Carga Alostática 2 - Inicio

Carga
Alostática
2

Carga
Alostática
2
Luciana D’Alessio
Delia Ostera
Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio J. A. Roldán

ÍNDICE - Parte 2
Capítulo 4 7
Carga alostática y medicina traslacional;
cerebro, circuitos cerebrales y estrés psicosocial
Capítulo 5 29
El laboratorio en alostasis
Capítulo 6 61
El proyecto GEMA

Capítulo 4
Medicina traslacional; estrés psicosocial,
carga alostática y circuitos cerebrales
Luciana D’Alessio*
*Doctora en Medicina, UBA.
Médica Psiquiatra. Investigadora del Centro de Epilepsia del Hospital Ramos Mejía,
Instituto de Neurociencias E. de Robertis, CONICET.
Jefa de Trabajos Prácticos, Primera Cátedra de Farmacología,
Facultad de Medicina, UBA

4.1 Medicina traslacional
El concepto de la medicina traslacional, surge con el objetivo de faci-
litar la transición de la investigación biomédica básica, es decir la investiga-
ción científica basada en experimentos animales e in vitro, en aplicaciones
que redunden en beneficios concretos en la salud humana.
En la actualidad existe una importante brecha que separa la investigación
básica, de la aplicación clínica. Esta separación crece día a día, y a pesar de
los avances en los conocimientos sobre los mecanismos biológicos, estos no
se traducen en un aumento de nuevos tratamientos y/o mejores pronósticos
para el paciente. Tal es el caso de los últimos descubrimientos adquiridos
por la investigación básica (p. ej., la secuenciación del genoma humano o
el desarrollo de los modelos animales modificados genéticamente para que
no expresen determinado gen o knockout génico), que han tenido un relativo
escaso impacto en la práctica médica. Ni los experimentos animales, ni los
estudios realizados en tubos de ensayo, ni siquiera los ensayos clínicos de
fase I, reflejan la situación real de los pacientes para poder predecir de una
forma fiable, la eficacia y la seguridad de una nueva terapia farmacológica.
Por otra parte existen diferencias filosóficas entre la investigación científica
y la práctica clínica; mientras que la investigación pretende develar
los secretos de la naturaleza, la práctica clínica aspira a mejorar la calidad
de vida de los pacientes. Además, los niveles de abstracción de la ciencia y
9

Luciana D’Alessio
de la clínica son diferentes. La clínica se refiere al individuo o a un grupo
limitado de ellos, mientras que la ciencia abarca diversos grados desde lo
molecular, celular, tisular, orgánico etc. Los métodos además difieren; mientras
la ciencia tiende a ser reduccionista, la clínica pretende ser holística.
En forma similar, las neurociencias sufren las mismas dificultades que
el resto de las ciencias biomédicas. Sin embargo, algunos descubrimientos
recientes de la neurociencia moderna, parecen facilitar la traslación entre la
ciencia básica y la aplicada.
La neurociencia contemporánea ubica al cerebro como órgano central
y primario en comandar las respuestas individuales frente al estrés. El cerebro
percibe, procesa, y comanda la respuesta al estrés y es capaz de generar
mayor o menor carga alostática amplificando o disminuyendo la respuesta
frente a un estímulo determinado.
En condiciones de sobrecarga alostática, el cerebro puede iniciar una
cascada de eventos neurobiológicos potencialmente deletéreos tanto a nivel
físico como mental. A su vez el cerebro, es el órgano capaz de generar respuestas
resilientes frente al estrés y proteger al organismo de estos efectos
deletéreos.
La neurociencia moderna ha demostrado que el estrés psicosocial es la
principal forma de estrés que afecta al individuo (tanto en la vida cotidiana
como en el desarrollo), y que por lo tanto tiene ingerencias directas en la
carga alostática y en la salud de un sujeto.
Cuando hablamos de estrés psicosocial, hablamos también de la forma
individual y subjetiva de percibir al estrés. Esta forma individual de percibir
el estrés, constituye un factor clave de resiliencia y/o de vulnerabilidad
de un individuo. El mal manejo del estrés psicosocial, afecta al individuo
haciéndolo vulnerable, y provoca una disminución en los mecanismos de
resiliencia.
10

Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos cerebrales
Los cambios neuroplásticos funcionales y estructurales propios del ce-
rebro sano, permiten la adaptación frente al estrés con la posibilidad de re-
cuperar las funciones afectadas, lo que implica mayor resiliencia (plasticidad
adaptativa). Por ejemplo, la recuperación de la neurogénesis (nacimiento
de nuevas neuronas) en el giro dentado del hipocampo conjuntamente con
la remodelación dendrítica hipocampal, constituyen los principales cambios
estructurales cerebrales que han sido vinculados con las funciones de resiliencia.
Estos cambios neuroplásticos vinculados a la resiliencia, disminuyen
durante el estrés prolongado, pudiendo generar alteraciones cognitivas y
conductuales, que afectan la salud del sujeto. (Ver Fascículo Información
Científica Gador 2009; Resiliencia: Mecanismos Neurobiológicos: http: //
www.gador.com.ar).
Si bien la mayoría de los estudios han sido conducidos en animales (investigación
básica), en los últimos años, gracias al advenimiento de los estudios
de neuroimágenes cerebrales como la RMNf (resonancia magnética
nuclear funcional), se han podido estudiar los circuitos cerebrales emocionales
que acompañan la percepción del estrés en humanos (investigación
clínica y/o aplicada).
Siguiendo los objetivos de la medicina traslacional, es decir de una medicina
dirigida hacia el paciente con el objetivo final de un beneficio social,
nos proponemos de aquí en adelante estudiar los mecanismos biológicos
y los circuitos utilizados por el cerebro para percibir, procesar y responder
frente al estrés psicosocial. El objetivo final es entender los mecanismos que
le permiten al individuo adaptarse al medio y a las circunstancias, de una
manera resiliente.
11

Luciana D’Alessio
4.2 Estrés psicosocial, carga alostática y factores psico-
sociales individuales
Se considera que el estrés psicosocial constituye el principal tipo de
estrés capaz de afectar y aumentar en forma significativa la carga alostática
de un individuo.
En un comienzo se pensó que los estresores endógenos, como ser los
cambios en el funcionamiento del medio interno, eran los principales fac-
tores estresantes que amenazaban al organismo físico. Sin embargo, hoy en
día se conoce fehacientemente que los factores individuales psicológicos
y sociales, incluidos los sucesos vitales y los eventos de la vida cotidiana,
influyen significativamente en la carga alostática de un sujeto, a punto tal
que determinan y condicionan la capacidad de resiliencia y/o vulnerabilidad
frente al estrés.
A comienzos de los años 90, ya se consideraba que toda la información
sensorial proveniente de los diferentes tipos de estresores, ingresa a través
del cerebro antes de afectar cualquier otro tipo de respuesta fisiológica
regulatoria. A su vez esta respuesta, es modificada por la expectación, la
anticipación, la novedad, y los esfuerzos para evitar estímulos nocivos. Es
decir que la respuesta puede ser amplificada o reducida, de acuerdo al estado
psicológico, a los rasgos de la personalidad, y en relación al contexto en el
que se encuentra el individuo.
Actualmente se considera que el cerebro ocupa un lugar primario en la
mediación de la alostasis, y constituye el punto primario de interfase entre
un estresor dado, el contexto físico y social, y la forma individual fisiológica
y conductual de responder a dicho estresor. El cerebro es el órgano primario
en mediar la respuesta alostática del organismo.
La identificación de los circuitos y sistemas biológicos específicos que
procesan estos mecanismos, ha permitido entender mejor las consecuencias
12

Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos cerebrales
fisiológicas y conductuales de los estresores ambientales, a la vez que orienta
en la elaboración de estrategias útiles en la prevención y en el tratamiento
de las enfermedades derivadas de la sobrecarga alostática.
La forma particular e individual de percibir, procesar, responder y extinguir
una respuesta frente al estrés, son determinantes de la capacidad de
adaptación al estrés (ajuste alostático) y de la capacidad de resiliencia del
sistema, y por ende condiciona la salud física y mental de un sujeto.
La forma de responder a los diferentes tipos de estrés psicosocial, depende
de una extensa variedad de factores tanto genéticos como adquiridos
(factores ambientales).
Los factores adquiridos, tienen su correlato biológico en las llamadas
modificaciones epigenéticas. Actualmente se postula que los cambios necesarios
para adaptarse al entorno, no se producirían principalmente sobre
la secuencia de los genes (mutaciones) como se pensaba antes, sino sobre la
estructura de la cromatina.
La cromatina es el empaquetamiento del ADN con proteínas llamadas
histonas. La modificación química de las histonas por metilación, acetilación,
etc., afecta la interacción ADN-histona, permitiendo la transcripción
de determinado gen. Este mecanismo biológico parecería ser responsable
en parte, de los fenómenos de plasticidad, memoria y cognición general a
nivel del SNC.
Dentro de los cambios epigenéticos, se distinguen por su importancia,
aquellos que fueron adquiridos durante las etapas tempranas del desarrollo.
Los experimentos realizados en modelos animales sometidos a alto y bajo
cuidado materno, demostraron que los efectos del cuidado neonatal temprano,
medido en conductas de aseo y cuidado de las crías, se traducen en
efectos epigenéticos sobre el gen que codifica para el receptor de glucocorticoides,
generando crías que poseen una menor respuesta a la hipercortiso-
13

Luciana D’Alessio
lemia y al estrés cuando son adultas. Estos trabajos pusieron de manifiesto
la importancia de lo factores ambientales tempranos, y como éstos condi-
cionan la forma individual de responder al estrés.
Las teorías actuales distinguen dos componentes diferentes del estrés
psicosocial; el estrés en sí mismo y el contexto en el que sucede el fenómeno
estresante. El análisis de ambos en conjunto permite predecir una probabilidad
de respuesta alostática, en un sujeto determinado.
La respuesta individual o conductual ante el mismo estímulo, va a ser
moderada o exacerbada, de acuerdo al contexto en el que se encuentra el
sujeto. El apoyo y la contención psicosocial adecuada, constituyen factores
de recurso contextual (recurso social), que permiten mejorar el manejo del
estrés y reducir la carga alostática. Los trabajos de investigación clínica, han
demostrado que variables relacionadas con un adecuado apoyo y contención
social en lo referente a necesidades sociales básicas, tanto económicas, de
salud, educación e inserción social, reducen la carga alostática de un sujeto,
disminuyendo la percepción primaria de la situación de amenaza, con una
menor respuesta general de estrés (menor reactividad frente al estrés).
Eisenberg y col. en 2007 encontraron que los individuos con menor nivel
psicosocial de acuerdo a parámetros socioeconómicos, presentaban mayores
niveles de cortisol en respuesta al Trier Social Stress Test (test que mide
la respuesta frente a la exposición social y al estrés social agudo).
En otro trabajo Geronimus y col. en el año 2006, determinaron el puntaje
de carga alostática (medido a través de marcadores biológicos como la
tensión arterial, la glucemia, la hemoglobina glicosilada, el cortisol, etc.). El
puntaje de carga alostática obtenido fue significativamente mayor en individuos
adultos de raza negra, en comparación con individuos de raza blanca
con similares recursos socioeconómicos, sugiriendo que el factor social y
racial podría estar modificando la carga alostática de la población, más allá
14

Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos cerebrales
del factor económico en sí. Un dato interesante de este estudio es que den-
tro de la población negra de mayor riesgo, las mujeres tenían mayor carga
alostática que los hombres.
En el área de la salud mental, diferentes estudios han demostrado que
un rango amplio de factores individuales biológicos y psicológicos (rasgos
de la personalidad), podrían prevenir el desencadenamiento de enfermedades
psiquiátricas como el TEPT (trastorno de estrés postraumático), y la
depresión secundaria a eventos traumáticos y estresantes respectivamente.
Los rasgos positivos de la personalidad como el optimismo, las emociones
positivas, y la ausencia de conductas evitativas, asociados a factores
socioculturales de contención (apoyo y contención psicosocial, laboral y familiar),
demostraron funcionar como factores de resiliencia en relación a las
complicaciones psiquiátricas mencionadas.
Estas variables relacionadas con los rasgos de la personalidad, influyen
directamente en la forma de percibir y procesar los eventos estresantes, favoreciendo
el desarrollo de percepciones menos amenazantes, que se traducen
en una menor repercusión en el sistema nervioso autónomo, y una
menor producción de mediadores químicos del estrés (potencialmente dañinos
para el organismo).
Los mecanismos cerebrales fundamentales que moderan los efectos de
la carga alostática a partir del adecuado apoyo psicosocial, no han sido aún
exhaustivamente estudiados. Sin embargo, en los últimos años, los estudios
de neuroimágenes cerebrales han permitido comenzar a definir las áreas
cerebrales, los circuitos y las redes neuronales involucradas en mediar las
respuestas emocionales frente a situaciones o formas de estrés psicosocial.
15

Luciana D’Alessio
4.3 Circuitos cerebrales involucrados en la percepción
del estrés
Para estudiar las formas de estrés psicosocial, y las áreas involucradas en
su procesamiento, los investigadores analizaron pacientes que experimenta-
ron trauma, y sujetos expuestos a realizar determinadas tareas bajo alguna
condición de exposición social o de novedad, tal que provoque en el sujeto
una vivencia similar a la ocurrida frente a una situación de estrés psicosocial
real.
Las áreas cerebrales involucradas en integrar y regular los estados emocionales
vinculados al estrés psicosocial, forman parte del muy conocido
sistema límbico, y de sus interconexiones y circuitos que funcionan en serie
y en paralelo.
El sistema límbico, fue inicialmente descripto en diferentes especies
animales de mamíferos, y se lo consideró una estructura estrechamente ligada
al bulbo olfatorio y a las funciones emocionales primitivas (Broca, 1878).
Posteriormente, James Papez en 1937, describe el sistema límbico en el
humano, y explica la génesis del proceso emocional a través de este circuito.
De acuerdo a esta descripción inicial, el centro emotivo cortical tendría su
origen en la formación hipocampal, y sería transferida mediante los cuerpos
mamilares a los núcleos anteriores del tálamo, para luego llegar a la corteza
prefrontal. La corteza cingulada, formaría parte de una región receptiva de
la experiencia emocional (Figura 1 a y b).
Actualmente se considera al sistema límbico como el centro emocional
(core) del cerebro, que permite actuar como mediador primario de la respuesta
fisiológica al estrés. A su vez, es la región cerebral mas afectada por
el estrés, y podría encontrarse dañada luego de una exposición crónica a
mediadores del estrés.
16

Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos cerebrales
FIGURA 1a: Sistema Límbico. Representación simbólica de la evolución del sistema límbico
en las distintas especies.
Modificado de Trimble M. The Temporal Lobes and Limbic System. Trimble M and Bolwig T
editores, Wrightson Biomedical Publishing, Petersfield Hampshire 1992.
FIGURA 1b: Diagrama del circuito de Papez.
Modificado de Trimble M. The Temporal Lobes and Limbic System. Trimble M and Bolwig T
editores, Wrightson Biomedical Publishing, Petersfield, Hampshire 1992.
17

Luciana D’Alessio
Ha sido demostrado que la hiperactividad del sistema HHA (hipotá-
lamo-hipófiso-adrenal) conjuntamente con la hiperactividad del sistema
excitatorio glutamatérgico, ambas características de las situaciones prolongadas
de estrés, ejercen efectos potencialmente nocivos sobre el cerebro,
siendo la estructura cerebral más afectada, el hipocampo.
El hipocampo cumple importantes funciones como; el procesamiento
de la memoria, episódica, declarativa, espacial y contextual; el control
de las emociones (memoria emocional), memorias emocionales aversivas,
memorias vinculadas a la adicción, en la conducta de búsqueda de droga
(hipocampo-amígdala); y en el procesamiento nociceptivo (dolor).
Durante el estrés prolongado los glucocorticoides adrenales conjuntamente
con los aminoácidos excitatorios como el glutamato, inducen fenómenos
reversibles en la remodelación dendrítica de las neuronas piramidales
hipocampales del área CA3, e inducen una disminución del volumen del
neuropilo (debido posiblemente a una reducción del volumen glial).
Además del hipocampo, el estrés persistente y repetido, causa cambios
en otras regiones del sistema límbico, como en la corteza prefrontal y en la
amígdala. Se ha reportado un acortamiento de las dendritas de la corteza
orbitofrontal asociado a un alargamiento dendrítico en las neuronas amigdalinas,
en modelos de estrés crónico.
Las diferentes regiones cerebrales que forman parte del sistema límbico,
y que a su vez pueden ser modificadas (cambios neuroplásticos) por los
mediadores neuroquímicos del estrés crónico, comandan una serie de respuestas
que están intrínsecamente relacionadas con la percepción del estrés
psicosocial y la elaboración de una respuesta del organismo frente a una
percepción dada.
El sistema límbico comanda las respuestas emocionales del organismo,
esto involucra a las respuestas emocionales del medio interno, (funciones
18

Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos cerebrales
endócrinas, autonómicas, etc.), y a las respuestas conductuales más comple-
jas (conducta evitativa, de lucha, de huída, etc.).
El sistema límbico regula el tipo de respuesta frente al estrés psicosocial,
pudiendo comandar una respuesta resiliente o lo contrario; una respuesta
que aumente la vulnerabilidad del sujeto (mayor riesgo de padecer enfermedades
psiquiátricas como el TEPT, depresión, enfermedades cardiovasculares,
metabólicas, etc.).
4.4 Circuitos principales: miedo, recompensa y empatía
A- Circuito neural del miedo
Las estructuras cerebrales responsables de permitir que un individuo experimente
vivencias de miedo en sus diferentes intensidades son; la amígdala,
el hipocampo, y la corteza prefrontal ventromedial (CPFvm) (Figura 2).
FIGURA 2: Circuito del miedo.
Modificado de Feder A, Nestler E, Charney D. Psychobiology and molecular genetics of resilience.
Nature reviews neuroscience 2009;10: 446- 457
19

