BIOQUÍMICA Y FISIOLOGÍA HUMANA: Artículos de Revisión - Un Enfoque Pre-Clínico. EDICIÓN 3

BIOQUÍMICA &
FISIOLOGÍA
HUMANA
TERCERA EDICIÓN 2021
ARTÍCULOS DE
REVISIÓN
Con un enfoque pre clínico
Estudiantes de quinto
semestre del año 2021
en la Facultad de
Medicina de la UNACHI

BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA HUMANA TERCERA EDICIÓN 2021
PORTADA
Arte digital titulado “Glicoproteínas de superficie variantes de tripanosoma (VSG) y su
efecto sobre la capacidad de la inmunoglobulina M (IgM) para unirse a la superficie
del tripanosoma”.
De la autoría de Audra Geras Biomedical Art, tomada de la galería de ilustraciones
“Geras Healthcare Productions” en: audrageras.com (2021).

Mgtr. Etelvina Medianero de Bónagas
RECTORA
AUTORIDADES
UNIVERSITARIAS
Dr. José Victoria
VICERRECTOR DE EXTENSIÓN
Mgtr. Olda Cano
VICERRECTORA ACADÉMICA
Mgtr. Blanca Ríos
SECRETARÍA GENERAL
Mgtr. Rosa Moreno
VICERRECTORA ADMINISTRATIVA
Dra. Evelia Aparicio de Esquivel
DECANA DE LA FAC DE MEDICINA
Mgtr. Jorge Bonilla
VICERRECTOR DE ASUNTOS
ESTUDIANTILES
DIRECTORES DE
DEPARTAMENTO
Dr. Alfredo Barahona
DEPTO. CIENCIAS MÉDICAS
BÁSICAS
Dr. Octavio Bejerano
DEPTO. CIENCIAS MÉDICAS
ESPECIALIZADAS
Dr. Jorge Ng. Chinkee
DEPTO. DE CIENCIA DE LA SALUD
Dr. Manuel Nazas
ESCUELA DE MEDICINA
Dra. Aura Cerrud
ESCUELA DE EMERGENCIA
MÉDICAS
1
Dr. Jorge Wong
VICE DECANO DE LA FAC DE
MEDICINA
ÁREA DE
ADMINISTRACIÓN
DE LA FACULTAD
Lic. Angie Caballero
SEC. ADMINISTRATIVA DE
FACULTAD
Lic. Nancy Fuentes
SEC. DIRECTA DE DECANO
Lic. Heriberto Bethancourth
SEC. ADMINISTRATIVO
Lic. Daniela Peñalba
INSTRUCTOR DE EMERGENCIAS
MÉDICAS
Edwin Herrera
MANTENIMIENTO

Entrevista a
DRA. EVELIA
APARICIO DE
ESQUIVEL
Decana de la Facultad de Medicina “Dr. Carlos
Camilo Caballero Araúz”
UNACHI
“Yo me siento muy orgullosa de mis estudiantes, el mayor
agrado para mi, es el contacto con ustedes”.
“El mejor de mis propósitos es ayudarlos en la formación, pero esa formación humana, donde
ustedes no sientan a la decana en un ser intocable, sino que se sientan que me debo a ustedes y
que cuando me debo a ustedes es con el mejor de los propósitos, que me pongo siempre en el lugar
de ustedes y que de verdad sientan que su autoridad es parte de ustedes”.
“Muchas gracias por esta entrevista, que de verdad considero que este curso de bioquímica y
fisiología humana a cargo del profesor Roberto Guevara, a ustedes que inician el sexto semestre de
medicina en la licenciatura en medicina, es sorprendente, extraordinario que ustedes hayan
formado una revista cada año; esto indica mucho grado de responsabilidad, un gran nivel
académico y una entrega total de ustedes como del docente, les deseo éxito y siempre pueden
contar con esta servidora, su decana, Evelia Aparicio de Esquivel”.

Viernes 11 de
Feb
de 2022
Entrevista con la decana
…Continuación
DESARROLLADA POR
EL EQUIPO
EDITORIAL
A cargo del docente
Roberto Guevara -Cátedra de
Bioquímica Humana
Próposito:
CON EL ENTUSIASMO DE CONTAR
CON EL APOYO E INDISPENSABLE
PARTICIPACIÓN DE NUESTRA
DECANA EN ESTE NÚMERO DE LA
REVISTA QUE, TIENE COMO
PROPÓSITO LA DIVULGACIÓN DE
CONTENIDO CIENTÍFICO CON UN
VALOR ÚTIL A LA HORA DE
CONSULTAR CIERTOS TEMAS DE
PROVECHO NO SOLO PARA EL
CURSO DE BIOQUÍMICA HUMANA
IMPARTIDO EN LA CARRERA, SI NO
TAMBIÉN DE INTERÉS MÉDICO QUE
PERMITA A TODO AQUEL QUE LA
REVISE, ENTENDER DE UNA
MANERA CONCISA, ENFOCADA Y
ATRACTIVA LA FISIOLOGÍA
HUMANA.
POR ELLO, HEMOS RESUMIDO EN
LAS SIGUIENTES PREGUNTAS,
TEMAS DE INTERÉS ASOCIADOS AL
DESARROLLO DE LA CARRERA CON
EL ÁNIMO DE CONOCER EL PUNTO
DE VISTA DE LA DRA. APARICIO,
HACIENDO ASÍ COMPLETA ESTA
EDICIÓN.
Pregunta Nº1 ¿Cómo ve el
desempeño de la Facultad de
Medicina ante los últimos
acontecimientos de la Pandemia?
-Sí, la pandemia cambió al mundo, 2020 fue un año
que jamás olvidaremos de la memoria de todos los
panameños y del mundo entero, la facultad de
medicina ha participado en trazabilidad, en
orientación, en apoyo permanente en lo que son las
rotaciones que muy limitadas en tiempo y
estudiantes han sido difíciles en los hospitales y
centros, sin duda alguna el mayor papel que han
empeñado los estudiantes es ser parte del cambio
mundial, estar permanentemente en la virtualidad,
participar en foros, en la autocreación de cómo hacer
posible que el conocimiento se transmita con el
grado de responsabilidad que ustedes muestran
frente a la nueva modalidad virtual; Esto es lo más
significante y muy particular el hecho de que sean
estudiantes de la facultad de Medicina de la
Universidad Autónoma de Chiriquí les da un espacio
preponderante porque la facultad no ha parado,
ustedes cada vez salen mejor preparados y el examen
de acreditación es extraordinario, nunca lo
reprueban, esto nos da una satisfacción muy grande.
Siento que, en este periodo de pandemia, ustedes la
facultad de medicina se ha distinguido y se ha hecho
sentir tanto en los medios, como en los actos en
apoyo a MINSA y caja del seguro social y en lo que es
someter todo el proceso de enseñanza en cursos en
lo
lo que es a nivel de las redes: cursos, participaciones,
charlas y a veces las hacen extensivas para que la
comunidad pueda escucharlas.
Agrego que, se han cumplido todas las normas de
seguridad, los estudiantes de medicina prácticamente
no se han enfermado, solamente hemos registrado
dos casos y esto en una población arriba de 700
estudiantes en total, ¡es muy significativo!, significa
que ustedes han cumplido con las normas de
bioseguridad y esto es digno de resaltar, no ha habido
fallecimiento de estudiantes y pues sin duda alguna
han cumplido con las vacunaciones. Al inicio hice un
esfuerzo enorme para darle prioridad a ustedes, ya
después las vacunas se hicieron más populares y
también se ha cumplido con las normas y
prácticamente con las 3 dosis de vacuna.
“Cuando ustedes llegaban a las rotaciones tenían que
tener todo: vacunas, controles, todo lo que exige el
vestuario, el uso de mascarilla, el gel alcoholado y muy
en particular la actitud de cuidarse a ustedes mismos
como lo más importante, porque ustedes son esos
estudiantes que van a ser los profesionales de salud en
un mundo que ha cambiado.”
Yo me siento muy feliz de que mi facultad haya
cumplido los logros y se haya adaptado a este
fenómeno que transformó el mundo. Yo los felicito
jóvenes, toda la facultad ha tenido una participación
extraordinaria.

Pregunta Nº2 ¿Qué planes se tienen para cumplir los fundamentos de
la Universidad en docencia, investigación y extensión?
-Muchas gracias por la pregunta, sinceramente eso me permite a mi decirles que en este momento ya tengo listo para presentar el proyecto a la
junta de facultad en marzo, al inicio de semestre, donde estoy creando el Centro de investigación y bioquímica de la facultad de medicina. Esto nos
va a permitir una orientación a los docentes, estudiantes y administrativos que estén interesados en los procesos de investigación; esto nos va a
permitir estar en el mundo total de la investigación porque el centro de investigación va a estar inmerso en estas exigencias que dicta el CENACIT,
Vicerrectoría de investigación y posgrado (VIP). Vamos a tener un recinto en el edificio que hoy día se ha construido para la (VIP), ahí el Dr. Roger
Sánchez ya nos ha destinado un espacio y algún día que va a ser pronto, primero Dios, porque lo estamos metiendo en el presupuesto 2023 no solo
sea un espacio de oficina, sino exista el laboratorio con todas las exigencias que horita a nivel mundial se lleva para que el centro de investigación
ejecute sus acciones, esto es un complemento; la dirección de investigación de la facultad de medicina sigue existiendo, que es un docente de la
facultad quien lo dirige, el Dr. Pablo Acosta, pero a su vez al formar el centro de investigación va a tener una persona especializada en esto nada más
y que va a ayudar al desarrollo rápido de todas las investigaciones de la facultad, sobre lo que está aconteciendo las relaciones enfermedades,
sistemas y ambiente, las recomendaciones que vamos a dar a través de nuestras investigaciones y muy en particular el fomentar que solo
investigando se puede lograr el éxito de la facultad.
Pregunta Nº3 ¿Se está
trabajando en
nuevas carreras
para la Facultad?
-Sí señores, eso fue parte de mi
promesa y hemos cumplido a
cabalidad, este año tenemos el
primer grupo de radiología,
licenciado en Radiología, somos la
única universidad que horita la esta
ofreciendo, sé que otras
universidad e institutos daban
técnicos en radiología, pero la
universidad autónoma de Chiriquí
con la iniciativa nosotros vamos a
lograr la primera carrera de
licenciado en radiología de la
facultad de medicina, es más,
contestando la anterior aunque en
desorden tenemos también la
extensión de la carrera de
licenciado en emergencias médicas
en el centro regional de Barú
(CRUBA) y ya también
comenzamos este semestre con
nuestro primer grupo de
estudiantes, esto es para hacer
sentir a la facultad en todo lo
ancho y largo de nuestra provincia y
muy en particular en un área sísmica
como lo es Barú.
“Estoy sumamente agradecida
con Dios y del equipo que me
colabora por el logro de hacer
efectiva esta carrera”.
Pregunta Nº4
Finalmente, ¿Qué
mensaje le envía al
estudiantado que
ingresa y reingresa a
clases este nuevo
año académico?
- Miren, el mensaje de corazón que
le doy a los muchachos y
muchachas es que no se rindan,
sean persistentes, estudien no por
una nota, estudien para aprender,
organícense, sean disciplinados en
el estudio; hoy día requiere mucha
más voluntad el ser estudiantes
con un nivel académico tan alto
como lo es la facultad, pero
también en un nuevo método que
es la virtualidad.
En ningún momento sientan que la
vida es fácil, prepárense para lo
difícil y así no se frustrarán,
igualmente, ustedes saben que
tienen el apoyo de todo el cuerpo
docente, de toda la facultad y lo
único que exigen es estudiar y aquí,
esta mujer servidora que por lo
menos le extiende la mano, que les
trata con humanismo, orientación y
un gran deseo de servir.
“Nunca piensen que se les va
a dar la nota, nunca piensen
que ya lo saben todo,
siempre procuren luchar por
el objetivo que se han
marcado y estar consientes
de que la carrera no es fácil,
pero no difícil, ni imposible.”
Nunca tengan miedo, confíen en
Dios y en ustedes y en la capacidad
que la facultad les puede brindar.
Dios les bendiga a todos y un abrazo
muy cordial y sincero para cada uno
de los muchachos que ingresa
porque ustedes son la razón de
existir y de servir de nuestra
facultad. Les quiero mucho.
Logo de la Universidad
Autonóma de Chiriquí
Nuevo logo de la
Facultad de Medicina
“Dr. Carlos Camilo
Caballero Araúz”
bioq.edicion.3@gmail.com
ancho
díficil

NOTA EDITORIAL
La revista de bioquímica y fisiología humana representa un
material de apoyo a los estudiantes de la cátedra de Bioquímica
Humana de la Facultad de Medicina, UNACHI. Es una herramienta
clave para comprender el vínculo que tiene el conocimiento de la
bioquímica con el ejercicio de la medicina.
El comité editorial ha sido el encargado de establecer los
parámetros en la revista. Además, es el responsable de dirigir y
supervisar los productos de los colaboradores y la presentación
final de la misma. La información plasmada refleja el
conocimiento de los estudiantes del curso de bioquímica.
La revista aporta conocimientos en temas de interés médico. Es
además, el reflejo de una ardua revisión bibliográfica y la
capacidad de análisis e interpretación por parte de los
estudiantes.
El contenido de la revista invita a sus lectores a indagar más sobre
los temas tratados y sacar sus propias conclusiones. Como revista
académica, facilita la compresión de la bioquímica en la
medicina.
Se reconocen los valiosos aportes de docentes, profesionales de
la salud e investigadores que contribuyen con la sección de notas
de interés de la revista, mecanismo que le ofrece a todos los
interesados una ventana para publicar sus opiniones, análisis de
situaciones especiales relacionadas con la medicina y mensajes
de interés para estudiantes del curso de bioquímica, especialistas
y publico general.
Finalmente, un especial agradecimiento a la Decana, Dra. Evelia
Aparicio de Esquivel, por facilitar el espacio en la facultad, para
que la revista pueda utilizarse para el objetivo de su confección.
Comité editorial, 3 a edición - 2021.
1

COMITÉ EDITORIAL
Roussmarie Pitti
- Coordinadora -
Karolyn De Gracia
- Editora -
MSc. Roberto
Guevara
Javier Cabrera
- Editor -
Director de la revista
Facilitador de la
Cátedra
Bioquímica Humana
(MED 300)
Carolina Nieto
- Editora -

1
Edema palpebral: un enfoque hacia la
enfermedad de Chagas y otros males. Pág. 11
2
Acidosis láctica en pacientes con diabetes
mellitus, tratados con metformina. Pág. 22
3
Receptores y transducción de señales. Pág. 32
ÍNDICE
4
5
6
Generalidades e importancia de la captación del
hierro y síntesis del hemo. Pág. 42
Tratamiento basado en anticuerpos
monoclonales-Caso IgE en patologías de
reacciones alérgicas. Pág. 56
Mecanismo de acción de las enzimas Cinasas:
Dianas terapéuticas. Pág. 63
7
Respuesta metabólica frente a la fatiga muscular.
Pág. 72

8
Ácidos grasos cis y trans, y su impacto en la
salud humana. Pág. 85
9
10
11
12
13
14
Procesos metabólicos del nitrógeno proteico
con enfoque en el “Daño Renal” por Síndrome
Urémico. Pág. 95
Biosíntesis, transporte y función de la hormonaneurotransmisor:
Serotonina. Pág. 110
Papel de las enzimas y factores proteicos claves
en el metabolismo de las células cancerígenas.
Pág. 121
Diferencia entre la coagulopatía asociada al
coronavirus y la coagulación intravascular
diseminada (CID). Pág. 134
Estrés oxidativo y su relación con la longevidad
tisular. Pág. 148
Inmunidad innata y autoinmunidad basada en
modificaciones proteicas. Pág. 165
TEMÁTICO

LA BIOQUÍMICA TIENE UNA
INFLUENCIA IMPORTANTE
EN EL PROGRESO DE LA
MEDICINA. PERO DEBIDO A
ESTO, ELLA MISMA DEBE
PERMANECER COMO UNA
CIENCIA PURA, CUYOS
INICIADOS ESTÁN
INSPIRADOS POR UN
ANHELO DE
COMPRENSIÓN.
– OTTO FRITZ MEYEHOF

EDEMA PALPEBRAL: UN ENFOQUE BIOQUÍMICO
PAPEL HACIA DE LA LAS ENFERMEDAD ENZIMAS Y FACTORES DE CHAGAS,
PROTEICOS SÍNDROME CLAVES NEFRÓTICO, EN EL HIPOTIROIDISMO
RECIBIDO
Y
EL 24 DE
METABOLISMO MONONUCLEOSIS DE LAS INFECCIOSA
CÉLULAS
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Recibido el 22 de octubre de 2021; aceptado el 20 de diciembre de 2021
OCTUBRE DE 2021;
ACEPTADO EL 12 DE
DICIEMBRE DE 2021
Un enfoque sobre:
``Edema y
trastornos
acido-base´´
PALABRAS
CLAVE: Edema,
palpebral,
hinchazón, líquido
intersticial,
homeostasis,
proteína,
hipoalbuminemia.
Castillo, Ashley 1 ; González, Isabelle 2 ; Torres, Luis 3 y Woods, Rosie 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(ashley.castillo@unachi.ac.pa) 1 , (isabelle.gonzalez@unachi.ac.pa) 2 ,
(luis.torres@unachi.ac.pa) 3 , (rosie.woods@unachi.ac.pa) 4
Resumen Un edema palpebral consta de una acumulación anormal de líquido en los
tejidos de la superficie interna del parpado, esta hinchazón impide la propia apertura
completa del ojo, sin embargo, este tiene la peculiaridad de ser indoloro, existen dos
tipos de edemas, unilateral, presentado en un solo ojo, o bien bilateral, como implica
su nombre, se presenta en ambos ojos, sus causas son diversas. Este artículo busca
mostrar una perspectiva bioquímica de las diversas causas de un edema y como este
se presenta en las enfermedades resaltadas, buscando así un énfasis en un síntoma que,
si bien no es doloroso, es causante de incomodidad en quien lo padece, y un evidente
síntoma de enfermedad, donde se da un desequilibrio de fluidos del organismo,
mediante el mecanismo de homeostasis; normalmente la mayor parte del fluido se
reabsorbe en el segmento final de los capilares, o bien, las vénulas, sin embargo
cuando se encuentra este desequilibrio, la tasa de reabsorción de líquidos es menor a
la tasa de filtración, el edema se forma ante la secreción excesiva de líquido ante el
espacio intersticial, donde no se recupera de forma correcta, por problemas de
reabsorción o problemas linfáticos. En la formación del edema se ve un desequilibrio
en las fuerzas de Starling, siendo esta las fuerzas que regulan la distribución de líquidos,
una razón de desequilibrio puede presentarse cuando la presión oncótica coloide del
plasma se reduce a causa de cualquier factor causante de hipoalbuminemia, lo cual se
trata de grandes cantidades de proteínas perdidas en la orina, producido por el
síndrome nefrótico, uno de los males implicados, otra causa puede ser una respuesta
a consecuencia de una lesión endotelio capilar, que incrementa la permeabilidad y
permite transferencia de proteínas al compartimiento intersticial, implicada en la
enfermedad de Chagas.
EYELID EDEMA: A BIOCHEMICAL APPROACH TO THE DISEASE OF
CHAGAS, NEPHROTIC SYNDROME, HYPOTHYROIDISM AND
INFECTIOUS MONONUCLEOSIS
EDEMA PALPEBRAL: UN ENFOQUE BIOQUÍMICO HACIA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS, SÍNDROME NEFRÓTICO, HIPOTIROIDISMO Y MONONUCLEOSIS INFECCIOSA 11

KEYWORDS:
Eyelid, edema,
swelling,
interstitial liquid,
homeostasis,
protein,
hipoalbuminemia.
Abstract An eyelid edema consists of an abnormal accumulation of fluid in the tissues
of the inner surface of the eyelid, this swelling prevents the complete opening of the
eye, however, it has the peculiarity of being painless, there are two types of edema,
unilateral, presented in a single eye, or bilateral, as its name implies, it occurs in both
eyes, its causes are diverse. This article seeks to show a biochemical perspective of the
various causes of edema and how it occurs in highlighted diseases, thus seeking an
emphasis on a symptom that, although not painful, is the cause of discomfort in those
who suffer from it, and a obvious symptom of disease, where there is an imbalance of
body fluids, through the mechanism of homeostasis; Normally, most of the fluid is
reabsorbed in the final segment of the capillaries, or, the venules, however when this
imbalance is found, the reabsorption rate of liquids is lower than the filtration rate, an
edem is formed before the excessive secretion of fluid before the interstitial space,
where it is not recovered correctly, due to reabsorption problems or lymphatic
problems. In the formation of edema, an imbalance in the Starling forces is seen, this
being the forces that regulate the distribution of liquids, a reason for imbalance may
occur when the colloid oncotic pressure of the plasma is reduced due to any factor
causing hypoalbuminemia, which is a question of large amounts of proteins lost in the
urine, produced by nephrotic syndrome, one of the diseases involved, another cause
may be a response as a result of a capillary endothelial injury, which increases
permeability and allows protein transfer to the interstitial compartment, implicated in
Chagas disease.
Cómo citar este artículo: Castillo A, et al. (2021). EDEMA PALPEBRAL: UN ENFOQUE BIOQUÍMICO HACIA LA ENFERMEDAD
DE CHAGAS, SÍNDROME NEFRÓTICO, HIPOTIROIDISMO Y MONONUCLEOSIS INFECCIOSA en Bioquímica & Fisiología
Humana, 3ª edición.
INTRODUCCIÓN
extracelular, en una persona comúnmente, se encuentran
El edema se define como el incremento
reguladas gracias a las fuerzas de Starling; la cual dicta
clínicamente aparente en el volumen del líquido
intersticial, el cual se desarrolla cuando se alteran
las fuerzas de Starling de forma que se incrementa
el flujo de líquido del sistema vascular hacia el
intersticio (Braunwald, sf.)
El ser humano se constituye de una gran
proporción de peso, en agua, entre el 60% del
peso en un adulto y 70% cuando se trata de niños,
este líquido se encuentra distribuido en diferentes
compartimientos, pero el 2/3 se encuentra en el
espacio intracelular y el 1/3 en el espacio
que la cantidad de líquido que se filtra de los extremos
arteriales de los capilares hacia el exterior, es igual al
líquido que regresa a la circulación por absorción.
La absorción, conocida como homeostasis, consiste en
ser una propiedad de los organismos respecto a
mantener una condición interna estable compensando
los cambios de su entorno mediante el intercambio
regulado de materia, en este caso, líquido y energía con
el exterior. Ejemplos de esto son la regulación de la
temperatura corporal o bien, el pH del líquido
extracelular.
extracelular
EDEMA PALPEBRAL: UN ENFOQUE BIOQUÍMICO HACIA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS, SÍNDROME NEFRÓTICO, HIPOTIROIDISMO Y MONONUCLEOSIS INFECCIOSA 12

Es de suma importancia que se mantengan las
condiciones normales del medio interno para que las
células continúen viviendo y funcionen correctamente.
Cada célula contribuye al mantenimiento de la
homeostasis. Esta interrelación proporciona además un
sistema de control continuo del organismo (Miyahira,
2016)
El cambio en el pH del plasma produce un
desequilibrio acido-base, lo cual al no corregirse se
corre el riesgo de formación de un edema, el cual se
forma cuando las proteínas ubicadas en el espacio
extravascular no pueden retomar hacia el lecho vascular
solo por vía linfática, causando una acumulación de
proteínas en el espacio intersticial, impidiendo que el
líquido sea absorbido correctamente, acumulándose
en el espacio intersticial.
Las causas pueden ser diversas, entre ellas, puede
ocurrir como consecuencia de una lesión al endotelio
capilar, la cual incrementa su permeabilidad y permite
la transferencia de proteínas al compartimiento
intersticial; lesiones como estas pueden ser
ocasionadas por fármacos, virus o bacterias,
traumatismos; como motivo de representación y
estudio, buscamos en esta ocasión resaltar tres
enfermedades en las cuales entre sus síntomas tienen
edemas; Enfermedad de Chagas, Síndrome Nefrótico,
Hipotiroidismo y Mononucleosis Infecciosa, los cuales
se encontraran detallados a medida que se presenten
en el documento.
I. ENFERMEDAD DE CHAGAS
1.1 EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad de Chagas es una de las parasitosis
endémicas más importantes de América. Dieciocho
millones de personas infectadas releva un informe
reciente de la Organización Mundial de la Salud (OPS,
2021).
De acuerdo a Organización Panamericana de la
Salud, existe una incidencia del 23 al 81% de afectados
en Panamá, por lo general es una enfermedad que se
encuentra en las áreas rurales del país, donde hay
hacinamiento y no hay medidas de prevención en
cuanto a los vectores, los chinches que transmiten esta
enfermedad, mientras que en las áreas urbanas de un 2
a 20%.
1.2 MECANISMO DE ACCIÓN: PICADURA DEL
CHINCHE QUE INOCULA TRIPOMASTIGOTES
Principalmente, la infección del hombre se produce
cuando la persona se inocula accidentalmente al frotar
las heces que contienen el parásito contra el sitio de la
picadura, la mucosa de los ojos o la boca. El ciclo vital
se inicia cuando un chinche infectado pica a un ser
humano y defeca.
Los tripomastigotes metacíclicos que son la forma
parasitaria transmitida por los chinches, entran en el
hospedero a través de la picadura, de la herida
generada por rascado o por el cruce de las membranas
mucosas, por ende, cuando entran en una célula
humana, se convierten en amastigotes, los cuales son la
forma parasitaria que van a estar circulando en el
torrente sanguíneo del huésped.
1.3 FISIOPATOLOGÍA
De acuerdo a Palau, el parásito Trypanosoma cruzi
afecta la red inmunológica del hospedero, generando
un desequilibrio a su favor, induciendo respuesta
insuficiente o inespecífica.
Para establecer una infección en un huésped, es
necesario condiciones adecuadas y que el parásito
supere los mecanismos. extracelular e intracelular del
hospedero.
El parásito debe evadir la acción de los componentes
del suero en sangre, una vez que tiene éxito en esta
evasión, luego él realiza el reconocimiento celular,
unirse a la célula diana y entrar en ella.
EDEMA PALPEBRAL: UN ENFOQUE BIOQUÍMICO HACIA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS, SÍNDROME NEFRÓTICO, HIPOTIROIDISMO Y MONONUCLEOSIS INFECCIOSA 13

Figura 1. Representación de las células dianas o
células blancas, llamadas comúnmente. Fuente:(Khan
Academy, 2021)
Una vez dentro, el parásito debe evadir la acción
celular, multiplicarse y transformarse para continuar su
ciclo invadiendo otras células.
1.3.1 FORMA DE INFECCIÓN Y MANTENIMIENTO
DENTRO DEL HUÉSPED
Cremona describe que el parásito Trypanosoma
cruzi, presenta en su superficie la trans-sialidasa, una
enzima unida a la membrana por un enlace
glicofosfatidilinositol. Esta enzima le otorga la
capacidad de adquirir ácido siálico a partir de
sialiglicoconjugados del organismo que infecta, ya que
el parásito es incapaz de sintetizar este monosacárido.
La trans-sialidasa está involucrada en aspectos clave de
la infección y la supervivencia del parásito en sangre.
La trans-sialidasa podría definirse como una
sialidasa particular. En lugar de hidrolizar ácido siálico
lo transfiere preferencialmente a beta-galactosas
terminales presentes en glicoproteínas y glicolipidos y
difiere de las sialil y glicosil-transferasas conocidas en
que no requiere un nucleótido-azúcar como dador.
Figura 2. Trans-sialidasa, enzima involucrada en la
infección. Fuente: (Elsevier, 2017)
Cuando un patógeno intracelular obligado se
establece en un huésped susceptible, puede “engañar”
a los mecanismos de defensa del hospedero antes,
durante y después de entrar en la célula.
Los factores del parásito como determinar la
virulencia, evadiendo las defensas del huésped,
representan una forma de adaptación biológica en un
medio inmunológico hostil del hospedero.
1.3.2 LIGANDO-RECEPTOR
Según Gruppi, el Trypanosoma cruzi, entra a
distintos tipos de células mediante el reconocimiento
ligando-receptor. Se conocen moléculas tipo lectina y
receptores de la familia de las integrinas.
La unión del parásito ocurre mediante la acción de
moléculas tales como la Fibronectina (Fn) en células
fagocíticas y no fagocíticas: actúa como puente
facilitando la entrada del parásito. Todos los estadíos
del parásito se unen a Fn, factor derivado del suero y
utilizado por el parásito para facilitar la unión.
La adhesión del parásito a la célula hospedera
también ocurre por la presencia de moléculas de
adhesiónintercelulares solubles en el suero (s-ICAM) y
moléculas solubles de adhesión vascular (s-VCAM)
(procesos inflamatorios de Chagas agudo).
Existen los R colinérgicos y adrenérgicos en el caso
de los mioblastos y células cardíacas respectivamente.
También se encuentra la Penetrina que promueve la
adhesión del trypomastigote a la matriz extracelular, así
la sobrevida de Trypanosoma cruzi depende de las
proteínas y glicoconjugados que median la interacción
parásito-hospedero. La mayoría de estas moléculas son
ancladas a la membrana por el glycosil-phosphatidilinositol
(GPI).
Con la entrada del parásito ocurre la formación de la
vacuola parasitófora. Evasión del parásito: T. cruzi se
escapa de la vacuola parasitófora por la acción lítica de
una toxina TC-TOX secretada por el mismo.
EDEMA PALPEBRAL: UN ENFOQUE BIOQUÍMICO HACIA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS, SÍNDROME NEFRÓTICO, HIPOTIROIDISMO Y MONONUCLEOSIS INFECCIOSA 14

1.3.3 MECANISMO DE ACCIÓN
De acuerdo a Palau, los Trypomastigotes altamente
infectivos, tienen neuraminidasa, enzima presente en la
envoltura de la cápside del virus de la gripe, que influye
en las células del sistema inmune del huésped
deprimiendo su acción. El éxito de la infección depende
de: la interferencia del invasor con la combustión
respiratoria del fagocito.
Los parásitos también modulan la muerte celular
programada (Apoptosis), dándole ventajas al parásito
ya que se pueden liberar más fácil las formas de
tripomastigotes una vez hayan cumplido su
transformación intracelular.
Figura 3. Estructura de la neuraminidasa.
Fuente:(Biblioteca virtual de salud, 2009)
El control del parásito y la supervivencia del huésped
dependen de la inmunidad mediada por células T, la
activación de macrófagos por la acción del interferón
gamma, para producir la muerte intracelular del
parásito.
II. SÍNDROME NEFRÓTICO
2.1 CONCEPTO
El síndrome nefrótico generalmente se debe a daños
en los racimos de vasos sanguíneos diminutos de los
riñones que filtran los desechos y el exceso de agua de
la sangre. Los signos y síntomas del síndrome nefrótico
incluyen hinchazón grave (edema), en particular
alrededor de los ojos y en los tobillos y los pies (Scott,
2009).
Los daños en la barrera de filtración provocarán la
proteinuria, por lo tanto, habrá una hipoproteinemia y
una hipoalbulemia. Debido a su masa molecular
relativamente baja (alrededor de 69 kDa) y
concentración alta, se cree que 75 a 80% de la presión
osmótica del plasma de seres humanos depende de la
albúmina (Harper, 2016).
Como se disminuyen los niveles de la proteína en
sangre, va a disminuir la presión coloide osmótica, es
decir la presión que ejerce las proteínas para retener el
líquido dentro del vaso sanguíneo, si no hay esta
presión, el líquido se escapa al intersticio y va a hacer
que se hinchen los tejidos provocando edema. El
edema es predominantemente facial.
2.2 PRESIONES EN LA FILTRACIÓN GLOMERULAR
En la filtración actúan un grupo de presiones que
favorecen la filtración:
§ Presión hidrostática glomerular (presión
sanguínea).
§ 55 mm Hg y la presión coloidosmótica en la cápsula
de Bowman. Esta fuerza es despreciable, ya que el
filtrado prácticamente no contiene proteínas.
Otras fuerzas que se oponen a la filtración:
§ Presión hidrostática en la cápsula de Bowman = 15
mm Hg.
§ Presión coloidosmótica glomerular = 30 mm Hg.
La filtración depende de la suma de presiones
hidrostáticas y coloidosmóticas (oncóticas) que actúan
sobre la barrera de filtración, favoreciendo la filtración
u oponiéndose a ella. Las presiones anteriores
determinan la presión de filtración neta. (Carracedo,
2012)
EDEMA PALPEBRAL: UN ENFOQUE BIOQUÍMICO HACIA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS, SÍNDROME NEFRÓTICO, HIPOTIROIDISMO Y MONONUCLEOSIS INFECCIOSA 15

Figura 4. Presiones que participan en el proceso de
filtración glomerular. Fuente:(Carracedo J. Fisiología
Renal, 2012)
2.3 RELACIÓN DE LOS FACTORES RENALES Y EL
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
La renina actúa sobre su sustrato, el
angiotensinógeno, una globulina α2 sintetizada en el
hígado, para liberar angiotensina I, un decapéptido que
a su vez se convierte en angiotensina II (AII), un
octapéptido.
La angiotensina II tiene propiedades de causar
vasoconstricción generalizada, en particular en las
arteriolas renales eferentes. Esta acción reduce la
presión hidrostática en los capilares peritubulares,
mientras que el incremento de la fracción de filtración
incrementa la presión coloidosmótica en estos vasos,
con lo que se incrementa la reabsorción de sal y agua
en el túbulo proximal y en la rama ascendente del asa
de Henle.
El RAAS actúa en los sistemas hormonal y paracrino.
Su activación causa retención de sodio y agua, por
tanto, contribuye a la formación de edema. El
antagonismo de la conversión de angiotensina I a
angiotensina II y el antagonismo de los receptores de
angiotensina II incrementa la excreción de sodio y agua
y reduce muchas formas de edema. La angiotensina II
que alcanza la circulación sistémica estimula la
producción de aldosterona en la zona glomerular de la
corteza suprarrenal.
A su vez, la aldosterona incrementa la reabsorción de
sodio (y la excreción de potasio) en el túbulo colector,
lo que favorece aún más la formación de edema
(Kasper, 2016).
III. HIPOTIROIDISMO
3.1MIXEDEMA POR HIPOTIROIDISMO
El mixedema se desarrolla en personas cuya función
tiroidea es prácticamente nula. Esta enfermedad se
caracteriza, por razones que aún no se conocen, por la
presencia de cantidades muy elevadas de ácido
hialurónico y de sulfato de condroitina, que se unen a
proteínas y forman un exceso de gel tisular en los
espacios intersticiales, con el consiguiente aumento de
la cantidad total de líquido intersticial. Al tratarse de un
gel, el líquido es prácticamente inmóvil y da lugar a un
edema sin fóvea (Hall, 2016).
Los glucosaminoglicanos, también llamados
mucopolisacáridos, son cadenas largas y no ramificadas
de heteropolisacáridos, compuestas generalmente por
una unidad repetitiva de disacárido con la fórmula
general azúcar ácido- amino azúcar. El agua resulta
absorbida por los glucosaminoglicanos, atraídas por
muchas cargas negativas (Berg, 2007)
El ácido hialurónico (hialuronato o hialuronano) es un
glucosaminoglicano no sulfatado formado por una
secuencia de 25.000 unidades sucesivas de (ácido D-
glucurónico- N-acetilglucosamina).
Por su riqueza en grupos ácidos está cargado
negativamente y tiende a atraer cationes como el Na+
que, al ser osmóticamente activos, atraen agua
disponiéndose cada molécula de hialuronato como un
ovillo laxamente plegado y altamente hidratado, que
ocupa un volumen importante del espacio intercelular.
El aumento del contenido de glucosaminoglicanos
en la dermis atrapa agua, provocando un
engrosamiento de la piel sin fóvea o mixedema (Hall,
2016).
IV. MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
4.1CONCEPTO
La mononucleosis es el aumento anómalo del
número de leucocitos mononucleares en la sangre.
La mononucleosis infecciosa o enfermedad del beso
es una infección causada, generalmente, por el virus de
Epstein-Barr. El virus se disemina a través de la saliva;
ocurre con mayor frecuencia en adolescentes y adultos
mayores (NIH, 2020).
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4.2 PATOLOGÍA
El virus de Epstein Barr infecta y se replica en las
células epiteliales de la orofaringe y después afecta a las
células B, las cuales pueden diseminar el virus a través
del sistema linforreticular. Las células B infectadas se
transforman en células plasmáticas, las cuales secretan
una serie de inmunoglobulinas, incluyendo anticuerpos
heterófilos.
La activación policlonal inducida por el virus de
Epstein-Barr de las células B infectadas inducen a la
proliferación de los linfocitos T. La proliferación de las
células T reactivas y las células B infectadas conducen a
la linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. El reservorio
del virus, se encuentran en los linfocitos B de memoria.
4.3 FISIOPATOLOGÍA
El virus es transmitido a través de la saliva y alcanza
las células epiteliales de la orofaringe en donde se
replica con producción de viriones y lisis celular. Las
células B son infectadas a su paso por la orofaringe. Para
contactar a la célula el virus utiliza una de las
proteínas de su envoltura, uniéndose al receptor
celular CD21.
La unión de la glicoproteína promueve que la célula
progrese de una fase de G0 a G1, lo que conlleva
a la activación y proliferación de las células B, y la
producción de más proteínas virales.
Esto induce la activación y proliferación excesiva de
células mononucleares. En la fase aguda, las células
infectadas son controladas por las células Natural Killer
(NK) y los linfocitos T que proliferan en gran cantidad.
Esta proliferación celular es la responsable del
aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, bazo e
hígado que puede desarrollarse en la fase aguda de la
infección.
Figura 5. Modelo de infección del VEB. Fuemte: (Da
Silva, R. Infección crónica por virus Epstein Barr, 2010).
Las células B migran a los folículos linfoides y forman
centros germinales. Cuando estas células vuelven a
circular por la orofaringe ocurre un cambio en el ciclo
lítico del VEB, estimulado por la maduración de las
células B a plasmocitos, esto permite que el virus se
replique y quede en la saliva, y ocurra la transmisión a
nuevos huéspedes o a nuevas células B del mismo
huésped. Recientes estudios han indicado que la
expansión clonal de células T y NK infectadas juega un
rol central en la patogénesis de la infección crónica
activa del VEB.
4.4 ¿CÓMO SE PRODUCE EL EDEMA PALPEBRAL CON
LA ENFERMEDAD DE LA MONONUCLEOSIS
INFECCIOSA?
El virus de Epstein-Barr (VEB), perteneciente a la
familia Herpesviridae, es el agente etiológico principal,
responsable de los síndromes mononucleosis. Es uno
de los virus más comunes en los seres humanos. La
infección por el virus del herpes simple afecta a casi
todos los tejidos oculares, como el párpado, la
conjuntiva, la córnea, el iris, la red trabecular y la retina.
La mononucleosis
Según un artículo de Análisis de parámetros clínicos,
hematológicos y bioquímicos en pacientes
con mononucleosis infecciosa, el análisis bioquímico en
aproximadamente el 90% de los casos muestra un
aumento de la actividad de la aminotransferasa y la
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fosfatasa alcalina en el suero como resultado del daño
hepático.
El aspartato-aminotransferasa es una enzima que se
encuentra en el hígado, el corazón y otros tejidos. Una
concentración alta de aspartato–aminotransferasa
liberada en la sangre a veces es un signo de daño en el
hígado o el corazón, cáncer u otras enfermedades. Las
células del hígado inflamadas o lesionadas pierden
cantidades superiores a las habituales de ciertas
sustancias químicas, incluidas las enzimas hepáticas,
que se depositan en el torrente sanguíneo, lo que eleva
el nivel de enzimas hepáticas en los análisis de sangre.
4.5 MECANISMO DE LA TRANSAMINACIÓN
Las transaminasas necesitan la coenzima peridoxal
fosfato para llevar a cabo su función; transporta el grupo
amino entre los sustratos, alternando su estructura entre
la forma aldehídica y la forma aminada.
El piridoxal fosfato se une covalentemente al centro
activo de las transaminasas a través del grupo amino
épsilon de un residuo de lisina, y durante la reacción se
transfiere al aminoácido, formando una base de Schiff,
a partir de la cual se producen las modificaciones
químicas que conducen a la transaminación.
La alanina aminotransferasa (ALT), o glutamatopiruvato
transaminasa (GPT), se localiza
fundamentalmente en el citosol del hepatocito, por lo
que es unilocular. Está transfiere el grupo amino de la
alanina hacia el alfa ceto glutamato convirtiendo la
alanina en piruvato y el alfa glutamato, podría ser
reversible, de acuerdo a las necesidades del
organismo.
El aspartato aminotransferasa (AST), o Glutamatooxalacetato
transaminasa (GOT), localizada sobre todo
en la mitocondria y en el citosol, por lo que es una
enzima bilocular; está transfiere el grupo amino desde
el glutamato hacia el acetato convirtiendo el glutamato
en alfa ceto glutamato y el oxalacetato en aspartato, es
reversible de acuerdo a la necesidad del organismo.
Figura 6. Primera Etapa de la transaminación Fuente:
(Terán-Melo, Rodríguez-Rangel, Georgellis, & Álvarez,
2020).
En la Figura 6, la primera etapa, un α-aminoácido que
actuará como donador transfiere el grupo α-amino a la
enzima transaminasa, produciendo el correspondiente
α-cetoácido y la enzima quedará aminada.
Los aumentos de la alanina aminotransferasas (ALT)
se deben a disfunción hepática. Al tener las
aminotransferasas elevadas, se dañan los hepatocitos y
liberan lo que contiene en el interior hacia el plasma
sanguíneo y esto eleva los niveles en la sangre.
§ Antecedentes de enfermedad actual: deben
determinar durante cuánto tiempo ha estado
presente la hinchazón, si es unilateral o bilateral, y si
ha sido precedida por algún traumatismo (incluidas
las picaduras de insectos). Los síntomas asociados
importantes que hay que identificar incluyen
prurito, dolor, cefalea, alteraciones visuales, fiebre y
secreción ocular.
§ Revisión por aparatos y sistemas: deben buscarse
síntomas de posibles causas, que incluyen
secreción nasal, prurito, erupción y sibilancias
(reacción alérgica sistémica); cefalea, congestión
nasal y secreción nasal purulenta (sinusitis);
odontalgia (infección dentaria); disnea, ortopnea y
disnea paroxística nocturna (insuficiencia cardíaca);
intolerancia al frío y cambios en la textura cutánea
(hipotiroidismo) e intolerancia al calor, ansiedad y
pérdida de peso (hipertiroidismo).
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§ Antecedentes médicos: deben incluirse lesión o
cirugía ocular reciente, enfermedad cardíaca,
hepática, renal o tiroidea conocida, y alergias o
exposición a posibles alérgenos. Los antecedentes
farmacológicos deben señalar específicamente el
uso de inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA)
DISCUSIÓN
En las bibliografías consultadas, no hubo
evidencias de que pudiera darse un edema sin un factor
metabólico o externo, dado que está estrechamente
relacionado con el torrente sanguíneo y sus
componentes. Como se pudo leer, se abarcaron
distintas enfermedades:
La enfermedad de Chagas o Tripanasomiasis
americana, una enfermedad causada por un parásito
protozoario: el Trypanosoma cruzi, inoculado por un
triatomino, aunque generalmente no presenta síntomas
graves en las primeras instancias, dado que sólo
aparece el edema palpebral, lo cual podría confundirse
con cualquier otro malestar, puede provocar
complicaciones en el corazón y en el sistema digestivo
en su forma crónica. Bioquímicamente es importante
destacar el papel de la trans-sialidasa.
En el síndrome nefrótico el edema generalizado está
fuertemente vinculado con la hipoproteinemia, es
blando, pálido y simétrico en ambos miembros
inferiores y también puede haber presencia de edema
palpebral. Según (Álvarez, 2008) el diagnóstico se
puede confirmar con el examen químico de la orina y
con el estudio del sedimento urinario, ya que el edema
en este síndrome está relacionado con la presencia de
proteínas en la orina. El edema producido por síndrome
nefrótico está relacionado con los daños producidos en
la barrera de filtración glomerular, esto debido a que la
misma está situada entre la sangre y el espacio urinario
y es capaz de evitar el paso de gran parte de las
proteínas plasmáticas, pero permite el paso de agua y
pequeñas moléculas de soluto e iones. Daños en la
barrera de filtración glomerular van a permitir el escape
de proteínas sanguíneas a través de la orina, siendo este
un factor clave para la formación de edema por
hipoproteinemia.
El proceso de filtración glomerular es dependiente
de ciertas presiones que afectan el filtrado. Al tratarse
de un proceso físico dependiente de presiones, los
principios que rigen la filtración glomerular no difieren
de los establecidos para cualquier otro lecho vascular,
esto según (Carracedo, 2012). La filtración depende de
la suma de presiones hidrostáticas y coloidosmóticas
(oncóticas) que actúan sobre la barrera de filtración,
favoreciendo la filtración u oponiéndose a ella, es por
esto que es importante que exista un balance entre
estas presiones para garantizar una filtración adecuada.
La tiroides participa en la producción de hormonas,
especialmente tiroxina (T4) y triyodotironina (T3).
También puede producir (T3) inversa. Estas hormonas
regulan el metabolismo basal y afectan el crecimiento y
grado de funcionalidad de otros sistemas del
organismo. El hipotiroidismo curre cuando la glándula
tiroides no produce suficientes hormonas tiroideas. En
el hipotiroidismo se va a producir un tipo de edema
llamado mixedema. El mixedema es la manifestación
más clásica asociada con hipotiroidismo, este edema
suele ser generalizado, pero puede resultar más
llamativo en los miembros, cuando una persona sufre
de mixedema se pueden observar cambios fasciales
característicos, como ensanchamiento de la nariz,
engrosamiento de los labios y presencia de edema
palpebral. Según (Fitzpatrik, 2008), el mixedema se
produce por la acumulación dérmica de
mucopolisacáridos como ácido hialurónico, condroitín
sulfato y tiende a resolverse con el tratamiento de
hipotiroidismo.
CONCLUSIONES
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El tema abarcado nos ayuda a entender la
importancia de no dejar pasar un signo como lo es el
edema palpebral, ya que es una característica que
puede indicar condiciones anormales en cuanto al
metabolismo y la normalidad de las células en cuanto al
líquido intersticial corporal, sea por factores externos
como la picadura de un triatomino o un virus (Epstein-
Barr) o interno como el síndrome nefrótico, el cual está
fuertemente vinculado con la hipoproteinemia.
Aunque generalmente sabemos que cuando
hablamos de edema nos referimos a la hinchazón
causada por la acumulación anormal de líquidos en el
cuerpo, es necesario tener en cuenta que existen
muchas enfermedades y síndromes que son
caracterizados por la presencia de edemas y que en
muchos casos estos presentan características que nos
permiten diferenciarlos o clasificarlos.
Esto nos ayuda a realizar el diagnóstico de una
enfermedad, y así mediante una relación de las
características de un edema y una historia clínica será
más fácil poder identificar qué tipo de enfermedad
padece una persona y de esta manera se podrá tratar al
paciente de forma más rápida e incluso disminuir los
riesgos.
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EDEMA PALPEBRAL: UN ENFOQUE BIOQUÍMICO HACIA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS, SÍNDROME NEFRÓTICO, HIPOTIROIDISMO Y MONONUCLEOSIS INFECCIOSA 20

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ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES
CON DIABETES MELLITUS,
TRATADOS CON METFORMINA
ACIDOSIS LÁCTICA EN
PACIENTES CON DIABETES
MELLITUS, TRATADOS CON
METFORMINA
ARTÍCULO DE REVISIÓN
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Recibido el 11 de octubre de 2021; aceptado el 23 de noviembre de 2021
Un enfoque sobre:
``Acidificación
de fluidos
biológicos´´
Aparicio, Flor 1 ; Beitia, Angelica 2 ; Morales, Julissa 3 y Ríos, Abraham 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(flor.aparicio@unachi.ac.pa) 1 , (angelica.beitia@unachi.ac.pa) 2 ,
(julissa.morales1@unachi.ac.pa) 3 , (abraham.rios@unachi.ac.pa) 4
PALABRAS
CLAVE: Ácido
láctico, acidosis
láctica, diabetes,
lactato,
metformina.
KEYWORDS:
Lactic acid, lactic
acidosis, diabetes,
lactate,
metformin.
Resumen La acidosis láctica es una reacción adversa relacionada con
metformina y la principal etiología de la acidosis metabólica. Se ha
reportado una incidencia anual de acidosis láctica de 4,3 casos por cada
100 000 usuarios de este medicamento, lo cual es una cifra considerable
teniendo en cuenta que cerca de 150 millones de pacientes
diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2 usan el medicamento. Los
principales factores de riesgo para desarrollar dicha complicación son la
insuficiencia renal aguda o crónica, la falla cardíaca, la enfermedad
hepática y el uso concomitante de medicamentos que bloquean la
cadena respiratoria de la mitocondria. El diagnóstico temprano y el
tratamiento oportuno son fundamentales para mejorar el pronóstico.
LACTIC ACIDOSIS IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS, TREATED
WITH METFORMIN
Abstract Lactic acidosis is an adverse reaction related to metformin and
is the main etiology of metabolic acidosis. An annual incidence of lactic
acidosis of 4.3 cases per 100 000 users of this drug has been reported,
which is a considerable amount considering that about 150 million
patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus use the drug. year. Main
risk factors are acute or chronic renal disease, congestive heart failure,
hepatic failure, and concomitant use of drugs that affect metformin
clearance or energy metabolism. Early diagnosis and prompt
multidisciplinary support are essential to improve outcome in these
patients.
Cómo citar este artículo: Aparicio F, et al. (2021). ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS,
TRATADOS CON METFORMINA en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS, TRATADOS CON METFORMINA 22

INTRODUCCIÓN
La metformina es un medicamento oral que
pertenece al grupo de las biguanidas. Es el más
utilizado en los países occidentales para el
tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Diversos
estudios señalan, que los pacientes tratados con
este medicamento consiguen un mejor control del
azúcar en sangre que el obtenido con otros
medicamentos o dietas. Además, se ha demostrado
que causa con menos frecuencia hipoglucemia o
aumento de peso y se le asocia con una menor
mortalidad. Este medicamento logra reducir los
niveles de azúcar en sangre por medio de varios
mecanismos, como el aumento de glucólisis, la
gluconeogénesis en el hígado y la captación de
glucosa por los tejidos. La acidosis láctica se
presenta cuando existe un pH < 7,35, lactato en
sangre > 2,0mmol/l y PaCO2 < 42mmHg. En
pacientes tratados con metformina, la acidosis
láctica es muy rara y existe mucha controversia
sobre el origen de esta acidosis como efecto
secundario al uso del medicamento (Sánchez, y
otros, 2017). Algunos autores sugieren que se
asocia a algún factor extra como la lesión renal que
acompaña al paciente diabético, afecciones con
tendencia a acumular lactato como el hígado
crónico enfermedad o insuficiencia cardíaca
congestiva y la sobredosis. Mientras que otros
indican, que origina un pequeño aumento de la
concentración sérica de ácido láctico, debido al
aumento del metabolismo anaerobio por la
inhibición de la respiración mitocondrial en los
tejidos encargados de la eliminación de lactato.
I. GENERALIDADES
1.1 ÁCIDO LÁCTICO
A principios del siglo XIX se identificó por
primera vez el ácido láctico en los tejidos humanos.
Se conoce que el mismo es uno de los
subproductos del metabolismo de la glucosa y es la
contrapartida reducida del ácido pirúvico.
En el citosol se produce el metabolismo de la
glucosa al piruvato por la vía glucolítica. La
concentración ácido pirúvico en el citosol es
importante, ya que refleja el equilibrio entre la
producción por glucólisis y la degradación por
oxidación mitocondrial. Por lo tanto, se puede decir
que cualquier fenómeno que acelere la glucólisis
originará la acumulación de piruvato.
Para que se produzca la glucólisis normal y se
obtengan los productos ATP y NADH es
indispensable una adecuada disponibilidad de
oxígeno para oxidación del NADH en NAD+.
Cuando no se dispone del mismo para uso
inmediato, las vías mitocondriales dejan de producir
NAD+. Según Fox (2013), el NADH (+ H+) producido
en la glucólisis se oxida en el citoplasma al donar sus
electrones al ácido pirúvico. Lo anterior hace que se
vuelva a formar NAD y da por resultado la adición de
dos átomos de hidrógeno al ácido pirúvico, que así
se reduce; esta adición de dos átomos de hidrógeno
al ácido pirúvico produce ácido láctico.
II. RELACIÓN METFORMINA- DIABETES
MELLITUS
La metformina es una biguanida sintética
proveniente de la planta Galega officinalis, la cual ha
sido utilizada desde la edad media para tratar
síntomas hiperglucémicos. En 1922 se descubre su
principal componente: la dimetilbiguanida y fue
hasta la década de 1950 en que Jean Sterne estudia
sus propiedades y subsecuentemente desarrolla el
glucófago.
Actualmente la metformina es uno de los
tratamientos más utilizados para DM2. También,
está indicada en pacientes con síndrome de ovario
poliquístico y síndrome metabólico. Ha demostrado
ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS, TRATADOS CON METFORMINA 23

mejorar el índice glicémico, producir pérdida de peso
o neutralidad de este; desencadenar pocos episodios
de hipoglucemia y reducir el riesgo cardiovascular
(Araúz, 2020). Se considera un medicamento seguro,
cuyas principales reacciones adversas afectan el
sistema gastrointestinal, produciendo náuseas, vómito
y diarrea.
Su mecanismo de acción no está completamente
dilucidado a pesar de la larga experiencia en su uso y
las numerosas investigaciones sobre ella. La
metformina encargada de la acción antihiperglucémica
se le atribuyen dos acciones clínicamente importantes:
aumento de la sensibilidad de los tejidos muscular y
graso a la acción de la insulina; y disminución de la
glucogénesis (Mendoza, 2008).
La metformina una vez dentro del torrente sanguíneo
produce un aumento de la glucólisis anaerobia. En el
intestino delgado es absorbida mediante los receptores
de monoaminas de la membrana plasmática las cuales
se excretan sin modificación por el riñón mediante
filtración y transporte activo de receptores orgánicos de
cationes (OCT-2). Los receptores orgánicos de cationes
(OCT) permiten el paso al espacio intracelular donde el
OCT-1 y el OCT-3 llevan la metformina a los hepatocitos
una vez dentro, generan la inhibición de la cadena
respiratoria de la mitocondria en el Complejo I. El OCT-
1 aumenta el índice de entrega de la metformina en el
espacio intracelular por lo que aumenta el efecto. En el
interior de los hepatocitos la metformina induce una
inhibición leve de la acción postoxidativa modificando
el estado de energía medida con el aumento de las
proporciones citoplásmicas de ADP (ATP y AMP) lo que
activa la AMPK esta proteína quinasa reguladora del
metabolismo promueve una mayor acción de la insulina
y reduce la tasa de gluconeogénesis y de la
glucogenólisis. A niveles anormalmente altos de
glucagón se genera una mayor producción de glucosa
hepática, la metformina reduce la respuesta cíclica del
AMPK a la estimulación del glucagón en los
hepatocitos, lo que ocasiona cambios en la proteína
quinasa A, inhibiendo la producción de glucosa
hepática y la hipoglicemia basal.
2.1 LA PROTEÍNA CINASA ACTIVADA AMPK
La proteína cinasa activada está involucrada en el
balance de energía no sólo de células específicas, sino
de todo el organismo. El papel de AMPK en la
regulación de la carga de energía de la célula coloca a
esta enzima en un punto central de control para
mantener la homeostasis de energía (Bonilla, 2014).
AMPK es un complejo heterotrimérico y existen 12
posibles combinaciones de isoformas, aunque no está
claro si existen diferencias funcionales entre ellas, pero
si existen diferencias en la distribución tisular, por
ejemplo: los heterotrímeros α1 están presentes en
hígado y tejido adiposo, mientras que las α2 se
encuentran en cerebro, músculo esquelético y músculo
cardiaco.
La AMPK debido a que se encuentra en varios tejidos
y órganos; además, participa en diversos procesos en el
organismo. Ha sido considerada como una enzima
blanco, es capaz de fosforilar una serie de enzimas
involucradas en el anabolismo para prevenir el
consumo de ATP y en el catabolismo para incrementar
la generación de ATP (Miranda, Palacio, & Torres, 2007).
La activación de AMPK proporciona una explicación
unificada para los efectos beneficiosos pleiotrópicos de
la metformina, para que AMPK pueda ser activada
requiere de dos condiciones; incrementar la relación
intracelular de AMP/ATP y la fosforilación del “asa
activadora” de la subunidad catalítica α, una vez
activada la AMPK es capaz de fosforilar una serie de
proteínas, la mayoría de ellas con gran actividad
enzimática. Los efectos de la activación de AMPK por la
metformina tiene acción en múltiples tejidos y órganos,
destacándose que en músculo esquelético aumenta la
lipólisis y lipogénesis, a nivel cardiaco incrementa la
captación de ácidos grasos, a nivel hepático reducen
ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS, TRATADOS CON METFORMINA 24

ácidos grasos y la síntesis de colesterol, incrementando
la oxidación de lípidos y disminuyendo la
gluconeogénesis, en tejido adiposo reduce la lipólisis y
lipogénesis, en islotes pancreáticos específicamente en
las células β estimulan la secreción de insulina, por
todos los efectos anteriormente mencionados en la
activación de la AMPK actualmente se intenta obtener
compuestos que puedan activar directa o
indirectamente dicha enzima (Betancourt , Rodríguez ,
& Rodas , 2019).
modo de la metformina altera la glucosa puede afectar
a una variedad de procesos glucorreguladores por vía
directa e indirecta (Soto, 2008).
2.2 SÍNTESIS HEPÁTICA DE LA GLUCOSA
La tasa de producción hepática de glucosa está
incrementada en los pacientes con DM2. La metformina
actúa en el hígado cuyo efecto es la reducción de
gluconeogénesis y el aumento de la extracción hepática
de ciertos sustratos gluconeogénicos, este efecto
aumenta en concentraciones elevadas de glucosa. Con
concentraciones bajas de metformina promueve la
acción antigluconeogénica de la insulina y a
concentraciones más elevadas pueden ejercer varios
efectos no dependientes de la insulina que contribuyen
a una reducción de la producción hepática de la
glucosa.
2.3 UTILIZACIÓN PERIFÉRICA DE LA GLUCOSA
Figura 1. Transportadores encargados de la entrada
de la metformina hacia el cuerpo. (Lian & Giacomini,
2017).
La metformina se administra por vía oral. Se absorbe
de manera lenta en el lumen del intestino delgado
debido a su naturaleza hidrofílica, por lo cual la difusión
pasiva a través de la membrana es mínima. Su
concentración en el yeyuno es de 500 mcg/g, 300 veces
mayor a la del plasma. La biodisponibilidad varía entre
50 a 60%, y es afectada por aumento de la motilidad
gástrica y alimentos con alto contenido graso.
Dentro de los efectos glucorreguladores principales
de la metformina son la supresión de la liberación
hepática de la glucosa, utilización periférica de la
glucosa, disminución de la utilización de los ácidos
grasos libres y el aumento del recambio glucémico. De
Existen estudios que demuestran que la
administración de metformina favorece la captación de
glucosa y síntesis en el músculo en pacientes con DM2.
En el músculo la glucosa se transforma en glucógeno,
con oxidación, pero sin incremento del lactato por el
músculo esquelético. En comparación con el tejido
adiposo, se oxida y favorece la lipogénesis. Este
mecanismo se atribuye al incremento de la
translocación y a la actividad de los transportadores de
glucosa en las membranas plasmáticas.
2.4 RECAMBIO DE LA GLUCOSA
La capacidad antihiperglucemiante que caracteriza a
la metformina se debe al aumento del recambio de
glucosa principalmente en el lecho esplénico. Esto se
logra por las elevadas concentraciones que la
metformina alcanza en el intestino delgado, lo que
estimula el metabolismo anaeróbico de la glucosa y da
lugar a la liberación del lactato al sistema portal.
ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS, TRATADOS CON METFORMINA 25

2.5 OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
En DM2 hay valores elevados de ácidos grasos libres
que contribuye a una mayor producción hepática de la
glucosa. La metformina reduce la oxidación de lípidos
con aumento de la oxidación de la glucosa. En este
sentido, la metformina puede disminuir el recambio de
los ácidos grasos y reducir la circulación de AGL. Uno
de los beneficios terapéuticos que a menudo ofrece la
metformina es la reducción de los valores circulantes de
triglicéridos.
III. FISIOPATOLOGÍA DE LA ACIDOSIS
LÁCTICA POR METFORMINA
La metformina forma parte de la familia de las
biguanidas, un grupo de medicamentos derivados de
la galega offinalis, planta que se ha usado desde la
época medieval para el tratamiento de la diabetes
(Arocha, Blanco, Aure & Palacios, 2017). Se introdujo en
el año 1950 como tratamiento de elección para la
diabetes mellitus. Sin embargo, los primeros
medicamentos se retiraron del mercado ya que estaban
relacionados con acidosis láctica en el año 1977 por
orden de la FDA (Arocha, Blanco, Aure, & Palacios,
2017).
Figura 2. Efectos de los hipoglucemiantes en la
activación de la AMPK y su efecto en el tejido adiposo,
hígado y músculo esquelético. (Miranda, Tovar,
Palacios, & Torres, 2007).
La metformina se absorbe a nivel del intestino delgado
por medio de receptores de monoaminas en la
membrana plasmática. Estas entran a los hepatocitos de
manera activa por medio de los receptores orgánicos
de cationes 1 y 3. La carga positiva de la metformina
hace que esta pueda acumularse en las mitocondrias
por medio de la membrana interna mitocondrial.
Dentro de este organelo, la metformina inhibe la
oxidación metabólica, disminuyendo la producción de
ATP e induciendo un metabolismo anaeróbico. El
lactato derivado del piruvato es el producto final de la
glucólisis en condiciones anaeróbicas. Producimos
1.500 mmol de lactato al día (0,8 mmol/kg/h) en tejidos
como músculo esquelético (25%), piel (25%), eritrocitos
(20%), cerebro (20%) e intestino (10%) (Sánchez, y otros,
2017). La acidosis producida por el lactato puede ser
explicada por medio de la teoría fisicoquímica de
Stewart, que establece que los cambios de pH
dependen de la presión parcial de CO2, la
concentración de ácidos débiles no volátiles y la
diferencia de aniones fuertes, siendo este último la
variable más significativa (Salvador, y otros, 2017). La
diferencia de iones es la diferencia de aniones y
cationes en el líquido extracelular dada por la ecuación
(Na + + K + + Mg + +Ca 2+ ) − (Cl − + lactato−) (Sánchez, y
otros, 2017). La entrada de un ion positivo o negativo
altera la carga eléctrica del agua y obliga a ésta a
disociarse produciendo iones negativos (hidroxilo) o
positivos (ion de hidrógeno) según sea el caso (Haubi, y
otros, 2006). Por lo tanto, la entrada de lactato genera
una disociación de las moléculas de agua en iones de
hidrógeno, aumentando así el pH. El aumento en la
concentración de H + hace que el lactato se asocie a los
hidrógenos, formando así el ácido láctico.
ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS, TRATADOS CON METFORMINA 26

transporte de electrones; al no ser oxidado el NADH,
este se acumula, hay un cambio hacia el metabolismo
anaerobio, siguiendo a una mayor producción de
lactato para tratar de generar energía necesaria para
mantener las condiciones fisiológicas de la célula, se
acumula el lactato en sangre, se altera la DIF y se
produce la acidosis láctica (Arocha, Blanco, Aure, &
Palacios, 2017).
3.1 FRECUENCIA DE LA ACIDOSIS LÁCTICA
Figura 3. Método de Stewart (Haubi, y otros, 2006).
El ATP es la moneda energética celular del cuerpo la
cual es indispensable para la función celular
fisiológica. (Sánchez, y otros, 2017).
Esta moneda es obtenida por medio de un
metabolismo aeróbico denominado “respiración
celular”. La respiración celular se divide en tres etapas:
glucólisis, ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa. En la
glucólisis, las moléculas de glucosa se transforman en
dos moléculas de piruvato. En el ciclo de Krebs, el
piruvato producido es utilizado para formar
acarreadores de energía como NADH+ y el FADH2. En
la fosforilación oxidativa, los acarreadores de energía
ceden sus electrones a los complejos mitocondriales en
la membrana de la mitocondriales (especialmente a el
complejo I), esto hace que los complejos bombean
iones de hidrógeno hacia el espacio intermembranoso
mitocondrial. La entrada continua de H + hacia este
espacio genera un gradiente de concentración que
hace que los H + sean nuevamente movilizados hacia la
matriz mitocondrial, pero esta vez por otro complejo
llamado ATP sintasa. El paso de los hidrogeniones
sobre este complejo lo energiza, haciendo que este
pueda fosforilar el ADP para así producir el ATP. La
metformina se une a las membranas mitocondriales,
específicamente al complejo I, inhibiendo el sistema de
En estudios clínicos, los casos de acidosis metabólica
por ácido láctico son bastante raros. Se han reportado
casos de acidosis láctica en pacientes con diabetes tipo
2 que han tomado metformina, pero estos reportes no
tienen un largo número de datos para demostrar una
relación de peso entre la metformina y la acidosis láctica
(Zhao, y otros, 2021). La incidencia de acidosis láctica
asociada a metformina es rara, estimada en 4,3 eventos
por cada 100 000 pacientes al año, con tasas de
mortalidad que varían entre 30 y 50 %, siendo la falla
renal aguda y estados hipoxémicos crónicos los
principales factores de riesgo (Narváez, y otros, 2021).
La mayoría de los pacientes con acidosis láctica
relacionada con metformina e ingresados en la unidad
de cuidados intensivos tienen más de 65 años,
presentan inestabilidad hemodinámica y lesión renal
aguda (Narváez, y otros, 2021). Estudios previos han
demostrado que pacientes con MALA están asociados
con enfermedades secundarias que aceleran la
descomposición metabólica como riñón agudo,
infecciones, fallo hepático o fallo cardiaco (Zhao, y
otros, 2021). Se cree que los cambios orgánicos en los
tejidos y los órganos producidos por la propia diabetes
son un factor de riesgo para la acidosis metabólica y un
posible mecanismo sea las lesiones microvasculares
por la diabetes causada por la hipoxia del tejido, lo cual
aumenta el riesgo de acidosis metabólica (Zhao, y otros,
2021).
ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS, TRATADOS CON METFORMINA 27

