima final y la más importante en
la cascada de coagulación. Un viejo axioma de la
hemostasia dice que “sin trombina no hay trombo”
por lo que con este tipo de drogas deberíamos tener
asegurada la eficacia antitrombótica. La trombina
actúa mediante diferentes mecanismos; por un lado
regula la formación del coágulo de fibrina al amplificar
su propia generación y activar sustratos que
estabilizan al trombo. De este modo la trombina actúa
como protrombótico no solo al transformar al
fibrinógeno en fibrina sino también por un efecto de
retroalimentación positiva que activa a los cofactores
V y VIII para formar el complejo protrombinasa.
También activa al factor XI que cumple un rol central
en la amplificación de la cascada, activa al factor
XIII, que es el estabilizador del coágulo de fibrina,
y finalmente, libera TAFI, que modula al sistema
fibrinolítico impidiendo la degradación prematura de
la malla de fibrina. Por otro lado, la trombina es el
más potente activador fisiológico de las plaquetas, y
por lo tanto, es un fuerte inductor de la agregación
plaquetaria. El dabigatran es capaz de inhibir a la
trombina circulante pero también a la trombina ligada
a la malla de fibrina lo que es más relevante
fisiológicamente y le daría otra ventaja sobre los
anticoagulantes clásicos. Sin embargo, todos los
antitrombínicos también bloquean la activación de
uno de los mecanismos de autocontrol de la hemostasia
más importante que es el Sistema de la Proteína
C Activada (PCA). El sistema de la PCA inhibe a
los cofactores V y VIII y tiene una vida media prolongada
en plasma. Por lo tanto el dabigatrán al bloquear
esta vía de inhibición fisiológica tendría, en
teoría, un efecto protrombótico. La trombina cumple
además funciones no hemostáticas que pueden afectarse
con un antitrombínico. Así, el efecto promotor
sobre la respuesta inflamatoria al estimular la expresión
de p-selectina en la célula endotelial, la adhesión
de monocitos, la quemotaxis de los leucocitos y la
liberación de citoquinas podrían alterarse con el uso
crónico del dabigatran. También la trombina tiene
una acción mitogénica directa sobre la proliferación
de fibroblastos y células de músculo liso. Todos es-

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tos efectos potenciales, que se perderían por la inhibición
crónica de la trombina, no han sido todavía
suficientemente evaluados. Sin embargo existen innumerables
estudios que relacionan a la trombosis
con la inflamación por lo que tener un efecto extra
anti-inflamatório crónico podría potencialmente ser
una ventaja para un medicamento anticoagulante 6, 12 .
En la práctica este nuevo agente antitrombínico
cuenta con algunos antecesores que ya han demostrado
ser efectivos en la profilaxis de trombosis
venosa. La hirudina en la década del ochenta fue 50%
más efectiva que las HBPM en profilaxis de artroplastía
de rodilla. Y el Ximelagatran, otro antitrombínico
oral directo pariente del dabigatran, fue tan
efectivo como la enoxaparina en prevenir eventos
tromboembólicos en cirugía ortopédica mayor. Lamentablemente
ambas drogas, una por costo y vía de
administración y la otra por hepatotoxicidad, nunca
lograron un lugar en la profilaxis de ETV 12 .
Los estudios de profilaxis con dabigatran han incluido
más de 10.000 pacientes evaluados en el
postoperatorio de cirugía de reemplazo total de cadera
y rodilla. El estudio RE-MODEL 14 se realizó en
2.076 pacientes con cirugía programada de reemplazo
de rodilla. Este estudio de no inferioridad comparó
al dabigatran etexilato en dosis de 150 y 220 mg/
día por 10 días contra enoxaparina 40 mg/día, según
el régimen habitual desde 12 hs previo a la intervención
quirúrgica. La 1° dosis de dabigatran se administró
al 50% de la dosis (75 o 110 mg) entre 1 y 4 hs
luego de terminada la cirugía. Luego la dosis habi-
TABLA II
HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 2009
tual es de 220 mg/día (dos comprimidos de 110 mg
juntos). Solo los pacientes con insuficiencia renal
moderada o los mayores a 75 años deben recibir la
dosis menor de 150 mg/ día (dos comprimidos de 75
mg juntos). Los resultados mostraron una eficacia y
seguridad equiparable entre enoxaparina y dabigatran
y entre las dos dosis de dabigatran de 150 y
220 mg (Tabla II). La incidencia de TVP sintomática
fue menor en el grupo dabigatran (0.15% vs 1.25% en
el grupo enoxaparina p=0.03). Incluso los eventos denominados
mayores (TVP proximal + TEP no fatal +
muerte vascular) fueron 3.5% con enoxaparina y 2.6%
con dabigatran, pero esto no alcanzó una diferencia
significativa. Y el porcentaje de pacientes con alteraciones
en el hepatograma fue menor en el grupo que
recibió dabigatran.
En el estudio RE-NOVATE 15 de cirugía de reemplazo
de cadera en 3.494 pacientes se comparó el mismo
régimen de Dabigatran etexilato contra enoxaparina
40 mg/día por un mes y los resultados nuevamente
fueron semejantes en eficacia y seguridad
con lo que se pudo demostrar la no inferioridad de
esta droga (Tabla III). Con un mes de profilaxis no
hubo diferencias en el hepatograma entre los dos
grupos.
