Swissmedic Vigilance-News Edition 30 – Mai 2023

JAK-Inhibitoren: Braucht es individualisierte Dosierungen?
Jérémie Tachet, Doktorand der Pharmazie; Prof. Dr. med. François Girardin, MSc, eMBA
Regionales Pharmacovigilance-Zentrum, Abteilung Klinische Pharmakologie,
Universitätsspital Lausanne (CHUV), Schweiz
Januskinasen (JAK) sind Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen
mit mehreren Domänen, die zentrale
Funktionen bei der zellulären Signaltransduktion
haben und einzigartige Möglichkeiten zur Modulation
und langfristigen Kontrolle pathogener
Immunreaktionen bei verschiedenen Erkrankungen
bieten (1). JAK-Inhibitoren (JAKi) werden bei
zahlreichen entzündlichen und onkologischen
Erkrankungen eingesetzt, z. B. bei chronisch-entzündlichen
Darmerkrankungen, rheumatoider Arthritis,
immunvermittelten Gelenkerkrankungen
(z. B. Spondyloarthritis), zahlreichen Autoimmunerkrankungen
der Haut, myeloproliferativen
Neoplasien, Polycythaemia vera, essentieller
Thrombozythämie und neuerdings auch bei der
Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR). Die ersten in
der Schweiz zugelassenen JAKi waren Ruxolitinib
(Jakavi ® , 2012) und Tofacitinib (Xeljanz ® , 2013).
Die Affinität des jeweiligen JAKi zum Rezeptor
spielt eine Schlüsselrolle bei der Wahl dieser hochselektiven
Arzneimittel in Bezug auf Wirkstoffeigenschaften
und spezifischem Krankheitsbild. Alle
zur Behandlung chronischer Entzündungskrankheiten
angewendeten JAKi hemmen zumindest
teilweise die JAK1-Isoform: Diese spezifische Hemmung
könnte mit einem Klasseneffekt in Bezug
auf ihre Sicherheit verbunden sein (1).
Die schnelle Synthese (2–4h) der Isoformen JAK1,
JAK2 und TYK2 hat Auswirkungen auf das Spektrum
der JAKi-Eigenschaften und ihre Wirkungsdauer (2).
Die Hemmung eines oder mehrerer JAK-Isomere
führt zu einer breiten Palette biologischer Reaktionen
(d. h. erwünschte und unerwünschte Wirkungen).
Die Pharmakodynamik der JAKi wird durch ihre
pharmakokinetischen Eigenschaften beeinflusst,
wie z. B. die biologische Halbwertszeit, die maximale
Konzentration, die Zeit bis zum Erreichen
der maximalen Konzentration am Zielort und die
Ausscheidungswege sowie die Bindungsart und die
Affinität zu den vier Isomeren.
JAKi sind eine chemisch heterogene Gruppe von
Wirkstoffen mit unterschiedlichen pharmakokinetischen
und pharmakodynamischen Eigenschaften,
welche die physiologischen Wirkungen festlegen:
Die Beziehungen zwischen Konzentration und
Wirkung sowie zwischen Konzentration und unerwünschten
Arzneimittelwirkungen (UAW) sind
substanzspezifisch. Wirksamkeit und unerwünschte
Wirkungen hängen im Wesentlichen von der
Konzentration-Wirkungs-Beziehung ab, aufgrund
derer die Arzneimitteldosierung so bestimmt wird,
dass die beabsichtigten Konzentrationen innerhalb
der therapeutischen Breite erreicht werden.
So wurde beispielsweise bei Patienten mit Colitis
ulcerosa und rheumatoider Arthritis, die mit
Upadacitinib behandelt wurden, ein Zusammenhang
zwischen Plasmaspiegeln und Wirksamkeit
festgestellt. Ähnliche Zusammenhänge wurden für
schwere Infektionen, erhöhte Werte für Lebertransaminasen
oder CPK, Lymphopenie und eine Abnahme
des Hämoglobins festgestellt (3–5).
Neuartige Mechanismen der Immunsuppression
bergen das unvermeidbare Risiko, dass entweder
eine unzureichenden Wirksamkeit erreicht oder
toxische Wirkungen verursacht werden, was eine
Optimierung der Dosierung für eine Vielzahl von
Nicht-Standard-Patienten erforderlich macht. Fragen
zur Sicherheit von JAKi (z. B. Zunahme von
kardiovaskulären Ereignissen, Krebserkrankungen,
opportunistischen Infektionen, Reaktivierung von
Herpes zoster, chronischer Virushepatitis und latenter
Tuberkulose) werden in einem separaten
Artikel dieses Newsletters behandelt.
Swissmedic Vigilance-News | Edition 30 – Mai 2023
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