Figura 4. Fisiopatología de la acidosis láctica por metformina. (Sánchez, y otros, 2017).
3.2 FACTORES DE RIESGO
De acuerdo con muchos estudios clínicos, la
frecuencia de acidosis láctica en tratamientos en
diabetes con metformina es bastante rara, gran parte de
los casos están acompañados por insuficiencia
cardiopulmonar, disfunción renal y otras
enfermedades. Además, la incidencia de acidosis
láctica causada por la metformina está relacionada con
la edad y la dosis.
La metformina se elimina a través de los túbulos
renales, para así asegurar un nivel apropiado de
metformina en el cuerpo. Cuando hay una disfunción
renal, la metformina no puede ser excretada de manera
eficiente, dando a lugar una deposición de metformina
en el cuerpo, lo que puede generar una elevación de
ácido láctico en el cuerpo (Zhao, y otros, 2021).
Estudios clínicos han demostrado que la
probabilidad de una acidosis láctica por metformina en
pacientes es bastante pequeña, mientras que la
probabilidad de acidosis láctica en pacientes en estado
anóxico es bastante alta. Pacientes diabéticos son más
propensos a sufrir un fallo cardiaco que pacientes
sanos. Si un fallo cardiaco o un infarto al miocardio
ocurren en el cuerpo, se puede producir una disfunción
en el bombeo cardiaco, resultando en una hipoxia de
los tejados y los órganos. Por lo tanto, la habilidad de
los órganos como el hígado y el riñón para poder
remover el ácido láctico disminuye, haciendo que el
ácido láctico aumenta. La acumulación de ácido láctico
hace que los canales de potasio aumenten la salida de
potasio para aumentar la expansión del corazón. Los
efectos adversos es que se inhiben los canales de calcio,
resultando en una inhibición de los canales de calcio,
generando un debilitamiento de la sístole cardiaca.
Con el aumento de la edad, las funciones del hígado
y de los riñones van disminuyendo de manera gradual.
Por otro lado, las lesiones de largo término en los micro
vasos en pacientes diabéticos ancianos tienden a
generar hipoxia en los tejidos, lo cual genera un
aumento de la metformina y el ácido láctico, generando
una acidosis láctica (Sánchez, y otros, 2017). En base a
un data análisis de 12 pacientes diabéticos con acidosis
láctica por tratamiento clínico con metformina en Hua
Zhong, de demostró que la MALA está más
caracterizada en pacientes ancianos que en pacientes
con fallo hepático o insuficiencia renal (Zhao, y otros,
2021).
ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS, TRATADOS CON METFORMINA 28

DISCUSIÓN
La metformina es una droga hipoglucémica utilizada
como tratamiento para la diabetes mellitus tipo II. El
centro del mecanismo de acción de la metformina es la
alteración del metabolismo energético de la célula, de
tal forma que su efecto hipoglucemiante ocurre por
inhibición de la gluconeogénesis hepática, opuesto a la
acción del glucagón. Esta droga inhibe el complejo I de
las mitocondrias, y disminuye el flujo de hidrogeniones
hacia el espacio intermembranoso, lo cual disminuye el
gradiente de concentración de hidrogeniones
necesarios para potenciar la ATP sintetasa para la
producción de ATP, disminuyendo su producción. Una
disminución de ATP hace que la concentración de AMP
aumente debido a su relación AMP/ATP. El aumento es
esta relación hace que el supresor tumoral LKB1
fosforile el AMPK para generar su activación. Una vez
activada, la AMPK fosforila proteínas de sistemas de
señalización intracelular que desembocan en la
estimulación de vías catabólicas que producen ATP y en
la inhibición de vías anabólicas que consumen ATP. Si
bien esta es una explicación sobre como la metformina
actúa en el cuerpo, el mecanismo exacto por el que la
metformina funciona aún no se ha documentado
suficientemente (Zhao, y otros, 2021); sin embargo, se
sabe que está relacionado con la inhibición del
complejo I. Su efecto en la producción de la acidosis
metabólica por ácido láctico se ha tratado de explicar
por medio de la teoría fisicoquímica de Stewart, donde
los cambios de pH dependen de la diferencia de iones
fuertes en el líquido extracelular (Haubi, y otros, 2006).
Por medio de esta teoría, se explica que la inhibición de
la fosforilación oxidativa en la mitocondria produce un
metabolismo anaeróbico en el cuerpo, lo cual genera
una acumulación de lactato en el cuerpo. Esta
acumulación de lactato genera una diferencia negativa
de iones fuertes en el líquido extracelular, cambio que
es compensado con la disociación de las moléculas de
agua en hidrogeniones, efecto que entonces genera un
aumento de pH en el cuerpo y este aumento en la
concentración de hidrogeniones hace que el lactato se
transforme en ácido láctico. Si bien se ha demostrado
como la metformina puede provocar una acidosis
metabólica por ácido láctico, este fenómeno no es muy
frecuente en los pacientes; como se mencionaba
anteriormente, La incidencia de acidosis láctica
asociada a metformina es rara, estimada en 4,3 eventos
por cada 100 000 pacientes al año, con tasas de
mortalidad que varían entre 30 y 50 % (Arocha, Blanco,
Aure, & Palacios, 2017). Sin embargo, este fenómeno es
muy común en aquellos pacientes que han ingerido
grandes cantidades de metformina o que presenten
ciertos factores de riesgo como fallo cardiaco,
insuficiencia renal, lesiones hepáticas y edad avanzada.
Dentro de los casos clínicos podemos dar un
ejemplo de un señor de 74 años de Veracruz, México,
con diabetes mellitus de tipo II desde hace 26 años, que
ingerido 20 tabletas de metformina (Sánchez, y otros,
2017). Esta sobredosis de metformina género una
acidosis metabólica por acumulación de lactato en el
paciente, presentando un lactato mayor a 15 mmol/L.
Otro caso clínico fue el de una mujer de 81 años con
diabetes mellitus tipo 2 que presentó acidosis
metabólica tipo B2 (por fármacos y sustancias tóxicas)
(Narváez, y otros, 2021). Aquí el causante de la acidosis
fueron lo múltiples factores de riesgo que
contribuyeron a una acumulación de lactato por la
metformina; era un paciente de edad avanzada, El
electrocardiograma de la señora evidenciaba bloqueo
auriculoventricular de tercer grado (problemas
cardiacos) y una creatinina sérica de 2,5 mg/dl con
respiración de Kussmaul (fallo renal). El fallo renal
generó una acumulación del metabolito en el cuerpo y
los problemas cardiacos generaron hipoxia en los
tejidos lo cual contribuyo con la producción de lactato.
Todos estos factores de riesgo contribuyeron a una
eliminación ineficiente de la metformina y a una acidosis
metabólica del paciente por parte de la metformina. La
ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS, TRATADOS CON METFORMINA 29

suspensión de tratamiento por metformina en el
paciente y el tratamiento endovenoso permitieron una
corrección del desbalance ácido-base y una
disminución del ácido láctico.
CONCLUSIONES
La metformina es una droga hipoglucémica que
altera el metabolismo energético de la célula
inhibiendo la producción de ATP al actuar sobre los
complejo I de las mitocondrias. Esta acción genera una
activación del AMPK, molécula que al estar activada
activa las vías catabólicas para la producción de ATP e
inhibe las vías anabólicas de ATP.
La metformina está relacionada con la acidosis láctica
ya que su inhibición en la producción de ATP promueve
mecanismos anabólicos para la producción de ATP,
como lo es la producción de lactato. La acidosis láctica
por metformina es un fenómeno que se presenta con
poca frecuencia y está más asociado a pacientes de
avanzada edad o con enfermedades crónicas que no les
permite eliminar de manera correcta metformina. Por
esta razón, se concluye que la metformina, a pesar de
su efecto secundario, sigue siendo un fármaco de
excelencia para el tratamiento de la diabetes.
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RECEPTORES Y TRANSDUCCIÓN
RECEPTORES Y
DE SEÑALES
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
ARTÍCULO DE REVISIÓN
August 20XX
Issue #12
Recibido el 5 de noviembre de 2021; aceptado el 30 de noviembre de 2021
Un enfoque sobre:
`` Respuesta
hormonal y
segundos
mensajeros ´´
Araúz Alexandra 1 , Caballero Erick 2 , Castillo Iris 3 , González Jany 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(alexandra.arauz5@unachi.ac.pa) 1 , (erick.caballero@unachi.ac.pa) 2 ,
(iris.castillo2@unachi.ac.pa) 3 , (jany.gonzalez@unachi.ac.pa) 4
PALABRAS
CLAVE:
Transducción,
receptores,
señales, ligandos.
Resumen Las células reconocen, integran y responden a múltiples señales
procedentes de su entorno, como especie de comunicaciones. La
comunicación celular a través de moléculas de señalización se basa en el
reconocimiento de las mismas por receptores específicos en la célula
destinataria. Los receptores son los encargados de transducir ese mensaje,
estimulando o inhibiendo ciertas funciones celulares específicas, para que éstas
hagan su contribución al mantenimiento de la homeostasis del organismo en
su totalidad, en un determinado momento. En este artículo, se estudia la
comunicación intercelular que puede ser directa (exige el contacto físico entre
las células) o indirecta (mediada por moléculas de señalización o ligandos). Los
tipos de receptores y segundos mensajeros (producidos luego de la activación
del receptor) que desempeñan un papel crítico en la señalización intracelular,
brindando amplificación, especificidad y diversidad a la respuesta celular.
RECEPTORS AND SIGNAL TRANSDUCTION
KEYWORDS:
Transduction,
receptors, signals,
ligands.
Abstract Cells recognize, integrate and respond to multiple signals from their
environment, as a kind of communication. Cellular communication through
signaling molecules is based on their recognition by specific receptors in the
target cell. Receptors are responsible for transducing that message, stimulating
or inhibiting certain specific cellular functions, so that they make their
contribution to maintaining the homeostasis of the entire organism, at a certain
moment.
In this article, intercellular communication is studied, which can be direct
(requires physical contact between cells) or indirect (mediated by signaling
molecules or ligands). The types of receptors and second messengers
(produced after receptor activation) that play a critical role in intracellular
signaling, providing amplification, specificity, and diversity to the cellular
response.
Cómo citar este artículo: Araúz A, et al. (2021). RECEPTORES Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES en
Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
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INTRODUCCIÓN
En bioquímica, el mecanismo de acción de
muchas respuestas hormonas es más comprensible
en términos de las señales intracelulares que
generan, las cuales incluyen AMPc (AMP cíclico), un
nucleótido derivado de ATP mediante la acción de
la adenilil ciclasa; GMPc (GMP cíclico), un
nucleótido formado por la guanilil ciclasa; Ca2+, y
fosfatidilinositidas; esas moléculas sirven como
segundos mensajeros en eventos regulados por
hormonas, dado que su síntesis es desencadenada
por la presencia de la hormona primaria (molécula)
que se une a su receptor. Muchos de estos
segundos mensajeros afectan la transcripción de
gen, pero también influyen sobre varios otros
procesos biológicos. (Wikipedia, 2021)
La comunicación inter e intracelular se lleva a cabo
por señales químicas y eléctricas, constituyendo
sistemas que requieren de características
especiales para asegurar precisión y eficiencia, para
conseguir lo que se necesita, existirá una
comunicación entre todas ellas. La mayoría de las
señales son canalizadas por medio de componentes
de una vía en particular que se encuentran
localizados unos junto a otros; no obstante, en
algunos casos, es necesaria la intercomunicación de
varias vías, lo que permite la integración de
múltiples señales que llegan simultáneamente a la
célula para así lograr la orden que se necesita
cumplir. (Ciencias médicas, 2000)
I. COMUNICACIÓN INTERCELULAR
La comunicación celular ocurre de diferenres
maneras:
1.1 COMUNICACIÓN INTERCELULAR DIRECTA
Este tipo de comunicación ocurre entre la
membrana y requiere contacto físico. La conexión
citoplasmática se realiza a través
de "conexones" (proteínas canales). Entre células
excitables actúan como sinapsis eléctricas, por
donde circula rápidamente la señal eléctrica.
En células no excitables, permite el paso de
macromoléculas reguladoras (segundos
mensajeros, iones, etc.). Y existen diferentes tipos,
entre ellas se pueden mencionar:
§ Uniones tipo hendidura o GAP: presenta
proteínas de membrana denominadas
conexiones que se ensamblan y crean canales
entre las membranas de dos células en
contacto, logrando que ambas se acoplen
metabólica y eléctricamente. Contribuyen al
músculo cardíaco y en el músculo liso,
permitiendo que los potenciales de acción
generados en el sistema de conducción se
distribuyan rápidamente en el miocardio para
lograr una contracción coordinada.
§ Uniones adherentes: formadas por los
dominios extracelulares de ciertas proteínas
transmembrana denominadas caderinas que
interaccionan en forma dependiente de
Ca+2; se agrupan entre ellas y con otras
proteínas intracelulares, las cateninas.
Trastornos en la permeabilidad al cloruro en
uniones estrechas del epitelio tubular renal
podrían estar involucrados en el desarrollo de
hipertensión arterial.
§ Ligandos asociados a la membrana: esta
unión al asociarse con un receptor, forma un
proceso fundamental en el equilibrio, es un
proceso reversible de un estado al otro. Este
tipo de comunicación brinda, por ejemplo,
información espacial a células que migran,
como en el caso de las células del endotelio
vascular.
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1.2 COMUNICACIÓN INTERCELULAR INDIRECTA
Es donde dos células pueden comunicarse entre sí
sin estar en contacto directo utilizando diferentes
moléculas que funcionan como señales químicas entre
la célula que la produce y la célula diana. Las moléculas
señales pueden actuar de tres formas diferentes:
§ Autocrina: la molécula señal actúa sobre
receptores ubicados en la membrana de la célula
que la produjo. Este mecanismo permite la
autorregulación de las funciones celulares.
§ Paracrina: la molécula señal es liberada al líquido
intersticial y difunde a células vecinas,
modificando su función.
§ Endocrina: la molécula señal, en este caso
denominada hormona, llega al torrente
sanguíneo para así alcanzar células alejadas del
sitio de producción. La selectividad está dada por
la presencia de receptores específicos para estas
moléculas en la célula diana. Si las células son
neuronas que vierten su neurotransmisor a la
sangre se llama mecanismo neuroendócrino.
En la señalización autócrina y parácrina, para que la
molécula señal tenga efecto local, su difusión debe
estar restringida, ya sea porque es rápidamente
endocitada, porque es degradada por enzimas
extracelulares o porque queda atrapada por la matriz
extracelular. Un ejemplo de señalización parácrina
ocurre a nivel de la unión neuromuscular al liberarse
acetilcolina del terminal axónico que interactúa con el
receptor nicotínico de la fibra muscular. La acetilcolina
libre de la hendidura sináptica es rápidamente
degradada por la acetilcolinesterasa.
En este proceso de transducción, la señal es
amplificada intracelularmente y a la misma vez
inactivada, integrándose su mensaje con los
correspondientes a los de otras señales que puedan
incidir sobre la célula y estén relacionados con el
objetivo final de la regulación.
1.3 LIGANDOS
Las moléculas que actúan como señales
intracelulares pueden ser de naturaleza química
variada: péptidos y proteínas, como la angiotensina II,
la endotelina y la insulina; esteroides, como la
aldosterona y los estrógenos; aminas, como la
adrenalina y la dopamina y pequeñas moléculas, como
aminoácidos, nucleótidos, iones y gases. Una vez
liberada, la molécula señal debe interactuar con
receptores específicos localizados en la membrana
plasmática o en el interior de la célula diana.
1.4 RECEPTORES
Son generalmente proteínas, aunque a veces
pueden ser lipoproteínas.
Los receptores intracelulares son componentes de la
célula capaces de identificar mensajeros químicos
como neurotransmisores y hormonas. Los receptores
intracelulares se localizan en el citosol, (también
pueden localizarse en el núcleo celular).
Si bien en algunos casos el receptor es directamente el
efector de la respuesta, la mayoría de las veces la
interacción del ligando con su receptor conduce a la
activación de moléculas efectoras del medio
intracelular responsables de iniciar la respuesta. En este
caso. La transmisión de la información generalmente
consta los siguientes pasos:
§ Paso 1: Reconocimiento de la molécula señal con su
receptor. La misma molécula puede unirse a más de
un tipo de receptor. A cuál una dependerá de la
afinidad del receptor por el ligando, de la
abundancia de cada tipo de receptor y de si existe
algún otro agonista que compita por el receptor. La
unión ligando-receptor, desde el punto de vista
químico, puede ser: iónica, formada por 2 grupos
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de cargas opuestas; interacción de tipo van der
Waals, un dipolo transitorio en un átomo genera un
dipolo en el átomo adyacente, lo que crea una
interacción electroestática e interacción
hidrofóbica, que ocurre entre grupos no polares.
§ Paso 2: Transducción del mensaje extracelular en
una señal intracelular o un segundo mensajero. La
unión del ligando al receptor causa un cambio
conformacional en este último, que inicia la
actividad catalítica intrínseca del receptor o causa
que el receptor interactúe con alguna enzima de la
membrana o del citosol. La consecuencia final es la
generación de un segundo mensajero o la
activación de una cascada catalítica de señalización
intracelular.
§ Paso 3: Transmisión de la señal del segundo
mensajero al efector apropiado, que puede ser una
enzima, un factor de transcripción, un canal iónico,
etc.
§ Paso 4: Modulación del efector: las cascadas de
señalización, en general, activan proteínas cinasas
(enzimas que transfieren grupos fosfato a diferentes
residuos de las proteínas) y/o fosfatasas (enzimas
que desfosforilan proteínas), alterando la actividad
de sus sustratos.
§ Paso 5: Respuesta de la célula al estímulo original.
La respuesta final dependerá de la integración y
sumación de múltiples señales intracelulares que
están activas o inactivas en el mismo momento.
§ Paso 6: Terminación de la respuesta por
mecanismos de control en alguno de los niveles de
la vía de señalización. La respuesta a la unión
ligando receptor puede darse en dos etapas:
• Respuesta primaria: Inducción directa de la
transcripción de un pequeño número de genes
específicos, en cuestión de 30 minutos.
• Respuesta secundaria: los productos de estos
genes a su vez activan otros genes produciendo una
respuesta retardada.
Los receptores intracelulares se clasifican de
acuerdo con su mecanismo de acción en dos grandes
grupos.
§ Receptores clase I o libres: son aquellos que
presentan proteínas inhibidoras (heat shock
proteins o hps) cuando están en reposo que
impiden la unión del receptor al ADN.
Ejemplos:
mineralocorticoides,
glucocorticoides, andrógenos y estrógenos.
§ Receptores clase II: se encuentran unidos al
ADN pero asociados a proteínas correpresoras
de la transcripción lo que mantiene silenciado
un gen específico en ausencia del ligando.
Cuando se forma el complejo ligando receptor
las proteínas correpresoras se disocian y se
produce la transcripción. Ejemplos: calcitriol,
ácido retinoico y T3.
1.4.1 TIPOS DE RECEPTORES
Los receptores pueden dividirse en 4 categorías de
acuerdo a su ubicación y al mecanismo de transducción
de señales que tienen asociado.
§ Receptores inotrópicos: Son proteínas integrales
de membrana que participan en la señalización de
las células excitables. La unión de la molécula de
señalización a su receptor, que es parte de un canal
iónico, produce la apertura transitoria del canal, lo
que altera la permeabilidad de la membrana al ión,
y se produce la traducción de una señal química en
eléctrica.
Ligandos: GABA, Glicina, ACh: músculo y nervio, 5-
HT, Glutamato, ATP.
Ejemplo: Es el receptor colinérgico (su
neurotransmisor específico es la acetilcolina, ACh)
del subtipo nicotínico que se encuentra en la
sinapsis neuromuscular esquelética. Parte A del
esquema. Cuando se une la ACh al receptor, el
canal se abre produciendo la entrada de ión sodio
(Na+) lo que provoca una despolarización en ese
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punto. El nombre de este tipo de receptores deriva
del hecho de que se les puede identificar con
nicotina, una sustancia que se une específicamente
a ellos.
Figura 1. Ejemplo de receptor inotrópico.
(Neurociencias, 2019).
§ Receptores asociados a proteína G: Están
compuestos por una única cadena polipeptídica
que atraviesa siete veces la membrana, un dominio
amino-terminal extracelular y un dominio carboxiloterminal
hidrofílico intracelular.
No tienen actividad catalítica intrínseca sino que
funcionan indirectamente a través de un
intermediario que activa o inactiva canales iónicos o
enzimas asociados a la membrana. Este
intermediario es una proteína con un sitio de unión
de alta afinidad denominada proteína G. Las
proteínas G se dividen en 2 grandes subfamilias: las
pequeñas proteínas G (monoméricos) y las
proteínas G heterotriméricas.
Ambos tipos hidrolizan el GTP. Su forma activa es la
unida a GTP, mientras que cuando esa molécula es
hidrolizada, la proteína G pasa al estado inactivo.
Las proteínas G heterodiméricas son las
intermediarias entre los receptores acoplados a
proteína G y sus diversos efectores intracelulares,
como la AC y la PLC. Están compuestas por una
subunidad.
Cuando el ligando se une al receptor, el dominio
intracelular del mismo cambia de conformación y
permite el acople de la proteína G en el sitio de unión
que presenta la subunidad α para ese fin. Esta unión
provoca un cambio conformacional en la subunidad α,
que hace que pierda afinidad por el GDP y lo libere, y
que gane afinidad por GTP y lo acople.
Entonces, como resultado de este paso en la
señalización por RAPG (activación de la proteína G), los
canales iónicos pueden ser abiertos o cerrados
directamente por las subunidades de las proteínas G, y
las enzimas productoras de segundos mensajeros
pueden ser activadas o inactivadas por las mismas. α,
una β y una γ.
La activación de canales iónicos (operados por ligandos
internos) por parte de la proteína G, puede efectuarse
por mecanismos directos e indirectos.
● Directos: por medio de la subunidad α, activada o por
medio del complejo βɣ activado.
●Indirectos: a través del segundo mensajero AMPccc
producido por la activación de enzimas amplificadoras
estimuladas por la subunidad α activada.
Ejemplos: Sistema asociado a canal iónico. Se
esquematiza desde la unión del mensajero químico
(hormona) hasta el paso de iones (de calcio) al interior
de la célula. Este sistema permite regular de manera
precisa el flujo de iones que participan en procesos
celulares muy importantes.
Figura 2. Ejemplo de receptor asociado a proteína G.
(Wordpress, 2016).
§ Receptores catalíticos: Estas proteínas integrales de
membrana son activadas por la unión de su ligando
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y son enzimas o parte de complejos enzimáticos.
Muchas hormonas y factores de crecimiento se
unen a receptores de la membrana plasmática que
tienen actividad enzimática en el lado citoplásmico.
Estructura del receptor: Cadenas polipeptídicas
simples que cruzan la membrana 1 vez. Pueden ser
dímeros o dimerizar luego de la activación.
Ligandos: ANP, TGF-β EGF, PDGF, FGF, insulina,
IGF-1,IL-3, IL-5, IL-6, EPO, LIF, CNTF, GH, IFN-α, IFNβ,
IFN-γ, GM-CSF, CD45
A continuación, se describen tres clases de
receptores con actividad catalítica conocidos hasta
la actualidad:
§ Receptores con actividad de guanilato-ciclasa: Son
receptores compuestos de un único dominio
transmembrana que poseen el sitio de unión al
ligando su porción extracelular y en su segmento
intracelular tiene los sitios catalíticos. La unión del
péptido natriurético induce un cambio de
conformación del receptor que provoca la
dimerización y activación del receptor.
Se produce entonces Guanosín monofosfato
cíclico, que activa a una proteína cinasa C que
fosforila proteínas en ciertos residuos de serina y
treonina. Dentro de este grupo de receptores
también se incluye al receptor del NO, que es una
guanilato ciclasa soluble (no asociada a
membranas). Esta guanilato ciclasa se activa en
presencia de NO, un gas que difunde fácilmente a
través de la membrana celular y que, por ejemplo,
es un importante modulador del flujo y de la
presión sanguínea al favorecer la relajación del
músculo liso vascular.
§ Receptores asociados a tirosina cinasa: El receptor
no posee actividad catalítica intrínseca, pero se une
en forma no covalente a diferentes tirosinas cinasas.
Los receptores de varias citoquinas, el de la
hormona de crecimiento, de la prolactina y otros
pertenecen a esta clase.
Figura 3. Receptores tirosina – cinasa. (Genética pela
FCUL, 2012).
§ Receptores con actividad de serina-treonina
cinasa: La unión del ligando al receptor induce la
fosforilación de residuos serina o treonina del
mismo receptor. Diferentes factores que
controlan el crecimiento y la diferenciación
celular poseen este tipo de receptores, como por
ejemplo, el receptor del factor de crecimiento
tumoral B. Este receptor es una glicoproteína con
un único dominio transmembrana y actividad
catalítica intrínseca. El ligando se une
inicialmente al receptor de tipo II, lo que induce
la formación de un complejo ternario
catalíticamente activo.
§ Receptores intracelulares: Son receptores
proteicos localizados en el núcleo, capaces de
relacionar señales extracelulares con la
transcripción génica. Las hormonas tiroideas y
esteroideas, como el cortisol, las hormonas
sexuales y la vitamina D atraviesan la membrana
plasmática e interactúan con sus receptores
intracelulares que funcionan como factores de
transcripción activados por ligando, y estimulan
o reprimen la transcripción de determinados
genes.
Ligandos: Mineralocorticoides, Glucocorticoides,
Andrógenos, Estrógenos, Progestágenos Otros:
Hormonas Tiroideas, Ácido Retinoico, Vitamina
D, Prostaglandinas.
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Ejemplo: Una hormona que se une a un receptor
intracelular es el óxido nítrico (NO). Este gas se
forma a partir de la arginina y actúa como un
mediador local en muchos tejidos. Las células
endoteliales liberan NO en respuesta a la
estimulación nerviosa, y este NO hace que las
células musculares lisas del vaso se relajen.
El NO actúa únicamente de forma local porque
en el espacio extracelular tiene una vida media
muy corta, antes de transformarse en nitritos y
nitratos. El receptor más común es la enzima
guanilato ciclasa, que cataliza la formación de
GMP ciclico a partir de GTP.
Figura 4. Ejemplo de receptor intracelular.
(Anarkimia, 2019).
II. SEGUNDOS MENSAJEROS ACOPLADOS A
PROTEÍNAS G
Los segundos mensajeros permiten amplificar la
señal recibida a nivel intracelular. La unión de un
ligando al receptor puede generar cientos de
moléculas de segundos mensajeros que, a su vez,
pueden modificar a miles de moléculas efectoras. Para
que una molécula funcione como segundo mensajero
su concentración o ventana de actividad deben estar
finamente reguladas; deben producirse muy
rápidamente frente a la interacción ligando-receptor y
luego destruirse o inactivarse también de forma muy
veloz.
Los Receptores más conocidos son los adrenérgicos y
colinérgicos. Todos estos mensajeros son de tipo
Proteína G que terminan dando un efecto a nivel
nuclear en el ADN promoviendo genes dándonos como
resultados: enzimas. Los tipos de proteína G son: Gq,
Gi, Gs.
La respuesta a la unión ligando receptor puede darse
en dos etapas:
§ Respuesta primaria: Inducción directa de la
transcripción de un pequeño número de genes
específicos, en cuestión de 30 minutos.
§ Respuesta secundaria: los productos de estos
genes a su vez activan otros genes produciendo una
respuesta retardada.
Entre los segundos mensajeros más relevantes
desde el punto de vista fisiopatológico
describiremos los siguientes:
• AMP cíclico: Este es un nucleótido que funciona
como segundo mensajero en varios procesos
biológicos. Es un derivado del adenosín trifosfato
(ATP), y se produce mediante la acción de la enzima
adenilato ciclasa a partir del adenosín trifosfato. El
AMPc puede directamente inducir el efecto final o
activar a la PKA. El AMP cíclico, agarra la PKA
inactiva y la convierte en PKA activa; estas
consumen ATP para poder adicionar los grupos
fosfatos a otras proteínas.
• Metabolitos del ácido araquidónico: Los
receptores asociados a proteínas G pertenecientes
a la familia Gi/Go, cuando son activados por la
unión de su agonista, estimulan la PLA2 (fosfolipasa
A2) a través de un mecanismo que parece no
involucrar a la subunidad alfa.
• Productos derivados de la ruptura de los
fosfoinosítidos de la membrana: La activación de
los receptores asociados a proteínas Gq resulta en
la estimulación de la isoforma Beta de la fosfolipasa
C (PLCB), que hidroliza a un fosfolípido de la
membrana y forma dos segundos mensajeros: el
IP3 (inositol trifosfato) y el DAG (diacilglicerol).
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• Complejo Ca2+-Calmodulina (CaM): Muchos
procesos celulares están regulados por los niveles
de Ca2+ citosólicos.
• Vía de las cinasas activadas por mitógenos: Las
MAPK son activadas por distintas vías de
señalización desencadenadas por factores de
crecimiento, citoquinas, neurotransmisores,
hormonas o distintos agonistas cuyos receptores
están acoplados a proteína G o a tirosinas cinasas.
III. CASCADAS BIOQUÍMICAS
Una cascada bioquímica, también conocida como
cascada de señales o vía de señalización, es una serie
de reacciones químicas que se inician por un estímulo
(primer mensajero) que actúa sobre un receptor que es
transducido al interior de la célula a través de segundos
mensajeros (que amplifican la señal inicial) y, en última
instancia, a las moléculas efectoras, dando lugar a una
respuesta celular al estímulo inicial.
Cualquiera que sea la cascada de señalización
activada, destaca la importancia de los eventos de
fosforilación o desfosforilación de sustratos específicos
por proteínas cinasas y fosfatasas, respectivamente, con
efectos pleiotrópicos sobre diferentes funciones
celulares como son el metabolismo, crecimiento y
diferenciación.
IV. REGULACIÓN DE LAS SEÑALES
Como todo proceso que tiene un inicio, deber tener
una terminación y esta está basada en dos grandes
enzimas:
● Fosfodiesterasas: actúan como efectores de
transducción de la señal por su interacción como
regulador homeostático, controlando los niveles de
adenosín monofosfato cíclico, y son las responsables de
la degradación de los nucleótidos cíclicos.
Las células requieren una maquinaria celular
completa y funcional para vivir. Cuando pertenecen a
organismos multicelulares complejos, necesitan
comunicarse entre sí y trabajar en simbiosis para dar
vida al organismo. Estas comunicaciones entre las
células desencadenan cascadas de señales
intracelulares, denominadas vías de transducción de
señales, que regulan funciones celulares específicas.
La cascada de señalización más estudiada en la
esteroidogénesis es la mediada por la cinasa de
proteínas dependiente del adenosín monofosfato
cíclico/AMPc (PKA). El efecto agudo de las hormonas
tróficas incrementa el contenido intracelular de AMPc
activando a la PKA, la cual fosforila proteínas
involucradas enel transporte de colesterol hacia la
mitocondria. La vía por PKA/AMPc es la principal
cascada estimulada en los diferentes tejidos
esteroidogénicos.
Figura 5. Fosfodiesterasas como reguladora de
señales. (Khan Academy. 2019).
§ Fosfoproteína - Fosfatasas: Este grupo de enzimas
eliminan el grupo fosfato unido a un aminoácido
serina o treonina de un amplio rango de
fosfoproteínas incluyendo algunas enzimas que han
sido fosforiladas bajo la acción de una kinasa. Son
muy importantes en el control de eventos
intracelulares en células eucariotas.
DISCUSIÓN
La transferencia de información intracelular es
aquella que se da entre una célula y otra. Estas células
se comunican a través de señales directas o sustancias
que son recibidas por la otra célula involucrada en el
proceso.
RECEPTORES Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES 39

La comunicación entre las células puede ser de tipo
química y eléctrica, formando entre sí sistemas que
necesitan algunas características especiales o
esenciales para que la comunicación se dé con
precisión y con eficacia.
Como receptores de mensajes, se pueden utilizar
enzimas, microorganismo e incluso tejidos; de igual
manera, hay biosensores que son considerados y
utilizados como receptores.
Cada uno de estos receptores tiene ligando
específicos, algunos más sobresalientes serian: la
insulina, hormonas como las tiroideas, acetilcolina,
entre otros.
Cuando estos receptores detectan mensajes que
llegan a la célula, activan una secuencia de sucesos o
mejor conocidos como cascadas que producen
respuestas como secreción, movimientos o contracción,
incluso el crecimiento o la muerte celular.
Los receptores ionotrópicos, son aquellos receptores
de glutamato que se encargan de regular la función del
canal iónico, mismo que es activado por un alto voltaje.
(Wikipedia, 2019)
Los receptores que están asociados a proteínas G, se
encuentran compuestos por una única cada
polipeptídica, pero no tienen una actividad catalítica
intrínseca. Al final del ciclo de la proteína cinasa A, esta
cadena se rompe, con la contribución del AMP cíclico,
liberando glucosa siendo esta la respuesta final de la
célula.
Hay receptores que están asociados a las proteínas
G, asi mismo existen mensajeros que se encuentran
acoplados a esta proteínas G. hay 3 tipos de proteínas
G que son: Gq, Gi, Gs.
Uno de los mensajeros más importantes y relevantes
es el adenosín monofosfato cíclico (AMP cíclico). Este
mensajero es derivado del ATP y se produce gracias a
la acción del adenil ciclasa. Este mensajero es clave, ya
activa las proteínas cinasa A (PKA) mediante la adición
de grupos fosfatos.
Algunas veces la producción de AMPc disminuye
debido a que los receptores adrenérgicos como el
alfa2, inhiben a la adenil ciclasa.
Las cascadas bioquímicas son aquellas que
reacciones químicas que inician gracias a un primer
mensajero, que actúa como receptor en el interior de
los segundos mensajeros amplificando la señal inicial.
Cuando hay comunicación entre las células se inicia
la cascada de señales intracelulares que mantienen en
balance las funciones celulares específicas; esto
también es conocido como transducción de señal.
El proceso de transducción de señal afecta la
secuencia de los segundos mensajeros. Este proceso
implica un numero grande de enzimas, proteínas y
substancias desde el principio, el cual va desde que un
ligando se adhiere al receptor de la membrana, hasta
que dicho receptor se activa y el estímulo inicial se
convierte en una respuesta.
La cascada AMPc es una cadena en donde se
produce enzimas a medida que se va ligando, el fin de
esta cascada es producir proteina cinasas activas (PKA).
Lo que se busca con una cascada es acelerar un proceso
quimico
CONCLUSIONES
Las células tienen distintos modos de comunicación,
donde reconocen y responden las múltiples señales
entre la membrana, en las Uniones tipo hendidura que
permite que los potenciales de acción se distribuyan de
manera acelerada en el miocardio. Seguidamente
también menciona que la molécula señales actúa de
manera Paracrina, autocrina y endocrina, actuando así
en la señalización parácrina que ocurre a nivel de la
unión neuromuscular al liberarse acetilcolina del
terminal axónico que interactúa con el receptor
nicotínico de la fibra muscular.
Los receptores intracelulares provocarán cambios
(iónicos, metabólicos, morfológicos, transcripcionales)
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que terminarán por generar la activación de los
mecanismos celulares involucrados en el efecto
biológico, la unión ligando–proteína provoca un
cambio conformacional en la proteína, muy importante
para determinar la afinidad de una proteína con un
sustrato, como consecuencia de los receptores
intracelulares mediante su mecanismo de acción, su
efecto biológico es lento a diferencia de lo que ocurre
con los mediadores químicos que utilizan receptores de
membrana. En el sitio de unión con los Receptores con
actividad de guanilato-ciclasa, La unión del péptido
natriurético, induce un cambio de conformación del
receptor que provoca la dimerización y activación del
receptor.
El óxido nítrico actúa únicamente de forma local
porque en el espacio extracelular tiene una vida media
muy corta, antes de transformarse en nitritos y nitratos.
Para que una molécula funcione como segundo
mensajero, su concentración o ventana de actividad
deben estar finamente reguladas en donde deben
producirse muy rápidamente frente a la interacción
ligando-receptor y luego destruirse o inactivarse
también de forma muy veloz.
Mediante la finalización de las señales, las
fosfodiesterasas son las responsables de la
degradación de los nucleótidos cíclicos y las
fosfoproteína-fosfatasas son muy importantes en el
control de eventos intracelulares en células eucariotas.
Las cascadas son iniciadas por un estímulo que actúa
sobre un receptor, a través de segundos mensajeros, la
comunicación entre ellas desencadena estas cascadas
que son denominadas vías de transducción que regulan
funciones generales específicas.
Las cascadas de señalización, en general, según
(Ennis, I., Villa-Abrille, M.) activan proteínas cinasas
(enzimas que transfieren grupos fosfato a diferentes
residuos de las proteínas) y/o fosfatasas (enzimas que
desfosforilan proteínas), alterando la actividad de sus
sustratos.
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RECEPTORES Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES 41

HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES
E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL
HEMOGLOBINOPATÍAS:
GENERALIDADES HIERRO Y SÍNTESIS E IMPORTANCIA
DEL HEMO
DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y
ARTÍCULO DE REVISIÓN
SÍNTESIS DEL HEMO
Recibido el 22 de octubre de 2021; aceptado el 18 de noviembre de 2021
RECIBIDO EL 22 DE
OCTUBRE DE 2021;
ACEPTADO EL 18 DE
NOVIEMBRE DE 2021
Un enfoque sobre:
`` Hemoglobinopatias´´
Jurado, Shadyha 1 , Ovalle, José 2 , Saleh, Karima 3 , Sánchez, Danna 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(shadyha.jurado@unachi.ac.pa) 1 , (jose.ovalle@meduca.edu.pa) 2 ,
(karima.saleh@unachi.ac.pa) 3 , (danna.sanche@unachi.ac.pa) 4
PALABRAS CLAVE:
Hemoglobina,
hemoglobinopatía,
hierro, talasemia,
oxígeno,
hemoglobinopatías
estructurales.
KEYWORDS:
Hemoglobin,
hemoglobinopathies,
iron, teleseme,
oxygen, structural
hemoglobinopathies.
Resumen La hemoglobina es una hemoproteína de la sangre, de color rojo
característico, que transporta el dioxígeno, O2, desde los órganos respiratorios
hasta los tejidos, el dióxido de carbono, CO2, desde los tejidos hasta los
pulmones que lo eliminan y también participa en la regulación de pH de la
sangre, en vertebrados y algunos invertebrados. Las hemoglobinopatías son
alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina, secundarias a mutaciones
genéticas, cuyas consecuencias pueden ser modificaciones estructuralmente
normales. Las hemoglobinas anormales de las hemoglobinopatías en general
representan la sustitución de un residuo de aminoácido en cadena alfa o beta
de la hemoglobina. Los efectos clínicos pueden variar desde insignificantes
hasta extremadamente graves. En este trabajo se trata la patología de la
hemoglobina y específicamente la patología de la globina como causa
productora de hemólisis y/o anemia hemolítica.
HEMOGLOBINOPATHIES: GENERALITIES AND IMPORTANCE OF IRON
UPTAKE AND HEME SYNTHESIS
Abstract Hemoglobin is a hemoprotein of the blood, with a characteristic red
color, which transports dioxygen, O2, from the respiratory organs to the tissues,
carbon dioxide, CO2, from the tissues to the lungs that eliminate it and also
participates in the regulation of blood pH, in vertebrates and some
invertebrates. Hemoglobinopathies are qualitative or quantitative alterations of
globin, secondary to genetic mutations, the consequences of which can be
structurally normal modifications. The abnormal hemoglobins of
hemoglobinopathies generally represent the substitution of an aminoacid
residue in the alpha or beta chain of hemoglobin. The clinical effects can range
from insignificant to extremely severe. This work deals with the pathology of
hemoglobin and specifically the pathology of globin as a producing cause of
hemolysis and / or hemolytic anemia.
Cómo citar este artículo: Jurado S, et al. (2021). HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE
LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 42

INTRODUCCIÓN
La hemoglobina es una hemoproteína de la
sangre, de masa molecular de 64 000 g/mol (64
kDa), de color rojo característico, que transporta el
dioxígeno (comúnmente llamado oxígeno), O2,
desde los órganos respiratorios hasta los tejidos, el
dióxido de carbono, CO2, desde los tejidos hasta
los pulmones que lo eliminan y también participa
en la regulación de pH de la sangre, en
vertebrados y algunos invertebrados (Nisha,2008).
hemoglobina es una proteína de estructura
cuaternaria que consta de cuatro subunidades.
Esta proteína forma parte de las hemoproteínas,
ya que posee un grupo hemo en cada subunidad.
Las enfermedades hematológicas incluyen a un
grupo muy amplio de condiciones como
enfermedades mieloproliferativas y metabólicas
(Barrel, 2019). La mayoría de estas enfermedades
tienen base genética, asociado a diversos genes,
por lo que el corrcto diagnostico y manejo debe
estar relacionado a un adecuado análisis genético.
Las hemoglobinopatías son un grupo de
trastornos en los cuales hay una estructura y
producción anormal de la molécula de la
hemoglobina. Algunas se transmiten de padres a
hijos (hereditarios). Este grupo de trastornos
incluye a la hemoglobinopatía C, la
hemoglobinopatía S-C, la anemia drepanocítica y
la talasemia. Las hemoglobinopatías son
trastornos genéticos que afectan la estructura o la
producción de la molécula de hemoglobina. Las
moléculas de hemoglobina están formadas por
cadenas polipeptídicas cuya estructura química
está controlada genéticamente. Las diferentes
hemoglobinas, distinguidas por su movilidad
electroforética, se designan alfabéticamente en el
orden de su descubrimiento (p. ej., A, B, C),
aunque la primera hemoglobina anormal
identificada, la hemoglobina de los drepanocitos,
se designó hemoglobina S (por Sickle cell, célula
falciforme).
La molécula de hemoglobina normal del adulto
(Hb A) consiste en 2 pares de cadenas denominadas
alfa y beta. La sangre normal de adultos también
contiene ≤ 2,5% de hemoglobina A2 (compuesta
por cadenas alfa y delta) y < 1,4% de hemoglobina F
(hemoglobina fetal, compuesta por cadenas alfa y
gamma). La hemoglobina F predomina durante la
gestación y disminuye gradualmente después del
nacimiento, particularmente en los primeros meses
de vida; su concentración aumenta en ciertos
trastornos de la síntesis de hemoglobina, en la
anemia aplásica y en las neoplasias
mieloproliferativa. (Stephens, 2018).
I. EL HIERRO EN EL ORGANISMO:
GENERALIDADES
En el hombre el Fe se encuentra
fundamentalmente unido a proteínas en forma de
complejos, como las hemoproteínas o las enzimas
que contienen el grupo hemo, entre estas la
hemoglobina y la mioglobina; o también los
compuestos no hemo (flavin, la transferrina y la
ferritina). Esta forma de quelación es un
mecanismo de controlar su reactividad y permiten
su adquisición, transporte y almacenamiento
intracelular (Boccio, J. 2003).
Figura 1. Hemoglobina. Obtenido de Castillero
O, (2017).
El hierro es el encargado de producir la
proteína de la Hemoglobina, esta proteína se
estima que representa aproximadamente el 65%
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 43

de hierro total en el organismo.
El hierro es imprescindible para la síntesis de una
multitud de proteínas y enzimas de las que es parte
componente o que lo utilizan como cofactor (Higdon, J.
2001). Como se mencionó anteriormente, casi las dos
terceras partes del Fe+ corporal se encuentran en la
hemoglobina; de forma que aproximadamente el 25%
está contenido en las reservas movilizables; el resto está
unido a la mioglobina, que es una hemoproteína.
El Fe es continuamente reciclado y estrictamente
conservado por el organismo. La clave del suministro y
homeostasia sistémica del Fe radica en la regulación de
los niveles plasmáticos del mineral, su deficiencia
puede llegar a causar anemia y afectación del
neurodesarrollo. Contrariamente, el exceso de Fe
provoca complicaciones como lo son: desórdenes
endocrinos, cirrosis hepática y disfunción cardiaca.
1.1 ¿CÓMO SE DA LA ABSORCIÓN DEL HIERRO?
La absorción del hierro se da por los enterocitos a
nivel de duodeno, vemos que el Fe entra al organismo
a través de la dieta en estado férrico y es absorbido
fundamentalmente en el duodeno y yeyuno proximal
(Cardioteca, 2016). Durante la fase mucosa, el Fe hemo
es liberado por digestión enzimática de la hemoglobina
y la mioglobina y entra al enterocito a través de la
proteína transportadora de hemo. Una vez dentro de la
célula, es almacenado en forma de ferritina celular, o
transportado directamente a la cara opuesta de la célula
mucosa. En la última fase, el estado ferroso es liberado
a la circulación portal a través de la ferroportina que es
el exportador celular basolateral. En este paso se
requiere de la hefastina, esta es una oxidasa multicobre
homóloga a la ceruloplasmina, que oxida el Fe de
Ferroso a Férrico para ser unido y transportado por la
apotransferrina. Este eflujo celular es inhibido por la
unión de la hormona peptídica hepcidina a la
ferroportina y la subsecuente degradación del
complejo ferroportina -hepcidina (Beard, J. 2004).
Figura 2. Recambio del hierro en el organismo.
Obtenido de Cardioteca (2016).
Se estima que el contenido medio de hierro en el
organismo es de 3-4 g y que el mismo se encuentra
distribuido en eritrocitos, macrófagos del sistema
reticuloendotelial (SRE), hígado, médula ósea,
músculos y otros tejidos. Se mantiene un equilibrio
dinámico por el hierro en la circulación entre los
distintos compartimentos: casi todo el hierro liberado
por la descomposición de la hemoglobina (Hb) de los
eritrocitos senescentes (Cardioteca 2016).
1.2 REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE HIERRO
El transporte de hierro a las células está regulado por
la expresión de los receptores de la transferrina en su
superficie. Prácticamente todas las células pueden
expresar receptores de la transferrina, pero existe una
alta afinidad por la transferrina diférrica. El complejo de
transferrina diférrica/receptor de la transferrina, se
internaliza por endocitosis y la disociación de hierro
está inducida por el entorno ácido y reductor en la
endosoma. El hierro [en forma de hierro (II)] se exporta
entonces de la endosoma al citosol a través del
transportador metálico divalente 1 conocido como
(DMT1). Por último, el complejo de
apotransferrina/receptor de la transferrina se lleva a la
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 44

superficie donde se libera la apotransferrina debido a la
afinidad significativamente menor que tiene el receptor
con esta, en comparación con la transferrina diférrica. El
transporte de hierro es muy eficaz, y en condiciones
normales el recambio de hierro unido a la transferrina
tiene lugar al menos 10 veces al día (Cardioteca, 2016).
protoporfirina IX (PPIX), que por incorporación de una
molécula de hierro catalizada por la enzima
ferroquelatasa (FECH) sintetiza finalmente hemo. La
principal vía de degradación del hemo es catalizada por
la enzima hemo oxigenasa (HO), obteniéndose
monóxido de carbono, biliverdina y hierro ferroso; la
biliverdina posteriormente es convertida a bilirrubina
por la enzima biliverdina reductasa y transportada al
hígado (Mejías, J. 2009).
2.1 EL PAPEL DE LA TRANSFERRINA
La transferrina es sintetizada en el hígado, este posee
2 dominios homólogos de unión para el hierro férrico
(Fe3+). Esta proteína toma el hierro liberado por los
macrófagos producto de la destrucción de los glóbulos
rojos o el procedente de la mucosa intestinal, se ocupa
Figura 3. Mecanismo de absorción del hierro hemo y
no hemo por los enterocitos en el duodeno. Obtenido
de Cardioteca (2016).
de transportarlo y hacerlo disponible a todos los tejidos
que lo requieren. Cuando todos los sitios de transporte
están ocupados se habla de tranferrina saturada. En
condiciones fisiológicas, la concentración de
La exportación de hierro (II) al plasma va
transferrina excede la capacidad de unión necesaria,
acompañada de su oxidación inmediata por la hefestina
o la ceruloplasmina. El hierro (III) se une entonces a la
transferrina y se transporta en la circulación de la sangre
a las células objetivo para su utilización.
por lo que alrededor de dos tercios de los sitios de
unión están desocupados. En el caso de que toda la
transferrina esté saturada, el hierro que se absorbe no
es fijado y se deposita en el hígado para ser excretada
del organismo.
II. METABOLISMO DEL GRUPO HEMO
Este receptor desempeña un papel
El hemo es el grupo prostético de varias
fundamental en el suministro de hierro a la célula,
hemoproteínas indispensables para el metabolismo
celular (Torres, P. 2015). Se sintetiza a partir de
moléculas simples como la glicina y succinilCoA, que
dan origen al precursor ácido daminolevúlico (ALA),
puesto que la afinidad del receptor por el complejo
hierro transferrina al pH ligeramente alcalino de la
sangre, depende de la carga de hierro de la proteína.
(Barrios, F. 2000). El cambio del pH ligeramente alcalino
cuya reacción es catalizada por la enzima
al pH ácido del endosoma provoca un cambio en la
daminolevúlico sintetasa, conocida como (ALA-S). Tras
estabilidad del complejo que ocasiona la disociación
una serie de reacciones de decarboxilación y
espontánea de los átomos de hierro; por su parte, la
decarboxilación oxidativa, catalizadas por enzimas
específicas, URO decarboxilasa (URO-D), copro porfiri
nogenasa (CPGasa) y proto porfi rinógeno oxidasa
transferrina se mantiene unida al receptor hasta que se
dé un nuevo cambio de pH en sentido contrario. Al nivel
de la membrana, provoca la ruptura del complejo y la
(PPox), llevan a la formación de
consiguiente liberación de
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la transferrina que queda nuevamente disponible para
la captación y transporte del hierro circulante.
III. ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA
La hemoglobina es una proteína tetrámera, que
consta de cuatro cadenas polipeptídicas con estructura
primaria (secuencia) diferente. La hemoglobina
presente en los adultos (HbA) tiene dos cadenas α y dos
cadenas β. La cadena α consta de 141 aminoácidos y
una secuencia específica, mientras que la cadena β
consiste en 146 aminoácidos con una secuencia
diferente. A su vez estas cadenas son codificadas por
genes diferentes.
Durante la eritropoyesis es fundamental que las
cadenas α-globinas, β-globinas y el grupo hemo estén
en proporciones estequiométricas 2:2:4 para el
correcto ensamblaje de la hemoglobina, ya que el
desequilibrio entre estos tres componentes puede ser
perjudicial; el exceso de cada componente es citotóxico
para los eritrocitos y sus precursores (González, 2015).
La secuencia de aminoácidos de los polipéptidos
globínicos es diferente pues conserva sólo algunas
posiciones clave para su función; los polipéptidos α
globinas y β-globinas son muy semejantes en su
estructura secundaria debido a que los dos forman
ocho hélices α(A-H). La estructura terciaria de cada
polipéptido se establece por el acomodo espacial de
las ocho hélices α, unidas por secciones intermedias en
forma de asas, llamadas AB, CD, EF, FG y GC (Salazar,
2013). Su estructura cuenta con cuatro subunidades:
globina alfa, beta, delta y gama y un grupo hemo el cual
contiene hierro ferroso (Fe++).
Las cadenas polipeptídicas alfa contienen 141
aminoácidos, las no alfa 146 (β, γ, δ) y difieren en la
secuencia de aminoácidos. Se conoce desde hace
décadas la estructura primaria de las cuatro cadenas de
Hb normales. La estructura secundaria es muy similar:
cada una exhibe 8 segmentos helicoidales designados
con las letras A a la H. Entre ellos se encuentran 7
segmentos no helicoidales. Cada cadena α está en
contacto con las cadenas β, sin embargo, existen pocas
interacciones entre las dos cadenas α o entre las dos
cadenas β entre sí las enfermedades hematológicas
incluyen a un grupo muy amplio de condiciones como
enfermedades mieloproliferativas y metabólicas.
La mayoría de estas enfermedades tienen una base
genética, asociado a diversos genes, por lo que el
correcto diagnóstico y manejo debe estar relacionado a
un adecuado análisis genético. Las hemoglobinopatías
son un grupo de trastornos en los cuales hay una
estructura y producción anormal de la molécula de la
hemoglobina. Se transmite de padres a hijos
(hereditario). Este grupo de trastornos incluye a la
hemoglobinopatía C, la hemoglobinopatía S-C, la
anemia drepanocítica y la talasemia.
IV. HEMOGLOBINAS ANORMALES
Se denomina hemoglobinopatía a cierto tipo de
defecto de carácter hereditario, que tiene como
consecuencia una estructura anormal en una de las
cadenas de la globina de la molécula de hemoglobina.
Sin embargo, suele reservarse el término
hemoglobinopatías para las anomalías de la Hb
producidas por el simple cambio de un
aminoácido en una de las cadenas de globina; el
término talasemias se reserva para las
hemoglobinopatías debidas a la falta de síntesis, total o
parcial, de una cadena completa de globina
(Braunstein, 2020). En la actualidad se conocen más de
600 hemoglobinopatías, aunque no todas producen
problemas clínicos. Las hemoglobinopatías por
afectación de la cadena beta son algo más frecuentes
que las de la alfa. Las talasemias (palabra que deriva del
griego thalassa, mar) son frecuentes en el área
mediterránea, en la población africana, el
subcontinente indio y el sudeste asiático. Se debe a la
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 46

herencia de uno o dos alelos patológicos de uno o
varios genes de los cromosomas 11 y 16 (todos
recibimos dos copias de un gen, una copia procedente
del padre y otra de la madre, a cada una de esas copias
se le llama alelo). Probablemente sea la enfermedad
genética más frecuente.
4.1 HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES
Hb con alteraciones de la secuencia de aminoácidos
que causan alteraciones de la función o de las
propiedades físicas o químicas.
4.1.1 POLIMERIZACIÓN ANÓMALA DE LA HB
También llamada anemia Falciforme o
Drepanocítica. En 1949, Pauling descubrió que en la
anemia falciforme había alteración en la molécula de
Hb. Es una enfermedad hereditaria, autosómica
recesiva, ya que es necesario que el individuo sea
homocigoto para tener la enfermedad. Esta
enfermedad se encuentra con frecuencia en personas
de raza negra y su mestizaje (Braunstein, 2020), debido
a que son portadoras de la hemoglobina S en su forma
homocigoto (HbSHbS). Sin embargo, también puede
presentarse como heterocigoto, es decir HbA y HbS
produciendo tan sólo el rasgo falciforme y una
resistencia a la malaria. En esta patología se produce un
cambio de aminoácido en la posición 6 de beta globina
normal, cambiando ácido glutámico por valina, lo que
disminuye la solubilidad de la proteína, de tal manera
que la hemoglobina S forma polímeros produciendo un
glóbulo rojo.
4.1.2. AFINIDAD POR EL O2 ALTERADA
Se producen por mutaciones situadas a nivel de las
áreas de contacto entre las subunidades y β de la
molécula de Hb o de la zona de unión del 2,3 DPG a la
cadena β. De acuerdo con la naturaleza de la mutación
pueden observarse aumentos (Hb Zurich) o
disminuciones (Hb Kansas) de la afinidad de la
hemoglobina por el oxígeno, siendo las primeras
mucho más frecuentes que las segundas. Se heredan
con carácter autosómico dominante, siendo la forma
homocigota incompatible con la vida. Las
hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el
oxígeno cursan clínicamente con poliglobulia de
intensidad variable, mientras que las de baja afinidad
por el oxígeno son asintomáticas, cursando a veces con
cianosis ligera (Serrato, 2017).
Figura 5. Curvas de disociación de la Hb de afinidad
normal (b), alta (a) y baja (c). Obtenido de Palenciano
(2014).
4.1.3. HB QUE SE OXIDAN FÁCILMENTE
Se denominan hemoglobinas inestables a las variantes
con mutaciones que determinan una disminución de la
solubilidad. Sólo las variantes de cadena alfa, beta y
gama se asocian a manifestaciones clínicas, dado que
las variantes de cadena delta, por su concentración
baja, no ocasionan sintomatología (Feliú, 2009).
Figura 4. Aspectos moleculares y fisiopatológicos de la anemia
drepanocitica. Obtenido de. Escalona (2021).
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 47

La mutación en este tipo de hemoglobinopatía consiste
en un cambio de aminoácido en la zona de unión
globina-hemo, produciendo desnaturalización y
precipitación de las cadenas de globina. Se transmiten
con carácter autosómico dominante y cursan con un
cuadro de anemia hemolítica crónica de intensidad
variable. El grado de hemólisis depende del tipo de
mutación y su efecto puede verse agudizado por
factores diversos tales como la ingesta de ciertos
medicamentos oxidantes (sulfamidas) o infecciones, un
ejemplo es la anemia hemolítica, ictericia.
Figura 6. Generalidades de la anemia hemolítica.
Obtenido de Staff (2019).
4.1.4 HB M: METAHEMOGLOBINEMIA
La Hb M es causada por una variedad de mutaciones
en los genes de la α-, β- y γ-globina, todas las cuales dan
como resultado la producción de metahemoglobina,
de ahí la designación de Hb M. 93 estas mutaciones
genéticas dan como resultado una anomalía estructural
en la porción de globina de la molécula (Rojas, 2020).
La mayoría de las hemoglobinas M implican una
sustitución de un aminoácido tirosina por el aminoácido
histidina proximal (F8) o distal (E7) en las cadenas α, β o
γ. Estas sustituciones hacen que el hierro hemo se
autooxide, lo que resulta en metahemoglobinemia. La
Hb M tiene hierro en estado férrico (Fe 3+) y no puede
transportar oxígeno, lo que produce cianosis. Siete
variantes de hemoglobina que afectan a las cadenas α
o β se han clasificado como hemoglobinas M: Hb
M-Boston, Hb M-Iwate y Hb Auckland (variantes de la
cadena α); y Hb Chile, Hb M Saskatoon, Hb M-
Milwaukee-1 y Hb M Milwaukee-2 (variantes de la
cadena β), todas nombradas por las ubicaciones en las
que fueron descubiertas. 5 dos variantes afectan la
cadena γ, a saber, Hb FM-Osaka y Hb FM-Fort Ripley 5,
pero los síntomas desaparecen cuando la Hb A
reemplaza a la Hb F entre los 3 y los 6 meses de edad.
La metahemoglobinemia hereditaria es causada por
una forma alterada de hemoglobina (hemoglobina M) o
por la ausencia de una enzima necesaria, como la
deficiencia de citocromo-b5 / b5 reductasa. La
hemoglobina M se debe a mutaciones en las cadenas
alfa o beta de la hemoglobina que resultan de una
sustitución de tirosina por histidina en el bolsillo del
hemo. Es una condición autosómica dominante. En
estos individuos, la hemoglobina es más estable en su
forma oxidada y es resistente a la reducción.
Hay cuatro tipos de deficiencias del citocromo b5
reductasa de NADH, todos los cuales son trastornos
autosómicos recesivos:
§ Con metahemoglobinemia tipo I, el subtipo más
común, la enzima reductasa citocromo b5 NADH
sólo falta en los glóbulos rojos.
§ Con la metahemoglobinemia de tipo II, el
citocromo b5 reductasa de NADH es deficiente
en varios tejidos, incluidos los glóbulos rojos. Un
suministro reducido de oxígeno al sistema
nervioso central provoca retraso mental.
§ Con la metahemoglobinemia tipo III, la
deficiencia de la enzima reductasa citocromo b5
NADH afecta a todo el sistema hematopoyético,
incluidos los glóbulos rojos, los glóbulos blancos
y las plaquetas. La cianosis es la única
consecuencia de importancia en este tipo de
metahemoglobinemia.
§ El tipo IV es muy similar a la
metahemoglobinemia tipo I en que la afectación
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 48

se limita a los glóbulos rojos, aunque esta
variante se caracteriza por cianosis crónica (W.
Michael Kutayli, 2007).
Las características clínicas incluyen cianosis
congénita (que puede pasar desapercibida en personas
de piel más oscura) y anomalías en el análisis de gases
en sangre. El tratamiento suele ser conservador para
estas anomalías principalmente cosméticas. Algunas
variantes, como HbM-Hyde Park, también pueden ser
inestables.
4.2 TALASEMIAS
La talasemia es un trastorno de la sangre hereditario
(es decir, se pasa de los padres a los hijos a través de
los genes) que ocurre cuando el cuerpo no produce la
cantidad suficiente de una proteína llamada
hemoglobina, una parte importante de los glóbulos
rojos (CDC, 2019).
Al presentar escases de hemoglobina, los glóbulos
rojos no funcionaran de manera adecuada por lo cual
su tiempo de vida se ve disminuido, por lo tanto, habrá
menos glóbulos rojos sanos en el torrente sanguíneo.
Las personas talasémicas pueden presentar formas de
anemia leves o graves. Las mutaciones se dan como
resultado de una traducción incorrecta del ARNm de la
globina (Chiappe, 2017).
Se presentan diferentes tipos de talasemias, al hablar
de estas se hace referencia a dos aspectos importantes
los cuales son:
§ La sección especifica de la hemoglobina que está
afectada, ya sea la parte alfa o la parte beta.
§ La gravedad de la talasemia, pudiendo ser esta:
rasgo, menor y mayor.
Ambos tipos de talasemias, tanto la alfa como la beta,
producen una hemoglobina disminuida dentro de los
eritrocitos. Esta carencia de Hb produce una
disminución en el color llamada hipocromía y una
disminución en el tamaño llamado microcitosis
eritrocitaria.
4.2.1 ALFA TALASEMIA
La alfa-talasemia es uno de los síndromes
talasémicos más comunes en el cual la alfa globina se
ve afectada. Existen cuatro tipos de cuadros clínicos
presentes para la alfa-talasemia: silente, portador,
enfermedad con Hb-H e hidropesía fetal. Los genes que
rigen la síntesis de las cadenas alpha están presentes en
el cromosoma 16 los cuales se encuentran duplicados y
siendo así es como se encuentran en un individuo
normal. El clúster de la globina α se sitúa en el
cromosoma 16 y comprende tres genes funcionales:
HBZ, HBA2 y HBA1, que codifican las cadenas ζ, α2 y α1,
respectivamente.
La alfa-talasemia se da por una falta de síntesis
parcial o total de las cadenas alpha y estas pueden ser
causadas por la deleción o perdida de un gen o la
alteración en la transcripción del ARN. Es frecuente que
la alfa-talasemia sea delecional, todos los cuadros
clinicos producidos por la misma se correlacionan con
la pedida de 1, 2, 3 o 4 genes de la alfa globina.
Las formas mutacionales, menos frecuentes, son en
general un poco más severas que las delecionales
correspondientes porque el sistema proteolítico debe
degradar no sólo las cadenas de b globina excedentes
sino también las de a globina anómalas (SEQC, 2013).
4.2.3 ALPHA-TALASEMIA SILENTE (1-ALPHA
TALASEMIA)
Este tipo de talasemia es heterocigota para el
genotipo alfa+(Figura N°6) Los pacientes que
presentan esta afección son asintomáticos debido a que
los genes restantes normales llegan a producir las
cadenas alfas suficientes para que se dé la síntesis
normal de la Hemoglobina.
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 49

Tabla 1. Manifestaciones clínicas de las cuatro alfa
talasemias (Ovalle,2021).
Grado Manifestaciones
Alfa-talasemia Paciente sano, sin
silente
anemia
4.2.6 HIDROPESÍA FETAL (4-ALFA-TALASEMIA)
Se da una deleción o alteración de los 4 genes de la alfa
globina (Figura N°6). Causa una formación de
hemoglobina bart, la cual presenta una gran afinidad
por el O2 (No lo libera) por ende, este tipo de alfa
talasemia es incompatible con la vida.
Portador de alfa
talasemia
Puede presentar
anemia ligera
Paciente con anemia
Enfermedad de
Hb-H
y presencia de
eritrocitos
microcíticos
Hidropesía fetal Es incompatible con
la vida
4.2.4 PORTADOR DE ALFA-TALASEMIA (2-ALFA
TALASEMIA)
Este presenta perdida de 2 genes de la globina alfa
ya sea en el mismo racimo genético o en un racimo
genético distinto (FiguraN°6) Los portadores de la
enfermedad pueden ser asintomáticos o llegar a tener
una anemia leve con microcitosis. Esto se debe a una
disminución de síntesis que componen a la
hemoglobina.
4.2.5 ENFERMEDAD DE LA HEMOGLOBINA-H (3-
ALFA- TALASEMIA)
Esta alfa-talasemia se da por la pérdida de 3 genes
alfa (Figura N°6). Se da como consecuencia de que solo
existe un solo gen productor de cadenas de alfa
globinas, es decir, un individuo heterocigoto, el cual se
caracteriza por la acumulación de cadenas beta, los
cuales forman tetrámeros inestables llamados Hb-H.
Figura 7. Se observa en la imagen una clasificación de
los defectos moleculares y fenotípicos asociados a la
alfa-talasemia. Obtenido de (SEQC, 2013).
4.2.7 BETATALASEMIA
La betatalasemia es una alteración en la molécula de
la hemoglobina o propiamente dicho en las cadenas
beta ubicadas en el cromosoma 11 junto con los genes
de la Hb gamma, delta y Xi, por lo cual se le puede
llamar complejo genómico no alfa. Estas se dan por
mutaciones puntuales las cuales llevan a un déficit
parcial o total, por lo tanto, la HbA la cual se encuentra
en mayor cantidad en una persona adulta, estará
disminuida o inclusive puede llegar a estar ausente, a su
vez habrá un aumento en la HbA2 y en la HbF
(Hemoglobina fetal) debido a que no requieren
cadenas beta para que las mismas se formen. Existen
tres tipos de betatalasemia las cuales son: Rasgo beta
talasémico, Betatalasemia intermedia y Anemia de
Cooley.
Algunas mutaciones dadas en este gen condicionan
la ausencia total de la cadena beta, dando como
resultado la talasemia beta cero y otras mutaciones
como la talasemia beta positiva la cual produce una
reducción de la síntesis de beta globinas.
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 50