Luciana D’Alessio
El proceso de adquisición de una memoria condicionada de miedo está
centrado en la amígdala, mientras que los fenómenos de extinción activa
de la memoria de miedo, requieren de ambas estructuras, la (CPFvm) y la
amígdala, para llevarse a cabo.
Estudios recientes realizados con RMNf (resonancia magnética nuclear
funcional), permitieron examinar los mecanismos mediante los cuales el
SNC es capaz de convertir un estímulo amenazante en seguro, y viceversa.
Este fenómeno adaptativo implica una flexibilidad del sistema, que involucra
una red neural en la que participan la amígdala, el cuerpo estriado y la
CPFvm. En particular esta última estructura parecería mediar el intercambio
reversible, de la vivencia de miedo y de amenaza, por una vivencia de
seguridad, frente a los diferentes estímulos estresantes.
El circuito neural que procesa el miedo, es muy importante en la mediación
de funciones vinculadas a la resiliencia frente al estrés, en particular
frente al estrés psicosocial. El adecuado funcionamiento del mismo, previene
la sobre estimulación del sistema, a partir del correcto funcionamiento
de la reconsolidación de la memoria y del proceso de extinción. Se produce
de esta manera, una inhibición de la respuesta amigdalina por parte de la
CPFvm frente a la situación estresante.
Las terapias cognitivo conductuales, útiles en el tratamiento del TEPT,
tendrían efectos beneficiosos sobre estos pacientes, al reducir la activación
amigdalina e incrementar la actividad en la corteza cingulada anterior durante
el procesamiento del miedo.
De acuerdo a estudios realizados en animales, se ha demostrado que el
hipocampo cumpliría la función de mediar los aspectos temporales y contextuales
durante el condicionamiento a la memoria aversiva.
La reactivación de las memorias aversivas, ya sea por la re-exposición
simbólica o frente al contexto, permite generar una re-consolidación (intensificación
adicional de la memoria). Puede ocurrir también frente a la
20

Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos cerebrales
re-exposición, una extinción de la memoria aversiva, la cual requiere a su
vez un mayor entrenamiento dado que el fenómeno de extinción es activo,
y requiere de la formación de una nueva memoria.
Es muy interesante observar que en los animales que han sido entrenados
para inhibir el miedo y experimentar sentimientos de protección frente
a determinados estímulos aversivos, se reproduce un estado neuroquímico
similar al obtenido por un tratamiento con antidepresivos.
Los mecanismos mediante los cuales se adquieren las memorias emocionales
aversivas, y se inducen los mecanismos activos de extinción, estarían
vinculados con fenómenos celulares y moleculares de potenciación a
largo plazo (LTP - long term potentiation) y otras formas de plasticidad sináptica.
Estas funciones estarían mediadas por receptores como el NMDA
(n-metil-d-Aspartato) para glutamato, localizados en la amígdala y en el
hipocampo.
Por ejemplo, el antagonismo en forma experimental de los receptores
NMDA hipocampales, bloquea el condicionamiento aversivo dependiente
del contexto. Por otro lado, el uso de bloqueantes B adrenérgicos (BB) a
nivel central, impide también el condicionamiento aversivo.
Los BB han sido utilizados como preventivos en pacientes expuestos a
trauma, con resultados diversos. En forma adicional, el condicionamiento
aversivo y la extinción activa, estarían regulados por receptores para glucocorticoides
(GC) localizados en hipocampo y amígdala. En base a estos
hallazgos, se postula que los GC podrían jugar un rol en la fisiopatología y
en el tratamiento del trauma.
B- Circuito neural de la recompensa y de la regulación
emocional
El circuito neural de la recompensa mejor establecido es el sistema dopaminérgico
mesolímbico y mesocortical, que involucra las neuronas do-
21

Luciana D’Alessio
paminérgicas del ATV (área tegmental ventral) y las inervaciones dopaminérgicas
del núcleo accumbens y otras estructuras del cerebro límbico
(Figura 3).
FIGURA 3: Circuito de la recompensa.
Modificado de Feder A, Nestler E, Charney D. Psychobiology and molecular genetics of resilience.
Nature reviews neuroscience 2009; 10: 446- 457
Las neuronas dopaminérgicas del ATV pueden ser consideradas como
las neuronas de la recompensa; estas neuronas son activadas en respuesta
a una conducta relacionada con una recompensa (por ejemplo alimento,
conducta sexual, interacción social, etc.), o bien ante la expectación de una
recompensa.
Por el contrario, las neuronas dopaminérgicas del ATV son inhibidas
por estímulos aversivos o por la ausencia de la recompensa esperada. Sin
embargo, ciertas neuronas dopaminérgicas son activadas por otros estímu-
22

Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos cerebrales
los, lo que sugiere que también podrían estar involucradas en otras funcio-
nes, como en la regulación del estado de ánimo.
Los estudios realizados en pacientes con trastornos de ansiedad y de-
presión, han identificado a la amígdala, al hipocampo, a la corteza cingulada
anterior (CCA), y a la corteza prefrontal, como las estructuras involucradas
en la regulación de los estados de ánimo. A su vez, los rasgos de la personalidad
vinculados con el optimismo, rasgo marcador de resiliencia y de
adaptación frente al estrés psicosocial, se asociaron a una mayor activación
de la CCA.
La amígdala por un lado y el núcleo accumbens por el otro parecerían
trabajar en conjunto para regular la respuesta individual frente al estrés psicosocial.
Un estudio reciente realizado con RMNf, demostró que ambas
estructuras tienen efectos opuestos en la respuesta conductual.
En la llamada respuesta de revaloración de un suceso dado, mediante
la cual el individuo vuelve a evaluar y valorar un determinado evento ocurrido,
se observa que la activación de la amígdala reduce la respuesta de
revaloración, mientras que el núcleo accumbens la aumenta.
El mayor uso de esta función de revaloración de los sucesos en la vida
cotidiana, parecería asociarse a una mayor actividad de la corteza prefrontal
y del núcleo accumbens, y a una menor actividad de la amígdala frente a
los estímulos negativos y estresantes. A la vez, esta capacidad individual de
revaloración, promovería una conducta de afrontamiento exitosa, y ha sido
asociada a un menor riesgo a desarrollar trastornos psiquiátricos, como los
trastornos afectivos.
La variabilidad individual en el funcionamiento de estas vías y circuitos
nerviosos, depende tanto de factores genéticos como ambientales, y de
alguna manera va a determinar las diferencias individuales en la forma de
respuesta emocional, y en la regulación emocional frente a las diferentes
situaciones y contextos de estrés psicosocial.
23

Luciana D’Alessio
4.5 Circuito de la empatía, clave en la percepción
psicosocial del estrés
La empatía es la función que permite las relaciones sociales, ya que
facilita la generación de una respuesta emocional apropiada al contexto social.
El desarrollo o capacidad empática de un individuo, lo posiciona en un
lugar de resiliencia frente al manejo del estrés psicosocial.
La capacidad empática se mide por la posibilidad de un individuo de
leer o interpretar las emociones y las intenciones de los otros. En los humanos,
la CPFvm es activada cuando el sujeto piensa sobre su propio estado
mental, o los estados mentales de otros. Los pacientes con lesiones cerebrales
en áreas como la CPFvm, presentan déficits en la sensopercepción y en
el desarrollo de sentimientos como la culpa, la vergüenza y la empatía.
En los últimos años, se describieron las llamadas neuronas en espejo,
las cuales forman parte de un sistema neuronal cortical que se activa cuando
el animal (primate) ejecuta una tarea, y se vuelve a activar cuando el animal
observa la realización de la tarea, por otro animal de la misma especie.
En humanos se encontraron neuronas en espejo en diferentes zonas
corticales como la corteza prefrontal, la corteza premotora, el área suplementaria
motora, el área primaria somatosensorial y la corteza parietal inferior.
Las neuronas en espejo se desarrollan y producen a partir del aprendizaje
asociativo, y también se cree que contribuyen a la capacidad de inferir
sobre las acciones realizadas por otros individuos.
Se postula que este sistema estaría estrechamente ligado, en conjunción
con el sistema límbico, a la capacidad de un sujeto de entender las emociones
e intenciones de los otros sujetos (teoría de la mente). La teoría de la
mente, explica la habilidad de los seres humanos de entender e interpretar
24

Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos cerebrales
los estados mentales de otros seres humanos, y constituye una función fun-
damental para la comunicación y la actividad social (cognición social). La
cognición social comienza a desarrollarse en la temprana infancia, alrededor
de los 2,5 a los 5 años de edad, observándose alteraciones de la misma
en los niños con trastornos del espectro autista y otros trastornos generales
del desarrollo.
Dentro de los diferentes factores neuroquímicos que podrían mediar las
funciones de cognición social, se destaca el neuropéptido oxitocina, que ha
demostrado que podría intensificar la habilidad personal de inferir los estados
mentales de los otros. La administración intranasal de oxitocina genera
un aumento del estado de confianza en los individuos tratados, por lo que
ha sido involucrada en promover conductas de sociabilización en humanos.
Se postula que la oxitocina reduciría la activación y la conectividad amigdalina
frente a los estímulos aversivos.
Queda mucho aún por investigar sobre este apasionante tema, que es de
alguna manera, esencial para entender las relaciones humanas, y los mecanismos
involucrados en la percepción del estrés psicosocial.
4.6 Conclusiones
Los llamados factores psicológicos y psicosociales, constituyen la forma
particular e individual de percibir, procesar, responder y extinguir, de
cada sujeto. Estos factores están superimpuestos sobre el funcionamiento
del organismo físico, incluyendo el sistema neurohormonal que regula las
funciones fisiológicas.
El denominado estrés psicosocial y la forma individual que cada sujeto
posee en un contexto dado, de responder frente al estrés, constituye el punto
clave plausible de ser modificado a través del tratamiento, tal que las respuestas
generadas sean en pos de la resiliencia del sistema.
25

Luciana D’Alessio
La medicina traslacional aplicada a las neurociencias tiene por objetivo
facilitar la traslación de la investigación biomédica básica a una aplicación
clínica y terapéutica, que mejore la calidad de vida del sujeto.
La neurociencia moderna ha permitido detectar las regiones emocionales
del cerebro (circuitos cerebrales del estrés), que son los responsables
primarios en mediar el ajuste alostático, a partir de la percepción y del procesamiento
de los estímulos que ingresan al sistema físico humano (inputs).
Estas regiones son las implicadas en generar la amplificación o reducción
de la respuesta alostática (outputs), frente a un estresor dado, en un contexto
dado.
En base a estos resultados, el objetivo final de todos los tratamientos
psicofarmacológicos, psicoterapéuticos, psiquiátricos y de la medicina general
preventiva, deberá estar orientado a que el paciente aprenda a percibir,
procesar, responder y extinguir, las respuestas generadas por el estrés
psicosocial, evitando el efecto acumulativo de la carga alostática a través del
tiempo, y favoreciendo las respuestas resilientes y adapativas, para lograr
una mejor calidad de vida.
26

Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos cerebrales
Bibliografía
Bermejo J, Heras M, Segovia J, Alfonso F. Medicina cardiovascular traslacional ahora o
nunca. Rev Esp Cardiol 2009; 62:66-8.
Bryant RA, Felmingham K, Kemp A, Das P, Hughes G, Peduto A, Williams L. Amygdala
and ventral anterior cingulate activation predicts treatment response to cognitive behaviour
therapy for post-traumatic stress disorder. Psychol Med 2008; 38(4): 555-61.
Cai WH, Blundell J, Han J, Greene RW, Powell CM. Postreactivation glucocorticoids impair
recall of stablished fear memory. J Neurosci 2006; 26:9560-9566.
D’Alessio L. Resiliencia, Mecanismos Neurobiológicos. Información Científica Gador.
Editorial Pólemos, Buenos Aires, 2009. http://www.gador.com.ar
Domes G, Heinrichs M, Michel A, Berger C, Herpertz SC. Oxytocin improves mind-reading
in humans. Biol Psychiatry 2007; 61:731-733.
Drabant EM, McRae K, Manuck SB, Hariri AR, Gross JJ. Individual differences in typical
reappraisal use predict amygdala ad prefrontal responses. Biol Psychiatry 2009; 65: 367-373.
Eisenberger N I, Taylor SE, Gable SL, Hilmert CJ, Lieberman MD. Neural pathways link
social support to attenuated neuroendocrine stress responses. NeuroImage 2007; 35: 1601-
1612.
Feder A, Nestler E, Charney D. Psychobiology and molecular genetics of resilience. Nature
reviews neuroscience 2009; 10: 446- 457.
Felmingham K, Kemp A, Williams L, Das P, Hughes G, Peduto A, Bryant R .Changes in
anterior cingulated and amygdale after cognitive behaviour therapy of posttraumatic stress
disorder. Psychol Sci 2007; 18:127-129.
Ganzel B, Wethington E, Morris P. Allostasis and the human brain: Integrating models of
stress from social and life sciences. Psychological Reviews 2010; 117: 134-174.
Geronimus A, Hicken M, Keene D, Bound J. “Weatherings and Age Patterns of allostatic load
scores among black and whites in the united states. American Journal of Public Health 2006;
96(5): 826-833.
Goldstein DS. Computer models of stress, allostasis, and acute and chronic diseases. Ann NY
Acad Sci 2008; 1148: 223-231.
Kobayashi F. Linguistic Effects on the Neural Basis of Theory of Mind. The Open
Neuroimaging Journal, 2010, 4: 37-45.
Lifshitz A. Medicina traslacional (traduccional, traducida, traslativa, trasladada). Med Int
Mex 2009;25(4):251-3.
Mattei J, Demissie S, Falcon LM, Ordovas JM, Tucker K. Allostatic load is associated with
chronic conditions in the Boston Puerto Rican Health Study. Social Science and Medicine
2010; (70): 1988-1996.
27

Luciana D’Alessio
Mc Ewen, BS. Protective and damaging effects of stress mediators. The New England Journal
of Medicine 1998; 338 (3): 171-179.
Mc. Ewen BS. Effects of Adverse Experiences for Brain Structure and Function. Biol
Psychiatry 2000; 48:721-731.
McEwen BS. Plasticity of the hippocampus: adaptation to chronic stress and allostatic load.
Ann N Y Acad Sci 2001; 933:265-77.
McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic load and the aging process.
Neurobiol Aging 2002; 23(5):921-39.
McEwen BS. Stressed or stressed out: What is the difference? J Psychiatry Neurosci 2005;
30 (5): 315-318.
McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the
protective and damaging effects of stress and stress mediators. European Journal Pharmacology
2008; 583: 174- 185.
Press C, Heyes C Kilner JM. Learning to understand others’ actions. Biol Lett 2011; 28: 1-4
Ressler KJ, Mayberg HS. Targeting abnormal neural circuits in mood and anxiety disorders:
from the laboratory to the clinic. Nat Neurosci 2007; 10(9): 1116-1124.
Roozendaal B, Schelling G, McGaugh JL. Corticotropin releasing factor in the basolateral
amygdala enhances memory consolidation via an interaction with the B-adrenoreceptor cAMP
pathway: dependence on glucocorticoid receptor activation. J Neurosci 2008; 28:6642-6651.
Seeman T, Epel E, Gruenewald T, Karlamagla A, Mc Ewen BS. Socio-economic differentials
in peripheral biology: Cumulative allostatic load. Ann NY Acad Sci 2010; 1186: 223-239.
Schiller D, Levy I, Niv Y, Doux JE L, Phelps EA. From Fear to Safety and Back: Reversal of
Fear in the Human Brain. The Journal of Neuroscience 2008; 28(45):11517-11525.
Schulte-Ruther M, Markowitsch HJ, Fink GR, Piefke M. Mirror neurons and the theory of
mind mechanisms involved in face-to-face interactions: a functional magnetic resonance
imaging approach to empathy. J Cogn Neurosci 2007;19:1354-1372.
Stein MB, Kerridge C, Dimsdale JE, Hoyt DB.J Pharmacotherapy to prevent PTSD: Results
from a randomized controlled proof-of-concept trial in physically injured patients. Trauma
Stress 2007;20(6):923-32.
Trimble M. The Temporal Lobes and Limbic System. Trimble M and Bolwig T editores,
Wrightson Biomedical Publishing, Petersfield Hampshire, 1992.
Wager TD, Davidson ML, Hughes BL, Lindquist MA, Ochsner KN. Prefrontal subcortical
pathways mediating successful emotion regulation. Neuron 2008; 59:1037-1050.
Zieher LM. La epigénesis cromatínica y su relevancia en las conductas complejas y en las
patologías psiquiátricas. Psicofarmacología 2006; 6:7-12.
28

Capítulo 5
El laboratorio en alostasis
Delia Ostera*
*Bioquímica. Magister en Psiconeuroinmunoendocrinología, Fundación Favaloro.
Docente invitada de la cátedra “Psiquiatría Adultos “ de la carrera de postgrado
“Especialidad en Psiquiatría” de la Facultad de Ciencias Médicas de Rosario. UNR.
Docente invitada de la Maestría en PNIE de la Fundación Favaloro.
Directora del Dpto. de Investigación y Desarrollo del Laboratorio Central
del Hospital Italiano de Rosario y del Instituto de Bioquímica Clínica de Rosario.