Un tercer estudio utilizando el esquema de profilaxis
Americano comparó enoxaparina 30 mg cada 12
horas contra dabigatran 150/220 mg/día en cirugía
de reemplazo de rodilla. Este estudio denominado
RE-MOBILIZE comenzaba la primera dosis de HBPM
y de dabigatran al día siguiente de la cirugía (1° do-
Enoxaparina Dabigatran 220 mg Dabigatran 150 mg p
ETV total / muerte n: 193/512 (37.7%) n: 83/503 (36.4%) n: 213/526 (40.5%) NS
ETV mayor n: 18/511 (3.5%) n: 13/506 (2.6%) n: 20/527 (3.8%) NS
ETV sintomática n: 9/685 (1.3%) n: 1/675 (0.1%) n: 2/696 (0.5%) NS
Sangrado mayor n: 10/679 (1.3%) n: 9/703 (1.5%) n: 9/694 (1.3%) NS
Eventos coronarios n: 6 n: 3 n: 8 NS
TABLA III
Enoxaparina Dabigatran 220 mg Dabigatran 150 mg p
ETV total y muerte n: 60/897 (6.7%) n: 53/880 (6%) n: 75/874 (8.6%) NS
ETV mayor n: 36/917 (3.9%) n: 28/909 (3.1%) n: 38/888 (4.3%) NS
ETV sintomática n: 4 (0.4%) n: 9 (0.9%) n: 10 (0.9%) NS
Sangrado mayor n: 18/1154 (1.6%) n: 23/1146 (2%) n: 15/1163 (1.3%) NS
Eventos coronarios n: 12 n: 5 n: 8 NS

TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS
sis 12 hs post cirugía). La eficacia del dabigatran fue
inferior a la enoxaparina (33% vs 25%) en la evaluación
venográfica a 10 días de la cirugía. Con estos
resultados la sugerencia sería comenzar el dabigatran
cercano a la cirugía (y no al día siguiente) ya que si
retrasamos la primera dosis termina siendo menos
efectivo que las HBPM.
Ventajas y dificultades del dabigatran etexilato
Es el primer anticoagulante oral que no requiere
monitoreo de coagulación en el mercado Argentino.
Es un péptido mimético selectivo, sintético, que no
tiene riesgo de contaminación biológica. Solo actúa
sobre la trombina y no inhibe a otras serino-proteasas.
Se administra en una dosis fija oral en forma independiente
del peso, una vez por día y de comienzo
postoperatorio. Esto probablemente sea muy importante
para muchos traumatólogos que ven que se
puede operar “sin efecto del anticoagulante en la
sangre”. Posee una amplia ventana terapéutica lo que
la hace una droga segura. Además no parece producir
alteraciones en las enzimas hepáticas en más de
38.000 pacientes evaluados, lo que permite no realizar
monitoreo hepático. No existen pruebas de coagulación
diseñadas hasta ahora para evaluar el efecto
del dabigatran en sangre. El dabigatran en dosis
de profilaxis antitrombotica puede prolongar levemente
el aPTT y el tiempo de protrombina (especialmente
en pacientes con sangrado) pero estas pruebas
son poco sensibles y no debemos considerarlas para
definir la conducta médica. Posiblemente una prueba
sencilla y sensible a la actividad antitrombínica en
la sangre es el tiempo de trombina que estará extremadamente
prolongado, pero no existe correlación
entre el valor del tiempo de trombina y la potencia
del dabigatran.
Esta droga probablemente será especialmente útil
para la profilaxis antitrombótica prolongada en el
domicilio16 :
- Evita la inyección subcutánea de las HBPM por
30 días (tengamos en cuenta que hay pacientes que
le tienen especial aversión a las agujas).
- Evita el costo adicional de tener que pagar a
una enfermera la aplicación subcutánea de la
heparina, ya que muchos pacientes no se animan a
auto inyectarse.
- Evito el hematoma en el sitio de punción subcutánea
(frecuente con las HBPM), que si bien sólo
es un problema estético, en muchos casos preocupa
a los pacientes. También evita posibles reacciones
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alérgicas cutáneas a la heparina, esporádicamente observadas.
- No produce la mayor complicación que tienen
las heparinas: la trombocitopénia inmune inducida
por heparina (Tipo II). Esta patología se presenta en
1 a 5 % de los pacientes que reciben heparina no fraccionada
por más de una semana. Se produce por la
formación de complejos inmunes entre el factor 4
plaquetario y la heparina, provocando una caída en
el recuento de plaquetas. Para detectarla en el paciente
que recibe heparina se requiere un monitoreo del
recuento de plaquetas (al menos en 3 oportunidades:
basal, a los 4 y 14 días del postoperatorio). La
trombocitopénia inmune por heparina puede desencadenar
un evento trombótico (venoso o arterial) en
hasta el 75% de los casos, con una mortalidad de
20%. Con las HBPM la incidencia de plaquetopénia
secundaria a heparina es menor pero también ocurre.
El dabigatran por el contrario no produce este fenómeno
inmune.
Hasta el momento, con los estudios RE-MODEL
y RE-NOVATE aprobados, solo está permitido usar
al dabigatran en profilaxis de reemplazo de cadera
por 35 días y en reemplazo de rodilla por 10 días.
Sin embargo existen otras indicaciones en donde
esta droga podría ser de utilidad para la profilaxis
antitrom-bótica prolongada si utilizamos nuestro
criterio médico. Estas indicaciones aún no aprobadas
deben considerarse con máximo cuidado y en
forma individual, pero en algunas oportunidades
podrían ser de gran ayuda para nuestros pacientes.
Por ejemplo en la fractura de cadera, otra patología
con muy alto riesgo de ETV y que debe recibir la
profilaxis por un mes. También si consideramos las
recientes recomendaciones del Consenso Internacional
ACCP 2008 (4) deberíamos en artroplastía de
rodilla, extender la profilaxis a 30 días (sugerencia
nivel 2A) y lo mismo en la cirugía abdominopelviana
mayor por cáncer (17).
Dificultades del dabigatran en profilaxis
antitrombótica:
1) La primera dosis de la droga es muy temprana
en el postoperatorio. (en los estudios se administró
en promedio 3.5 horas luego de la cirugía). Es
probable que como el paciente aún se está recuperando
de la anestesia general difícilmente tolere un comprimido
por boca. Por el contrario si recibe anestesia
raquídea podrá tolerarlo mejor. En el caso de que el
paciente tenga un vomito hasta en los 30 minutos
posteriores a la ingesta del dabigatran hay que repetir
la toma. Si el drenaje quirúrgico tiene un débito

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hemático mayor al habitual se debe posponer la primera
dosis de profilaxis hasta el día siguiente.