Tabla 2. Manifestaciones clinicas de las 3
betatalasemias (Ovalle,2021).
Grado
Betatalasemia
menor
Betatalasemia
intermedia
Anemia de
Cooley
Manifestación
Asintomática
generalmente durante el
embarazo o infecciones,
se hace mayormente
notable una anemia leve.
Paciente presenta
anemia y ciertas
alteraciones oseas
Paciente presenta una
producción escasa o
ausente, se detecta en
los primeros meses de
vida ya que el niño no
puede producir
hemoglobina.
4.2.8 RASGO BETA TALASÉMICO (BETATALASEMIA
MENOR)
Se da cuando uno de los genes de la beta globina
muta pudiendo ser esta beta cero (Hb beta0) o Beta
positiva (Hb beta+). Por lo general es asintomática,
aunque en el embarazo, en la infancia o durante el curso
de infecciones, el descenso en la hemoglobina puede
ser más elevado y se puede hacer notar más la anemia
leve.
4.2.9 ANEMIA DE COOLEY (BETATALASEMIA
MAYOR)
Este tipo de betatalasemia se da cuando mutan
ambos genes de las beta globinas, o propiamente
dicho consiste en el estado homocigótico, esta
talasemia es en la que las dos copias del gen para una
cadena de Hb son defectuosas, lo cual se da cuando no
se sintetizan las cadenas beta, esta da lugar a la
presencia de anemia hemolítica congénita grave, con
anemia microcítica hipocrómica intensa, ictericia y
esplenomegalia.
4.3 PERSISTENCIA HEREDITARIA DE LA HB FETAL
La HFPH se caracteriza por la producción persistente
de HbF en la vida adulta sin mayores anormalidades
hematológicas. Se produce por deleciones en el locus
del gen β-globínico, similar al que causa β-
talasemia (Origa, 2011). Los homocigóticos
presentan 100 % de HbF, cuadro hemático ligeramente
talasémico y ligera policitemia como reflejo de la alta
afinidad de la HbF por el oxígeno. Los heterocigotos no
presentan anomalías con 20-30 % de HbF.
4.4 HEMOGLOBINOPATÍAS ADQUIRIDAS
a. Metahemoglobinemia debida a exposición a
tóxicos: En sus causas congénitas se debe a la
deficiencia homocigótica de citocromo-b5
reductasa que produce la metahemoglobina
congénita, la cual responde a la terapia con azul
de metileno oral. Se han descrito varias especies
de hemoglobina mutante denominadas
colectivamente hemoglobina M en las que el
hierro permanece en forma férrica. La mayoría de
los pacientes con hemoglobina M
padecen metahemoglobinemia congénita
que no responde a la terapia con azul de
metileno. Finalmente, existen hemoglobinas
inestables mutantes que se desnaturalizan para
producir anemias hemolíticas congénitas del
cuerpo de Heinz; algunos de estos también se
oxidan a metahemoglobina. En la mayoría de los
casos de metahemoglobinemia se adquieren y,
excepto en los recién nacidos con infecciones,
son el resultado de la exposición a fármacos o
agentes tóxicos. La producción de esta se debe a
las sobredosis orales de nitroglicerina y nitratos
orgánicos (que son ésteres de nitrito), así como
las dosis terapéuticas de nitroglicerina
intravenosa, producen metahemoglobinemia.
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 51

La metahemoglobinemia es la regla que
sigue a las sobredosis de fenazopiridina
(Pyridium) o dapsona, y en ocasiones resulta de
la administración de dosis terapéuticas de esta
última. La conversión de nitratos en nitritos por
bacterias en el tracto gastrointestinal superior ha
producido metahemoglobinemia fatal en bebés
que ingirieron agua de pozo con altas
concentraciones de nitrato (Ramón García
Hernández, 2020).
Figura 8. Oxidación- Reducción de la hemoglobina.
Obtenido de Fetoc.es (2017).
b. Sulfohemoglobina debida a exposición a tóxicos:
La sulfohemoglobina se forma por la reacción de
compuesto de sulfuro con el grupo hemo de la
hemoglobina, produciendo una alteración
química irreversible y oxidación de la misma por
la introducción de sulfuro en uno o más de los
anillos de porfirina.La causa más común de
sulfohemoglobinemia es la exposición a
fármacos (fenacetina, sulfonamidas, etc)
(Franciso PJ, 2018).
c. Carboxihemoglobina: Según FarmSa 2019, la
carboxihemoglobina se forma a partir de la unión
del monóxido de carbono a la hemoglobina.
Además de desplazar el oxígeno, el monóxido de
carbono entra en las células e inhibe las rutas
metabólicas oxidativas. Estos efectos conducen a
una hipoxia tisular, acidosis y depresión del
sistema nervioso central.
d. Hb H en eritroleucemia: Se puede clasificar del
siguiente modo:
§ M6a; Eritroide/Mieloide (también llamada
eritroleucemia).
§ M6b; Malignidad puramente eritroide
(también llamada mielosis eritrémica).
Más de un 80% de la celularidad de médula ósea está
constituida por elementos eritroides, siendo el
componente mieloide inferior al 3%. La leucemia
eritroide pura se asocia a alteraciones importantes de la
morfología eritrocitaria en SP, tales como macrocitosis,
punteado basófilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de
Cabot. En la eritroleucemia o LAM6a los blastos
presentan antígenos mieloides (CD13, CD33, CD15) y,
en la leucemia eritroide pura o LAM6b expresan
antígenos específicos de la serie eritroide (Glicoforina A
o Glicoforina C), y son negativos para los antígenos
mieloides. Las anomalías cromosómicas se sitúan
frecuentemente en los cromosomas 5 y 7 (Dr. Corinne,
agosto 2012).
DISCUSIÓN
La importancia bioquímica del hierro radica
principalmente en sus propiedades oxido-reductoras
(Boccio, 2003), esta propiedad le permite participar en
la transferencia de electrones, de igual forma le permite
un tipo de unión reversible por lo que puede unirse a
elementos como Oxigeno, Nitrógeno y Azufre, por lo
cual pasa a participar en diversos procesos biológicos
necesarios para el correcto funcionamiento del
organismo.
El hierro también tiene la capacidad de unirse a
proteínas como la hemoglobina (transportadora de
oxígeno) y la mioglobina (almacena el oxígeno en los
músculos).
Bajo la forma de hemo forma parte del sitio activo de
los citocromos, los que intervienen en múltiples y
variadas vías metabólicas como las relacionadas con el
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 52

metabolismo energético, con el sistema enzimático
microsomal P-450, el que participa en la síntesis de
diversos esteroides. Este sistema también interviene en
la degradación de distintos metabolitos, drogas,
fármacos y diferentes sustancias tóxicas (Salgueiro,
afectados. Los pacientes que presenten tanto el rasgo
alfa como beta talasémico no requerirán ningún
tratamiento, En las personas con la enfermedad de la
Hb-H la esplenectomía puede ser útil debido a las
complicaciones de esplenomegalia y las personas con
2003).
betatalasemia intermedia deben evitar recibir
Las hemoglobinopatías generalmente se transfusiones sanguíneas para así evitar que exista una
diagnostican tardíamente en pacientes pediátricos. sobrecarga de hierro. En la betatalasemia mayor,
Esto puede favorecer las complicaciones y la administrar transfusiones según sea necesario para
progresión de la enfermedad y aumentar los costes
sanitarios (Queiro, 2017). Se requiere más información
y educación para los médicos generales y pediatras con
el fin de lograr un diagnóstico temprano.
Las tendencias migratorias mundiales han cambiado
la epidemiología de las hemoglobinopatías. Los
trastornos de Hb se originaron en África, Asia y la
cuenca mediterránea, y se han distribuido en todo el
mundo debido a la migración de estos grupos de
población. (Bain, 2011). Esto ha provocado un cambio
en el panorama demográfico y ha aumentado la
aparición de esta condición en áreas donde la
prevalencia es baja como en América del Norte y
Europa. Según el registro epidemiológico de la OMS, el
mantener la hemoglobina alrededor de 9 a 10 g/dL (90
a 100 g/L) y evitar las manifestaciones clínicas graves
(MedlinePlus, 2017).
Las metahemoglobinemias son un trastorno de la
sangre en el cual el cuerpo no puede llegar a reutilizar
la hemoglobina porque esta no se encuentra en
condiciones aptas o se encuentra dañada. Además, esta
se da debido a que el hierro que contiene la
hemoglobina entra en un estado de oxidación, de
ferroso a férrico. Los niveles de hemoglobina se ven
alterados debido a exposiciones de agentes oxidantes
como los fármacos, nitratos o nitritos. Para la mayoría de
los casos de metahemoglobinemias adquiridas, no se
requieren de ningún tratamiento en específico, además
71% de los países del mundo sufre de de evitar medicamentos o químicos que son causantes
hemoglobinopatías, siendo un importante problema
sanitario. Estas tendencias migratorias han sido
especialmente marcadas en América Latina y el Caribe,
del problema o podrían llegar a causar un mayor
problema, en casos extremos se requerirá una
transfusión de sangre (Dr. Hernández, 2020).
esto podría explicar la alta prevalencia en países como
Venezuela, Brasil, Colombia y Costa Rica. La migración
actual de venezolanos a países vecinos puede generar
un aumento significativo de las hemoglobinopatías en
otras poblaciones con una prevalencia previa más baja
o inexistente.
Las talasemias alfa ocurren casi siempre con mayor
frecuencia en personas del sudeste asiático, Medio
Oriente, China y en aquellas de ascendencia africana y
las talasemias beta ocurren en personas de origen
mediterráneo (Manual MSD, 2020). En menor grado, los
chinos, otros asiáticos y afroamericanos pueden resultar
CONCLUSIONES
La clave de la utilidad biológica del Fe es su habilidad
de existir e interconvertirse en dos estados de
oxidación: ferroso (Fe2+) y férrico (Fe3+). Esta
característica le permite actuar como un agente
catalítico redox ya que puede aceptar y donar
electrones reversiblemente; un excelente ejemplo son
las proteínas que componen la cadena transportadora
de electrones. Sin embargo, cuando el hierro se
encuentra en estados muy elevados, también puede
resultar tóxico; es por esto, que el cuerpo tiene formas
HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 53

de regularla, un ejemplo de esto es el uso del receptor
de transferrina (RTf). El receptor de transferrina es una
glucoproteína con un peso molecular de 180 kDa, que
está constituido por dos subunidades iguales de 95
kDa, cada una de las cuales posee 760 aminoácidos y
están unidas por dos puentes disulfuro (133,134). Cada
subunidad tiene la capacidad de unir una molécula de
transferrina. La afinidad del RTf es sustancialmente
mayor para la transferrina diférrica que para la
apotransferrina, la captación celular del hierro está
regulada por el número de RTf presentes en la
superficie, valor que dependerá del estado intracelular
para el hierro
Todas estas características del hierro descritas en la
información ya presentada, sumadas a la gran variedad
y diversidad de estructuras biológicas a las cuales se
encuentra asociado, hace que este elemento
intervenga en múltiples y vitales procesos bioquímicos
y fisiológicos como por ejemplo: el transporte y
almacenamiento de oxígeno a través de la
hemoglobina; en el metabolismo muscular, al formar
parte de la mioglobina que permite el pasaje del
oxígeno desde los eritrocitos a las mitocondrias del
músculo. Bajo la forma de hemo forma parte del sitio
activo de los citocromos, los que intervienen en
múltiples y variadas vías metabólicas como las
relacionadas con el metabolismo energético, con el
sistema enzimático microsomal, el que participa en la
síntesis de diversos esteroides como la aldosterona,
corticosterona, pregnenolona, vitamina D3, etc. Este
sistema también interviene en la degradación de
distintos metabolitos, drogas, fármacos y diferentes
sustancias tóxicas.
Se caracteriza por la síntesis de HbF durante la vida
adulta. Se han descrito diversas formas clínicas: PHHF
Pancelular, preferentemente en individuos de raza
negra y oriundos de Grecia. La PHHF de la raza negra es
totalmente asintomática en cualquiera de sus formas
homocigota o heterocigoto. Los individuos
heterocigotos presentan valores elevados de HbF y (17
a 30%).
Las talasemias son anemias transmitidas de manera
hereditaria en las cuales los estudios moleculares son
de gran importancia para su diagnóstico temprano y
control del paciente, dichos tipos siempre se darán por
dos factores mencionados: la delecion o perdida de un
gen y una transcripción incorrecta del ARNm. Toda
microcitosis hipocrómica fehacientemente no
ferropénica tiene que hacer sospechar la posibilidad de
un síndrome talasémico.
Las hemoglobinopatías adquiridas son
consecuencias de las modificaciones de la molécula de
hemoglobina por medio de toxinas y anomalías
clonales en la síntesis de hemoglobina, dicho de otra
manera, concentraciones altas de HbF en preleucemia
y talasemia en las enfermedades mieloproliferativas. Las
metahemoglobinas se generan por la oxidación del
hierro del grupo hemo, pasando de estado ferroso a
estado férrico. Las sulfohemoglobina se produce
cuando la hemoglobina se combina con ácido
sulfhidrico. Para la carboxihemoglobina el CO tiene
afinidad por la hemoglobina unas 240 veces mayor que
la del oxígeno, dicho que al combinarse el CO con la
hemoglobina se forma la carboxihemoglobina, además
de desplazar al oxígeno, el monóxido de carbono entra
en las células e inhibe las rutas metabólicas oxidativas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Y FUENTES
CONSULTADAS
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HEMOGLOBINOPATÍAS: GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA CAPTACIÓN DEL HIERRO Y SÍNTESIS DEL HEMO 55

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ENZIMAS
MECANISMO DE ACCIÓN DE
RECIBIDO EL 24 DE
CINASAS: DIANAS TERAPEÚTICAS
OCTUBRE DE 2021;
LAS ENZIMAS CINASAS:
ACEPTADO EL 2 DE
ARTÍCULO DE REVISIÓN
DICIEMBRE DE 2021
DIANAS TERAPEÚTICAS
Recibido el 24 de octubre de 2021; aceptado el 2 de diciembre de 2021
Un enfoque sobre:
`` Inhibición
enzimática,
enfoque de
fármacos de
interés
médico´´
PALABRAS
CLAVE:
Apoptosis,
fosfocolina,
fosforilación,
inhibición
competitiva,
inhibición no
competitiva.
Araúz, Greys 1 ; Espinosa, Sally 2 ; Santamaría, Iserick 3 y Pineda, Lourdes 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(greys.arauz@unachi.ac.pa) 1 , (sally.espinosa@unachi.ac.pa) 2 ,
(iserick.santamaria@unachi.ac.pa) 3 , (lourdes.pineda1@unachi.ac.pa) 4
Resumen Las enzimas son catalizadores, y los catalizadores son una sustancia que
aceleran una reacción química, aun no siendo un reactivo. Las enzimas, por lo general
casi todas son proteínas, son moléculas encargadas de disminuir la energía de
activación, es decir, la cantidad de energía que se debe agregar a una reacción para
que esta pueda ser realizada. Una enzima cinasa, es aquella que transfiere grupos de
fosfatos a una proteína o molécula diana. Las enzimas cinasas ayudan a estabilizar la
reacción con unos diversos mecanismos, por un lado, las cinasas orientan los grupos
fosforilo hacia sus sitios activos, muchas de ellas también utilizan cofactores metálicos
para coordinar la transferencia de los grupos fosfato. Las cinasas poseen su principal
función en la transducción de señales y la regulación de procesos celulares complejos.
La fosforilación de moléculas, especialmente de proteínas, puede aumentar o inhibir su
actividad, por lo que a través de la fosforilación y desfosforilación se puede modular su
capacidad para interaccionar con otras moléculas, las cinasas tienen distintas formas de
respuestas, según las condiciones y señales extracelulares, proporcionando así, un
mecanismo de regulación celular.
MECHANISM OF ACTION OF ENZYME KINASES: THERAPEUTIC
TARGET
KEYWORDS:
Apoptosis,
competitive
inhibition, noncompetitive
inhibition,
phosphocholine, ,
phosphorylation.
Abstract The enzymes are catalysts, catalysts are a substance that accelerate a chemical
reaction, even if they're not a reagent. In general, almost all enzymes are proteins,
molecules in charge of decreasing the activation energy, meaning, the amount of
energy that must be added to a reaction so that it can be developed. An enzyme kinase
is the one that transfers groups of phosphate to a target protein or molecule. The
enzyme kinase helps to stabilize a reaction with different mechanisms, on the one hand,
the kinases guide the phosphoryl groups towards their assets, many of them also use a
metallic cofactor to coordinate the transfer of the phosphate groups. Kinases have their
main function in the translation of signals and the regulation of complex cellular
processes. The phosphorylation of molecules, especially proteins, can increase or
inhibit their activity, in that way through phosphorylation and desphophorylation it can
regulate their ability to interact with other molecules, the kinases can respond in
different forms, depending on the conditions and extracellular signals, thus providing,
a cellular regulation mechanism.
Cómo citar este artículo: Araúz G, et al. (2021). MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ENZIMAS CINASAS: DIANAS
TERAPEÚTICAS en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ENZIMAS CINASAS: DIANAS TERAPEÚTICAS 56

INTRODUCCIÓN
Las cinasas son un tipo de enzima que añade
sustancias químicas llamadas fosfatos a otras
moléculas; estas adiciones de fosfatos pueden
hacer que las moléculas denominadas sustratos en
las células se activen o desactiven. Las cinasas
participan en muchos procesos celulares y algunos
tratamientos para el cáncer se dirigen a ciertas
cinasas que se encuentran en elevadas
concentraciones en tejidos cancerosos. La adición o
transferencia de fosfatos de una enzima al sustrato
recibe el nombre de fosforilación y esta consiste en
transferir un grupo fosfato desde ATP a un sustrato
específico o diana. (Cancer, s.f.)
Por otro lado, la colina es la molécula precursora
de uno de los neurotransmisores del organismo, se
trata de la acetilcolina que además forma parte de
las membranas celulares del cuerpo.
Las tirosinas cinasas son enzimas que participan
en la transducción de señales relacionadas con
distintos procesos celulares (crecimiento,
metabolismo, diferenciación, apoptosis, entre
otros). Se reconocen tirosinas cinasas que traducen
señales extracelulares en procesos intracelulares
(tirosinas cinasas de tipo receptor) o bien aquellas
sin actividad de receptor (Di Gion et al, 2011).
La acción de las enzimas se caracteriza por la
formación de un complejo que representa el estado
de transición. El sustrato se une a la enzima a través
de numerosas interacciones débiles como pueden
ser: puentes de hidrógeno, electrostáticas,
hidrófobas, etc., en un lugar específico llamado el
centro activo. Este centro es una pequeña porción
de la enzima, constituido por una serie de
aminoácidos que interaccionan con el sustrato. Para
ejercer su actividad las enzimas requieren, a
menudo, de moléculas auxiliares, que se ubican en
el centro activo de la enzima; en el caso de ser
moléculas orgánicas reciben el nombre de
coenzimas, mientras que si son iones metálicos
(generalmente oligoelementos) se llaman
cofactores entre los que se encuentran el hierro,
cobre, yodo, manganeso, selenio, zinc, cromo,
cobalto, flúor, litio y silicio. El conjunto enzima +
cofactor o coenzima se denomina holoenzima,
mientras que la parte proteica propiamente dicha se
conoce como apoenzima. Usualmente las llamadas
coenzimas no son simples moléculas auxiliares de
las enzimas sino verdaderos sustratos de las
reacciones pero que a diferencia del sustrato
principal se regeneran fácilmente mediante
reacciones simples (Coto, 2021).
I. ENZIMAS
Las enzimas son las encargadas de controlar
diversas reacciones químicas de nuestro cuerpo,
son catalizadores, debido a que consiste en rebajar
la energía de activación que es requerida para que
ocurra una reacción, es decir, disminuye la energía
mínima requerida para que un sustrato se convierta
en producto. Cada enzima actúa sobre una
sustancia concreta, como una llave y una cerradura.
Cataliza un solo tipo de reacción y casi siempre
actúa sobre un único sustrato (Coto, 2021).
Figura 1. Mecanismo de la actividad de una enzima
(Reyes, 2016).
Las enzimas tienen una estructura tridimensional
sin la que no pueden desarrollar su actividad. En esa
estructura poseen el centro activo al que se unen los
sustratos y en el que se produce la reacción
catalítica.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ENZIMAS CINASAS: DIANAS TERAPEÚTICAS 57

Cuando el sustrato accede al centro activo, se produce
un cambio en la estructura del conjunto enzimasustrato,
pero una vez finalizada la catalización (catálisis:
transformación química motivada por sustancias que no
se alteran en el curso de la reacción) la enzima es
recuperada sin ningún cambio en su estructura. (Coto,
2021)
II. CINASAS
Las cinasas median en la translocación de fosfato en
forma de grupos fosforilo (PO32-) desde una molécula
orgánica de alta energía, frecuentemente adenosín
trifosfato (ATP), hasta un sustrato orgánico específico de
cada tipo de cinasa.
El enlace fosfoanhidrido que une al grupo fosforilo al
resto de la molécula es un enlace con un alto contenido
energético. Las enzimas cinasas ayudan a estabilizar la
reacción con unos diversos mecanismos.
Por un lado, las cinasas orientan los grupos fosforilo
hacia sus sitios activos. Aquí, las cinasas suelen
presentar aminoácidos cargados positivamente que
estabilizan la transición de los grupos fosfato, cargados
negativamente, mediante interacciones electrostáticas.
Las diferentes cinasas responden de forma diferente
según las condiciones y señales extracelulares, y en este
sentido, las cinasas proporcionan un mecanismo de
regulación celular.
Se conocen varios tipos de cáncer y enfermedades
en humanos en los que se han detectado mutaciones en
enzimas cinasas. Entre ellos algunos tipos de leucemia
y neuroblastomas, glioblastoma, ataxia
espinocerebelosa, algunas formas de
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, y otras
muchas.
III. TIROSINA CINASA
Es una proteína de señalización intracelular, cuya
función es transmitir señales desde varios receptores de
membrana a las proteínas que permiten la activación de
la síntesis proteica y el crecimiento celular,
principalmente. Transmite sus mensajes mediante la
adición de grupos fosfato a los aminoácidos de tirosina
especiales en las cadenas proteicas. Agrega grupos de
fosfato a una amplia variedad de proteínas que
controlan la estructura, la comunicación y el crecimiento
celular, activándolas y liberándolas, para que puedan
realizar sus tareas individuales.
IV. INHIBIDORES DE CINASAS
Figura 2. Vía de transmisión de señal (KhanAcademy,
2017).
Las cinasas tienen su principal función en la
transducción de señales y la regulación de procesos
celulares complejos. Las fosforilación de moléculas,
especialmente de proteínas, puede aumentar o inhibir
su actividad, por lo que a través de la fosforilación y
desfosforilación se puede modular su capacidad para
interaccionar con otras moléculas (Curiosoando.com,
2018).
Un inhibidor de la cinasa es un tipo de inhibidor
enzimático que puede anular la acción de estas.
Los inhibidores de proteína cinasa (PKI) son
heterociclos hidrófobos químicamente diversos, de
bajo peso molecular. Si bien la mayoría de las proteínas
cinasas (PKI) compiten con el sustrato de ATP, también
existe un grupo de inhibidores no competitivos de ATP,
que se han descrito como un grupo de inhibidores
peptídicos de proteína cinasas. (Hernández, 2014)
4.1 INHIBICIÓN COMPETITIVA
Inhibidores de EGFR (proteína que se encuentra en
la superficie de algunas células y que se une al factor de
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ENZIMAS CINASAS: DIANAS TERAPEÚTICAS 58

crecimiento epidérmico) se dirigen al dominio
intracelular del receptor tirosina-cinasa que compite
con ATP por el sitio catalítico intracelular de EGFR y, por
lo tanto, bloquean su señalización aguas abajo. Por lo
tanto, inhiben la autofosforilación de tirosina, lo que
produce un bloqueo de las vías de transducción de
señales de EGFR.
4.2 INHIBICIÓN NO COMPETITIVA
Las tirfostinas son pequeñas moléculas sintéticas. Se
ha demostrado que inhiben específicamente las cinasas
interfiriendo no solo con la unión de ATP, sino también
de ligandos. AG957 es una tirfostina que inhibe el gen
Bcr-Abl y otras tirosinas-cinasas de una manera no
competitiva con ATP.
4.3 OTROS INHIBIDORES
El Jakafi (Ruxolitinib) es un tipo de inhibidor de
cinasas empleado en el tratamiento de mielofibrosis, un
cáncer sanguíneo amenazante, de riesgo intermedio a
alto. Inhibe la actividad de las cinasas janus (JAKs), JAK1
y JAK2, que regulan las señales de varias citocinas y
factores de crecimiento, relevantes para la
hematopoyesis y las funciones inmunes.
Figura 7. Mecanismo de acción de inhibidores de
4.1.1 ERLOTINIB
EGFR. (Guhl et al, 2006)
Es un medicamento de moléculas pequeñas que
inhibe la tirosina cinasa, una enzima asociada al
receptor del factor de crecimiento epidérmico humano
(EGFR). En algunos tipos de cáncer, este receptor es
hiperactivo, lo que produce que las células proliferen y
se dividan demasiado rápido. Al inhibir el EGFR, el
erlotinib impide la proliferación descontrolada de
células que contribuye al crecimiento del tumor. El
equipo de oncología examinará el tumor para detectar
esta anomalía, que debe estar presente para recibir el
medicamento. (Arnold-Korzeniowski, 2021)
4.1.2 GEFITINIB
Se usa para tratar cáncer de pulmón de células no
pequeñas que se ha esparcido a otras partes del cuerpo
en personas con ciertos tipos de tumores. El gefitinib
pertenece a una clase de medicamentos conocidos
como inhibidores de la cinasa. Funciona al bloquear la
acción de cierta sustancia que ocurre de forma natural y
que puede ser necesaria para ayudar a que se
multipliquen las células de cáncer. (MedlinePlus, 2015)
Figura 8. Mecanismo de acción de inhibidores de las
cinasas JAKs. (Ortiz et al, 2013).
Las señales JAK involucran el reclutamiento de las
proteínas STATs (transductoras de señales y activadoras
de transcripción), transportándolas a receptores de
citocinas, además de la activación y la ubicación de las
STATs al núcleo que provoca alteraciones en la
expresión de genes. La mielofibrosis (MF) y la
policitemia vera (PV) son neoplasmos mieloproliferativo
(MPNs) asociados con señales no-reguladas de las
cinasas JAK1 y JAK2.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ENZIMAS CINASAS: DIANAS TERAPEÚTICAS 59

V. COLINA CINASA COMO DIANA
TERAPÉUTICA
Colina cinasa (ChoK) es una enzima citosólica que
cataliza la fosforilación de colina a fosfocolina, siendo
éste el primer paso de la biosíntesis de fosfatidilcolina.
El descubrimiento de niveles muy elevados de
fosfocolina en células transformadas por oncogenes ras
demostró la implicación de esta enzima en la
carcinogénesis humana. La sobreexpresión de colina
cinasa asociada a los procesos tumorales genera un
incremento de la concentración del producto de
catálisis, fosfocolina, que actúa como segundo
mensajero en la transducción de la señal mitogénica.
En mamíferos se conocen tres isoformas diferentes
de ChoK (Chk-α1, Chk-α2 y Chk-β) que están
codificadas por dos genes (CHKΑ Y CHKΒ). No existe un
consenso sobre la nomenclatura del gen que codifica la
colina cinasa (CHKA, CHK y CK1), siendo todos
aceptados y usados arbitrariamente en la literatura. La
presencia de las isoformas ChoKα y ChoKβ sugiere una
mayor complejidad en los procesos de regulación de su
actividad enzimática. Mientras que la sobreexpresión
de ChoKα es oncogénica, la de ChoKβ no lo es. La
primera evidencia de la posible función de ChoKα y su
producto, PCho, en la transformación oncogénica vino
dada por la demostración de que células transformadas
por el oncogén RAS mostraban niveles elevados de
PCho y que eran consecuencia de la activación de
ChoKα.
VI. INHIBIDORES DE COLINA CINASA
6.1 HEMICOLINIO-3 (HC-3)
Es un fármaco que bloquea la captación de colina en
la presinapsis. La receptación de colina es el paso
limitante en la síntesis de acetilcolina; por lo tanto, el
HC-3 es considerado un antagonista indirecto de
acetilcolina, ya que disminuye la síntesis de este.
6.1 HEMICOLINIO-3 (HC-3)
Figura 4. Acción del Hemilcolino-3. (UCASAL, 2017).
El Hemilcolinio-3 inhibe al receptor de acetilcolina en
el espacio presináptico, por lo tanto, es un inhibidor
indirecto.
6.2 MN58B
Inhibe selectivamente colina cinasa alfa; en
consecuencia, hay una disminución en la síntesis de
fosfocolina a partir de colina en las células IMIM-PC-2.
Además, MN58b induce la apoptosis y esta respuesta
se correlaciona con la expresión de colina cinasa alfa.
Figura 3. Biosíntesis de fosfatidilcolina (ciclo de
Kennedy). (BioCancer, 2010)
Figura 5. Mecanismo del inhibidor MN58b. (Gilman,
2019)
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ENZIMAS CINASAS: DIANAS TERAPEÚTICAS 60

Da lugar a la inhibición de la síntesis de fosfocolina.
MN58b reduce el crecimiento celular mediante la
inducción de apoptosis y también tiene actividad
antitumoral. (Gilman, 2019)
6.3 CERAMIDASA ÁCIDA (ASAH1)
Inhibe selectivamente colina cinasa alfa; en
consecuencia es una enzima del metabolismo de
esfingolípidos que juega un papel fundamental en el
mantenimiento del equilibrio en muchos procesos
celulares, por ejemplo, participa en la generación de
resistencia a los inhibidores de colina cinasa en tumores
primarios y en células derivadas de tumores no
microcíticos de pulmón; el tratamiento conjunto de
inhibidores de la ceramidasa ácida e inhibidores de
ChoKα producen un efecto antitumoral sinérgico en
este sistema celular, lo que sugiere una posible terapia
combinada con inhibidores de estos dos enzimas en
pacientes poco sensibles a los inhibidores de ChoKα.
Una diana terapéutica es una molécula o proteína
con una forma específica sobre la que el fármaco actúa
(INDACEA, 2018).
La proteína cinasa funciona como diana terapéutica
en los tratamientos para evitar crecimiento celular y
provocando apoptosis. Debido a que se encontraron
inhibidores que impiden la acción catalítica de esta
enzima para tratar el cáncer.
Células diana son aquellas en las que tenemos
identificado un receptor que regula el funcionamiento
específico de una célula. En el caso de células
cancerígenas, cuando estos receptores encuentran el
factor de crecimiento adecuado para él, se acopla e
impulsa a la célula a mantener sus funciones vitales y el
crecimiento descontrolado propio de las células
tumorales. Cada receptor tiene un factor de crecimiento
apto para él, que encaja como una llave lo hace
únicamente en la cerradura para la que ha sido
fabricada (Aramburo, 2014).
CONCLUSIONES
Figura 6. Acción inhibidora de la Ceramidasa ácida
(Sánchez & Díaz, 2006).
DISCUSIÓN
En algunas formas del cáncer, estas enzimas están
presentes en niveles o activo y la inhibición de ellos
puede prevenir la proliferación de células cancerosas.
Los inhibidores de la cinasa de la tirosina por lo tanto
ofrecen una forma importante de la terapia apuntada en
el combate contra cáncer (Mandal, 2019).
La diana terapéutica basada en la inhibición de las
enzimas es una estrategia antitumoral favorable y
esperanzadora para el tratamiento del cáncer.
Se han demostrado casos donde los niveles de
Colina Cinasa se encuentran en concentraciones
elevadas en algunos tejidos afectados por ciertos
tejidos de cáncer, esta enzima incrementa la
concentración de fosfocolinna que es un mensajero de
la señal mitogenica.
Estudios han demostrado el resultado positivo de la
inhibición enzimática en el tratamiento contra el cáncer
colorrectal y el cáncer de pulmón no microtico.
Inhibidores como el Hemilcolinio-3 se ha suspendido
su uso por los efectos secundarios que posee, sin
embargo, han aportado información significativa en
cuanto al estudio de los inhibidores de cinasas como
diana terapéutica.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ENZIMAS CINASAS: DIANAS TERAPEÚTICAS 61

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Y FUENTES
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MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ENZIMAS CINASAS: DIANAS TERAPEÚTICAS 62

TRATAMIENTO BASADO EN EN ANTICUERPOS
MONOCLONALES-CASO — CASO IgE EN EN PATOLOGÍAS DE
PATOLOGÍAS
REACCIONES
DE
ALÉRGICAS
REACCIONES ALÉRGICAS
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Recibido el 24 de octubre de 2021; aceptado el 12 de diciembre de 2021
RECIBIDO EL 24 DE
OCTUBRE DE 2021;
ACEPTADO EL 12 DE
DICIEMBRE DE 2021
Un enfoque
sobre:
``Estructura
y función de
inmunoglobulinaspatologías´´
PALABRAS
CLAVE: Alergias,
anti-anticuerpos,
Inmunoglobulina,
Inmunoglobulina
E, Mediadores,
Omalizumab.
KEYWORDS:
Allergies,
antibody,
immunoglobulins,
immunoglobulins
E, mediators,
Omalizumab.
Bonilla, Víctor 1 ; Montenegro, Mariam 2 ; Sire, Abner 3 y Torres, Carlos 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(victor.bonilla2@unachi.ac.pa) 1 , (mariam.montenegro@unachi.ac.pa) 2 ,
(abner.sire@unachi.ac.pa) 3 , (carlos.torres@unachi.ac.pa) 4
Resumen La forma en que el sistema inmunitario del cuerpo ataca las sustancias
extrañas es mediante la producción de un gran número de anticuerpos. Sin embargo,
algunas patologías son causadas por la presencia o acción de los anticuerpos,
etimológicamente decimos que están mediadas por los anticuerpos. La IgE forma
parte del grupo de anticuerpos de defensa, también se encuentra íntimamente
relacionada con las alergias, patologías comunes que atacan al ser humano. Muchos
de nosotros hemos pasado por una rinitis o una sinusitis. La IgE está presente en ellos
siendo un punto importante en la aparición de los síntomas, esto gracias al efecto
cascada que tiene como resultado la producción de muchos mediadores, que son los
causantes de la sintomatología de las patologías relacionadas. Es de vital importancia
conocer como es el mecanismo bioquímico de las alergias, debido a que es allí
donde se aplican los tratamientos basados en anticuerpos monoclonales que, en
resumidas palabras, son anticuerpos modificados que tienen especificidad de acción.
Para el tratamiento de las reacciones alérgicas se utilizan los anti-IgE, el cual tiene
como punto de acción la segunda cadena de los IgE, este para el caso del asma. Estos
tratamientos son de vital importancia debido a que evitan un choque provocado por
alergias que desencadenan otros síntomas o cuadros.
TREATMENT BASED ON MONOCLONAL ANTIBODIES - IgE CASE IN
PATHOLOGIES OF ALLERGIC REACTIONS
Abstract The way the body's immune system attacks foreign substances is by producing
large numbers of antibodies. However, some pathology are caused by the presence or
action of antibodies, etymologically we say that they are mediated by antibodies. IgE is
part of the group of defense antibodies; on the other hand it is also closely related to
allergies, common pathologies that attack humans. Many of us have been through rhinitis
or sinusitis. IgE is present in them, being an important point in the appearance of
symptoms, this thanks to the cascade effect that results in the production of many
mediators, which are the cause of the symptoms of related pathologies. It is vitally
important to know how the biochemical mechanism of allergies is, because it is there
where treatments based on monoclonal antibodies are applied, which, in short, are
modified antibodies that have specificity of action. For the treatment of allergic reactions,
anti-IgE is used, which has the second chain of IgE as its point of action, this in the case of
asthma. There are others that will be mentioned and supported in the article.
Cómo citar este artículo: Bonilla V, et al. (2021). TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE
EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS 63

INTRODUCCIÓN
La inmunología estudia todos los fenómenos
bioquímicos y fisiológicos de defensa gracias a los
pequeñas regiones de la molécula de antígeno que
inducen específicamente la producción de un
anticuerpo.
cuales el organismo distingue lo propio (nuestros
tejidos y células) de lo no propio (bacterias, virus, II. DIVISIONES DE LAS
hongos, parásitos, células tumorales, trasplantes,
etc.) y es capaz de destruir a las sustancias extrañas.
Todas las acciones de respuesta a material extraño
se denominan respuesta inmune. Esta respuesta
puede ser de tipo celular y de tipo humoral. En la
respuesta celular intervienen células sanguíneas
INMUNOGLOBULINAS
Los anticuerpos pueden presentarse en distintas
variedades conocidas como isotipos o clases. En
mamíferos placentados existen cinco isotipos de
anticuerpos conocidos como IgA, IgD, IgE, IgG e
IgM. Se nombran mediante el prefijo "Ig" que
denominadas linfocitos T, que actúan directamente significa inmunoglobulina y difieren en sus
o bien a través de sustancias por ellas liberadas
llamadas linfocinas. En la respuesta humoral
intervienen los linfocitos B (de bursa o bolsa de
propiedades biológicas, localizaciones funcionales y
capacidad para reconocer diferentes tipos de
antígenos como se muestra más adelante.
Fabricio de las aves), y su acción se ejerce a través
de los anticuerpos (inmunoglobulinas) que células
derivadas de estos linfocitos B segregan Las
moléculas de anticuerpos (Ab) son proteínas que
pertenecen a las inmunoglobulinas. Cuando se
introduce al organismo una sustancia extraña como
una proteína, un polisacárido o un ácido nucleico,
las células plasmáticas, derivadas de un linfocito B,
producen anticuerpos. La molécula de anticuerpo
2.1 LA IGM
Se produce durante la respuesta inicial contra un
microorganismo invasor. Es la inmunoglobulina más
grande y contiene cinco unidades en forma de “Y”
con dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas cada
una. Las unidades se mantienen juntas mediante un
componente denominado cadena “J”. El tamaño
relativamente grande de la IgM limita su presencia al
se asocia de forma no covalente con la sustancia torrente sanguíneo. Es también eficaz en
extraña y la elimina del organismo.
desencadenar un mecanismo importante para la
I. ANTÍGENO- ANTICUERPO
destrucción de las células extrañas, que se
denomina sistema del complemento
Las moléculas de IgG, también denominadas γ-
Las sustancias que inducen la producción de
anticuerpos en un organismo se denominan
antígenos (Ag). Para que una sustancia actúe como
antígeno en un organismo debe poseer una
estructura química distinta de los constituyentes
propios de ese organismo. Por ejemplo, la albúmina
de cualquier mamífero, excepto la humana, es
antigénica para el hombre cuando se la introduce
parenteralmente. Un antígeno puede contener
múltiples determinantes antigénicos, que son
globulinas, son los anticuerpos circulantes más
abundantes. Una variante de ellas se fija a las
superficies de las células B. Las moléculas de IgG
están formadas por una sola unidad en forma de Y y
pueden atravesar con bastante facilidad las paredes
de los vasos sanguíneos; también atraviesan la
placenta y llevan parte de la protección inmunitaria
materna al feto en desarrollo. Este paso está
permitido por receptores específicos. La IgG
desencadena también el sistema del complemento.
pequeñas
TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS 64

2.2 LA IGA
Se produce se encuentra en las secreciones
corporales, como la saliva, el sudor y las lágrimas, y a lo
largo de las paredes del intestino. Es el principal
anticuerpo del calostro, la secreción inicial mamaria de
la madre tras el parto, y de la leche. La IgA se encuentra
en forma de monómero o de agregados de dos
unidades de la molécula proteica en forma de Y. Las
moléculas de IgA tienden a disponerse a lo largo de la
superficie de las células corporales y a combinarse allí
con los antígenos, como los situados en la superficie de
una bacteria, con lo que impiden que la sustancia
extraña se fije directamente a la célula corporal. La
sustancia invasora puede eliminarse entonces del
organismo junto con la molécula de IgA.
2.3 LA IGD
Está presente en la superficie de los linfocitos del
recién nacido. Parece participar en la diferenciación de
linfocitos B a células plasmáticas.
2.4 LA IGE
La IgE es la inmunoglobulina que se encuentra en la
sangre, en la concentración más baja de todas las clases
de inmunoglobulinas.
Resulta ser el anticuerpo más importante en la
resistencia y lucha contra las enfermedades parasitarias,
sobre todo en las producidas por helmintos (gusanos).
La IgE posee la capacidad de activar unas células que
contienen en su interior productos muy tóxicos y
sustancias letales, capaces de eliminar a tales parásitos.
Aunque presente en plasma en concentraciones
bajísimas es la inmunoglobulina que determina las
reacciones alérgicas y anafilácticas, como son asma
bronquial, rinitis alérgica, urticaria, ciertos casos de
dermatitis, incluso el más grave de todos, el choque
anafiláctico. La IgE posee la capacidad de unirse por su
extremo Fe a los mastocitos o células cebadas. Cuando
los mismos antígenos que indujeron su formación
vuelven a entrar, se unen por el extremo Fab, se
producen cambios alostéricos y se liberan grandes
cantidades de histamina, serotonina, leucotrienos y
otras sustancias vasoactivas que producen
vasodilatación periférica o broncoconstricción; esto
puede acarrear la muerte del individuo por hipotensión
e insuficiencia respiratoria.
III. FUNCIONES GENERALES DE LOS AC
Puesto que los anticuerpos se dan de forma libre en
el torrente sanguíneo, se dice que son parte del sistema
inmunitario humoral. Los anticuerpos circulantes son
producidos por líneas clonales de linfocitos B que
responden específicamente a un antígeno que puede
ser un fragmento de proteína de la cápside viral, por
ejemplo. Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad
de tres formas distintas: pueden impedir que los
patógenos entren en las células o las dañen al unirse a
ellas (neutralización).
Pueden estimular la eliminación de un patógeno por
los macrófagos y otras células revistiendo al patógeno
(opsonización) y pueden desencadenar la destrucción
directa del patógeno estimulando otras respuestas
inmunes como la vía del complemento (lisis).
3.1 ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
Los anticuerpos que se unen a la superficie de los
antígenos, por ejemplo, en una bacteria, atraen los
primeros componentes de la cascada del complemento
mediante su región Fc e inician la activación del sistema
"clásico" del complemento. Esto acaba con la muerte
de la bacteria de dos formas: Primero, la unión de las
moléculas del complemento con el anticuerpo marca al
microbio para la ingestión por los fagocitos en un
proceso llamado opsonización. Estos fagocitos son
atraídos por ciertas moléculas del complemento. En
segundo lugar, algunos componentes del sistema del
complemento forman un complejo de ataque a
membrana para ayudar a los anticuerpos a matar a la
bacteria por medio de lisis. Los anticuerpos más
efectivos en la activación del Sistema del Complemento
TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS 65

son los de tipo IgM y los de tipo IgG subclase 1 y 3 (IgG1
e IgG3).
3.1 ACTIVACIÓN DE CÉLULAS EFECTORAS
Para combatir a los patógenos que se replican en el
exterior de las células, los anticuerpos se unen a los
patógenos para ensamblarlos juntos provocando su
aglutinación. Puesto que un anticuerpo tiene al menos
dos paratopos se puede unir a más de un antígeno
acoplándose a epítopos idénticos portados en las
superficies de esos antígenos. Revistiendo al patógeno,
los anticuerpos estimulan las funciones efectoras contra
este en las células que reconocen la región Fc.5
Aquellas células que reconocen los patógenos
revestidos tienen receptores del Fc que, como su
nombre indica, interactúan con la región Fc de los
anticuerpos IgA, IgG, e IgE. El acoplamiento de un
anticuerpo particular con el receptor Fc de una
determinada célula desencadena en ella una función
efectora: los fagocitos realizarán la fagocitosis, las
células cebadas y los neutrófilos producirán la
degranulación, las células asesinas naturales liberarán
citoquinas y moléculas citotóxicas que finalmente
acabarán con la destrucción del microbio invasor. Los
receptores Fc son específicos del isotipo, lo que da una
mayor flexibilidad al sistema inmune, afectando solo al
mecanismo inmune adecuado para los distintos
patógenos.
IV. ¿EN QUE CONSISTEN LAS REACCIONES
ALÉRGICAS?
Las reacciones alérgicas se definen como respuestas
patológicas del sistema inmune ante sustancias inocuas
a las que se expone normalmente el ser humano.
Mientras que algunas sustancias involucran
fundamentalmente a las reacciones de
hipersensibilidad II, III o IV, la mayoría de las reacciones
alérgicas a sustancias inhaladas o digeridas son
reacciones de hipersensibilidad tipo I mediadas por la
IgE. De estas últimas, las principales son el asma
bronquial, la rinitis, la conjuntivitis, las reacciones
alérgicas a ciertos alimentos o medicamentos,
picaduras de algunos insectos y otras reacciones a
diversas sustancias.
V. GENERALIDADES DE LAS IGE EN LAS
REACCIONES ALÉRGICAS
La inmunoglobulina E (IgE) es un tipo de anticuerpo
(o isotipo de inmunoglobulina). Está implicada en la
alergia (reacciones del tipo I de hipersensibilidad) y en
la respuesta inmune efectiva contra diversos agentes
patógenos, especialmente parásitos. Por eso, sus
niveles suelen estar bastante elevados tanto en
pacientes alérgicos como en personas que sufren
alguna parasitosis. La IgE se une a receptores
encontrados en mastocitos, eosinófilos, y basófilos,
induciendo la liberación de citocinas y moléculas
proinflamatorias cuando la inmunoglobulina reconoce
su antígeno específico.
VI. CASCADA ALÉRGICA
6.1 PRIMERA FASE: SENSIBILIZACIÓN
6.1.1 PRODUCCIÓN DE IGE
Tras el primer contacto sensibilizante con el
antígeno, éste es captado por las células presentadoras
de antígenos (APC), las cuales lo procesan y exponen
en la membrana unido a las moléculas MHC de clase II.
De esta manera las APC presentan el complejo
antígeno-MHC II a los linfocitos T CD4 + de la
subpoblación Th2. La liberación de citoquinas por parte
de estas células actúa desencadenando la reacción
alérgica: estimula la producción de IgE por los
Linfocitos B, la degranulación de mastocitos, y la
liberación de mediadores por parte de los eosinófilos.
Este anticuerpo se encuentra en la sangre en bajas
concentraciones en individuos normales, en cambio en
individuos atópicos o infectados por parásitos,
especialmente helmintos, sus títulos están aumentados.
TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS 66

La principal función protectora de las reacciones
inmunitarias mediadas por la IgE es la erradicación de
parásitos. Esta reacción ocurre cuando los eosinófilos
reconocen y eliminan a los parásitos recubiertos por
IgE.
aumenta la producción de mediadores, que
mantienen y exacerban el proceso inflamatorio.
6.1.2 UNIÓN DE LA IGE
La IgE producida luego del contacto con el alergeno,
se une a los receptores de alta afinidad (Fc e RI) para la
misma, ubicados en la membrana de mastocitos,
basófilos y eosinófilos. De esta manera, se completa la
fase de sensibilización con lo cual una nueva exposición
al antígeno generará la fase de desencadenamiento,
quedando el individuo sensibilizado.
Es necesario aclarar que en ocasiones, puede ocurrir
desensibilización frente a un determinado antígeno. El
individuo se desensibiliza (deja de responder frente a
ese alergeno) y esto no implica necesariamente que
ocurra un mecanismo específico que revierta el proceso
de hipersensibilidad de tipo I, la ausencia de respuesta
puede deberse a otros factores.
6.2 SEGUNDA FASE: DESENCADENAMIENTO
En la etapa de desencadenamiento, se reconocen, a
su vez, dos fases, una fase inicial y una fase tardía.
§ En la fase inicial, tras una nueva exposición al
antígeno, ocurre la unión a los anticuerpos fijados
a las células, lo que provoca la activación y
liberación con gran rapidez de diversos
mediadores. La acción de los mediadores
determina un aumento de la permeabilidad
vascular, vasodilatación, contracción del músculo
liso bronquial y visceral, e inflamación local.
Como lo son la histamina, triptasa entre otros.
§ Luego está la fase tardía, que se desarrolla sin
que exista una nueva exposición al antígeno y
ocurre entre 2 a 24 horas luego de la exposición
inicial. Involucra el reclutamiento de células,
principalmente eosinófilos y linfocitos Th2, lo que
Figura 1. Mecanismo de la cascada alérgica. En la
figura se observan las fases del mecanismo de cascada
alérgica. La primera fase desde la izquierda hasta la
segunda en la parte derecha de la imagen.
Tomado de: https://www.fbbva.es/alergia/como-seproducen-las-enfermedades-alergicas/mecanismosde-las-reacciones-alergicas/
VII. ANTICUERPOS MONOCLONALES
La forma en que el sistema inmunitario del cuerpo
ataca las sustancias extrañas es mediante la producción
de un gran número de anticuerpos. Un anticuerpo es
una proteína que se adhiere a una proteína específica
llamada antígeno. Los anticuerpos circulan por todo el
cuerpo hasta que encuentran y se adhieren al antígeno.
Una vez unidos, pueden forzar a que otras partes del
sistema inmunitario destruye a las células que contienen
el antígeno.
Los investigadores pueden diseñar anticuerpos que
tengan como objetivo específico a un antígeno en
particular, como a alguno que se encuentre en las
células cancerosas. Luego, ellos pueden hacer muchas
copias de ese anticuerpo en el laboratorio. Estos se
conocen como anticuerpos monoclonales (mAbs o
Moabs).
Los anticuerpos monoclonales se utilizan para tratar
muchas enfermedades, incluidos algunos tipos de
TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS 67

cáncer. Para producir un anticuerpo monoclonal, los
investigadores primero tienen que identificar el
antígeno adecuado para atacar. Encontrar los antígenos
adecuados para las células cancerosas no siempre es
fácil, y hasta ahora los mAbs han demostrado ser más
útiles contra algunos tipos de cáncer que con otros.
VIII. CONSTITUCIÓN Y ORIGEN DE LOS
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Dentro de los efectos glucorreguladores principales
de la metformina son la supresión de la liberación
hepática de la glucosa, utilización periférica de la
glucosa, disminución de la utilización de los ácidos
grasos libres y el aumento del recambio glucémico. De
modo de la metformina altera la glucosa puede afectar
a una variedad de procesos glucorreguladores por vía
directa e indirecta (Soto, 2008). Los anticuerpos
monoclonales son proteínas artificiales que actúan
como anticuerpos humanos en el sistema inmunitario.
Hay cuatro maneras diferentes en que se pueden
producir y se nombran en función de lo que están
compuestos.
1. Murino: estos están hechos de proteínas de
ratón y los nombres de los tratamientos
terminan en -omab.
2. Quimérico: estas proteínas son una
combinación de parte ratón y parte humano
y los nombres de los tratamientos terminan
en -ximab.
3. Humanizado: estos están hechos de
pequeñas partes de proteínas de ratón
unidas a proteínas humanas y los nombres de
los tratamientos terminan en –zumab
4. Humano: estos están hechos de proteínas
totalmente humanas y los nombres de los
tratamientos terminan en -umab.
IX. ACCIÓN DE LOS ANTICUERPOS
MONOCLONALES SOBRE LA CASCADA
ALÉRGICA
Los anticuerpos anti-IgE presentan distintas
funciones según su especificidad de epítopo y su
capacidad para entrecruzar receptores. Se ha
demostrado que los anticuerpos anti-IgE que se unen a
los dominios Cε2 o Cε4 tienen capacidad para unirse a
la IgE fijada a células e inducir la liberación de
mediadores. Un AcMo anti-IgE para ser usado con fines
terapéuticos debería unirse selectivamente al dominio
Cε3, bloqueando por lo tanto la unión de la IgE al
receptor de alta afinidad.
Se ha considerado que el AcMo anti-IgE no
anafilactógeno ideal debe tener la capacidad de unirse
a IgE libre pero no a otras inmunoglobulinas, bloquear
la unión de la IgE a sus receptores, no unirse a IgE fijada
a mastocitos y basófilos y no inducir la liberación de
mediadores en estas células.
En los últimos años se han obtenido anticuerpos anti-
IgE murinos que cumplen estas propiedades y se ha
observado que algunos de ellos además de inhibir la
unión de la IgE al receptor de alta afinidad, se unen
también al receptor de baja afinidad para la IgE,
induciendo una disminución de la síntesis de esta
inmunoglobulina.
Figura 2. Bloqueo de la cascada alérgica por medio
de AcMo. Se pueden observar las interacciones de los
MoAc Anti-IgE desplazándose a la región donde debe
unirse al receptor en la célula. El bloqueo se realiza e
impide que los IgE se unan a los receptores de la
TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS 68

celula. Tomado de: Elsevier: Patologías mediadas por
IgE.
X. PRODUCCIÓN DE LOS ANTICUERPOS
MONOCLONALES
La técnica utilizada para la generación de los
anticuerpos monoclonales fue ideada por C. Milstein y
G. Kohler en 1975 y por la cual consiguieron el Premio
Nobel de Medicina y Fisiología.
La producción de los anticuerpos monoclonales se
centra en la síntesis de una línea celular estable que
secreta un determinado tipo de isotipo de
inmunoglobulina que actúa contra un antígeno
específico.
Para poder obtener anticuerpos monoclonales
contra un antígeno se deben sintetizar los hibridomas,
una línea celular resultante de la fusión de células B
productoras de anticuerpos procedente de un animal,
el cual ha sido inmunizado con el antígeno de interés, y
una célula tumoral mielomatosa no secretora de
anticuerpos, que carece de la enzima hipoxantinaguanina-fosforribosil
transferasa, lo que aumenta la
permeabilidad de la membrana y, consecuentemente,
hace que se reproduzca más rápido.
Las células B, en un cultivo in vitro, mueren a los
pocos días. Por ello, se utilizan las células mielomatosas,
con el objetivo de inmortalizarlas.
Las propiedades de las hibridomas son muchas, pero
dentro de las que más destacan están: Sobreviven de
manera indefinida en medios de cultivo, producción de
anticuerpos monoclonales contra el antígeno concreto,
la especificidad para un solo antígeno y puede utilizarse
para identificar antígenos desconocidos en una
muestra.
XI. ANTIXCUERPOS MONOCLONALES
ANTI-IGE E-25 EN EL TRATAMIENTO DE LA
RINITIS
Identificar Cuando se da la entrada de un agente
alérgeno (polen, cabello de mascotas, polvo y
prácticamente cualquier partícula que no pertenece al
propio organismo) dentro del organismo, se puede dar
una reacción inmunológica compleja en individuos con
predisposición genética hacia las alergias, con esto se
da una activación sistémica del sistema inmune, esto a
su vez lleva a la producción de IgE con la síntesis dada
por linfocitos B, esta IgE se une a receptores específicos
expresados por células determinadas. Con la entrada
del alergeno y su unión a la IgE se produce la activación
de varios receptores, esto a su vez produce una
reacción en cadena que lleva a las células a producir
varias sustancias, este proceso lleva a la aparición de los
síntomas clínicos de la rinitis u otro padecimiento
alérgico similar. Los receptores anteriormente
mencionados después de la sinterización de IgE son
expresados en células, en la actualidad se sabe de 2
tipos de receptores, el receptor de alta afinidad FCeRI
(visto en basófilos y mastocitos, tiene una estructura de
cuatro cadenas polipeptídicas, una cadena alfa, una
cadena beta y dos cadenas gamma del mismo tipo) y el
receptor CD23 considerado de baja afinidad que tiene
una estructura más simple y está relacionado a la
presentación de antígeno y la síntesis de IgE, este
último es visto en monocitos, linfocitos, plaquetas y
eosinófilos.
Los tratamientos basados en anticuerpos anti-IgE se
unen específicamente a la IgE fijada a las células e
incitar la liberación de mediadores, esta unión de los
anticuerpos anti-IgE se da en el dominio CE3 de la IgE
en la célula, esta unión es aprovechada por los AcMo
(anticuerpos monoclonales) anti-IgE, para bloquear la
unión de la IgE al receptor de alta afinidad en
mastocitos y basófilos, esto anula la degranulación de
los mastocitos y produce una disminución considerable
de los síntomas clínicos dependiendo de la dosis.
TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS 69

La dosificación para estos medicamentos no se
puede ofrecer de forma directa con medicamentos
masticables o dosis en forma de pastillas dado que el
metabolismo puede modificar una estructura que
necesita ser específica y llegar sin modificaciones al sitio
requerido para poder funcionar, para evitar esto se usan
nebulizadores que hacen llegar al medicamento
directamente al sitio de acción requerido en el caso de
la rinitis, el tracto respiratorio.
XII. USO DE ACMO (ANTICUERPOS
MONOCLONALES) EN EL TRATAMIENTO DEL
ASMA
Como sabemos el asma es una enfermedad donde
las vías aéreas concentran células del sistema inmune
activadas, estas pueden ser: eosinófilos, células
cebadas, linfocitos T y otras. Con el avance de la
bioquímica en el estudio de los mecanismos alérgicos
se ha descubierto que las células T cumplen un papel
importante en la inmunopatología de esta enfermedad,
también se han visto otros tipos de linfocitos
relacionados con la inmunopatogenia del asma.
Los linfocitos sintetizan y liberan al medio diversas
sustancias, de las cuales las citoquinas tienen
importancia en el asma, dado que estas tienen una
función de intervención muy relevante en la regulación
de la respuesta inmune en el asma, según estudios
donde se realizan biopsias de bronquio a pacientes que
presentan cuadros asmáticos, estos muestran una
mayor expresión de interleuquinas.
De las interleuquinas (o interleucinas) en el asma se
pueden mencionar las IL-4, IL-5, IL-9 y la IL-13, de ellas,
la IL-4 toma un papel de gran relevancia dado que
controla la síntesis de IgE, esta IL-4 es potenciada por la
IL-13 y la IL-13 coopera con la IL-9 para estimular el
crecimiento de colonias de mastocitos en la cascada
alérgica, otra de gran relevancia es la IL-5, la cual tiene
como principal función la estimulación, producción y
activación de eosinófilos, estos en el asma son parte de
la reacción inflamatoria.
Estos descubrimientos sobre la acción y papel de las
interleuquinas en el ámbito del asma han llevado a los
investigadores al desarrollo de anticuerpos
monoclonales que trabajan directamente en contra de
citoquinas que forman parte de la reacción
inmunológica asmática, esto usa un principio donde se
intenta manejar una enfermedad o padecimiento
modificando la bioquímica del padecimiento y no la
parte histológica, ni las células ni estructuras
involucradas en el proceso inflamatorio asmático.
CONCLUSIONES
Los anticuerpos Ab son parte de las
inmunoglobulinas, cuando se presenta una sustancia
externa a un linfocito B, se producen anticuerpos, esta
molécula se llega a enlazar con un enlace no covalente
entre la sustancia extraña y el anticuerpo para
eliminarlo.
Existen diferentes variedades de anticuerpos en los
mamíferos, en el ser humano se conocen
inmunoglobulinas de tipo IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, entre
estas varían las propiedades, función y localización,
algunas tienen factor hereditario o genético y otras se
presentan conforme el individuo se desarrolla.
Los anticuerpos pueden considerarse como parte
del sistema inmune humoral dado que se encuentran
libres en las vías del torrente sanguíneo, también los
anticuerpos aportan a la inmunidad impidiendo que
patógenos logren entrar a células o logren unirse a
ellas, otro efecto que tienen es la neutralización.
La cascada alérgica tiene varias fases, la primera fase
de sensibilización es continuada por la producción y
unión de la IgE, continuando con la segunda fase se da
un desencadenamiento y termina con la reacción tardía
donde se dan los síntomas clínicos.
Con el desarrollo científico se han logrado sintetizar
proteínas artificales que se comportan como
TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS 70

anticuerpos humanos del sistema inmune, su
producción puede ser de origen murino (que viene del
ratón), quimérico (combinación entre humano y ratón),
humanizado (se usan proteínas humanas con pocas
partes de ratón) y por ultimo los anticuerpos
monoclonales humanos, estos son creados con
proteínas de origen enteramente humano.
La acción bioquímica de los AcMo Anti-IgE sucede
en la sección 3 de los IgE esto actúa directamente sobre
las células productoras de mediadores, los causantes
de síntomas, basófilos, mastocitos y eosinófilos.
El bloqueo de los receptores de la sección 3 de los
Ac IgE, impide que se unan a los receptores de alta
afinidad de las células mediadoras. De esta forma es
como se detienen los síntomas de la alergia, este es la
acción del tratamiento usado para la Rinitis.
Al conocer la acción y papel de las interleuquinas en
el ámbito del asma han encaminado al desarrollo de
AcMo en contra de citoquinas que forman parte de la
reacción inmunológica asmática, esto usa un principio
donde se intenta manejar una enfermedad o
padecimiento modificando la bioquímica del
padecimiento y no la parte histológica, ni las células ni
estructuras involucradas en el proceso inflamatorio
asmático.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Y FUENTES
CONSULTADAS
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TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS 71

METABOLISMO CELULAR FRENTE A
LA FATIGA MUSCULAR
ACIDOSIS LÁCTICA EN
PACIENTES CON DIABETES
ARTÍCULO
ARTÍCULO
DE
DE
REVISIÓN
REVISIÓN
Recibido el 24 de octubre de 2021; aceptado el 2 de enero de 2022
Batista, Genesis 1 ; Higuera, Leslie 2 ; Jurado, Michael 3 , Moreno, Noemith 4 y
Un enfoque sobre:
``Metabolismo
en el ejercicio
físico ´´
PALABRAS
CLAVE: Ácido
láctico, producto
desecho,
glucógeno, fatiga,
músculo.
Vázquez, Sebastian 5
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(genesis.batista@unachi.ac.pa) 1 , (leslie.higuera@unachi.ac.pa) 2 ,
(michael.jurado@unachi.ac.pa) 3 , (noemith.moreno@unachi.ac.pa) 4 ,
(sebastian.vazquez@unachi.ac.pa 5 )
Resumen La fatiga muscular, puede definirse como la incapacidad para
seguir generando un nivel de fuerza o una intensidad de ejercicio
determinada. La misma posee un carácter multifactorial, pero los
mecanismos de su formación aún permanecen imprecisos. Se considera
la existencia de factores que afectan a nivel muscular, generando la
fatiga neuromuscular, y factores que afectan al cerebro, generando la
fatiga central. El objetivo del presente estudio fue una revisión de
literatura, sobre los mecanismos implicados en dicha incapacidad. Esta
afección en el ámbito de la actividad física y deportiva, interviene en el
rendimiento al disminuir la intensidad o el nivel de actividad que se esté
realizando, por ello, se hace necesario conocer cómo afecta en la
actividad realizada.
CELLULAR METABOLISM TO MUSCLE FATIGUE
KEYWORDS:
Lactic acid, waste
product,
glycogen, fatigue,
muscle.
Abstract Muscle fatigue can be defined as the inability to continue
generating a certain level of force or intensity of exercise. It has a
multifactorial character, but the mechanisms of its formation still remain
imprecise. The existence of factors that affect the muscle level,
generating neuromuscular fatigue, and factors that affect the brain,
generating central fatigue are considered. This condition in the field of
physical and sports activity, intervenes in performance by reducing the
intensity or level of activity being carried out, therefore, it is necessary to
know how it affects the activity carried out.
Cómo citar este artículo: Batista G, et al. (2021). METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR en Bioquímica
& Fisiología Humana, 3ª edición.
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 72

INTRODUCCIÓN
La fatiga muscular es un trastorno caracterizado
requerimientos o la fuerza generada necesaria para
por la incapacidad para mantener los realizar una
actividad (Edwards, 1981), y está provocada por
alteraciones en las condiciones normales del
cuerpo humano, como: el descenso del pH
intramuscular (Costill y cols. 1988), los disturbios en
los electrolitos de los músculos (McKenna, 1992), el
agotamiento de la reserva de energía lo que
conlleva a la activación de diferentes ciclos como el
sistema de los fosfógenos anaeróbico lactático y
aeróbico, para la obtención de energía.
La fatiga muscular está, en mayor instancia,
relacionada a los ejercicios anaeróbicos o de alta
intensidad, debido a que estos se hacen en
ausencia de oxígeno lo que produce la formación
de ácido láctico, si se la mantiene la actividad de alta
intensidad se irá acumulando esta sustancia en el
cuerpo, sin que podamos eliminarlo, acidificando
las fibras musculares y provocando la sensación de
cansancio muscular.
Las alteraciones en el pH, también causan
acidosis la cual influye de forma clara en la fatiga
muscular, afectando la función contráctil proteínica,
la regulación del calcio y el metabolismo muscular.
Dado que las demandas metabólicas del ejercicio
de alta intensidad son cubiertas en primer lugar
mediante la degradación de la glucosa, este
proceso produce ácido láctico, con el consecuente
descenso del pH de los músculos que se ejercitan
(Edington y cols., 1976).
Otros procesos que están presentes en las
actividades físicas de alta intensidad son las vías
metabólicas para la obtención de energía, en la que
destaca principalmente la gluconeogénesis y el
ciclo de Cori.
La respuesta del organismo a los esfuerzos de
alta intensidad es un aspecto muy interesante, sobre
todo cuando nos ponemos a pensar en la fatiga
muscular como un mecanismo de defensa que limita
los efectos deletéreos irreversibles de una actividad
física nociva para un grupo muscular.
I. SISTEMA FOSFOCREATINACREATINA
Este sistema se denomina también sistema
anaeróbico aláctico. La obtención de energía
depende de las reservas de ATP y fosfocreatinas
presentes en el músculo. Es la fórmula más rápida de
obtención de energía y es la que se utiliza para
movimientos explosivos en los que no hay tiempo
para convertir otros combustibles en ATP.
Esta vía de obtención de energía no genera
acumulación de ácido láctico en los músculos, lo que
quiere decir que no se conlleva la aparición de las
molestas “agujetas”. Sin embargo, solo es válido
para esfuerzos de máxima intensidad durante
periodos cortos de tiempo, no más de 10 segundos,
ofrece un aporte de energía máximo.
El sistema de fosfágenos es la vía energética
habitual para deportes de potencia, con carácter
explosivo, es decir, aquellos que implican distancias
y tiempos cortos: halterofilia, las pruebas atléticas de
velocidad, el crossfit, y por supuesto otros muchos
deportes que, en ocasiones, requieren este tipo de
esfuerzos explosivos e intensos.
El fosfato de creatina, también conocido como
creatina fosfato, fosfocreatina o PCr, es una molécula
de creatina fosforilada muy importante, ya que tiene
por función almacenar energía en el músculo
esquelético. Esta molécula es utilizada fosfato, y esta
reacción es catalizada por la enzima creatina quinasa
(la presencia de creatina quinasa en el plasma es un
indicador de tejido muscular dañado y se utiliza
entre otras cosas para el diagnóstico de un infarto
del miocardio). Esta reacción es reversible y por
tanto actúa como un amortiguador temporal de la
concentración de ATP.
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 73