5.1 Introducción
En la década de los 90 McEwen publica sus primeros trabajos sobre
alostasis, definida como un proceso activo empleado por el organismo para
mantener la homeostasis.
Todo organismo se encuentra sometido constantemente a situaciones
cambiantes (estresores ambientales, sucesos de vida mayores, situaciones laborales,
hogareñas, y/o familiares estresantes) y debe adaptarse para sobrevivir
a ellas, por lo que debe poner en marcha mecanismos que restauren el
equilibrio y protejan al organismo a través del cambio.
Si observamos el esquema planteado por McEwen en 1999 en NEJM
(N Engl J Med 1998; 338 (3): 171-179) modificado luego en 2010, (Figura
1) veremos que ante una situación de stress o de amenaza para la integridad
física o emocional de un individuo, es el cerebro el que realiza una evaluación
cognitiva de la misma y pone en marcha un conjunto de respuestas
neuroinmunoendócrinas condicionadas por las diferencias individuales que
tienden a preparar al organismo para producir alostasis a fin de conducir al
mismo a la adaptación. Es por esto que ante una situación de estrés, se activan
el sistema nervioso autónomo, el eje HHA (Hipotálamo-Hipófiso-
Adrenal), el sistema cardiovascular, el sistema inmune y el metabolismo
protegiendo a nuestro cuerpo, montando la respuesta adaptativa hasta que
la amenaza cesa, y estos sistemas retornan a su actividad normal.
31

Delia Ostera
FIGURA 1.
Modificada de McEwen. Ann NY Acad Sci 2010; 1186:190-222.
Si por el contrario la situación de estrés se cronifica, estos sistemas
son forzados a adaptarse permanentemente instalándose un estado de
hiperactividad de los mismos, se pierde la regulación y se genera lo que lla-
mamos CARGA alostática, que es el costo que paga el organismo por una
hiperactividad desregulada de los efectores/mediadores alostáticos.
Todos estos sistemas montan en conjunto una respuesta neuroinmu-
noendócrina, comunicándose a través de moléculas químicas, llamados bio-
mediadores alostáticos, que son señales de información multidireccional y
multisistémicas, que operan en forma de red interactiva no lineal, en la que
los mediadores se regulan a la alza o baja entre sí, dependiendo de factores
tales como su concentración, ubicación en el cuerpo, y un conjunto de patrones
temporales secuenciales.
Resulta sumamente importante poder estudiar la carga alostática, y desde
el laboratorio cuantificar los biomediadores a fin de instalar la terapéutica
farmacológica adecuada en cada caso.
32

El laboratorio en alostasis
Analicemos cada uno de los sistemas involucrados en la respuesta al
estrés y a los biomediadores involucrados, a modo de desplegar en forma
de cascada química el proceso de enfermedad, consiguiendo un algoritmo
final para el estudio de la alostasis.
5.2 Etapas de percepción de estrés
Los dos componentes principales de la respuesta al stress son el Eje
Cortico Límbico Hipotálamo Hipófiso Adrenal (CLHHA) y el Sistema
Nervioso Autónomo, actuando con la liberación de CRH y NA/A respectivamente,
como mediadores primarios. (Figura 2 y 3)
FIGURA 2: Síntesis de Catecolaminas
Modificada de Arias P, Arzt E, Bonet J. Estrés y procesos de enfermedad. Tomo I, Ed Biblos,
Buenos Aires, 1998.
33

Delia Ostera
FIGURA 3: Componentes centrales y periféricos del estrés
Modificada de Chrousos G, Gold P. The concepts of stress and stress system disorders. JAMA
1992; 267 (9): 1244-1252.
Pero la percepción del estrés comienza mucho antes y está modulada
inicialmente por mecanismos aminoacídicos de acción rápida, entre los que
se destaca como transmisor sensorial primario excitatorio el glutamato, actuando
a través de dos tipos de receptores: AMPA y NMDA. En el proceso
de potenciación a largo plazo, se observa la coactivación de ambos receptores,
modulando el aprendizaje y la memoria. Glue y col. en 1993 vieron
que la interferencia de uno u otro receptor glutamatérgico podía producir
amnesia, sugiriendo que el estado disociativo visto luego del estrés agudo
(catástrofes, etc.) puede estar mediado por trastornos en los aminoácidos
excitatorios (AAE).
Otro de los neurotransmisores involucrados en la percepción del estrés
es el ácido γ aminobutírico (GABA), neurotransmisor esencialmente
inhibitorio, es uno de los sistemas de neurotransmisores que amplifican la
34

El laboratorio en alostasis
respuesta al estrés. Anormalidades en la inhibición del GABA, llevan al
individuo a un estado de alerta sostenida, de sobreactivación, de vigilancia,
de ansiedad anticipatoria, asociado a una reducción en la sensibilidad del
receptor gabaérgico.
Un aspecto importante de la alostasis y de la carga alostática es la noción
de anticipación. Aunque en un principio se presentó en relación a explicar
el reflejo que nos impide perder el conocimiento cuando nos levantamos
de la cama en la mañana, la anticipación implica un estado psicológico
caracterizado por aprehensión, preocupación y ansiedad.
Debido a que la anticipación puede conducir a la salida de biomediadores
alostáticos (adrenalina, ACTH, y posteriormente cortisol), es probable
que los estados de ansiedad prolongada y de anticipación, puedan resultar
en carga alostática.
La modulación a corto plazo de la respuesta al estrés está dada por la liberación
de noradrenalina, por estimulación del Locus Coeruleus, dada en
parte por los aminoácidos excitatorios, mientras que los inputs gabaérgicos
y opioides producen inhibición.
Una vez liberada noradrenalina desde el Locus Coeruleus, ésta coordina
la respuesta al estrés a través de la activación de neuronas que liberan CRF
(Factor liberador de corticotrofina), estimulando así al eje CLHHA.
Hay potencialmente varias interacciones entre estos dos sistemas. El
sistema CRH-PVN (CRH-núcleo paraventricular hipotalámico) y el LC-
NA-SNS (Locus Coeruleus-NA-Sistema nervioso simpático), presentan
un feedback positivo. Recordemos también que ambos sistemas son estimulados
por serotonina y por acetilcolina.
La liberación de CRH estimula la hipófisis para liberar ACTH, quien
será la encargada de estimular las suprarenales para liberar cortisol, el cual
tendrá un efecto inhibitorio sobre ACTH y CRH a fin de regular el eje
HHA.
35

Delia Ostera
Activados así ambos sistemas, encontramos en circulación a los biome-
diadores primarios más ampliamente estudiados: noradrenalina, adre-
nalina y cortisol.
En el laboratorio se pueden cuantificar los niveles de los siguientes mediadores:
CORTISOL
La secreción de cortisol presenta un ritmo circadiano vinculado al ciclo
vigilia / sueño, con un pico matinal entre las 8-9 h, luego una marcada
disminución hacia medio día y un nadir vespertino entre las 17-18 h cuantitativamente
menor que el incremento matinal.
Es importante observar que en muchas patologías el ritmo circadiano
se encuentra invertido o desaparece con hipocortisolemia, como sucede
en pacientes con fibromialgia o con síndrome de fatiga crónica, o no hay
ritmo con hipercortisolemia constante como sucede en depresión mayor.
Podemos estudiar estas alteraciones midiendo:
- Ritmo de cortisol: Cortisol basal (8 h) y cortisol vespertino (17 h).
- Prueba de inhibición con dexametasona: la prueba consiste en la extracción
de sangre a las 8 h; luego, a las 23 h de ese mismo día, se le administra
al paciente 1 mg de dexametasona por vía oral , y al día siguiente, a las 16
h, se le extrae sangre nuevamente; en ambas muestras se determina cortisol
(basal y post-dexametasona). Si el paciente presenta un ritmo de cortisol
normal, el cortisol basal debe medir entre 50-250 ng/ml, y el cortisol postdexametasona
deberá ser menor a 5 ng/ml, concluyendo que la prueba es
positiva.
El 50% de los pacientes con depresión mayor presentan dicha prueba
como: no supresora, debido a que la hipercortisolemia que poseen se encuentran
en valores elevados aun después de administrar la dexametasona.
- Cortisol salival: la cuantificación de cortisol en la saliva determina de
36

El laboratorio en alostasis
manera más exacta las concentraciones de cortisol libre que el cortisol plas-
mático. En la saliva el cortisol no se encuentra unido a proteínas transpor-
tadoras, es un fiel reflejo de lo que ocurre a nivel central y su concentración
es independiente del flujo salivar. Las muestras de saliva se pueden obtener
libre de estrés, y sin la necesidad de personal médico entrenado, ni tampoco
presenta la incomodidad de tener que recolectar orina de 24 h, como
requiere la determinación de cortisol en orina. Para obtener una muestra
salival se recomienda recolectar la saliva a las 23 h distante de la cena.
Los valores normales son:
• Cortisol matutino salival (08 a 10 h): hasta 6,9 ng/ml
• Cortisol vespertino salival (14.30 a 15.30 h): hasta 4,3 ng/ml
• Cortisol nocturno salival (23 h): hasta 1,56 ng/ml.
- Cortisol libre urinario: es una determinación útil ya que informa de la
secreción de cortisol a lo largo de las 24 h, sin estar bajo presión horaria
como sucede con las muestras de sangre, pero tiene el inconveniente de que
la recolección de la orina de 24 h. es tediosa y muchos pacientes se niegan
a realizarla. Los últimos trabajos en endocrinología, en especial para el estudio
del Sindrome de Cushing recomiendan dosar cortisol libre urinario
en una orina espontánea recolectada a las 23 h. Al paciente se le hace vaciar
la vejiga a las 22 h y luego a las 23 h recolecta todo lo excretado, y en esa
muestra se dosa cortisol y se informa por gramo de creatinina. Valores de
referencia: 1,3 a 14 ng/mg de creatinina
• Para completar el estudio del eje adrenal, especialmente en casos de
hipercortisolemia como sucede en la depresión mayor o el estrés crónico,
donde los altos niveles de cortisol no son registrados por los receptores y no
logran inhibir la ACTH y el CRH, resulta de sumo interés evaluar estos
dos parámetros, midiendo su concentración en sangre.
• Otra de las hormonas a estudiar es la DHEA (dehidroepiandrostero-
37

Delia Ostera
na), ya que es una hormona con efecto antiglucocorticoideo, se metaboliza
a DHEAs (sulfato) que presenta mayor actividad biológica que la DHEA
sin sulfatar, cumple funciones antiapoptóticas pues incrementa la síntesis
de IGF1 (factor de crecimiento insulínico) glial, ejerce incremento del flujo
cerebral y efecto neuroprotector.
NORADRENALINA Y ADRENALINA
Toda la adrenalina circulante proviene de la médula adrenal, mientras
que la mayor parte de la noradrenalina deriva de las terminaciones nerviosas
simpáticas y del cerebro, sin embargo ambas son sintetizadas a partir de
aminoácidos esenciales como la fenilalanina-tirosina, y convergen en los
mismos metabolitos.
El paso limitante en la síntesis de las catecolaminas es la actividad de
la tirosina hidroxilasa (TH), dicha enzima es regulada por dos mecanismos
diferentes: 1) El descenso de los niveles de catecolaminas en las células cromafines
que disminuye la inhibición de la TH, lo cual aumenta la síntesis
de las catecolaminas y 2) El aumento crónico de impulsos neurales que
acrecientan la síntesis de TH, aumentando así la capacidad de la célula de
sintetizar más catecolaminas. (Figura 2 y 4)
Las catecolaminas presentan media vida corta, y por acción de la COMT
y de la MAO, se convierten en sus metabolitos: Acido vainillín mandélico
(AVM) y 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG).
En condiciones normales la mayor parte del MOPEG es aportado por
la noradrenalina, de manera que es un buen reflejo de actividad del sistema
nervioso central.
Resulta importante dejar claro que las mediciones de NA y MOPEG a
nivel periférico, son reflejo de actividad central, mientras que la medición
de A y AVM a nivel periférico son un fiel reflejo de actividad suprarrenal.
38

El laboratorio en alostasis
FIGURA 4: Metabolismo de Catecolaminas
Modificada de Arias P, Arzt E, Bonet J. Estrés y procesos de enfermedad. Tomo I, Ed Biblos,
Buenos Aires, 1998.
Las catecolaminas y el MOPEG se pueden medir en orina de 24 h pre-
via indicación de la dieta a seguir durante la recolección, que el laboratorio
proporciona con la finalidad de evitar interferencias ya sea alimenticias o
bien farmacológicas.
Se ha demostrado ampliamente que hay un incremento plasmático, urinario
y también en el líquido cefalorraquídeo de catecolaminas y MOPEG
en individuos bajo estados de ansiedad, mientras que en pacientes con depresión
mayor y en bipolares, los niveles de MOPEG urinario estarían
disminuidos. Al igual que se han estudiado los niveles circulantes de las
catecolaminas y sus metabolitos en pacientes con desorden de pánico.
La descarga catecolaminérgica tiene efectos sobre el aparato cardiovascular
y sobre el metabolismo.
Sobre el sistema cardiovascular, el aumento de actividad simpática y
niveles elevados de cortisol, generan vasoconstricción periférica con aumento
de la resistencia vascular, aumentando la predisposición a desarrollar
39

Delia Ostera
hipertensión arterial, aumento de la frecuencia cardíaca y disminución del
umbral de fibrilación incrementando las arritmias y muerte súbita. Además
se produce activación plaquetaria, aumentan los niveles de sustancias proinflamatorias,
hay alteración del mecanismo de hemostasia, y recordemos
que la adrenalina es un fuerte inductor de la agregación plaquetaria, lo cual
favorece la formación de trombos y esto aumenta el riesgo de infarto.
Sobre el metabolismo: hay un aumento de la lipólisis, con aumento de
ácidos grasos, aparece obesidad central, insulinoresistencia con o sin hiperinsulinemia
y dislipidemia.
Un gran número de trabajos de investigación epidemiológicos demostraron
en individuos no diabéticos, una fuerte correlación positiva entre la
presencia de resistencia a la insulina y niveles elevados de marcadores inflamatorios:
Proteína C reactiva ultra sensible (PCR-us), recuento leucocitario,
interleukina 6 (IL 6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF α), sustancia
amiloide A, moléculas de adhesión intercelular 1 soluble (ICAM-1) y CD
40 L (proteína integral de membrana 40L).
Yudkin y col. demostraron que los niveles de PCR-us se asocian fuertemente
con resistencia a la insulina, presión arterial, lipoproteínas de alta
densidad, triglicéridos y citoquinas proinflamatorias, IL 6 y TNF alfa, elevados.
La adiposidad central (índice de masa corporal) y la resistencia a la
insulina fueron los determinantes mas fuertes del estado proinflamatorio,
indicando que sería la IL 6 el estímulo necesario pro-inflamatorio de desarrollo
de aterosclerosis, disfunción endotelial, dislipemia y desarrollo de
diabetes tipo 2.
En una revisión reciente, se monitorearon 2.557 casos con seguimiento
a 8 años, donde se estudio el nivel basal de PCR-us, y se correlacionó con
la presentación de evento cardiovascular, concluyendo que aquellos individuos
con niveles basales mas elevados de PCR-us, incrementaron 2 veces el
40

El laboratorio en alostasis
riesgo de presentación de evento cardiovascular y una mayor incidencia de
diabetes tipo 2 luego de ajustar los otros factores de riesgo cardiovascular.
Sabemos que la aterosclerosis se asocia a factores de riesgo tradicionales
como la obesidad, hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, tabaquismo,
diabetes y sedentarismo, pero nuevos factores llamados emergentes, como
el dímero D hiperhomocisteinemia, la lipoproteína A, la proteína amiloide
sérica A, la PAI-1 , la microalbuminuria y la resistencia a la insulina,
cobran importancia a la hora de estudiar al paciente.
Concluimos entonces que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria,
inmunológica, poligénica y multifactorial y que en la actualidad
se acepta que el síndrome metabólico resulta de la interacción de diversos
mecanismos fisiopatológicos tales como resistencia a la insulina, disfunción
endotelial, estrés oxidativo, proceso inflamatorio de bajo grado y obesidad
visceral, sin precisar cual de ellos es el iniciador.
El sistema cardiovascular esta íntimamente relacionado con el metabolismo
y con el sistema inmune y la presencia de carga alostática en uno de
ellos, y sí o sí impacta en los demás.
Resulta de interés abordar al paciente en situación de riesgo, estudiando
a través del laboratorio los biomediadores secundarios con el objetivo de
cuantificar la carga alostática instalada en el sistema cardiovascular, en el
metabolismo, en el sistema endocrino y en el sistema inmune.
El estudio de McEwen incluyó como biomediadores secundarios a: Hb
glicosilada, como índice del metabolismo de la glucosa en los 120 días previos,
colesterol total y HDL: como índice de riesgo aterogénico y empleó
la medición de la tensión sistólica y diastólica, como índice de actividad
cardiovascular, y el índice cintura/cadera como índice de deposito adiposo
abdominal.
41

Delia Ostera
Para completar el estudio del paciente podemos:
A. Estudiar en el sistema cardiovascular - sistema inmune la presencia de: Disfun-
ción endotelial –proceso inflamatorio:
- PCR-us (Proteína C reactiva ultrasensible): La proteína C reactiva
es una β-globulina de fase aguda, cuyos niveles en sangre o en plasma se
elevan durante la respuesta no específica a una infección o bien en condi-
ciones inflamatorias no infecciosas como: artritis reumatoidea, enfermedad
cardiovascular y enfermedad vascular periférica.
Producida como respuesta a fenómenos inflamatorios, inicialmente se pensó
que cumplía solamente funciones como marcador de inflamación, pero los
datos recientes sugieren que tiene un papel activo en la aterogénesis.
Estudios realizados en células endoteliales de cordón umbilical, sometidas
in vitro a concentraciones altas de PCR, mostraron una producción significativamente
más alta en producción de moléculas de adhesión tipo ICAM-
1, VCAM-1 e IL-6, que los grupos celulares no sometidos a PCR.
El hígado no es el único sitio de producción de PCR, en las células de músculo
liso de arterias enfermas se ha encontrado una producción de PCR de
hasta 7 y 10 veces niveles más altos que en el hígado.
Más de 20 estudios epidemiológicos prospectivos demuestran que la PCRus
predice de forma independiente el riesgo cardiovascular.
El estudio MRFIT (Multiples Risk Factor Intervention Trial) encontró correlación
positiva entre los niveles elevados de PCR-us y muerte por cardiopatía
isquemia.
El estudio PHS (Physicians Health Study) demostró que las concentraciones
elevadas de PCR-us son un predictor de riesgo de enfermedad vascular
cerebral e infarto agudo de miocardio.
El Womens Health Study, estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado
en el que se estudiaron 39.876 mujeres sanas, demostró que el riesgo abso-
42

El laboratorio en alostasis
luto para enfermedad cardiovascular es bajo para aquellos con PCR menor
a 0.5 mg/l, y el riesgo continúa incrementándose proporcional a la elevación
de la PCR, siendo de alto riesgo en pacientes con PCR mayor a 10 mg/l.
Para la utilidad de PCR como pronóstico de enfermedad cardiovascular, se
requiere de métodos “ultrasensibles”, capaces de detectar concentraciones
entre 0,15 mg/l hasta 20 mg/l.
La proteína C reactiva medida por estas técnicas de laboratorio se conoce
como hsPCR (high sensitive Protein C reactive).
- IL 6: citoquina producida por linfocitos T, ejerce cambios en la matriz
extracelular, induce el aumento de las especies reactivas del oxigeno, con la
consecuente aparición de fibrosis reparativa, depósito anormal de colágeno,
favoreciendo el remodelado y la disfunción ventricular.
- TNFα - IL 1 b: son citoquinas secretadas por los macrófagos espumosos
activados, que incrementan la expresión de moléculas de adhesión y
favorecen la migración de monocitos dentro de la íntima así como la expresión
de factor tisular, amplifican fenómenos inflamatorios locales, activando
otras células, estimulando a los linfocitos T a secretar IL 6 aumentando
así los niveles circulantes de otra citoquinas pro-inflamatorias. De esta forma
se instala una activa síntesis y liberación de citoquinas proinflamatorias,
con el consecuente aumento a nivel plasmático. Los niveles circulantes de
citoquinas pro-inflamatorias (IL 1b – TNFα – IL 6) son reflejo de el estado
pro-inflamatorio actual.
- ICAM-1: el endotelio disfuncionante induce la aparición de moléculas
de adhesión en su superficie, favoreciendo la adhesión de monocitos y
las integrinas (VCAM-1, ICAM-1, LFA-3) median el proceso de adhesión
firme, consolidando el proceso inflamatorio. Pueden ser detectadas en plasma,
se emplea como marcador del proceso inflamatorio vascular.
43