2) Esta droga se elimina en un 85% por vía renal
y sin cambios. Siendo que el dabigatran aumenta su
concentración en sangre 2.7 veces en pacientes con
insuficiencia renal moderada (clearence de creatinina
menor a 50 ml/minuto) se ha indicado en esta población
una dosis menor: 150 mg/día (18). Justamente
por esto, para definir la dosis mayor (220 mg/d)
o menor (150 mg/d) en profilaxis, se necesita el valor
de creatinina del paciente y hacer un cálculo según
la fórmula de Cockcroft y así saber si el clearence
de creatinina es menor a 50 ml/minuto. El traumatólogo,
que es quién en muchos casos realizará la
indicación de profilaxis, no suele pedir en el
prequirúrgico el valor de creatinina basal, probablemente
tampoco tenga presente la fórmula de
Cockcroft y de hecho ni siquiera se planteará el problema.
Simplemente indicará la dosis convencional
de 220 mg /día del dabigatran. Sin embargo esto
podría resultar en una seria dificultad si existe la
posibilidad de que aumente el sangrado por administrar
una dosis excesiva. Puede ser que incluso la
incidencia de sangrado sea mayor a la que se presenta
en los estudios, ya que los pacientes de protocolo
están muy seleccionados y no siempre se asemejan
al contexto clínico habitual. Por ejemplo una paciente
clásica propuesta para una cirugía de reemplazo
de cadera sería una señora de 70 años, que pesa 60
kg y cuya creatinina es de 1.2 mg %. Esta paciente
tiene un clearence de creatinina de 40 ml/minuto y
no puede recibir la dosis convencional de 220 mg/
día. ¿Cuántos de ustedes hubieran sospechado esto?
Por otro lado la vida media del dabigatran pasa de
11 horas en personas jóvenes a 14-17 horas en ancianos
(18) y esto también es por la menor depuración
renal. Así se explicaría porqué se ajustó la
dosis a 150 mg/día en todos los pacientes mayores
a 75 años.
3) El dabigatran al igual que los anti Xa orales
pasa la placenta y a la leche materna por lo que no
se podrán usar en embarazo y lactancia. En cuanto a
la interferencia medicamentosa por el momento no
está autorizado su uso conjunto con el clopidogrel ni
con la quinidina y en el caso de los pacientes que
toman amiodarona se debe ajustar la dosis de
dabigatran a 150 mg/día.
4) El dabigatran es un Antitrombínico oral directo
y como toda “droga nueva” genera cierto recelo
en la comunidad médica. Justamente hace 3 años otro
Antitrombínico oral directo, el XIMELAGATRAN,
HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 2009
fue aprobado para su comercialización en Argentina
luego de más de 30.000 pacientes evaluados en diferentes
estudios y de la autorización para su venta por
la Autoridad Reguladora de Medicamentos de Europa
(EMEA). Pero con solo 3 meses en el mercado local,
en febrero del 2006, debió ser retirado del mercado
mundial por hepatotoxicidad severa (incluso se
registraron 2 muertes relacionadas a la droga). Si bien
el dabigatran es una droga diferente, que de hecho
ni siquiera aumenta las enzimas hepáticas, siempre
debemos realizar una adecuada fármaco-vigilancia
sobre estos agentes recién llagados por su potencial
toxicidad 13 .
5) A pesar de que está protegido por la ley de
patentes en Argentina el dabigatran es una molécula
pequeña de síntesis química y posiblemente muy
fácil de reproducir, con lo que habrá que estar atentos
a la potencial aparición de copias en un país donde
ya tenemos 4 copias de la enoxaparina autorizados
por el ANMAT.
6) En el caso de que un paciente que recibe
dabigatran presente un sangrado clínicamente significativo
debe suspender de inmediato la administración
de la droga (tarda 24 horas en perder su acción
anticoagulante). Dado que se elimina por riñón, se
debe hiperhidratar al paciente para forzar diuresis y
como solo se une un 30% a las proteínas del plasma,
hasta es posible ultrafiltrarlo para deshacernos más
rápidamente de la droga. No tiene antídoto, por lo que
eventualmente ante un sangrado crítico se podría
usar concentrado de factores protrombínicos activados
o concentrado de FVII activado recombinante
(rFVIIa) , pero con un costo muy alto.
7) El precio de la tromboprofilaxis sigue siendo
inalcanzable para la mayoría de los pacientes en Argentina.
La experiencia lamentablemente nos ha enseñado
que muchas veces ni se le menciona al paciente
el costo de la profilaxis, y que luego del alta, ante
un costo inesperado, los pacientes abandonan la profilaxis.
Una posible solución para este problema es
que el paciente se externe con un sistema de internación
domiciliaria, donde la cobertura de la medicación
es completa, pero esto solo ocurre en un determinado
segmento de la población.
La conclusión de los estudios con el dabigatran
etexilato hasta la fecha en profilaxis antitrombotica
es que es una alternativa a las HBPM bien tolerada
para la prevención de enfermedad tromboembolica
venosa luego de un reemplazo total de rodilla o cadera.
Se trata de un nuevo agente antitrombótico que
tiene la ventaja de ser un comprimido, lo que indu-

TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS
dablemente reducirá los costos hospitalarios y mejorará
la adherencia a la profilaxis prolongada, simplemente
por evitar la administración subcutánea de las
heparinas. El clearence renal y la dosificación de la
droga no son problemas menores. Tanto los pacientes
con edad mayor a 75 años, como con un clearence
calculado de creatinina menor a 50 ml/minuto deben
ajustar la dosis de dabigatran de 220 mg/día a 150
mg/día. Por lo que es posible que en pacientes en los
que no se consideró este cambio de dosis tengamos
un mayor riesgo de sangrado, justamente con una
droga que carece de antídoto. Dado que en los estudios
realizados no se consigue una mayor eficacia
antitrombótica con la dosis de 220 mg/día versus 150
mg/día, una alternativa posible sería indicar la dosis
menor a todos los pacientes y así priorizar la seguridad.
RIVAROXABAN
Es un inhibidor oral directo del Factor Xa que ya
ha sido aprobado para profilaxis antitrombótica en
Canadá, Chile, Inglaterra y Alemania y probablemente
esté disponible en Argentina para la primera mitad
del 2009. Tiene un único efecto en la hemostasia
al inhibir en forma competitiva y reversible al factor
X activado ya sea libre o, como es mas importante a
nivel fisiológico, unido al complejo protrombinasa y
a la fibrina. Este pequeño péptido, de apenas 436
Daltons de peso molecular, actúa en un paso temprano
de la formación del trombo. Por lo tanto por cada
molécula de factor Xa que se inhibe se calcula que se
evita la formación de 1000 moléculas de trombina.