En otras palabras, la fosfocreatina es parte de un par
de reacciones; la energía que se libera en una reacción
es usada para regenerar otro compuesto, el ATP. La
fosfocreatina juega un papel particularmente
importante en tejidos que tienen una alta y fluctuante
demanda de energía como el cerebro o el músculo,
actuando como elemento de transporte de energía
desde las mitocondrias a la zona de las células donde
se necesita el ATP y de almacén temporal de energía
(buffer) para usos intensos y cortos. La fosfocreatina fue
descubierta por David Nachmansohn.
Pocos estudios han examinado las adaptaciones del
entrenamiento a series breves de ejercicio máximo
destinadas específicamente al desarrollo del sistema
ATP-PC (entrenamiento anaeróbico aláctico). Destacar
el estudio de Thorstensson (1975):
§ Entrenamiento: Los participantes realizaron un
entrenamiento de velocidad donde ejecutaron
series máximas de 5 s, cuesta arriba (estrés
principalmente sobre el sistema ATP-PC).
Efectos: Pequeños incrementos en la actividad
de diversas enzimas básicas para el sistema ATP-
PC (Ej.: Creatinfosfocinasa) y aumento de las
reservas totales de fosfágenos (como
consecuencia de la hipertrofia muscular).
Figura 1. Comparación del porcentaje de ATP suministrado.
Fuente: Allen, D.; Lamb, G.; Westerblad, H. (2008) Skeletal
Muscle Fatigue: Cellular Mechanics.
1.1 ADENOSÍN TRIFOSFATO
Es la fuente de energía más rápida o inmediata. La
estructura del ATP está formada por una base
nitrogenada (adenina), un monosacárido de 5 átomos
de carbono (ribosa), y tres grupos fosfato.
Figura 2. Estructura de ATP. Fuente: Allen,
D.; Lännergren, J.; Westerblad H. (1995)
En la célula el ATP está cargado negativamente y los
fosfatos terminales de cada molécula de ATP se asocian
a un ión de magnesio (Mg2+) El proceso inmediato para
la conversión de energía química en estática está
catalizado por la enzima ATPasa y acopla la hidrólisis del
ATP a la contracción muscular.
Las reservas de ATP en la célula muscular son
pequeñas. La energía liberada en la célula muscular por
la hidrólisis del ATP varía con las condiciones de
temperatura y pH. En músculo esquelético las reservas
son de 5 x 10-6 mol/gr.
1.2 FOSFOCREATINA
El ATP tiene que ser resintetizado constantemente
en las células, ya que se encuentra en concentraciones
muy pequeñas. En las células musculares parte de este
ATP se resintetiza gracias a la energía proporcionada
por otro fosfágeno denominado fosfocreatina.
Consiste en la transferencia de energía desde la
fosfocreatina al ADP para que este pueda reincorporar
un grupo fosfato a su molécula y transformarse en ATP.
De manera que la energía que se ha liberado en la
hidrólisis de la PCr es directamente utilizada para
resintetizar ATP a partir del ADP.
La concentración celular de la PCr es de tres a cinco
veces superior a la de ATP. En las fibras musculares tipo
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 74

I, la concentración de PCr es ligeramente más baja que
en el tipo II (entre 15 y 20%). A diferencia de lo que
ocurre con el ATP, la fosfocreatina experimenta un
marcado descenso en su concentración durante el
ejercicio.
II. MECANISMO ANAERÓBICO LÁCTICO
Un mecanismo de producción de energía lo va a
constituir la glucólisis anaeróbica, en la que “la
metabolización de la glucosa sin presencia de oxígeno,
va a aportar energía direccionada a la resíntesis de ATP.
A este sistema lo denominamos anaerobico lactico;
anaeróbico porque no utiliza Oxígeno, y láctico porque
en su funcionamiento se produce ácido láctico; como
sustrato energético se utiliza la Glucosa” (Universidad
de Alcalá, 2012). Podríamos decir que la velocidad de
proceso de esta reacción no es tan alta; es decir, no se
está produciendo tanta energía por unidad de tiempo,
lo que va a dar lugar a una resíntesis de ATP menor en
un tiempo determinado, y ello va a condicionar la
intensidad del ejercicio, que como puede suponerse va
a ser inferior a la intensidad que nos permitía el
metabolismo anaeróbico aláctico. En este caso la
reacción sería:
GLUCOSA ----→ ENERGÍA + Ac. LÁCTICO
Figura 3. Proceso de obtención de energía.
(Ordoñez, 2016).
El ácido láctico que se genera como resultado de
esta reacción tiene una característica especial y es que
si “se acumula va a producir una disminución del pH
(acidosis) y por encima de una cantidad se produce el
bloqueo del propio sistema energético, y con ello su
parada; parece como si el propio organismo utilizara un
mecanismo de seguridad para evitar que en el
organismo la acidosis aumentara de manera
exagerada” (Pérez & Noriega Borge, 2011), lo que daría
lugar a un problema grave y generalizado, y por tanto
detiene de forma automática el proceso en el que se
forma ácido láctico; este bloqueo o disminución del
rendimiento muscular se produce por varias razones,
entre las que las más importantes, según (Sinisterra,
2016), son:
§ Disminución de la actividad enzimática,
principalmente de la Fosfofructoquinasa, que va a
catalizar una de las reacciones intermediarias, con
lo que disminuye la rapidez del proceso y con ello
la formación de energía.
§ El cambio ácido va a dar lugar a alteraciones en la
formación de puentes entre la actina y la miosina,
con lo que disminuye la capacidad de generar
fuerza.
En presencia de oxígeno suficiente, la contracción y
actividad muscular es mantenida por la energía (ATP)
producida por la vía glucolítica y la respiración celular
(ciclo de Krebs y cadena transportadora de electrones).
El mantenimiento de esta actividad es sostenido por
la glucosa derivada de la glucogenólisis hepática o
muscular o de la gluconeogénesis, ambas rutas
activadas hormonalmente (Castell, 2010).
La actividad física intensa en nuestros músculos
aumenta considerablemente las demandas de ATP y,
por lo tanto, de glucosa para su producción. Tarde o
temprano esto se traduce también en un déficit de
producción de ATP por la vía normal de respiración
celular, por lo que se activan las rutas alternas.
En dicho contexto, decimos que el trabajo muscular
pasa a ser anaeróbico y sostenido mediante la
producción celular de ATP por medio de la glucólisis
anaeróbica, es decir, del consumo de glucosa en
ausencia de oxígeno, con lo que entra en el juego la
fase muscular del ciclo de Cori.
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 75

Figura 4. Esquema del ciclo de cori. Obtenida de:
(colaboradores de Wikipedia, 2021).
Esta fase del ciclo que ocurre en el músculo, según
(Puig, 2021), se resume en: La glucosa derivada del
glucógeno o de la vía gluconeogénica es oxidada por
glicólisis anaeróbica hasta piruvato, ATP y NADH.
El piruvato es transformado en lactato por la enzima
lactato deshidrogenasa, utilizando al mismo tiempo una
molécula de NADH por cada molécula de piruvato,
convirtiéndola en NAD+ (que permite que siga
funcionando la vía glucolítica).
El lactato se acumula en el músculo y esta
acumulación se traduce luego en su transporte por el
torrente sanguíneo hacia el hígado.
A este nivel cada célula produce 2 moléculas de
piruvato, 2 de ATP y 2 de NADH por cada molécula de
glucosa que consume. Sin embargo, las 2 moléculas de
NADH son empleadas durante la conversión de las 2
moléculas de piruvato en 2 moléculas de lactato.
Figura 5. Esquema del metabolismo del glucógeno.
Obtenida de: (Quizlet, 2017).
En definitiva, “el acúmulo de lactato va a dar lugar a
una disminución de formación de energía y por tanto a
una disminución del nivel de intensidad; el deportista
ya no es capaz de mantener el nivel anterior y tiene que
disminuir su intensidad” (Castell, 2010). Es el caso que
ocurre cuando un deportista realiza un ejercicio muy
intenso durante un tiempo mantenido, y presenta unas
sensaciones que relata como si los músculos se le
quedaran agarrotados, dolorosos y duros, unido ello a
una imposibilidad de mantener el nivel de intensidad;
ello es debido a que se ha acumulado Ácido Láctico en
exceso y se ha producido el bloqueo muscular. “Las
características de este sistema de producción de
energía son que nos da una menor energía por unidad
de tiempo que el sistema anterior (anaeróbico aláctico),
pero nos permite mantener esta intensidad de ejercicio
hasta aproximadamente los 2 o 3 minutos” (Pérez &
Noriega Borge, 2011).
III. LOCALIZACIÓN DEL GLUCÓGENO EN LA
CÉLULA MUSCULAR
Los carbohidratos provenientes de la alimentación se
reservan en el organismo bajo la forma de glucógeno.
Esta macromolécula, es conservada principalmente en
dos lugares: hígado y músculo esquelético. Es
importante notar que esta reserva de glucógeno
hepático no es susceptible de ser incrementada a través
del entrenamiento deportivo. Mientras que en el
músculo esquelético humano la reserva de glucógeno
puede variar según el grado de acondicionamiento
físico y el estado nutricional de las personas (Metral,
2010).
Dentro de la célula muscular, el Glucógeno se
localiza en tres subunidades principales bien
diferenciadas entre sí. Cada una de ellas, según en qué
tipo de fibras se encuentre, tiene unas características y
funciones muy determinadas. (“Factores metabólicos
en la fatiga", 2021).
Subsarcolemal: A nivel relativo y de forma general,
representa una cantidad del 5-15% del total del
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 76

Glucógeno Muscular. Intermiofibrilar: De forma relativa
supone el 75% del Glucógeno Muscular, representando
el mayor número cuantitativo entre las 3 localizaciones.
Intermiofibrilar: Representa un bajo porcentaje relativo
del total (5-15%). En las fibras tipo I rellena un 12% del
Glucógeno total, mientras que en las de tipo II una
cantidad menor (8%).
3.1 INGRESO DE LA GLUCOSA A LA CÉLULA
La glucosa no es una molécula permeable a la doble
capa lipídica de las membranas plasmáticas. Por ello el
consumo celular de este importante nutriente está
Acompañado por proteínas transportadoras asociadas
a la membrana. Durante la glucólisis aeróbica el
piruvato es dirigido hacia el ciclo de Krebs y la cadena
transportadora de electrones. (Factores metabólicos en
la fatiga", 2021)
Glucólisis es el primer paso, Es una serie de
reacciones que ocurren en el citoplasma de la célula.
A partir de una molécula de glucosa se producen dos
moléculas de ácido pirúvico (piruvato).
Durante la glucólisis se producen dos moléculas de
ATP.
Luego se da La respiración celular aeróbica que es el
conjunto de reacciones en las cuales el ácido pirúvico
producido por la glucólisis se transforma en CO2 y
H2O, y en el proceso, se producen 30-32 moléculas de
ATP.
El ácido pirúvico antes de entrar al Ciclo de Krebs
pasa por unas reacciones para poder formar Acetil CoA.
La molécula de Acetil CoA entra al ciclo para pasar a una
serie de reacciones por las cuales se libera energía y se
produce CO2 (Metral, 2010).
El siguiente paso es la fosforilación oxidativa que
ocurre en la membrana de la mitocondria. En la cadena
de transporte de electrones, los electrones producidos
en glucólisis y en el ciclo de Krebs pasan a niveles más
bajos de energía y se libera energía para formar ATP.
(Metral, 2010). Durante este transporte de electrones
las moléculas transportadoras se oxidan y se reducen.
(Metral, 2010).
El último aceptador de electrones de la cadena es el
oxígeno. La quimiosmosis usa la energía que se
produce en la cadena para mover hidrógeno a través de
la membrana y producir la energía necesaria para
sintetizar ATP. En la cadena se producen 26-28
moléculas de ATP a partir de una molécula inicial de
glucosa. (Metral, 2010). La ganancia neta de atp es de
30 a 32 moléculas de ATP.
Figura 6. Vías metabólicas de la glucosa en el sistema
aerobio. Obtenido de Metral, G. (2010).
3.2 ALMACENAMIENTO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
En cuanto a la función de depósito, los lípidos se
almacenan en el tejido celular subcutáneo y alrededor
de las vísceras. Más del 90% de estos lípidos son
triacilglicéridos y el porcentaje restante colesterol y
lípidos complejos (Factores metabólicos en la fatiga",
2021).
Los ácidos grasos provenientes de la alimentación
son absorbidos en el intestino delgado, principalmente
bajo la forma de Quilomicrones, estas estructuras son
sintetizadas en el intestino para mejorar el transporte de
ácidos grasos. Una vez absorbidos, los Quilomicrones,
pasan a la linfa y de allí hacia la sangre. Posteriormente,
el hígado toma parte de los Quilomicrones y a partir de
ellos sintetiza diversas lipoproteínas, que poseen
estructura similar a los Quilomicrones, pero son de
menor tamaño que éstos. Las lipoproteínas fabricadas
son clasificadas en los siguientes tipos:
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 77

§ VLDL
§ IDL
§ LDL
§ HDL
3.3 REESTERIFICACIÓN DE LOS ÁCIDOS
GRASOS
Durante la realización de actividad física, el
incremento en los niveles séricos de las catecolaminas
(Adrenalina y Noradrenalina), entre otras hormonas,
estimulan otra lipoproteína, denominada lipasa
hormono-sensible (LPL hs), presente en la membrana
de los adipocitos, que facilita el desdoblamiento de los
triacilglicéridos en ácidos grasos y glicerol. El proceso
de reesterificación de los ácidos grasos implica, que
una vez que los triglicéridos se han desdoblado en
ácidos grasos (AGL) y glicerol (GL), ciertos factores
como la alta intensidad del ejercicio, o el incremento en
la concentración de la insulina, por ejemplo, pueden
generar una nueva utilización de los AGL para formar
nuevos triglicéridos, y como consecuencia de este
proceso los ácidos grasos son retenidos en el adipocito,
con la consecuente disminución en la tasa de oxidación
de ácidos grasos durante el ejercicio (Factores
metabólicos en la fatiga", 2021).
3.4 TRANSPORTE DE ÁCIDOS GRASOS
Luego de la lipólisis ocurrida en el adipocito, los
ácidos grasos atraviesan la membrana de estas células
por transporte pasivo, o por medio de proteínas de
membrana (PTAG= proteínas transportadoras de
ácidos grasos, AGT= ácido graso translocasa) (Van der
Vusse et al 1996). Una vez que atraviesan la membrana
del adipocito, los ácidos grasos se trasladan por el
intersticio ligados a albúmina intersticial.
Posteriormente atraviesan la pared vascular y
nuevamente se ligan a albúmina plasmática (Metral,
2010).
Figura 7. Transporte de ácidos grasos. Obtenido de
Metral, G. (2010).
Durante el ejercicio moderado, la concentración de
ácidos grasos en el plasma aumenta más de 20 veces,
produciéndose un desequilibrio en la proporción
AG/Albúmina, ya que esta se liga con afinidad
decreciente a los ácidos grasos. Sin embargo, esto
parcialmente se compensa, ya que el flujo sanguíneo
durante el ejercicio aumenta más de tres veces y mejora
la tasa de remoción y recambio de los ácidos grasos
circulantes. (Factores metabólicos en la fatiga", 2021).
3.5 REGULACIÓN DE LA GLUCOSA Y DE LOS
ÁCIDOS GRASOS
La interacción entre el metabolismo de grasas y los
carbohidratos puede ser explicado en parte por la
existencia del llamado ciclo glucosaácidos grasos. Que
indican que “Un incremento en la concentración de
ácidos grasos en plasma podría conducir a una
oxidación de grasas aumentada”. El flujo acelerado a
través de la vía de la betaoxidación puede resultar en
una acumulación de acetil CoA y NADH, lo cual en
cambio podría inhibir la actividad de la enzima piruvato
deshidrogenasa (PDH) y por lo tanto inhibir la oxidación
de piruvato. La inhibición del piruvato deshidrogenasa
podría conducir a un ahorro de carbohidratos, dado
que el piruvato convertido en acetil CoA, y es sometido
a oxidación (Metral, 2010).
IV. SISTEMA AERÓBICO
Tras la ATP, fosfocreatina y glucosa que se obtiene
en primer término del glucógeno, el organismo debe
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 78

poner en marcha el sistema oxidativo, es decir, que los
músculos utilizan como combustible el oxígeno
presente en hidratos de carbono y grasas. Si se agotan
las reservas de hidratos de carbono y grasas, las
proteínas también ofrecen energía, pero en menor
grado. Esta es la vía más lenta para conseguir ATP, pero
la energía que se genera puede ser utilizada durante un
largo periodo de tiempo. Los esfuerzos aeróbicos son
aquellos en los que una persona se mantiene
practicando deporte o haciendo actividad física durante
un tiempo prolongado y a una intensidad más baja. El
sistema aeróbico es el que se pone en marcha cuando
se practican deportes de resistencia como pruebas de
atletismo, triatlón, natación de larga distancia, ciclismo,
y deportes de equipo o individuales de larga duración
y no sometidos a esfuerzos intensos. El objetivo es hacer
llegar el suficiente oxígeno a los músculos para facilitar
el esfuerzo físico. Con el sistema aeróbico u oxidativo,
la mayor parte del tiempo de entreno o competición se
realiza trabajo por debajo de la capacidad máxima de
oxigenación, y no se genera ácido láctico. El oxígeno es
el ingrediente vital que permite transformar el alimento
en una fuente de energía utilizada por el músculo y es
imposible desarrollar ejercicio físico por prolongados
periodos de tiempo sin su empleo. El sistema aeróbico
participa como fuente energética de forma
predominante alrededor de los 2 minutos de ejercicio,
siendo la vía energética de mayor rentabilidad y con
productos finales que no producen fatiga. Es la vía
metabólica más importante en ejercicios de larga
duración. Su limitación puede encontrarse en cualquier
nivel del sistema de transporte de oxígeno desde la
atmósfera hasta su utilización a nivel periférico en las
mitocondrias. Otra limitación importante es la que se
refiere a los sustratos energéticos, es decir, a la
capacidad de almacenamiento y utilización del
glucógeno muscular y hepático, y a la capacidad de
metabolizar grasas y en último extremo proteínas.
(Padulo, J. 2015).
Figura 8. Comparación de los diferentes fuentes de
energía y su duración. Fuente: Google images.
4.1 PAPEL DE LOS AMINOÁCIDOS
Al contrario de lo que acontece con el hígado, el cual
es capaz de oxidar la mayoría de los 20 alfa aminoácidos
que se encuentran presentes en las proteínas, el
músculo esquelético en seres humanos sólo puede
oxidar seis. Estos seis aminoácidos son los aminoácidos
ramificados: leucina, isoleucina, valina, glutamato,
aspartato y asparagina. La relación entre los
aminoácidos de cadena ramificada y la liberación de
glutamina y alanina ha sido objeto de varios estudios.
En la reacción de transferencia del grupo amino desde
los aminoácidos de cadena ramificada, el grupo amino
es donado a alfacetoglutarato para formar glutamato y
un alfa cetoácido de cadena ramificada. En la reacción
catalizada por la enzima glutamino sintetasa, el
glutamato reacciona con amonio para formar
glutamina. Alternativamente, el glutamato puede donar
el grupo amino al piruvato para formar alanina y
regenerar alfa-cetoglutarato. Estas reacciones proveen
un mecanismo para la eliminación de los grupos aminos
desde el músculo bajo la forma de transportadores no
tóxicos de nitrógeno, los cuales son la alanina y el
glutamato (Chamari, K. 2015).
Figura 9. Estructura básica de un aminoácido. Fuente:
Google images.
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 79

4.2 AMINOÁCIDOS RAMIFICADOS
Los aminoácidos que no son metabolizados en el
músculo serán liberados en proporción a su presencia
relativa en la proteína muscular, mientras que se
encontrará una discrepancia cuando los aminoácidos
son transaminados, oxidados, o sintetizados. Las
extremidades humanas liberan mucha más glutamina
que es hasta el 48% de la liberación total de
aminoácidos y alanina que es hasta el 32%, y podría
predecirse en función de la presencia de estos
aminoácidos en las proteínas musculares que la
glutamina constituye el 7% de los aminoácidos totales
del músculo esquelético, y la alanina el 9%. Por tanto, la
glutamina, con dos átomos de nitrógeno por molécula
es el aminoácido dominante en la liberación de
nitrógeno desde el músculo esquelético
(Bassingthaighte JB, 1989).
Figura 10. Los tres aminoácidos de cadena ramificada
(BCAA).
4.3 CONTRIBUCIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS
En condiciones normales los aminoácidos
contribuyen poco al gasto energético total, ya que son
los hidratos de carbono los utilizados en ejercicios de
mayor intensidad y menor duración como deportes
explosivos, y las grasas, utilizadas en ejercicios de baja
intensidad y larga duración como deportes de
resistencia. Sin embargo, en deportes aeróbicos de
larga duración como ciclismo y maratones o de alta
intensidad sobre grupos musculares concretos como el
entrenamiento con pesas, los depósitos musculares de
glucógeno descienden e incluso se “vacían” por
completo disminuyendo también los aminoácidos de
cadena ramificada en sangre. Se cree que los
aminoácidos de cadena ramificada están relacionados
con:
§ Ganancia y recuperación de masa muscular, pues
al aportar aminoácidos de cadena ramificada hay
un aumento de la hormona de crecimiento, que
favorece el aumento de masa muscular y que
disminuye el daño muscular ya que descienden
los niveles de ácido láctico y algunas enzimas.
§ Mejora el sistema inmune, ya que después de un
ejercicio intenso disminuyen los valores de
glutamina en sangre y, como consecuencia, una
disminución de la respuesta inmune. El aporte de
en los tejidos que dependen críticamente
aminoácidos ramificados promueve el aumento
de la disponibilidad de glucosa plasmática, de
glutamina en sangre mejorando esta como el
cerebro, los glóbulos rojos, y riñones.
§ Disminución de la fatiga muscular. Cuando de la
ruptura proteica son convertidos a existe un
descenso de aminoácidos ramificados glutamina,
el cual también es un precursor en sangre junto a
una mayor disponibilidad de de la
gluconeogénesis en el hígado y en el triptófano
que es el precursor de la serotonina, riñón, pero
la gluconeogénesis renal solo hay un incremento
de los niveles cerebrales de comienza a ser
significativa en el hombre, serotonina y puede
verse alterada la función del o sea, que supera el
10% de la producción sistema nervioso central.
Como consecuencia, total de glucosa después
de 60 horas de aparecer la fatiga.
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 80

4.4 CICLO GLUCOSA-ALANINA
De acuerdo con la formulación original del ciclo
glucosa-alanina, el piruvato usado para la producción
de alanina en el músculo deriva de la glucosa
proveniente del plasma. La alanina es posteriormente
liberada hacia la sangre y convertida en glucosa vía
gluconeogénesis en el hígado. En un estudio realizado,
el 42% de la alanina liberada por el músculo se originó
de la glucosa sanguínea. Esto sugiere que más de la
mitad de la alanina liberada por el músculo es formada
desde el piruvato que deriva de las reservas de
glucógeno muscular. De esta manera las reservas de
glucógeno muscular pueden ayudar a mantener la
concentración de glucosa sanguínea y funcionar como
combustible en los tejidos que dependen críticamente
de la disponibilidad de glucosa plasmática, como el
cerebro, los glóbulos rojos, y riñones. Los aminoácidos
liberados luego de la ruptura proteica son convertidos
a glutamina, el cual también es un precursor de la
gluconeogénesis en el hígado y en el riñón, pero la
gluconeogénesis renal solo comienza a ser significativa
en el hombre, o sea, que supera el 10% de la
producción total de glucosa después de 60 horas de
inanición (Amann, M. 2011).
4.5 CICLO GLUTAMINA-GLUTAMATO
El músculo continuamente consume glutamato y
libera glutamina. La mayor cantidad de la glutamina
liberada por el músculo es extraída por el hígado y por
el intestino. La glutamina es convertida a glutamato y
amonio por la acción de la enzima glutaminasa. El
amonio generado en el intestino es transportado
mediante el sistema porta hacia el hígado y es
transformado en urea al igual que el amonio generado
en el hígado. Se ha reportado que aproximadamente la
mitad del glutamato generado por la enzima
glutaminasa es metabolizado en el hígado y el intestino.
La otra mitad es transportada nuevamente hacia el
músculo (Baker, J. S. 2010).
Figura 11. Ilustración del ciclo glutamina-glutamato
(Estevez et al.,2014).
4.6 EJERCICIO DE RESISTENCIA Y METABOLISMO
DE LOS AMINOÁCIDOS Y PROTEÍNAS
Solo el glutamato y la alanina cambian
significativamente su concentración en el músculo
esquelético humano durante la mayoría de los
ejercicios. A cargas iguales o inferiores al 50% del
volumen de oxígeno máximo, la concentración de
glutamato disminuye entre un 40-60% dentro de los
primeros 5 a 10 minutos de ejercicio, y la alanina se
incrementa en una magnitud relativa similar. Las
concentraciones de glutamato en reposo duplican a la
concentración de alanina, y por ello la disminución
absoluta del glutamato es considerablemente mayor
que el incremento en la alanina. A medida que se
incrementa la intensidad del ejercicio los cambios en la
concentración de estos aminoácidos son superiores.
Luego de una rápida disminución inicial al empezar el
ejercicio, la concentración de glutamato permanece
relativamente estable por varias horas. En contraste, la
concentración de alanina cae gradualmente, ya que su
concentración a los 90 minutos de ejercicio es similar al
valor de reposo. La concentración intramuscular del
resto de los aminoácidos cambia muy poco durante el
ejercicio. Con respecto a los aminoácidos de cadena
ramificada, su concentración intramuscular durante el
ejercicio permanece sin cambios sin importar la
intensidad y duración del ejercicio. (Lemon, P. 1980).
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 81

V. FISIOPATOLOGÍA DE LA ACIDOSIS
LÁCTICA POR METFORMINA
(Meeusen et al., 2006). Se ha demostrado que la
serotonina, causa una sensación de fatiga y letargo.
5.1 AGOTAMIENTO D LOS DEPÓSITOS
ENERGÉTICOS
Una disponibilidad reducida de los sustratos
involucrados en la producción de energía puede limitar
el suministro de ATP durante el ejercicio y compromete
la función del músculo esquelético. Una reducción de la
concentración de ATP impide el acoplamiento del ciclo
excitación-contracción. (Sahlin et al., 1998).
Figura 12. Continuum energético de los sistemas
metabólicos.
5.2 DESCENSO DE LA GLUCOSA SÉRICA
Las reducciones en la disponibilidad de la glucosa
sanguínea se asocian con descensos en el ritmo de
oxidación de los carbohidratos y con la fatiga, Debido a
que la glucosa es un sustrato imprescindible para el
cerebro, los niveles bajos de glucosa sanguínea
(hipoglucemia) pueden reducir la utilización de glucosa
por el cerebro y por lo tanto contribuir a la fatiga central.
La falta de glucógeno, tanto periférica como central,
estimula la producción de energía a través de las grasas.
Este proceso favorece una mayor presencia de ácidos
grasos libres (FFA) en sangre. El triptófano (un
precursor de la serotonina) unido a la serotonina es
desplazado por los FFA, lo que incrementa la
concentración de triptófano libre (FT). El FT puede
cruzar la barrera hematoencefálica, lo que a su vez
estimula la síntesis de serotonina en el cerebro
5.3 ACUMULACIÓN DE METABOLITOS DERIVADOS
Durante la ruptura rápida del ATP y FCr, se
incrementan los niveles de Mg2+, ADP, y Pi dentro del
músculo esquelético. El incremento en el Mg2+ puede
inhibir la liberación del Ca2+ del retículo
sarcoplamático y así impedir la producción de la fuerza,
especialmente si además se combina con un descenso
en los niveles de ATP del músculo (Dutka & Lamb,
2004). Una elevada concentración de ADP en el
músculo puede reducir la fuerza y retrasar la relajación
muscular afectando las miofibrillas contráctiles y el
reabastecimiento de Ca2+ al retículo sarcoplasmático
(MacDonald & Stephenson, 2004). Un incremento en el
Pi también reduce la fuerza y la liberación de Ca2+ del
retículo sarcoplasmático. Este efecto parece ser debido
a la precipitación de 4- lactato e iones H+ fosfato de
calcio en el retículo sarcoplasmático (Allen &
Westerblad, 2001). Incrementos en el ADP y Pi también
actúan para reducir la energía liberada durante la
hidrólisis del ATP (Sahlin et al., 1998).
Figura 13. Metabolitos del sistema de los glucógenos.
Extraído de “Bioquímica de la contracción muscular,
2016).
5.4 PRODUCCIÓN DE LACTATO Y H +
Durante el ejercicio intenso el metabolismo rápido
del glucógeno y la glucosa muscular causan grandes
incrementos en la producción de ácido láctico. Cuando
el ácido láctico (ácido relativamente fuerte) se disocia
para convertirse en lactato libera H + . La acumulación de
estos hidrogeniones ocasiona la acidificación muscular
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 82

(acidosis). Un pH muscular bajo es el principal factor
limitante del rendimiento y la causa más importante de
la fatiga en actividades que dependen principalmente
del sistema energético glucolítico. Un pH intracelular
inferior a 6.9 inhibe la acción de la PFK enzima necesaria
en las primeras etapas de la glucólisis. Como
consecuencia se reduce la velocidad de estas
reacciones y por tanto la producción de ATP. Un pH de
6.4 detiene el proceso glucolítico, lo cual nos lleva a un
rápido agotamiento del ATP.
El incremento en H+ puede interferir en el proceso
de excitación-contracción. Los H+ pueden competir
con el Ca+2 por los sitios activos de los filamentos de
actina y reducir la liberación de Ca+2 desde el retículo
sarcoplásmico, interfiriendo en la unión de la actina y la
miosina y dificultando la contracción muscular.
Figura 14. Disociación del ácido láctico en lactato y H + .
El amonio se puede producir en el músculo como un
producto derivado de la ruptura de ATP o aminoácidos.
Durante el ejercicio se incrementa la aportación de NH3
desde el músculo activo a la sangre y por consiguiente
se eleva la concentración de NH3 en plasma. Debido a
que el NH3 puede cruzar la barrera hematoencefálica,
un incremento en el plasma incrementa la
incorporación de NH3 en el cerebro, lo cual
potencialmente puede influir a los neurotransmisores y
causar la fatiga central. (Nybo & Secher, 2004). El
amonio es, por naturaleza, tóxico, al ingresar al sistema
nervioso central impide que las motoneuronas
funcionen de manera adecuada.
5.5 CALOR
Tan solo el 20% del oxígeno consumido durante el
ejercicio es convertido en trabajo mecánico, mientras
que alrededor del 80% termina convirtiéndose en
calor, que es el mayor producto derivado del
metabolismo durante el ejercicio. Mientras que la
mayoría de este calor es disipado, cuando la
temperatura ambiental o humedad son elevadas y el
ejercicio es de intensidad alta se observan elevaciones
en la temperatura corporal interna (hipertermia) que
causan la fatiga y en casos extremos hasta la muerte. La
hipertermia puede afectar los procesos centrales y
periféricos involucrados en la producción de fuerza y
potencia (Nybo & Secher, 2004; Todd et al., 2005).
CONCLUSIONES
Las mejoras en el ejercicio anaeróbico se deben más
a ganancias en fuerza que a mejoras en el
funcionamiento de los sistemas anaeróbicos (Wilmore y
Costill 2000). El entrenamiento anaeróbico incrementa
el ATP-PC y las enzimas glucolíticas, pero tiene poco
efecto sobre las enzimas oxidativas. A la inversa, el
entrenamiento aeróbico produce incrementos en las
enzimas oxidativas, pero poco efecto sobre el ATP-PC o
sobre las enzimas glucolíticas. esto refuerza una
cuestión recurrente: las alteraciones fisiológicas
resultantes del entrenamiento son altamente
específicas del tipo de entrenamiento seguido.
La realización de ejercicios de intensidad máxima
nos expone a un mayor rango de pérdida del equilibrio
del organismo, sobre todo nuestro equilibrio ácidobase.
La pérdida de este balance como hemos
analizado en nuestro artículo puede traer consigo el
establecimiento de una acidosis láctica, la cual es una
de las que más influencia tienen en la sensación de
fatiga muscular.
METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 83

El sistema aeróbico es la oxidación de los alimentos
en la mitocondria para proporcionar energía. Es decir,
la glucosa, los ácidos grasos y los aminoácidos
contenidos en los alimentos, después de pasar algún
proceso intermedio, se combinan con el oxígeno para
liberar tremendas cantidades de energía que se utiliza
para convertir en AMP y el ADP en ATP. Al comparar
este sistema con el sistema del glucógeno-ácido láctico
y el sistema de los fosfágenos, el sistema de los
fosfágenos es el que utiliza el músculo para producir
potencia durante unos pocos segundos y que el sistema
aeróbico se necesita para las actividades prolongadas.
La fatiga central se asocia a las alteraciones
funcionales que sufre el sistema nervioso central,
afectando a las estructuras nerviosas involucradas en la
producción, mantenimiento y control de la contracción
muscular. Algunas de las causas de la fatiga central
pueden ser: fallo en la activación neuronal, inhibición
aferente desde husos neuromusculares y terminaciones
nerviosas, menor excitabilidad de la motoneurona. Una
mala excitabilidad de la motoneurona modifica la
activada eléctrica y por tanto obtenemos una
contracción muscular menos eficaz y una menor
producción de fuerza.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Y FUENTES
CONSULTADAS
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METABOLISMO CELULAR FRENTE A LA FATIGA MUSCULAR 84

ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO
FACTOR
The Review
CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD
CARDÍACA
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Recibido el 8 de noviembre de 2021; aceptado el 28 de diciembre de 2021
Un enfoque sobre:
``Metabolismo
de ácidos
grasos´´
Aboul, Katerine 1 ; González, Roy 2 ; Pinzón, Alejandra 3 , Prado, Génesis 4 , y
Vásquez, Yosvany 5
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(katerine.aboulharib@unachi.ac.pa) 1 , (roy.gonzalez@unachi.ac.pa) 2 ,
(alejandra.pinzon@unachi.ac.pa) 3 , (genesis.prado@unachi.ac.pa) 4 ,
(yosvany.vasquez@unachi.ac.pa) 5
PALABRAS CLAVE:
Hidrogenación,
ácido trans linoleico,
tetrahidrobiopterina,
inflamación,
receptores de
membrana
Resumen Los ácidos grasos trans son un tipo de grasa alimentaria obtenida de
procesos naturales y tecnológicos. De todas las grasas involucradas en la dieta habitual
del hombre, los ácidos grasos trans son los más degenerativos para su salud y pueden
causar enfermedades cardiovasculares. El consumo de grasas trans aumenta los
niveles de colesterol LDL y disminuye los niveles de HDL. La estructura de un ácido
graso consiste en una larga cadena hidrocarbonada terminada en un grupo carboxilo
terminal. Los ácidos grasos forman parte de estructuras más complejas que ayudan al
funcionamiento del organismo. Sin embargo, los ácidos grasos trans influyen en los
receptores de membrana y receptores nucleares, provocando que los niveles de LDL
aumenten debido a una incorrecta codificación de la proteína transportadora de
ésteres de colesterol conduciendo a un aumento de mediadores inflamatorios. De
igual modo, los ácidos grasos trans causan un déficit en la síntesis de óxido nítrico
desencadenando así problemas de dilatación en los vasos sanguíneos. Estos procesos
combinados crean el panorama perfecto de una isquemia cardiaca que puede
traducirse en un infarto agudo al miocardio.
TRANS ISOMERISM OF FATTY ACIDS AS A COUNTERPRODUCTIVE
FACTOR IN HEART HEALTH
KEYWORDS:
Hydrogenation, trans
linoleic acid,
tetrahydrobiopterin,
inflammation,
membrane
receptors.
Abstract Trans fatty acids are a type of dietary fat that are gotten from natural and
technological processes. From all the fats included in the daily diet of individuals, trans
fatty acids are the most harmful for people’s health. Excessive consumption of trans fatty
acids increases the risk of suffering a cardiac disease and other health problems. Trans
fatty acids increase the levels of LDL cholesterol and lowers the levels of HDL
cholesterol. Fatty acids are part of complex structures that help the body function.
Nonetheless, trans fatty acids have an impact on membrane and nuclear receptors. This
is due to a wrong codification in the Cholesteryl Ester Transfer Protein that makes it
increase the levels of LDL cholesterol leading to a rise in serum mediators of
inflammation. Trans fatty acids also cause a deficit in the production of nitric oxide
originating vasodilatation problems. All these processes combined propitiate the
perfect scene to develop a cardiac ischemia that can be translated to an acute
myocardial infarction.
Cómo citar este artículo: Aboul K, et al. (2021). ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE
ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD CARDÍACA 85
EN LA SALUD CARDÍACA en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.

INTRODUCCIÓN
Los ácidos grasos son cadenas de carbono con
un grupo metilo en un extremo de la molécula y un
grupo carboxilo en el otro extremo. La
nomenclatura sistemática de los ácidos grasos
también puede indicar la ubicación de los dobles
enlaces con referencia al grupo carboxilo. De este
modo, los ácidos saturados terminan en -anoico,
por ejemplo, ácido octanoico, y los ácidos grasos
insaturados con dobles enlaces terminan en -
enoico, por ejemplo, ácido octadecenoico.
Los ácidos grasos se clasifican en saturados e
insaturados.
Los monoinsaturados son principalmente el
omega-9, que es el ácido oleico. Los ácidos grasos
insaturados presentan dos tipos de isomería
estructural. En un tipo de isomería, el o los dobles
enlaces presentan diferente ubicación en la cadena
hidrocarbonada, es la denominada isomería
posicional, y que origina los llamados «ácidos
grasos conjugados», que son poco comunes en la
naturaleza.
En su forma natural, los ácidos grasos insaturados
presentan mayoritariamente isomería cis. Todas las
funciones metabólicas y estructurales de los ácidos
grasos se encuentran asociadas a la isomería cis.
Por su parte, la configuración de ácidos grasos
trans tiene un comportamiento mucho más estable
debido a que requiere menor espacio en la
disposición de sus enlaces, además, al estar
dispuestos en sentidos opuestos, hay menos
repulsión electrónica entre sus cadenas.
I. ÁCIDOS GRASOS E ISOMERÍA
TRANS. SU ORIGEN
Los AGT que consumimos actualmente en la
dieta tienen un origen biológico y tecnológico,
estos últimos presentes en margarinas, mantecas
industriales, aceites
industriales, aceites de fritura doméstica e industrial,
productos de repostería, y en una gran variedad de
alimentos del tipo bocadillos.
La evidencia sobre una relación directa entre el
consumo de grasas saturadas y el riesgo de
enfermedad cardiovascular ha llevado a que los
consumidores consideren a los aceites vegetales y a
los productos industriales que derivan de ellos,
como productos más saludables y sustitutos de las
grasas animales. Durante el procesamiento
tecnológico de los aceites vegetales, con la finalidad
de transformarlos en productos más estables, se
aplica el proceso de hidrogenación. (Nobleza del
Sur, 2021)
Figura 1. Origen de los ácidos grasos trans.
Obtenida de Nobleza del Sur
El principal efecto lateral de este proceso es la
formación de isómeros geométricos y posicionales
de los ácidos grasos insaturados, principalmente de
isómeros trans (AGT). Entonces las grasas trans son
un tipo de grasa que se forma cuando el aceite
líquido se transforma en una grasa sólida añadiendo
hidrógenos. Funciona para incrementar el tiempo
de vida útil de los alimentos. Pero además también
tienen la característica de ser las más perjudiciales
para la salud con gran diferencia, ya que aumentan
el LDL y disminuye el HDL.
II. RELACIÓN METFORMINA- DIABETES
ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD CARDÍACA 86
MELLITUS

marinos, se forma una variedad mucho más compleja
de isómeros trans, debido al alto grado de
poliinsaturación de sus ácidos grasos (hasta seis dobles
enlaces) y al tamaño de cadena de estos (hasta C20 y
C22) (24)”.
1.2 SU ORIGEN DESDE UN PUNTO DE VISTA
BIOLÓGICO: LA BIOHIDROGENACIÓN
Figura 2. Tipos de ácidos grasos y sus efectos sobre el
organismo. Obtenida de LÝSI
1.1 SU ORIGEN DESDE UN PUNTO DE VISTA
TECNOLÓGICO: LA HIDROGENACIÓN INDUSTRIAL
La principal materia prima para el proceso industrial
de hidrogenación son los aceites vegetales y marinos.
Según Ballesteros, M. et al. (2012) la hidrogenación se
realiza bajo presión y temperatura, y en presencia de un
catalizador metálico (generalmente níquel),
burbujeando gas de hidrógeno en el aceite.
En estas condiciones, los dobles enlaces de los
ácidos grasos insaturados experimentan varias
modificaciones estructurales: El doble enlace puede ser
hidrogenado y transformado en un enlace simple
también llamado saturado; la localización del doble
enlace puede ser modificada y formar isómeros
posicionales y; el doble enlace puede cambiar su
configuración espacial, dando origen a isómeros trans,
es decir, a la formación de isómeros geométricos.
Cuando el proceso de hidrogenación se realiza en
forma intensa se obtiene un producto 100% saturado y
de alto punto de fusión, y no presentara isómeros cis y
trans. Cuando la hidrogenación se realiza bajo
condiciones controladas se le llama hidrogenación
parcial y se obtiene una mezcla de ácidos grasos
saturados, monoinsaturados, y pequeñas cantidades de
poliinsaturados que tendran isomería cis y trans.
Según Valenzuela, A. (2008) “El AGT que se forma en
mayor proporción en la hidrogenación parcial de
aceites vegetales es el C18:1 10t (23). En los aceites
Se debe volver a mencionar que existen dos tipos de
ácidos grasos: los saturados y los insaturados. De los
insaturados tendremos los monoinsaturados y los
poliinsaturados.
Los poliinsaturados son los que forman parte de la
dieta de los animales rumiantes y dependiendo de su
concentración en la dieta modifican el perfil de ácidos
grasos de la leche y la carne. Claro que al analizar la
composición de los ácidos grasos en la leche como en
la carne de los rumiantes se observa una mayor
concentración de ácidos grasos saturados que
insaturados.
Enfocándonos en los ácidos grasos insaturados
entonces podremos analizar el origen de los ácidos
grasos trans. En los ácidos grasos insaturados se tiene
que los monoinsaturados son principalmente el omega-
9, que es el ácido oleico. Los poliinsaturados están
representados por los omega-6, entre los cuales se
cuentan el ácido linoleico y el ácido araquidónico, y los
omega-3, entre los cuales se cuentan el ácido alfalinolénico
(LNA), el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el
ácido docosahexaenoico (DHA).
La hidrólisis de los galactolípidos, los fosfolípidos, los
sulfolípidos y los triglicéridos es el primer paso en el
metabolismo de lípidos en el rumen, liberando ácidos
grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados.
Castillo, J. et al. (2014)
Según Giacopini (2008) posterior a esto se da el
mecanismo de la biohidrogenación del ácido linoleico
(cis-9, cis-12 octadecadienoico) el cual es la
isomerización al ácido graso a cis-9, trans-11
ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD CARDÍACA 87

octadecadienoico, o ácido linoleico conjugado (CLA),
donde el término conjugado se refiere a que los dobles
enlaces se encuentran separados por un solo átomo de
carbono, al que están unidos por enlaces simples.
Después hay dos reducciones sucesivas, que
producen principalmente el ácido oleico 11-trans
(ácido trans-vaccénico) un ácido graso
monoinsaturado, con el doble enlace en configuración
trans, y el esteárico ácido graso saturado
respectivamente.
El producto final de la biohidrogenación del ácido
linoleico es el ácido esteárico. Sin embargo, la reacción
de conversión del CLA en ácido trans-vaccénico es más
rápida que la hidrogenación de este a ácido esteárico,
por lo que el ácido trans-vaccénico tiende a acumularse
en el transcurso de la reacción. Por consiguiente,
cantidades significativas de este ácido graso trans
monoinsaturado, alcanzan el duodeno, donde son
absorbidos y se retienen en la leche o en el tejido
adiposo del animal.
Figura 4. Origen de los ácidos grasos trans. Obtenida
de Biomodel “El Mundo de los Lípidos”
II. METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS
GRASOS
2.1 SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
La síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el
citosol de las células activas y el producto activo para la
síntesis es el acetil CoA proveniente de la glucosa vía
glucólisis.
Figura 3. Biohidrogenación del ácido linoleico en el
rumen. Obtenida de “Efecto de los ácidos grasos trans
sobre las lipoproteínas del plasma'' - Giacopini, M.
Figura 5. Reacciones catalizadas por la sintasa de
ácidos grasos. Obtenido de Docplayer.
Finalmente podemos resumir el aporte de los ácidos
grasos trans consumidos desde un punto de vista
biológico y tecnológico en la siguiente figura:
Según Leiva (2011), la biosíntesis de ácidos grasos
se resume de la siguiente manera:
ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD CARDÍACA 88

a) En el complejo enzimático, la enzima Acetilo
transacilasa coloca una molécula de Acetil-
CoAen la posición 1-Cis-SH.
b) En el complejo enzimático, la enzima Malonil
Transacilasa coloca una molécula de Malonil-
CoA en la posición 2-Pan-SH. Se cumplen 7 ciclos
de las etapas 1 a 4 hasta completar 16 carbonos
en la cadena.
c) La tioesterasa libera el ácido palmítico.
Enzima acilo con la cadena de carbono enlazada
en la posición 2-pan-SH.Para poder seguir, la
cadena de la posición 2 es trasladada a la
posición 1-Cis-SH, reiniciándose el ciclo en etapa
1, lo cual está representado con un cuadrado,
aunque corresponde al momento en que se
presenta giro o salto de la posición 2 a 1.
2.1.1 BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
SEGÚN ETAPAS
§ ETAPA 1: FUNCIÓN CETOACILO SINTASA
El componente en posición 1 (acetil la primera
vez o acil las demás veces) es agregado al
componente en posición 2 (malonil). Se libera
CO2 Queda libre la posición 1, a donde llega el
compuesto resultante al terminar el ciclo de las
enzimas de las etapas 1>2>3>4, >1 para reiniciar
una próxima vuelta. Se forma el complejo Enzima
3-cetoacilo.
§ ETAPA 2: FUNCIÓN DE 3-CETOACILO
REDUCTASA
En el complejo Enzima 3-cetoacilo, se produce
“reducción” dependiente de NADPH + H del
grupo cetónico(3-ceto)Se forma el complejo
Enzima D(-)-3 hidroxiacilo.
§ ETAPA 3: FUNCIÓN HIDRATASA
En el complejo Enzima D(-)-3-hidroxiacil se
produce extracción de OH y H de los carbonos 2
y 3, formando entre ellos un doble enlace.
Además , se libera una molécula de agua y se
forma el complejo enzima acilo 2,3-insaturado.
§ ETAPA 4: FUNCIÓN ENOIL REDUCTASA
Según Baynes & Dominiczak (2005), en el
complejo insaturado, se produce una segunda
reducción dependiente de NADPH + H, que
elimina el doble enlace. Se forma el complejo
Figura 6. Esquema de complejo de ácidos grasos
sintasa.Obtenido de Docplayer.
§ ETAPA FINAL: FUNCIÓN TIOESTERASA
Luego de completar 7 ciclos (en los que se
agregaron 1 molécula de Acetil-CoA y 7
moléculas de Malonil-CoA), la cadena formada
alcanza 16 carbonos.La enzima Tioesterasa
separa la cadena del ácido graso del complejo
enzimático.El ácido Palmítico está formado y
disponible para la esterificación. La función del
complejo enzimático es doble.
Figura 7. Biosíntesis de ácidos grasos de cadena larga.
Obtenido de Docplayer.
ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD CARDÍACA 89

2.2 BETA OXIDACIÓN
Según Carrero & Herráez (2021), las cuatro
reacciones de la ß-oxidación son:
a) Oxidación del acil graso-CoA a transΔ2-enoil-
CoA (nombre genérico para un ácido graso
activado con un doble enlace en trans en
posición 2) por acción de una acil-CoA
deshidrogenasa, una flavoenzima cuyo FAD se
reduce a FADH2.
b) Hidratación por incorporación de una molécula
de agua al doble enlace entre los carbonos 2 y 3
catalizada por la enoil-CoA hidratasa (que solo
actúa sobre dobles enlaces trans) para dar L-3-
hidroxiacil-CoA.
c) Oxidación catalizada por la hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa, con NAD+ como coenzima, que
transforma el grupo hidroxilo en carbonilo y
produce 3-cetoacil-CoA y NADH + H+.
d) Tiólisis entre los carbonos α y ß, catalizada por la
tiolasa, que libera una molécula de acetil-CoA al
tiempo que la entrada de coenzima A permite
que se forme un acil graso-CoA con dos
carbonos menos que el de partida.
del ácido graso de partida salgan en forma de acetil-
CoA. Las moléculas de acetil-CoA generadas pueden
proseguir el metabolismo oxidativo entrando al ciclo de
Krebs. FADH2 y NADH + H+ ceden los electrones
recogidos en la oxidación del ácido graso a la cadena
de transporte electrónico mitocondrial.
III. ÁCIDOS GRASOS TRANS Y
CARDIOPATÍAS
3.1 GENERALIDADES
Según un estudio expuesto por Lemaitre et al, en
pacientes con enfermedad cardíaca establecida, los
niveles de membrana de ácidos grasos trans (un
biomarcador de la ingesta dietética de grasas trans) se
asociaron con la activación de respuestas inflamatorias
sistémicas, incluidos niveles sustancialmente
aumentados de interleucina-6 (IL-6), receptores de
Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α), y proteína
quimioatrayente de monocitos.
Los efectos inflamatorios de las grasas trans pueden
explicar en parte sus resultados sobre la salud
cardiovascular. Por ejemplo, se observó que en un
aumento en la ingesta de grasas trans del 2.1%, la
asociación positiva entre los niveles de proteína C
reactiva, cuya activación es mediada por la IL-6,
aumentaba el riesgo de enfermedad cardiovascular en
aproximadamente un 30%.
3.2 AFECCIÓN CARDIOVASCULAR
Figura 8. Reacciones de la ß-oxidación. Obtenido de
Biomodel” El mundo de los lípidos”.
El acil graso-CoA generado tras estas cuatro
reacciones repetirá el proceso que tendrá lugar las
veces necesarias para que al final todos los carbonos
Las grasas trans afectan el metabolismo de los lípidos
a través de varias vías, como puede ser la alteración de
la composición de lípidos y el tamaño de las partículas
de apolipoproteína B-100 (apoB-100), tasas elevadas
de catabolismo de apoA-I y cambios en los niveles de
lípidos séricos. Los ácidos grasos trans también
aumentan la acumulación celular y la secreción de
colesterol libre y ésteres de colesterol por hepatocitos.
El consumo de grasas trans aumenta la actividad
plasmática de la proteína de transferencia de éster de
ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD CARDÍACA 90

colesterol (CETP), que es la principal enzima para la
transferencia de lipoproteínas de alta densidad (HDL),
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL). Este aumento de actividad
puede explicar la disminución de los niveles de HDL y
los aumentos en los niveles de colesterol LDL y VLDL
observados con la ingesta de ácidos grasos trans
(Mozaffariat et al., 2006).
3.3 RECEPTORES NUCLEARES
Se pueden deber a la unión directa de ácidos grasos
trans a receptores nucleares que regulan la
transcripción de genes, como el receptor X del hígado;
y por efectos directos o indirectos sobre las respuestas
del retículo endoplásmico, como la activación de la
quinasa Jun N-terminal (JNK). Esta acción inhibe la
correcta transcripción del gen que codifica la CETP
causando su anormal actividad, anteriormente
expuesta. Tales vías subcelulares hipotéticas requieren
más investigación (Sanhueza y Valenzuela, 2006).
Figura 9. Efectos de los Ácidos Grasos Trans en
distintos procesos metabólicos. Obtenido de Torrejón
y Uauy.
De acuerdo con Mozaffariat et al, el efecto sobre la
CETP probablemente no sea directo, sino que esté
mediado por efectos sobre los receptores nucleares o
de membrana; ligados a la disfunción endotelial
dependiente de óxido nítrico y el aumento de los
niveles de moléculas de adhesión circulantes. Los
ácidos grasos trans también modulan la actividad de los
monocitos y macrófagos, como se manifiesta por una
mayor producción de mediadores inflamatorios.
Los mecanismos subcelulares de estos efectos no
están bien establecidos, pero los receptores de
membrana pueden estar influenciados por fosfolípidos
de membrana específicos como la óxido nítricosintasa
endotelial o receptores de tipo toll. Se ha demostrado
que con este mecanismo se perjudica la dilatación
arterial independiente del óxido nítrico.
Figura 10. Moléculas asociadas a receptores nucleares
que producen modificaciones. Obtenido de Sanhueza
y Valenzuela
3.3 RECEPTORES DE MEMBRANA
Algunos autores sugieren que los niveles de ácidos
grasos trans en las membranas de los eritrocitos se
asociaron con un aumento en el riesgo de muerte
cardíaca súbita, después del ajuste por otros factores
de riesgo. Cuando se evaluaron diferentes isómeros
trans por separado, el aumento del riesgo parecía estar
relacionado con los isómeros de 18 carbonos (trans- 18:
3 y especialmente trans-18: 2). Dichas relaciones
corresponden al ácido trans linoleico (Mozaffarian et al.
2006).
Se observaron relaciones similares específicas de
isómeros en estudios que evaluaron la inflamación
sistémica. Después de ajustar los niveles de otros ácidos
grasos de membrana, niveles más altos de trans-18: 2
ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD CARDÍACA 91

se asociaron con una triplicación del riesgo de muerte
súbita por causas cardíacas (Mozaffarian et al. 2006).
En cuanto a la síntesis del óxido nítrico, llevada a
cabo por la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) se
necesitan concentraciones adecuadas de BH4 y del
sustrato de L-arginina. Sin embargo, por la falta de BH4,
la eNOS no puede sintetizar suficiente cantidad de NO,
originando una falla que no permite la vasodilatación.
Esto puede conducir a una isquemia, que, si se da a
nivel del músculo cardíaco puede resultar en un infarto
agudo al miocardio (Acosta et al, 2006).
Figura 11. Estructura de isómeros de ácidos grasos
trans de 18 carbonos. Obtenido de Rodríguez, M.,
Tovar, A., Del Prado, M. y Torres, N.
La disfunción endotelial dependiente de óxido
nítrico y el aumento de los niveles de moléculas de
adhesión circulantes se relaciona con los altos niveles
de este ácido graso. Esta acción también modula la
actividad de los monocitos y macrófagos, con mayor
producción de mediadores inflamatorios. Una de las
teorías expuestas expresa que en casos de
hipercolesterolemia se disminuye la enzima trifosfato
de guanosina ciclohidrolasa 1 (GTPCH 1) que a su vez
causa un déficit de la tetrahidrobiopterina (BH4),
relacionada con fallas en la síntesis de fenilalanina y
déficit de neurotransmisores dopaminérgicos haciendo
que haya hiperfenilalaninemia que se asocia con
factores fisiopatológicos de falla cardíaca (Giraldo,
2010).
Figura 12. Síntesis de NO en condiciones
hipercolesterolemicas. Obtenido de Acosta, A.,
Vermolen, J., Andara, C., Pirela, V. y Arias, F. (2006).
DISCUSIÓN
La diferencia entre los ácidos grasos cis y trans se
debe a un cambio de posición que genera un
posicionamiento espacial diferente en el caso de los
ácidos grasos cis estos constan de una forma en L y los
trans- en forma recta lo que origina que se produzca
una saturación de los mismos. Según Murray R. y col.
(2013) “Si las cadenas de acilo están en el mismo lado
del enlace, la configuración cis; las moléculas están
“dobladas” 120 grados en el doble enlace en forma de
L. si están en lados opuestos, es trans-; Los dobles
enlaces trans alteran estas relaciones y tienen forma
recta”
El origen de este tipo de ácidos grasos trans se
relaciona a un biológico y tecnológico; Según Giacopini
(2008) el origen tecnológico recibe el nombre de
hidrogenación industrial y el origen biológico como
biohidrogenación en los animales rumiantes.
La hidrogenación industrial se basa en la adición de
hidrógenos para alterar el punto de fusión de los ácidos
grasos insaturados que se encuentran en estado
líquido; la consecuencia de este proceso radica en la
formación de ácidos grasos poliinsaturados con
isomería cis y trans, la formación de dichos ácidos
grasos es bastante perjudicial para la salud, ya que los
ácidos grasos trans son las más perjudiciales para la
salud al no solo aumentar el LDL (colesterol malo) sino
también disminuir el HDL (colesterol bueno). En la
biohidrogenación se da la hidrólisis de los lípidos en el
rumen liberando los ácidos grasos poliinsaturados,
ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD CARDÍACA 92

monoinsaturados y saturados. En el rumen los ácidos:
oleico, linoleico y linolénico se reducen y se isomerizan
pasando a ser derivados di y monoinsaturados con
isomería trans. (Giacopini, 2008)
Al ingresar al organismo, estos ácidos grasos trans,
principalmente el ácido trans linoleico, omega 6, puede
afectar el metabolismo de los ácidos grasos y
desencadenar respuestas inflamatorias en el organismo
que pueden conducir al padecimiento de cardiopatías
o muerte súbita (Mozaffarian et al. 2006). Cuando son
consumidos, estos ácidos grasos trans pueden
adherirse a receptores nucleares como el receptor X del
hígado, que son un grupo de genes que regulan la
transcripción de quinasas y también puede relacionarse
con la síntesis de la CETP, que al estar mal codificada
tiene mayor actividad disminuyendo las HDL y como
consecuencia aumentan los LDL (Sanhueza y
Valenzuela, 2006). Como resultado se aumentan
moléculas mediadoras de la respuesta inflamatoria
como la IL-6, TNF-α y proteínas quimioatrayentes de los
monocitos. No obstante, este no es el único factor
relacionado, sino que la hipercolesterolemia también
causa un déficit de BH4, haciendo que disminuya la
producción de óxido nítrico y que los vasos sanguíneos
dependientes de este no puedan dilatarse (Acosta et al,
2006). Todos estos factores combinados pueden
conducir a una respuesta inflamatoria sanguínea y a una
isquemia pudiendo producir un infarto al miocardio por
falta de oxigenación y así conducir a una muerte súbita.
CONCLUSIONES
Los ácidos grasos de cadena larga pueden ser
saturados e insaturados, estos últimos se subdividen en
monoinsaturados o poliinsaturados, dependiendo del
número de dobles enlaces presentes. Su fluidez
disminuye con la longitud de la cadena y aumenta con
el grado de insaturación.
En cuanto a su síntesis en el organismo los ácidos
grasos se metabolizan por medio de un sistema extramitocondrial
que se encarga de la síntesis completa de
palmitato a partir de acetil-CoA. Por otro lado, la β-
oxidación es un proceso catabólico de los ácidos grasos
en el cual sufren remoción, mediante la oxidación, de
un par de átomos de carbono sucesivamente en cada
ciclo del proceso, hasta que el ácido graso se
descomponga por completo en forma de moléculas
acetil-CoA, oxidados en la mitocondria para generar
energía (ATP).
Es importante resaltar que los ácidos insaturados
pueden sufrir hidrogenación, ya sea de forma biológica
o de forma industrial, esto tiene como consecuencia la
ruptura de enlaces dando lugar a ácidos grasos
saturados y ácidos grasos trans, donde estos últimos
presentan un comportamiento similar a los ácidos
grasos saturados llegando a ser hasta más perjudiciales.
Los ácidos grasos trans generan una respuesta
inflamatoria cardiovascular a través de modificaciones
en receptores nucleares y de membrana que aumentan
la producción de mediadores inflamatorios y el déficit
en síntesis de que a su vez puede conducir a una
isquemia y resultar en un infarto al miocardio.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Y FUENTES
CONSULTADAS
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ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD CARDÍACA 93

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Grasa saludable para tu alimentación.
Obtenido de Nobleza del Sur:
ISOMERÍA TRANS DE ÁCIDOS GRASOS COMO FACTOR CONTRAPRODUCENTE EN LA SALUD CARDÍACA 94

PROCESOS METABÓLICOS DEL
NITRÓGENO PROTEICO CON
ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL”
POR SÍNDROME URÉMICO
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Recibido el 23 de octubre de 2021; aceptado el 17 de diciembre de 2021
Un enfoque sobre:
``Metabolismo
de proteínas´´
Aguilar, Iliana 1 ; Lorenzo, Jonathan 2 ; Rovira, Juan 3 y Sanjur, Evelyn 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de
Chiriquí
(iliana.aguilar@unachi.ac.pa) 1 , (jonathan.lorenzo@unachi.ac.pa) 2 ,
(juan.rovira@unachi.ac.pa) 3 , (evelyn.sanjur@unachi.ac.pa) 4
PALABRAS CLAVE:
Insuficiencia renal
crónica, solutos de
retención urémica,
toxinas urémicas,
fisiopatología,
proteínas,
nitrógeno, urea.
KEYWORDS:
Chronic renal
failure, uremic
retention solutes,
uremic toxins,
pathophysiology,
protein, urea,
nitrogen.
Resumen El síndrome urémico puede definirse como una alteración en las funciones
bioquímicas y fisiológicas durante el desarrollo de insuficiencia renal en estadio
terminal. Los signos y síntomas se deben en parte a la acumulación de solutos de
retención y toxinas urémicas. La arginina es de los aminoácidos más versátiles en las
células animales, no sólo como precursor para la síntesis de proteínas, sino también
de óxido nítrico, urea, glutamato, poliaminas y creatina, por lo tanto, un repaso de
metabolismo de la arginina es importante para un mejor entendimiento del síndrome
urémico. Este artículo revisa aspectos fisiopatológicos de las toxinas urémicas y los
mecanismos de acumulación que incluyen una función renal disminuida, estrés
oxidativo, respuesta inflamatoria, uremia per se, y proteínas modificadas que resultan
en anormalidades en las funciones biológicas en pacientes con falla renal crónica.
PROTEIN NITROGEN METABOLIC PROCESSES WITH A FOCUS ON
"KIDNEY DAMAGE" BY UREMIC SYNDROME
Abstract The uremic syndrome can be defined as a deterioration of biochemical and
physiologic functions during development of end-stage renal disease. Clinical signs
and symptoms are al least in part due to the accumulation of uremic retention solutes
and uremic toxins. Arginine is one of the most versatile amino acids in animal cells as a
precursor for the synthesis not only of proteins but also of nitric oxide, urea, glutamate,
polyamines, and creatine, therefore, and overview of arginine metabolism is important
for a better understanding of uremic syndrome. This article reviews pathophysiological
aspects of uremic toxins and mechanisms of accumulation that include a decrease in
renal function, oxidative stress, inflammatory response, uremia per se and
modifications of proteins resulting in abnormalities of biological functions in patients
with chronic renal failure.
Cómo citar este artículo: Aguilar I, et al. (2021). PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE
EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 95