Delia Ostera
B. Estado pro-coagulatorio a nivel vascular-alteración de agregación plaque-
taria:
- Fibrinógeno: es considerado un marcador de trombosis e inflamación
y desde hace varios años los niveles elevados de esta proteína en plasma
constituyen un factor de riesgo primario en enfermedad cardiovascular aun
en pacientes sanos. Es el principal cofactor en la agregación plaquetaria
mediante la unión a su receptor en la superficie de las plaquetas, la glicoproteína
IIb/IIIa, favoreciendo la formación del trombo.
- PAI–1 (inhibidor del activador del plasminógeno): Las lesiones del
endotelio vascular activan el sistema de coagulación, el coágulo formado
principalmente por fibrina deberá ser degradado por la plasmina, como
mecanismo fisiológico. La plasmina deriva de la proteólisis del plasminógeno,
proteína que se activa por la presencia de activadores especiales,
entre los que se destaca el tPA (activador del plasminógeno de tipo celular).
Este paso es fundamental para la formación de plasmina activa y se encuentra
regulado por proteínas específicas llamadas: Inhibidores específicos del
plasminógeno, siendo el más importante el PAI-1. (Figura 5)
El PAI-1 es una glicoproteína perteneciente a la superfamilias de las serpinas,
cuya principal función es la inhibición, y su expresión se encuentra
regulada no solo por las proteínas involucradas en la remodelación de la
matriz extracelular , sino que juegan un papel fundamental: el TGF-β 1
(factor de crecimiento transformante), el TNF (factor de necrosis tumoral),
la relación insulina/proinsulina, la angiotensina II, los ácidos grasos libres
y los triglicéridos.
La sobre-expresión de PAI-1 se ha visto relacionada con gran número de
patologías como el asma, la obesidad y el síndrome metabólico, enfermedades
cardiovasculares como aterosclerosis, IAM y trombosis venosa, angiogénesis
y cáncer.
44

El laboratorio en alostasis
FIGURA 5: Mecanismos involucrados en la degradación del trombo.
Modificado de Nolasco M, Salcedo M. Activación del sistema Plasminógeno. Plasmina y el
papel del PAI-1 en patologías humanas. Cancerología 2007; 2: 171-183
tPA: (activador del plasminógeno de tipo celular)
PAI-1: (inhibidor del activador del plasminógeno)
Los elevados niveles de PAI-1 resultan en una inhibición excesiva de tPA,
impidiendo o disminuyendo los procesos de degradación de trombos, generando
un riesgo potencial de desarrollar IAM o padecer un evento trombótico
venoso.
El dosaje de PAI-1 es un buen marcador de potencial fibrinolítico y de
función endotelial.
Además es importante recordar que el tejido adiposo es capaz de sintetizar
PAI-1, por lo que es frecuente encontrar en pacientes obesos altos niveles
de esta proteína en circulación.
En el síndrome metabólico se encuentra además de obesidad central, incre-
45

Delia Ostera
mento en los niveles de ácidos grasos libres (AGL) y de triglicéridos, que
como dijimos son factores que estimulan la expresión de PAI-1, causando
hipofibrinólisis y favoreciendo el estado pro-coagulatorio.
Cobra importancia el monitoreo de los niveles de PAI-1 en tejidos tumorales
(carcinoma de colon, pulmón, ovario, próstata), por el papel que PAI-1
juega en la angiogénesis normal y patológica.
- Hiperhomocisteinemia: la homocisteína (HMC) es un aminoácido
intermediario en el metabolismo de la metionina, aminoácido esencial
aportado por proteínas de la dieta.
La HMC al ser un aminoácido sulfurado es tóxico para la célula por lo
que debe ser eliminado, o bien exportándolo fuera de la célula o bien
metabolizándolo.
La homocisteína (HMC) se metaboliza por dos vías: transulfuración o
remetilación (Figura 6).
FIGURA 6: Síntesis y metabolismo de la Homocisteína.
46

El laboratorio en alostasis
La vía de transulfuración es irreversible, la HMC es convertida a cista-
tionina, empleando además Vitamina B6, y se excreta como sulfato y agua
en orina.
La otra vía de metabolización es la vía de remetilación, que ocurre en la
mayoría de las células, donde la HMC es convertida en metionina, empleando
como cofactor enzimático la vitamina B12 y un dador de grupos
metilos: el 5-metiltetrahidro folato (5-MTHF).
Para que el 5-MTHF pueda actuar se necesitan niveles normales de su
precursor el tetrahidro folato (THF) y la actividad normal de la enzima
metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), que utiliza acido fólico como
cofactor.
También el hígado emplea una vía de remetilación para metabolizar HMC,
pero utiliza como dador de grupos metilo la betaína.
Estas vías son imprescindibles para mantener las concentraciones de HMC
en valores fisiológicos. Si alguno de ellos falla, se produce aumento de la
HMC, que conduce a la aparición de un intermediario de su metabolismo:
homocisteína tiolactona que se oxida, favoreciendo la formación especies
reactivas del oxigeno, los que provocan peroxidación lipídica (LDL oxidada),
daño en la matriz vascular, con proliferación de células del músculo
liso, favoreciendo la aterogénesis.
Además, la HMC disminuye el factor de relajación endotelial, estimula la
agregación plaquetaria, produce anormalidades en la cascada coagulatoria
(expresión del factor tisular y activación de factores de la coagulación V, X
y XII), e inhibición de anticoagulantes naturales, favoreciendo la aparición
de trombos.
Entre las causas de hiperhomocisteinemia se citan:
• Ingesta elevada de proteínas
• Déficit de ácido fólico y/o vitamina B6 y/o vitamina B12.
47

Delia Ostera
• Causas genéticas: Como la deficiencia congénita de cistationina-β-
sintetasa, o la deficiencia de metiltetrahidrofolato reductasa.
Wang y col. estudiaron 3209 participantes, con seguimiento a 7,9 años, a los
cuales les midieron, entre otros biomarcadores, los niveles de homocisteína
en sangre, encontrando que los mismos son un fuerte predictor de evento
cardiovascular mayor y muerte.
Shemin y col. concluyeron que los niveles elevados de HMC en plasma son
un factor de riesgo independiente de enfermedad aterosclerótica y trombosis
vasculares.
Trimarchi y col. estudiaron pacientes dializados, concluyendo que casi el
90% de los mismos están bajo los efectos tóxicos de la hiperhomocisteinemia,
e implementaron con muy buenos resultados, el suplemento de acido
fólico y metilcobalamina como tratamiento eficaz para disminuir los niveles
de la misma.
La hiperhomocisteinemia es un marcador de estrés oxidativo y función endotelial.
- Lp(a): La lipoproteína (a) es un tipo específico de lipoproteína originada
de una única copia de la apolipoproteína (Apo) B-100 unida a un
componente de Apo (a) que se encuentra en el plasma de los seres humanos.
Difiere del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc,
low-density lipoprotein cholesterol) por su componente de Apo (a), una proteína
con una marcada heterogeneidad en cuanto al tamaño. La homología
estructural de la lipoproteína (a) con el plasminógeno puede llevar a
la inhibición de la fibrinólisis y a una diátesis trombogénica. Además, la
lipoproteína (a) puede inducir la quimiotaxis de los monocitos y afectar al
inhibidor 1 del activador del plasminógeno y la expresión del factor tisular.
Los niveles elevados de lipoproteína (a) se correlacionaron con mayor
grado de aterosclerosis coronaria y engrosamiento de la pared de la arteria
48

El laboratorio en alostasis
carótida. Los niveles plasmáticos son estables con el tiempo y más del 90%
de la variación en las concentraciones plasmáticas de lipoproteína pueden
atribuirse al gen de la Apo (a).
En una gran cohorte de mujeres inicialmente sanas seguidas en forma prospectivamente
durante 10 años, los niveles extremadamente altos de lipoproteína
(a) se asociaron con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, en
particular en aquellas mujeres que presentaban concentraciones elevadas de
colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL).
- Dímero D: el dímero-D es una molécula que resulta de la degradación
de las redes de fibrina, y la determinación plasmática de éste resulta útil ya
que su normalidad indica ausencia de proceso trombótico y posterior fibrinólisis.
El dímero D resulta elevado en sangre en neoplasias, IAM, trombosis
arterial, insuficiencia cardíaca, coagulación intravascular diseminada,
neumonía, embarazo, cirugía, hepatopatías o traumatismo reciente. Es empleado
como marcador de trombosis.
- Microalbuminuria: en la década de los 80, los niveles de microalbuminuria
eran considerados un marcador biológico precoz de nefropatía
diabética y de mortalidad asociada. Fueron los trabajos de investigación
posteriores los que revelaron la estrecha relación entre hipertensión arterial
y microalbuminuria, entendiendo que no sólo representa un signo claro de
daño renal, sino que es un marcador importante de daño endotelial general,
fuertemente asociado a aterosclerosis y un importante predictor de enfermedad
cardiovascular.
El aumento de la concentración de proteínas en la orina por incremento en
la permeabilidad de las células endoteliales, demuestra disfunción general
de la pared vascular e indica una función renal disminuida.
En pacientes hipertensos no diabéticos, la microalbuminuria se asoció a
49

Delia Ostera
hipercolesterolemia, e hiperhomocisteinemia como factores de riesgo ate-
rogénico.
La microalbuminuria se mide en orina de 3 h: a las 7 de la mañana el
paciente debe orinar para vaciar vejiga, y descartar esa micción, a partir de
ese momento recolectar toda la orina hasta las 10 h. inclusive sin descartar
nada. Los valores de referencia para este análisis: no detectable a 18 µg/min.
- NT-Pro-BNP: la fracción amino terminal del péptido natriurético
cerebral (NT-proBNP) es una proteína, que se libera a la circulación como
subproducto de la generación de la molécula de BNP activa. Ambas son
sintetizadas por las células miocárdicas localizadas en los ventrículos, por
lo que el incremento anómalo del NT-proBNP se encuentra asociado a
disfunción cardíaca.
La determinación de NT-proBNP se emplea:
• Como marcador de disfunción ventricular en población de riesgo.
• Diagnóstico de emergencia en la disnea aguda de origen cardíaco.
• Como indicador de disfunción cardíaca en síndrome coronario agudo.
• En pacientes con diabetes mellitus tipo II, empleándose como marcador
de screening de disfunción ventricular asintomático asociada a
ésta. Además de emplearse como predictor de efectos cardiovasculares
dentro de este grupo de pacientes.
• Como screening en pacientes obesos de disfunción e hipertrofia ventricular
asociada a la obesidad
• Enfermedad valvular cardíaca: marcador bioquímico útil para la evaluación
y monitoreo de la progresión de la estenosis aórtica asintomática
severa.
La medida de NT-proBNP es un biomarcador de riesgo de eventos cardiovasculares
(infarto agudo de miocardio no fatal, angina inestable, falla car-
50

El laboratorio en alostasis
diaca) y muerte (enfermedad coronaria fatal, stroke), siendo mas sensible
que la determinación de proteína C reactiva o el cociente albúmina/creatinina,
en adultos entre 50 y 89 años.
Wang y col, midieron en 3209 personas, 10 biomarcadores, encontrando
que: los biomarcadores que más fuertemente se asociaron con riesgo de
muerte fueron: el péptido natriurético B, proteína C reactiva, la relación
albúmina/creatinina (como marcador de función endotelial glomerular),
los niveles de homocisteína, y los niveles de renina (como marcadores de
actividad neurohormonal). Mientras que los biomarcadores fuertemente
predictores de eventos cardiovasculares mayores son solamente: el nivel de
péptido natriurético B y la relación albúmina/creatinina.
- LDL ox (lipoproteína de baja densidad oxidadas): es quien induce
la disfunción endotelial, comenzando por el reclutamiento de macrófagos,
la producción de citoquinas locales y reactantes de fase aguda sistémicos.
En el metabolismo podemos medir:
A. Alteración del metabolismo de los glúcidos y los lípidos :
- Prueba de tolerancia glúcida: glucosa basal – glucosa post ingesta
– Hb glicosilada – colesterol total – HDL – LDL –VLDL
Ante situaciones de stress los elevados niveles de cortisol son los responsables
del aumento de glucosa en sangre para ser empleada por los órganos
vitales. Si el aumento de cortisol es agudo, los niveles de glucosa se
normalizan y se restablece el equilibrio, pero si el aumento de cortisol es
persistente, este efecto hiperglucemiante crónico induce cambios a nivel del
receptor de insulina en los tejidos insulinosensibles, como el músculo y el
tejido adiposo, que determinan la aparición de un estado de insulinoresistencia
en los mismos.
51

Delia Ostera
Sabemos que los factores ambientales y los psicosociales (stress psicoso-
cial, frustración, depresión, trastornos de adaptación, etc.), son capaces de
movilizar los niveles de cortisol, juegan un rol fundamental en el aumento
de grasa visceral intrabdominal, y están asociados a un incremento del
apetito y de la ingesta calórico, favoreciendo el sedentarismo y la obesidad.
Además, los elevados niveles de catecolaminas liberados en situaciones
de stress (adrenalina principalmente), se oponen a la acción de la insulina
porque favorecen la lipólisis, con hiperproducción de ácidos grasos libres
(AGL), disminuyen el grado de utilización de la glucosa a nivel muscular y
reducen la unión de la insulina a sus receptores en hígado.
En condiciones de resistencia a la insulina, la habilidad de la insulina
para aumentar la utilización de la glucosa e inhibir la producción hepática
de glucosa esta alterada con el consecuente desarrollo de hiperglucemia inicialmente
postprandial, esta glucosa es empleada para glicosilar los ácidos
grasos liberados generando la aparición de productos finales de glicosilación
(AGEs), los que reaccionan con el oxígeno y conducen a la formación
de radicales libres, desencadenando estrés oxidativo y disfunción endotelial,
como los macrófagos presentan receptores para AGEs, que al ser atrapados
desencadenan la respuesta inflamatoria .
Con el fin de compensar esta hiperglucemia posprandial, las células beta
secretan grandes cantidades de insulina, desarrollando una hiperinsulinemia
compensatoria posterior a la ingesta de alimentos.
Con la finalidad de estudiar la disfunción metabólica y definir si el paciente
se encuentra en un estado de pre-diabetes, se suele solicitar: La prueba
de tolerancia glúcida que consiste en medir el nivel en sangre de glucosa
antes y post ingesta de 75 gramos de glucosa, repitiendo la medición a los
120 minutos posteriores. Algunos autores recomiendan también medir la
insulina antes y post ingesta, para revelar o no un estado de hiperinsulinemia
posprandial.
52

El laboratorio en alostasis
Según la Asociación Americana de Diabetes (ADA), aquellos pacien-
tes que presentaron una Glucemia basal: 100-125 mg/dl y una Glucemia
post-ingesta a los 120 min: 140-199 mg/dl , son considerados pacientes en
estado de prediabetes, situación fundamental para instalar un tratamiento
preventivo antes del disparo de la enfermedad y sus consecuencias (Figura 7).
FIGURA 7.
ADA: Asociación Americana de Diabetes.
SAD: Sociedad Argentina de Diabetes.
La medición de Hemoglobina glicosilada (Hb gl), es de suma utilidad,
pero en caso en que los aumentos de glucemia sean esporádicos o cercanos
al límite superior (125 mg/dl) o la diabetes sea incipiente, pueden no verse
reflejados en valores anormalmente altos de Hb gl.
Detectar un potencial estado de pre-diabetes es fundamental en el estudio
del paciente sometido a estrés.
A nivel hepático, el aumento de AGL induce un incremento en la síntesis
de VLDL.
53

Delia Ostera
A nivel periférico hay una reducción de la formación de HDL y un
incremento en la formación de LDL, esto resulta en un patrón dislipidé-
mico, con hipertrigliceridemia, aumento de VLDL, disminución de HDL/
colesterol, aumento de LDL, todos elementos que favorecen el estado aterogénico.
Desde el laboratorio resulta útil medir los niveles de colesterol total,
HDL, VLDL, LDL y el índice de riesgo: colesterol total/HDL.
Estudios epidemiológicos demostraron una correlación positiva entre
hiperinsulinemia e hipertensión en sujetos con familiares diabéticos, pero
con tolerancia normal a la glucosa.
Es importante destacar que la desregulación metabólica, en mayor o
menor medida se asocia a desregulación cardiovascular, la presencia de
hiperinsulinemia con insulinoresistencia e intolerancia a los hidratos de
carbono pueden contribuir a la formación de placas ateroscleróticas, por
muchos de los mecanismos antes desarrollados (aumento de agregación
plaquetaria, PAI-1, etc.).
En el sistema endócrino podemos estudiar:
A. Desregulación de los ejes por alteración del H-H-A
Los sistemas responsables de la reproducción, crecimiento e inmunidad
están profundamente afectados en situaciones de estrés. (Figura 8)
- Sobre el Eje Gonadal: los niveles aumentados de CRH ejercen una
acción inhibitoria en hipotálamo sobre la liberación del factor liberador de
hormona luteinizante (LH-RH), potenciando además la acción de los elevados
niveles de cortisol que también suprimen la liberación de LH-RH, e
inhiben la liberación de FSH (hormona folículo estimulante) y LH (hormona
luteinizante).
En un paciente sometido a estrés, que presente clínicamente alteraciones
de las funciones reproductivas, es útil monitorear LH, FSH, progesterona,
estradiol y testosterona.
54