Por otro lado el rivaroxaban, al no bloquear en forma
directa a la trombina, permite que queden circulando
trazas de trombina y, al no inactivar a las
plaquetas, mantiene indemne la hemostasia primaria.
Estos dos elementos, en teoría, le darían un mejor
perfil de seguridad que los agentes antitrombínicos
directos.
Tiene un catabolismo mixto hepático y renal y solo
está contraindicado si el paciente presenta una falla
renal severa (clearence de creatinina < 15 ml/minuto)
o en pacientes con falla hepática severa y coagulopatía
asociada. Esta droga pasa a la leche materna
y atraviesa la barrera placentaria por lo que también
está contraindicada en embarazo y lactancia.
El rivaroxaban tiene además una alta biodisponibilidad
(80%) por vía oral y una amplia ventana
terapéutica. Por interferencia en su catabolismo con
inhibidores potentes del Citocromo CYP34A no pue-
59
de usarse con algunos antiretrovirales como el ritonavir
o con antimicóticos azólicos como el ketoconazol
ya que con estas drogas aumenta hasta 2.6
veces la concentración de rivaroxaban en sangre.
Tampoco tiene antídoto con lo que en caso de un sangrado
severo, al igual que con los antitrombínicos,
debería usarse el concentrado de factores protrombínicos
activados o rFVIIa. A diferencia del dabigatran
el rivaroxaban por su elevada unión a las proteínas
del plasma no es ultrafiltrable.
No es necesario el monitoreo de la coagulación
con pruebas de laboratorio, sin embargo, algunas
pruebas podrían ser útiles para evaluar al rivaroxaban
en situaciones clínicas especiales como ante
el deterioro de la función renal o ante una hemorragia.
Tanto el tiempo de Protrombina (TP) como el TP
diluido se pueden prolongar con esta droga pero todavía
no hay estudios que correlacionen estas pruebas
de hemostasia con un mayor riesgo de sangrados
11, 12, 19 .
Para la profilaxis antitrombótica el uso de cateter
para analgesia epidural está permitido, pero no se
debe remover el cateter hasta pasadas 18 horas de la
última dosis de rivaroxaban y la dosis siguiente de
la droga no debe darse antes de 6 horas de retirado
el cateter.
Se han reportado 9 casos donde hubo incremento
de enzimas hepáticas combinado con aumento de
bilirrubina sobre más de 6.000 pacientes tratados con
esta nueva droga. Siete de estos casos estuvieron
posiblemente relacionados con el rivaroxaban según
un panel de expertos del estudio. Sin embargo por
la baja frecuencia de hepatotoxicidad las autoridades
sanitarias no han recomendado el monitoreo de la
función hepática en la profilaxis antitrombótica.
Los estudios de fase III en profilaxis antitrombótica
para cirugía ortopédica mayor fueron cuatro
(RECORD 1 al 4) y ya se han publicado 20-23 . La forma
de administración del rivaroxaban fue en una sola
dosis oral de 10 mg/día comenzando 6-8 horas luego
de terminada la cirugía, independientemente del
peso o la edad del paciente. En los 4 estudios RE-
CORD se trataron más de 12.000 pacientes evaluados
mediante venografía en donde se comparaba rivaroxaban
con enoxaparina para artroplastía de cadera
y rodilla.
El estudio RECORD 1 20 comparó en 3.153 pacientes
con cirugía de reemplazo de cadera enoxaparina
40 mg/día desde el día previo a la cirugía contra
rivaroxaban por 5 semanas. Los resultados mostraron
una reducción del objetivo primario de cualquier

60
trombosis y muerte de un 70% (3.7% con enoxaparina
y 1.1% con rivaroxaban). Incluso los eventos tromboembólicos
mayores (TVP proximal, TEP no fatal y
muerte de origen vascular) fueron significativamente
menores con la nueva droga: 2% con enoxaparina
contra 0.2% con rivaroxaban.
El RECORD 2 21 fue un estudio que comparó la
profilaxis que habitualmente se realiza en muchos
sitios de solo dos semanas con enoxaparina 40 mg/
día contra un mes de rivaroxaban en artroplastía de
cadera. Se evaluaron 2.509 pacientes y lógicamente
los eventos trombóticos se redujeron en forma muy
significativa de 9.3% en la rama enoxaparina a 2% en
la rama rivaroxaban.
El estudio RECORD 3 22 se realizó en cirugía de
reemplazo de rodilla en 2.531 pacientes que recibieron
durante 15 días enoxaparina 40 mg/día desde el
día previo a la cirugía o rivaroxaban 10 mg/día desde
8 horas luego de terminada la cirugía. Y los resultados
también confirmaron la reducción de eventos
trombóticos totales en un 49%, de 18.9% a 9.6% con
rivaroxaban.
HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 2009
Finalmente el RECORD 4 23 involucró a 3.148 pacientes
con cirugía programada de reemplazo de rodilla
y evaluados a los 14 días con una venografía.
El régimen de profilaxis se ajustó al esquema Americano
donde la enoxaparina comienza 12-24 horas
luego de la cirugía pero a una dosis mayor de 30 mg
cada 12 horas. El rivaroxaban se administró 8 horas
post cirugía como en los otros estudios. Los resultados
nuevamente mostraron una menor incidencia de
trombosis en la rama de rivaroxaban 6.9% contra
10.1% en la rama enoxaparina.