INTRODUCCIÓN
La búsqueda de toxinas urémicas ha resultado
favorable, cuando PA Piorry acuñó el término en
1847 para indicar una condición causada por
“contaminación de la sangre con orina”, se refería a
los signos y síntomas resultantes de la enfermedad
renal que culminaba con la muerte
En nefrología, el término toxina se emplea para
encuadrar todos los compuestos que se acumulan y
causan anormalidades bioquímicas-fisiológicas en
pacientes con enfermedad renal. (Farreras-Rozman,
2002)
Bergstrom propuso que una toxina urémica debe
reunir los siguientes criterios (Brandan, 2016):
§ La identidad química y la cantidad en los
fluidos biológicos deben conocerse.
§ Deben exceder su concentración en relación
con sujetos no urémicos
§ Su concentración debe correlacionar con los
síntomas urémicos, y los síntomas deben
desaparecer al disminuir su concentración.
El síndrome urémico puede definirse como el
deterioro de las funciones bioquímicas o
fisiológicas en conjunto con la progresión de la
enfermedad renal, resultando en una
sintomatología compleja y variable. Los
compuestos que se acumulan en plasma y tejidos
durante el desarrollo de estadio terminal de
enfermedad renal, directa o indirectamente a una
depuración renal deficiente se conocen como
solutos de retención urémica.
I. EFECTOS RENALES DE UNA DIETA
HIPERPROTEICA
Un consumo excesivo de proteína podría tener
un efecto renal adverso. En particular, una ingesta
excesiva de proteínas podría promover el daño
renal
renal al incrementar la presión glomerular y
provocar una hiperfiltración renal. (Farreras-
Rozman, 2002) Hay, sin embargo, cierta controversia
al respecto en población sana. De hecho, algunos
estudios sugieren que la hiperfiltración renal (el
mecanismo propuesto como origen del daño renal)
podría ser una respuesta adaptativa normal que
acontece en respuestas a numerosas situaciones
fisiológicas. Hasta la fecha, sí se han comprobado los
efectos beneficiosos de las restricciones proteicas
sobre aquellas personas con insuficiencia renal o
riesgo de formación de cálculos renales, sin
embargo, en personas sanas, no se ha encontrado
evidencia científica que demuestre un efecto
adverso sobre la función renal.
La urea es el principal producto de desecho del
metabolismo proteico en los mamíferos y el soluto
más abundante en la orina. (Devlin, 2000) La
excreción de urea es el resultado del proceso de
filtración y de reabsorción pasiva a lo largo de la
nefrona. El incremento de la concentración de urea
plasmática y/o la ratio de filtración glomerular
consecuencia del consumo de dietas HP se ha
estudiado en modelos animales desde hace años. Al
ser necesario filtrar más urea, tiene que excretarse
mayor cantidad de ella, lo que ocasiona el
mencionado estrés o sobrecarga renal.
En el reciente estudio de Frank et al (2017), tras
varios meses de dieta HP en hombres adultos sanos,
se detectaron niveles plasmáticos elevados de urea,
ácido úrico, glucagón y niveles urinarios elevados de
proteínas, albúmina y urea. Para estos autores, es
necesario prestar mayor atención a los posibles
efectos renales adversos que a largo plazo podría
conllevar el mantenimiento de este perfil
bioquímico plasmático y urinario. Además, un
exceso de proteína de origen animal (en principio
más ácida por su contenido en sulfuros presentes en
los aminoácidos) y más si cabe si se administra de
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 96

administra de forma conjunta con el desarrollo de
ejercicio de alta intensidad (acidosis láctica), ocasiona
acidosis metabólica. La acidosis metabólica intracelular
estimula la hipocitraturia, que viene frecuentemente
acompañada de hipercalcemia. Tanto la hipocitraturia
como la hipercalcemia urinaria contribuyen al riesgo de
formación de cálculos renales de oxalato cálcico,
principalmente a través del incremento en la saturación
urinaria de sales de calcio. La mayoría de los estudios
hablan de una reducción del citrato en torno a los 200-
300 mg/día y un incremento del calcio urinario en torno
a los 90-100 mg/día. Esta saturación urinaria de oxalatos
de calcio se incrementa alrededor de un 35%, con lo
que el balance se vuelve positivo, favoreciendo por
tanto el riesgo de formación de cálculos renales. Grases
et al (2006), en un modelo experimental con ratas,
observaron que la dieta hiperproteica facilita la
nucleación heterogénea del ácido úrico y que con una
dieta controlada, el efecto inhibitorio del citrato y el
magnesio era más favorable respecto a dietas con
exceso de lípidos, hidratos de carbono o proteínas.
Hammond y James encontraron un incremento de
entre el 26 y el 32% del peso de los riñones junto con
un aumento notable de los mismos en ratas que
consumieron una dieta HP durante dos semanas. Estos
autores atribuyeron dicho incremento del peso y
tamaño renal al fuerte efecto que los niveles elevados
de proteína ocasionan sobre la producción de urea
plasmática y la ratio de filtración diaria de nitrógeno.
Hasta que la evidencia científica sea más clara, y aunque
esté probado que en personas sanas no existe riesgo
renal, a nivel preventivo, los autores del presente
manuscrito sugieren seguir las recomendaciones de
Friedman. Para dicho autor, debido a que la
insuficiencia renal crónica es a menudo una
enfermedad silenciosa, todos los individuos deberían
analizar sus niveles plasmáticos de creatinina y
realizarse una analítica de orina (con los valores casi
momentáneos obtenidos en las tiras reactivas para
estimar si hay proteinuria urinaria sería suficiente), antes
de iniciarse en el consumo de una dieta HP.
II. EQUILIBRIO DEL NITRÓGENO
En el ser humano, la principal fuente de sustancias
nitrogenadas son las proteínas de la dieta. Como estos
compuestos, a diferencia de carbohidratos y grasas, no
se almacenan como reserva, los niveles en las células se
regulan por el equilibrio entre anabolismo y
catabolismo, es decir un balance entre biosíntesis y
degradación de proteínas, a lo que también se conoce
como recambio normal de proteínas. (Devlin, 2000) Por
tanto, un adulto sano que ingiere una dieta variada y
completa se encuentra generalmente en situación de
“equilibrio nitrogenado”, un estado en el que la
cantidad de nitrógeno ingerida cada día es equilibrada
por la cantidad excretada por heces, orina y sudor, sin
que se produzca ningún cambio neto en la cantidad de
nitrógeno del organismo. Sin embargo, en ciertas
condiciones, el organismo se halla en equilibrio
nitrogenado negativo o positivo (Cuadro 1).
En la situación de equilibrio nitrogenado negativo se
excreta mayor cantidad de nitrógeno del que se ingiere.
Esto tiene lugar en la inanición, la desnutrición proteica
y en ciertas enfermedades que cursan con catabolismo
aumentado. Durante la inanición prolongada las
cadenas carbonadas de los aminoácidos son necesarias
para la gluconeogénesis; el amoniaco (nitrógeno)
liberado de los aminoácidos es excretado
principalmente en forma de urea y no se reincorpora a
las proteínas. También puede darse un equilibrio
negativo durante la vejez, la fiebre severa, proteólisis de
la diabetes no controlada y, de gran importancia
médica, en neoplasias, donde el catabolismo se
encuentra exacerbado. En el otro extremo, puede
hallarse equilibrio nitrogenado positivo cuando lo
ingerido supera a lo excretado, tal caso se da en niños
en edad de crecimiento, puesto que están aumentando
su peso corporal e incorporando más aminoácidos en
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 97

las proteínas somáticas. Puede darse equilibrio
nitrogenado positivo durante el embarazo y durante la
alimentación post-inanición.
CUADRO 1. Balance del Nitrógeno. Situaciones de
desequilibrio.
Equilibrio Negativo Equilibrio Positivo
Inanición
Niñez (crecimiento y
Desnutrición proteica desarrollo)
Senectud
Mujeres gestantes
Fiebre severa Periodo post-inanición
Diabetes no controlada
Neoplasias avanzadas
Traumatismos
Sepsis e infecciones
Fuente de la información contenida:
https://www.monografias.com/trabajos101/metabolis
mo-compuestos-nitrogenados/metabolismocompuestos-nitrogenados.shml
III. METABOLISMO DE PROTEÍNAS Y
AMINOÁCIDOS
3.1 ALIMENTACIÓN, DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN
Requerimiento de proteínas. Las proteínas dietarías
deben proveer los aminoácidos necesarios para
mantener el balance nitrogenado. Un adulto debe
incorporarse 0.8gr de proteínas por kg de peso
corporal por día. En todos los grupos de edades el
requerimiento aumenta ante procesos que acrecienten
el catabolismo. Alimentos ricos en proteínas. Entre
estos tenemos a los de origen animal: carnes, huevos y
leche; y a los de origen vegetal, donde la soja ocupa el
primer lugar en contenido proteico, seguida por los
cereales. Digestión. La hidrólisis de las proteínas de los
alimentos se inicia en el estómago. Aquí la pepsina, una
endopeptidasa secretada como pepsinógeno por las
células parietales de la mucosa gástrica, escinde las
proteínas en segmentos de menor peso molecular.
Estos pasan al duodeno donde se encuentran tres
endopeptidasas: tripsina, quimiotripsina y elastasa del
jugo pancreático, que los degradan en trozos menores,
del tipo polipéptidos. Hasta aquí no se han producido
aminoácidos libres; estos comienzan a aparecer gracias
a la acción de dos exopeptidasas que van atacando los
péptidos desde sus extremos. (Sergio Sánchez
Enríquez, 2014) La carboxipeptidasa, de origen
pancreático, y la aminopeptidasa intestinal. Finalmente
quedan tri- y dipéptidos, cuya hidrólisis es catalizada
por tripeptidasas y dipeptidasas del borde en cepillo
del intestino. De esta manera, las proteínas de la dieta
son degradadas hasta aminoácidos libres, di- y
tripéptidos. Absorción. Los productos finales de la
digestión de proteínas son incorporados a los
enterocitos utilizando distintos mecanismos. Un grupo
de aminoácidos libres se incorporan por un
cotransporte activo estereoespecífico. (Murria, 2001) El
proceso es similar al de absorción de la glucosa. Se trata
de un cotransporte con Na+ , dependiente del
funcionamiento de la Bomba Na+ /K+ ATPasa. Este
sistema es utilizado por los aminoácidos neutros,
aromático, alifáticos, fenilalanina, metionina,
aminoácidos ácidos y prolina. Un grupo menor de
aminoácidos (básicos y neutros hidrófobos) ingresan a
la célula por difusión facilitada (Na+ independiente).
Por otro lado, los di- y tripéptidos son transportados por
sistemas propios que dependen del gradiente 2
químico del Na+ y una vez dentro de la célula son
escindidos a aminoácidos libres por peptidasas
intracelulares. Los aminoácidos liberados en el
citoplasma pasan luego al intersticio y a los capilares
sanguíneos por difusión facilitada. Una vez en el
torrente sanguíneo portal, los aminoácidos ramificados
son deportados preferentemente al músculo mientras
que los no ramificados se dirigen al hígado (Figura 1).
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 98

Figura 1. Esquema de la absorción de aminoácidos
(AA) en intestino. 1. Co-transporte estereoespecífico
(transporte activo secundario Na+ dependiente). 2a.
Difusión facilitada sistema y+ (aminoácidos básicos).
2b. Difusión facilitada sistema L (aminoácidos neutros
hidrófobos). 3. Transportadores de di- y tripéptidos
Na+ dependiente. Fuente:
https://www.monografias.com/trabajos101/metabolis
mo-compuestos-nitrogenados/metabolismocompuestos-nitrogenados.html
3.2 METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos introducidos por la dieta se
mezclan con aquellos liberados en la degradación de
proteínas endógenas y con los que son sintetizados de
novo. (Murria, 2001) Estos aminoácidos se encuentran
circulando en sangre y distribuidos en todo el
organismo sin que exista separación alguna entre
aminoácidos de diferente origen. Existe, de esta
manera, un conjunto de estos compuestos libres en
toda la circulación que constituyen un fondo común o
“pool de aminoácidos”, al cual las células recurren
cuando debe sintetizar nuevas proteínas o compuestos
relacionados (Figura 2).
El destino más importante de los aminoácidos es su
incorporación a cadenas polipeptídicas durante la
biosíntesis de proteínas específicas del organismo.
En segundo lugar, muchos aminoácidos son
utilizados para la síntesis de compuestos nitrogenados
no proteicos de importancia funcional.
Finalmente los aminoácidos en exceso, como no
pueden almacenarse, son eliminados por orina o bien
se utilizan principalmente con fines energéticos. En este
caso sufren primero la pérdida de la función amina, lo
cual deja libre el esqueleto carbonado. El grupo
nitrogenado que se desprende como amoníaco, es
eliminado en el ser humano principalmente como urea.
Las cadenas carbonadas siguen diferentes rutas, que
las llevan a alimentar el ciclo del ácido cítrico o de Krebs
para oxidarse completamente en él hasta CO2 y H2O y
producir energía. Alternativamente, dichas cadenas
pueden ser derivadas a las vías de gluconeogénesis
(aminoácidos glucogénicos) o de síntesis de ácidos
grasos o cuerpos cetónicos (aminoácidos cetogénicos).
En la figura 2 se esquematiza lo expuesto.
3.2.1 CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
La degradación de aminoácidos si inicia
generalmente con la separación de su grupo α-amino
(desaminación). Luego el resto nitrogenado seguirá un
camino distinto del que tomará la cadena carbonada.
Antes de la degradación los aminoácidos se
interconvierten entre ellos, transfiriendo el grupo amino
de un esqueleto carbonado a otro (transaminación).
Figura 2. Metabolismo de los aminoácidos en el
organismo. Opciones metabólicas de los aminoácidos
y de los esqueletos carbonados y grupo amino
constituyente. Fuente:
https://www.monografias.com/trabajos101/metabolis
mo-compuestos-nitrogenados/metabolismocompuestos-nitrogenados.shtm
3.3 REACCIÓN DE TRANSMINACIÓN
La reacción de transaminación comprende la
transferencia de un grupo α-amino de un aminoácido a
un αcetoácido. El aminoácido se convierte en un
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 99

cetoácido y el cetoácido aceptor del grupo amina, en el
aminoácido correspondiente (Figura 3). Esta
transferencia es realizada por las enzimas
aminotransferasas o también llamadas transaminasas.
Mientras que la mayoría de los aminoácidos sufren
transaminación, existen algunas excepciones: lisina,
treonina, prolina e hidroxiprolina. Puesto que las
transaminaciones son libremente reversibles, las
transaminasas pueden funcionar tanto en el
catabolismo como en la biosíntesis de aminoácidos. Las
reacciones que involucran aminoácidos esenciales son
mayormente unidireccionales, puesto que el organismo
no puede sintetizar el α-cetoácido esencial, pudiendo
existir pequeñas cantidades de éstos provenientes de la
dieta. A modo de ejemplo puede verse lo que sucede
con la valina, la cual al ser metabolizada da α-
cetoisovalerato, este a continuación es rápidamente
convertido en succinil-CoA y utilizado como energía en
el ciclo de Krebs, sin posibilidad de volver a
transaminarse. Las transaminasas catalizan una reacción
biomolecular, donde el par aminoácido/α-cetoácido,
formado por el L-glutamato y el α-cetoglutarato
constituyen un “par obligado”.
Figura 3. Transaminación: ecuación general. La
constante de equilibrio de esta reacción es cercana a 1,
considerándose libremente reversible mientras excitan
los sustratos y productos correspondientes en ambos
lados de la ecuación. Fuente: https://temas-selectosde-ciencias.blogspot.com/p/bioquimicatransaminacion-desaminacion.html
El piridoxal fosfato se localiza en el sitio activo de
todas las transaminasas. Este es una coenzima derivada
de la piridoxina (vitamina B6), la cual cumple una
importante función en el metabolismo de los
aminoácidos. En todos los casos, la coenzima forma con
el aminoácido un compuesto intermediario, uniéndose
a éste por un enlace –CH=N–, denominado Base de
Schiff. Intervienen además interacciones iónicas e
hidrófobas para estabilizar el complejo. El piridoxal
fosfato actúa como aceptor transitorio y transportador
del grupo amina en el proceso de transferencia de la
transaminación. Por otro lado, las aminotransferasas
tienen la función de “guiar” la reacción en un
determinado sentido y asegurar selectivamente la
naturaleza del cambio a producir. Así tenemos que la
reacción de cada par aminoácido/αcetoácido es
catalizada por una enzima especifica, cuyo nombre
deriva de los compuestos participantes en la
transferencia: ejemplos de ello son la glutámico
oxalacético transaminasa (GOT), también llamada
aspartato aminotransferasa (AST), forma oxalacetato y
glutamato a partir de aspartato y α-cetoglutarato. El
glutámico piruvato transaminasa (GPT) o alanina
aminotransferasa (ALT), produce piruvato, utilizando el
par obligado y alanina. A propósito de estas dos
enzimas, son particularmente abundantes en hígado,
músculo y corazón, razón por la cual en ciertos procesos
patológicos que afectan a estos órganos, produciendo
una injuria tisular y liberación de estas enzimas desde
sus compartimentos celulares, se produce un aumento
de sus concentraciones en plasma, lo cual se utiliza para
diagnóstico y pronostico. Como ejemplo podemos ver
que el aumento de GOT en plasma es señal de injuria
hepática severa. Algo similar ocurre con el daño del
miocardio, dando se produce un aumento de ambas
transaminasas en apenas 6 horas luego de un infarto
agudo, permaneciendo elevadas durante varios días,
pasibles de ser dosadas.
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 100

3.4 DESAMINACIÓN OXIDATIVA
Los aminoácidos introducidos por la dieta se
mezclan Teniendo en cuenta los componentes del par
obligado, todos los grupos α-amino de los aminoácidos
son finalmente transferidos al α-cetoglutarato mediante
transaminación, formando L-glutamato. A partir de este
aminoácido el grupo nitrogenado puede ser separado
por un proceso denominado desaminación oxidativa,
una reacción catalizada por la L-glutamato
deshidrogensas, una enzima omnipresente de los
tejidos de mamíferos que utiliza como coenzima NAD+
o NADP+ como oxidante. En la reacción directa,
generalmente se utiliza NAD+ y se forma α-
cetoglutarato y amoníaco: NH3 (Figura 4); este último,
al pH fisiológico del medio se carga con un protón,
presentándose casi en su totalidad como ión amonio
(NH4 + ).
La reacción es reversible, por lo que el amonio
puede unirse a una α-cetoglutarato para formar
glutamato, usando como coenzima NADPH+ . Es
probable que in vivo la reacción tenga mayormente una
dirección hacia la formación de amoníaco. La
concentración de amoniaco que sería necesario para
que la reacción se desplace hacia la producción de
glutamato es tóxica y, en condiciones normales, sería
raramente alcanzada, exceptuando la región periportal
del hígado, donde llega el amoníaco absorbido en el
intestino y transportado al hígado.
El glutamato forma parte del par obligado de la
transaminación de los aminoácidos y por tanto es la
“puerta de acceso” del amoniaco libre a los grupos
amino de la mayoría de los aminoácidos; y a la inversa,
es la “puerta de salida” del nitrógeno de estos
compuestos.
El papel predominante de la L-glutamato
deshidrogensas en la eliminación del amoniaco queda
marcado por su localización preponderante en las
mitocondrias del hígado, tienen lugar las reacciones
iniciales del ciclo de formación de urea. La enzima se
implica también en la producción de amoníaco a partir
de aquellos aminoácidos que son requerido para la
producción de glucosa o para dar energía cuando se
agotan las reservas de otras moléculas: azucares y
lípidos. Basándose en esto, la L-glutamato
deshidrogensas se regula alostéricamente por los
nucleótidos purínicos. Cuando es necesario la
oxidación de aminoácidos para la producción de
energía, la actividad en la dirección de la degradación
del glutamato es incrementada por el ADP y GDP, que
son indicadores de un estado de bajo nivel de energía
en la célula. El GTP y ATP, indicativos de un nivel de
energía alto, son activadores alostéricos en la dirección
de la síntesis de glutamato (Cuadro 2).
CUADRO 2. Regulación alostérica de la l-glutamato
deshidrogenasas.
Estado
energético
ATP/GTP ADP/GDP Producto
Favorable
Alta
Baja
Glutamato
Figura 4. Reacción de desaminación oxidativa. Catalizada por
Glutamato deshidrogenasa. NAD+ y NADP+ participan como
cofactores y tanto los nucleótidos trifosfatos (ATP y GTP) como los
difosfatos (ADP y GDP) ejercen control como moduladores
alostéricos positivos según el sentido de la reacción. Fuente:
https://es.wikipedia.org/wiki/Desaminaci%C3%B3n_oxidativa
Desfavorable Baja Alta
α-
cetoglutarato
+ NH4 +
3.5 TOXICIDAD DEL AMONÍACO
El amoníaco es tóxico y afecta principalmente al
sistema nervioso central. La encefalopatía asociada a
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 101

defectos severos del ciclo de la urea se debe al
aumento de amoníaco en sangre y tejidos. Como el
hígado es el principal órgano encargado de la
eliminación del amoníaco, cuando hay una falla o
insuficiencia hepática grave, la amonemia asciende y se
produce un cuadro de intoxicación, que puede llevar al
coma e incluso la muerte. Como se mencionó
anteriormente, al pH fisiológico de los fluidos del
organismo, la casi totalidad, alrededor del 99%, del
amoníaco que es una molécula neutra se convierte en
ión amonio, el cual no puede atravesar las membranas
celulares. Se han postulado diferentes mecanismos que
podrían contribuir a la notable toxicidad del amoníaco.
(Brandan, 2016)
1) Acumulación de glutamina. Los niveles de esta
sustancia se incrementan notablemente en las
hiperamonemias. La acumulación de glutamina en
el cerebro, especialmente en astrocitos, produce
efecto osmótico, aumentando la PIC (presión
intracraneal) y dando hipoxia cerebral.
2) Inhibición de la lanzadera malato-aspartato. La
síntesis exagerada de glutamina reduce los niveles
de glutamato, esto inhibe la lanzadera. Se produce
aumento de lactato y disminución del pH cerebral.
3) Actividad de la glucólisis. El amoníaco estimula la
fosfofructoquinasa y con ello la actividad glucolítica.
Aumenta el lactato y el valor de la relación
NADH/NAD+ .
4) Inhibición del ciclo de Krebs. El aumento de
amoníaco en la mitocondria desvía la reacción del
glutamato deshidrogenasa hacia la aminación de α-
cetoglutarato para formar glutamato. Este “drenaje”
de uno de los intermediarios del ciclo del ácido
cítrico deprime la marcha de esta vía de oxidación,
de la cual depende exclusivamente el cerebro para
proveerse de energía. El descenso de la
concentración de ATP en las neuronas ocasiona
graves trastornos en su actividad, lo que conlleva en
última instancia a su muerte (Cuadro 3).
CUADRO 3. Toxicidad del amoníaco.
⇑ [NH4 + ] ⇒ ⇑ uso de α-cetoglutarato ⇒ ⇓ TCA
⇒ ⇓ [ATP] ⇒ Necrosis Celular
3.6 TRANSPORYE DE AMONÍACO: GLUTAMINA Y
ASPARAGINA.
Según vimos, el amoníaco libre es tóxico, por lo que
en la sangre es transportado preferentemente en forma
de grupos amina o amida. El 50% de los aminoácidos
circulantes está constituido por glutamina, un
transportador de amoníaco. El grupo amida de la
glutamina es importante como dador de nitrógeno para
varias clases de moléculas entre las que se encuentran
las bases purínicas y el grupo amino de la citosina. El
glutamato y el amoníaco son el sustrato de la glutamina
sintetasa, la cual requiere ATP para la catálisis (Figura 5).
Por otro lado, la eliminación del grupo amida es
catalizada por la glutaminasa.
Figura 5. Formación y degradación de glutamina. La
formación de glutamina es un proceso que demanda
gasto de energía a diferencia de su proceso inverso.
Fuente: scielo.isciii.es
El hígado contiene ambas enzimas, situadas en las
células del parénquima, en diferentes segmentos de
este órgano. La región periportal está en contacto con
la sangre que proviene del músculo esquelético y
contiene glutaminasa (y las enzimas del ciclo de la urea).
Las células del área perivenosa, 5% del parénquima,
contienen glutamina sintetasa; la sangre fluye de este
lugar hacía el riñón. Este ciclo intercelular de la
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 102

glutamina puede ser considerado un mecanismo para
recoger y eliminar el amoníaco que no ha sido
incorporado al ciclo de la urea. El ciclo de la glutamina
permite controlar el flujo de amoníaco bien hacia la
urea, bien hacia la glutamina, y por tanto hacia la
excreción de amoníaco por el riñón en diferentes
condiciones de pH. Una reacción similar a la de la
glutaminasa es catalizada por la asparaginasa, que
hidroliza la asparagina a aspartato y amoníaco. En su
formación, el grupo amida de la asparagina proviene de
la glutamina y no del amoníaco libre como en la síntesis
de la primera. La asparagina es sintetizada en la mayoría
de las células por una asparagina sintetasa dependiente
de ATP, cuyos sustratos son aspartato y glutamina; y sus
productos asparagina y glutamato. La función de la
asparagina es igual a la de la glutamina, pero con menor
intensidad, más bien es un refuerzo al ciclo intercelular
de la glutamina. Un transportador de amoniaco extra lo
constituye la alanina, la cual, en su ciclo interinsular
(ciclo de la alanina), moviliza, no solo su esqueleto
carbonado hasta el hígado para que este realice
gluconeogénesis, sino también su grupo amino para
que sea transaminado a glutamato, posteriormente
desminado de este aminoácido y sea convertido en
urea.
3.7 BIOSÍNTESIS DE UREA
El metabolismo de los aminoácidos concluye con su
catabolismo y formación de sustancias factibles de ser
excretadas como lo es la urea. (Brandan, 2016) En forma
práctica, la biosíntesis de este metabolito final encierra
cuatro etapas, incluyendo las reacciones recién
tratadas:
Figura 6. Flujo global del nitrógeno en el
catabolismo de los aminoácidos. Las
transaminaciones confluyen el nitrógeno amidico al
glutamato, desde el cual se lo extrae (exit door) por
desaminación para ser transportado en sangre
(amoniaco libre, glutamina, asparagina y alanina) hasta
el hígado para sintetizar urea y ser excretada luego por
el riñón. Fuente:
https://www.monografias.com/trabajos101/metabolis
mo-compuestos-nitrogenados/metabolismocompuestos-nitrogenados.shtml
3.8 CICLO DE LA UREA
Un hombre que consume 300g de carbohidratos,
100g de grasa y 100g de proteínas diariamente, excreta
alrededor de 16,5g de nitrógeno al día: 95% por la
orina y 5% por las heces. Para los sujetos que consumen
una dieta occidental, la urea sintetizada en el hígado,
liberada hacia la circulación y eliminada por los riñones,
constituye de 80 a 90% del nitrógeno excretado.
(Brandan, 2016)
1) Transaminación
2) Desaminación oxidativa
3) Transporte de amoníaco
4) Ciclo de la urea. Estas etapas constituyen el flujo
global del nitrógeno en el anfibolismo de los α-
aminoácidos, representado en la figura 6.
Figura 7. Molécula de urea. Compuesto rico en
nitrógeno sintetizado por el hígado. Fuente:
Wikipedia.
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 103

El ciclo de la urea y el de los ácidos tricarboxílicos
(TCA) fueron descubiertos por Sir Hans Krebs y
colaboradores. De hecho, el ciclo de la urea fue descrito
antes que el ciclo TCA. En los mamíferos terrestres el
ciclo de la urea es el mecanismo de elección para la
excreción del nitrógeno y se lleva a cabo
exclusivamente en el hígado. Los dos nitrógenos de
cada molécula de urea (Figura 7) provienen de dos
fuentes, el amoníaco libre y el grupo amino del
aspartato. El ciclo se inicia y finaliza en el aminoácido
ornitina. A diferencia del ciclo TCA, en donde los
carbonos del oxalacetato al principio son diferentes de
los del final, los carbonos de la ornitina final son los
mismos que poseía la molécula inicialmente.
Figura 8. Reacciones e intermediarios en la biosíntesis
de urea; relación con el ciclo de Krebs. Los
compuestos sombreados con gris corresponden a los
que contribuyen con nitrógeno para la formación de
urea. A. Desaminación oxidativa, B. Transaminación, C.
Gluconeogénesis; 1.Carbamoil fosfato sintetasa I,
2.Ornitina transcarbamoilasa, 3.Argininosuccinato
sintetasa, 4.Argininosuccinasa, 5.Arginasa, 6.Fumarasa,
7.Malato deshidrogenasa. Fuente: Blanco, Antonio.
Química biológica. Séptima edición. Editorial El
Ateneo. 2000
Cinco enzimas catalizan las reacciones de este ciclo.
De los seis aminoácidos que participan, solo el N-
acetilglutamato funcionan como activador enzimático;
los otros actúan como transportadores de los átomos
que finalmente se convertirán en urea. (Brandan, 2016)
En los mamíferos, la principal función de la ornitina,
citrulina y argininosuccinato es la síntesis de la urea. Las
reacciones del ciclo están bicompartimentalizadas,
algunas reacciones se llevan a cabo en la matriz
mitocondrial, en tanto que otras ocurren en el citosol
(Figura 8). En forma esquemática podemos enumerar
las etapas de la biosíntesis de urea de la siguiente
manera (Devlin, 2000):
1) Inicio de la biosíntesis: Carbamoil fosfato
sintetasa I. La biosíntesis de urea comienza con la
condenación de bióxido de carbono, amoníaco y
2 ATP, para formar carbamoil fosfato, reacción
catalizada por el carbamoil fosfato sintetasa I
(CPSI). En los tejidos humanos existen dos formas
de CPS. El carbamoil fosfato sintetasa I, de la
síntesis de la urea, es una enzima mitocondrial
hepática. El carbamoil fosfato sintetasa II (CPSII),
una enzima citosólica que emplea glutamina en
vez de amoníaco como donador de nitrógeno,
participa en la biosíntesis de pirimidinas. La CPSI
es la enzima limitante de la velocidad, o
marcapaso, del ciclo de la urea. Esta enzima
reguladora es activa sólo en presencia del
activador alostérico N-acetilglutamato, cuya
unión induce un cambio conformacional que
aumenta la afinidad de la sintetasa por el ATP.
2) Formación de citrulina. La L-ornitina
transcarbamoilasa cataliza la transferencia de la
porción carbamoil del carbamoil fosfato a un
aminoácido ornitina, formando citrulina y
ortofosfato. Esta reacción se lleva a cabo en la
matriz mitocondrial; la formación del sustrato
ornitina y la metabolización subsecuente del
producto, citrulina, se lleva a cabo en el citosol.
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 104

Por tanto la entrada como la salida de ornitina y
citrulina de la mitocondria implica la
participación de un sistema de transporte situado
en la membrana interna de esta organela,
formado por un contra transportador
citrulina/ornitina.
3) Formación de argininosuccinato. La reacción de
la argininosuccinato sintetasa une aspartato y
citrulina a través del grupo amino del aspartato, y
suministra el segundo nitrógeno de la urea. La
reacción requiere ATP para formar un
intermediario citrulina-AMP y luego,
desplazando el AMP por aspartato forma
citrulina.
4) Formación de arginina y fumarato. La escisión del
argininosuccinato, catalizado por la
argininosuccinasa o arginina succinato liasa,
retiene nitrógeno en el producto arginina y libera
el esqueleto del aspartato como fumarato. La
adición de agua al fumarato genera malato, y la
oxidación de éste, dependiente de NAD+ , forma
oxalacetato. Estas dos reacciones,
correspondientes a ciclo TCA, se catalizan por la
fumarasa y el malato deshidrogenasa citosólicas.
La transaminación del oxalacetato con el
glutamato forma de nuevo aspartato. El
esqueleto carbonado del aspartato/fumarato,
actúa como un transportador para el paso del
nitrógeno del glutamato a un precursor de la
urea.
5) Formación de ornitina y urea. La reacción final del
ciclo de la urea, la ruptura hidrolítica de la
arginina catalizada por la arginasa hepática,
libera urea. El otro producto, ornitina, reingresa a
la mitocondria hepática para ser utilizada
nuevamente en el ciclo de la urea. Cantidades
menores de arginasa también se encuentran en
los tejidos renal, cerebral, mamario, testicular y
en la piel. La ornitina y la lisina son inhibidores
potentes de la arginasa, y por tanto, compiten
con la arginina.
3.9 REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA
La regulación de la formación de urea se realiza en
dos niveles, en el carbamoil fosfato sintetasa I y por
inducción enzimática. La CPSI necesita de forma
obligada el activador alostérico N-acetilglutamato. Este
compuesto es sintetizado a partir de glutamato y acetil-
CoA por la N-acetilglutamato sintetasa, que es activada
por la arginina. El acetil-CoA, el glutamato y la arginina
son necesarios para suministrar intermediarios o
energía (ATP desde el ciclo TCA) al ciclo de la urea, y la
presencia de N-acetilglutamato indica que todos ellos
están disponibles y en abundancia. Es comprensible
que una ruta que controla el nivel de amoníaco en
plasma, potencialmente tóxico, y que es además
altamente dependiente de energía, esté finamente
regulado. La inducción enzimática del ciclo de la urea
(de 10 a 20 veces) tiene lugar cuando aumenta el
suministro de amoníaco o aminoácidos al hígado.
(Brandan, 2016) La concentración de los intermediarios
del ciclo también desempeña un papel en su regulación
a través de la ley de acción de masa. Una dieta rica en
proteínas (exceso de aminoácidos) o la inanición
(exceso de amoníaco por utilización de cadenas
carbonadas de aminoácidos para obtener energía),
tienen como resultado la inducción de las enzimas del
ciclo de la urea.
3.10 RELACIÓN DEL CICLO DE LA UREA CON EL
CICLO TCA.
Los dos ciclos descriptos por Krebs se relacionan por
medio del fumarato, producto de la argininosuccinasa
en el ciclo de la urea, este metabolito puede ingresar a
la mitocondria y seguir, como vimos, el ciclo TCA,
llegando a la formación de oxalacetato, el cual puede
seguir tres vías (Figura 9) (Sergio Sánchez Enríquez,
2014):
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 105

1) Continuar el TCA para dar energía.
2) Dar glucosa, vía fosfoenolpiruvato, en la
gluconeogénesis.
3) Transaminarse con glutamato y dar α-
cetoglutarato y aspartato; este último es
sustrato en el citosol de la argininosuccinato
sintetasa, aportando uno de los dos grupos
nitrogenados para la formación de urea.
IV. DAÑO RENAL
En nefrología, el término toxina se emplea para
encuadrar todos los compuestos que se acumulan y
causan anormalidades bioquímicas-fisiológicas en
pacientes con enfermedad renal. Bergstrom propuso
que una toxina urémica debe reunir los siguientes
criterios:
§ La identidad química y la cantidad en los
fluidos biológicos deben conocerse
§ Deben exceder su concentración en relación
con sujetos no urémicos
§ Su concentración debe correlacionar con los
síntomas urémicos, y los síntomas deben
desaparecer al disminuir su concentración.
Figura 9. Relación entre el ciclo TCA y de la urea.
Destino del fumarato. 1. Producción de energía, 2.
Formación de glucosa y 3. Formación de aspartato.
Fuente: Blanco, Antonio. Química biológica. Séptima
edición. Editorial El Ateneo. 2000
3.11 DESTINO DE LA UREA
El producto final del metabolismo de los
aminoácidos es la urea, esta es transportada por la
circulación hasta el riñón para su excreción. Un adulto
normal, con una dieta equilibrada elimina alrededor de
25 a 35g de urea diarios por orina, lo cual corresponde
al 90% del nitrógeno total excretado por esta vía. La
urea es una sustancia soluble, fácilmente difusible a
través de las membranas celulares. (Devlin, 2000)
Además, es completamente atoxica. Se encuentra en
sangre circulante en una concentración de 20 a
40mg/dL (mg por 100ml) o 0,4mM. Este nivel aumenta
en caso de insuficiencia renal. Comúnmente se habla de
uremia en las situaciones en las cuales la falla de la
función renal impide la excreción del metabolito.
El síndrome urémico puede definirse como el
deterioro de las funciones bioquímicas o fisiológicas en
conjunto con la progresión de la enfermedad renal,
resultando en una sintomatología compleja y variable.
Los compuestos que se acumulan en plasma y tejidos
durante el desarrollo de estadio terminal de
enfermedad renal, directa o indirectamente a una
depuración renal deficiente se conocen como solutos
de retención urémica.
4.1 UREA
Se sintetiza en el hígado como producto final del
catabolismo proteico. El riñón puede eliminar grandes
cantidades de urea en la orina concentrada para
minimizar la pérdida de agua.(Wikipedia 2018) Puesto
que es una molécula pequeña se pensó que difunde
libremente por las membranas; sin embargo, es
altamente polar y tiene baja afinidad para atravesar las
capas bilipídicas. En eritrocitos y riñón se identificaron
transportadores de urea (UT). Los UT-A se encuentran
en el riñón, existen 4 isoformas: UT-A1, UT-A2, UT-A3,
UT-A4.14,15 En el eritrocito son los UT-B. En el eritrocito
humano está el hUT-B ( h = humano). En el riñón la
permeabilidad de la urea se estimula por la
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 106

vasopresina, NaCl hipertónico y manitol. Una vez
establecidos los UT (transporte facilitado) se detectaron
UT-A1 en hígado. La urea se sintetiza a partir de
amonio-bicarbonato, y puesto que los niveles de
amonio son tóxicos, se ha especulado que la regulación
al alta de los UT-A1 hepáticos permite a los hepatocitos
aumentar la producción de urea para evitar la
acumulación de amonio. La urea puede ejercer efectos
tóxicos directos o indirectos cuando se convierte en
amonio-dióxido de carbono principalmente por
ureasas bacterianas; el amonio liberado difunde a
través del epitelio intestinal hacia la circulación portal y
se convierte en urea a nivel hepático, de tal manera que
los niveles de amonio son normales o ligeramente
aumentados en la uremia.
4.2 METABOLISMO DE LA ARGININA
Se requiere una breve revisión de la arginina para
entender aspectos de la fisiopatología del síndrome
urémico. El 2-amino-5-ácido guanidinovalérico o
arginina, es importante no sólo porque es precursor de
la síntesis de proteínas, sino también de óxido nítrico,
urea, poliaminas, prolina, glutamato, creatinina y
agmatita. La arginasa hidroliza la arginina a ornitina y
urea (identificada en 1904, y Krebs en 1932, describe el
ciclo de la urea o ciclo de la ornitina. (Murria, 2001)En
1981 Windmueller y Spaeth, reportaron que el intestino
delgado es la principal fuente de citrulina circulante
para la producción de arginina. En 1988 el óxido nítrico
(ON) se identificó como el intermediario
biológicamente activo de vía arginina → nitrito + nitrato
en macrófagos. Se sabe ahora que muchas células
utilizan arginina para generar ON que tiene un papel
importante en varios procesos biológicos como
vasodilatación, respuesta inmune, neurotransmisión.
Aproximadamente el 60% de la producción neta de
arginina en mamíferos, ocurre en el riñón, donde la
citrulina se convierte en arginina por acción de la
argininosuccinato sintetasa y argininosuccinato liasa
(ASS, ASL) dentro de los túbulos contorneados distales.
Como era de esperarse, los individuos con falla renal
crónica, tienen niveles elevados de citrulina en plasma,
aunque sorprendentemente hay poca o ninguna
disminución de arginina en plasma, presumiblemente
por mayor síntesis renal de arginina indicando que
depende de niveles elevados de citrulina. A nivel
hepático, además de urea, puede sintetarse óxido
nítrico, aunque sólo una pequeña fracción del ciclo de
la urea se deriva en producción de ON (Figura 11). En
células no hepáticas, se sintetiza ON. La citrulina la cual
se coproduce con ON puede reciclarse a arginina, por
la vía conocida como citrulina/ON o arginina/ON. El
hecho de que la citrulina se acumula en células
productoras de ON, demuestra que el ciclo
citrulina/ON es más eficiente que el ciclo hepático de
urea indicando que la actividad de la ASS es menor que
la sintetasa inducible del ON (iNOS). La L-glutamina y la
hipoxia son reguladores fisiológicos de la síntesis de
arginina en células productoras de ON (inhibición ). La
figura 12 describe los principales destinos de la
arginina. El ciclo hepático de la urea funciona también
para evitar la hiperamonemia e hiperglutaminemia que
de otra manera ponen en riesgo la vida. Por ejemplo, la
deficiencia de la ornitino-transcarbamilasa impide la
conversión de carbamilfosfato a citrulina con una baja
producción de urea a partir del amonio. A pesar del
significado fisiopatológico potencial del metabolismo
alterado de la arginina en la falla renal terminal, en la
cual se ha hipotetizado una síntesis renal baja de
arginina; sin embargo, la tasa de arginina parece
conservarse posiblemente debido a un incremento
adaptativo en la disponibilidad y recambio de citrulina.
En la uremia, puede haber alteraciones que repercuten
en la vía L-Arginina/ON por disminución de la L-arginina
substrato del óxido nítrico sintetasa (NOS), aumento de
compuestos guanidínicos y derivados metilados de la L-
arginina. En hemodiálisis, la eliminación de derivados
metilados puede aumentar la producción intradialítica
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 107

de ON, pero por otro lado, la producción de RLO por la
misma hemodiálisis induce inactivación de la NOS, así
como mayor daño oxidativo. El ON puede generar
sangrados al inducir disminución de agregación
plaquetaria, de la expresión de P-selectina, inhibición
de unión del fibrinógeno con el receptor plaquetario
conocido como glicoproteína IIb/IIIa.
Figura 12. Se muestran los destinos metabólicos de la
arginina. Fuente: Blanco, Antonio. Química biológica.
Séptima edición. Editorial El Ateneo. 2000
CONCLUSIÓN
Figura 10. Ciclo de la urea (arginina-citrulina). Fuente:
Blanco, Antonio. Química biológica. Séptima edición.
Editorial El Ateneo. 2000
Figura 11. Muestra el ciclo de la citrulina/ON o ciclo
arginina/ ON y sus principales enzimas. NOS óxido
nítrico sintetasa, ASS argininosuccinato sintetasa, ASL
argininosuccinato liasa. Fuente: Blanco, Antonio.
Química biológica. Séptima edición. Editorial El
Ateneo. 2000
El síndrome urémico es un complejo mosaico de
alteraciones bioquímicas y fisiológicas que resultan de
varios compuestos conocidos como solutos de
retención y toxinas urémicas. Algunos compuestos son
pequeños y solubles en agua, como son: la urea,
guanidinas, fosfatos, oxalatos; algunos son lipofílicos
como p-cresol, ácidos grasos urofuránicos, otros unidos
a proteínas como es la homocisteína e índoles, en tanto
que otros se encuentran en rango de moléculas de peso
molecular alto e intermedio como son la PTH, beta-2M,
AGEs. La acidosis metabólica y la urea per se cumplen
criterios de toxinas urémicas, otras no bien
caracterizadas como es el caso de la leptina. Es
importante que los procedimientos dialíticos mediante
utilización del peritoneo o de la hemodiálisis, pueden
agravar el daño renal tanto por estrés oxidativo como
por mayores alteraciones bioquímicas con modificación
de proteínas por aumento del estrés carbonilo. Se ha
avanzado en la última década en el estudio de las
toxinas urémicas y el entendimiento de su cinética es
importante para nuevas estrategias terapéuticas en el
futuro.
PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 108

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PROCESOS METABÓLICOS DEL NITRÓGENO PROTEICO CON ENFOQUE EN EL “DAÑO RENAL” POR SÍNDROME URÉMICO 109

BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN
DE LA HORMONA- NEUROTRANSMISOR:
BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y
FUNCIÓN DE LA HORMONA-
NEUROTRANSMISOR:
SEROTONINA
ARTÍCULO DE REVISIÓN
SEROTONINA
August 20XX
Issue #12
Recibido el 9 de noviembre de 2021; aceptado el 12 de diciembre de 2021
Un enfoque sobre:
``Bioquímica
de la
transmisión
nerviosa´´
PALABRAS CLAVE:
Receptores 5-HT,
Canales iónicos,
SERT,
monoaminooxidasa,
triptófano.
Chacón, Alexander 1 ; Gonzáles, Noel 2 ; Quintero, Meilyz 3 y Valdés, Miguel 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(alexander.chacon@unachi.ac.pa) 1 , (noel.gonzalez@unachi.ac.pa) 2 ,
(meilyz.quintero@unachi.ac.pa) 3 , (miguel.valdes@unachi.ac.pa) 4
Resumen La serotonina es un neurotransmisor que se produce a partir
de triptófano y se metaboliza normalmente mediante la hormona
monoaminooxidasa a acido-5-hidroxiindolacético. La serotonina posee
funciones en el sistema nervioso y gastrointestinal; pero principalmente
en el sistema gastrointestinal, esta posee receptores para lograr la
entrada a la célula; dichos receptores están acoplados a proteínas G;
tales como Gi, Go, Gq, entre otras; que se usan para la entrada de la
serotonina. Dentro de las funciones que tiene esta molécula se puede
mencionar que induce y regula la peristalsis muscular en el tracto
gastrointestinal, tiene gran importancia sobre el ciclo circadiano, ya que
a partir de esta molécula se sintetiza la melanina, tiene importancia en la
coagulación sanguínea y también en la secreción de insulina.
BIOSYNTHESIS, TRANSPORTATION AND RECEPTORS OF THE SLEEP-
WATCH NEUROTRANSMITTER; SEROTONIN
KEYWORDS: 5-HT
Receptors, Ion
Channels, SERT,
Monoamine
Oxidase,
Tryptophan
Abstract Serotonin is a neurotransmitter that is produced from tiptophan
and is normally metabolized by the hormone monoamine oxidase to 5-
hydroxyindoleacetic acid. Serotonin has functions in the nervous and
gastrointestinal systems; but mainly in the gastrointestinal system, it has
receptors to enter the cell; these receptors are coupled to G proteins;
stories like Gi, Go, Gq, among others; that are used for the entry of
serotonin. Among the functions that this molecule has, it can be
mentioned that it induces and regulates muscular peristalsis in the
gastrointestinal tract, it has great importance on the circadian cycle, since
melanin is synthesized from this molecule, it is important in blood
coagulation and also in the secretion of insulin.
Cómo citar este artículo: Chacón A, et al. (2021). BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR:
SEROTONINA en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR: SEROTONINA 110

INTRODUCCIÓN
La serotonina es una sustancia perteneciente a las
aminas biógenas (pequeños compuestos
nitrogenados, no proteicos, que contienen uno o
más grupos amino y que se forman por
descarboxilación enzimática de determinados
aminoácidos); esta se sintetiza a nivel intestinal y
cerebral, específicamente en los núcleos del rafe
del tronco encefálico. Dicha sustancia está presente
en la mayoría de formas vegetales y animales; sin
embargo, los mamíferos presentan un 95% de la
totalidad de esta sustancia en el tracto
gastrointestinal, lo demás se distribuye entre las
plaquetas y neuronas del sistema nervioso central.
Sus funciones son muchísimas, dentro de ellas
podemos mencionar:
§ Está involucrada en funciones como el ciclo
circadiano y el sueño.
§ Involucrada en el apetito, temperatura,
ansiedad, aprendizaje y memoria.
§ Regula la actividad gastrointestinal, por
ejemplo, el transporte transepitelial de sustratos
en el intestino delgado y modifica la absorción
intestinal de nutrientes.
§ Participa en la secreción de agua y electrolitos,
actuando como una sustancia
endocrina/paracrina etc.
sustancia la debemos ingerir por medio de los
alimentos para que luego pase por una serie de
transformaciones químicas para dar paso a la
serotonina.
Específicamente se sintetiza en los núcleos del tallo
cerebral, y en las células entero cromafines
intestinales y en neuronas serotoninérgicas del plexo
mientérico.
La 5-HT se forma de la siguiente manera:
1) La enzima triptófano hidroxilasa le agrega un
grupo hidroxilo en la posición 5 al benceno;
formando a 5-hidroxitriptofano (5-HTP).
2) La enzima descarboxilasa sustrae el grupo
carboxilo de la cadena lateral; formando así la 5-
HT o serotonina.
1.2 ESTRUCTURA QUÍMICA
Posee un grupo hidroxilo en la posición 5 del
núcleo de indol, y una amida nitrogenada primaria el
cual tiene la función de aceptar un protón a un pH
fisiológico. Debido a esta estructura la serotonina es
una molécula hidrofílica.
Las alteraciones en la actividad serotoninérgica
pueden desencadenar problemas
gastrointestinales; como síndrome de Colón
irritable, y conductuales como desórdenes
afectivos, depresión, conductas obsesivocompulsivas,
hiperactividad, esquizofrenia entre
otras patologías psiquiátricas.
I. GENERALIDADES
1.1 FORMACIÓN DE LA SEROTONINA
Más conocida como la hormona de la felicidad o del
sueño, esta se produce a partir del triptófano; esta
Figura 1. Estructura química de la serotonina.
Obtenido de (RPP, 2010)
II. RECEPTORES DE LA SEROTONINA
2.1 UNIÓN DE LA SEROTONINA A LOS TEJIDOS
Los receptores de serotonina pertenecen a una
misma familia, 5-HT1 hasta 5-HT7; que son receptores
acoplados a proteínas G; a excepción del 5-HT3 que
funciona con canales iónicos.
Estos receptores acoplados a proteínas G son
proteínas que responden a estímulos de señales
sensoriales, hormonas y neurotransmisores.
BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR: SEROTONINA 111

Entonces, enumeramos los receptores de la serotonina
así:
A. 5-HT1: Dentro de estos receptores se encuentran
los receptores 5-HT1a, 5-HT1b, 5- HT1d, 5-HT1e y
5-HT1f. Este receptor se localiza en la región límbica
y se asocia directamente con la ansiedad y el control
del estado afectivo. Estos receptores están
acoplados a proteínas Gi/o.
Mediante la función postsináptica se inhibe la
producción de la serotonina; esto resulta en
alteraciones neurológicas debido a que la
serotonina cumple la función de enviar señales
entre las neuronas, así como regular la intensidad
de las mismas. La Ilustración 2 señala la ubicación
de estos receptores en las dendritas de la neurona,
lugar donde los impulsos llegan a partir del axón de
otra neurona; es por esto que la función
postsináptica se ascia tanto con la actividad
nerviosa.
Altas concentraciones de este receptor en las
dendritas apicales de las células piramidales de
la capa V de la corteza pueden modular los
procesos cognitivos, la memoria de trabajo y la
atención al mejorar la liberación de glutamato
seguida de una compleja gama de interacciones
con los receptores 5-HT, GABA, adenosina A,
AMPA, mGluR mGlu5 y OX. En el cerebelo de la
rata, la proteína también se ha encontrado en las
células de Golgi de la capa granular y en las
células de Purkinje.
C. 5-HT3: este pertenece a la familia de receptores por
canales iónicos. Actúa a nivel gastrointestinal con la
motilidad. No se realiza tanto énfasis en este
receptor por el objetivo de esta revista; no obstante,
se debe aclarar varios puntos.
Básicamente por no estar acoplados a proteínas G
estos receptores basan su funcionamiento en la
estimulación de canales presentes en la membrana
que se abren o se cierran en presencia de un agente
estimulante como son los iones. Cuando los canales
se abren la concentración de iones como el calcio
aumentan a nivel intracelular.
Figura 2. Mecanismo de acción postsináptico de los
receptores 5-HT1A en la transmisión nerviosa.
Obtenido de MedlinePlus.
B. 5-HT2: están acoplados a proteínas Gq, y se
localizan de forma postsináptica y se constituyen
por 3 subclases: 5-HT2a, 5-HT2b y 5-HT2c; de los
cuales se ha hecho mayor énfasis en los dos
primeros, que funcionan en procesos de
vasoconstricción.
Figura 3. Relación entre receptores 5-HT1A y 5-HT4 en
la respuesta antidepresiva por inhibidores de
receptores de serotonina. Obtenido de MayoClinic.
D. 5-HT4: actúan mediante proteínas Gs, estimulan
la enzima adenilato ciclasa y por ello aumenta los
niveles de AMPc. También se relaciona
estrechamente con la función gastrointestinal al
BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR: SEROTONINA 112

estimular los vómitos y el vaciado estomacal.
Estos receptores también se pueden asociar con
los receptores 5-HTA debido a que comparten
importancia en la función de la alegríadepresión.
En el presente diagrama de la
ilustración 3 se muestra cómo el Inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina altera el
receptor 5-HT4. Estos inhibidores funcionan
desnaturalizando al receptor, y esto
desencadena una respuesta antidepresiva.
E. 5-HT5: es el menos estudiado, posee
subreceptores como el 5-HT5a y 5-HT5b; que en
muestras de ratones funcionan para inhibir la
actividad de la enzima adenilato ciclasa a través
del acoplamiento de proteínas Gi y Go.
Estos receptores se conocen porque son
acoplados a las proteínas Gi y Go, que funcionan
con el complejo enzima-receptor para generar
un intercambio iónico donde el principal ion
involucrado es el potasio; que sale a través de la
membrana por el estímulo del monofosfato.
F. 5-HT6: este receptor se localiza endógenamente
en tejido neural y también en el hipocampo,
córtex y músculo estriado. Actúan a través de las
proteínas Gs, por lo que causa un aumento en el
nivel de AMPc intracelular.
El circuito neuroquímico propuesto para los
receptores 5-HT6 influye en la transmisión
deGABA y glutamato. Los resultados de los
presentes estudios de microdiálisis muestran que
WAY-181187 y WAY-208466 elevan los niveles
de GABA in vivo. Estos hallazgos apoyan la
afirmación de que los receptores 5- HT6 están
localizados con neuronas GABAérgicas en una
variedad de regiones cerebrales corticolímbicas.
Con base en estos datos, se sugiere que los
receptores 5-HT6 modulan tónicamente la
actividad de las interneuronas GABAérgicas, que
pueden modular indirectamente la
neurotransmisión glutaminérgica. Estos datos,
que demuestran que los agonistas de 5-HT6
pueden incrementar el GABA extracelular pero
no afectar los niveles basales de glutamato,
sugieren que este sistema es tónicamente activo.
G. 5-HT7: también funciona con la proteína Gs,
aumentando la síntesis y producción de AMPc (por
el aumento del adenilato ciclasa). Este receptor
activa las proteínas cinasas activadas por
mitógenos. Esta se localiza en el sistema límbico y
se asocia con trastornos afectivos.
De hecho, esta tiene gran afinidad con los
antidepresivos y antipsicóticos.
Figura 4. Papel del receptor 5-HT6 en la transmisión
nerviosa y sus afecciones con el sistema nervioso central, así
como su relación con la serotonina y GABA. Obtenido de
SlideShare.
Figura 5. Activación de diferentes vías de señalización
a través del receptor 5-HT7 (a). Obtenido de
SlideShare
BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR: SEROTONINA 113

III. MECANISMO DE TRANSPORTE DE LA
SEROTONINA EN LOS ESPACIOAS CELULARES
El circuito neuroquímico propuesto para los
receptores 5-HT6 influye en la transmisión de El
transportador de serotonina tiene como función
transportar o recaptar serotonina desde el espacio
extracelular de regreso al interior celular, por lo cual es
responsable de la intensidad y duración de la respuesta
serotoninérgica. El organismo necesita recaptar la 5-HT
porque las enzimas capaces de degradarla se
encuentran en el interior celular (monoaminooxidasa y
glucoroniltransferasa). Si este proceso no se llevara a
cabo, y debido a que la difusión pasiva es muy lenta, se
produciría un incremento en la concentración de
serotonina que está en contacto con el receptor,
situación que potenciaría sus efectos fisiológicos y
provocaría la desensibilización de sus receptores.
(carolina, 2017)
Figura 6. mecanismo de trasporte de la serotonina a
través de los trasportadores (SERT) Y recaptación de la
serotonina en el espacio sináptico. © Marie Docher,
2012.
antidepresivos, tales como los tricíclicos, los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs), así
como de sustancias de abuso como la cocaína y las
anfetaminas. Además, el bloqueo más o menos
selectivo de la recaptación de 5-HT. (Medina, 2015)
produce importantes consecuencias conductuales por
modificación de la acción del neurotransmisor en sus
receptores. La alteración de la estructura primaria del
transportador de serotonina no ha sido asociada
directamente con cuadros clínicos, sin embargo, el
polimorfismo del gen que lo codifica ha sido
correlacionada con varias enfermedades
neuropsiquiátricas, como la enfermedad de Parkinson,
la depresión, la conducta suicida, la esquizofrenia, los
desórdenes alimenticios y la adicción a drogas.
Asimismo, investigaciones diversas han relacionado
varios factores, como las interleucinas, glucocorticoides
y factores de crecimiento como responsables de afectar
la recaptación de serotonina. En lo que al intestino hace
referencia, se conocen las consecuencias
fisiopatológicas de la excesiva liberación de 5-HT,
incluyendo la diarrea inducida por la toxina del cólera
las náuseas y los vómitos. De hecho, también se ha
relacionado la concentración elevada de serotonina en
el síndrome del colon irritable con predominancia de
diarrea. Una de las causas de tal incremento en la
concentración de serotonina es la alteración en la
funcionalidad del transportador. Por ello, el papel de la
serotonina y del sistema serotoninérgico en el (Medina,
2015) origen o persistencia de las patologías
intestinales, está siendo objeto de numerosos estudios.
Por otra parte, la recaptación permite que cierta
cantidad de 5-HT se recicle, lo que representa un
importante ahorro de energía celular. El transportador
de serotonina desempeña un papel fisiológico
importante en el mantenimiento de la comunicación
química mediada por serotonina, tanto central como
periférica, y es blanco de varios fármacos
IV. METABOLISMO
4.1 DEGRADACIÓN
La mayor parte de la serotonina es degradada por
monoaminooxidasa (MAO), ya sea la MAO-A (con
mayor afinidad por la serotonina) o MAO-B. Además,
puede ser metabolizada por la idolamino- 2,3-
BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR: SEROTONINA 114

dioxigenasa (IDO) para ingresar a la vía de la
quinurenina.
1) La serotonina puede ser convertida directamente
por la enzima monoaminooxidasa a aldehído 5-
hidroxiindol que luego se metaboliza en 5-HIAA
(ácido-5-hidroxindolacético) por el aldehído
deshidrogenasa.
2) La serotonina puede ser convertida en N- acetilserotonina
por la actividad de la arilalquilamina
N- acetiltransferasa.
3) La arilalquilamina N- acetiltransferasa se
transforma en melatonina por la hidroxiindol O -
metiltransferasa.
monoaminooxidasa, idolamino-2,3-dioxigenasa y
triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO).
V. EXCRECIÓN DE LA SEROTONINA EN LAS
CÉLULAS ENTEROCROMAFINES
La estimulación de las células EC (entero cromafines)
desencadena la liberación de serotonina en el espacio
intersticial de las células circundantes. En el tracto
intestinal las células epiteliales de la mucosa y las
neuronas serotoninérgicos entéricas expresan el
transportador en su membrana celular. Un dato muy
importante es que esta proteína transportadora es
idéntica a la expresada por las neuronas
serotoninérgicos. (Medina, 2015)
Las células EC actúan como transductores
sensoriales que responden a las alteraciones
postprandiales en la luz del intestino, como los cambios
de pH o la presencia de nutrientes y toxinas. Debido a
la ausencia de contacto directo entre la luz y el ENS, las
células EC actúan como mediadoras entre las dos
secretando serotonina, estimulando las neuronas
entéricas cercanas y aumentando la motilidad intestinal
y la peristalsis.
Figura 8. excreción y trasporte de la serotonina,
estimulación de las células EC (Yabut, crane. 2019)
Figura 7. Síntesis de serotonina. Recuperado de Roles
emergentes de la serotonina en la regulación del
metabolismo: nuevas implicaciones para una molécula
antigua.
Las células EC poseen serotonina que se puede
liberar basolateralmente para estimular las neuronas
aferentes del ENS. o apicalmente a la superficie mucosa
de la luz intestinal en respuesta a estímulos luminales.
BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR: SEROTONINA 115

Se ha demostrado que la liberación de serotonina está
regulada en parte a través de una población de células
EC del epitelio intestinal que son mecanosensibles a las
fuerzas luminales, y este proceso requiere Piezgo. La
serotonina liberada activa los receptores para inducir
una peristalsis intestinal transitoria. Sin embargo, debe
eliminarse del espacio intersticial para dejar de
señalizar cuando ya no sea necesario.
Uno de los principales actores de esta regulación es
el transportador de serotonina (5- HTT), que vuelve a
captar la serotonina extracelular en las neuronas de
serotonina para su posterior reciclaje y almacenamiento
en las vesículas sinápticas.
La 5-HTT es una proteína transportadora de solutos
de 6 miembros de la familia 4 que se encuentra
principalmente en las células entero cromafines de los
intestinos, las neuronas serotoninérgicas del cerebro y
las plaquetas sanguínea.
El aclaramiento de la serotonina intersticial se
produce mediante el secuestro de la serotonina hacia
los enterocitos o su transporte al sistema circulatorio.
La serotonina restante ingresa a la circulación a
través de lechos capilares en la submucosa de la pared
intestinal. Una vez en el torrente sanguíneo, la mayor
parte de la serotonina es secuestrada por el transporte
mediado por SERT dentro de las plaquetas.
VI. REGULACIÓN CENTRAL DE
SEROTONINA DEL EQUILIBRIO ENERGÉTICO
De todo el porcentaje de serotonina que hay en el
cuerpo, más del 95% de su totalidad (de forma uniforme
en todos los complejos orgánicos del cuerpo humano),
se encuentra fuera del cuerpo (5% solo está en el SNC),
aunque se reconoce por más de medio siglo que la
serotonina puede regular acciones en el SNC y el SNP,
como la vasodilatación, el control de la presión arterial
pero solo hace décadas atrás se sabe cómo esta se
regula. Con esto surge la función de los órganos y su
papel en bioquímico en la homeostasis energética.
Figura 9. Funciones Metabólicas de la serotonina en
diferentes tejidos (Yabut, crane. 2019)
6.1 TRACTO GASTROINTESTINAL
Un punto importante de la serotonina, es la regulación
de la energía. El equilibrio implica su control de la
motilidad intestinal. La serotonina induce y regula la
peristalsis muscular y la modulación de la actividad en
el tracto gastrointestinal; regulando funciones motoras
y sensoriales en el intestino a través de la serotonina.
Además de su papel en la motilidad intestinal, la
serotonina del tracto gastrointestinal se ha implicado en
inflamación intestinal. La patogenia de la colitis, es
decir, inflamación del revestimiento interno del colon,
se ha atribuido a la serotonina.
La serotonina también se ha implicados en diversas
enfermedades gastrointestinales, como enfermedad
inflamatoria del intestino, síndrome del intestino
irritable, y enfermedad celíaca, Por lo tanto,
comprender el papel de la serotonina en la peristalsis
intestinal y la inflamación tiene importantes
implicaciones para la absorción de nutrientes, ingesta
de nutrientes y para enfermedades que afectan el
intestino.
6.2 PÁNCREAS
La serotonina desempeña muchas funciones en el
organismo (Walter, 2009) como, por ejemplo; en las
células beta del páncreas, que segregan insulina para
regular la concentración de glucosa en la sangre. Hace
BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR: SEROTONINA 116

más de treinta años que se descubrió la serotonina en
las células beta, pero hasta ahora se desconocía la
relación concreta entre aquélla y la diabetes. Tanto la
insulina como la serotonina se almacenan en las células
beta del páncreas. Tras ser liberada desde dicho
órgano, la insulina cumple la función crucial de regular
la glucemia al distribuir el azúcar por el torrente
sanguíneo y, así, suministrarla a las células de todo el
cuerpo. A continuación, reduce la concentración de
glucosa en la sangre si es demasiado elevada. La
diabetes se caracteriza por el fallo de este mecanismo
regulador.
El equipo de investigación realizó experimentos en
ratones carentes de una enzima denominada triptófano
hidroxilasa, esencial para la producción de serotonina
en el organismo. Sin esta enzima, los ratones eran
incapaces de producir serotonina y desarrollaban
signos de diabetes. También mostraban resistencia a la
pargilina, una sustancia química que acelera la
secreción de insulina. (Walter, 2009)
Se descubrió que, si la concentración de serotonina
se mantenía baja, la producción de insulina en los
ratones se reducía y la glucosa en sangre se
incrementaba bruscamente tras la ingesta de alimentos.
«En condiciones normales, la serotonina controla la
secreción de insulina, la hormona más importante para
la regulación de la glucemia en humanos y animales»,
explicó el Dr. Diego Walter del Instituto Max Planck de
Genética Molecular. (Walter, 2009)
6.3 HÍGADO
Es un importante regulador de la circulación, la
glucosa y los lípidos. Durante los períodos de ayuno, el
hígado aumenta la glucogenólisis y la gluconeogénesis
para mantener los niveles de glucosa plasmática. Por el
contrario, el hígado secuestra grandes cantidades de
glucosa y ácidos grasos después de la alimentación
para formar glucógeno y triglicéridos. Porque la
circulación portal hepática recibe una significativa
proporción de nutrientes posprandiales del intestino,
los investigadores han planteado la hipótesis de que la
serotonina puede ser una señal importante del estado
de los nutrientes del intestino al hígado.
Se encontró que la activación de HTR1B por la
serotonina promueve la gluconeogénesis hepática e
inhibe absorción de glucosa, aumentando los niveles
de glucosa en sangre durante periodos de ayuno.
6.4 INMUNIDAD
El sistema inmunológico y las células del parénquima
tisular están formadas por una red compleja necesaria
para mantener el metabolismo y la homeostasis con el
propósito principal de promover la respuesta de
defensa en contra del avance de intrusos patógenos o
la eliminación de organismos infecciosos; el sistema
inmunológico funciona con varios tipos de células
innatas y adaptativas para defender el cuerpo de daño.
En respuesta al tejido dañado, la serotonina es liberada
por las plaquetas sanguíneas, promoviendo infiltración
de células inmunes.
Se ha demostrado que, la serotonina es una molécula
quimiotáctica para varias células inmunes como los
eosinófilos, células dendríticas y mastocitos (MC).
Además, las células inmunes de tipo 2 han sido
implicados en la regulación del tejido adiposo.
homeostasis a través de los eosinófilos (Qiu et al,2009)
y tipo 2células linfoides innatas tipo 2 (Qiu et al,2009),
lo que sugiere que componentes del sistema
inmunológico juegan un papel integral papel en la
homeostasis energética.
6.5 MÚSCULO CARDÍACO, MÚSCULO
ESQUELÉTICO Y EJERCICIO
La serotonina tiene efectos metabólicos y de
desarrollo en el músculo esquelético y cardíaco,
respectivamente. La importancia fisiológica de la
regulación de la serotonina del músculo esquelético
termina captación de glucosa ya que se ha demostrado
que en pruebas con ratones sin Tph2 parecen tener
tasas normales de estimulación basal e insulina
BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR: SEROTONINA 117

eliminación de glucosa del músculo esquelético
Durante el ejercicio, el metabolismo de la serotonina en
el músculo esquelético puede verse influenciado por la
conversión de quinurenina en ácido quinurénico por la
enzima quinurenina aminotransferasa. Esta conversión
de quinurenina (que puede cruzar la barrera
hematoencefálica) en ácido quinurénico (que no puede
atravesar la barrera hematoencefálica) depende de
PGC1a en el músculo esquelético y puede contribuir a
la reducción de la depresión con resistencia ejercicio.
(Soy J. et al, 2016)
DISCUSIÓN
La formación de serotonina está ligada a la cantidad
de triptófano que tengamos en nuestro organismo, ya
que esta es la materia prima de producción de dicha
sustancia; así mismo, la cantidad que se encuentre en
nuestro organismo de esta sustancia también está
ligada a enzimas como como las monoamino triptófano
hidroxilasa quien es la responsable de formar ola
molécula.
Según (Wilson, 2021) La serotonina es un
neurotransmisor y algunos también la consideran una
hormona. El cuerpo la usa para enviar mensajes entre
las células nerviosas. Parece jugar un papel en el estado
de ánimo, las emociones, el apetito y la digestión.
La serotonina, para realizar su finalidad, utiliza
receptores que le permiten la entrada a través de la
membrana de la célula. Cada uno de estos receptores
cuenta con características que le hacen diferentes; sin
embargo, de los 7 receptores, 6 cuentan con un factor
común: poseen un mecanismo en el que se acoplan a
proteínas G; llámese Gi, Go o Gq; por dar un ejemplo.
Estos receptores se encargan de que, a través de una
modificación en el sitio activo de una enzima (el
adenilato ciclasa) que hace que se aumente la
producción de adenosín monofosfato cíclico; que hace
que se estimulen los canales en la membrana. Estos
receptores son los 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5- HT5, 5-HT6
y 5-HT7. No obstante, se debe tener en cuenta que,
aunque compartan un mecanismo similar de acción, los
receptores funcionan de forma diferente dependiendo
del lugar donde hagan efecto, de su localización, así
como de su naturaleza.
Por otro lado, el receptor 5-HT3 funciona con otra
forma de acción, ya que funciona por canales iónicos
que hacen que la concentración de iones intracelulares
aumente como en el caso del calcio. La deficiencia o
mal funcionamiento de estos receptores produce
patologías que pueden afectar en gran medida el
sistema nervioso, así como la transmisión entre
neuronas.
La serotonina, como todos los neurotransmisores,
pasan a través de un pequeño espacio (hendidura
sináptica) de una neurona (célula presináptica) y se
unen a la segunda. La superficie de las moléculas
receptoras en las neuronas (postsináptica); Esta unión
desencadena cambios intercelulares que estimularán o
inhibirán la ignición de las células postsinápticas. El
papel de los neurotransmisores depende en gran
medida de la concentración y las propiedades de los
receptores en las células postsinápticas. Por ejemplo,
los receptores de serotonina tienen 13 o más subtipos
de receptores, y todos son diferentes en sensibilidad y
efectos a la serotonina. (Miranda, 2018).
Durante la neurotransmisión, la serotonina se libera
en la hendidura sináptica desde las terminales de la
neurona presináptica. Cuando alcanza esta brecha, la
serotonina será absorbida por los receptores de
serotonina en la neurona postsináptica y continuará
hacia la siguiente neurona a través de impulsos
eléctricos, o la serotonina puede degradarse por una
enzima llamada monoamino oxidasa, o volverá a ser
absorbida. en la neurona presináptica por el
transportador de serotonina (SERT). (Obando, 2020)
Cuando la serotonina es captada por receptores
específicos ubicados en ellos, desencadena una nueva
señal (variable según el tipo de receptor). Antes de ser
degradada por una enzima, la serotonina no captada
BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR: SEROTONINA 118

por una neurona postsináptica también puede ser
captada por los receptores de serotonina de la neurona
presináptica (posiblemente llevando a esta última a
ralentizar la síntesis de serotonina), o bien, la
recaptación a través de una membrana transportadora,
la famosa "Transportador de serotonina". (Miranda,
2018)
CONCLUSIONES
La serotonina se forma a partir de la acción de las
enzimas, triptófano hidroxilasa y descarboxilasa
sucesivamente, que dar por terminado la molécula de
serotonina o 5-HT. Así mismo, la descomposición de
esta se da por enzimas como la monoaminooxidasa que
la transforma en acido 5-hidroxindolacético, así como
otros productos como melatonina; por acción de la
hidroxiindol-0-metiltransferasa y N-acetil serotonina
formada por N-acetil transferasa.
La serotonina es un compuesto químico que actúa
como mensajero químico en ciertas áreas del cerebro.
Las neuronas lo sintetizan y cuando reciben una señal
nerviosa la liberan en el área de unión con las neuronas
a las que están conectadas (hendidura sináptica).
La serotonina regula muchas funciones corporales
importantes como el ciclo circadiano, ya que a partir de
la serotonina se forma la melatonina, tiene importancia
en la coagulación sanguínea, participa en la peristalsis y
en condiciones normales, la serotonina controla la
secreción de insulina etc.
Hay 15 tipos de receptores de serotonina con 6
familias que son receptores acoplados a proteína G que
funcionan mediando las respuestas celulares (5-HT1, 5-
HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7) y 1 familia que consta
de canales iónicos activados por ligando (5-HT3) que
trabaja para despolarizar las membranas plasmáticas
En el transporte de la de serotonina primero se da la
unión a un ion de sodio, seguido de serotonina y luego
a un ion de cloruro. Luego, el transportador se voltea
dentro de la célula, liberando serotonina. Un ion de
potasio se une y el transportador retrocede, listo para
recibir otra molécula de serotonina.
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BIOSÍNTESIS, TRANSPORTE Y FUNCIÓN DE LA HORMONA-NEUTRANSMISOR: SEROTONINA 120

PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS
CLAVES PAPEL DE EN LAS EL ENZIMAS METABOLISMO Y FACTORES DE LAS CÉLULAS
RECIBIDO EL 24 DE
CANCERÍGENAS
PROTEICOS CLAVES EN EL
OCTUBRE DE 2021;
ACEPTADO EL 12 DE
METABOLISMO DE LAS CÉLULAS
DICIEMBRE DE 2021
ARTÍCULO DE REVISIÓN
CANCERÍGENAS
Recibido el 24 de octubre de 2021; aceptado el 12 de diciembre de 2021
Un enfoque sobre:
``Oncogenes
y cáncer ´´
Acosta, Laury 1 ; Muñoz, Ariadny 2 ; Pimentel, Tiannys 3 y Pitti, Nicole 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(laury.acosta@unachi.ac.pa) 1 , (ariadny.munoz@unachi.ac.pa) 2 ,
(Nicole.pitti1@unachi.ac.pa) 3 , (tiannys.pimentel@unachi.ac.pa) 4
PALABRAS
CLAVE:
Angiogénesis,
apoptosis,
glucólisis,
metabolismo,
estrés oxidativo,
metástasis,
glucosa.
Resumen Los seis tipos de cánceres más comunes son pulmón, colon, mama, próstata,
estómago e hígado. La enfermedad es causada por una incontrolada división de células
anormales en alguna parte del cuerpo. Generalmente, se considera al cáncer como una
enfermedad genética, es decir, una acumulación de variaciones en el genoma a lo largo
de la vida. La proliferación de células anormales eventualmente forma una neoplasia
(crecimiento anormal de tejido que puede ser benigno o maligna), el cual se da por un
daño genético en la célula ya sea por mutaciones adquiridas o hereditarias. Cabe
resaltar que una mutación en el gen no es suficiente para iniciar el cáncer. Las células
cancerosas poseen ciertas características importantes, por ejemplo, presentan una
enorme variedad de señales de crecimiento, no detectan las señales de
anticrecimiento, estimulan la angiogénesis local y pueden evadir la apoptosis. Ciertas
proteínas como el piruvato cinasa isoforma M2 está aumentada en tumores y en las
líneas celulares de cáncer; glutaminasa y glutamato oxalacetato transaminasas también
se ve aumentada en cáncer o la hexocinasa II que se ve aumentada en hepatoma y
cáncer de cérvix. Ambas aumentan la glucólisis en el metabolismo normal. Otro
ejemplo es la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) interviene en la conversión de fructosa-6
fosfato en fructosa-1,6-bifosfato y ADP. En una célula cancerosa se observa una
hiperactividad de la misma para poder sobrevivir.
KEYWORDS:
Angiogenesis,
apoptosis,
glycolysis,
metabolism,
oxidative stress,
metastasis,
glucose.
ROLE OF PROTEINS IN CANCER CELL METABOLISM
Abstract The term cancer derives from the Greek karkinos, ''a crab'' as the Greeks,
Hippocrates and Galen, noted the similarity of crabs to some tumors. The six most
common types of cancer are lung, colon, breast, prostate, stomach and liver. The
disease is caused by an uncontrolled division of abnormal cells somewhere in the body.
Deeply, cancer is a genetic disease, that is, an accumulation of variations in the genome
throughout life. The proliferation of abnormal cells eventually forms a neoplasm
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 121

(abnormal tissue growth that can be benign or malignant), which is caused by genetic
damage to the cell either by acquired or inherited mutations. It should be noted that a
mutation in the gene is not enough to initiate cancer. Cancer cells have certain
important characteristics, for example, they have a huge variety of growth signals, do
not detect anti-growth signals, stimulate local angiogenesis and can evade apoptosis.
Certain proteins such as pyruvate kinase isoform M2 is upregulated in tumors and
cancer cell lines; glutaminase and glutamate oxaloacetate transaminases are also
upregulated in cancer or hexokinase II is upregulated in hepatoma and cervical cancer.
Both increase glycolysis in normal metabolism. Another example is
phosphofructokinase-1 (PFK-1) involved in the conversion of fructose-6-phosphate to
fructose-1,6-bisphosphate and ADP. In a cancer cell there is a hyperactivity of PFK-1 to
survive.
Cómo citar este artículo: Acosta L, et al. (2021). PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL
METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
INTRODUCCIÓN
El cáncer se debe a mutaciones en los genes que
controlan la multiplicación celular, la muerte celular
(apoptosis) y las interacciones célula-célula. Casi
todos los cánceres se deben a mutaciones que
afectan las células somáticas, sin embargo, también
pueden tener un origen hereditario. Las clases
principales de genes involucrados en el cáncer son
los oncogenes y genes supresores tumorales.
Una de las características más sobresalientes de
varios tipos de cánceres es que presentan un
metabolismo alterado, las células cancerosas
captan con más eficiencia la glucosa y por
consiguiente, aumentan la glucólisis y esta última
está desacoplada del ciclo de Krebs y de la
fosforilación oxidativa en la mitocondria.
La mayoría de los protooncogenes y los genes
supresores de tumores codifican componentes que
participan en muchas vías de transducción de
señales y su papel en la carcinogénesis (proceso por
el cual las células normales adquieren mutaciones y
comienzan a reproducirse descontroladamente),
tradicionalmente se ha distribuido a su capacidad
de regular el ciclo de vida y por sostener señales
proli
proliferativas que ayudan a las células a evadir la
supresión del crecimiento y la muerte celular. Sin
embargo, existe evidencia relacionada a que la
función primaria de los oncogenes activados y de los
supresores primarios activados es la
reprogramación del metabolismo celular. La
regulación del metabolismo energético es
compleja, existen proteínas reguladoras como HIF
(una proteína pro metastásica), la cual disminuye el
metabolismo oxidativo, mientras que p53 (supresor
tumoral) promueve la fosforilación oxidativa.
Asimismo, existen proteínas que influyen y/o alteran
el metabolismo de las células mediante diversos
mecanismos, por ejemplo, en el cáncer de cérvix, la
hexocinasa II, se encuentran aumentadas y de esta
manera, aumentan la glucólisis. Asimismo, otra
proteína, la fosfofructo cinasa I, la cual se encuentra
hiperactivada en cáncer, causando así, un aumento
en la glucólisis.
I. COMPARACIÓN ENTRE EL
METABOLISMO ENERGÉTICO ENTRE
UNA CÉLULA NORMAL Y UNA
CÉLULA CANCERÍGENA
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 122

Las células normales del organismo obtienen
energía para poder realizar sus funciones vitales
mediante la oxidación de compuestos orgánicos y
para llevarla a cabo es necesaria la presencia de
oxígeno, este proceso recibe el nombre de
respiración aerobia. Los azúcares son los
principales elementos utilizados por las células para
cubrir sus requerimientos energéticos, destacando
a la glucosa. La respiración aerobia se divide en tres
etapas:
1) Glucólisis: reacciones en cadena cuya finalidad
es la utilización de la glucosa para su
descomposición en dos moléculas y su
posterior obtención de piruvato.
2) Ciclo de Krebs o Ciclo del Ácido Cítrico:
anteriormente se produce la transformación de
piruvato en Acetil-CoA, el cual entra en el ciclo
y tras ocho etapas se genera la mayor cantidad
de electrones, es decir, energía en forma de
NADH y FADH2.
3) Cadena transportadora de electrones: utiliza los
electrones generados en la anterior etapa y tras
un gradiente electroquímico de protones a
través de la membrana mitocondrial interna,
promueve la síntesis de ATP. En las células
normales, en presencia de oxígeno el
metabolismo está dirigido hacia la respiración
celular que finaliza con la fosforilación oxidativa
y la obtención de energía en forma de ATP.
cambios afecten a la obtención de ATP, es decir, de
energía.
En células cancerígenas el piruvato resultante de
la glucólisis en vez de entrar en forma de Acetil-CoA
en la mitocondria para seguir con el ciclo, será
desviado hacia la producción de ácido láctico, por
la acción de la enzima lactato deshidrogenasa. Este
lactato es secretado en lugar de oxidado en la
mitocondria.
Dado que la célula evita el inicio del Ciclo de
Krebs y puede mantener de esta manera el flujo
glucolítico elevado. Si una célula completa solo la
etapa de glucólisis, solo generará 2 moléculas de
ATP por cada glucosa, ya que esta es la producción
neta de esta etapa. Este proceso regenera NAD+
para que la glucólisis pueda continuar. El ácido
láctico provoca la aceleración del crecimiento
tumoral y promueve la angiogénesis y metástasis,
así como el establecimiento de un ambiente ácido
cuyo fin es impedir la acción del sistema inmune
contra estas células. También algunas
investigaciones sugieren que llevar a cabo solo la
glucólisis las ayuda a no ser reconocidas por el
sistema inmune, ya que los cambios en el ambiente
metabólico detienen a las células del sistema
inmune. Por último, estos cambios metabólicos
pueden activar oncogenes y proteger de la muerte
a las células cancerígenas.
II. GLUCÓLISIS EN CÉLULAS
CANCERÍGENAS
Las células tumorales o cancerosas modifican su
metabolismo energético de manera que lo
reprograman para poder abastecer sus demandas
biogenéticas y así mantener un crecimiento rápido
y descontrolado. Por lo que es de esperar que estos
Figura 1. Comparación entre el metabolismo de
células cancerígenas y células normales. (Alvárez,
2019).
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 123

También algunas investigaciones sugieren que llevar
a cabo solo la glucólisis las ayuda a no ser reconocidas
por el sistema inmune, ya que los cambios en el
ambiente metabólico detienen a las células del sistema
inmune. Por último, estos cambios metabólicos pueden
activar oncogenes y proteger de la muerte a las células
cancerígenas.
como la glucólisis funcionaban mucho más rápido en la
mayoría de tumores sólidos que en los tejidos sanos y
postuló que esta transformación en el metabolismo
celular es la causa fundamental de la enfermedad del
cáncer.
Aunque los cánceres humanos presentan diversos
rangos de perfiles metabólicos, el fenotipo metabólico
de Warbug está ampliamente asociado al cáncer. De
hecho, el aumento en la captación de glucosa por parte
de las células cancerosas es la base de la tomografía por
emisión de positrones (PET) usando 18-
fluorodesoxiglucosa (FDG), la cual se acumula
preferencialmente en células tumorales como resultado
de su rápida captación de glucosa.
Figura 2. Imagen de Otto Warbug, científico que crea
la hipótesis conocida como “efecto Warbug” Extraído
de: www.biografíasyvida.com
El cambio en el metabolismo de las células
cancerígenas fue observado por primera vez por Otto
Warbug en 1924. La hipótesis de Warburg nos dice que
este metabolismo alterado era específico de células de
cáncer, y que era originado por defectos mitocondriales
que inhiben la capacidad de oxidar de manera efectiva
la glucosa a CO2. Igualmente, nos indica que las células
cancerosas captan grandes cantidades de glucosa y la
metaboliza a ácido láctico, incluso en presencia de
oxígeno. Warbug observó que la función bioenergética
de las mitocondrias de las células cancerígenas se
encontraba alterada, presentando una desregulación
metabólica. Además, observó que las mitocondrias en
este tipo de células son más pequeñas y con defectos
morfológicos que inhiben la capacidad de oxidar de
manera efectiva la glucosa a dióxido de carbono. De
esta manera justificaba que el piruvato resultante de la
glucólisis no pudiese entrar en ellas y el metabolismo
de la glucosa no siguiera su camino habitual,
desviándose hacia la producción de ácido láctico.
Warburg demostró que tanto la captación de la glucosa
Figura 3. El efecto Warbug y el cáncer. Fuente: Dr.
Jason Fung en Cáncer, Dr. Jason Fung
III. PROTEÍNAS DENTRO DEL
METABOLISMO DE CÉLULAS CANCERÍGENAS
3.1 PIRUVATO CINASA ISOFORMA M2
La piruvato quinasa, enzima clave de la glicolisis, se
expresa en células que tienen vida media corta por estar
en continua replicación como son las células que
componen la mucosa intestinal.
El piruvato quinasa (PK) es la enzima responsable de
catalizar el último paso de la glucólisis, siendo PKM2 la
isoforma que se expresa mayoritariamente en las
células tumorales. Entendemos isoforma como las
distintas formas de una proteína generada por genes
relacionados, o por el mismo gen a través de un corte y
empalme alternativo o maduración diferencial, que
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 124

provoca diferencias en algunos aminoácidos de esas
proteínas pero que no cambian su actividad principal.
En primer lugar, para entender la importancia de esta
enzima dentro del metabolismo del cáncer hay que
explicar la reacción que cataliza. Como hemos visto, la
piruvato quinasa cataliza el último e irreversible paso de
la glucólisis, la conversión de fosfoenolpiruvato (PEP) en
piruvato a través de la transferencia del grupo fosfato
del PEP al ADP, formando una molécula de ATP y con la
ayuda de cofactores como son el Mg2+ y K+.
Se ha demostrado que una regulación positiva del
piruvato quinasa M2 (PKM2) por mTOR es
indispensable para la glucólisis y el crecimiento del
cáncer. PKM2 es una isoenzima del piruvato quinasa,
enzima que cataliza el paso de fosfoenolpiruvato a
piruvato
2.1 LA PROTEÍNA CINASA ACTIVADA AMPK
La proteína cinasa activada está involucrada en el
balance de energía no sólo de células específicas, sino
de todo el organismo. El papel de AMPK en la
regulación de la carga de energía de la célula coloca a
esta enzima en un punto central de control para
mantener la homeostasis de energía (Bonilla, 2014).
AMPK es un complejo heterotrimérico y existen 12
Figura 4. Representación De las isoformas PKM1 y
PKM2. Extraído de (Jang et al., 2013).
La proteína piruvato-quinasa M2 (PKM2) actúa como
un interruptor maestro a la hora de provocar los
cambios celulares que llevan a la formación de un
tumor.
Esto es así, debido a que es una molécula que se
expresa mucho en células cuyo metabolismo está
disparado (como en el caso de las células tumorales, ya
que para dividirse tantas veces necesitan degradar
azúcares de forma rápida), y además es fácil de detectar
su presencia en las heces ya que atraviesa la pared
intestinal sin degradarse.
PKM2 posee dos posibles configuraciones, en forma
de tetrámero (forma más activa) y en forma de dímero
(menos activa). Cuando el requerimiento de energía es
alto la forma tetramérica es predominante y la glucólisis
está dirigida hacia la producción de piruvato para
obtener energía. Sin embargo, en células tumorales se
encuentra principalmente la forma de dímero, de forma
que se acumulan los metabolitos intermedios previos a
esta enzima para su uso en la síntesis de
macromoléculas, como proteínas, ADN, etc. mTOR
regula al alza PKM2 a través de HIF y Myc. El oncogén
Myc se sobreexpresa en cáncer humano y es un factor
de transcripción que promueve la expresión de GLUT y
lactato deshidrogenasa lo que favorece la vía
glucolítica. HIF se une a la región promotora de Myc y
aumenta su transcripción. Ambos cooperan para
promover la glucólisis aeróbica a través de la inducción
de la hexoquinasa 2 y el piruvato deshidrogenasa
quinasa 1 (Gentric et al., 2017).
Se han hecho estudios observando la abundancia
relativa de PKM1 y PKM2 en tejidos normales y
tumorales, demostrando que hay un cambio de PKM1 a
PKM2 en muchos tipos de cáncer. Además, el cambio
del corte y empalme del ARNm de PKM1 a PKM2 se ve
inducido por el oncogén c-Myc, sugiriendo que a las
células tumorales les beneficia este cambio para sus
necesidades metabólicas.
3.2 HEXOCINASA II
Es la enzima que cataliza la primera reacción de
glicólisis, en la cual glucosa es fosforilada a glucosa-6-
fosfato, utilizando ATP como donador de fosfato. Es una
enzima del tipo quinasa que se encuentra en todas las
células eucariotas y también en organismos procariotas.
Como se encuentra asociada al glucólisis, esta enzima
está presente en prácticamente la totalidad de los seres
vivos del planeta, es por esto que posee formas y
tamaños muy diversos.
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 125

Figura 5. Glucólisis. Hexoquinasa es la primera
enzima de la vía glucolítica, la cual transfiere un grupo
fosfato a glucosa, sintetizando glucosa-6-fosfato. El
producto final de esta vía, piruvato, puede ingresar al
ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) en la mitocondria o
ser reducido a lactato. Extraído de
http://themedicalbiochemistrypage.org.
Se ha demostrado que el metabolismo de glucosa se
ve fuertemente alterado en células cancerígenas,
estando este adaptado para facilitar la captación e
incorporación de nutrientes para la síntesis de biomasa
necesaria para la producción de una nueva célula. Así,
la obtención de ATP ocurre principalmente por la vía
glucolítica anaeróbica, inclusive en presencia de niveles
normales de oxígeno, lo que se conoce como efecto
Warburg. Aún no se tienen claras las razones por las
cuales sería favorecido este mecanismo para la síntesis
de ATP, pero se piensa que a través de la
reprogramación del metabolismo la célula podría suplir
la alta demanda de macromoléculas, así también esta
vía tendría una tasa más rápida para la producción de
energía.
Dentro de los cambios que se producen en células
tumorales, se ha demostrado que la expresión de HK se
ve alterada respecto al tejido normal, favoreciendo la
actividad de las isoformas de mayor afinidad por
glucosa, HK I y principalmente HK II, e inhibiendo
absolutamente la expresión de glucoquinasa, inclusive
en hepatoma. Además, se ha demostrado que las
propiedades cinéticas de estas enzimas se ven
alteradas, viéndose una disminución en los valores de
KM.
Estudios de metilación del promotor de HK II en
hepatocitos y hepatoma han demostrado que existen
diferencias en los patrones de metilación durante la
tumorogénesis, donde se ve un aumento en la
expresión de la isoforma II respecto al IV. Además se ha
descrito que existe un aumento de aproximadamente
100 veces en los niveles de mRNA de HK II,
demostrando un aumento en la activación de
transcripción de la isoforma II durante la
tumorogénesis. Por otra parte se ha descrito que en
estas células HK II se encuentra normalmente asociada
al canal aniónico dependiente de voltaje, el cual se
encuentra insertado en la membrana externa de la
mitocondria. Este canal es el que controla la liberación
de citocromo cuando se induce apoptosis, Se ha
demostrado que HK II tiene el potencial de prevenir la
interacción de proteínas pro-apoptóticas con la
mitocondria y como consecuencia interferir con ésta.
Por lo tanto, se ha propuesto que la sobreexpresión de
HK II podría estar confiriendo resistencia a apoptosis en
células tumorales.
La sobre expresión de HK II estaría mediada por el
factor 1 inducido por hipoxia (HIF-1), una molécula
crucial en la adaptación de la célula a condiciones de
hipoxia. HIF-1 actúa como un factor de transcripción,
aumentando los niveles de transportadores de glucosa
(GLUT), de hexoquinasas I y II y de otras proteínas de
manera específica. No obstante, la activación de este
factor no puede ser explicado sólo por condiciones de
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 126

hipoxia. Se ha demostrado que la activación de
oncogenes tales como Ras, Akt y Myc promueven la
expresión de enzimas glicolíticas y de transportadores
de glucosa a través de la activación de HIF-1,
explicándole su acción incluso en condiciones de
normoxia.
Debido a la importancia de HK en el desarrollo y
progresión de células tumorales es que se ha
identificado a este conjunto de enzimas como posible
blanco en terapia contra el cáncer. Se han descrito
diversas moléculas que son capaces de inhibir su
actividad y producir la muerte de células tumorales. Una
de ellas, 3-bromopiruvato (3-BrPa), análogo de piruvato
y agente alquilante capaz de reaccionar con los grupos
-SH libres de los residuos de cisteína en algunas
proteínas, causa una depleción del ATP de la célula
cancerígena a través de la inhibición de la actividad de
HK, así también produce su liberación de VDAC,
induciendo la liberación de factores pro-apoptóticos
desde el espacio intermembrana mitocondria. La
inhibición de HK produce una rápida fosforilación de
BAD, miembro de la familia pro-apoptótica BCL-2 y
conocida por su importancia tanto en apoptosis como
en la glucólisis.
Estudios previos en nuestro laboratorio sugieren a
resveratrol como un potencial inhibidor de la actividad
de HK, dado que en experimentos de inhibición del
transporte de glucosa a través de transportadores GLUT
en líneas celulares leucémicas, se observó una
inhibición en la acumulación de glucosa fosforilada,
sugiriendo un efecto en la disminución de la actividad
de hexoquinasa.
3.3. FOSFOFRUCTOCINASA-1
La fosfofructoquinasa-1 ( PFK-1 ) es una de las
enzimas reguladoras más importantes de la glucólisis .
Es una enzima alostérica compuesta de 4 subunidades
y controlada por muchos activadores e inhibidores.
PFK-1 cataliza el importante paso "comprometido" de la
glucólisis, la conversión de fructosa 6-fosfato y ATP en
fructosa 1,6-bisfosfato y ADP. La glucólisis es la base de
la respiración, tanto anaeróbica como aeróbica. Debido
a que la fosfofructoquinasa (PFK) cataliza la fosforilación
dependiente de ATP para convertir fructosa-6-fosfato
en fructosa-1,6-bisfosfato y ADP, es uno de los pasos
reguladores clave de la glucólisis. PFK es capaz de
regular la glucólisis a través de la inhibición alostérica y,
de esta manera, la célula puede aumentar o disminuir la
tasa de glucólisis en respuesta a los requerimientos de
energía de la célula. Por ejemplo, una alta proporción
de ATP a ADP inhibirá la PFK y la glucólisis. La diferencia
clave entre la regulación de PFK en eucariotas y
procariotas es que, en eucariotas, PFK es activada por
fructosa 2,6-bisfosfato. El propósito de la fructosa 2,6-
bisfosfato es reemplazar la inhibición del ATP,
permitiendo así que los eucariotas presenten una
mayor sensibilidad a la regulación por hormonas como
el glucagón y la insulina.
Figura 6. Mecanismo de la fosfofructoquinasa-I
La PFK1 también es inhibida por niveles de pH bajos
que aumentan el efecto inhibidor del ATP. El pH
desciende cuando el músculo funciona de forma
anaeróbica y produce cantidades excesivas de ácido
láctico (aunque el ácido láctico no es en sí mismo la
causa de la disminución del pH. Este efecto inhibidor
sirve para proteger al músculo del daño que resultaría
de la acumulación de demasiado ácido.
§ Mutación de fosfofructoquinasa y cáncer: para
que las células cancerosas cumplan con sus
requisitos de energía debido a su rápido
crecimiento y división celular, sobreviven de
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 127

manera más efectiva cuando tienen una enzima
fosfofructoquinasa 1 hiperactiva. Cuando las células
cancerosas crecen y se dividen rápidamente,
inicialmente no tienen tanto suministro de sangre y,
por lo tanto, pueden tener hipoxia (privación de
oxígeno), y esto desencadena la O-GlcNAc ilación
en la serina 529 de PFK. Esta modificación inhibe la
actividad de PFK1 y apoya la proliferación del
cáncer, en contraste con la opinión de que para el
cáncer es necesaria una alta actividad de PFK1. Esto
puede deberse a la redirección del flujo de glucosa
hacia la vía de las pentosas fosfato para generar
NADPH para desintoxicar las especies reactivas de
oxígeno.
3.4 HIF
El Factor Inducible por la Hipoxia-1 es una proteína
compuesta por 2 subunidades: HIF-1a y HIF-1b. En
concentraciones normales, la HIF-1 a se degrada por
hidroxilación y se destruye, mientras que cuando en un
caso de falta de oxígeno como la hipoxia, la HIF-1a no
se degrada y se une a la HIF-1 b dando lugar a la HIF-1
lo que inicia la estimulación de diferentes genes que
permiten la adaptación a la hipoxia. Por lo que se puede
decir que la hipoxia aumenta los niveles de HIF-1. Sin
embargo, la disminución en la degradación de HIF-1 da
lugar a un incremento de HIF-1. El HIF-1 participa en las
respuestas adaptativas de las células tumorales a los
cambios de oxígeno activando la transcripción de varios
genes que participan en el metabolismo de la glucosa,
proliferación celular, migración y angiogénesis
La HIF induce la transcripción de la cinasa que actúa
sobre la enzima piruvato deshidrogenasa. Esta impide
que el piruvato entre al ciclo de TCA, reduciendo así el
consumo mitocondrial de oxígeno.
La HIF también promueve la conversión de piruvato
a lactato por acción de la enzima lactato
deshidrogenasa, la cual se encuentra compuesta por
una subunidad H y M, este gen es blanco directo de HIF
por lo que se ve inducido por hipoxia, esto quiere decir
que HIF promueve la formación de LDH-M. Esta
subunidad aumenta la conversión de piruvato en lactato
por lo que existe una disminución de este último dentro
de la mitocondria.
En conjunto con el regulador Myc (desregulado en
cáncer), el HIF activa a PDK1 y LDHA (receptores
relacionados con estrógenos), los cuales controlan la
selección entre glucosa o ácidos grasos para generar
energía aumentando la PDK4 suprimiendo la oxidación
de la glucosa y esto se ve relacionado con progresión
tumoral. Contribuyendo al efecto Warburg.
La hipoxia inducible factor-1 es un heterodímero, el
cual está compuesto de dos proteínas separadas
dimerizadas juntas: HIF-1ª (alfa), HIF-1b (beta). La
subunidad α se encuentra en el citoplasma, pero luego
es transportada al núcleo, y en condiciones normales la
vida media de esta subunidad es menor a 5 minutos; sin
embargo, α es capaz de formar monómeros con la
subunidad β (esta no es sensible a oxígeno, por lo que
su expresión es constante) cuando la concentración de
oxígeno se encuentra por debajo de 6%. La subunidad
beta es constante.
HIF-1α detecta el oxígeno y en su presencia conduce
a su hidroxilación, poliubiquitinación y degradación por
la vía proteosomal, resultando en una vida media de
aproximadamente 5 minutos. HIF-α contiene dos
dominios de transactivación en los terminales amino y
carboxilo así también un dominio de degradación
dependiente de oxígeno (ODD) que contiene dos
conservados residuos de prolina que regula su
estabilidad dependiente del oxígeno. Una reducción en
los niveles de oxígeno produce estabilización de HIF-
1α, siendo una de las respuestas a la hipoxia.
Sabemos actualmente que el HIF y la hipoxia son los
mayores determinantes en la angiogénesis y que, por
ejemplo, regulan los procesos de invasión y
metastatización determinantes de la agresividad
tumoral, por tanto, los niveles del HIF son adaptados
para que las células mantengan una elevada tasa de
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 128

proliferación y, por otra parte, el aumento de la
proliferación celular puede inducir una mayor
expresión del HIF. Ante las situaciones de hipoxia, en las
que la acción de los factores de crecimiento lleven a un
aumento de la proliferación celular y, por tanto, a una
mayor necesidad de oxígeno, el HIF-1a será más
expresado y activado, induciendo a la expresión de
genes que codifican las moléculas pro angiogénicas y
que permiten una adaptación metabólica a la hipoxia,
siendo el activador más potente de genes que codifican
las enzimas glucolíticas y los factores de crecimiento pro
angiogénicos 28,90-93, ya que los tumores no pueden
progresar sin la angiogénesis que permite la difusión
del oxígeno, la glucosa y otros nutrientes. La
angiogénesis consiste en el desarrollo de nuevos vasos
a partir de la red vascular preexistente y tiene un papel
preponderante en los diversos mecanismos
fisiopatológicos benignos (cicatrización, heridas,
isquemia, retinopatía diabética) y malignos (el
crecimiento del tumor y metástasis); el VEGF
desempeña un papel fundamental en la angiogénesis y
está regulado por el HIF-1.
3.5 P53
p53 es una proteína homotetramérica, donde cada
monómero de 393 aminoácidos se divide en distintos
dominios funcionales: dominio amino- terminal,
dominio central y dominio carboxilo-terminal.
En cuanto a su síntesis, la proteína p53 es codificada
por el gen que se encuentra localizado en el brazo corto
del cromosoma 17 y está constituido por 11 exones.
Este gen da lugar a una proteína de 393aa
(aminoácidos) que puede dividirse en tres dominios
funcionales: un dominio amino-terminal (N-), implicado
en la activación transcripcional (residuos 1-70) y donde
se localiza una sub-región rica en prolinas que contiene
5 copias (en p53 humano) de la secuencia PXXP
(residuos 20-97); un dominio central que contiene la
zona de unión al DNA específica de secuencia y que es
la región más conservada de la proteína (residuos 100-
300); y un dominio carboxilo-terminal (C-) donde hay
una región flexible (residuos 300-325), una zona de
tetramerización (residuos 325-356) y un extremo básico.
La proteína p53 se une al DNA en forma de tetrámero
(Figura 6). La formación de esta estructura cuaternaria
depende de la correcta activación de p53 y de las
modificaciones postraduccionales de la región de
tetramerización. Es en la formación del tetrámero
donde juega un papel esencial la región C-terminal(27).
Pero, aunque la función de p53 depende de su
tetramerización la región donde se concentran la
mayoría de las mutaciones presentes en tumores
humanos es en la región de unión al ADN.
Figura 7. Estructura de la proteína p53. Extraído de
www.dptodebioquímicaybiologíamolecular.com
La proteína supresora de tumores p53 lleva a cabo
funciones estrechamente ligadas con las células
cancerosas. Dentro de las cuales encontramos algunas
tan importantes como que: se encarga de inhibir el
desarrollo maligno; induce la apoptosis, la detención
del ciclo celular y la respuesta que previene a la
proliferación de células dañadas, arreglando también
de esta manera daños en el ADN; es un factor de
transcripción que permite inducir la expresión de un
gran número de genes diana; regula los niveles de
especies reactivas de oxígeno (ROS) por la activación
de genes que aumentan o disminuyen los niveles de
estas moléculas.
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 129

Figura 9. Mecanismo de regulación de la proteína
p53. (Gómez, 2019).
Figura 8. Influencia de la proteína p53 en la apoptosis.
(Sánchez, 2008)
Teniendo en cuenta que p53 es una proteína con
funciones críticas para la célula, no es de extrañar que
su actividad esté regulada por múltiples mecanismos,
relacionados con el aumento de su estabilidad y el paso
de su forma inactiva a activa. En condiciones normales,
en células no expuestas a agresiones, la vida media de
p53 es relativamente corta, de unos 6 a 30 minutos
dependiendo del tipo de célula. En estas condiciones,
los niveles de p53 están regulados por tres mecanismos
de retroalimentación negativa, en los que están
implicadas las proteínas Mdm2, Ciclina G y Wip-1.
Mdm2 es una ligasa E3 de ubiquitina que
interacciona y marca a p53 en su extremo amino
terminal con varias copias de un pequeño péptido de
ubiquitina, pudiendo ser así identificada por la
maquinaria de degradación del proteosoma. Los
niveles de Mdm2 están a su vez regulados
transcripcionalmente por p53, lo que genera un sistema
autorregulable. p53 también regula el gen Ciclina G,
este gen expresa la proteína Ciclina G que junto a la
fosfatasa PP2A elimina las fosforilaciones de Mdm2,
aumentando sus niveles y actividad, reduciendo así los
de p53. Por último, p53 regula la expresión del gen
Wip-1. Este codifica Wip-1, una fosfatasa que actúa
inhibiendo la actividad de p38 kinasa (MAP kinasa). La
desfosforilación de p38 kinasa hace que no fosforile a
p53, reduciendo así su actividad.
Diversos agentes físicos como la radiación ionizante
(rayos, X y ultravioleta), químicos como hipoxia,
aumento de la concentración de radicales libres,
cambios metabólicos o en el pH, producen daño en el
ADN. Estos estímulos provocan un rápido incremento
en los niveles de proteína p53 en la célula, tanto por el
aumento en la estabilidad de la proteína como por su
activación bioquímica a través de fosforilaciones y
acetilaciones(4), todo lo cual permite a la proteína
actuar como un factor de transcripción, unirse al DNA a
regiones determinadas por secuencias de bases
específicas localizadas en regiones promotoras y
regular sus genes.
A estas alteraciones la célula responde generando
señales de estrés que conducen al aumento en la
cantidad de la proteína p53 de manera directamente
proporcional a la extensión del daño, como resultado
de su estabilización y activación a través de diferentes
vías de señalización.
Figura 10. Modelo de activación de la proteína p53.
(Gómez, 2019).
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 130

Este modelo consiste generalmente en tres pasos.
1) Estabilización de p53 (Las modificaciones
postraduccionales generadas por sistemas de
reconocimiento de daño celular rompen su
interacción con mdm2, aumentando así su
estabilidad y acumulación.
2) Unión a secuencias específicas de genes.
3) Regulación de la maquinaria transcripcional.
de la fosfofructocinasa-1 (PFK1). De esta manera, p53
puede reducir la glucólisis vía TIGAR. En consecuencia,
p53 contrarresta el efecto Warburg, favoreciendo la
fosforilación oxidativa y disminuyendo el fenotipo
glucolítico. Estos efectos sobre el metabolismo celular
contribuyen, en parte, a la supresión del desarrollo y
progresión tumoral inducida por p53.
Esta molécula presenta otro tipo de actividades, por
ejemplo, tienen influencia sobre el metabolismo
mediante diversos mecanismos, se ha demostrado que
p53 puede controlar la glucólisis, la fosforilación
oxidativa, la glutaminolisis, la oxidación de ácidos
grasos y el balance redox 33. Las células deficientes en
p53 presentan un radio alto de glucólisis, tienen una
producción incrementada de lactato y la respiración
mitocondrial se encuentra disminuida comparada con
células normales, sugiriendo que p53 es capaz de
suprimir el efecto Warbug. Esta regulación puede
deberse a que p53 está involucrada en el balance entre
el uso de las vías glucolíticas y la cadena respiratoria; los
niveles basales de p53 son capaces de promover el
metabolismo oxidativo por medio de la activación
transcripcional de SCO2 (SCO2, por sus siglas en inglés,
cytochrome oxidase assembly protein). La molécula
SCO2 es esencial para regular el ensamblaje del
complejo de la citocromo oxidasa (COX) en la cadena
de transporte de electrones.
Además p53 regula a la baja la expresión de PDK2, lo
cual promueve la entrada del piruvato a la mitocondria
para que se active el metabolismo oxidativo. La proteína
p53 no sólo es capaz de activar el metabolismo
oxidativo, sino que también es capaz de restringir el
flujo glucolítico por medio de diversos mecanismos.
Uno de ellos es la activación transcripcional de TIGAR
(por sus siglas en inglés,TP53-inducible glucólisis and
apoptosis regulator), esta proteína actúa como fructosa-
2,6-bifosfatasa, lo cual disminuye la cantidad de
fructosa-2,6-bifosfato, por lo que se reduce la actividad
Figura 11. Esquema de la influencia de la proteína p53
en el metabolismo. (Nature Reviews)
DISCUSIÓN
El cáncer se caracteriza por una elevada
proliferación de células anormales. Para poder
mantener este elevado ritmo proliferativo, las células
cancerosas sufren una reprogramación del
metabolismo celular.
Debido a las numerosas alteraciones metabólicas
que presentan las células cancerosas, en los últimos
años se están estudiando diferentes estrategias para
utilizar estas alteraciones con fines terapéuticos.
La sobrerregulación de la glucólisis aeróbica ofrece
varias ventajas a las células del cáncer. En primer lugar,
la utilización de la glucosa asegura la producción de
ATP suficientemente rápido para hacer frente a las altas
demandas energéticas. Además, gracias a la glucólisis,
las células cancerosas pueden vivir en ambientes con
concentraciones fluctuantes de oxígeno, lo que
resultaría imposible en células que dependen
principalmente de la fosforilación oxidativa para
generar energía. En segundo lugar, la glucólisis
aeróbica proporciona una gran ventaja biosintética
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 131

para las células tumorales pues a través de la glucólisis
se obtienen numerosos precursores metabólicos para
la biosíntesis de macromoléculas, como la ribosa de los
ácidos nucleicos, que son necesarios para mantener la
elevada tasa proliferativa que caracteriza a las células
tumorales
Para mantener el alto consumo de glucosa, las
células cancerosas presentan sobreexpresión o
activación continua de las enzimas que intervienen en la
glucólisis y de los transportadores de glucosa (Medina
et al., 2002; Altenberg y Greulich, 2004). Sin embargo,
el cómo las células cancerosas sufren una
reprogramación metabólica hacia la glucólisis aeróbica
no está claro todavía. Se piensa que este cambio
metabólico podría ser originado por una serie de
mutaciones y alteraciones genéticas que tienen como
consecuencia el aumento de la absorción de glucosa y
de la expresión de enzimas de la glucólisis. Estas
mutaciones/alteraciones ocurrirían en genes
supresores de tumores y oncogenes, pudiendo estar
también involucrados cambios de expresión en factores
de transcripción (Vernieri et al., 2016). En los tumores,
la glucólisis aeróbica es a menudo estimulada por
oncogenes, incluyendo PI3K y ras. Mutaciones en el
oncogén conducen al fenotipo metabólico en muchos
cánceres. Ras activa al receptor de rifampicina en los
mamíferos (mTOR) a través de PI3K (Figura 3). mTOR
estimula la glucólisis a través de la activación del factor
inducible por hipoxia (HIF). HIF es un factor de
transcripción inducible que promueve la adaptación
celular a entornos hipóxicos y en última instancia facilita
el cambio al fenotipo glucolítico del cáncer. En cuanto
al metabolismo, HIF induce la expresión del
transportador de glucosa (GLUT) y regula otras enzimas
glucolíticas como hexoquinasa y fosfofructoquinasa y
contemporáneamente disminuye la fosforilación
oxidativa.
CONCLUSIONES
Las células tumorales o cancerosas modifican su
metabolismo energético de manera que lo
reprograman para poder abastecer sus demandas
biogenéticas y así mantener un crecimiento rápido y
descontrolado. Por lo que es de esperar que estos
cambios afecten a la obtención de ATP, es decir, de
energía. Y aquí es donde vemos la importancia del
aumento del glucólisis, que se ve ilustrado en las
proteínas expuestas en este artículo, como medida de
ataque a agentes cancerígenos.
Es claro que la glucólisis satisface la mayoría de las
necesidades energéticas y metabólicas necesarias para
la proliferación de las células cancerosas, así como es
un mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo
fruto de esa elevada proliferación celular. Por ello esto
sugiere que las alteraciones en las rutas metabólicas de
aminoácidos (proteínas que actúan en aumento de la
glucólisis) en las células cancerosas son posibles dianas
terapéuticas.
Los avances obtenidos durante la última década en
la investigación del metabolismo del cáncer han
mejorado la comprensión de cómo la glucólisis aerobia
y otras alteraciones metabólicas, observadas en células
de cáncer, sostienen los requerimientos anabólicos
asociados con el crecimiento y la proliferación celular
que caracteriza al cáncer. Cada vez hay más evidencias
de que el anabolismo está bajo un complejo control, el
cual está regulado directamente por la señalización
inducida por factores de crecimiento. A pesar de los
avances obtenidos en los últimos años, no se ha podido
cambiar la idea general de que las alteraciones en el
metabolismo son un fenómeno indirecto en el cáncer,
un efecto secundario que palidece en importancia ante
la activación de señales primarias de proliferación y
sobrevivencia.
PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 132

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PAPEL DE LAS ENZIMAS Y FACTORES PROTEICOS CLAVES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS 133

DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA
Diferencia
AL CORONAVIRUS
entre la
Y
coagulopatía
LA COAGULACIÓN
RECIBIDO EL 11 DE
asociada al coronavirus y la
NOVIEMBRE DE 2021;
INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)
ACEPTADO EL 9 DE
coagulación intravascular
DICIEMBRE DE 2021
ARTÍCULO DE REVISIÓN
diseminada (CID)
Recibido el 11 de noviembre de 2021; aceptado el 9 de diciembre de 2021
Un enfoque
sobre:
``Bioquímica y
fisiopatología
de la
coagulación´´
Araúz, Laura 1 ; González, Yorjhanis 2 ; Hernández, Alessandra 3 y Jirón, Sofía 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(laura.arauz2@unachi.ac.pa) 1 , (yorjhanis.gonzalez@unachi.ac.pa) 2 ,
(alessandra.hernandez@unachi.ac.pa) 3 , (sofia.jiron@unachi.ac.pa) 4
PALABRAS
CLAVE:
Coagulación,
coagulopatía,
COVID-19,
hemostasia,
homeostasis.
KEYWORDS:
Coagulation,
coagulopathy,
COVID-19,
hemostasis,
homeostasis.
Resumen La presencia de coagulopatía en pacientes con COVID-19 está asociado a un
mayor riesgo de muerte. A su vez, la relevancia de dichas anomalías de la coagulación es
un factor determinante en el desenlace de los pacientes infectados; a medida que una
proporción sustancial de pacientes que presentan manifestaciones clínicas graves,
desarrollan complicaciones tromboembólicas venosas y arteriales, en muchos casos no
son diagnosticados sino hasta hallazgos post mortem. Muchas de las evidencias
disponibles son derivadas de observaciones clínicas y series de necropsias, hacen énfasis
en la distinción de la coagulopatía asociada con COVID-19 de la coagulación intravascular
diseminada (CID). Se observan posibles superposiciones en pacientes críticos en donde
el colapso circulatorio, la falla orgánica multisistémica, hipoxemia refractaria y el síndrome
de dificultad respiratoria aguda causan una combinación de CID de bajo grado que
podría causar un gran impacto en la disfunción orgánica en los pacientes gravemente
afectados.
DIFFERENCE BETWEEN CORONAVIRUS-ASSOCIATED COAGULOPATHY
AND DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION (DIC)
Abstract The The presence of coagulopathy in patients with COVID-19 is associated with
an increased risk of death. In turn, the relevance of these coagulation abnormalities is a
determining factor in the outcome of infected patients. As a substantial proportion of
patients presenting with severe clinical manifestations develop venous and arterial
thromboembolic complications, in many cases they are not diagnosed until post-mortem
findings. Much of the available evidence is derived from clinical observations and series
of necropsies, emphasizing the distinction of coagulopathy associated with COVID-19
from disseminated intravascular coagulation (DIC). Possible overlaps are observed in
critical patients where circulatory collapse, multisystem organ failure and acute respiratory
distress syndrome cause a combination of low-grade DIC, where refractory hypoxemia
could cause a major impact on organ dysfunction in severely affected patients.
Cómo citar este artículo: Araúz L, et al. (2021). TRATAMIENTO BASADO EN ANTICUERPOS MONOCLONALES- CASO IgE
EN PATOLOGÍAS DE REACCIONES ALÉRGICAS en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 134

INTRODUCCIÓN
La coagulopatía asociada a la infección por el
virus SARS-CoV-2, es un síndrome frecuente y
multifactorial, que afecta al sistema circulatorio, lo
cual lo hace distinto del que se presenta en otras
infecciones. Hasta el momento, se hace una
distinción entre la coagulopatía asociada al COVID-
19 de la coagulación intravascular diseminada (CID)
en sus etapas iniciales. Los pacientes infectados por
COVID-19 presentan un amplio espectro de
expresiones fenotípicas, involucrando a la mayoría
de los órganos. Las anomalías presentes en la
coagulación durante esta nueva infección viral,
imitan la coagulopatía sistémica asociadas con
infecciones graves como la CID asociada a la sepsis.
A medida que una gran proporción de pacientes
con manifestaciones clínicas graves desarrollan
complicaciones la relevancia de saber distinguir los
tipos de coagulaciones se hace más claro;
complicaciones como las tromboembólicas venosas
y arteriales, muchas veces no son diagnosticadas a
tiempo sino hasta los hallazgos post mortem.
Los hallazgos más típicos en pacientes con infección
por COVID-19 severa y coagulopatía son:
§ Aumento constante de la concentración de
dímero-D
§ Disminución relativamente modesta en el
recuento de plaquetas
§ Prolongación leve de los tiempos de
coagulación (tiempo de protrombina (PT)).
La evidencia disponible de las observaciones
clínicas y series de biopsias hacen la distinción entre
la coagulopatía asociada a COVID-29 de la CIS. Hay
posibles superposiciones en pacientes críticos en
los que el colapso circulatorio, la falla orgánica
multisistémica, la hipoxemia refractaria y el
síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
causan una combinación de CID de bajo grado y
microangiopatía trombótica pulmonar localizada,
que podría generar un impacto sustancial en la
disfunción orgánica en los pacientes afectados.
I. FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
La hemostasia es un mecanismo que consiste en
mantener la sangre fluida dentro de los vasos
sanguíneos. Esto incluye tanto los mecanismos
anticoagulantes, como los cambios que suceden al
romperse un vaso sanguíneo, la coagulación y
disolución del coágulo. Esta se divide en: fase
vascular, hemostasia primaria, hemostasia
secundaria, regulación antitrombótica y fibrinólisis;
sin embargo, hay que considerar que estas fases se
realizan de manera simultánea.
1.1 HEMOSTASIA SECUNDARIA
Consiste en la formación del coágulo secundario
o definitivo de una malla de fibrina para darle
estabilidad. Los factores de la coagulación van en el
plasma en forma de zimógenos y se activan
mediante hidrólisis, que los convierte en proteasas
de serina que van activando a otros factores; sin
embargo, en el modelo celular de la coagulación, ya
no se considera que se activan en cascada, sino que
se acepta que las reacciones se dan de forma
simultánea y sobre membranas celulares; primero
sobre la membrana endotelial y luego sobre la
membrana plaquetaria, debido a que expresan
fosfolípidos aniónicos. Cabe resaltar que algunos de
los factores de coagulación, producidos por el
hígado, requieren de la vitamina K para tener una
estructura que les permita interactuar con los
fosfolípidos aniónicos. El TF liberado por el
endotelio es muy importante para iniciar la
coagulación, mediante la vía extrínseca. El TF
también es producido por otras células como
monocitos activados, macrófagos, pericitos,
fibroblastos, células musculares lisas, miocardiocitos
y plaquetas. El mismo activa al factor VII en presencia
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 135

de fosfolípidos aniónicos y calcio. Luego, el TF y el
factor VIIa activan a los factores IX y X. Un factor de
coagulación activado se representa con una “a”
después del número. El factor Xa unido al cofactor Va,
generan cantidades pequeñas o microdosis de
trombina (factor IIa). (Zoppei, 2018)
Figura 1. Proceso de la Hemostasia Secundaria.
(Panizo, & Páramo, 2006)
1.2 “NUEVO” MODELO DE LA CASCADA DE
COAGULACIÓN
Según Mateo Zoppei, el nuevo modelo de cascada
de la coagulación, considera un proceso de tres fases:
inicio, amplificación y acción de la trombina.
producción de trombina que da lugar a la tercera fase
de la formación del coágulo.
1.3 CONTROL DE COAGULACIÓN
El control de la cascada de la coagulación se
presenta en dos sistemas: la presencia del flujo
sanguíneo, capaz de eliminar y diluir rápidamente los
factores activados, llevándolos a estructuras capaces de
degradarlos (hígado y sistema monocito-macrófago); y
la presencia de inhibidores de amplio espectro capaces
de bloquear la acción proteolítica de los factores
activados. Entre los principales inhibidores se pueden
mencionar:
§ Antitrombina III (ATIII), que se une directamente
a la trombina, activándola.
§ Proteínas C y S que, cuando se unen, proteolizar
FV y FVIII. La proteína C, entre otras cosas, es
activada por la misma trombina (que por lo tanto
tiene el papel de iniciar la coagulación y
simultáneamente inhibirla).
§ Proteínas alfa 1-antitripsina, alfa 2-
macroglobulina y el inhibidor del factor tisular.
Figura 2. Fases del “Nuevo” modelo de la Cascada de
Coagulación. (Pérez, & Ramón, 2007)
La fase de inicio se produce tras la lesión vascular,
cuando células que contienen factor tisular se unen al
factor VII y lo activan. Provocando la producción de una
pequeña cantidad de trombina. La trombina activa los
trombocitos y los cofactores durante la fase de
amplificación. El complejo protrombinasa (compuesto
por el factor Xa y cofactores unidos a trombocitos
activados) es el responsable del arranque de la
II. COAGULOPATÍA INTRAVASCULAR
DISEMINADA
La coagulación intravascular diseminada (CID) es un
proceso patológico que se produce como resultado de
la activación y estimulación excesiva del sistema de la
coagulación; ocasiona microangiopatía trombótica por
depósito de fibrina en la microcirculación y fibrinólisis
secundaria. Conocida como un síndrome que complica
una variedad de enfermedades y condiciones agudas
como: sepsis, traumatismo mayor, malignidad,
complicaciones del embarazo, exposición a toxinas,
reacciones alérgicas graves, generando la activación
sistémica de la coagulación que conduce a la
obstrucción trombótica principalmente de los vasos
sanguíneos pequeños. A diferencia de la coagulopatía
asociada a COVID-19, el sangrado es la característica
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 136

fenotípica más frecuente. Se caracteriza por la
activación de proteínas de coagulación, factor tisular,
células endoteliales y sistema fibrinolítico, reducción de
las proteasas de la superficie de células endoteliales
(antitrombina, PCR) y trombocitopenia. Las
características de laboratorio varían ampliamente
dependiendo de la etapa; en fases tempranas, se
evidencia una activación compensada del sistema
hemostático, sin embargo, con la progresión se
observan de manera característica trombocitopenia,
aumento de PT y PTTa, elevación de productos de
degradación de fibrina, disminución de la inhibición de
la proteasa y disminución de niveles de fibrinógeno en
fases avanzadas (Zoppei, 2018).
ADAMTS 13: A disintegrin-like and metalloprotease
with thrombospondin type 1 motif n. 13; AT:
antitrombina; ACL: anticuerpos anticardiolipinas; CID:
coagulación intravascular diseminada; COVID-19:
coronavirus 19 disease; FSP: frotis de sangre periférica;
PT: tiempo de protrombina; PTTa: tiempo de
tromboplastina activado; PsDF: productos de
degradación del fibrinógeno.
III. INFECCIÓN POR SARS-COV-2 Y LA
RESPUESTA INMUNOLÓGICA
3.1 CARACTERÍSTICAS DEL SARS-COV-2
La El coronavirus Sars-CoV-2 (coronavirus tipo 2
asociado al síndrome respiratorio agudo severo),
también denominado COVID-19, es un miembro de la
familia Coronaviridae del género beta, descubierto en
la ciudad de Wuhan, China en diciembre de 2019. La
información genética ha demostrado que este nuevo
coronavirus tiene una relación filogenética cercana con
otros virus, y se sugiere que pudo emerger de un
coronavirus de murciélago, que es su reservorio natural.
El Sars-CoV-2, como otros coronavirus, es de forma
esférica, de diámetro aproximado de 80 a 120 nm,
encapsulado con una envoltura con aspecto de corona
rodeada de glucoproteínas en forma de espinas o
espículas. El genoma de este virus es de ARN de cadena
sencilla que codifica las proteínas no estructurales para
la replicación (replicasas), 4 proteínas estructurales
(glucoproteína transmembranal S de espinas, proteína
E de envoltura, proteína M de membrana y la proteína
N de nucleocápside) y algunas proteínas accesorias.
3.2 INFECCIÓN POR EL SARS-COV-2
El Sars-CoV-2 se transmite a través de la vía inhalada
y, como otros coronavirus, ingresa a las células gracias
a sus espinas (S), que corresponden a glucoproteínas
transmembranales. Cada monómero S se conforma por
2 dominios: S1 (dominio superficial) y S2. La entrada del
virus depende, en principio, de la interacción de S1 con
la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2, por
sus siglas en inglés) como receptor de entrada a las
células.
La ACE2 se localiza principalmente en los
neumocitos, en el endotelio y en los macrófagos,
aunque su expresión no está limitada al pulmón; se ha
detectado también en otras células del sistema
respiratorio, enterocitos, células musculares lisas, entre
otras. Al interactuar S1 con la ACE2, se lleva a cabo el
procesamiento de las proteínas S por medio de la serín
proteasa transmembranal tipo 2 (TMPRSS2),
favoreciendo la fusión de la envoltura viral con la
membrana celular, por lo que se forman endosomas
por los que ingresa el virus. Ya en el interior de las
células, la actividad de otras proteasas como la
catepsina L lisosomal favorecen la liberación del
genoma viral al citoplasma. Posteriormente, inicia la
replicación viral y el daño celular inicial. Hasta el 80% de
las personas con infección por Sars-CoV-2 son
asintomáticas o presentan una enfermedad leve. La
progresión hacia una neumonía viral ocurre
aproximadamente en el 20% de los pacientes con
síntomas respiratorios.
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 137

3.3 RESPUESTA INMUNOLÓGICA FRENTE AL SARS-
COV-2
Aunque aún hay mucho por estudiar con respecto a
la inmunología, hasta el momento se ha descrito que
algunas personas llevan a cabo una respuesta inmune
“sana”, que inicia con la liberación local de citocinas por
las células epiteliales del sistema respiratorio, que
promueven una inflamación inicial que atrae y activa a
linfocitos T CD4+ con una respuesta
predominantemente TH1. Los linfocitos T CD8+
eliminan a las células infectadas y los macrófagos
alveolares y de otros sitios del sistema respiratorio
eliminan a los virus neutralizados y a las células
apoptóticas. También existe la producción de
anticuerpos neutralizantes que bloquean a los virus.
Se propone que existe reacción cruzada con otros
coronavirus, que pudiera ser protectora. Sin embargo,
hay otro grupo de personas que experimentan una
respuesta inmune desregulada y progresan a una
enfermedad moderada o grave. En esta respuesta, se
ha visto activación del complemento, infiltración masiva
de macrófagos, con un subtipo de monocitos que
tienen una baja expresión de CD14 y HLA-DR y que no
son inmunocompetentes. También hay linfocitopenia
con marcada disminución de los linfocitos T CD8+, no
se sabe si por falta de estos o porque se encuentran en
los sitios de infección. Las células del sistema inmune
innato generan una tormenta de citocinas: factor de
necrosis tumoral o TNF, interleucinas IL-2, IL-6, IL-8,
factor estimulante de colonias de granulocitos o G-CSF
y factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos o GM-CSF, entre otras. Esta condición lleva
a mayor daño celular, edema por aumento en la
permeabilidad vascular y neumonía que lleva a un
síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Las
citocinas afectan a otros órganos y sistemas, entre ellos
al endotelio vascular sistémico, llevando a
complicaciones como la coagulopatía. Este tipo de
respuesta inmune desregulada se da con mayor
frecuencia en personas mayores de 60 años y/o que
tienen comorbilidades asociadas. Los niveles más
elevados de citocinas se correlacionan con la gravedad
del paciente.
Figura 3. Participación de las citocinas en la respuesta
inmunológica. (Tapia, 2020)
3.4 EVIDENCIA CLÍNICA DE COAGULOPATÍA EN
COVID-19
Las alteraciones de la hemostasia que se observan
en COVID-19 son principalmente trombóticas y pueden
presentarse en todos los lechos vasculares (arterias,
venas y microcirculación), incluso en pacientes en
unidades de cuidados intensivos (UCI) con tratamiento
anticoagulante. A manera de definición, la trombosis es
una respuesta hemostática exagerada, que lleva a la
formación de trombos que obstruyen el flujo sanguíneo
local, y una embolia ocurre cuando el trombo se
desprende del sitio donde se originó, viaja por el
torrente sanguíneo y obstruye un vaso sanguíneo en
otro tejido u órgano. Aquí se presentan algunos de los
estudios que evidencian este problema en pacientes
con esta enfermedad.
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 138