El laboratorio en alostasis
FIGURA 8: Interacciones de los Glucocorticoides con los Ejes Endócrinos.
Modificado de Arias P, Arzt E, Bonet J. Estrés y procesos de enfermedad. Tomo I, Ed Biblos,
Buenos Aires, 1998.
- Sobre el eje somatotrófico: en situaciones de estrés crónico, los eleva-
dos niveles de glucocorticoides son capaces de inhibir la hormona de creci-
miento (GH) y la somatomedina C.
Los elevados niveles de CRH estimulan a la somatostatina quien a su vez
refuerza la inhibición de la GH.
En niños sometidos a estrés se ha visto baja talla. Resulta de interés el estudio
de este eje con la prueba de estímulo de HGH con infusión de arginina.
- Sobre el eje tiroideo: el estrés también esta asociado a una disminución
de la producción de hormona liberadora de tiroxina (TSH), disminución
de la conversión de T4 en T3 en tejidos periféricos , como consecuencia
de los niveles elevados de glucocorticoides, con el fin de conservar la
energía durante el estrés. Recordemos que también la somatostatina ejerce
un efecto inhibitorio sobre TSH, potenciando aun más la desregulación de
este eje.
Para estudiar el eje tiroideo se solicita: medida en sangre de TSH, T4L, T3,
prueba de TSH post TRH.
55

5.4 Conclusiones
Delia Ostera
Los análisis de laboratorio resultan una herramienta útil a la hora de
objetivar la desregulación de los sistemas biológicos involucrados en la respuesta
al estrés.
La intención de este capítulo es hacer un recorrido amplio sobre los
biomediadores secundarios, capaces de ser medidos en el laboratorio con el
advenimiento de tecnologías alta sensibilidad.
Quedara a consideración del médico y en función de la clínica de cada
paciente, cuál de ellos solicitar para evidenciar la presencia de carga alostática
instalada y aplicar el tratamiento adecuado.
La idea de cómo el hombre enferma, porqué enferma, como su historia
y sus conductas inciden en el proceso de enfermedad, se presenta desde
siempre como una polémica fascinante.
En esa búsqueda nos encontramos nosotros, intentamos lograr una mayor
comprensión del proceso de enfermar, de la relación entre el ambiente
cotidiano y las enfermedades, y de cómo las diferencias individuales le
otorgarán distintos matices a este proceso de enfermedad.
La intención última es más ambiciosa, al conocer cómo enfermar sabremos
como no hacerlo, o bien una vez presente la enfermedad hallar rápidamente
un camino de regreso a la salud, implementando nuevas estrategias
de intervención terapéutica.
56

El laboratorio en alostasis
El siguiente esquema resume brevemente el recorrido molecular planteado.
57

Bibliografía
Delia Ostera
Alessi M, Peiretti F, Morange P et al. Production of plasminogen activator inhibitor 1 by
human adipose tissue: possible link between visceral fat accumulation and vascular disease.
Diabetes 1997; 46: 860-867.
Arias P, Arzt E, Bonet J. Estrés y procesos de enfermedad. Tomo I . Ed Biblos, Bs. As., 1998.
Bautista L, Vera L, Arenas I, Gamarra G. Independent association between inflammatory
markers (C-reactive protein, interleukin 6, and TNF-alpha) and essential hypertension. J Hum
Hypertens 2005; 19: 149-154.
Beckmann H, Goodwin FK Urinary MHPG in subgroups of depressed patients and normal
controls. Neuropsychobiology 1980; 6 (2): 91-100.
Berger DH. Plasmin/plasminogen system in colorectal cancer. World J Surg 2002; 26: 767-
771.
Bigazzi R, Bianchi S, Campese VM, Baldari G. Prevalence of microalbuminuria in a large
population of patients with mild to moderate essential hypertension. Nephron 1992; 62: 120.
Bonet J, Vila J, Alsina J, Ancochea L, Romero R. Prevalencia de microalbuminuria en la
población general de un área mediterránea española y su asociación con otros factores de
riesgo cardiovascular. Rev Med Clin 2001;116(15):573-4.
Buccianti G, Baragetti I, Bamonti F, et al. Plasma homocysteine levels and cardiovascular
mortality in patients with end-stage renal disease. J Nephrol 2004; 3: 405-10.
Carmeliet P, Collen D. Molecular genetics of the fibrinolytic and coagulation systems in
haemostasis, thrombogenesis, restenosis and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997; 8: 118-
125.
Devavaj S, Rosenson R, Jialal I. Metabolic Syndrome: an appraisal of the pro-inflammatory
and procoagulant status. 2004; 33(2): 184.
Frohlich M, Imhof A, Berg G et al. Association between Creactive protein and features of the
metabolic syndrome: a population-based study. Diabetes Care 2000; 23: 1835-9.
Garvey MJ, Tollefson GD, Orsulak PJ. Elevations of urinary MHPG in depressed patients
with panic attacks. Psychiatry Res 1987; 20(3):183-7.
González A, Sánchez ZM, Elizondo AS, Malanco HM. Inflamación y Resistencia a la Insulina,
su papel en el desarrollo del Síndrome Metabólico. Annual Review del Colegio de Medicina
Interna de México. Edit. Intersistemas 1ª. Edición 2005: 177-191.
Gonzalez Ch A y cols. Inflamación y resistencia a la insulina: mecanismos para el desarrollo
de la disfunción endotelial y la aterosclerosis. Rev Mex de Cardiología 2006; 17 (2): 71-82.
Gutiérrez Rodríguez DR, Rodríguez Pardillo C, Perdomo Morente L. Microalbuminuria
factor de riesgo renal y cardiovascular. Rev Nefrol España 2006; 26 (5): 2-3.
Heeschen C, Dimmler S, Hamm CN. Soluble CD40 Ligand in Acute Coronary Syndromes. N
Engl J Med 2003; 348: 1104-11.
Herod SM, Dettmer AM, Novak MA, Meyer JS, Cameron JL. Sensitivity to stress-induced
58

El laboratorio en alostasis
reproductive dysfunction is associated with a selective but not a generalized increase in
activity of the adrenal axis. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011; 300 (1): 28-36.
Janicki-Deverts D, Cohen S, Zilles K. Can a 15 hour (overnight) urinary catecholamine
measure substitute for a 24 hour measure? Journal of Applied Biobehavioral Research 2006,
11, 2, pp 69-78.
Janicki-Deverts D, Cohen S et al. Socioeconomic Status is Related to Urinary Catecholamines
in the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA). Psychosomatic
Medicine 2007; 69:514–520.
Juhan-Vague I, Alessi M. PAI-1, obesity, insulin resistance and risk of cardiovascular events.
Thromb Haemost 1997; 78: 656-660.
Kirschbaum, Clemens; Hellhammer, Dirk H. Salivary cortisol in psychobiological research:
A overview. Neuropsychobiology1989; 22(3): 150-169.
Kistorp C et all. N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide, C-Reactive Protein, and Urinary
Albumin Levels as Predictors of Mortality and Cardiovascular Events in Older Adults. JAMA
2005; 293: 1609-1616.
Kuller LH, Eichnerje, Orchard TJ. The relation between serum albumin levels and Risk of
Coronary Heart Disease in the multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol 1991;
134: 1266-1277.
McEwen, BS. Protective and Damaging Effects of Stress Mediators. N Engl J Med 1998; 338
(3): 171-179.
McEwen, BS and Peter J. Gianaros. Central role of the brain in stress and adaptation: Links to
socioeconomic status, health, and disease. Ann NY Acad Sci 2010; 1186: 190-222.
Miranda HR, Castro PG. Estrés oxidativo e inflamación en insuficiencia cardiaca: mecanismos
de daño y alternativas terapéuticas. Rev Méd Chile 2007; 135: 1056-1063
Nolasco M, Salcedo M. Activación del sistema Plasminógeno. Plasmina y el papel del PAI-1
en patologías humanas. Cancerología 2007; 2: 171-183.
Ohl K, Hul FB, Manson JE, Stampfer MJ, Willett WC. Dietary fat intake and risk of coronary
heart disease in women: 20 years of follow-up of the nurses’ health study. American Journal
of Epidemiology 2005;161:672-679.
Peyrin L. Urinary MHPG sulfate as a marker of central norepinephrine metabolism: a
commentary. J Neural Transm Gen Sect. 1990; 80 (1): 51-65.
Ranjit N, Young EA, Raghunathan TE y Kaplan GA . Modeling Cortisol Rhythms in a
Population-Based Study. Psychoneuroendocrinology 2005; 30(7):615-624.
Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and
prevention. Circulation 2003; 107(3): 363-9.
Ridker PM, Rifai N. Elevation of tumor necrosis factor-a and increased risk of recurrent
coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000; 9: 2149-2153.
59

Delia Ostera
Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular
disease in apparently health men. N Engl J Med 1997; 336: 973-979.
Ridker PM, Buring JE, Shih J. Events among apparently healthy women prospective study
of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular. Circulation 1998; 98; 731-733.
Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126.
Sakakibara T, Hibi K, Kodera Y et al. Plasminogen Activator Inhibitor-1 as a Potential Marker
for the Malignancy of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10:
1375-1378.
Sakamoto T, Woodcock-Mitchell J, Fuji S et al. Augmentation of expression of plasminogen
activator inhibitor type-1 in adipocytes and its potential role in acceleration of vasculopathy
associated with obesity. Circulation 1997; 96 (suppl I): I-546.
Sans-Sabrafen J, Besses Raebel C. Hematología clínica 2006; 37: 750-768.
Shari SB, Nader R, Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: clinical importance. Curr
Probl Cardiol 2004; 29: 439-493.
Shemin D, Lapane K, Bausserman L, et al. Plasma total homocysteine levels and hemodialysis
access thrombosis: a prospective study. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1095-9.
Spiegelman B, Flier J. Adipogenesis and obesity: rounding out the big picture. Cell 1996; 87:
377-389.
Suk Danik J, Rifai N, Buring J, Ridker P. Lipoprotein (a), Measured with an assay independent
of apolipoprotein(a) isoform size, and risk of future cardiovascular events among initially
healthy women. JAMA 2006; 296 (11): 1363-1370.
Trimarchi H, Genoud V, Schiel A, et al. The C677T thermolabile variant of methylene
tetrahydrofolate reductase on homocysteine, folate and vitamin B12 in a hemodialysis center.
Medicina 2002; 62: 149-53.
Trimarchi H, Young P y col. La hiperhomocisteinemia como factor de riesgo vascular en
hemodializados crónicos. Medicina 2005; 65:513-517.
Vreeburg SA, Hoogendijk WJ. Major depressive disorder and hypothalamic-pituitary-adrenal
axis activity: results from a large cohort study. Arch Gen Psychiatry 2009; 66 (6): 617-26.
Walid K, Jerjes B, Norman F. Urinary cortisol and cortisol metabolite excretion in chronic
fatigue syndrome. Psychosomatic Medicine 2006; 68:578-582.
Wang TJ, Larson MG, Levy D, et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of
cardiovascular events and death. N Engl J Med 2004; 350: 655-63.
Wang TJ, Larson MG, et al. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular
events and death. N Engl J Med 2006; 355: 2631-2639.
Yudkin JS, Kumari M. Humphries SE et al. Inflammation, obesity, stress and coronary heart
disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 2000; 148: 209-14.
Zwaka TP. Hombach V. Torzewiski J. C-reactive protein mediated low density lipoprotein
uptake by macrophagues. Circulation 2001; 103: 1194-7.
60

Capítulo 6
El proyecto GEMA
Carlos Soria*, Carolina Remedi**,
Daniel Núñez***, Emilio J. A. Roldán****
* Médico psicoanalista, Especialista en Farmacología,
Especialista en Psiquiatría, Director del Instituto Henri Laborit,
Presidente de la Asociación Argentina de Psicofarmacología
** Médica psiquiatra, subdirectora del Instituto Henri Laborit
*** Asesor Médico, Laboratorio Gador
**** Director Científico, Laboratorio Gador

6.1 Historia y fundamentación. La psiquiatría postge-
nómica
La dilucidación del genoma humano re-jerarquizó a su opuesto con-
ceptual el ambioma y, particularmente, al puente existente entre ambos, el
epigenoma.
En la década reciente (2000-2010) comprendimos que somos organismos
influenciados por determinantes genéticos y ambientales y que, en lo
particular, estamos determinados por la interacción, fenómeno que se inscribe
en lo epigenético y en la traducción biológica de este encuentro, los
endofenotipos, el ámbito carnal en dónde las influencias hereditarias y ambientales
se anudan para tejer la delicada trama de nuestra individualidad.
6.2 El proyecto Gema
A los fines de facilitar la difusión y profundizar la investigación de los
nuevos hallazgos se gestó un acuerdo entre los Laboratorios GADOR y el
Instituto Henri Laborit, plasmado en el Proyecto GEMA que incluyó un
conjunto de acciones:
1. Simposios.
2. Generación y difusión de material informativo.
3. Estudios específicos.
63

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
A través de ellos investigadores nacionales y extranjeros han dado cuenta
de los nuevos conocimientos, sus logros y potencialidades y, esencialmente,
de las nuevas sendas que extendían las fronteras actuales de las Neurociencias
hacia amplios espacios de integración, estilización terapéutica e incorporación
de nuevas soluciones para viejos enigmas encaminándonos con
fundada esperanza hacia formas más racionales y eficientes de asistencia.
6.3 El “Big Bang” genómico
La culminación del (PGH) (Proyecto Genoma Humano), el conocimiento
del número total de genes y de su ubicación en el genoma, dio impulso
a la genómica funcional aplicada a la comprensión de la función de
todos los genes en el genoma. Tras ella aparecieron un número creciente de
disciplinas que con métodos y hallazgos propios incrementaron exponencialmente
nuestros conocimientos, así surgieron la proteómica, la transcriptómica,
la metabolómica, etc., y el término operómica reseña al conjunto
de abordajes de estudio a realizar en el trayecto que va desde el ADN, pasando
por el ARN, hasta las proteínas y el análisis molecular y celular de
sus funciones. A pesar del enorme valor y la extrema cuantía de los datos
obtenidos, muy pocos de ellos se han convertido en medios de auxilio para
la práctica médica habitual y el hiato existente entre la investigación básica
y la clínica no ha cesado de crecer. A fin de establecer puentes y convertir
en herramientas de utilidad clínica a la nueva información ha surgido la
Medicina Traslacional.
6.4 La medicina traslacional
En el año 2007, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. (National
Institutes of Health, NIH) han lanzado un programa-guía cuyos objetivos
64

Proyecto GEMA
señalan que: “Para mejorar la salud humana, los descubrimientos científicos
deberían ser transformados en aplicaciones prácticas. Tales descubrimientos
típicamente comienzan “at the bench” (en la silla, en el banco) de la investigación
básica –en el cual los científicos estudian la enfermedad a nivel
molecular o celular- y progresan hacia el nivel clínico o “the bedside” (la
silla junto a la cama del enfermo). Los investigadores tienen cada día más
conciencia de que esta aproximación “bench-to-bedside” los conduce hacia
una investigación traslacional, un camino de dos vías: los investigadores
básicos proveen a los clínicos con nuevas herramientas para utilizar en sus
pacientes y para evaluar su impacto, y los investigadores clínicos realizan
nuevas observaciones acerca de la naturaleza y progresión de la enfermedad
que ha menudo estimulan las investigaciones básicas. La investigación traslacional
ha probado ser un poderoso proceso que direcciona la maquinaria
de investigación. Este “mapa del camino” intenta canalizar la investigación
traslacional en diversos sentidos. El desafío propuesto es cómo podemos
lidiar con la masiva cantidad de información que proviene de la secuenciación
genética, la expresión génica, los datos del proteoma y metaboloma,
por un lado, y por otro cómo conectar esos datos con un paciente en particular.
Por esto, los desafíos de la investigación traslacional son evidentes –no
sólo por la creciente complejidad de la información- sino también por la
necesidad de ampliar sus aplicaciones prácticas.”
En la misma línea y vinculadas a las “Enfermedades Relacionadas al Estrés”
(ERE), los NIH han anunciado recientemente una iniciativa denominada
“MUSIC” (The Medically Unexplained Syndrome Institutional Collaborative),
el Estudio Colaborativo Institucional de Síndromes no Explicados.
Los MUS, “Síndromes médicos no explicados” (Medically Unexplained
Syndromes) representan los problemas más comunes en medicina. Muchas
especialidades médicas tratan MUS (al menos uno), por ejemplo, los uró-
65

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
logos tratan la cistitis intersticial, los gastroenterólogos el síndrome del in-
testino irritable, los ginecólogos el dolor pelviano crónico, los reumatólogos
el síndrome de fatiga crónica y la fibromialgia, los psiquiatras el trastorno
mixto ansioso-depresivo y clusters (agrupamientos) diversos que involucran
crisis de angustia atípicas que no conforman un trastorno por angustia acorde
a los criterios del DSM-IV-TR (Manual diagnóstico y estadístico de los
trastornos mentales, American Psychiatric Association, 2002). Los especialistas,
generalmente, abordan a estos pacientes en relativo aislamiento, sin la
debida consideración de las influencias que la superposición de trastornos
comórbidos tiene sobre la clínica y evolución de sus pacientes. Los NIH
esperan que esta iniciativa tenga el potencial de “afectar dramáticamente
cómo es conducida la investigación biomédica y conductual a través de la
próxima década en beneficio de la salud pública”. En el primer número
del Journal of Traslational Medicine, Marincola (2003) establece que: “El
propósito de la investigación traslacional es probar, en humanos, nuevas
estrategias terapéuticas desarrolladas a través de la experimentación. La
investigación traslacional debería ser considerada como un camino de
dos vías: de la investigación básica a la clínica y de la clínica a la investigación
básica (“the bench-to-bedside and the bedside-to-bench”). No obstante,
los esfuerzos dirigidos desde lo básico a lo clínico han sido hasta
aquí limitados por la acotada comprensión de los mismos por los clínicos
de tiempo completo y por la simétrica renuencia de los investigadores
básicos para emprender estudios en seres humanos”.
La medicina traslacional ha establecido requisitos básicos para las pruebas
que se realicen bajos sus postulados, estas deben ser:
a. Éticamente aceptables.
b. Relativamente económicas.
c. Prácticamente accesibles.
d. Aplicables a marcos interdisciplinarios.
66