En un meta-análisis de estos 4 estudios publicado
en el último Congreso Americano de Hematología
(ASH 2008, abstract 36) los pacientes evaluados hasta
la segunda semana del post operatorio mostraron
una reducción del “endpoint” venográfico de 70% (similar
al Fondaparinux y superior a la enoxaparina).Y
la reducción total de eventos combinando los cuatro
estudios fue de 42% con enoxaparina (ETV en la
flebografía y/o trombosis sintomática o muerte) contra
contra 19.6% del rivaroxaban. Sin embargo también
logró reducir eventos con un alto significado
Tabla IV. Meta análisis de 4 estudios con Rivaroxaban evaluados a 12
días de cirugía
Rivaroxaban Enoxaparina p
(n:6.183) (n: 200)
ETV sintomática y muerte 0.8% 1.6%

TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS
clínico como la trombosis proximal, embolia de pulmón,
trombosis sintomática y muerte por causa
vascular. Por ejemplo la trombosis sintomática se redujo
a las 2 semanas de 0.8% a 0.4% (50%) mientras
que también se redujo la muerte y TEP sintomático
(Tabla IV).
Por otro lado, el sangrado fue ligeramente mayor
para el rivaroxaban. El sangrado mayor fue 0.3% en
la rama enoxaparina contra 0.4% el rivaroxaban, el
sangrado de la herida fue 1.4% para enoxaparina y
1.8% para rivaroxaban y el sangrado clínicamente
relevante fue de 3.19% con rivaroxaban y 2.55% con
enoxaparina. La infección de la herida fue del 1% en
ambos grupos. Si bien la definición de sangrado
mayor en los 4 estudios RECORD no incluía el sangrado
de la herida quirúrgica (con lo que la incidencia
total de sangrado mayor fue notablemente menor
que en cualquier otro protocolo de profilaxis antitrombótica),
el sangrado de la herida y otros sangrados
clínicamente significativos tampoco mostraron
una diferencia significativa entre la rama de enoxaparina
y la rama de rivaroxaban.
En otro trabajo que reporta los resultados de los
tres estudios RECORD que utilizaron enoxaparina
según el régimen Europeo de 40 mg/día desde el día
previo a la cirugía, la curva de Kaplan-Meier (figura
1) sobre la presencia de eventos sintomáticos o muerte
se diferencia significativamente a favor del rivaroxaban
desde la etapa de tratamiento 24 . Esta mayor
eficacia clínica en eventos sintomáticos comparado
con las HBPM parecería ser un punto de inflexión en
la terapia de profilaxis antitrombótica. Sin embargo
no hubo diferencia en la mortalidad entre las dos
ramas de profilaxis y el número de pacientes que es
necesario tratar (NNT) con rivaroxaban comparado
con enoxaparina para evitar un evento trombótico
sintomático es 230. Este valor asciende a 777 pacientes
si queremos evitar un TEP sintomático.
En definitiva el rivaroxaban es un nuevo
anticoagulante oral sintético aprobado hasta el momento
en profilaxis de cirugía de reemplazo articular
de cadera y rodilla. Tiene la ventaja de la administración
oral de comienzo postoperatorio en una
dosis fija de 10 mg/día. No provoca trombocitopénia
y tiene un mejor perfil para pacientes con insuficiencia
renal moderada. Y es más eficiente que la enoxaparina
en los estudios realizados 25 . Queda por demostrar
si estos excelentes resultados obtenidos en
los pacientes seleccionados de un protocolo se correlacionan
con la práctica clínica habitual. Sin duda el
costo de la droga y la falta de antídoto serán sus
Fig. 1. La incidencia acumulada de ETV sintomática mas muerte en
estudios RECORD 1, 2 y 3 versus enoxaparina 24 .
61
limitantes como lo son para todos estos nuevos
anticoagulantes. Y habrá que esperar los estudios de
costo beneficio para definir la verdadera efectividad
del rivaroxaban.
APIXABAN
Es otro agente antagonista del Factor Xa oral directo
un poco mas atrasado en la investigación. Tiene
características semejantes al rivaroxaban pero se
elimina solo el 25% por riñón con lo que prácticamente
no se acumula si el paciente tiene algún grado de
insuficiencia renal. Los estudios publicados hasta la
fecha (ADVANCE 1) en profilaxis de artroplastía de
rodilla contra la enoxaparina se realizaron con la primera
dosis de la droga según el régimen Americano
al día siguiente de la cirugía y con una dosis mayor
de enoxaparina de 30 mg cada 12 horas. La dosis de
apixaban fue 2.5 mg cada 12 horas y también comenzó
en la mañana siguiente de la cirugía. Y los resultados
mostraron que con este régimen no se cumplió
el objetivo de no inferioridad para la droga. Sin embargo
la rama apixaban presentó una significativa
reducción en la incidencia de sangrado mayor (2.88%
vs 4.28%) 12 . En este momento están terminando los
estudios de fase III denominados ADVANCE 2 y
ADVANCE 3 para artroplastía de cadera y rodilla con
el esquema Europeo de profilaxis antitrombótica
(enoxaparina 40 mg/día desde el preoperatorio) y
dando la primera dosis de apixaban 12 a 24 hs luego
del cierre quirúrgico.

62
Fig. 2. Larga cadena de sacáridos con carga negativa que no juega ningún
papel en la inhibición de trombina ni en la del Factor Xa.
.
VENTAJAS y DESVENTAJAS DE LA
PROFILAXIS CON DROGAS DE USO
PARENTERAL
1) Heparina no fraccionada
Definitivamente la heparina fue la droga patrón
para profilaxis antitrombótica desde su primera publicación
en la década del 70, por el profesor V.V.
Kakkar26 . En aquel momento ya se demostró que
usando heparina 5.000 UI subcutánea cada 12 horas
se salvan 7 vidas por cada 1.000 pacientes operados,
un número difícil de reproducir aún hoy. La heparina
en dosis de profilaxis se elimina del organismo por
vía extrarrenal y tiene un antídoto, la protamina, capaz
de bloquear al 100% su efecto anticoagulante27 .
Tiene además otra ventaja: su costo es sumamente
accesible. De hecho todavía sigue siendo la profilaxis
de elección en un gran número de pacientes con riesgo
moderado y alto de ETV.
Sin embargo una pobre biodisponibilidad, de apenas
el 30% y su enorme carga negativa (por ser una
cadena de mucopolisacáridos rica en sulfatos) hace
que pierda eficacia y tenga defectos que la han alejado
de ser la droga ideal para profilaxis de trombosis
venosa de alto riesgo. A tal punto que las guías de
consenso internacional sobre profilaxis antitrombótica
HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 2009
ya desde el año 2001 recomiendan “en contra” del
uso de la heparina no fraccionada en pacientes de
muy alto riesgo de trombosis venosa 4 . Incluso la
heparina en dosis ajustada con el aPTT fue 48% menos
efectiva para la prevención de trombosis
proximal comparado con la heparina de bajo peso
molecular (HBPM) en artroplastía de cadera 28 con lo
que esta alternativa también quedó abandonada.
Cadena de sacáridos con carga negativa que no
juega ningún papel en la inhibición de trombina ni
en la del Factor Xa.
¿Cuáles son estos problemas de la heparina que
la hacen poco eficiente en profilaxis?
1) Unión a proteínas del plasma y a elementos
celulares que “distrae” su efecto antitrombótico. Esto,
junto con la incapacidad para inhibir trombina cuando
está ligada a la fibrina, posiblemente determina
una menor efectividad antitrombótica en pacientes de
muy alto riesgo.
2) Es captada por los macrófagos del sistema retículo
endotelial provocando una rápida desaparición
de la sangre, con una vida media corta, que obliga a
usar 3 dosis diarias en profilaxis de alto riesgo.
3) Unión al factor plaquetario 4 con inhibición “in
situ” de la heparina y formación de complejos heparina-F4
plaquetario que pueden desencadenar
autoanticuerpos y finalmente trombocitopenia inmune
tipo II.
4) Riesgo de contaminación biológica como ocurrió
con la hipersulfatación de un lote de heparina
que llegó desde China hace un año. Esta heparina
contaminada desencadenaba una brusca liberación
de bradiquininas y un shock vasopléjico que resultó
fatal en muchos casos 29 . Incluso las HBPM debieron
retirarse transitoriamente del mercado por este lote
contaminado.
5) Unión a Factor Von Willebrand y alteración de
la función plaquetaria que aumentaría el riesgo de
sangrados.
Larga cadena de sacáridos con carga negativa que
no juega ningún papel en la inhibición de trombina
ni en la del Factor Xa.
Casi todas estas dificultades de la larga cadena de
mucopolisacáridos, que constituye la heparina, desaparecen
a medida que se acorta la cadena y con ello
reduce su enorme carga negativa (figura 2). De esta
forma si la fraccionamos, primero obtendremos las
HBPM, luego las heparinas de ultra bajo peso
molecular (HUBPM) y finalmente los pentasacáridos.
Y todos estos derivados de la heparina tienen venta-

TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS
jas farmacológicas en la profilaxis antitrombótica si
los comparamos con la droga madre.
2) Heparinas de bajo peso molecular
En este momento son el patrón de oro para la
profilaxis antitrombótica y la mejor recomendación
para situaciones de muy alto riesgo: cirugía de reemplazo
de rodilla y cadera, fractura de cadera, pacientes
con trauma mayor sin riesgo de sangrado y pacientes
pléjicos o con lesiones medulares agudas (4).
En cuanto a sus ventajas, es un grupo de drogas
con una vasta experiencia de manejo y múltiples
publicaciones que esta en el mercado hace más de 20
años. Se administran como una sola inyección subcutánea
por día y su presentación en jeringas
prellenadas permite que en general muchos pacientes
aprendan a autoinyectarse. Tiene una alta biodisponibilidad
por lo que no requiere monitoreo de coagulación
a través de ensayos de laboratorio. Debido
a su menor peso molecular se relaciona menos con
el factor plaquetario 4, produce menos trombocitopenia
inmune y menos osteoporosis que la heparina
no fraccionada. Tiene una forma de mo-nitoreo relativamente
accesible al poder medir niveles de antiXa,
especialmente en el grupo de pacientes obesos, con
insuficiencia renal o en embarazadas. Además tiene
un antídoto, la protamina, que bloquea todo el efecto
antitrombínico y entre el 54 y 74% de la actividad
antiXa, dependiendo de la mayor o menor carga de
sulfato de la HBPM. Se puede usar en el embarazo,
la lactancia y en pediatría y no produce hepatotoxicidad27,
30 .
En cuanto a sus desventajas, son varios los problemas
que tenemos con las heparinas de bajo peso
molecular: requieren una inyección subcutánea diaria
por 30 días para profilaxis prolongada, el costo de
63
la droga, el costo adicional de enfermería en algunos
casos, la necesidad de monitoreo de plaquetas y el
riesgo de trombocitopenia inmune. Pero hay 4 puntos
especialmente delicados en la profilaxis de cirugía:
1) La dosis preoperatoria: En Argentina la administración
de la profilaxis está aprobada para el esquema
Europeo de alto riesgo que requiere una dosis
12 hs previa a la cirugía (mayor a 4000 UI anti Xa,
Ej: 40 mg de enoxaparina o similar). Esto dice el
ANMAT y es lo que deberíamos hacer. Sin embargo
el paciente difícilmente se interna el día previo a la
cirugía y el traumatólogo y/o anestesista que lo ve
antes de la cirugía no tienen incorporada la rutina de
indicar la profilaxis del día previo. Lo que ocurre en
la práctica es que el paciente recibe la primera dosis,
o a la mañana siguiente a la cirugía, o en el mejor de
los casos recibe una dosis convencional luego de 6 –
8 horas de la cirugía. El problema es que para el
postoperatorio inmediato la dosis de HBPM debiera
ser el 50% de la dosis convencional de alto riesgo, tal
como lo describiera originalmente Hull 31 y como está
aprobado en el consenso internacional del ACCP 4 .
Incluso es posible que si utilizamos esta dosis completa
(por ejemplo enoxaparina 40 mg luego de 6
horas post cirugía) tengamos una mayor incidencia
de sangrados. Por lo tanto muchas veces hacemos
MAL la profilaxis y esto nos expone eventualmente
a una demanda judicial.