Proyecto GEMA
Y, en el caso específico de los marcadores biológicos de carga alostática
deberían:
e.Fluctuar lentamente.
f.Reflejar cambios somáticos en el largo plazo.
Sobre estas bases y como parte del Proyecto GEMA se realizó el diseño del
Estudio GEMA-20811.
6.5 Un diseño “postgenómico”
El diseño de un protocolo postgenómico debería centrarse en –al menos-
el estudio de un endofenotipo, esto es, de una característica subclínica
de tipo bioquímico, neurofisiológica, endocrinológica, neuroanatómica o
neuropsicológica que se hereda y representa el sustrato genético de la vulnerabilidad
en pacientes no afectados.
Este endofenotipo debería dar cuenta de las características clínicas (los
clusters o agrupamientos) que constituyen los fenómenos clínicos emergentes
del cuadro en estudio.
Y, en segundo lugar, el diseño postgenómico ha de basarse en una estrategia
de investigación bottom-up (de abajo hacia arriba), esto es que no partiríamos
desde la clínica hacia la presunta etiología, sino que perseguiríamos
los senderos por los que una variación genética heredada podría abrirse paso
hacia la clínica, con su proteiforme expresividad, causa habitual de la desmesurada
presencia de “comorbilidad”, “áreas de asociación” e “intersección”
que reflejan los sistemas nosográficos vigentes. (Figura 1)
6.6 Criterios para endofenotipos
La sistematización realizada por Tsuang (1993) ha sido adoptada como
criterio oficial para el reconocimiento de un endofenotipo como tal; acorde
a ésta deben darse una serie de condiciones sine que son:
67

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
- Especificidad: El endofenotipo está más ampliamente asociado con la
enfermedad de interés que con cualquier otra condición psiquiátrica.
- Independencia de estado: El endofenotipo es estable a través del tiempo
y no resulta un epifenómeno de la enfermedad o de su tratamiento.
- Heredabilidad: La variancia del endofenotipo está asociada con variación
genética.
- Asociación familiar: El endofenotipo es más prevalente entre familiares
de probandos enfermos comparado con un adecuado grupo control.
- Plausibilidad clínica y biológica: El endofenotipo contiene una relación
conceptual con la enfermedad.
FIGURA 1.
68

6.7 El neuroticismo
Proyecto GEMA
Entre los endofenotipos conocidos, el neuroticismo o “incremento en
la sensibilidad al estrés” se ofrece como el modelo mejor establecido de
predisposición genéticamente determinada al desarrollo de carga alostática,
dado que en esencia representa una vulnerabilidad general a padecer síntomas
de ansiedad y síntomas depresivos bajo estrés. Cumple cabalmente
con los criterios de Tsuang en razón de que muestra una permanencia relativamente
invariable durante la adultez, independencia de estado, evidencia
consistente de heredabilidad, asociación familiar y co-segregación y, si bien
la depresión impacta sus scores de mensura, no resulta un fenómeno residual
de la depresión mayor y, lo más importante, la ansiedad no los modifica.
El neuroticismo, permite además disipar el enigma epidemiológico de la
repetida preeminencia (en términos de 3 a 1) de los trastornos de ansiedad
y las ERE en el sexo femenino. En términos generales hombres y mujeres
resultan igualmente sensibles a la presencia de estresores y coinciden en la
intensidad de la respuesta ergotrófica inicial. Las diferencias aparecen en la
respuesta post-estresor, en donde las mujeres suelen mostrar una recuperación
trofotrófica más prolongada y con más frecuencia anómala. En suma,
el neuroticismo resulta un constructo diagnóstico consistente, de clara utilidad
para estudios genéticos y uno de los terrenos más promisorios para el
futuro esclarecimiento de los genes que influencian la vulnerabilidad. Y el
neuroticismo es fácilmente mensurable.
La escala NEO-FFI (Neo Five-Factory Inventory) o Inventario Reducido
de Cinco Factores (Costa y McCrae, 1992), posibilita una adecuada
pesquisa de los big five, los cinco grandes factores o dimensiones de la
personalidad discriminando, además, los rasgos o facetas que definen cada
dimensión. De utilidad en personalidades sin afectación patológica delimita
con precisión los 5 factores prominentes de la personalidad: neuroticismo,
69

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
extroversión, apertura, amabilidad y responsabilidad. Autoadministrado en
15 minutos promedio, permite aseverar que la presencia de 18 o más pun-
tos en la dimensión neuroticismo da cuenta de una personalidad con alta
vulnerabilidad para padecer síntomas de ansiedad, síntomas depresivos y
ERE bajo estrés, convirtiéndose en un factor de screening de la presencia de
diátesis genética de gran utilidad en estrategias bottom-up de investigación.
Su complementación con la Escala STAI-X (State-Trait Anxiety Inventory),
Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo, añade precisión por ser
esta escala autoaaplicada a un eficiente discriminador de la ansiedad-estado
(sintomática y eventual) de la ansiedad-rasgo (basamental y ligada a la estructura
genéticamente determinada de la personalidad).
6.8 Benzodiacepinas: más allá del efecto ansioléptico
Evidencias convergentes han señalado a la adversidad social como un
sólido determinante de carga alostática, distintos investigadores comprobaron
de manera coincidente la concurrencia de una constelación bioquímica
en la que confluían una regulación descendente de los receptores 5-HT1A
de serotonina, un incremento del MOPEG (3-metoxi-4-hidroxifeniletilenlglicol),
el catabolito final de noradrenalina y una elevación del cortisol.
Por otra parte, otros investigadores (entre ellos nuestro grupo) comprobaron
que cuando estos pacientes recibían alprazolam en las dosis corrientes,
tras 7 días de tratamiento se observaba un descenso del MOPEG y del
cortisol. En un estudio piloto inicial de 30 pacientes pudimos replicar otros
hallazgos que Santagostino et al., habían obtenido en el año 1998: tras 7
días de tratamiento con alprazolam comprobamos un descenso del cortisol
plasmático, urinario y salival, un decremento del ligamen plaquetario de
serotonina y una baja en los niveles del MOPEG plasmático, urinario y
70

Proyecto GEMA
salival, lo que nos llevó a hipotetizar que los niveles centrales de la res-
puesta de estrés aparecían involucrados en la respuesta al uso prolonga-
do de alprazolam, en particular los sistemas catecolaminérgicos que se
mostraban más rápidamente responsivos, lo que podría indicar una acción
moduladora del alprazolam (posiblemente a través de los receptores
serotoninérgicos 5-HT1A) sobre las vías catecolaminérgicas centrales.
Esta acción tardía se mostraba concordante con los efectos desinhibidores
y tibiamente antidepresivos que se describieron en las etapas iniciales de
estudio del alprazolam. Lo que quedaba claro y reiterado es que más allá de
las acciones iniciales ansiolépticas y mediadas por el GABA, era verificable
un efecto posterior sobre endofenotipos vinculados a la respuesta de estrés
inicial y, más aún, el sostenimiento de esta acción en el tiempo concedía
la posibilidad de modificar los parámetros de carga alostática resultantes
del estrés crónico. Se abría entonces la posibilidad de extender la conocida
actividad ansiolítica del alprazolam en el corto plazo, reconociéndole la
posibilidad de operar como un modulador epigenético en el largo plazo
al moderar el impacto somático de la carga alostática. De verificarse esto
habríamos alcanzado la vieja aspiración de que “si no podemos cambiar el
mundo, podemos, al menos, disminuir el precio que pagamos por afrontarlo.”
6.9 El estudio GEMA-20811
Centrados en estas hipótesis se diseñó un protocolo que permitiera una
evaluación holística de riesgo sobre los efectos deletéreos de la carga alostática
en los distintos sistemas reguladores del organismo y al mismo tiempo
evaluar la potencialidad del alprazolam como modulador epigenético. El
acrónimo GEMA (Modulador epigenético GADOR) y la numeración 20
(por los 20 años que alcanzaba la molécula en el mercado) y 811 ( por el
71

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
espacio temporal 2008-2011 de realización del estudio) dieron nombre a la
aventura exploratoria que incluyó un estudio piloto a fin de determinar los
instrumentos traslacionales de mayor utilidad y a dos estudios posteriores
cuyos datos se han dado a conocer en los Congresos de la WPA (Praga,
2008), WFBPS (París, 2009), CINP (Hong-Kong, 2011) y se completarán
en el próximo WFBPS (Praga, 2011).
6.10 Las medidas de carga alostática
La medición de la carga alostática incorpora información de mediadores
alostáticos (en reposo y actividad) y permite la evaluación de sistemas dinámicos
(que operan dentro de un “rango de respuesta a estímulos”). Incluye
información de múltiples parámetros fisiológicos de actividad que integran
y coaligan a los mayores sistemas regulatorios e integradores del organismo
(sistema nervioso central, endocrino, inmunológico, sistema nervioso vegetativo
y cardiovascular).
Los estudios iniciales de validación del concepto, el MacArthur Succesful
Aging Study (Seeman et al., 1997) abarcaron la evaluación de un amplio
rango de niveles fisiológicos de actividad a través de distintos sistemas regulatorios.
La depuración estadística de los estudios posteriores condujo a la observación
de que, el máximo riesgo de enfermedad asociado a carga alostática
se presentaba cuando se producía la concurrencia relativamente elevada de
varios factores antes que, la elevación extrema de alguno de ellos, enfatizando
el valor de evaluación holística de riesgo que compone el concepto de
carga alostática.
Esta jerarquización de medidas integradoras sobre medidas aisladas
permite mensurar el alcance a través del tiempo y sobre sistemas multidi-
72

Proyecto GEMA
mensionales de alteraciones de subsistemas que, aisladamente, no reflejan
el impacto secuencial, multietápico y policausal del proceso de enfermar.
La traducción procedimental de estos hallazgos decantó en la confección
de algoritmos de evaluación de parámetros con capacidad predictiva
de riesgo significativamente incrementado para enfermedades cardiovasculares
(ECV), declinación cognitiva, envejecimiento y mortalidad.
El paso siguiente a la jerarquización de los parámetros de evaluación fue
la organización y categorización de cada medida en función de su participación
en la cascada de eventos que conducen desde la alostasis a la carga alostática,
en razón de que ambos conceptos se encuentran mecanísticamente
enlazados con los procesos que conducen a la enfermedad. La clasificación
de las medidas procura delimitar las sendas fisiopatológicas que subyacen
a la enfermedad, con la plasticidad suficiente de permitir la incorporación
de nuevos parámetros que enriquezcan el plano original. La nueva formulación
se basa en la noción de que mediadores primarios conducen a efectos
primarios y estos a resultados secundarios los que, finalmente, se traducen
en resultados terciarios que representan la actual enfermedad.
6.11 Actualidad de las medidas de carga alostática
Cuatro parámetros se consideran mediadores primarios: adrenalina,
noradrenalina, cortisol y dehidro-epiandrosterona (DHEA).
Un algoritmo que combina parámetros clínicos y bioquímicos se constituyó
como el esquema nodal de las medidas de evaluación de carga alostática.
Medidas de carga alostática. Algoritmo
a. Presión arterial diastólica y sistólica: Indicadores de actividad cardiovascular.
73

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
b. Indice cintura-cadera: Indicador de niveles crónicos de actividad gluco-
corticoidea incrementada, que conducen a cambios metabólicos y a una
disposición adiposa tisular particular.
c. Niveles séricos de colesterol, HDL y LDL colesterol: Vinculados con
el riesgo de desarrollar ateroesclerosis, que se incrementa aún más en el
caso de coexistir con bajos niveles de colesterol HDL.
d. Niveles plasmáticos de hemoglobina glicosilada: Medida integrada del
metabolismo de la glucosa a través de tiempos prolongados (30 a 120
días previos).
e. Sulfato de DHEA sérica: Como medida de un antagonista funcional del
eje hipotálamo-hipofiso-adrenal (HHA).
f. Cortisol urinario nocturno: Como medida de la actividad de las 12 horas
previas del eje HHA.
g. Excreción de adrenalina y noradrenalina nocturnas: Como índice integrado
de la actividad en las 12 horas previas del sistema nervioso simpático.
Con posterioridad Crimmins y Seeman en 2001 desglosaron y sistematizaron
las medidas de carga alostática en 10 ítems evaluables:
- Cardiovasculares: (3) Tensión arterial diastólica y sistólica, pulso.
- Riesgo metabólico: (4) colesterol total, colesterol HDL, hemoglobina
glicosilada, índice de masa corporal
- Inflamatorios: (3) Fibrinógeno, albúmina, proteína C reactiva.
En la práctica, carga alostática se ha asimilado a “medida de vulnerabilidad
al estrés” y se procura ligarla a fenotipos vulnerables al estrés.
El desafío actual es ligar esos fenotipos a endofenotipos y a factores
epigéneticos.
Tradicionalmente se han realizado estudios de asociación restringida
(una variable un fenotipo), una opción superadora podría alcanzarse a través
de la utilización de fenotipos compuestos, integrados por medidas concep-
74

Proyecto GEMA
tualmente vinculadas a fin de reducir los problemas asociados con múltiples
testeos. Sistemas que integran variables como el Cloninger’s Tridimensional
Personality Questionnaire o el NEO Personality Inventory pueden agrupar
rasgos o agrupamientos (clusters) (por ejemplo, altos niveles de rasgos de
evitación o neuroticismo, conocidos por estar asociados a ansiedad y depresión)
lo que facilitaría una preselección de la muestra sobre la base de un
número de índices fenotípicos, simplificando y permitiendo su correlación
con mediadores primarios y secundarios y, más aún, ampliar la posibilidad
de un ligamen con endofenotipos y genes o variables alélicas de interés. La
posibilidad final podría ser la vinculación de un sustrato neurobiológico con
un rasgo o grupo de rasgos determinados.
La implementación terapéutica de alprazolam se inscribe aquí en diversos
registros: que se despliegan desde sus niveles probados y conocidos
como ansioléptico, hacia una eventual implementación como sonda
psiconeuroendocrina en su posibilidad de modificar índices fenotípicos
de carga alostática y, a través de estos, contribuir a la elucidación de su
potencial actividad sobre vías gabaérgicas, serotoninérgicas 5-HT1A,
catecolaminérgicas y cortisol.
6.12 Aportes Complementarios. Las sistematizaciones
de Hess y Hellhammer
Desde ámbitos diversos estamos avanzando en la comprensión de cómo
un estresor genera una respuesta de estrés (RE), y cómo lo que es inicialmente
–en el corto plazo- adaptativo y benéfico se convierte –en el largo
plazo- en lesivo, carga alostática y enfermedades relacionadas al estrés. Su
afrontamiento supone organizar los niveles que participan en esta secuencia
de enfermar. La sistematización iniciada por Hess (1924) y completada por
Hellhammer (2008) ofrece un esquema orientador. La reacción inicial, la
75

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
RE, integra una fase ergotrófica de la que participan el locus coeruleus y
el sistema nervioso simpático; le sigue una fase trofotrófica ejercida por el
sistema nervioso parasimpático y el sistema serotoninérgico y –mediando
entre ambas- participa la fase glandulotrófica compuesta por el núcleo paraventricular
del hipotálamo, la hipófisis anterior, las glándulas adrenales y
los receptores glucocorticoideos. En esto se distinguen dos situaciones que
cimentan la dualidad mente-cuerpo, el locus coeruleus es el representante
central del sistema nervioso simpático y el sistema serotoninérgico es la versión
encefálica del parasimpático. A su vez, cada uno de estos nodos de actividad
está sujeto a variantes alélicas de determinación genética que definen
su posibilidad de expresarse en hipo o hiperactividad y, como son sistemas
que se regulan recíprocamente pueden responder con hipo o hiperactividad.
Resumiendo: tenemos tres fases, con 8 integrantes, que pueden interactuar
con 4 patrones diferentes, lo que multiplica (4 X 8 X 4) hasta el número de
96 los puntos de posible disfunción (Figura 2).
FIGURA 2.
76

Proyecto GEMA
La carta de navegación para surcar este mar de interacción ha sido el
establecimiento de neuropatrones (endofenotipos) que van jalonando los
puntos de alteración. Los neuropatrones representan a la vez un concepto y
un conjunto de métodos que otorgan al clínico herramientas para la delimitación
de diagnósticos y la selección de tratamientos.
6.13 La dimensión cognitiva de la carga alostática
La revisión previa al diseño del Protocolo GEMA-20811 reveló una
notoria carencia de estudios específicos que examinen el funcionamiento
cognitivo en pacientes con ansiedad y carga alostática, los pocos estudios
existentes evaluaron variables aisladas sin criterios de integración entre las
mismas. La literatura existente vincula elevados índices de estrés y trastornos
de ansiedad con alteraciones en las funciones atencionales, mnémicas y
psicomotoras. Los datos disponibles señalan alteraciones en los procesos de
aprendizaje y en la organización de la vida cotidiana con su impacto consiguiente
en la asertividad y en el funcionalismo del paciente.
Por otra parte, los antecedentes de estudios científicos sobre efectos
cognitivos del alprazolam, en su mayoría, aducen a efectos negativos y de
empeoramiento de funciones cognitivas, particularmente memoria visual,
tiempo de reacción y atención sostenida. La mayoría de ellos se realizaron
sobre población sana, con medición única e inmediata a la ingesta de la dosis.
Estos estudios establecen claras diferencias interdosis y muestran que, a
mayor dosis, mayor es el menoscabo cognitivo eventual.
En el sentido opuesto, los estudios longitudinales disponibles evidencian
que los déficits que aparentemente produciría el alprazolam no se
sostienen en el largo plazo. Estudios muy recientes asocian el alprazolam
con modificaciones marcadas en el MOPEG (medido en saliva). En este
estudio se presume que la ansiedad aumenta los niveles de MOPEG en
77