2) Anestesia raquídea y riesgo de hematoma
espinal: la anestesia neuroaxial en la artroplastía de
cadera y rodilla es una práctica habitual que se utiliza
en el 60-80% de los pacientes operados. Tiene ventajas
en la recuperación del paciente e incluso resulta
menos trombogénica que la anestesia general. Las
guías Americanas de Anestesia recomiendan una
ventana de 18 horas desde la dosis de HBPM
preoperatoria hasta la punción lumbar para la ciru-
Tabla VI. Comparación entre las diferentes heparinas hasta el pentasacárido
Heparina Enoxaparina Bemiparina Octasacarido Pentasacarido
Laboratorio Sanofi-Aventis ROVI Sanofi-Aventis Glaxo
Dosis 5000 UIc/8hs 4000 UAXa/d 3500 UAXa/d 20 mg/d 2.5 mg/d
Peso Molecular 15.000 D 5000 D 3500 D 2000 D 1700 D
Vida media 2 hs 3-4 hs 5.3 hs 11-14 hs 17-21 hs
Anti Xa/IIa 1:1 4:1 8:1 30:1 Anti X puro
Trombocitopénia SI SI 1/3 menor SI /menor ? NO
Dosis preoperatoria SI SI NO NO NO
Sangrado Mayor Mínimo Mínimo ? Mayor si < 6 h
Costo + +++ +++ ? ++++
Potencia RTR (flebo) 50% TVP 33% TVP 33% TVP 15% Fase II 12.5%

64
gía de alto riesgo tromboembólico. Y en la práctica
para muchos anestesistas son 24 hs de ventana. Esto
dificulta el esquema de la dosis preoperatoria y como
el riesgo de hematoma espinal y paraplejía permanente
existe (incluso el prospecto de la enoxaparina
tiene un “black box warning” al respecto) no muchos
anestesistas se arriesgarán a hacer una punción lumbar
si el paciente recibió la dosis prequirúrgica de
HBPM 32 .
3) La producción de HBPM es potencialmente
vulnerable. El riesgo de contaminación biológica,
pese a todas las precauciones en su síntesis, se puede
ver con 2 ejemplos. Hasta hace unos años la fuente
de la heparina era el pulmón bovino, sin embargo a
partir de la epidemia Europea de la “vaca loca” y por
temor a una contaminación con priones, se decidió
pasar a una fuente alternativa más segura como el
intestino de cerdo. Segundo ejemplo, aún más contundente.
En el año 2008 se reportó la muerte de más
de 200 pacientes luego del uso de heparina no fraccionada
por shock vasogénico posiblemente ligado a
la brusca activación del complemento y liberación
masiva de bradiquininas. Se ha publicado que esta
liberación de agentes vasodilatadores se debió a la
contaminación de la heparina con residuos hipersulfatados
de condroitin sulfato 29 . Además por tener
una mayor carga negativa se reportó también una
mayor incidencia de trombocitopenia inmune secundaria
a la heparina no fraccionada. Esta contaminación
obligó a retirar del mercado lotes enteros de
heparina y en menor medida de heparinas de bajo
peso molecular. El problema ya fue resuelto pero
nadie nos asegura que no puede repetirse en el futuro.
No nos olvidemos que la heparina es un producto
biológico.
4) Si bien la enoxaparina ha demostrado su eficacia
y seguridad en innumerables estudios clínicos, en
Argentina ya tenemos 4 copias de la enoxaparina. A
pesar de la aplicación en Europa de la ley de Bioequivalencias
por la EMEA, en Argentina el ANMAT no
ha tomado aún una determinación a este respecto,
por lo que cualquiera de estos agentes esta autorizado
para su uso en nuestro medio. Y al no tener estudios
adecuados sobre la bioequivalencia no sabemos
con certeza si realmente se trata del mismo producto,
con la misma eficacia y seguridad, que la droga
original 33 .
3) Heparinas de ultra bajo peso molecular (de
segunda generación)
Existe toda una línea nueva de investigación con
estas moléculas ultrafragmentadas desde la heparina,
HEMATOLOGIA ● Volumen 13 - Nº 2, 2009
con propiedades diferentes a las HBPM que prácticamente
las convierte en una droga diferente. La
Bemiparina es la única heparina de bajo peso
molecular denominada de segunda generación o de
ultra bajo peso molecular que existe en el mercado.
Debido a un procesamiento diferente se logra un
mayor fraccionamiento de la molécula de heparina.
Así consigue tener un peso molecular medio mas
bajo: 3.600 Daltons (Ver tabla VI). Este “ultra bajo
peso molecular” permite que tenga propiedades únicas
frente a las otras heparinas como una vida media
prolongada de 5.3 horas y una mayor relación de
actividad anti Xa/anti IIa: 8:1 34 . Es posible incluso,
que por el menor peso molecular tenga una menor
interacción con el factor plaquetario 4 y genere menos
trombocitopenia inmune por heparina. Los estudios
realizados con Bemiparina muestran una eficacia
y tolerancia semejante a las HBPM pero con la
posibilidad de dar la primer dosis 6 horas después
de terminada la cirugía 35 . Un trabajo que comparó
3.500 UI/día de Bemiparina con enoxaparina 40 mg/
día demostró que la incidencia de trombosis
venográfica a 10 días fue semejante entre las dos drogas
(32.1% bemiparina vs 36.9% enoxaparina) 36 . En
otro estudio sobre 1.263 pacientes con cirugía de
artroplastía de cadera o rodilla la incidencia total de
sangrado mayor fue de 1.3%.
En definitiva esta HUBPM tiene ciertas ventajas
y desventajas:
- Es la única HBPM autorizada por el ANMAT
para comenzar la profilaxis en el postoperatorio. Esto
soluciona el doble problema de tener que dar la dosis
preoperatoria cuando el paciente no está internado
y evito el riesgo de hematoma espinal por anestesia
neuroaxial.
- Tiene una mayor actividad anti Xa y parecería
ser que esto les da una mayor potencia, aunque no
tengamos estudios que lo confirmen. Además tiene
una mayor vida media y posiblemente provoca menos
trombocitopenia inmune.
- Su inhibición por la protamina es posiblemente
menor y podría acumularse en pacientes con insuficiencia
renal con lo que debemos ser prudentes en
este grupo de pacientes.
- No está aprobada por la FDA y la cantidad de
publicaciones y experiencia mundial con este tipo de
heparina aún es escasa.