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
saliva, mientras que el alprazolam los decrementa. Por otra parte se cita una
hipótesis teórica indicando que si el MOPEG en saliva es bajo, se observan
déficit cognitivos en atención sostenida (CPT) de modo primario.
Considerando que el tratamiento con alprazolam podría reducir los índices
de carga alostática, puede presumirse que obtendría mejoras en las
funciones cognitivas afectadas por la ansiedad y es posible esperar que el
funcionamiento cognitivo presentara variaciones en el largo plazo, principalmente
en las funciones interferidas por la ansiedad.
En relación al objetivo general en el cual se pretende evaluar la acción de
alprazolam sobre el impacto cognitivo en pacientes con carga alostática, se
seleccionaron las siguientes variables neurocognitivas principales: atención
sostenida, memoria operativa, funciones ejecutivas, impulsividad, fluidez
verbal y fluidez no verbal.
6.14 Diseño del Proyecto GEMA
Este protocolo de estudio ha sido aprobado por un comité de ética independiente
y notificado a las autoridades regulatorias de Argentina (AN-
MAT, expediente n 1-47-6134-09-8 de fecha Junio 10 de 2009), cumpliendo
con las leyes de Habeas Data y de fiscalización de consumo de psicofármacos.
Actualmente se encuentra activo.
Todos los pacientes incluidos son extensamente evaluados por un equipo
de médicos, psiquiatras y psicometristas, quienes deciden el abordaje
terapéutico más conveniente para cada caso y los pacientes serán atendidos
regularmente 1 ó 2 veces por semana para el control y trabajo de las variables
cognitivas.
Se estudian variables clínicas de ansiedad, neuroticismo y carga alostática,
estudios neuro-cognitivos y neuro-bioquímicos. En la Tabla 1 se
resumen las características principales del ensayo clínico estudio GEMA-
20811.
78

Proyecto GEMA
Los pacientes son informados y supervisados sobre los eventuales efec-
tos depresores del alprazolam y los riesgos en actividades que requieren
alerta, recomendándose el no consumo de bebidas con alcohol. Asimismo
se los supervisa para detectar un riesgo potencial de suicidio o riesgo de
sobre-dosis. Todos los eventos adversos se monitorean clasifican y comunican
siguiendo las normas GCP de la autoridad regulatoria local (ANMAT
y Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba). Ver tabla 1
6.15 Consideraciones estadísticas
Se trata de un estudio observacional prospectivo, controlado con designación
a demanda de dosis de alprazolam en un amplio rango. Los tests
congnitivos y las pruebas de laboratorio se hacen en ciego para el analista,
las restantes pruebas son en estudio abierto.
- Tamaño de la muestra: Se estiman detectar cambios en las variables superiores
al 25% (pre-tratamiento versus post-tratamiento o de correlaciones
significativas) con un poder 1-ß del 0-80. Para la primera fase se estiman
suficiente un n = 55 casos; para la segunda fase un n = 120 y para la tercera
ampliar la muestra hasta 225 pacientes evaluables.
Título
TABLA 1
Objetivos
El estudio clínico GEMA
se desarrolla en tres niveles
complementarios
de evaluación.
Impacto del alprazolam en la cognición y la calidad de vida en pacientes con carga alostática
y trastornos de ansiedad
Primer nivel:
- exploración bioquímica y clínica de una muestra de pacientes
- seguimiento a corto plazo
- verificación de si las variables de laboratorio y clínicas que se hallan alteradas por cargas
alostáticas, tienden a normalizarse con la intervención terapéutica.
Segundo nivel: Observación de cambios en las escalas de valoración cognitiva, y si estos
cambios se relacionan con los niveles de intervención terapéutica ensayados.
Tercer nivel: luego de un tiempo de observación no menor al año, evalúa las variables de
QOL y la posible asociación con los cambios cognitivos atribuibles a la intervención terapéutica.
79

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
Criterios para el
reclutamiento de
pacientes.
Todos los participantes
acceden voluntariamente,
con consentimiento
informado y firmado en
presencia de testigos.
Luego de las evaluaciones
iniciales se plantea
al paciente las alternativas
de atención médica.
Si el esquema terapéutico
cumple con los
criterios de admisión al
protocolo el paciente es
informado e invitado a
participar en una observación
reglada.
Esquema
terapéutico
y asignación de
dosis.
Métodos de evaluación
Ansiedad
TABLA 1.
Criterios de Inclusión: Para poder ingresar los candidatos deben ser mayores de 21 años y
presentar en el momento de ingreso los siguientes criterios;
- síntomas de ansiedad (mas de 6 puntos de la escala de Hamilton-A).
- neuroticismo (mas de 18 puntos en la escala NEO-FFI), alteraciones cognitivas (mas de 25
puntos en el mini-examen cognitivo) y carga alostática expresada por al menos 3 items clínicos
o bioquímicos positivos (Criterios de Crimmins y Seeman).
Criterios de Exclusión:
- Pacientes con patología descripta en el eje I del DSM-IV aparte de la ansiedad, o estado
mixto ansioso-depresivo (criterios del CIE-10).
- Pacientes que requieran psicotrópicos adicionales al alprazolam, simpaticomiméticos, corticoides,
o que pueda cinética o dinámicamente interferir con el alprazolam.
- Pacientes que hubiesen recibido fluoxetina en las últimas 4 semanas o IMAO en las últimas
2 semanas o que manifiesten antecedentes de hipersensibilidad al alprazolam.
- Embarazadas o sospecha de embarazo, con afecciones concomitantes, graves o inestables,
en el sistema cardiovascular, gastrointestinales, hepáticas, renales, neurológicas y en otros
sistemas a efectos de excluir condiciones que puedan interferir con la apreciación de los resultados.
El investigador principal determinará la dosis inicial de alprazolam, usualmente desde
0,25mg/día hasta 3mg/día, de acuerdo con la expresión de síntomas de ansiedad y con flexibilidad
para adaptarla a necesidad y tolerancia.
El esquema con alprazolam se mantiene durante 3 meses.
Luego el investigador puede decidir en proseguir o discontinuar el producto, en forma graduada
a razón de disminución en 0,5mg cada 3 días.
Se utilizan 3 escalas: 1- la Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) de 14 items, tomando como
referencia la percepción del sujeto en sus últimos 3 días, excepto el item último que se toma
en cuenta la percepción del día de consulta.
El puntaje o-5 indica ausencia de ansiedad, de 6-14 ansiedad leve y mayor de 15 ansiedad
moderada a grave. 2- el State-Trait Anxiety Inventory (STAI) de 40 items, que evalúa el estado
actual y el rasgo de ansiedad como propensión estable.
La escala como máximo suma 60 puntos y se describen en percentilos para sexo y edad. 3- El
NEO five factor Inventory (NEO FFI) que es una medida abreviada de la personalidad en los
factores de neuroticismo, extraversión, apertura, amabilidad y responsabilidad.
80

Carga alostática
Estado general y
seguridad
Variables cognitivas
Variables de calidad
de vida (QOL)
TABLA 1.
Proyecto GEMA
Se practicarán evaluaciones clínicas y bioquímicas.
Evaluaciones clínicas:
- Tensión arterial sistólica y sistólica en posición supina y de pié, con 2-3 minutos de reposo
previo. Se considera aumento a una presión sistólica > de 140mmHg y/o diastólica < de
90mmHg (criterios de la WHO).
- Pulso positivo es aquel cuya frecuencia supera los 90 latidos por minuto en posición supina
o de pié con 2-3 minutos previos de reposo.
- Indice de masa corporal y el índice cintura-cadera tomado con el paciente de pié y respirando
normalmente, a nivel horizontal sobre el borde de las crestas ilíacas, con una cinta
ajustada sin comprimir la piel.
Las pruebas bioquímicas: colesterol total, HDL y LDL, hemoglobina glicosilada, fibrinógeno,
albúmina y proteína C reactiva, noradrenalina y cortisol en plasma y en saliva MOPEG
y cortisol.
Otras mediciones adicionales se obtendrán mediante el uso de la escala de Clinical Global
Impression (CGI), que incluye dos subescalas, 1- la de gravedad del cuadro clínico (CGI-S) y la
de mejoría del cuadro clínico (CGI-MJ), de 8 gados cada una.
Los efectos secundarios de evaluan por la escala UKU (Udvalg fur klinische undersogelser),
de 56 items, siendo los primeros 9 para eventos psíquicos, 8 para neurológicos, 11 para autonómicos
y 25 para otros. Los dos últimos valoran la interferencia de los eventos secundarios
con la performace diaria del paciente y sus consecuencias sobre la toma de medicación (ninguna,
reducción de dosis, retirada o cambio).
El minimental state (MEC) cuantifica el deterioro cognitivo en orientación temporo-espacial,
memoria inmediata, concentración y cálculo, memoria diferida, lenguaje y praxis.
-Evaluaciones adicionales de seguridad incluyen la frecuencia respiratoria y pruebas de laboratorio:
hemograma completo, creatinina, BUN, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, enzimas
hepáticas (AST, ALT, GGT). Cuando corresponde se determina la gonadotrofina coriónica
humana (GCH-B).
Se cuantificarán las siguientes variables cognitivas; atención sostenida, memoria operativa,
funciones ejecutivas, impulsividad, fluidez verbal y no verbal.
La batería neurocognitiva estará compuesta por los siguientes 7 tests. 1- QPSS continuous
performance test (CPT); 2- Digit Symbol test (DST); 3- Digit span (DST); verbal fluency test
(VFT), five point test (FPT); revised Taylor complexe test (RTCT) y el Stoop test (ST). Las primeras
5 son pruebas computarizadas. Todas se aplican luego de 6 horas de la última toma de
alprazolam (niveles plasmáticos nadir)
Se aplicarán en las fases más extendidas de reclutamiento de pacientes.
81

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
- Diseño estadístico: El hecho de operar con dosis variables permite cuan-
tificar los resultados de un modo continuo aunque discreto. Se planifica
evaluar cada variable mediante los datos descriptivos de posición y rangos,
visto que resulta de mayor interés considerar la evolución desde el caso mejor
al peor que una cifra promedio de representación escasa para la práctica
diaria. Cada variable luego será analizada por técnicas de regresión en
función de las dosis de alprazolam administradas y asociada a otras por
correlaciones múltiples. Aquellas variables que se encuentran fuertemente
asociadas (r>0.85, p0.85, p

FIGURA 3.
Proyecto GEMA
83

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
FIGURA 4.
84

Proyecto GEMA
verificados en el ámbito de la bioética, un terreno que creció paralelo al
desarrollo científico- tecnológico. El movimiento de ética global o bioética
introdujo el diálogo moral en las ciencias de la vida, generando un intercambio
entre expertos y profanos que condujo a horizontalizar los discursos
técnicos; con esto, el médico abandonó su lugar central en el ámbito de
decisión y el sentido común y los parámetros de humanidad ocuparon su
lugar, adoptando al diálogo como instrumento de consenso.
Su aporte más reciente es EPOR, la Investigación Orientada por Pacientes
que sugiere que “La investigación orientada por la necesidades reconocidas
y expresadas por los pacientes ha de ser el centro de la disciplina
médica”, desde allí Comités de Pacientes afectados por una determinada
condición se proponen dirimir y direccionar qué debemos investigar. Se
cede a los pacientes la decisión de qué interés debe propulsar la investigación.
Remarcando el imperativo ético de que el investigador no investiga
para sí por que la investigación es un encargo social. A resultas de los
primeros aportes efectuados por este Comité, se adicionó una Visita más
(Visita 8) en la que, tras el procesamiento estadístico de los datos se efectúa
la devolución al paciente de los datos obtenidos (en forma de dossier ad hoc)
a tenor de que el GEMA es antes que nada una evaluación holística de
riesgo de la que surgen recomendaciones y estrategias de tratamiento personalizadas,
con particular acento en la promoción de más eficientes recursos
de afrontamiento del estrés y medidas higiénico-dietéticas supervisadas
tendientes a morigerar y/o eliminar los factores de riesgo detectados.
85

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
6.18 El crecimiento de las enfermedades relacionadas
al estrés
Los países industrializados enfrentan un creciente costo de sus gastos en
salud debido a las enfermedades relacionadas al estrés (ERE). Un metaa-
nálisis de los reportes de las compañías de seguros de Alemania, demuestra
un rápido incremento de las ERE en la última década, basado en la pérdida
de días de trabajo. (Lademann et al., 2006). Idénticamente, Andlin-Sobocki
et al. En el año 2005 han documentado el dramático incremento del costo
económico resultante de las ERE. Tales datos coinciden con los reportes
del American Institute of Stress (AIS) que estiman que el estrés en los
ámbitos laborales resulta en accidentes, ausentismo, rotación de personal,
disminución de la productividad, costos médicos directos, costos legales, de
aseguramiento e indemnizaciones, los cuales suman, en los EE. UU., más de
300 billones de dólares cada año.
En la misma línea, la Organización Mundial de la Salud (O.M.S.) ha
documentado una creciente prevalencia de trastornos psiquiátricos en Europa.
Este reporte señala que el 30% de la consulta médica general europea
es debida a problemas mentales destacando que, en países del norte de Europa,
las ERE representan la mitad de todas las discapacidades, al tiempo
que, en una década la expectativa de vida ha decrecido en 10 años en algunos
estados miembros, principalmente debido al estrés y a condiciones
vinculadas a la enfermedad mental.
6.19 El Estudio Global burden of disease (costo global
de la enfermedad)
El estudio Global Burden of Disease fue llevado a cabo por la Organización
Mundial de la Salud, con financiamiento del Banco Mundial y con
86

Proyecto GEMA
el fin de proporcionar un conjunto de medidas sanitarias que facilitaran
información, incluso de los casos no mortales, para las políticas de salud
internacionales. A fin de obtener valoraciones epidemiológicas no sesgadas
y desconectadas de cuestiones legales, el estudio GBD desarrolló estimaciones
con coherencia interna sobre incidencia, prevalencia, duración y letalidad
de 107 enfermedades y sus 483 consecuencias incapacitantes. Estas
estimaciones de costos servirían también para los análisis de coste-eficacia
y para determinar el porcentaje atribuible a los factores de riesgo. Singularmente,
el estudio GBD creó un efecto “cenicienta” para los trastornos
mentales: las medidas tradicionales de salud pública solían centrarse en la
mortalidad y nunca habían situado a las enfermedades mentales entre los
diez trastornos más letales. Pero, cuando se introdujo el concepto de incapacidad
en la ecuación, como en el caso de la incapacidad ajustada por
años de vida (disability-adjusted life years, DALY), los trastornos mentales
obtuvieron una valoración tan alta como la de las enfermedades cardiovasculares
y las respiratorias, superando a la combinación de enfermedades
oncológicas y al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (HIV-SIDA).
Teniendo en cuenta únicamente los años vividos en incapacidad (AVI), los
trastornos depresivos, como categoría diagnóstica, constituyeron por sí mismos
la principal causa de incapacidad en todo el mundo.
6.20 El genoma lag
Un dato más acentúa la trascendencia de las enfermedades relacionadas
al estrés: desde el punto de vista epidemiológico no cesan de crecer y las proyecciones
a futuro señalan que su presencia se incrementará. En tanto que
las enfermedades psiquiátricas “mayores” (esquizofrenia, trastorno bipolar,
etc.) muestran -desde que disponemos de estadísticas fiables- una prevalen-
87

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
cia relativamente estable, los trastornos vinculados a nuestra capacidad de
adaptación – depresión unipolar, trastornos de ansiedad y ERE- muestran
una presencia progresivamente mayor. La psiquiatría evolucionaria aporta
una explicación: sabemos que hay vida en el planeta desde hace unos 4.000
millones de años y que desde entonces los organismos vivientes han realizado
una saludable adaptación evolutiva al ambiente a través de una adecuada
selección de respuestas emocionales, las más adaptativas se preservaron en
nuestro genoma por que resultaban útiles al imperativo de sobrevivir. Nuestro
género homo surge en la espiral evolutiva unos 3 millones de años atrás
y la especie sapiens se habría desarrollado hace 150.000 años a partir del
salto evolutivo que supuso el desarrollo de nuestra capacidad de hablar. Las
evidencias señalan que unos 10 ó 12.000 años atrás nuestros antepasados
desarrollaron una aptitud particular: la agricultura y comenzó lo que conocemos
como civilización. En este punto dejamos de ser carroñeros, cazadores
y recolectores y adoptamos nuevas formas de interrelación, comenzamos
cada vez más a vivir en “sociedad”. Y por esta senda arribamos al momento
actual con un problema a cuestas, el genoma lag, el atraso del genoma, la
persistencia de respuestas ancestrales útiles en su momento pero nocivas
hoy. Mientras transitábamos la sabana en procura de cobijo y alimentación
la aparición del tigre dientes de sable era confrontada con una simple opción:
huir o luchar, la alternativa era ser presa o predador. En la moderna
constelación que habitamos prevalece una nueva posibilidad: la inhibición
de la acción, quedamos cotidianamente atrapados en la alternativa de la
inacción. La amenaza-tigre comparte con nosotros la oficina, la vida social o
duerme en la misma habitación, sin que podamos suprimirla o confrontarla
hasta su extinción y empedramos de carga alostática nuestro camino hacia
la enfermedad (Figura 5).
88

FIGURA 5.
Proyecto GEMA
6.21 Conclusiones preliminares
- El término “estrés” –al igual que el de neurastenia en el siglo pasado- ha
perdido precisión diagnóstica por su extensiva aplicación a muy disími-
les condiciones, resultando más cercano a una adjetivación propia del
lenguaje coloquial que a un definido integrante del léxico médico.
- El concepto de “alostasis” en su acepción de “adaptación a través del cambio”
refleja más cabalmente los dinamismos implícitos en los procesos
de adecuación a la sucesión cambiante de entornos en que discurre
nuestra existencia que el tradicional de “homeostasis” aplicable a procesos
elementales para la conservación de la vida y que tienen por regla
la estabilidad.
- La noción de “carga alostática” incorpora la dimensión temporal y el costo
que pagan nuestros sistemas integradores por la adaptación forzada y
sostenida.
89

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
- Por su complejidad su comprensión y abordaje sólo es posible y pensable
desde el esfuerzo interdisciplinario.
- Recordando a Sherrington cuando planteaba que él éxito funcional del
cerebro “no dependía de una única célula pontificial, sino de millones de
millones que humilde y laboriosamente trabajan a la par”
- La era postgenómica y el siglo de la biotecnología que empezamos a transitar
podrían encuadrarse en el marco epistemológico de la consiliencia
por el cual Edward Wilson propone reunir “Las metáforas del arte y
los datos duros de la ciencia en un terreno común de explicación”. Vale
recordar que ciencia y arte es el núcleo de nuestra profesión.
- La sinergia (en su etimología “trabajando juntos”) con la casa GADOR
nos mostró que la confianza delegada, el estímulo aún en la adversidad
y la cordialidad perenne, al hilvanarse en el tiempo hacen de virtudes
aisladas un estilo de cooperación.
90

Bibliografía
Proyecto GEMA
Almasy L, Blangero J. Endophenotypes as quantitative risk factors for psychiatric disease:
rationale and study design. Am J Med Genet 2001; 105: 42-44.
Andlin-Sobocki P, Jonsson B, Wittchen HU, Olesen J. Cost of disorders of the brain in Europe.
Eur J Neurol 2005; 12(suppl1):1: 1-27.
Andreasen NC. Research Advances in Genetics and Genomics. Implications for Psychiatry.
American Psychiatric Publishing, Arlintong, EE. UU, 2005.
Barbee JG, Black FW, Kehoe CE, Todorov AA. A comparison of the single-dose effects of
alprazolam, buspirone, and placebo upon memory function. J Clin Psychopharmacol.1991;
11(6):351-6.
Burmeister M, Sen S, Ghosh D. Association of serotonin transporter promoter variation with
neuroticism: a metaanalysis. Am J Med Genet 2003; 122-30.
Brüne M. Textbook of Evolutionary Psychiatry. The Origins of Psychopathology. Oxford
Universty Press, U.K, 2008.
Cloninger CR. A sistematic method for clinical description and classification of personality
variants: a proposal. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 573-588.
Collins FS. The Language of Life. DNA and the Revolution in Personalized Medicine.
HarperCollins Publishers, New York, 2010.
Costa PT Jr, McCrae RR. The NEO Personality Inventory Manual. Odessa, FL, Psychological
Assesment Resources, 1985.
Costa PT Jr, McCrae RR. Personality in adulthood: a six-year longitudinal study of self-reports
and spouse ratings on the NEO Personality Inventory. J Pers Soc Psychol 1988; 54:853–863.
Costello EJ, Pine DS, Hammen C, March JS, Plotsky PM, Weissman MM et al. Development
and natural history of mood disorders. Biol Psychiatry 2002; 52: 529-542.
Crimmins EM, Johnston ML, Hayward M, Seeman T. Chapter 7. Age Differences in
Allostatic Load: An Index of Frailty. In Zeng Yi et al. (eds.), Longer Life and Healthy Aging,
Netherlands: Springer, 2006.
Deakin JF, Graeff FC. 5-HT and mechanism of defence. J Psychopharmacol 1991; 5: 305-315.
Deakin JF, Pennell I, Upadhyaya AJ, Lofthouse R. A neuroendocrine study of 5-HT function
in depression: evidence for biological mechanisms of endogenous and psychosocial causation
1990. Psychopharmacology, 101: 85-92.
Dinan TG. Glucocorticoids and the genesis of depressive illness. Br J Psychiatry 1994; 164
(3): 365-371.
DSM-IVTR: Manuel diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, American
Psychiatric Association, 2002.
Fanous A, Gardner CO, Prescott CA, Cancro R, Kendler KS. Neuroticism, major depression
and gender: a population-based twin study. Psychol Med 2002; 32: 719-728.
Gladsjo JA, Rapaport MH, McKinney R, Auerbach, M, Hahn T, Rabin A, Oliver T, Haze A,
91

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
Judd LL. Absence of neuropsychologic deficits in patients receiving long-term treatment with
alprazolam-XR for panic disorder. J Clin Psychopharmacol 2001; 21 (2):131-8.
Gottesman II y Gould TD: The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic
interventions. Am J Psychiatry 2003; 160: 636-645.
Gravely BR. Alternative splicing: increased diversity in the proteomic world. Trends Genet
2001; 17: 100-107.
Griens AM, Jonker K, Spinhoven P, Blom MB. The influence of depressive state features on
traits measurement. J Affect Disord 2002; 70: 95-99.
Hart RP, Colenda CC, Hamer RM. Effects of buspirone and alprazolam on the cognitive
performance of normal elderly subjects. Am J Psychiatry 1991; 148:73-77.
Hellhammer DH. Principles of the Crosstalk between Brain and Body-Glandotropy,
Ergotropy, and Trophotropy. En: Stress. The Brain-Body Connnection. Eds. DH Hellhammer
y J Hellhammer. Karger, Basilea, 2008: 21-38.
Hess WR. Ueber die Wechselbeziehungen zwischen psychischen und vegetativen Funktionen.
Schweiz Arch Neurol Psychiat 1925; 16:36-55.
Hogan JB, Hodges DB, Lelas S, Gilligan PJ, McElroy JF, Lindner MD. Effects of CRF1
receptor antagonists and benzodiazepines in the Morris water maze and delayed non-matching
to position tests. Psychopharmacology (Berl) 2005; 178(4):410-9.
Jang KL, Livesley WJ, Vernon PA. Heritability of the big five personality dimensions and
their facets: a twin study. J Pers 1996; 64:577-591.
Joris C, Verster MS, Edmund R, Volkerts D, Verbaten MN. Effects of Alprazolam on Driving
Ability, Memory Functioning and Psychomotor Performance: A Randomized, Placebocontrolled
Study. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 260-269.
Karlamangla AS, Singer BH, McEwen BS, Rowe JW, Seeman TE. Allostatic load as a
predictor of functional decline: MacArthur studies of successful aging. Journal of Clinical
Epidemiology 2002;55:696-710.
Kendler KS, Davis CG, Kessler RC. The familial aggregation of common psychiatric and
substance use disorders in the National Comorbidity Survey: a family history study. Br J
Psychiatry 1997; 170: 541–548.
Kendler KS, Thornton LM, Prescott CA. Gender differences in the rates of exposure to stressful
life events and sensitivity to their depressogenic effects. Am J Psychiatry 2001;158:587-593.
Kiliç C, Curran HV, Noshirvani H, Marks IM, Basoglu M. Long-term effects of alprazolam on
memory: a 3.5 year follow-up of agoraphobia/panic patients. Psychol Med 1999; 29(1):225-31.
Lademann J, Mertesacker H, Geghardt B. Erkrankungen im Fokus der Gesundheitsreporte der
Krankenkassen. Psychotherapeuten journal 2006;5:123-129.
Li GY, Ueki H, Yamamoto Y, Yamada S. Association between the scores on the general
health questionnaire-28 and the saliva levels of 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol in normal
volunteers. Biological Psychology 2006;73, 2: 209-211.
Lolas F. Bioética. El diálogo moral en las ciencias de la vida. Mediterráneo, Santiago, Chile,
2001:18-37.
92

Proyecto GEMA
Maríncola FM. Translational medicine: a two-way-road. J Trans Med 2003; 1:1.
McEwen BS, Wingfield JC. The concept of allostasis in biology and biomedicine. Horm
Behav 2003; 43:2-15.
McEwen BS. Protective and damaging effects of stress mediators. N Engl J Med 1998;
338:171-179.
McEwen BS, Stellar E. Stress and the individual: mechanisms leading to disease. Arch Int
Med 1993;153:2093-2101.
Münte TF, Gehde E, Johannes S, Seewald M, Heinze HJ. Effects of alprazolam and
bromazepam on visual search and verbal recognition memory in humans: a study with eventrelated
brain potentials. Neuropsychobiology 1996; 34(1):49-56.
Murray CJL, Lopez AD. Evidence-based health policy – lessons from the Global Burden of
Disease. Science 1996; 274: 740-3.
Pineda DA. La función ejecutiva y sus trastornos. Revista de Neurología 2000; 30(8):764-
768.
Sabbah W. Watt RG, Sheiham A, Tsakos G. Effects of allostatic load on the social gradient in
ischaemic heart disease and periodontal disease: evidence from the Third National Health and
Nutrition Examination Survey. J Epidemiol Community Health 2008; 62:415-420.
Sanjuán J. La estrategia de abajo arriba (bottom-up): la historia evolutiva del transportador
de serotonina. En: La profecía de Darwin. Del origen de la mente a la psicopatología. Ed. J.
Sanjuán y CJ Cela Conde. Ars Médica, Barcelona, 2005: 12-17.
Santagostino G, Cucchi ML, Frattini P, Zerbi F, Di Paolo E, Preda S, CoronaGL. The influence
of alprazolam on the monoaminergic neurotransmitter systems in dysthymic patients.
Relationship to clinical response. Pharmacopsychiatry 1998; 31(4):131-6.
Sapolsky R. Why stress is bad for your brain? Science 1996; 273, 749-754.
Seeman TE, Singer BH, Ryff CD, Love GD, Levy-Storms L. Social relationships, gender, and
allostatic load across two age cohorts. Psychosomatic Medicine 2002; 64:395-406.
Seeman TE, Crimmins E, Huang M, Singer B, Bucur A, Gruenewald T, Berkman LF, Reuben
DB. Cumulative biological risk and socio-economic differences in mortality: MacArthur
Studies of Successful Aging. Social Science & Medicine 2004;58:1985-1997.
Seeman TE, Singer BH, Rowe JW. Price of adaptation-allostatic load and its health
consequences. MacArthur studies. Arch Intern Med 1997; 157: 2259-2268.
Seeman TE, McEwen BS, Singer BH et al. Increase in urinary cortisol excretion and memory
declines: MacArthur studies of successful aging. J Clin Endocrin Metab 1997; 82: 2458-2465.
Seeman TE, Crimmins E, Huang M, Singer B, Bucur A, Gruenewald T, Berkman LF, Reuben
DB. Cumulative biological risk and socio-economic differences in mortality: MacArthur
Studies of Successful Aging. Social Science & Medicine 2004; 58:1985-1997.
Snyder PJ, Werth J, Giordani B, Caveney AF, Feltner D, Maruff P. A method for determining
the magnitude of change across different cognitive functions in clinical trials: the effects of
acute administration of two different doses of alprazolam. Hum Psychopharmacol 2005; 20
(4): 263-73.
93

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán
Soria CA. Epigenoma: los espejos bioquímicos de la realidad. En: Factores epigenéticos y
endofenotipos en psiquiatría: la relación genoma-ambioma. Información Científica Gador,
Buenos Aires, 2007.
Soria CA, Remedi C, Nuñez D et al.: Asessment of the action of alprazolam on biochemical
mediators of allostatic load, in patients with anxiety and stress disorders. XIV World Congress
of Psychiatry, Prague, 20-25 Sept, 2008, Czech Republik. P03-136.
Soria CA. Protocolo del Estudio Clínico GEMA-20811. “Estudio abierto, prospectivo,
longitudinal, Fase IV, de doce semanas de duración, para evaluar la acción de alprazolam,
a dosis flexibles (0,75 a 3 mg/día), sobre ansiedad, mediadores químicos, impacto cognitivo
y calidad de vida relacionada a la salud en pacientes con neuroticismo y carga alostática”.
(2008), Córdoba.
Soria CA. Medicina traslacional, síndromes médicos no explicados y su relación con el estrés.
En: Estrés, comportamiento y sociedad hoy. Información Científica GADOR, 2009. Buenos
Aires. 8-18.
Soria CA, Remedi C, Nuñez D. Assesment of 3-methoxi-4-hydroxyphenylglycol (MHPG),
cortisol and cognitive performance in patients with anxiety, neuroticism and allostatic load,
under treatment with alprazolam. 9th Congress of Worl Federation of Societies of Biological
Psychiatry. Paris, 20 Sept-2 Oct, 2009, Francia. P-22-018.
Soria CA. Epigenética: factores postnatales. En: Epigenética prenatal y posnatal. Información
Científica GADOR. Buenos Aires, (2010): 8-18.
Soria CA. Neuroticismo, regulación epigenética y enfermedades relacionadas al estrés.
Simposio Gador. Congreso APSA, Mar del Plata 23/4/2010. Información Científica GADOR,
Buenos Aires, 2010: 1-11.
Soria CA, Remedi C, Nuñez D et al. Translational assessment of Alprazolam on MHPG,
cortisol and cognitive function in patients with neuroticism, allostatic load and anxiety
disorders. (CINP) International College of Neuropsychopharmacology Word Congress,
Hong-Kong, 6-10 June, 2010, China. P-05-017.
Soria CA. De la medicina-promedio a la terapéutica de la singularidad. Información Científica
GADOR. Buenos Aires, 2011: 1-34 (en prensa).
Sterling P y Eyer J. Allostasis: a new paradigm to explain arousal pathology. En: Fisher S,
Reason J, eds. Handbook of Life Stress, Cognition and Health, John Willey and Sons, New
York, 1988: 629-649.
Tsuang MT, Faraone SV, Lyons M.J. Identification of the phenotype in psychiatric genetics.
Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1993; 243:131-142.
Venter JC et al. The sequence of the human genome. Science 2001; 291: 1304-1351.
Vermeeren A, Jackson JL, Muntjewerff ND, Quint PJ, Harrison EM, O’Hanlon JF.
Comparison of acute alprazolam (0.25, 0.50 and 1.0 mg) effects versus those of lorazepam
2 mg and placebo on memory in healthy volunteers using laboratory and telephone tests.
Psychopharmacology (Berl)1995; 118(1):1-9.
Yamada S, Yamauchia K, Yajimad J, et al. Saliva level of free 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol
(MHPG) as a biological index of anxiety disorders. Psychiatry Research 2000; 93:217-223.
94

ALPLAX® 0,25-0,50-1-2. Comprimidos. ALPLAX® XR 0,50-1-2. Comprimidos de liberación controlada. Venta
bajo receta archivada.
COMPOSICIÓN: ALPLAX®: Cada comprimido de ALPLAX® 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,50-
1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX® XR: Cada comprimido de liberación controlada de
ALPLAX® XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIÓN
TERAPÉUTICA: Ansiolítico. INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada
con depresión. Trastorno de angustia (Ataque de pánico) con o sin agorafobia. POSOLOGÍA: La dosis óptima
se ajusta a la sintomatología del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar
gradualmente la dosis inicial con relación a la tolerabilidad. ALPLAX®: Trastorno de ansiedad generalizada:
La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por día, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta
alcanzar el efecto terapéutico máximo, incrementando 0,5 mg por día, con intervalos de 3 a 4 días. La dosis
máxima diaria es de 4 mg por día. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por día,
pudiendo incrementarse a razón de 1 mg por día cada 3 ó 4 días. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por
día, distribuidos en tres tomas iguales. Ocasional-mente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios.
Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad hepática avanzada y en
pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por día. Esta
dosis puede incrementarse gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son más
sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante la dosis inicial, ésta debe
ser disminuida. ALPLAX® XR: Los comprimidos de ALPLAX® XR deben administrarse enteros, sin dividir,
triturar, masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX® XR es de
0,5 a 1 mg/día, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado, incrementando
0,5 mg/día, cada 3 ó 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 ó 2 tomas. Trastorno de
angustia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 ó 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando
0,5 mg dos veces por día, pudiendo incrementarse la toma diaria a razón de 1 mg/día cada 3 ó 4 días. La
dosis media habitual es de 5 a 6 mg/día, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/
día, en dichos casos la dosis debería ser aumentada lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones
especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia hepática, renal o
respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/día, aumentando gradualmente la dosis según la
respuesta individual y la tolerabilidad. Reducción de la dosis o discontinuación: Las reducciones de la
medicación o la interrupción del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no
más de 0,5 mg cada 3 días. En algunos pacientes puede ser necesario hacerlo más lentamente aún. Pasaje
de ALPLAX® a ALPLAX® XR: Los pacientes que actualmente están siendo tratados con dosis diarias divididas
de ALPLAX® (por ejemplo 3 ó 4 veces al día), pueden pasar a ALPLAX® XR a la misma dosis diaria total,
administrada una vez al día. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX® u otras
benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulación. Glaucoma de ángulo cerrado. Puede
usarse en los pacientes con glaucoma de ángulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento
concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuación riesgobeneficio
del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgánico-cerebrales, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, apnea del sueño, antecedentes de abuso de sustancias que actúan sobre el
SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el tratamiento
abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben
ser prevenidos de participar en áreas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como
operar maquinarias o manejar vehículos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas
deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrópicos. El alprazolam no es
efectivo como sustituto de los neurolépticos. Dependencia psicológica y física: La dependencia psicológica es
un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si las
dosis superan los 4 mg/día y con el uso prolongado, y se incrementa aún más en individuos con antecedentes
de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia física al alprazolam, es más severo en pacientes
tratados con dosis altas (más de 4 mg diarios) y por períodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que
después de tratamientos de corta duración. Síntomas de abstinencia: Los síntomas observados luego de la
discontinuación del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de la concentración,
parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, náuseas,
vómitos, trastornos de la visión, irritabilidad, disminución del apetito, pérdida de peso, incremento de la
percepción sensorial y trastornos del olfato. Otros síntomas como ansiedad e insomnio, registrados con
frecuencia, se pueden atribuir a la reaparición de la enfermedad, a un fenómeno de rebote o a la abstinencia.
El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4 mg/día. Ansiedad
interdosis: En los pacientes con trastorno de pánico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse
ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia
de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente
para mantener niveles plasmáticos por encima del rango necesario para prevenir síntomas de abstinencia,
recaídas o rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam

de liberación controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofármaco, se deben tener las mismas
precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos
en los cuales pueden existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la
menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedación excesiva. Precaución en los pacientes con
compromiso de las funciones renal, hepática o pulmonar. Se informaron episodios de hipomanía y manía
asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresión. El alprazolam tiene un débil efecto
uricosúrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el
SNC cuando se administran junto con psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, alcohol y
analgésicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos
orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibióticos
macrólidos como eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interacción con
sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina. Interacciones con
pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captación tiroidea,
disminuyendo la captación de iodo radiactivo. Embarazo: Debe considerarse que los niños nacidos de madres
que están recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de síndrome de abstinencia durante el periodo
post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones
congénitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no
deben amamantar. Uso en pediatría: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de
alprazolam en niños menores de 18 años. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam
suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el
transcurso del mismo. Los más comunes fueron: somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas
ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/
taquicardia. Trastornos del oído y laberínticos: vértigo. Órganos de los sentidos: visión borrosa. Trastornos
gastrointestinales: diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipación, náuseas, dolor
laringofaríngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor toráxico. Trastornos músculo-esqueléticos y
del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en
los miembros. Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atención, parestesias,
diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos psiquiátricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo,
sensación de irrealidad, aumento de la libido, agitación, despersonalización, pesadillas, depresión,
desorientación, confusión, ansiedad. Trastornos renales y urinarios: dificultades en la micción. Trastornos
respiratorios, toráxicos y mediastinales: congestión nasal, hiperventilación, disnea, rinitis alérgica. Trastornos
de la piel y tejido subcutáneo: aumento de la sudoración, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX® 0,25-0,50-1:
envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX® 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados.
ALPLAX® XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberación controlada. GADOR S.A. Darwin 429 -
C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto interior del
envase o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión: Ago-2007.