Como grupo, las HUBPM ya se están evaluando
en otros estudios, por ejemplo un octasacárido investigado
por Sanofi-Aventis que posee un efecto anti Xa
30 veces mayor que el efecto antitrombínico y que se
encuentra actualmente en Fase III de investigación
(Estudios SAVE HIP, SAVE KNEE y SAVE ABDO).

TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS
4) Fondaparinux
Es un antagonista del factor X indirecto puesto
que actúa por medio de la Antitrombina. De hecho
este pentasacárido es la mínima molécula de
heparina capaz de transformar a la Antitrombina en
un potente inhibidor de la coagulación. Por el momento
es uno de los pocos agentes que ha logrado
mejores resultados que las HBPM en la profilaxis
antitrombótica de alto riesgo: reduce 50% la incidencia
de trombosis por venografía en pacientes sometidos
a artroplastia de cadera y rodilla comparada
con la enoxaparina. También, en otra indicación con
alto riesgo tromboembólico como la cirugía abdominal
por cáncer, reduce la trombosis venográfica en
40%. Es además un producto sintético que, por lo
tanto, no puede contaminarse y al tener más de 80
pasos químicos para su síntesis la hace una molécula
muy difícil de copiar. Tiene una vida media de 17
horas que se extiende a 21 horas en los ancianos y se
elimina sin cambios por el riñón. No requiere
monitoreo de plaquetas y no puede producir
trombocitopenia inmune por heparina por su escasa
afinidad por el factor plaquetario 4 (37). En la profilaxis
de ETV se administra como una inyección de 2.5
mg subcutánea diaria de comienzo 6 horas post
operatorio lo que nos evita los problemas de la primera
dosis y de la anestesia raquídea. Como todos
los nuevos agentes que se usan en profilaxis no tiene
antídoto y en el caso de un sangrado grave relacionado
al fondaparinux puede usarse rFVIIa, pero
a un costo elevado. Para su uso el fondaparinux requiere
de una función renal normal, ya que por su
clearence renal tiende a acumularse cuando este es
menor a 30 ml por minuto. Los estudios con fondaparinux
se llevaron a cabo hace casi 10 años37, 38 y
pese a tener unos resultados hasta ese momento insuperables,
los expertos mundiales le dieron poco
crédito a un estudio no clínico como la flebografía.
En estos trabajos se redujo la trombosis total 50% por
venografía en más de 7000 pacientes evaluados en
cirugía de reemplazo o fractura de cadera o en reemplazo
de rodilla. Incluso se redujo un 57% la trombosis
proximal asintomática. Sin embargo no hubo
ventajas en los eventos sintomáticos o clínicamente
significativos. El problema fue que el sangrado mayor
fue significativamente mas alto con el pentasacárido
(2.3% versus 1.5% con enoxaparina) a pe-
65
sar que un análisis “post hoc” demostró que si la
primera dosis de profilaxis se da luego de 6 horas del
cierre quirúrgico el riesgo de sangrado es equivalente
al de la HBPM. De hecho, un estudio posterior
(FLEXTRA) comparó un régimen de profilaxis con
fondaparinux de comienzo al día siguiente de la cirugía
de cadera versus comenzar 6 horas post cirugía.
Y los resultados mostraron que con la misma eficacia
se reducía el sangrado mayor en 42%. Esto permitió
que el fondaparinux sea la única droga de profilaxis
autorizada para comenzar “al día siguiente de
la cirugía” 4 .
Pese a que se trata de un agente antitrombótico excelente
el fondaparinux no llenó las enormes expectativas
que había generado en su lanzamiento mundial en
el 2004. Con un costo en Argentina 50% mayor que las
HBPM, no ha logrado desplazarlas como profilaxis habitual
en nuestro medio. De todas formas posiblemente
el fondaparinux tenga un lugar en pacientes con muy
alto riesgo de tromboembolismo venoso, pacientes con
antecedente de trombocito-penia inmune por heparina
o cuando por alguna razón no se puede dar la profilaxis
en el postoperatorio inmediato y debemos comenzar
al día siguiente de la cirugía.
CONCLUSION
Las nuevas drogas anticoagulantes orales ya están
aquí. Hoy con el dabigatran etexilato tenemos la
posibilidad de brindar a nuestros pacientes una ventaja
con alto impacto psicológico para la profilaxis
antitrombótica extendida, como evitar la inyección
subcutánea diaria. Pronto tendremos otro agente, el
rivaroxaban, con estudios que incluso muestran una
mayor eficacia antitrombótica que la droga patrón
que usamos hasta el momento, las HBPM. Pero ninguno
de ellos tiene antídoto y solo el tiempo nos dirá
si la ventaja de ser un comprimido se traduce en una
mejor profilaxis anticoagulante. Por el momento el
alto costo de estos nuevos medicamentos no nos permite
suponer que tendremos un mayor aprovechamiento
que el actual para la prevención de la enfermedad
tromboembólica venosa. Por eso, en algunas
circunstancias, no nos quedará otra alternativa que
reconsiderar a los “viejos” anticoagulantes orales.
Siempre serán mejores que la aspirina en el grupo de
pacientes de alto riesgo tromboembólico.

66
ABSTRACT
Venous thromboembolism is the most common
preventable cause of death among hospitalised patients and
a serious health-care problem all around the world.
Parenteral prophylaxis had been the gold standard until
now but new antithrombotic oral agents are under
investigation and will soon be available in Argentina.
Dabigatran Etexilate is an oral antithrombinic with efficacy
and safety similar to enoxaparin. It´s drawbacks are the
need for dose adjustment and the absence of an antidote.
Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor that has
been superior to enoxaparin in four prophylaxis trials but
it also has no antidote. Both drugs are started after surgery,
they don’t produce thrombocytopenia and avoid the
subcutaneous injection. Their limitations are the high cost
of the drug and the scarse clinical experience with these
new agents. Only time will confirm that these better drugs
result in a better DVT prophylaxis.
Key words: Thromboprophylaxis. New anticoagulants.
Oral vs parenteral.
REFERENCIAS
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venous thromboembolism after different elective or urgent
surgical procedures. Thromb Hemost 2003; 90: 446-455.
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