Figura 4. En el sector izquierdo se observa un alvéolo
sano mientras que en el sector derecho se muestran
los cambios alveolares inducidos por la infección por
SARS-CoV-2. (Tallano, 2021)
3.5 TROMBOSIS Y EMBOLIA PULMONAR EN PACIENTES
CON COVID-19
Klok y colaboradores (2020) reportaron en un
estudio de 184 pacientes con diagnóstico de COVID-19
en la UCI, una incidencia acumulada de trombosis de
49%, de los cuales la mayoría fue embolia pulmonar.
Helms y colaboradores (2020), reportaron embolia
pulmonar en el 16.7% de los pacientes, en un estudio
que involucró a 150 pacientes. Fraissé y colaboradores
(2020) encontraron en un estudio de 92 pacientes, que
el 40% presentaron eventos trombóticos y el 20.6%
presentaron embolia pulmonar. Llitjos y colaboradores
(2020) en un estudio con 26 pacientes, reportaron el
23% de embolia pulmonar. Por otro lado, en un estudio
de autopsias de individuos que fallecieron por COVID-
19 se reportó daño endotelial y endotelitis, trombosis
generalizada, que incluye microtrombos en los
capilares alveolares e incremento de la angiogénesis.
Figura 5. Mecanismo trombótico en COVID-19.
(Tallano, 2021)
La alta prevalencia de trombosis pulmonar sin el
antecedente de trombosis venosa profunda, aunado a
la microtrombosis diseminada y el depósito difuso de
fibrina, sugieren que en un inicio la desregulación de la
hemostasia ocurre en el pulmón y de ahí se extiende al
resto del organismo.
3.6 FISIOPATOLOGÍA DE LA COAGULOPATÍA EN
COVID-19
Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la
coagulopatía en COVID-19 no se conocen
completamente; sin embargo, existen evidencias que
ayudan a explicarla. La disminución de ACE2 es
importante para explicar algunos efectos
cardiovasculares del covid-19. Otra enzima de este
sistema, la ACE, genera angiotensina II, que ocasiona
vasoconstricción y puede promover inflamación; sin
embargo, la ACE2 induce la formación de angiotensina
que ocasiona vasodilatación y liberación de factores
anticoagulantes por el endotelio.
En la infección por el virus Sars-CoV-2 disminuye la
ACE2 y se pierde su efecto vasodilatador y
anticoagulante con lo que participa aumentando el
riesgo de trombosis. Un punto fundamental en la
fisiopatología es la endotelitis, por la disfunción, lisis y
muerte endotelial, que induce un estado protrombótico
debido a la liberación de TF capaz de iniciar la
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 139

coagulación; la liberación de vWF y disminución de NO,
que favorece la adhesión y activación plaquetaria; la
disminución de anticoagulantes como la AT y el
receptor de PC; la liberación del PAI-1 endotelial, que
disminuye la fibrinolisis; y la predisposición a la
adhesión y diapédesis de neutrófilos y monocitos, así
como la activación del complemento promoviendo la
inflamación.
Figura 6. Efecto de la ACE para los problemas
cardiovasculares del COVID-19. (Dr. Erwin de la
Fuente, 2020)
lo que aumenta la formación de trombina y la
trombosis. En un intento por detener la infección, la
inflamación promueve el depósito de fibrina
intraalveolar, pero esto hace más difícil el intercambio
gaseoso y se correlaciona con la gravedad de la
enfermedad. La hipoxia aumenta al HIF-1 y HIF-2,
factores de transcripción inducidos por hipoxia, que
aumentan los niveles de TF y PAI-1 y disminuyen la
síntesis de PS y del IFT favoreciendo más trombosis.
Los niveles de las citocinas se correlacionan con la
gravedad del COVID-19 debido a que dañan al
endotelio local y sistémico volviéndolo más sensible a
los mecanismos procoagulantes, lo que hace que
ocurra un círculo vicioso que favorece la inflamación y
trombosis que puede llevar a daño renal, intestinal,
eventos vasculares cerebrales, isquemia en
extremidades, incluso a falla orgánica múltiple y, en
niños, un síndrome parecido a la enfermedad de
Kawasaki.
Pacientes con diabetes e hipertensión tienen un
aumento del riesgo debido a que ya tienen
previamente disfunción endotelial. Manne y
colaboradores (2020) encontraron que las plaquetas de
pacientes con COVID-19 expresan diferentes proteínas,
tienen P-selectina incluso en reposo, se activan y
agregan más que las de los pacientes control, forman
más agregados leucocito-plaqueta. Middleton y
colaboradores (2020) encontraron estos mismos
hallazgos plaquetarios y reportaron que las plaquetas
activadas liberan PF-4 (factor plaquetario 4) que atrae y
activa a los neutrófilos, que responden formando NETs,
observados en muestras de pulmón procedentes de
biopsias o en marcadores en plasma de pacientes. Los
ácidos nucleicos e histonas de las NETs son capaces de
activar la vía de contacto o intrínseca de la coagulación,
Figura 7. Tormenta de Citocinas como respuesta al
COVID-19. (Calabrese, & col., 2020)
Además del aumento de citocinas, se reporta que el
TF, factor VIII, vWF y el fibrinógeno se elevan en el
plasma, de manera que se perpetúa este ambiente
procoagulante. Se informa el aumento del PAI-1,
sintetizado por el endotelio, pero también por el
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 140

epitelio pulmonar, que disminuye la fibrinolisis y
aumenta el riesgo de trombosis.
Los hallazgos de laboratorio que indican una
coagulopatía en los pacientes con COVID-19 en los
diferentes reportes, coinciden en: el tiempo de
protrombina (TP) que puede ser normal o prolongado
en la enfermedad grave, la hiperfibrinogenemia y, el
más importante, un aumento de dímeros-D en cifras
extremadamente elevadas. El aumento de dímeros-D
se da, a pesar de la insuficiencia en la fibrinólisis, puesto
que no solo es resultado de la degradación de la fibrina
intravascular por plasmina, sino por la degradación de
fibrina intraalveolar, donde intervienen otras proteasas.
No hay que olvidar que los dímeros-D se consideran un
factor pronóstico de mortalidad en pacientes con
COVID-19, ya que se incrementan hasta cifras que no se
observan en otras coagulopatías y se asocian sobre
todo a la incapacidad que tiene el sistema fibrinolítico
para retirar eficientemente la gran cantidad de fibrina
intravascular y la que está dentro de los alvéolos
pulmonares.
Figura 8. Formación de Dímeros-D. (Annar Health
Technologies, 2020)
3.7 PATOGENIA DEL COVID-19
El 3 de enero del 2020, científicos del Instituto
Nacional de Control y Prevención de Enfermedades
Virales identificaron el primer genoma completo del
nuevo coronavirus del género β (2019-nCoVs) en
muestras de líquido de lavado broncoalveolar de un
paciente de Wuhan. El estudio filogenético demostró
que el genoma del SARS-CoV-2 es aproximadamente
un 96% idéntico al del coronavirus de murciélago Bat
CoV RaTG13, sin embargo, es lo suficientemente
divergente de SARS-CoV-1 (aproximadamente un 79%)
y MERS-CoV (aproximadamente un 50%) como para
considerarse un nuevo betacoronavirus humano.
(Saenz et al, 2020)
El SARS-CoV-2 es un virus ARN monocatenario de
sentido positivo que usa la glucoproteína espiga
(proteína S) en la superficie del virión para mediar el
reconocimiento del receptor de la enzima conversora
de angiotensina 2 (ECA2) y la fusión de la membrana.
La proteína S se divide en 2 subunidades, S1 y S2, por
una proteasa extracelular. Mientras S1 se une a ECA2,
S2 se escinde aún más y es activada por la TMPRSS2
(proteasa transmembrana de serina 2 asociada a la
superficie del huésped), dando como resultado la
fusión de la membrana viral con la membrana de la
célula del huésped y la liberación de su genoma en el
citoplasma de la célula huésped, utilizando la
maquinaria del huésped para la traducción de las
poliproteínas y las proteasas virales esenciales.
Finalmente, los viriones maduros de SARS-CoV-2 se
exocitan y se liberan de la célula huésped al ambiente
para repetir el ciclo de infección.
La ECA2 tiene un papel en la regulación de la
inmunidad innata que cuando tiene regulación a la baja,
como en el caso de la infección por COVID-19, podría
incrementar el riesgo de inmunotrombosis en los
humanos. (Saenz et al, 2020)
Recientemente, se ha demostrado con estudios
clínicos que la patogénesis de la COVID-19 está
asociada con la coagulopatía; sin embargo, difiere de la
CID asociada con sepsis, con niveles relativamente
normales de PT, fibrinógeno y plaquetas, a pesar de
niveles de dímero-D marcadamente elevado.
Los modelos inmunológicos de infección por SARS-
CoV-2 proponen 3 etapas fundamentales que explican
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 141

la historia natural de la enfermedad por COVID-19. En
la primera etapa, la activación temprana del sistema
inmunitario a través de la inducción de una potente
respuesta de interferón es importante para controlar el
virus. En la segunda etapa, una respuesta retardada de
interferón puede conducir a un daño progresivo del
tejido. Y en la tercera etapa se genera un estado
hiperinflamatorio caracterizado por la excesiva
activación del sistema inmunitario y de la coagulación,
posiblemente seguida de una disregulación de los
mecanismos de reparación de tejidos y fibrosis. En la
infección por SARS-CoV-2, la replicación activa en las
células epiteliales de las vías respiratorias (alvéolos y
endotelio), así como la liberación de virus, hace que la
célula huésped sufrapiroptosis12, una forma altamente
inflamatoria de muerte celular programada, que
promueve la liberación de patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP), como el ARN viral y los
patrones moleculares asociados a daños (DAMP),
incluidos ATP, ADN y oligómeros de ASC, los cuales son
detectados por células epiteliales alveolares y
macrófagos a través de receptores de reconocimiento
de patrones (PRR), generando citocinas y quimiocinas
proinflamatorias, IL-6, IFN-γ, MCP1 e IP-10, como reflejo
de una respuesta de células T helper 1 (Th1), las cuales
estimulan el reclutamiento pulmonar de macrófagos y
monocitos, e infiltración de linfocitos T en las vías
respiratorias, excepto de neutrófilos, lo cual puede
explicar la linfopenia y el aumento de la relación
neutrófilos-linfocitos observados en alrededor del 80%
de los pacientes con infección por SARS-CoV-213. En la
mayoría de los casos, este proceso es capaz de resolver
la infección. Sin embargo, en algunos casos, se produce
una respuesta inmunitaria disfuncional, que genera
hiperreactividad inmunológica asociada a síndrome de
activación de macrófagos, también llamada «tormenta
de citocinas» o linfohistiocitosis hemofagocítica
secundaria (sHLH), lo que causa una grave enfermedad
pulmonar e incluso sistémica. (Saenz et al, 2020)
3.8 PATOGÉNESIS DE LA COAGULOPATÍA
De manera reciente, estudios clínicos han mostrado
que la patogénesis de COVID-19 se encuentra
relacionada con el desarrollo de un tipo específico de
coagulopatía que difiere de la CIS asociada con sepsis,
con niveles relativamente normales de PT, fibrinógeno
y plaquetas, a pesar de niveles de dímero-D
marcadamente elevados.
Aunque la patogenia primaria se pensó como una
lesión pulmonar por neumocitos tipo II, con una
consecuente neumonía viral que progresaba a SDRA o
síndrome de activación de macrófagos que complica el
SDRA que conduce a la CID, la evidencia patológica de
la serie de autopsias muestra que el mecanismo
patogénico principal es la coagulopatía intravascular
pulmonar (CIP), como fue nombrado por primera vez
por McGonagle y colaboradores. Los hallazgos
patológicos indican que los pulmones son edematosos
con hemorragia irregular y macroscópicamente con
daño alveolar difuso y trombos de fibrina extensos en
los pequeños vasos y capilares distendidos. La
presentación de numerosos megacariocitos teñidos
con CD61 y el factor von Willebrand (FVW) respalda aún
más la hipótesis de que la coagulación local es el factor
principal de todo el proceso.
Los hallazgos patológicos graves del corazón en el
mismo estudio mostraron dilatación ventricular derecha
extrema y esfuerzo del tabique interventricular como
evidencia de insuficiencia cardíaca derecha causada
por hipertensión pulmonar.
Como la CIP es el primer paso de la enfermedad, los
pacientes no responden a las modalidades clásicas de
tratamiento dirigidas al edema pulmonar, SDRA y MAT
con tormenta de citocinas. La tormenta de citocinas se
interpreta como síndrome de fuga capilar y
modalidades de tratamiento como inmunoglobulina
humana IGG intravenosa, esteroides, anti-IL-6 y el
intercambio de plasma generalmente no logran
manejar el cuadro clínico.
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 142

la generación de trombina. El TNF-α y la IL-1 son los
El SARS-CoV-2 provoca la lisis de las células que
conduce inmediatamente a la activación directa del
endotelio, lo que provoca la actividad procoagulante y
activa la acumulación de depósitos de fibrina en los
vasos venosos microcapilares pulmonares. El
mecanismo posible es que los estímulos circulatorios
proinflamatorios, como los PAMP virales, los DAMP y las
citocinas desencadenan la activación de los monocitos
sanguíneos que, aunado al daño endotelial inducido
por el virus, activan la expresión en la membrana del
factor tisular y la vía extrínseca de la coagulación, lo que
conduce al depósito de fibrina y la coagulación
sanguínea. Los neutrófilos son reclutados por las células
endoteliales activadas y liberan trampas extracelulares
de neutrófilos, que activan la vía intrínseca de la
coagulación y las plaquetas para amplificar la señal
procoagulante. (Saenz et al, 2020)
Las principales vías anticoagulantes endógenas, que
incluyen el inhibidor de la vía del factor tisular, la
antitrombina y la PCR, se reducen aún más,
promoviendo la actividad procoagulante. Los depósitos
de fibrina causan un mecanismo compensatorio de
aumento de plasminógeno al principio, pero a medida
que avanza la enfermedad no se descomponen los
depósitos de fibrina reflejados en niveles aumentados
de dímero-D. La estrategia de tratamiento
biológicamente plausible podría estar dirigida a la
disminución y control del estado hipercoagulable con
anticoagulantes tipo heparina de bajo peso molecular
(HBPM), bloquear la generación de trombina y
disminuir la respuesta inflamatoria.
El SARS-CoV-2 severo también se asocia con mayores
concentraciones de citocinas proinflamatorias, como el
factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y las IL, incluidas IL-
1 e IL-6. La IL-6 puede inducir la expresión del factor
tisular en las células mononucleares, lo que
posteriormente inicia la activación de la coagulación y
principales mediadores que impulsan la supresión de
las vías anticoagulantes endógenas; Sin embargo, los
niveles de citocinas proinflamatorias en los pacientes
con infección por COVID-19 no alcanzan los valores tan
altos observados en la tormenta de citocinas clásica
asociada a sepsis. (Saenz et al, 2020)
En resumen, la COVID-19 está asociada con una
elevación leve de citocinas inflamatorias y demuestra
una fisiología e inmunología que son difíciles de
conciliar con el SDRA o síndromes de liberación de
citocinas. Por lo tanto, parece probable un mecanismo
alternativo de enfermedad.
Figura 9. Comparación de la presencia de citocinas
proinflamatoria vs citocinas antiinflamatoria en el
SARS-CoV-2. (Kon, 2020)
Las infecciones por coronavirus también están
asociadas con una activación notable del sistema
fibrinolítico.
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 143

Figura 10. Mecanismo del Sistema Fibrinolítico.
(Panizo, & Páramo, 2006)
Las observaciones en ratones knock-out activadores
de plasminógeno de tipo urocinasa apuntaron a una vía
impulsada por urocinasa que estimula la fibrinólisis y
que es un factor importante en la letalidad. Además, las
concentraciones plasmáticas de activador de
plasminógeno de tipo tisular fueron 6 veces mayores en
pacientes infectados con coronavirus 1 del síndrome
respiratorio agudo severo humano (SARS-CoV-1) que
en pacientes sin infección. La lesión de las células
endoteliales inducida por la inflamación podría
provocar la liberación masiva de activadores de
plasminógeno, lo que podría explicar las altas
concentraciones de dímero-D y productos de
degradación de la fibrina en pacientes con COVID-19
grave.
3.9 INFLAMACIÓN Y ENDOTELIO
Las complicaciones cardiovasculares están
emergiendo rápidamente como una amenaza clave en
el COVID-19, además de la enfermedad respiratoria.
Una constelación de afectación de órganos
multisistémicos, inflamación de bajo grado, linfopenia,
hipercoagulabilidad y disfunción microvascular
heterogénea es una descripción clásica de muchas
vasculopatías sistémicas, como las vasculitis. Se ha
encontrado evidencia de infección viral directa de la
célula endotelial e inflamación endotelial difusa.
Aunque el virus utiliza el receptor ACE2 expresado por
los neumocitos en el revestimiento alveolar epitelial
para infectar al huésped, causando lesiones
pulmonares, el receptor ACE2 también se expresa
ampliamente en las células endoteliales. El
reclutamiento de células inmunes, ya sea por infección
viral directa del endotelio o mediada por el sistema
inmunitario, puede provocar una disfunción endotelial
generalizada asociada con la apoptosis. La disfunción
endotelial es un determinante principal de la disfunción
microvascular al cambiar el equilibrio vascular hacia una
mayor vasoconstricción con isquemia orgánica
posterior, inflamación con edema tisular asociado y un
estado procoagulante.
La infección por SARS-CoV-2 facilita la inducción de
endotelitis en varios órganos como consecuencia
directa del compromiso viral (como se observa con la
presencia de cuerpos virales) y de la respuesta
inflamatoria del huésped. Además, la inducción de
apoptosis y piroptosis podría tener un papel importante
en la lesión de células endoteliales en pacientes con
COVID-19. La endotelitis por COVID-19 podría explicar
la función microcirculatoria sistémica en diferentes
lechos vasculares y sus secuelas clínicas en los
pacientes. Su estrategia podría ser particularmente
relevante para pacientes vulnerables con disfunción
endotelial preexistente, que se asocia con sexo
masculino, tabaquismo, hipertensión, diabetes,
obesidad y enfermedad cardiovascular establecida,
todo lo cual se asocia con resultados adversos en
COVID-19 por razones desconocidas.
La plasmina (plasminógeno) elevada es una
característica común en personas con afecciones
médicas subyacentes y los hacen susceptibles a la
infección por SARS-CoV-2. La plasmina y otras
proteasas pueden escindir la proteína S del SARS-CoV-
2 extracelularmente, aumentando su capacidad de
unirse a los receptores de la ACE2 de las células
huésped y probablemente facilitando la entrada y la
fusión del virus. La plasmina descompone
proteolíticamente el exceso de fibrina para elevar el
dímero-D y otros productos de degradación de fibrina,
tanto en el líquido de lavado broncoalveolar como en el
plasma, lo que disminuye las plaquetas y provoca
hemorragia. La plasmina también escinde las
subunidades del canal de sodio epitelial (ENaC),
ubicadas en las membranas apicales de las células
epiteliales en las vías respiratorias, los pulmones y los
riñones. Esto aumenta la capacidad de los iones Na +
para ingresar a las células epiteliales, lo que resulta en
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 144

hipotensión y deshidratación del líquido que recubre
las vías respiratorias pulmonares y las células alveolares.
La hiperfibrinolisis asociada con la plasmina conduce a
un dímero-D elevado en pacientes graves. El dímero-D
y la endotelitis viral son factores de riesgo
independientes de la gravedad y mortalidad de la
enfermedad. (Saenz et al, 2020)
Figura 11. Causas y Efectos de la Endoteliopatía
(endotelitis) e Hipercoagulabilidad durante el COVID-
19. (Morejón, 2020)
En resumen, la plasmina elevada en pacientes con
afecciones preexistentes puede ser un mecanismo que
contribuye a una mayor susceptibilidad a la infección
por SARS-CoV-2, ya que aumenta su virulencia,
infectividad y mortalidad.
DISCUSIÓN
La coagulación (hemostasia secundaria) es la
interacción de los factores que activan la cascada de
coagulación; que basa su correcto funcionamiento con
el endotelio. Pero desde aquí pueden surgir
coagulopatías por un mal funcionamiento de algunos
procesos biológicos; y debido a enfermedades
preexistentes puede tener más presencia que en un
paciente inmunocompetente.
La coagulación posee factores que activan la cascada
de coagulación, y se relacionan con el sistema
inmunológico de nuestro organismo, aquí las plaquetas
son inmunomoduladores, es decir, poseen funciones
proinflamatorias independientes de sus efectos
hemostáticos. Al existir una coagulopatía ambos
sistemas se verán afectados, llegando a provocar una
respuesta inflamatoria exagerada, tal y como se aprecia
en la hipercoagulabilidad (la sangre se coagula
demasiado) y endoteliopatía. De esta forma se puede
ejemplificar con dichas enfermedades, el problema que
surge en personas inmunodeficientes, tal y como es un
paciente con infección por COVID-19, donde el sistema
hemostático se desplaza notablemente hacia el lado
procoagulante en estos pacientes; además, en dichos
paciente la coagulopatía se caracteriza por elevaciones
en los niveles de fibrinógeno y dímero-D, lo cual está
correlacionado con un aumento de biomarcadores de
inflamación, como la PCR y la ferritina.
Estos problemas vasculares en pacientes con COVID-
19 se asocia con la aparición de manifestaciones clínicas
más graves, que se relacionan con la disfunción
endotelial, ya que el inicio y mantenimiento de la
coagulopatía asociada con COVID-19 está determinado
en gran medida por la entrada del virus al endotelio.
La Coagulopatía Intravascular Diseminada (CID) es
una coagulopatía de consumo, es decir, que a medida
que se desarrolla la enfermedad hay aumento de la
agregación plaquetaria y del consumo de factores de
coagulación. Mientas que la Coagulopatía asociada a
COVID-19, tiene falta de consumo de plaquetas y de
factores de la coagulación, el primero de ellos el
fibrinógeno, la muy baja incidencia de sangrado y
principalmente el compromiso de la microcirculación
pulmonar que lleva a una microangiopatía localizada;
estos puntos permiten distinguir ambas coagulopatías
entre sí.
Tabla 1. Diagnóstico diferencial de CID y de
la coagulopatía asociada a la infección por
COVID-19.
Parámetro CID COVID-19
DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 145

PT ↑↑ ↑↑
PTTa ↑↑ ↑
Fibrinógeno ↓ ↑↑
PsDF ↑↑ ↑↑
Dímero-D ↑ ↑↑ o ↑+
Recuento de ↓↓ ↑
plaquetas
FSP++ + +
FVW ↑↑ ↑↑
ADAMTS 13 ↔ ↔
AT ↓ ↑
ACL ↔ +
Proteína C ↓ +
Fuente de los datos gracias a (Sáenz, & col, 2020).
En cuanto a las anomalías de la coagulación en este
tipo de pacientes, la elevación del dímero-D junto con
la carga viral son los factores más fuertemente
relacionados con aumento de la mortalidad, además, se
pueden apreciar las diferencias en los parámetro de
evaluación de coagulopatía presentes en la Tabla 1.
Según estudios respaldados por José A. Páramo
Hernández indican que niveles de dímero D superiores
a 1000ng/mL se asocian con un riesgo 18 veces
superior de mortalidad. El hecho de que una
coagulopatía esté presente en estos pacientes ha
promovido que se planteen estrategias
antitrombóticas, sobre todo en los pacientes que
ingresan en la UCI y/o muestran daño orgánico o
episodios isquémicos, como el descrito previamente.
CONCLUSIONES
La hemostasia es un mecanismo de defensa que
junto con la respuesta inflamatoria y de reparación
ayudan a proteger la integridad del sistema vascular
después de una lesión tisular. La coagulación o
hemostasia secundaria es la interacción de las proteínas
plasmáticas o factores de coagulación entre sí que se
activan en una serie de reacciones en cascada
conduciendo a la formación de fibrina. La fibrina
formará una malla definitiva que reforzará al trombo
plaquetario construyendo finalmente un coágulo o
trombo definitivo.
La coagulopatía en COVID-19 se caracteriza por el
daño endotelial local y sistémico, lo cual predispone a
activación plaquetaria, trombosis e insuficiencia de la
fibrinólisis. El daño celular induce inflamación con
formación de NETs por los neutrófilos, la
hiperactivación de monocitos y macrófagos que
generan una tormenta de citocinas, perpetúa el daño
endotelial y promueve la coagulación, así se hace un
círculo vicioso entre inflamación y trombosis.
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DIFERENCIA ENTRE LA COAGULOPATÍA ASOCIADA AL CORONAVIRUS Y LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) 147

ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN
ACIDOSIS LÁCTICA EN
DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA
PACIENTES CON DIABETES
ARTÍCULO DE REVISIÓN
MELLITUS,
Recibido el 22 de octubre de 2021; aceptado el 15 de diciembre de 2021
RECIBIDO EL 11 DE
OCTUBRE DE 2021;
ACEPTADO EL 23 DE
NOVIEMBRE DE 2021
Un enfoque
sobre:
``Envejecimiento
por estrés
oxidativo´´
Bermúdez, Sara 1 ; Gil, Fátima 2 ; Guevara, Andres 3 y Rodríguez, Luis 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(sara.bermudez@unachi.ac.pa) 1 , (fatima.gil@unachi.ac.pa) 2 ,
(andres.guevara@unachi.ac.pa) 3 , (luis.rodriguez6@unachi.ac.pa) 4
PALABRAS
CLAVE: Estrés
oxidativo,
longevidad tisular,
antioxidantes,
radicales libres,
especies reactivas
de oxígeno.
Resumen El estrés oxidativo es originado por altas concentraciones de radicales libres y
especies reactivas, derivadas de radicales o no, que les causa daño a los organismos
vivos y a sus constituyentes celulares. El daño comprende diversos efectos nocivos en la
salud como cáncer, infecciones, envejecimiento prematuro, enfermedades inflamatorias
y degenerativas, entre otras. Los mecanismos que van a determinar el envejecimiento
celular y tisular pueden ser de dos tipos, extrínsecos e intrínsecos, clasificados según el
medio del que procedan, aunque ambos van a generar radicales libres gracias a los
procesos oxidativos del metabolismo celular. La piel es el principal tejido protector de
nuestro cuerpo y al encontrarse expuesto a diversos factores, tanto externos como
internos, es la más afectada. La acción del estrés oxidativo por los radicales libres causa
efectos visibles en la piel debido a la degradación de las fibras de colágeno, que es la
proteína encargada de crear y mantener las estructuras de los tejidos del cuerpo. Para
retrasar o detener los efectos agresivos del estrés oxidativo en el organismo se ha
descrito la importancia de los antioxidantes y su efectiva acción para contrarrestar el
exceso de especies reactivas a nivel celular; sin embargo, no son la solución completa a
los daños causados que pueden llegar a ser irreversibles.
OXIDATIVE STRESS AND DECREASED SKIN TISSUE LONGEVITY
KEYWORDS:
Lactic acid, lactic
acidosis, diabetes,
lactate,
metformin.
Abstract Oxidative stress is caused by high concentrations of free radicals and reactive
species, derived from radicals or not, which cause damage to living organisms and their
cellular constituents. The damage includes various harmful effects on health such as
cancer, infections, premature aging, inflammatory and degenerative diseases, among
others. The mechanisms that will determine cell and tissue aging can be of two types,
extrinsic and intrinsic, classified according to the environment from which they come,
although both will generate free radicals thanks to the oxidative processes of cellular
metabolism. The skin is the main protective tissue of our body and as it is exposed to
various factors, both external and internal, it is the most affected. The action of oxidative
stress by free radicals causes visible effects on the skin due to the degradation of collagen
fibers, which is the protein responsible for creating and maintaining the structures of the
body's tissues. To delay or stop the aggressive effects of oxidative stress in the body, the
importance of antioxidants and their effective action to counteract the excess of reactive
species at the cellular level has been described; however, they are not the complete
solution to the damage caused that can become irreversible.
Cómo citar este artículo: Aparicio F, et al. (2021). ACIDOSIS LÁCTICA EN PACIENTES CONELLITUS,
Cómo citar este artículo: Bermúdez S, et al. (2021). ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR
CUTÁNEA en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 148

INTRODUCCIÓN
El envejecimiento y la disminución de la
longevidad son procesos causados por la acción de
los radicales libres, que son los responsables de las
reacciones de oxidación enzimática. La muerte
celular y el daño tisular es una consecuencia de la
oxidación de las biomoléculas causada por los
radicales libres que se forman en el interior de las
células. El estrés oxidativo ocurre cuando la
producción de radicales libres es mayor de lo que
las células pueden procesar de manera efectiva
para contrarrestar sus efectos destructivos. Se
considera como el punto de inicio de la mayoría de
las enfermedades y disfunciones, incluyendo
trastornos neurológicos, demencia senil tipo
Alzheimer, enfermedades degenerativas como
arteriosclerosis, amiloidosis, enfermedades
autoinmunes, cáncer, enfermedades
cardiovasculares, trastornos del estado de ánimo,
fatiga crónica, y por supuesto del envejecimiento
general. (Lozada & García., 2010)
Los radicales libres desde el punto de vista
fisiológico tienen una responsabilidad clave en el
proceso de homeostasis, pero con el aumento en la
formación de los radicales libres se produce lo que
sería el deterioro celular, lo que se refleja
notablemente en la vejez. (Márquez y cols., 2020)
Con el estrés oxidativo, los oxidantes no
neutralizados van a reaccionar con biomoléculas
como las proteínas, los lípidos, el ADN, entre otras,
causando daños. Esta acumulación de lesiones
celulares tendría como consecuencia el deterioro
de las funciones celulares y tisulares con
manifestaciones fenotípicas en forma de procesos
degenerativos, disfunciones asociadas al
envejecimiento, produciendo daños irreversibles;
por tal razón, con el paso de los años, se observa
cómo los tejidos del cuerpo sufren distintos cambios
considerables.
Los radicales libres se producen en nuestro
organismo por distintas causas, como los procesos
metabólicos normales, las células del sistema inmune,
el consumo de alcohol y comida chatarra excesiva, el
tabaquismo y la exposición a la contaminación y al sol.
(Márquez y cols., 2020). Al ser tantos factores que
pueden dar el origen a los radicales libres, puede
darse una producción excesiva lo que resultará en un
daño acumulativo con el paso de la edad. La
generación de los radicales libres por existencia de
procesos oxidativos propios del metabolismo celular,
van a agruparse en dos tipos de fuentes: fuentes
endógenas y exógenas.
El envejecimiento se va a caracterizar por la
acumulación de las distintas macromoléculas
dañadas y el desgaste progresivo causado por los
mecanismos de reparación y degradación de los
efectos causados por los radicales libres. Por lo que
se tratará desde la perspectiva de los efectos del
estrés oxidativo en la piel, que es el principal tejido
protector del cuerpo, además de que en ella se
reflejaran los signos más visibles del envejecimiento a
causa del estrés oxidativo. La piel es uno de los
principales objetivos del ataque de las especies
reactivas del oxígeno, ya que está expuesta a la
radiación ultravioleta y a una variedad de
contaminantes ambientales, alta presión de oxígeno
molecular. (Márquez y cols., 2020)
I. MECANISMOS DE ENVEJECIMIENTO
CUTÁNEO A NIVEL CELULAR
Hay dos tipos de envejecimiento cutáneo: el
intrínseco y el extrínseco (Figura 1). El primero, que
también se conoce como envejecimiento
cronológico, es propio del paso del tiempo y se
convierte en generador de arrugas dérmicas, además
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 149

de diversos tipos de alteraciones funcionales de la piel.
Por consiguiente, el envejecimiento extrínseco es un
envejecimiento precoz, temprano o adelantado y
originado por una gran variedad de causas, tales como
la contaminación, tabaquismo, radiación ultravioleta,
hasta la forma de alimentación, entre otras (Callaghan &
Wilhelm, 2008). Ambos mecanismos comparten una vía
común en el progreso de los cambios que son
ocasionados en la piel: el estrés oxidativo.
una disminución del nivel de colágeno (tipo I y tipo III).
(Kohl y cols, 2011)
Otros factores que contribuyen a la formación de
arrugas incluyen cambios en los músculos, la pérdida
de grasa del tejido subcutáneo, las fuerzas
gravitacionales y la pérdida de sustancia de los huesos
faciales y del cartílago. (Alves y cols., 2013).
A medida que la piel envejece se vuelve laxa y el
soporte de tejido blando se ve disminuido. Los efectos
de la gravedad se hacen evidentes alrededor de años,
que es cuando la elasticidad de la piel disminuye
drásticamente. De esta forma, el envejecimiento
cronológico de la piel se caracteriza por laxitud y
arrugas finas, además del desarrollo de tumores
benignos como queratosis seborreicas, telangiectasias
y angiomas, pero no sin asociarse con cambios en la
pigmentación o a arrugas, que son características de la
piel expuesta al sol.
1.2 ENVEJECIMIENTO EXTRÍNSECO
Figura 1. Vía común del envejecimiento intrínseco y
extrínseco. (Gosch y cols., 2010)
1.1 ENVEJECIMIENTO INTRÍNSECO
El envejecimiento intrínseco no se debe a factores
ambientales modificables, pero se asocia al avance de
la edad, con el que se producen, incluso en la piel
protegida del sol, cambios clínicos, histológicos. Las
manifestaciones clínicas del envejecimiento intrínseco
incluyen el adelgazamiento de la piel, arrugas y atrofia,
que da lugar a la prominencia de los vasos sanguíneos,
a la pérdida de elasticidad y a una mayor fragilidad
cutánea. Hay características histológicas que
acompañan a estos cambios. El estrato córneo
permanece relativamente sin cambios, sin embargo, se
afina la epidermis y se produce una estabilización de la
unión dermoepidérmica. En la dermis, hay una
disminución considerable de su espesor, así como de la
vascularización, y una reducción en el número y en la
capacidad de biosíntesis de los fibroblastos y, con ello,
El envejecimiento extrínseco de la piel es un proceso
de evolución distinta, causado por factores
ambientales. Se produce como resultado de la
exposición diaria a una variedad de fuentes que
incrementan la producción de radicales libres que a su
vez dañan lípidos, proteínas y ADN y conducen al estrés
oxidativo, con la consiguiente incapacidad de las
células para mantener su integridad y función. (Alves y
cols., 2013).
De todas las causas extrínsecas, la que tiene más
efectos negativos documentados sobre la piel es la
exposición a la radiación ultravioleta. El 80% del
envejecimiento de la piel de la cara se atribuye a la
exposición solar (Kennedy y cols., 2003). Otros factores
relevantes son la exposición al humo del tabaco y la
contaminación. El consumo de tabaco aumenta la
producción de radicales libres y puede disminuir la
producción de colágeno y elastina. Los daños
producidos por la contaminación sobre la piel
aumentan también la producción de radicales libres e
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 150

incrementan los efectos de la radiación ultravioleta
(RUV), como mencionan Kohl y cols, 2011. De esta
forma, los factores ambientales pueden dañar los
telómeros y las especies reactivas de oxígeno llevan a la
inducción de la senescencia celular. Años de estrés
ambiental acumulado en las estructuras celulares tienen
como resultado un envejecimiento prematuro de la
piel.
El almacenamiento de ADN mitocondrial mutado,
inducido por las especies reactivas del oxígeno (ROS),
transige a errores en la codificación de polipéptidos
mitocondriales y subsecuentemente en defectos en la
transferencia de electrones y fosforilación oxidativa
otras (Callaghan & Wilhelm, 2008). Con el transcurso de
la edad, la actividad de la respiración mitocondrial y sus
enzimas constituyentes, como el citocromo oxidasa C,
disminuyen en muchos tejidos, como el músculo
esquelético, corazón e hígado. La teoría del telómero
hace referencia al límite de Hayflick, en que existe una
limitación de la división celular, que está compaginada
con la sobrevida máxima de un organismo. Se va
produciendo un acortamiento de los telómeros en cada
división celular, ya sea por depleción o por
acortamiento del ADN del telómero que dificulta más
divisiones celulares. En los tejidos que presentan
divisiones celulares, hay una enzima telomerasa que
reemplaza el telómero perdido durante la división
celular. Se ha considerado revertir el envejecimiento
celular copiando el gen que codifica esta enzima. Pero
esta teoría tiene limitaciones, porque cabe destacar que
existen órganos como el cerebro que contiene o se
complementa en algunas células que no sufren el
proceso de división. (Gosch y cols., 2010).
También se pretende que el envejecimiento es
producido por la muerte neuronal programada
(apoptosis), sin embargo, aún no está claro, ni
evidenciado este mecanismo. Se propone que es
consecuencia de un programa genético o la
consecuencia del estrés oxidativo.
Browner y cols., 2004, han sugerido que existe un
programa genético de envejecimiento y, en humanos
tiene un componente hereditario. Una sola mutación en
humanos puede provocar síndromes de
envejecimiento prematuro, y la expresión alterada de
genes puede aumentar la sobrevida en pequeños
organismos. Sin embargo, también se cree que existen
genes de la longevidad (gerontogenes) cuyas
respuestas se asocian a procesos de envejecimiento o a
susceptibilidad a enfermedades.
La restricción calórica extiende la sobrevida en
algunos organismos. Se recomienda que un
metabolismo lento tiene baja producción de especies
reactivas oxígeno. Contrariamente a lo que ocurre con
la obesidad, en quienes se postula existiría una
aceleración del envejecimiento, el que se exacerba con
el tabaquismo, pero aún no existe real evidencia. El
tabaquismo afecta tanto a los órganos internos como a
la piel. La piel dañada por el tabaco le da una apariencia
grisácea y estropeada, se reduce el flujo sanguíneo de
ella, privándola de nutrientes y oxígeno. Por ello se
favorece el desarrollo de arrugas y mejillas de aspecto
hundido. Estos cambios incrementan el riesgo de otros
serios desórdenes y tienen un notable efecto en el
envejecimiento en el cuerpo.
Estudios han demostrado que el tabaco produce
envejecimiento de la piel al aumentar la producción de
colagenasas, perdiendo la elasticidad de ella. En
consecuencia, los fumadores pueden envejecer
prematuramente entre 10 y 20 años, y este daño es
irreversible. (Gosch y cols., 2010).
II. FORMACIÓN DE LAS ESPECIES
REACTIVAS DE OXÍGENO
El exceso de oxígeno molecular (O2) en las células es
nocivo debido a la formación de especies reactivas
generadas durante su oxidación conocidas como ERO
o ROS. Para contrarrestar el efecto nocivo del O2 y
derivados como el nitrógeno, la célula cuenta a nivel
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 151

tisular con mecanismos capaces de remover los
productos tóxicos del O2. Estos mecanismos de defensa
son conocidos como sistema antioxidante (AOX),
encargado de mantener el equilibrio de las reacciones
de óxido reducción que garantizan la longevidad
tisular.
Este sistema antioxidante incluye enzimas,
secuestrantes de electrones y nutrientes; lo genera una
eliminación o reducción de los efectos de las especies
reactivas de oxígeno (ROS) en la célula y por ende en
los tejidos. (Sánchez & Méndez, 2013)
En el organismo existe un equilibrio entre las
especies reactivas de oxígeno y los sistemas de defensa
AOX; cuando este se descompensa a favor de las
especies reactivas como lo vemos en la figura 2, se
establece en la célula el estrés oxidativo (punto b),
considerado componente central de diversas
patologías y el envejecimiento.
y la cantidad de especies reactivas de oxígeno
formados, son proporcionales a la presión parcial de
oxígeno en el tejido, produciéndose activación de
múltiples vías de las proteínas cinasas activadas por
mitógeno (vías MAP kinasa), las que inducen un
aumento en la síntesis de matriz-metaloproteinasas
(MMP), responsables de la degradación del colágeno
de la piel humana. El desbalance entre las enzimas que
remodelan y reparan la matriz dérmica favorece la
pérdida de tejido conectivo y la atrofia de la piel,
asociado a la pérdida progresiva de la longevidad
tisular. (Gosch y cols., 2010)
Existe bastante evidencia actual de que las
consecuencias del daño provocado por las especies
reactivas de oxígeno están asociadas al envejecimiento,
ya que la principal fuente de producción de especies
reactivas es la mitocondria, aunque los procesos de
fagocitosis, síntesis de prostaglandinas, reacciones
enzimáticas y la radiación ionizante como la ultravioleta,
bajo condiciones basales, también producen como
subproductos del metabolismo, estas especies
reactivas de O2, siendo el radical anión superóxido
producido a nivel de la piel, el más frecuente de las
especies reactivas de oxígeno. (Gosch y cols., 2010)
Figura 2. Relación entre las especies reactivas de
oxígeno (ROS) y los niveles de antioxidantes. (Espin,
2013)
2.1 ROS: ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO
Tienen efectos benéficos a bajas concentraciones,
participando en diferentes funciones fisiológicas de la
célula; como la defensa contra agentes infecciosos y
sistemas de señalización celular. Sin embargo, al
aumentar la edad, el equilibrio entre las especies
reactivas de oxígeno y agentes antioxidantes se pierde
a favor de las especies reactivas de oxígeno, asimismo
la cantidad de electrones escapando de la mitocondria
Figura 3. Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno
más frecuentes. (Gosch y cols., 2010)
Las especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno son
moléculas muy reactivas, como lo vemos en la figura 3,
de las cuales se reconocen dos clases: las de tipo radical
libre y las de tipo no radical. Como observamos en las
imágenes los radicales libres son todas las especies que
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 152

contienen uno o más electrones impares, con
capacidad para neutralizarse entre sí.
Existen enzimas intracelulares que producen
especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno mediante
reacciones electroquímicas, se encuentran presentes
en la mitocondria y participan de la cadena respiratoria
celular, convirtiendo el O2 en anión superóxido, al igual
que enzimas con sistemas de tipo inhibitorio,
reductores o neutralizantes y reparadores que se
encargan de disminuir el daño provocado por el estrés
oxidativo, estas son las enzimas antioxidantes:
superóxidodismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa,
principalmente. (Lozada, & García., 2010) Los
mecanismos antioxidantes endógenos mencionados
junto con y los antioxidantes no enzimáticos como
glutatión, tocoferoles, ácido ascórbico, ácido úrico y
bilirrubina ayudan a limpiar el medio de las especies
reactivas.
Las radicales libres reaccionan con muchas
moléculas biológicas fácilmente, causando su
degradación y destrucción de los componentes
integrales celulares, por lo que juegan un papel causal
en lesiones tisulares, provocando disfunción orgánica.
El daño a tejidos y su curación representa un patrón de
reacciones tisulares, comunes a cualquier daño. Esto
responde a un esfuerzo por restaurar la integridad,
promover la longevidad del tejido y su función. Las
respuestas son mediadas por una variedad de
mensajeros liberados durante el proceso de
lesión/sanado. (Márquez y cols., 2020)
III.
EFECTOS DEL ESTRÉS OXIDATIVO EN
EL ENVEJECIMIENTO DE LA PIEL:
FOTOENVEJECIMIENTO Y LUZ
ULTRAVIOLETA
El envejecimiento es la pérdida progresiva y gradual
de nuestras funciones fisiológicas debido al paso de los
años; conduce a una disminución de la salud y de la
sensación de bienestar, aumentando el riesgo de
contraer enfermedades y la probabilidad de muerte.
La piel está expuesta particularmente a muchos
riesgos por las siguientes razones:
1. Se expone al oxígeno por dos vías: desde su lado
interno a través de la sangre, y en su superficie al
oxígeno contenido en el aire.
2. Está expuesta a la luz ultravioleta, exponiéndose al
oxígeno activado por la luz (O2). Así mismo incluye
compuestos aptos para absorber luz y actuar como
fotosensibilizantes.
3. También es rica en ácidos grasos poliinsaturados, lo
cual la hace inmensamente susceptible a las
reacciones de peroxidación lipídica en la
membrana celular de los queratinocitos, formando
así nuevos componentes antigénicos generadores
de autoinmunidad.
Hay dos mecanismos por los cuales los radicales
libres pueden estar involucrados en la patogénesis de
muchas enfermedades dermatológicas; el primero
como agentes primarios dentro de la etiología de la
enfermedad, el segundo como respuesta a una injuria
inicial. En los dos casos el uso de medicamentos
antioxidantes debe tener un efecto benéfico. (Wagner,
1999).
A continuación, se revisa una serie de eventos
patológicos en la piel, donde los radicales libres son
fundamentales.
3.1 FOTODAÑO
El estrés oxidativo juega un rol importante en el inicio
y en los siguientes eventos de la respuesta celular frente
a la radiación ultravioleta (Gosch y cols., 2010). El sol
tiene un contacto significativo con la piel. La hipótesis
de los radicales libres para el daño cutáneo inducido
por la luz ultravioleta es la siguiente: la luz ultravioleta
causa formación de radicales libres en las células de la
piel, de acuerdo con la dosis, los radicales libres
pueden llegar a superar las defensas antioxidantes
cutáneas, causando daño de las proteínas celulares, los
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 153

lípidos y el ADN para finalmente llevar a la aparición de
patología.
Se ha observado cómo en la piel irradiada con luz
ultravioleta B se generan especies reactivas de oxígeno
que causan daño del ADN y las membranas celulares,
que lleva a la formación de células de quemadura solar,
además es un poderoso agente inmunosupresor. Para
algunas longitudes de onda mayores, como la luz
ultravioleta A, se produce espongiosis epidérmica,
infiltrado de PMNs perivascular (PNM: agranulocitos
polimorfonucleares) y extenso daño vascular, que
generan especies reactivas de oxígeno. Se impone de
esta manera un estrés oxidativo a la piel adicional al
normal. (Wagner, 1999).
Tres manifestaciones clínicas de daño solar pueden
ser asignadas, en parte, a la producción de radicales
libres como el fotoenvejecimiento, el cáncer de piel y
ciertas fotodermatosis.
3.3 CÁNCER DE PIEL
El daño en el ADN causado por las especies reactivas
de oxígeno juega un papel importante en el desarrollo
de la carcinogénesis; sin embargo, también está
asociado con procesos de envejecimiento del
organismo, por lo cual se han estudiado los efectos del
estrés oxidativo sobre oncogenes, genes supresores
tumorales y proliferación celular. La carcinogénesis es
un proceso dividido principalmente en tres fases:
iniciación, promoción y progresión (Figura 4). Los
radicales libres juegan papel importante en cada fase
induciendo mutaciones genéticas y activando vías de
señalización que promueven la proliferación y
supervivencia celular. (Instituto Nacional del Cáncer,
2017).
3.2 FOTOENVEJECIMIENTO
Es el término utilizado para definir los cambios de la
piel causados por la exposición crónica a los rayos
ultravioleta. Después de episodios de estrés oxidativo,
la dermis intenta repararse a sí misma del daño de la
matriz que ha sufrido experimentado; sin embargo, esta
reparación suele ser defectuosa. La reparación dérmica
imperfecta luego de una agresión da como resultado
una “Cicatriz solar”, apreciada histológicamente como
elastosis solar y otros cambios dérmicos, y con el
tiempo puede dar lugar a signos visibles del
fotoenvejecimiento de la piel.
Es cualitativa y cuantitativamente diferente del
envejecimiento cronológico. Es originado por una
protección imperfecta contra el estrés acumulativo,
producido por los radicales libres, debidos a la
exposición repetida y crónica a la luz ultravioleta, que
induce una alteración estructural y funcional de los
componentes cutáneos. (Wagner, 1999).
Figura 4. Fases de la carcinogénesis y los daños por
las especies reactivas de oxígeno en cada una de ellas.
(García, y col. 2015).
Además, el incremento de radicales libres estimula la
activación de quinasas como la proteína quinasa C
(PKC) la cual juega un rol muy importante en la
proliferación, diferenciación, angiogénesis y apoptosis.
En la fase de progresión, es la última fase de la
carcinogénesis, caracterizada por cambios celulares
irreversibles, las células desarrollan capacidad
angiogénica, un proceso clave para el crecimiento
tumoral y su aporte de oxígeno y nutrientes. A medida
que el tumor crece en tamaño su ambiente hipóxico
conlleva a la activación de las vías angiogénicas lo cual
culmina en el brote de vasos sanguíneos en los tejidos
circundantes al tumor. La vasculatura tumoral se
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 154

caracteriza por anormalidades en las células
endoteliales, pericitos y células de músculo liso, lo cual
conlleva a inestabilidad y fragilidad de los vasos
sanguíneos aumentando el riesgo de hemorragia.
El rol de las especies reactivas de oxígeno se ve
evidenciado por la regulación que ejercen en las
metaloproteinasas de matriz (MMP), en especial la
MMP-3, enzima que se encarga de degradar colágeno
tipo II, III, IV, IX y X, proteoglicanos, fibronectina,
laminina y elastina, lo cual lleva a la degradación de
matriz extracelular, jugando así un papel determinante
en los procesos de angiogénesis y metástasis tumoral.
(García, y col. 2015)
IV. TEORÍA DEL DAÑO CELULAR POR EL
DESEQUILIBRIO DAÑO/REPARACIÓN
Esta teoría básicamente se fundamenta en los
radicales libre, que es una especie química, con un solo
electrón en su órbita externa, son muy inestables y
reaccionan con otras moléculas orgánicas como
inorgánicas, eso quiere decir que pueden reaccionar
entre otras cosas con proteínas, lípidos o con el mismo
ADN.
Una buena cantidad de radicales libres vienen de la
mitocondria, sabemos que hay una cosa que se llama
cadena transportadora de electrones qué es
básicamente lo que le da energía a la célula y en la
cadena transportadora de electrones que está en la
mitocondria qué produce radicales libres,
generalmente los radicales libres qué produce esta
cadena, están inhibidos o están controlados por
sistemas endógenos que permiten destruir estos
radicales libres una de lo más importante es el glutatión
pero no solamente vienen de las mitocondrias los
radicales libres, también vienen de nuestra interacción
con el medio la luz ultravioleta de los rayos solares, la
radiación, entre otros, todos ellos producen liberación
de radicales libres. (Sinapsis EMP, 2015)
Se produce entre otras cosas, el daño a la estructura
del ADN específicamente se une con la timina, entonces
estos radicales libres desestabilizan el ADN y eso hace
qué una proteína defensora del ADN, que lo que hace
es regular que él ADN esté completamente bien, entre
otras cosas para no favorecer qué se produzca un
cáncer, digamos que es una proteína que nos está
cuidando del cáncer, la cual es la p53 detecta estos
daños y lo que hace es parar el ciclo celular, ya no
permite que se siga reproduciendo la célula y en
muchas ocasiones mata a la célula.
Existe una serie de sistema que nos permite controlar
todo esto, entre ellos ya habíamos mencionado el
glutatión qué es muy importante, se ha visto qué las
personas mayores tienen menores niveles de actividad
de glutation y algunas vitaminas son antioxidantes,
entre ellas las vitaminas A, C y E.
Los radicales libres no solo atacan al de ADN, sino
que también atacan a los lípidos de la membrana y al
atacar a los lípidos de la membrana, la hacen que sea
más fiable y entonces qué otros agentes puedan
destruir la célula. También afecta a las proteínas
membranales, por ejemplo, los canales y esto hace que
disfunciones la célula, y por supuesto cómo se están
produciendo en la mitocondria atacan a la mitocondria
hasta que la mitocondria es incapaz de sobrevivir al
daño que le producen sus mismos radicales libres y
muere; por lo tanto, la célula pierde la capacidad de
generar energía. (Sinapsis EMP, 2015)
4.1 MECANISMOS IMPLICADOS EN LA
SOBREPRODUCCIÓN DE RADICALES LIBRES POR LA
CÉLULA TUMORAL
Los principales mecanismos involucrados con este
hecho son:
a) Reprogramación Metabólica: La activación del
factor Inducible de Hipoxia-1 (HIF-1), favorece la vía
glicolítica, al interactuar con factores de
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 155

transcripción que promueven la síntesis de GLUT
1/3, Hexoquinasa I (HKI), Lactato deshidrogenasa
(LDH) y Piruvato Deshidrogenasa Quinasa 1 (PDK1).
Este fenómeno denominado efecto Warburg,
constituye un factor promotor de la producción de
especies reactivas de oxígeno, debido a la menor
producción de agentes antioxidantes
b) Disfunción Mitocondrial: Las alteraciones en la
dinámica mitocondrial son capaces de incrementar
los niveles de especies reactivas de oxígeno al
fomentar su liberación al citoplasma.
c) Inflamación Promotora de ROS: Las células
inmunes situadas en el microambiente tumoral
también contribuyen al aumento de las especies
reactivas de oxígeno. (Crespo, y cols., 2020).
a) Bloquear la síntesis de colágeno: Dentro de los
queratinocitos y los fibroblastos dérmicos, se sabe
que las especies reactivas del oxígeno activan las
vías de señalización de factores de crecimiento y
citocinas mediadas por receptores. La señalización
descendente induce la proteína c-Jun, que forma
un componente de la proteína activadora 1 (AP-1),
así como el factor nuclear de transcripción NF-Κb.
La inducción de estas vías proteicas, amplificada
por el estrés oxidativo, conduce al efecto general
de disminución de la síntesis de colágeno.
(Ahsanuddin, Lam, & Baron, 2016)
El colágeno es un componente estructural integral
de la piel, por lo que su pérdida promueve la
flacidez y la aparición de piel envejecida, así como
una disminución de la hidratación de la piel. Los
fragmentos de colágeno degradados, a su vez,
promueven un mayor aumento de especies
reactivas del oxígeno en fibroblastos dérmicos
humanos, en un método de retroalimentación
positiva.
Figura 5. Mecanismos implicados en la
sobreproducción de radicales libres por la célula
tumoral. (Crespo, y cols., 2020)
V. CONSECUENCIAS DEL ESTRÉS
OXIDATIVO SOBRE EL COLÁGENO
Los radicales libres derivados del oxígeno son
capaces de degradar las fibrillas de colágeno y
participar con las colagenasas en la degradación del
colágeno en los fenómenos inflamatorios.
Una producción fuera de lo normal de los radicales
libres por el estrés oxidativo tendrá dos efectos
negativos sobre el colágeno:
Figura 6. Especies reactivas de oxígeno que señalan
las vías que contribuyen al envejecimiento de la piel.
(Ahsanuddin, Lam & Baron, 2016).
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 156

De igual forma la estimulación de estas vías
proteicas, van a ocasionar el incremento de la
producción de especies reactivas de oxígeno
aumentando de la degradación del colágeno a
través de la activación de metaloproteinasas de
matriz (MMP) y colagenasas, que trabajan
sinérgicamente para degradar la matriz de la piel.
b) Degradación del colágeno: La integridad
estructural y la función de la dermis dependen de
su matriz extracelular compuesta por fibras de
colágeno tipo I. El funcionamiento normal de los
fibroblastos que se encuentran en la dermis
requiere interacciones con las fibras de colágeno.
Este contacto está mediado por una familia de
enzimas llamadas metaloproteinasas de matriz
(MMP) las cuales van a incluir la colagenasa, que es
la enzima encargada de degradar el colágeno.
Algunas de estas metalproteinasas como la
metaloproteinasa de matriz 1 (MMP-1) y
estromelisina-1 o metaloproteinasa de matriz 3
(MMP-3) pueden iniciar la degradación del
colágeno tipo I. Los niveles de metaloproteinasa de
matriz 1 (MMP-1) y metaloproteinasa de matriz 3
(MMP-3) aumentan durante la exposición crónica a
la radiación ultravioleta y el envejecimiento,
procesos que ocurren con la participación de las
especies reactivas del oxígeno, en el estrés
oxidativo. (Kruk & Duchnik, 2014)
La degradación de las fibras de colágeno disminuye
la propagación de los fibroblastos y su interacción con
las fibras y, por lo tanto, cambia las propiedades
mecánicas de la matriz extracelular del tejido conjuntivo
de la piel humana y las funciones de las células de la
dermis. Con el daño de las metaloproteinasas de matriz
al colágeno, las fibras se vuelven más reticuladas y
rígidas, lo que resulta en arrugas profundas, piel seca y
una textura áspera y curtida.
Otra vía por la cual se puede dar la degradación del
colágeno, es la inducida por la radiación ultravioleta a
través de la vía factor de crecimiento transformante beta
(TGF-β). La TGF-β inicia la señalización a través de la
unión con receptores de la superficie celular
(receptores de TGF-β tipo I y tipo II), luego la
transcripción de genes asociados a TGF-β mediante la
fosforilación del complejo Smad2 / Smad3. La radiación
ultravioleta puede causar una reducción en la expresión
del receptor de TGF-β tipo 2 al producir ROS,
procediendo a inhibir la fosforilación y la translocación
nuclear de las proteínas Smad2/Smad3, lo que resulta
en una disminución de la expresión y la degradación del
colágeno tipo 1. (Ansary y cols., 2021)
Figura 7. Degradación de las fibras de colágeno por
exposición a los rayos ultravioleta. (Troyano, 2016)
Figura 8. Degradación de colágeno inducida por UVR
a través de la vía TGF-β. (Ansary y cols., 2021)
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 157

VI.
OTRAS ENFERMEDADES/PROCESOS
DEGENERATIVOS POR ESTRÉS
OXIDATIVO
Las especies reactivas de oxígeno y el
establecimiento de estrés oxidativo afectan a una
amplia variedad de funciones fisiológicas y participan
en el desarrollo de enfermedades degenerativas
humanas de tipo crónico con gran impacto
epidemiológico (figura 8). (Lachance, y cols, 2001).
de la oxidación de biomoléculas como lípidos, ADN y
proteínas, repercutiendo directamente en el proceso
de envejecimiento. (Sánchez & Méndez, 2013)
6.1 ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
En esta enfermedad participa el óxido de nitrogeno
(NO) como agente vasodilatador y el radical O2 como
oxidante de las lipoproteínas LDL (colesterol malo),
influyendo en el desarrollo y complicación de esta
enfermedad. La participación del estrés oxidativo se da
a través de la exposición a xenobióticos y condiciones
fisiopatológicas que afectan al sistema
cardiocirculatorio, como el consumo de tabaco,
hipercolesterolemia, diabetes e hipertensión arterial.
Figura 9. Esquema de la generación exógena de
radicales libres y efectos adversos del estrés oxidativo
en la patogénesis de enfermedades. (Sánchez &
Méndez, 2013)
Estas enfermedades pueden clasificarse en las
generadas por pro-oxidantes que modifican el estado
redox y alteran la tolerancia a la glucosa, favoreciendo
el estrés oxidativo mitocondrial en enfermedades como
el cáncer y la diabetes mellitus, por consiguiente, el
segundo grupo incluye estrés oxidativo de tipo
inflamatorio y una mayor actividad de la enzima
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato-oxidasa
(NADPH-ox) que son responsables de las aterosclerosis
e inflamación crónica, para el tercer grupo el cual deriva
del sistema xantina-oxidasa, generando especies
reactivas de oxígeno implicados en la lesión isquémica
por reperfusión. El proceso de envejecimiento está
ligado al efecto dañino de los radicales libres a través
La evidencia muestra una actividad antioxidante
reducida y un incremento en la concentración de
productos de peroxidación lipídica en células
endoteliales de pacientes con hipertensión,
confirmando la presencia de especies reactivas de
oxígeno y el establecimiento de estrés oxidativo en esta
enfermedad. (Yasumari, y cols, 2002)
Por otra parte, en pacientes con hipertensión se
encontró correlación entre el radio de glutatión
reducido y oxidado (GSH/GSSG) como marcador de
oxidación y el grado de lesión dada por las
concentraciones de microalbuminuria; así como una
disminución en la actividad de la glutatión peroxidasa-
1 (GPx-1), asociándose como factor de riesgo
cardiovascular en pacientes con antecedentes de
angina (Blankenberg, y cols, 2003). Lo antes descrito
apoya la participación del estrés oxidativo en esta
enfermedad y abre expectativas prometedoras en la
identificación de marcadores con potencial clínico.
6.2 DIABETES MELLITUS
En esta enfermedad, la glucosa elevada altera la
función de las proteínas, que junto con la autooxidación
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 158

de los azúcares se generan ROS; por la disminución de
la hemoxigenasa-1 que afecta a las células-β del
páncreas, promoviendo así el mecanismo
fisiopatológico de la enfermedad. (Sánchez & Méndez,
2013)
Por otra parte, la vía del sorbitol (poliol) es otro
mecanismo que alterará la función y estructura de las
células, a través de la disminución de NADPH y GSH,
favoreciendo el establecimiento del estrés oxidativo.
(Sánchez & Méndez, 2013)
En este sentido, varios estudios clínicos han
demostrado que la diabetes se asocia fuertemente con
el estrés oxidativo; sin embargo, no se ha demostrado
una relación directa entre la hiperglucemia,
hiperlipidemia, estrés oxidativo, y la disfunción de las
células-β en los seres humanos. Un estudio postmortem
demostró la presencia de concentraciones
altas de estrés oxidativo y biomarcadores de oxidación,
así como concentraciones disminuidas de insulina en
islotes celulares pancreáticos de pacientes con diabetes
mellitus tipo 2. Por otro lado, se reportó que la
secreción de insulina inducida por arginina mejora en
pacientes diabéticos tipo 2 después de 28 días de
tratamiento con N-acetilcisteína. La evidencia mostrada
apoya la participación directa del estrés oxidativo en
esta patología; sin embargo, se requieren más estudios
clínicos que confirmen esta relación. (Sánchez &
Méndez, 2013)
VII. ACCIÓN DE LOS ANTIOXIDANTES
CONTRA EL ENVEJECIMIENTO
Los antioxidantes en el organismo no pueden ser
asumidos como sustancias completamente protectoras,
puesto que hay un daño independiente que persistirá
afectando la longevidad tisular. También es importante
tener en cuenta que algunas especies reactivas de
oxígeno son benéficas, por tanto, la introducción
masiva de antioxidantes podría ser contraproducente.
Figura 10. Función de los antioxidantes en el
equilibrio del estrés oxidativo. (Reipa & Atha, 2018)
Los sistemas antioxidantes trabajan mediante dos
tipos de mecanismos que permiten eliminar los excesos
de especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno, que
son la protección estequiométrica y la catalítica. La
protección estequiométrica consiste en su
neutralización por medio de moléculas pequeñas que
inactivan una o dos moléculas de especies reactivas. La
protección catalítica se produce con enzimas que
inhiben las reacciones de oxidación y evitan la
formación de grandes cantidades de especies reactivas,
constituyen la primera línea de defensa celular frente al
daño oxidativo. (Sánchez & Méndez, 2013) No obstante,
existe una gran cantidad de compuestos antioxidantes,
como enzimas, iones metálicos, uratos y otras moléculas
tanto endógenas como exógenas convencionales
(vitaminas, carotenoides, licopenos) y no
convencionales, que se clasifican de acuerdo a su
naturaleza química y su modo de acción en enzimas,
antioxidantes preventivos, antioxidantes
secuestradores de especies reactivas de oxígeno y
antioxidantes nutricionales.
DISCUSIÓN
La respuesta oxidativa que se produce en los
procesos metabólicos celulares es de especial
importancia e incluye la transferencia de electrones que
da lugar a los radicales libres. La formación en exceso
de radicales libres es una situación incompatible con la
vida. Por ello tenemos un sistema antioxidante que los
neutraliza actuando como sistema defensivo,
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 159

entendiéndolo como el compuesto químico que
nuestro cuerpo utiliza para destruirlos. El antioxidante
cuando se encuentra con el radical libre, le cede un
electrón. De esta manera lo oxida y lo convierte en un
radical libre no tóxico para el organismo. (Márquez y
cols., 2020)
El envejecimiento afecta a todos los órganos en
porciones muy variables. A medida que envejecemos,
la piel sufre alteraciones características tanto por
factores intrínsecos como extrínsecos. Si bien el
envejecimiento es un proceso biológico determinado
genéticamente e inevitable, que se produce lentamente
en el cuerpo, el envejecimiento extrínseco se puede
prevenir. Evitar la exposición al sol, eliminar el consumo
de tabaco y seguir una correcta nutrición, ayudan a
prevenir el envejecimiento prematuro de la piel.
Los procesos asociados al estrés oxidativo gracias a
la excesiva producción de radicales libres se convertirán
en el principal factor para el envejecimiento prematuro
de los tejidos del cuerpo, siendo la piel, el tejido en el
cual son más notables los daños y efectos de la
oxidación. Sin embargo, se debe tener presente que el
envejecimiento es un proceso inevitable e irreversible,
por lo que se debe aprender a conducirlo de manera
estable, lenta y bajo condiciones saludables. También
se debe tener en cuenta que la producción de los
radicales libres, como las especies reactivas de oxígeno,
es inevitable e imprescindible por su importante papel
fisiológico en el organismo en el cumplimiento de
funciones orgánicas como la homeostasis.
En el caso concreto de la piel se apunta a que se
debe añadir el daño producido por agentes externos
como la exposición al sol, la contaminación, el tabaco,
sustancias irritantes. De esta manera se puede
corroborar que el estrés oxidativo provoca
envejecimiento prematuro de la piel en forma de
arrugas, al disminuir la producción de colágeno,
elastina y ácido hialurónico, esto se pudo evidenciar en
los efectos de la luz ultravioleta en la piel, causando
fotoenvejecimiento, fotodermatosis, hasta incluso
cáncer de piel. El fotoestrés oxidativo de la piel por
radiaciones ultravioleta está mediado por diferentes
mecanismos y favorecido por diversas circunstancias.
Sus consecuencias son múltiples: fenómenos
inflamatorios, cáncer, inmunosupresión, arrugas y
envejecimiento acelerado, daños celulares y
estructurales (Álvarez, 1995). Esto se pudo evidenciar
en las diferentes manifestaciones clínicas en la piel,
pudiéndose comprobar el efecto de las radiaciones
ultravioleta constituye el principal factor generador de
especies reactivas de oxígeno en la piel.
Como se ha mencionado en diversas ocasiones el
envejecimiento tisular es el efecto acumulativo de los
cambios bioquímicos caracterizados por una menor
actividad proteolítica, baja actividad de antioxidantes,
inactivación de las enzimas antioxidantes, acumulación
de proteínas oxidadas e incremento en la tasa de
producción de H2O2 y O2, en comparación con células
jóvenes. (Sánchez & Méndez, 2013)
Por lo anterior, se ha propuesto que la dieta rica en
antioxidantes puede prevenir o disminuir el deterioro
celular y funcional del organismo, sin embargo, estas
intervenciones deben tener en cuenta, múltiples
factores para que estos tratamientos sean exitosos, en
consecuencia, se afirma que es posible incrementar la
longevidad, con el incremento de enzimas
inactivadoras de las especies reactantes del oxígeno en
células corporales.
La presencia de las especies reactivas de oxígeno
(ROS) y las especies reactivas de nitrógeno (ERN) en el
organismo humano es indispensable en funciones
orgánicas, que requieren la presencia de estas especies
por su papel clave en la homeostasis del organismo.
(Márquez y cols., 2020). No obstante, debemos evitar
una producción excesiva, desequilibrante y dañina de
estas especies. Todas las células pueden ser lesionadas
por mecanismos como las alteraciones oxidativas
acumuladas en el colágeno, la elastina y el ADN, la
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 160

ruptura de mucopolisacáridos mediante la degradación
oxidativa y la acumulación de sustancias
metabólicamente inertes, como ceras y pigmentos, y
fibrosis de arteriolas capilares.
CONCLUSIONES
La producción de los radicales libres, es un proceso
normal dentro de nuestro cuerpo, sin embargo, cuando
estos radicales se producen en una cantidad excesiva
que no pueden ser contrarrestados por los mecanismos
del organismo, se produce el estrés oxidativo; esto va a
traer como consecuencias múltiples daños tanto a nivel
celular, como a nivel tisular, los cuales se van a observar
con el paso del tiempo.
Los daños a nivel de las células y los tejidos se
reflejarán en la aceleración del proceso de
envejecimiento, el cual va a ser muy visible en la piel,
que es el tejido protector del cuerpo, y que al ser la
capa entre el exterior y el interior del cuerpo, estará
expuesta a diversos procesos que causan su deterioro.
El estrés oxidativo y el papel de los radicales libres ha
sido una de las teorías más aceptadas que explica la
aceleración prematura del envejecimiento tisular.
El proceso de oxidación es realizado por el
intercambio de electrones entre un compuesto de
nuestro organismo a otro compuesto, esto es realmente
importante, ya que el organismo realiza esta acción
para defendernos de sustancias tóxicas o de
infecciones, por lo cual interesa que ocurra la oxidación.
Sin embargo, debemos reconocer que el exceso de
oxidación dará inicio al origen del estrés oxidativo
relacionado con el proceso inflamatorio el cual es la
base de todas las enfermedades y, de igual forma del
envejecimiento cutáneo como tal.
Es fundamental reconocer que nuestro organismo
produce antioxidantes muy importantes, como, por
ejemplo, la catalasa y el glutatión que tienen presente
la responsabilidad de disminuir el exceso del proceso
de oxidación. Cabe destacar que el estilo de vida, la
alimentación y evitar factores como la contaminación
hace que nuestros antioxidantes del organismo tengan
mayor capacidad para detener el proceso oxidativo y
evitar que sea originado el estrés oxidativo.
Se debe reconocer los mecanismos de
envejecimiento como lo son el extrínseco e intrínseco,
ya que ambos poseen factores como el
cronoenvejecimiento y ADN mitocondrial por la parte
intrínseca y factores como el tabaquismo y la polución
por la parte extrínseca, estos factores complementan o
aumentan las probabilidades de producir el estrés
oxidativo en nuestro organismo, para posteriormente
producir cada una de las afecciones en nuestra piel y
resaltando que no pueden ser las simples arrugan en el
rostro o prurito, sino la pérdida de elasticidad y la
formación de tumores benignos y malignos.
La radiación ultravioleta juega un rol importante en
el envejecimiento de la piel. La piel es probablemente
uno de los órganos que con mayor frecuencia sufre
estrés oxidativo. Las radiaciones ultravioletas
constituyen el principal factor generador de estrés
oxidativo a este nivel. Los efectos clínicos sobre la piel
producida por las radiaciones ultravioleta en forma
crónica se llaman fotoenvejecimiento. Existe evidencia
actual que el envejecimiento cronológico de la piel y la
radiación ultravioleta comparten vías moleculares,
incluyendo la alteración en la transducción de señales
que promueven la expresión de matrizmetaloproteinasas
(MMP), con la consiguiente
disminución de la síntesis del colágeno y daño del
tejido conectivo.
La oxidación es un proceso fisiológico que no se
puede ni se debe evitar. Es la pérdida de la homeostasis
la que induce un estado de estrés oxidativo que,
finalmente, favorece múltiples procesos patológicos. El
fortalecimiento de los sistemas antioxidantes
endógenos permitirá un mejor control de los excesos
de especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno que se
llegasen a presentar y comprender el proceso de
ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 161

envejecimiento. Este proceso aumenta las lesiones
tumorales y cáncer en cientos de personas; en resumen,
el envejecimiento se debe al incremento en la velocidad
de consumo del oxígeno en la mitocondria, lo cual
disminuye su longevidad, adicionalmente los niveles
tisulares de antioxidantes que se producen de forma
natural, se reducen y por lo tanto, el estado antioxidante
total está disminuido, aquí radica la importancia del
equilibrio bioquímico, para contribuir así con la calidad
de vida de las personas.
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ESTRÉS OXIDATIVO Y LA DISMINUCIÓN DE LA LONGEVIDAD TISULAR CUTÁNEA 164

INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD
INMUNIDAD BASADA EN INNATA MODIFICACIONES Y
PROTEICAS
AUTOINMUNIDAD BASADA EN
ARTÍCULO DE REVISIÓN
MODIFICACIONES PROTEICAS
Recibido el 24 de octubre de 2021; aceptado el 2 de enero de 2022
RECIBIDO EL 24 DE
OCTUBRE DE 2021;
ACEPTADO EL 16 DE
DICIEMBRE DE 2021
Un enfoque
sobre:
``Inmunidad´´
González, Mayelis 1 ; López, Rania 2 ; Polanco, Melissa 3 y Tejera, Geovanny 4
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(mayelis.gonzález@unachi.ac.pa) 1 , (rania.arauz@unachi.ac.pa) 2 ,
(melissa.polanco@unachi.ac.pa) 3 , (geovany.tejera@unachi.ac.pa) 4
PALABRAS
CLAVE:
Inmunidad innata,
VIH, CCR5,
LGMD1F ,
paludismo,
mutación,
mucosa,
invasores, lupus,
estrés oxidativo.
Resumen Los seres humanos están expuestos repetidamente a varios patógenos,
incluidos virus, bacterias y parásitos. El cuerpo se defiende contra ellos a través de
diversos métodos, el que más protagonismo se lleva es sistema inmunológico humano,
sin embargo, hay algunas otras como mutaciones que si bien, afecta al organismo,
también nos protegen frente a estos patógenos. Por su parte, el sistema inmunológico
se divide en dos, innato y adaptativo, que desempeñan un papel crucial en la
eliminación de patógenos invasores. El sistema inmunológico innato es la primera línea
de defensa contra virus y bacterias. Las células de este sistema reconocen los virus
invasores y tratan de controlarlos o eliminarlos. Las células dendríticas y los macrófagos
son de gran importancia en la detección de virus invasores como el VIH y se
encuentran, entre otras cosas, en los tejidos de las mucosas. Por otra parte, la
resistencia frente a la enfermedad de paludismo o malaria, consta de una mutación en
el cromosoma X, en donde se encuentra el gen G6PD (Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa), que se caracteriza por una deficiencia de esta enzima, lo que conlleva
que no realice su función en el eritrocito y una presencia de posterior de estrés
oxidativo que afecta al eritrocito, pero también al parásito. Para el lupus eritematoso
sistémico, las alteraciones inmunológicas en el lupus involucran primordialmente a la
inmunidad adaptativa. Sin embargo, es importante mencionar que la inmunidad innata
también se encuentra implicada con los mecanismos inmunológicos que desarrollan
las manifestaciones clínicas del lupus. En el caso de diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
participan distintas células del sistema inmune. Las más estudiadas han sido los
macrófagos y monocitos, pero recientemente se ha reportado la participación de otras
células, tales como neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, células dendríticas, natural killer
(NK), natural killer de estirpe T (NKT) e inclusive células del sistema inmune adaptativo
como los linfocitos Th1, Th2, T reguladoras (Tregs), Th17 y células B, que inducen un
estado inflamatorio crónico que incide en la resistencia a la insulina.
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 165

KEYWORDS:
Innate immunity,
VIH, CCR5,
LGMD1F, malaria,
mutation, mucosa,
invaders, lupus.
INNATE IMMUNITY BASED ON PROTEIN AND STRUCTURAL
MODIFICATIONS BY HEREDITARY FACTORS IN VARIOUS
PATHOLOGIES
Abstract Humans are repeatedly exposed to various pathogens, including viruses,
bacteria, and parasites. The body defends itself against them through various methods,
the one that takes the most prominence is the human immune system, however, there
are some others such as mutations that, although they affect the body, also protect us
against these pathogens. For its part, the immune system is divided into two, innate and
adaptive, which play a crucial role in the elimination of invading pathogens. The innate
immune system is the first line of defense against viruses and bacteria. The cells of this
system recognize invading viruses and try to control or eliminate them. Dendritic cells
and macrophages are of great importance in the detection of invading viruses such as
HIV and are found, among other things, in mucosal tissues. On the other hand,
resistance against the disease of malaria or malaria consists of a mutation in the X
chromosome, where the G6PD (Glucose-6-phosphate dehydrogenase) gene is found,
which is characterized by a deficiency of this enzyme, which implies that it does not
perform its function in the erythrocyte and a subsequent presence of oxidative stress
that affects the erythrocyte, but also the parasite. For systemic lupus erythematosus, the
immune alterations in lupus primarily involve adaptive immunity. However, it is
important to mention that innate immunity is also involved with the immunological
mechanisms that develop the clinical manifestations of lupus. In the case of type 2
diabetes mellitus (DM2), different cells of the immune system participate. The most
studied have been macrophages and monocytes, but recently the participation of other
cells has been reported, such as neutrophils, mast cells, eosinophils, dendritic cells,
natural killer (NK), natural killer of T line (NKT) and even cells of the adaptive immune
system such as Th1, Th2, regulatory T lymphocytes (Tregs), Th17 and B cells.
Cómo citar este artículo: González M, et al. (2021). INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN
MODIFICACIONES PROTEICAS en Bioquímica & Fisiología Humana, 3ª edición.
INTRODUCCIÓN
Transcurridos más de 20 años desde el comienzo
de la epidemia de sida, más de 60 millones de
personas se han infectado por el VIH en el mundo.
África subsahariana sigue siendo el centro de la
epidemia mientras que Europa oriental y Asia
central tienen el crecimiento más rápido. El virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) es un virus que
ataca el sistema inmunitario.
Las características biológicas presentes desde el
nacimiento pueden proteger contra ciertos tipos de
malaria. Se ha demostrado que algunos factores
genéticos, asociados con los glóbulos rojos
humanos, son epidemiológicamente importantes.
Las personas que tienen el rasgo de células
falciformes (heterocigotos para el gen anormal de la
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 166

hemoglobina HbS) están relativamente protegidas
contra el paludismo por P. Falciparum y, por lo tanto,
disfrutan de una ventaja biológica. Hay trastornos
relacionados con la hemoglobina y otras discrasias de
células sanguíneas, como la hemoglobina C, las
talasemias y el déficit Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD) que provoca hemólisis debido
al estrés oxidativo y está asociada al efecto protector de
la malaria por P. Falciparum. De este último trastorno se
profundizará.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una
enfermedad autoinmune prototipo, caracterizada por la
producción de autoanticuerpos dirigidos contra
antígenos celulares propios. La respuesta inmune
innata tiene un papel significativo en la patogénesis del
LES, contribuyendo a través de la liberación de citosinas
proinflamatorias en la lesión tisular, así́ como a la
activación aberrante de células T autorreactivas y
células B,2-6 con la consiguiente producción de
autoanticuerpos patógenos y, con ello, daño a órgano.
El origen del LES es desconocido; sin embargo, se
sugiere que se encuentran involucrados factores de
índole inmunológica, genética, hormonal y ambiental.
Aunque los criterios de clasificación para LES
anteriormente mencionado incluyen al sistema inmune
adaptativo, cabe destacar que existen estudios que
están aportando información del sistema inmune innato
y su relación con los trastornos inmunológicos
presentes en la enfermedad. Por ello, esta revisión se
enfocará sobre los elementos del sistema inmune
innato que participan en el proceso de autoinmunidad
específicamente del LES.9.
Es una de las principales causas de morbilidad y
mortalidad en el mundo, y se caracteriza por niveles
elevados de glucosa en plasma con alteración en el
metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas,
como resultado del defecto de la secreción de insulina,
acción de insulina o ambas. La resistencia a la insulina y
defectos en la secreción de la misma han sido
relacionados con la etiología de la diabetes mellitus
tipo 2. La resistencia a la insulina se ha relacionado con
la obesidad, y se ha detectado un estado inflamatorio
crónico de baja intensidad. En la obesidad la
acumulación excesiva de triglicéridos conlleva a una
hipertrofia de los adipocitos y a una desregulación en la
secreción de adipocinas, tales como: adiponectina,
resistina, leptina, proteína quimiotáctica de monocitos
1 (MCP-1), interleucina 8 (IL-8), interleucina 6 (IL-6),
interleucina 1 (IL-1), factor de necrosis tumoral α (TNFα)
e interleucina 10 (IL-10)
Esto produce una infiltración de numerosas células
del sistema inmune al tejido adiposo, así como un
incremento en la producción de citosinas
proinflamatorias. Estas alteraciones del sistema inmune
pueden participar de manera muy importante en la
inducción de la resistencia a la insulina, por la inhibición
en las proteínas de sustrato del receptor de insulina o
inducir la lipólisis, con posterior liberación de ácidos
grasos saturados de los adipocitos. De esta manera se
desencadena un proceso que activa a los macrófagos a
través de los receptores tipo toll (TLR), principalmente
TLR2 y TLR4; este mecanismo participa de manera
importante en la inducción de un estado inflamatorio
crónico que induce resistencia a la insulina y luego
DM2. Trataremos de abordar evidencias recientes de
la participación de las células del sistema inmune innato
en la patología de la Diabetes Mellitus tipo2 y la
obesidad, y la propuesta general de un modelo de la
participación de estas células en la inflamación del
tejido adiposo, resistencia a la insulina y Diabetes
Mellitus tipo 2.
I. VIH
1.1 CICLO DEL VIH
EI VIH destruye gradualmente el sistema inmunitario
al atacar y destruir las células CD4 (linfocitos CD4), un
tipo de glóbulos blancos que desempeñan una función
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 167

importante en la protección del cuerpo contra la
infección.
El VIH emplea el mecanismo de las células CD4
(linfocitos CD4) para reproducirse y propagarse por
todo el cuerpo. Este proceso, que se realiza en siete
pasos o etapas, se llama el ciclo de vida del VIH. Los
medicamentos contra el VIH protegen el sistema
inmunitario al bloquear el virus en diferentes etapas de
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su ciclo de vida.
La infección productiva por VIH-1 requiere la
interacción con cofactores celulares en prácticamente
todos los pasos del ciclo de replicación viral. La entrada
viral depende de la fusión de las membranas viral y
celular a través de interacciones sucesivas con el
receptor CD4 combinado con el receptor de
quimiocinas CXC tipo 4 (CXCR4) o el receptor de
quimiocinas CC tipo 5 (CCR5). Una vez que el núcleo se
libera en el citosol, la transcriptasa inversa convierte el
genoma del ARN viral en una copia de ADN de doble
hebra (ADNc) y se inicia el proceso de
desencubrimiento de la cápside (CA). El ADNc del VIH-
1 accede al núcleo a través de la maquinaria de
transporte nuclear celular ubicada en el poro nuclear,
en forma de complejo de preintegración (PIC). 11 Estos
PIC consisten en ADNc viral y otros componentes del
VIH-1 como integrasa (IN), matriz, nucleocápside, CA y
proteína viral R (Vpr), así como varias proteínas del
huésped, como la proteína del grupo de alta movilidad
B1 (HMGB1), barrera al factor de autointegración 1
(BAF1), polipéptido 2α asociado a la lámina (LAP2α) y
factor de crecimiento derivado del epitelio del cristalino
(LEDGF / p75). Varios factores de importación celular,
incluyendo importin-7, importinα 3 y Transportin 3
(TNPO3, también llamado TRN-SR2) también han
1. Aparte de su implicación en la importación nuclear
del PIC viral, se ha confirmado que el extremo N-
terminal de la proteína TNPO3 actúa como un socio de
unión directo del VIH-1 IN.
estado involucrados en la importación nuclear del VIH-
Figura 1. Ciclo del Vih en el cuerpo, Las siete etapas
del ciclo de vida del VIH son: 1) enlace, 2) fusión, 3)
transcripción inversa, 4) integración, 5) multiplicación,
6) ensamblaje y 7) gemación. El ciclo de vida del VIH |
NIH. (2021). Nih.gov.
https://hivinfo.nih.gov/es/understanding-hiv/factsheets/el-ciclo-de-vida-del-vih
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 168

II. LGMD1F
2.1 ¿QUÉ ES LGMD?
La distrofia muscular de cinturas[39] o por su
significado en ingles Limb-girdle muscular dystrophy
(LGMD) comprenden un grupo de trastornos
genéticamente heterogéneos caracterizados por una
debilidad muscular progresiva y predominantemente
proximal con signos histológicos de degeneración y
regeneración muscular . En 2001, se informó de una
nueva forma de LGMD clasificada como LGMD1F, que
afectaba a 32 personas de una gran familia española
que abarcaba seis generaciones. El defecto genético de
esta enfermedad autosómica recesiva se identificó
de estos pacientes pueden sintetizar las formas de
proteínas TNPO3_wt y TNPO3_mut, siendo TNO3P-mut
una forma extendida de TNPO3 con quince
aminoácidos adicionales en el extremo C-terminal.
Debido a que el dominio de unión a cargo de TNPO3
reside en esta parte de la molécula, esta función podría
verse alterada en la proteína mutada. Siendo TNPO3 un
cofactor de la replicación del VIH-1, se analizó la
susceptibilidad a la infección por VIH-1 de las células
mononucleares de sangre periférica (PBMC) aisladas de
pacientes con LGMD1F. Los datos revelaron que la
mutación de TNPO3 presente en pacientes con PBMC
protegidas con LGMD1F de la infección por VIH-1. Por
Figura 2. (A) Segregación de la microdeleción de TNPO3 (c.2771del). Miembros de una gran familia española que
abarca seis generaciones derivadas de un antepasado común afectado. Los hombres y las mujeres se indican
mediante cuadrados y círculos, respectivamente; Las personas afectadas por LGMD1F están representadas por
símbolos completos; y los muertos se muestran con símbolos tachados. (B) Representación esquemática de la
microdeleción en el gen TNPO3 . Los pacientes con LGMD1F presentan una mutación ubicada en el brazo largo (q)
del cromosoma 7 humano (7q32.1). Esta mutación es una deleción heterocigótica de un solo nucleótido (c.2771del)
ubicada en el exón 23 del gen TNPO3 , que codifica una extensión de 15 aminoácidos del extremo C-terminal de esta
proteína. Extraido del Articulo : Rodríguez-Mora, S., De Wit, F., García-Perez, J., Bermejo, M.(2019). The mutation of
Transportin 3 gene that causes limb girdle muscular dystrophy 1F induces protection against HIV-1 infection. PLOS
Pathogens, 15(8), e1007958. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007958
como una deleción de un solo nucleótido de adenosina
en el codón de terminación TAG de un alelo de
TNPO3.gen, común a ambas isoformas de proteínas
codificadas por este gen. Como resultado, las células
lo tanto, este es el segundo defecto genético descrito
hasta ahora después de la deleción CCR5-Δ32 que
puede conferir resistencia a la infección por VIH-1.
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 169

2.2 ¿QUÉ PRODUCE ESTA MUTACIÓN?
Estas afecciones incluyen al menos 18 trastornos
hereditarios diferentes (Existen 16 formas genéticas
conocidas). Estos trastornos inicialmente afectan a los
músculos alrededor de la cintura escapular y las
caderas. Estas enfermedades empeoran.
Eventualmente, pueden comprometer otros músculos.
Estas distrofias son un gran grupo de enfermedades
genéticas en las cuales se presenta debilidad y
desgaste del músculo (distrofia muscular).
En la mayoría de los casos, ambos padres deben
transmitir el gen no funcional (defectuoso) para que el
hijo padezca la enfermedad (herencia autosómica
recesiva). En algunos tipos poco frecuentes, solo uno de
los padres necesita transmitir el gen no funcional para
afectar a su hijo, lo cual se denomina herencia
autosómica dominante. Para 16 de estas afecciones, se
ha descubierto el gen defectuoso, pero para otras, el
gen aún no se conoce. Tener un miembro de la familia
con distrofia muscular constituye un factor de riesgo
importante.
debilidad proximal inicio variable, caracterizado por
debilidad proximal progresiva y atrofia de la
musculatura pélvica y escapular y asociación frecuente
de hipertrofia gemelar, disfagia, aranodactilia con o sin
contracturas en los dedos y/o afectación de la
musculatura distal y axial. Otros rasgos adicionales
incluyen una marcha anormal, intolerancia al ejercicio,
mialgias, fatiga e insuficiencia respiratoria. Por lo
general, no se observan defectos de la conducción
cardiaca.
2.4 TPNO3
Mononucleares TNPO3 es un miembro de la
superfamilia de proteínas carioferina β que importa en
el núcleo principalmente proteínas ricas en serina /
arginina (SR). [4] Dentro de estas proteínas se
encuentran factores de empalme de pre-ARNm
esenciales como el factor de empalme 1 rico en serina /
arginina (SRSF1), el factor de empalme rico en SR 2
(SRSF2, también conocido como SC35) y el factor 6
específico de escisión y poliadenilación (CPSF6) .6 La
interacción entre VIH-1 CA y CPSF6 impide las
respuestas innatas mediadas por interferón (IFN), lo que
permite que el VIH-1 escape de la detección inmunitaria
y favorezca la infección.
Figura 3. Imagen facilitada por José Alcamí de un
esquema que muestra el papel del Transportina 3 en la
infección por el VIH, Papel de la Transportina 3 en la
infección por el VIH.
2.3 SÍNTOMAS MÁS RELEVANTES
Es un subtipo de distrofia muscular de cinturas
autosómica dominante con una edad de Es un subtipo
de distrofia muscular de cinturas autosómica dominante
con una edad de inicio variable, caracterizado por
Figura 4. Transportina 3 en la infección por el VIH y
bloqueo por la forma mutante. Imagen facilitada por
José Alcamí.
De hecho, los viriones del VIH-1 que portan la
mutación CA N74D que no pueden interactuar con
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 170

CPSF6 activan sensores innatos que inducen un estado
antiviral contra la infección por VIH-1 en macrófagos.
Además, como el VIH-1 depende en gran medida de la
maquinaria de empalme celular, las modificaciones en
la importación nuclear mediada por TNPO3 pueden
afectar indirectamente a la replicación del VIH-1 a través
de cambios en la maduración del ARNm
postranscripcional.
TNPO3 se ha identificado como un cofactor del VIH-
1 en dos cribados de ARNip independientes en todo el
genoma y como un socio de unión específico del VIH-1
IN en un cribado de dos híbridos de levadura. Estos
resultados apoyan la idea de que TNPO3 puede ser
esencial para el ciclo de vida del VIH-1 junto con otras
proteínas fundamentales como CPSF6. Sin embargo, su
papel preciso durante la importación nuclear del VIH-1
y la integración viral no se comprende completamente.
También se ha documentado la interacción con la CA
viral y se han descrito casi 30 mutantes de CA capaces
de modificar la dependencia del VIH-1 de TNPO3 .
III. CCR5 DELTA 32
3.1 ¿QUÉ ES CCR5?
C-C quimiocina receptora de tipo 5, conocida como
CCR5, es una proteína que en los humanos está
codificada por el gen CCR5. Es un miembro de la familia
de receptores de quimiocinas beta de las proteínas
integrales de membrana.
En los humanos, la ubicación del gen CCR5 se
encuentra en el brazo corto (p) en la posición 21 del
cromosoma 3. Ciertas poblaciones han sido inmunes a
la mutación de Delta 32 resultando en la deleción
genética de una porción del gen CCR5. Los portadores
de esta mutación homocigótica son resistentes a las
cepas de la infección por VIH-1 M-trópico.
La proteína CCR5 también ha sido recientemente
designada CD195 (un cúmulo de diferenciación de las
moléculas de adhesión celular presentes en los
glóbulos blancos). La proteína CCR5 es una "siete
proteína transmembrana" (7TM), que funciona como un
receptor de quimiocinas en el grupo de quimiocina CC.
Los ligandos naturales de las quimiocinas que se unen
a este receptor son RANTES (Regulated upon
Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted, una
proteína citoquina quimiotáctica también conocida
como C8CL5) y proteínas inflamatorias del macrófago
(MIPS) 1α y 1β (también conocidos como CCL3 y CCL4).
3.2 ¿CUÁNDO SE DESCUBRIÓ?
La mutación CCR5 delta 32, que se descubrió
hace más de 20 años, desactiva el receptor CCR5 en la
superficie de los glóbulos blancos. El VIH usa este
receptor casi como una llave: se adhiere a él para
ingresar a la célula. Sin una versión funcional de CCR5,
el VIH está esencialmente excluido del sistema
inmunológico de la persona. La mutación es más común
entre las personas de ascendencia del norte de Europa.
Aproximadamente el 10% de las personas en Europa y
los Estados Unidos han heredado esto de uno de sus
padres, pero solo es protector en el 1% que son
homocigotos, lo que significa que heredaron un gen
mutado de ambos padres. Los estudios han
demostrado que estas personas tienen 100 veces
menos probabilidades de contraer el VIH si se exponen
al virus.
Si hubo brotes de un virus que tenía más
probabilidades de matar a las personas que no tenían
esta mutación, dejando una mayor proporción de las
que la tenían para vivir y reproducirse. A medida que
este proceso se repite generación tras generación, la
mutación se vuelve más común. Por supuesto, este virus
no pudo haber sido VIH, porque no se desarrolló hasta
siglos después.
También se ha sugerido la viruela, pero el difunto
investigador Christopher Duncan de la Universidad de
Liverpool pensó que era poco probable, porque ese
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 171

virus no se desarrolló hasta el siglo XVII, que,
genéticamente hablando, no fue hace mucho tiempo
para haber ejercido tanta presión de selección.
3.3 DISTRIBUCIÓN MUNDIAL DE LA MUTACIÓN
Figura 6. Mapa del mundo que muestra las
frecuencias alélicas CCR5-Δ32 (f) de los 87 países
analizados. La asignación de los datos a los países se
basa en el origen autoevaluado del donante. Mapa
generado con QGIS (Versión 2.12.1, 2015,
http://www.qgis.org/).
Figura 5. Receptor 5 de quimiocina C-C, Receptor 5 de
quimiocina cisteína-cisteína, Proteína sobre la superficie de
ciertos inmunocitos, incluso de los linfocitos (las células) T
CD4. El CCR5 puede obrar como correceptor (un segundo
sitio de unión a los receptores) del VIH cuando el virus entra
a la célula huésped. Extraido del articulo Immunity to HIV in
early life por Muenchhoff et al., 2014
En 2005, Duncan y la investigadora Susan Scott
utilizaron modelos informáticos para determinar qué
epidemias explicarían por qué la mutación se encuentra
en altas concentraciones en Europa y Escandinavia,
pero con poca frecuencia cerca del Mediterráneo. Su
investigación apunta a las plagas de la Edad Media que
azotaron Europa entre 1340 y 1660. Creían que estas
plagas eran brotes recurrentes de una fiebre
hemorrágica viral letal que usaba CCR5 para ingresar al
sistema inmunológico de los antepasados de Europa.
Analizaron los datos de tipificación CCR5 de
1,333,035 potenciales células madre hematopoyéticas
los donantes se inscribieron en tres centros de
donantes nacionales de DKMS. Las frecuencias de
alelos y genotipos se determinaron para 87 países de
origen según la autoevaluación de los donantes. Las
frecuencias de los alelos CCR5-Δ32 variaron del 16,4%
en la muestra noruega a 0 en los donantes de Etiopía.
La frecuencia de genotipo CCR5-Δ32 / Δ32 más alta se
encontró en la muestra de las Islas Feroe (2,3%),
mientras que, en 27 muestras, predominantemente de
donantes de África, Asia y América del Sur, ninguno de
los individuos portaba este genotipo. La característica
disminución de la frecuencia del alelo CCR5-Δ32 desde
el norte hasta el sureste de Eurasia respalda los
hallazgos de estudios anteriores. Con haplotipo HLA
disponible información de frecuencia para la etnia del
paciente, nuestros datos permiten una estimación
inicial de la probabilidad de que se pueda encontrar un
donante compatible con HLA con genotipo CCR5-
Δ32/Δ32 para un paciente que necesita un trasplante de
células madre hematopoyéticas.
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 172

El receptor CCR5 es una proteína celular humana
que se encuentra en las células CD4 y al cual se une el
VIH durante el proceso de infección celular (es uno de
los denominados “correceptores” a los cuales se une el
VIH además de unirse a la proteína CD4). El VIH
presenta distintas formas genéticas (tropismos), que
infectan de forma preferencial a células con
correceptores bien CCR5 o bien CXCR4. El tropismo
tiende a cambiar a lo largo del transcurso de la infección
por VIH, presentando al principio virus
predominantemente con tropismo CCR5 y,
posteriormente en la infección, el tropismo CXCR4 más
virulento se convierte en el más predominante. (Solloch
et al., 2017)
Figura 6. Imagen Explicativa de opciones de
tratamiento del VIH, quimioquinas RANTES, MIP 1
Alpha y MIP 1 beta que han sido identificadas como los
principales factores supresores producidos por las
células T CD8+ (Virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) | British Society for Immunology, 2021)
El agente etiológico del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (sida) es el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH). De su estructura, una
glicoproteína externa, la gp120, presenta una alta
afinidad por el receptor CD4+ de la superficie celular,
lo que determina el tropismo preferencial del VIH hacia
células con este marcador. Para el ingreso del virus a las
células son importantes dos correceptores, el CXR4 y el
CCR5;1-3 este último responde a las quimioquinas
RANTES, MIP 1 Alpha y MIP 1 beta que han sido
identificadas como los principales factores supresores
producidos por las células T CD8+ y que son
producidas en grandes cantidades por los linfocitos T
CD4+ de individuos con exposiciones múltiples al VIH-
1 que no se han infectado (individuos expuestos
seronegativos, ENI).
El gen estructural CKR5 ha sido mapeado al
cromosoma humano 3p21 y se ha identificado una
deleción de 32 pb (CCR5-Δ32) que se hereda en forma
mendeliana, con diversas prevalencias en el mundo y se
considera que este polimorfismo emergió
recientemente en caucásicos. El alelo CCR5-Δ32
ocasiona un cambio de marco de lectura y genera una
proteína no funcional, lo que explicaría el caso de los
ENI.
Estudios en adultos realizados por Solloch et al.,
2017 han mostrado que la deleción homocigota se
asocia con una resistencia importante pero no absoluta
para la infección con el VIH-1 y que la forma
heterocigota no confiere resistencia contra la infección
por vía sexual, parenteral o perinatal, aunque sí se ha
asociado a una progresión más lenta al sida,
disminución lenta en las cuentas de linfocitos CD4+ y
cargas virales más bajas, en comparación con los
individuos infectados que no presentan la deleción.
(Solloch et al., 2017)
IV. PACIENTES CURADOS
Los hombres, referidos como el paciente de
Berlín y el paciente de Londres, respectivamente,
recibieron un trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas como tratamiento para el cáncer.
Estos trasplantes están diseñados para
reemplazar las células dañadas por una enfermedad,
infección o quimioterapia con células sanas de un
donante para que el cuerpo del paciente pueda
reconstruir esencialmente su sistema inmunológico.
En estos casos, los médicos eligieron donantes
con la mutación CCR5 delta 32 con la esperanza de que
cuando el sistema inmunológico se reconstruyera con
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 173

las nuevas células, también pudiera combatir el VIH sin
medicación.
VIH en seis personas a través de trasplantes de células
madre, 2018)
El trasplante de esta persona se hizo con células
que carecen de un receptor muy importante para la
entrada del virus a las células, y al no tener el receptor
el virus ya no puede entrar ni multiplicarse. Esto se había
comunicado el año pasado, pero se requería de más
tiempo para hablar realmente que el paciente se curó
Este paciente ya había tratado su cáncer con
quimioterapia, y el trasplante de médula ósea se hace
cuando no hay otra opción terapéutica, porque tiene
muchos riesgos implícitos, una mortalidad bastante alta
y puede tener complicaciones graves
V. INMUNIDAD INNATA FRENTE A
PLASMODIUM FALCIPARUM
5.1 ¿QUÉ ES LA MALARIA?
Figura 7. PACIENTES CURADOS: Historia en imagen o
infografía sobre un paciente curado y todo el procesos
que conlleva (Científicos españoles logran eliminar el
VIH en seis personas a través de trasplantes de células
madre, 2018)
El tratamiento, sin embargo, es muy intenso, ya
que requiere que los pacientes primero destruyan las
células de la médula ósea existentes con quimioterapia
o radiación y tomen medicamentos para inhibir su
sistema inmunológico para que no ataque las células
del donante. (Científicos españoles logran eliminar el
La malaria es la enfermedad parasitaria más
importante en los humanos ya que es endémica en más
de cien países alrededor del mundo y ocasiona,
principalmente en la edad pediátrica, más de un millón
de muertes cada año. La enfermedad en los seres
humanos puede ser ocasionada por cualquiera de
cuatro especies de Plasmodium: Malarie, Ovale, Vivax y
Falciparum, siendo esta última la más grave y la que
origina el mayor número de muertes. La infección se
produce cuando la hembra del Anopheles inocula los
esporozoítos del parásito, localizados en sus glándulas
salivales, en el torrente sanguíneo del paciente. Los
esporozoitos invaden las células del parénquima
hepático e inician un período de reproducción
asexuada que origina millones de merozoítos los cuales
invaden los eritrocitos, dando comienzo así a los
síntomas y signos clínicos de la infección. La invasión a
las células sanguíneas es posible gracias a la presencia
de un receptor específico localizado en la membrana
del eritrocito 3 (Salamanca, 2005).
Las características biológicas presentes desde el
nacimiento pueden proteger contra ciertos tipos de
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 174

malaria. Se ha demostrado que algunos factores
genéticos, asociados con los glóbulos rojos humanos,
son epidemiológicamente importantes. Las personas
que tienen el rasgo de células falciformes
(heterocigotos para el gen anormal de la hemoglobina
HbS) están relativamente protegidas contra el
paludismo por P. Falciparum y, por lo tanto, disfrutan de
una ventaja biológica 2 (cols., Malaria, 2021). Hay
trastornos relacionados con la hemoglobina y otras
discrasias de células sanguíneas, como la hemoglobina
C, las talasemias y el déficit Glucosa-6-
fosfatodeshidrogenasa (G6PD) que provoca hemólisis
debido al estrés oxidativo y está asociada al efecto
protector de la malaria por P. Falciparum. De esta última
se profundizará continuamente 4 (CDC, 2017).
Para entender como protege la deficiencia de la
G6PD, primero debes saber cómo actúa normalmente:
5.2 G6PD
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
es una enzima eritrocitaria cuya función consiste en
mantener la homeostasis de los eritrocitos frente a los
insultos oxidativos, a través de la producción de
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida
(NADPH). Esta enzima forma parte de la ruta metabólica
de las pentosas monofosfato y cataliza el paso oxidativo
de la glucosa-6-fosfato hacia 6-fosfogluconato (Imagen
8) y reduce la nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato (NADP) a NADPH (Fig. 1). Esta vía provee de
NADPH al eritrocito, y es un cofactor básico en el
metabolismo del glutatión, que participa activamente
en la protección frente a estímulos oxidativos, es decir,
inactiva radicales libres (Dora Fonseca, 2005). El
eritrocito tiene de forma habitual una gran cantidad de
glutatión reducido que actúa como amortiguador de
noxas endógenas o exógenas (infecciones,
medicamentos y algunos alimentos). De esta manera no
se produce el acúmulo oxidativo ni la degeneración
proteica eritrocitaria, debido al paso del glutatión
oxidado ha reducido, para lo que se emplea NADPH,
que a su vez se acopla a la actividad de la G6PD. El
eritrocito depende activamente de la producción de
NADPH por esta vía para el balance del estrés oxidativo,
al no disponer de mitocondrias para su obtención
(Gutiérrez, 2015).
Figura 8. Ruta metabólica de G6PD y el
mecanismoH2O2: peróxido de hidrógeno; H₂O: agua;
NADP: nicotiamida adenina dinucleótido fosfato;
NADPH: nicotiamida adenina dinucleótido fosfato
reducida G6P: glucosa-6-fosfato; 6PG:6
fosfogluconato. Extraído de:
https://www.ecured.cu/S%C3%ADndrome_de_favismo
5.2.1 DEFICIENCIA DE G6PD
La deficiencia de G6PD es uno de los defectos
enzimáticos genéticos humanos más comunes y afecta
a más de 400 millones de personas. Aunque esta
enzimopatía se distribuye a nivel mundial, es más
prevalente en los trópicos y subtrópicos, especialmente
en los países propensos a la malaria.
El déficit de esta enzima, en presencia de
determinados oxidantes, aumenta la vulnerabilidad de
los glóbulos rojos a la destrucción, ya que no son
capaces de revertir la acción oxidativa, esto es debido a
que los glóbulos rojos obtienen glutatión reducido
(GSH), útil para inactivar los radicales libres, únicamente
de la vía G6PD / fosfato de dinucleótido de
nicotinamida y adenina reducida (NADH) como se
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 175

mencionó anteriormente. La deficiencia del glutatión
puede ocasionar que los glóbulos rojos sean más
susceptibles a la hemólisis oxidativa 15 . Según el Dr.
Bello Gutiérrez “si bien el mecanismo exacto de cómo
el estrés oxidativo produce hemólisis no se conoce, el
efecto es la desnaturalización de la hemoglobina y la
disminución de la vida media de los hematíes” (cols.,
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 2021)
La G6PDH está presente en todas las células,
variando su concentración según los tejidos. En los
glóbulos rojos sanos, esta enzima funciona al 1-2% de
su capacidad. Esto provee una idea del potencial
reductor que se pierde cuando existe un déficit de la
misma.
El déficit de G6PD presenta un patrón de
herencia ligado al cromosoma X (Imagen 10). El gen
ligado a esta alteración está en el brazo largo de este
cromosoma (Xq28) (Imagen 9). Los varones son
homocigotos para esta alteración, pudiendo ser
normales en la actividad enzimática o deficitarios. En el
caso de las mujeres, debido al efecto Lyon, donde el
cromosoma X sano de la mujer se silencia, pueden ser
heterocigotas y en ellas se han descrito casos clínicos
similares en comportamiento a los del varón
homocigoto. Las mujeres homocigotas no son raras en
poblaciones con alta incidencia de deficiencias alélicas
de G6PD (Gutiérrez, 2015).
poblaciones que viven en países donde la malaria es
endémica y se ha sugerido que brindan protección al
huésped contra formas graves de malaria y malaria
asintomática (cols., Deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, 2021). Recientemente se ha
descubierto que varios rasgos genéticos que protegen
al huésped contra formas graves de malaria promueven
el desarrollo de las etapas de transmisión sexual del
parásito, y los individuos con estos rasgos sirven como
reservorios para la transmisión de la malaria o alteran la
adquisición de anticuerpos antiparasitarios (linda,
2016).
Figura 10. Deficiencia de G6PD, herencia recesiva
ligada al cromosoma X. Extraída de:
https://es.wikipedia.org/wiki/Deficiencia_de_glucosa-
6-fosfato_deshidrogenasa
5.3 ESTRÉS OXIDATIVO EN ERITROCITOS Y SU
RELACIÓN CON LA INMUNIDAD FRENTE A P.
Figura 9. Localización de la G6PD y lugar de mutación
en el cromosoma Xq28. Extraído de:
https://es.wikipedia.org/wiki/Xq28
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y
una serie de otros rasgos genéticos humanos, incluida
la anemia de células falciformes y hemoglobinopatías
relacionadas, se encuentran predominantemente en
FALCIPARUM
En términos químicos, el estrés oxidativo es un gran
aumento (cada vez más negativo) en la reducción de la
potencia celular o una gran disminución en la
capacidad reductora de los pares redox celulares como
el glutatión. Los efectos del estrés oxidativo dependen
de la magnitud de estos cambios, si la célula es capaz
de superar las pequeñas perturbaciones y de recuperar
su estado original. Sin embargo, el estrés oxidativo
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 176

severo puede causar la muerte celular y aún una
oxidación moderada puede desencadenar la
apoptosis, mientras que si es muy intensa puede
provocar la necrosis (Schafer F, 2001).
Un aspecto particularmente destructivo del estrés
oxidativo es la producción de especies de oxígeno
reactivo (ERO) (Imagen 11), que incluyen los radicales
libres y los peróxidos. Algunas de las menos reactivas
de estas especies (como el superóxido) pueden ser
convertidas por una reacción redox con metales de
transición u otros compuestos de ciclo redox en
quinonas, especie radical más agresiva que puede
causar extenso daño celular (Schafer F, 2001).
Figura 11. Esquema de reducción-oxidación (redox)
para diferentes especies reactivas de oxígeno.
Esquema del balance de reducción-oxidación (redox).
Extraído de:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=
S0864-34662011000500013
Como las personas con deficiencia de G6PD, no
pueden sintetizar glutatión para contrarrestar el estrés
oxidativo en el eritrocito, se van a producir mayor
cantidad de radicales libres y peróxidos y, por tanto,
quinonas, las cuales serán útil para contrarrestar la
acción parasitaria de Plasmodium Falciparum. Para esto
hay diferentes vías de acción:
Esta patología impone un estrés oxidativo adicional a la
célula hospedera y al parásito, induciendo a una
remoción temprana de glóbulos rojos parasitados por
fagocitos del huésped.
Según el Dr. Daniel Pedro Núñez “el estrés oxidativo
también fue evaluado en las proteínas de membranas
de eritrocitos infectados y no infectados en presencia
de los compuestos, estos resultados mostraron
carbonilación de proteínas de membrana eritrocitaria
en ambos casos (infectados y no infectados), esto nos
llevó a pensar que la oxidación de las proteínas de
membrana del eritrocito jugó un papel importante en la
inhibición del desarrollo del parásito a nivel del ciclo
intraeritrocitario” (Kumar, 2005). El estrés oxidativo es
responsable de cambios fisicoquímicos en la
membrana eritrocitaria como ocurre en infecciones por
Plasmodium, y está relacionado con la patología y
eliminación del parásito de la circulación (Durán, 2014).
Los parásitos de P. Falciparum, al igual que muchos
otros, tienen mecanismos antioxidantes deficientes, lo
que los hacen vulnerables a los radicales libres de
oxígeno.
Se ha demostrado que compuestos oxidantes de
estructura diversa son capaces de matar el parásito. De
otro lado, en cultivos continuos del parásito se
demostró que este crecía bien a bajas concentraciones
de oxígeno, y que moría a altas concentraciones del
mismo por estrés oxidativo. También se ha demostrado
el papel que juega el estrés oxidativo en la patogenia y
eliminación del parásito, y en algunos desordenes
genéticos como la deficiencia de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa (G6PD) que lo ocasiona (Durán, 2014).
Los compuestos de quinona y sus derivados elaborados
a partir de la producción de peróxidos en el estrés
oxidativo, provocan carbonilación en las proteínas del
parásito.
La carbonilación es una oxidación proteica severa que
implica la modificación inicial de grupos de cadena
lateral de aminoácidos por ROS (grupos con capacidad
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 177

oxidante) y la conversión subsiguiente a carbonilo y
otros derivados lo que puede desnaturalizar a las
proteínas (Figura 12.).
Figura 12. Esquema de la carbonilación por estrés
oxidativo y la desnaturalización de la proteína. Extraído
de: https://www.redalyc.org/pdf/432/43290105.pdf
El crecimiento del parásito en presencia de estos
compuestos se detiene en el estadio de trofozoíto,
posiblemente por la incapacidad de obtener
aminoácidos libres para su desarrollo y crecimiento, lo
cual ocurrió por inhibición de algunas proteasas
responsables de degradar la hemoglobina (la cual
utilizan para su desarrollo), o condujeron a un
procesamiento inadecuado de proteínas que interviene
en los procesos de liberación e invasión a nuevas
células hospederas al haber desnaturalización por
acción de la carbonilación.
Estos compuestos actúan en más de un mecanismo
de acción, por estrés oxidativo, afectando las proteínas
de membrana las cuales son incapaces de permitir un
nuevo ciclo de invasión. Se cree que la oxidación
causada por estos compuestos a enzimas proteolíticas,
pueden estar colaborando en la inactivación de las
mismas y en su incapacidad de llevar a cabo procesos
vitales en el parásito (Gutiérrez, 2015).
VI. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
6.1 ¿QUÉ ES EL LES?
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una
enfermedad autoinmune prototipo, caracterizada por la
producción de autoanticuerpos dirigidos contra
antígenos celulares propios. La respuesta inmune
innata tiene un papel significativo en la patogénesis del
LES, contribuyendo a través de la liberación de citosinas
proinflamatorias en la lesión tisular, así́ como a la
activación aberrante de células T autorreactivas y
células B,2-6 con la consiguiente producción de
autoanticuerpos patógenos y, con ello, daño a órgano.
Se ha hipotetizado que el desarrollo de LES inicia con
el rompimiento de la tolerancia inmunológica hacia
ciertos antígenos propios, con la consiguiente aparición
de disfunción inmune identificada por el laboratorio
clínico, tal como an- ticuerpos antinucleares, lo que
evidencia la participación del sistema inmune
adaptativo. En los últimos diez años se ha generado
mayor evidencia de que la inmunidad innata también
está implicada en las alteraciones inmunológicas del
LES.
El sistema inmune innato proporciona la primera
línea de defensa inmunológica contra infecciones. La
inmunidad innata no es específica de antígeno y carece
de memoria, es decir, sus respuestas no registran un
aumento en su eficacia ante sucesivas exposiciones al
antígeno. Este tipo de inmunidad es capaz de
diferenciar patrones de estructuras microbianas
conservadas, denominadas «patrones moleculares
asociados a patógenos» (pathogen-associated
molecular patterns [PAMP]) a través de receptores de
reconocimiento de patrones (pattern recognition
receptors [RRP]), activando mecanismos intracelulares
que condicionan y orientan a la respuesta inmune
adaptativa en el LES.
En cuanto a los constituyentes de la inmunidad
innata que se han involucrado en el LES, destacan los
siguientes:
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 178

§ Células: fagocitos (monocitos-macrófagos y
leucocitos polimorfonucleares [PMN]) y células
asesinas naturales (natural ki- ller cells [NK]).
§ Sistema del complemento.
§ RRP: receptores tipo Toll (Toll-like receptors [TLR]).
§ Citosinas: inflamosoma.
6.2 MONOCITOS-MACRÓFAGOS
Los monocitos de sangre periférica que son
reclutados en los tejidos para diferenciarse en
macrófagos son críticos en la patogénesis de muchas
enfermedades, incluyendo el LES.
Estudios previos han encontrado que el número de
células mononucleares/macrófagos en los exudados
inflamatorios es reducido, con defectuosa reacción a la
prueba cutánea de antígenos en pacientes con LES. Se
observó que los monocitos-macrófagos en pacientes
con LES eran menos capaces de fagocitar células
apoptóticas; esto debido a alguno de los defectos
intrínsecos en las funciones celulares, incluyendo
defectos de adherencia, reducción de la expresión de
receptores de superficie y una tendencia a la
disminución de la inducción del proceso oxidativo
posterior a la fagocitosis. Cabe mencionar que la
alteración funcional de estas células fagocíticas es más
evidente en los pacientes con enfermedad activa, lo
que podría explicar, en parte, por qué las infecciones
son más prevalentes en los episodios de actividad. Se
ha utilizado la expresión de RNAm para analizar células
mononucleares de pacientes con LES y se ha
identificado un gen de expresión de interferón que se
ve en una proporción significativa de pacientes con LES
y tiende a correlacionarse con manifestaciones más
graves de la enfermedad.
6.3 POLIMORFONUCLEARES (PMN)
Las células PMN exhiben propiedades fagocí- ticas y
quimiotácticas reducidas en el LES. Se encontró
afectación en la degranulación de PMN secundaria a la
actividad aumentada de colagenasa en pacientes con
LES. Además, puede existir un defecto en el
reconocimiento de patógenos, ya que la expresión de
receptores de superficie de C3b del complemento en
el LES esta disminuida. Otra diferencia funcional de los
los PMN en pacientes con LES es el descenso en la
producción de citosinas, tal como la producción de
interleucina 12 (IL-12) por PMN en pacientes con LES.
En otro estudio, la producción de IL-18 por PMN en
pacientes activos con LES fue significativamente baja
comparada con los controles.
6.4 CÉLULAS ASESINAS NATURALES
Las células NK se describieron originalmente en
1970 debido a su habilidad para lisar tumores sin previa
inmunización; son linfocitos granulares que no
expresan receptores de antígeno. Estas células
comprenden del 5 al 15% de las células mononucleares
de sangre periférica y también se encuentran en los
tejidos linfoides secundarios. Las células NK expresan
marcadores de superficie CD56 y CD16, y existen dos
grupos de éstas, las CD56dimCD16+ y
CD56brightCD16-, representando el 90 y 10%,
respectivamente, en sangre periférica. La activación de
las células NK por citosinas puede directamente activar
macrófagos y proporcionar señales coestimuladoras de
células T CD4 y aumentar su proliferación.
En los últimos 30 años, muchos estudios de cohorte
han reportado disminución del número de células NK o
débil capacidad citotóxica en sangre periférica de
pacientes con LES. En contraste, se ha demostrado una
acumulación de células NK en tejidos afectados en
pacientes con enfermedades autoinmunes. Estas
observaciones sustentan la hipótesis de que el
decremento de células NK en la sangre periférica de
pacientes con enfermedades autoinmunes está
reflejado en el transporte de estas células NK a tejidos
afectados.
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 179

Existen estudios que muestran que el déficit en el
número de las células NK en sangre periférica se
correlaciona con algunas manifestaciones clínicas del
LES, incluyendo nefritis lúpica y trombocitopenia, así
como con la actividad global de la enfermedad.
Recientemente, un estudio en pacientes chinos con LES
sugirió que el número reducido de células NK pueden
ser debido a su alta sensibilidad a la apoptosis.
6.5 SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Imagen 13. Esquema del sistema de complemento y
sus acciones. MedClub 2021
El sistema del complemento es un sistema complejo
multifuncional compuesto por más de 30 proteínas,
cuya finalidad es la de producir lisis bacteriana. La
identificación de un número creciente de individuos
con deficiencias selectivas en los componentes del
complemento ha llevado al reconocimiento de que las
infecciones bacterianas y las enfermedades
autoinmunes son las condiciones clínicas más
frecuentes asociadas con deficiencias del
complemento.
Los elementos más importantes del comple- mento
involucrados en el desarrollo del LES son C1, C3 y C4
como podemos observar en la imagen 13, Se ha
comprobado que la reducción de la absorción de las
células apoptóticas en el LES se asocia con la
disminución de los niveles de C1q, C4 y C3. Las
deficiencias en los componentes del complemento
pueden contribuir en la patogénesis del LES a través de
su efecto sobre el aclaramiento de células apoptóticas
por fagocitosis. La asociación más fuerte se observó en
los pacientes con pérdida de la función de las
mutaciones bialélicas en C1q, la primera parte de la vía
clásica del complemento, los cuales desarrollaron LES
en el 90% de los casos. Seguido a ellos, la deficiencia
de C4 alberga un riesgo para el desarrollo de LES. La
deficiencia de C2 está asociada con una prevalencia
estimada en el 10%. La deficiencia de C3 muy
raramente se asocia con el desarrollo de LES. Los casos
de LES asociados a deficiencia heredada del
complemento son extremadamente raros. Apoyados
por los hechos anteriores, los genes de C1 o C4
sugieren ser los principales factores genéticos de
susceptibilidad en el LES.
La inmunogenicidad del DNA del huésped se
minimiza por metilación de los restos CpG, secuencias
que el sistema de receptores Toll-Like (TLR) podría
reconocer como ajenas al estar presentes de forma
predominante en el DNA bacteriano. En el lupus
eritematoso sistémico (LES) la inmunogenicidad de los
ácidos nucleicos propios se puede ver incrementada
por varios procesos asociados a necrosis celular:
hiperpolarización mitocondrial, deplección de ATP o
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 180

exposición a luz ultravioleta. La frecuencia del
dinucleotido CpG en los pacientes con LES es 5-6 veces
mayor que la esperada en el genoma humano,
posiblemente por un aclaramiento defectuoso de este
material genético durante la apoptosis celular. El DNA
liberado tras la apoptosis esta hipometilado en el LES,
posiblemente como consecuencia de una actividad
deficiente de las metiltransferasas; de hecho
determinados fármacos como la hidralazina y
procainamida que se han relacionado con la inducción
de un síndrome lupus like, inhiben la metilación del
DNA. Otras modificaciones del DNA relacionadas con
el efecto de radicales libres pueden inducir cambios
oxidativos en el DNA que lo convierten en altamente
inmunógeno. En W. U. Kim, A. Sreih, and R. Bucala. Tolllike
receptors in systemic lupus erythematosus
prospects for therapeutic intervention.
Autoimmun.Rev., 2008; (en prensa) se revisa el estado
de conocimiento actual sobre receptores Toll-like y
lupus eritematoso sistémico.
Para explicar como los ácidos nucleicos vertidos al
torrente sanguíneo después de la apoptosis celular
estimulan el sistema inmunitario se ha desarrollado la
"teoría del receptor dual", según la cual los ácidos
nucleicos se unirían a IgG circulante formando
inmunocomplejos que se unirían al receptor CD32 en
las células dendríticas, se forman vesículas de
endocitosis que transporta el inmunocomplejo al
interior de la célula donde interactúa con los receptores
TLR; el DNA con el TLR-9 y el RNA con el TLR-7; que
ponen en marcha la respuesta inflamatoria a través de
la producción de citokinas Th1, y presentación del
antígeno en su superficie conjuntamente con las
moléculas de histocompatibilidad de clase II (MHC-II).
Algunos estudios han demostrado que la activación
TLR-9 puede ser necesaria para la inducción de
tolerancia y por tanto de la supresión de la
autoinmunidad. En el momento actual se tiende a
pensar que la activación TLR-9 puede ser reguladora y
la activación TLR-7 estimuladora.
Los pacientes con lupus tienen niveles aumentados
en sangre de IFN-α , que se relacionan con la actividad
de la enfermedad. Los complejos inmunes circulantes
con contenido de ácidos nucleicos derivados de la
apoptosis celular estimulan las células dendríticas en la
producción de IFN-α, TNF e IL-8. La proporción de TLR-
9 expresada en los linfocitos B de los pacientes con
enfermedad activa se relaciona con el nivel de
autoanticuerpos anti DNA circulantes. La formación de
autoanticuerpos frente al RNA también induce
producción de IFN-α y juegan un papel fundamental en
la patogénesis del LES al activar los receptores TLR-7.
De todas estas observaciones se desprenden como
puntos claves que la activación de los receptores TLR-7
son fundamentales en la patogenia del LES y que la
deficiencia de los receptores TLR-7 puede conferir
protección frente a los procesos autoinmunes; por otro
lado, la deficiencia de TLR-9 puede agravar la
enfermedad, al ejercer estos receptores un papel
modulador en estos procesos. De estas observaciones
se desprende igualmente que la modulación
farmacológica de los receptores TLR Puede abrir
nuevas opciones terapéuticas en el tratamiento del LES.
A pesar de la creciente evidencia del desa- rrollo en
la patogénesis del LES asociado con la deficiencia del
complemento, todavía no está claro exactamente cómo
este defecto resulta en una respuesta autoinmune. Una
teoría es que los defectos en el complemento podrian
resultar en una falla de selección negativa de celulas B,
permitiendo que las células B autorreactivas sobrevivan
y se propaguen.
En ausencia de complemento, la
eliminación de los complejos inmunes es anormal,
pudiéndose depositar en los tejidos y causar lesión
tisular, vía ligando o con la unión de receptores Fc en
neutrófilos y otros tipos de células.
6.6 RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES:
RECEPTORES TIPO TOLL
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 181

6.7 INFLAMOSOMA
Figura 14. Inmunogenicidad receptores Toll-Like
(TLR). Anónimo 2020.
Los TLRs son una familia de proteínas transmembrana
tipo I; son los principales RRP. Hay 13 tipos
de TLRs descritos en mamíferos con un amplio perfil de
la expresión. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6 residen en
la membrana plasmática y reconocen ligandos extracelulares.45,46
TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 son intracelulares,
situados en la membrana endosomal,
mientras que TLR11, TLR12 y TLR13 no están presentes
en el genoma humano. Las vías de señalización de los
TLRs producen la activación del factor nuclear kappa B
(nuclear factor κB [NF-κB]) y la posterior producción de
citosinas inflamatorias tales como factor de necrosis
tumoral (tumor necrosis factor [TNF]), IL-12, IFN y
quimiocinas como la proteína quimiotáctica de
monocitos 1.
Se ha sugerido que los TLRs, al reconocer
complejos inmunes que contienen DNA/RNA,
promueven la inflamación y activación de las células del
sistema inmune conduciendo a la produccion de
anticuerpos y al posterior desarrollo de características
clínicas de la autoinmunidad. Entre estos tipos de
receptores, específicamente TLR-7 y TLR-9 son de gran
interés, ya que pueden contribuir a la respuesta
inmunológica en el LES contra antígenos propios, tales
como RNA de una sola hebra y el DNA,
respectivamente.
Es un complejo multimolecular que al oligomerizarse
resulta en la activación de caspasa-1, que es la enzima
primaria responsable de la activación de citosinas
proinflamatorias como IL-1β e IL-18, así como IFN tipo I,
las cuales son importantes citosinas en la patogénesis
del LES. Será importante realizar estudios que inhiban
los componentes del inflamosoma, ya que podrían
funcionar como un blanco terapéutico en el desarrollo
del LES.
6.8 INTERFERÓN
Los interferones son glicoproteínas conocidas
desde 1950. Existen tres familias de interferones: tipo a
o interferón de leucocitos, tipo b o interferón de
fibroblasto y el tipo g o interferón de linfocito.
Una observación de especial importancia es que
los niveles elevados de IFN en el suero de un subgrupo
de pacientes con LES correlacionó con la actividad
clínica de la enfermedad. Se ha demostrado que el IFN
tipo 1 está asociado con autoinmunidad por varios
mecanismos, entre los que se promueve la maduración
de células dendríticas, así como la presentación de
autoantígenos por células presentadoras que no llevan
a cabo supresión por células T reguladoras y la
inducción de la diferenciación de células plasmáticas.
Los complejos inmunes con unión del complemento
pueden inducir la liberación de otras citosinas,
incluyendo interleucina 1 (IL-1) y TNF.
La creciente
evidencia sugiere que la orientación por los anticuerpos
monoclonales puede ser un beneficio terapéutico en el
LES.
VII.
DIABETES MELLITUS TIPO 2: CÉLULAS DEL
SISTEMA INMUNE INNATO.
Las células más estudiadas involucradas en el
desarrollo de la inflamación del tejido adiposo son los
macrófagos del tejido adiposo, los cuales infiltran este
tejido en procesos obesogénicos. Los macrófagos se
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 182

han clasificado en dos categorías basadas
principalmente en el perfil de citosinas que secretan.
Los macrófagos M1 (macrófagos activados
clásicamente) producen citosinas proinflamatorias tales
como TNF-α (necrosis tumoral alfa) e IL-6 (Interleucina
6). En contraste, los macrófagos M2 (macrófagos
activados alternativamente) secretan citosinas
antiinflamatorias como IL-10 y factor de crecimiento
transformante b (TGF-b). Las citosinas estimuladoras de
macrófagos M1 son interferón γ (IFN-γ) y
lipopolisacárido (LPS), mientras que macrófagos M2
son activados por interleucina 4 (IL-4) e interleucina 13
(IL-13). En la obesidad se ha encontrado un incremento
importante de los macrófagos M1 en el tejido adiposo;
esto, sumado a una reducción en los niveles de
moléculas antiinflamatorias como IL-10 y arginasa, con
un consecuente incremento de citosinas
proinflamatorias como el TNF-α, que ha sido
ampliamente descrito como factor proinflamatorio en
obesidad, resistencia a la insulina y DM2. El mecanismo
por el cual se incrementan los macrófagos M1 no ha
sido descrito completamente, pero se ha propuesto
que puede ser debido a un cambio fenotípico de M2 a
M1 o bien al reclutamiento de nuevos macrófagos
provenientes del torrente sanguíneo al tejido adiposo
(TA). Los macrófagos M1 inducen un estado
inflamatorio y resistencia a la insulina a través de la
inhibición de la señalización de la insulina, producido
indirectamente por las citosinas TNF-α e IL-62,3,
mientras que los macrófagos M2 protegen de la
resistencia a la insulina a través de un mecanismo
dependiente de IL-10; a este respecto se ha descrito
que en adipocitos 3T3-L1, la IL-10 bloquea la
sobrerregulación de genes proinflamatorios inducidos
por TNF-α, incluyendo IL-6 y Regulated upon activation,
normal T cell expressed and secreted. (Wada, 2016).
Por otro lado, la IL-10 también reduce la expresión
de MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos-1) y
protege contra la resistencia a la insulina en el hígado.
Los niveles altos de glucosa (hiperglucemia)
disminuyen el número total de la población de células
dendríticas, afectando de manera importante tanto a las
plasmocitoides como a las mieloides; este efecto se ha
observado también en pacientes diabéticos con un
buen control metabólico. Interesantemente, en otros
estudios se ha encontrado un aumento de estas células
en pacientes con DM2 obesos, pero una disminución
importante de las células dendríticas derivadas de
monocitos. Por otro lado, en pacientes con DM2 con
complicaciones ateroscleróticas las células dendríticas
han mostrado una disminución en la capacidad de
producir IFN-α y otras citosinas proinflamatorias tales
como IL-6 y TNF-α; no obstante otros estudios han
mostrado un aumento en la producción intracelular de
TNF-α por células dendríticas plasmocitoides y del
factor estimulante de granulocitos- macrófagos (GM-
CSF), una citosina proinflamatoria que participa en la
generación de células dendríticas de origen mieloide.
En un modelo murino de diabetes/obesidad, se
demostró que las células dendríticas pierden la
capacidad de inducir la proliferación de células T
alogénicas in vitro, y este efecto está asociado a la
capacidad de producir citosinas inmunosupresoras, tal
como el TGF-beta (factor de crecimiento transformante
beta).
En la obesidad, los neutrófilos, al igual que los
monocitos, también se infiltran en el tejido adiposo y
secretan mayor cantidad de citosinas proinflamatorias;
(Soto, 2019) Así mismo muestran una mayor expresión
de CD11b (integrina beta2), un marcador de activación
de estas células, en contraste con las células de sujetos
sanos. Por otro lado, en pacientes con DM2, los
neutrófilos muestran una mayor capacidad de
inducción del estallido respiratorio y producción de
especies reactivas de oxígeno, sugiriendo la presencia
de factores séricos responsables del incremento del
estallido respiratorio y la producción de especies
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 183

reactivas de oxígeno. Sin embargo, otros autores han
reportado que los neutrófilos no sufren cambios
inducidos por la hiperglucemia, inclusive algunos otros
han descrito que existe una disminución en su función
efectora, y esto podría ser causa de la alta prevalencia
de infecciones en pacientes con diabetes. Los
eosinófilos están presentes en gran cantidad en el
tejido adiposo de ratones delgados, y disminuye su
número conforme aumenta la adiposidad. También
parecen ser los principales productores de IL-4
localizada, por lo que podrían estar involucrados en la
generación de una respuesta de tipo Th2 y de
macrófagos M2. Además, se ha observado que
ratones deficientes de eosinófilos muestran niveles
elevados de glucosa. Con respecto a los mastocitos,
estos se han encontrado incrementados en el tejido
adiposo de pacientes con obesidad en comparación
con sujetos delgados. (Simoni, 2014).
infiltración de macrófagos al tejido adiposo disminuye
de manera muy importante, al igual que la intolerancia
a la glucosa, mientras que la activación de las células
NKT por la administración de α-galactosilceramida en
ratones alimentados con una DRG exacerba la
intolerancia a la glucosa, la infiltración de macrófagos y
la expresión de genes proinflamatorios en el tejido
adiposo. Sin embargo, el papel exacto de las células
NKT en la inflamación del tejido adiposo y resistencia a
la insulina es aún controversial, ya que se ha
determinado que la depleción de las células NKT en la
ausencia de alteraciones de las células T CD8+ es
insuficiente para proteger contra el desarrollo de
anormalidades metabólicas en la obesidad inducida
por la DRG.
En el modelo murino de obesidad inducida por dieta
rica en grasas (DRG) no se encontró diferencias en la
presencia de células NK en tejido adiposo. (Zhou,
2018). En humanos pocos estudios han sido realizados;
entre estos se ha determinado por citometría de flujo
una disminución en la proporción de las células NK en
sujetos obesos. Similarmente, la proporción de estas
células en sangre periférica de sujetos obesos se
encontró disminuida, mientras que en sujetos obesos
con altos niveles de triglicéridos y glucosa la
disminución de las células NK fue más marcada, lo que
posiblemente podría explicar, en parte, la alta
incidencia de infecciones asociadas a la obesidad.
Las células NKT comparten propiedades con las
células T y las células NK, al reconocer lípidos o
glucolípidos asociados a CD1d. Estas células también
pueden contribuir de manera importante en el
desarrollo de la inflamación del tejido adiposo y
resistencia a la insulina. En ratones KO de b2-
microglobulina (los cuales carecen de células NKT) la
Figura 15. Incremento en la expresión de los
receptores tipo Toll (TLRs) en el adipocito, receptores
con participación crucial en la respuesta inmune
innata. Extraído de Gaceta Médica de México.
2012;148:381-9, pág. 7).
7.1 OBESIDAD, INFLAMACIÓN Y RESISTENCIA A LA
INSULINA
Existe evidencia sólida que apoya la participación
de las células del sistema inmune en la etiología de la
resistencia a la insulina y DM2 a través de la inflamación
del tejido adiposo. Está bien caracterizado que la
obesidad lleva a la hipoxia del tejido adiposo y estrés
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 184

oxidativo, conduciendo a la disfunción de los adipocitos
y a la inflamación. Como se muestra en la figura 15.
El estrés oxidativo puede disparar múltiples vías
de señalización, incluyendo NF-κB y JNK-AP1
(complejos proteicos que controlan la transcripción del
ADN), las cuales pueden influir en la regulación o
disfunción del metabolismo y la inflamación. Por otra
parte, la muerte de los adipocitos puede ocurrir en
situaciones extremas de obesidad, cuando los
adipocitos crecen en exceso y son incapaces de
obtener sus requerimientos de oxígeno debido a la
presencia de hipoxia local. Los restos de los adipocitos
al morir son reconocidos por células presentadoras de
antígenos, específicamente macrófagos, pero sin
excluir a las células B y a otras células. Los macrófagos
son activados por la interacción de los ácidos grasos y
restos apoptóticos a través de las vías de señalización
de los TLR y opsoninas.
La vía de señalización a través del TLR4 promueve la
diferenciación hacia M1, conduciendo a la producción
local de citosinas proinflamatorias tales como TNF-α, IL-
6, interleucina 12 (IL-12) y algunas moléculas
quimioatrayentes como MCP-1 y RANTES.
Consecuentemente, las quimiocinas reclutan
monocitos, los cuales se diferencian a macrófagos con
fenotipo M1, y de esta manera incrementan aún más su
proporción. Asociado a este incremento de adipocinas,
citosinas y quimiocinas en el tejido adiposo de
individuos obesos, los linfocitos T CD8+ son activados,
posiblemente por la interacción con macrófagos o
células dendríticas, produciendo y secretando citosinas
proinflamatorias e incrementando la estimulación,
reclutamiento y diferenciación de macrófagos M1, así
como la diferenciación de células Th0 a Th1, junto con
el aumento de la expresión de IFN-γ, lo que también
induce la diferenciación hacia macrófagos M1 y
posterior inhibición de la respuesta tipo Th2, células
Tregs y macrófagos M2, junto con sus citosinas IL-10, IL-
4 e IL-13. Por otra parte, también los mastocitos
secretan citosinas proinflamatorias, y estas son capaces
de inducir la diferenciación hacia Th17, donde la IL-17A
promueve el reclutamiento de otras células
proinflamatorias como los neutrófilos. En la obesidad se
reduce el número de eosinófilos y la producción de IL-
4, lo que provoca también la inhibición de la
diferenciación de las Th2 y de los macrófagos con
fenotipo M2. Las células B dejan de secretar IL-10 y
cambian su fenotipo de IgM a IgG para activar a los
macrófagos a través de los receptores FcγR y de esta
manera potenciar el estado inflamatorio. La función de
los linfocitos NK y NKT en la inflamación y resistencia a
la insulina aún es controversial, pero parece que los
NKT pueden incrementar la infiltración de los
macrófagos y los NK parecen estar inhibidos cuando se
presenta la obesidad.
CONCLUSIONES
En conclusión, la proteína TNPO3_mut expresada en
células LGMD1F es el segundo defecto genético que
conduce a una fuerte restricción del VIH-1 en humanos.
Es importante destacar que el primer defecto genético
que se ha demostrado que produce la restricción del
VIH-1, la deleción CCR5 delta32, bloquea la entrada de
cepas con afinidad R5 pero no con afinidad X4. La
mutación TNPO3 descrita aquí actúa en un paso
posterior a la entrada en el ciclo de vida del virus y, por
lo tanto, puede ser independiente del tropismo viral.
Estos hallazgos aumentan nuestra comprensión del
papel de TNPO3 en la infección por VIH-1 y respaldan
una caracterización adicional de LGMD1F como una
enfermedad de empalme.
El Plasmodium Falciparum es un parásito
intraeritrocitario el cual se ve afectado por estrés
oxidativo que se desencadena dentro del eritrocito por
la falta o deficiencia de Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa el cual no puede ejercer su función
principal de mantener la homeostasis de los eritrocitos
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD BASADA EN MODIFICACIONES PROTEICAS 185

frente a los insultos oxidativos, a través de la producción
de NADPH que es un cofactor básico en el metabolismo
del glutatión, que participa activamente en la
protección frente a estos estímulos oxidativos. Esto
desencadena la desnaturalización de las proteínas del
parásito y las de la membrana del eritrocito, haciendo
un ambiente poco favorable para su reproducción.
glucosa a las células, provocando resistencia a la
insulina y posteriormente DM2. Finalmente, en este
trabajo abordamos de manera resumida la
participación de distintas células del sistema inmune
innato y adaptativo, así como algunas de las citosinas
producidas durante la inflamación asociada a la
obesidad y DM2.
Las características inmunológicas principales
implicadas en la patogénesis del LES son la presencia
de complejos inmunes, la producción de anticuerpos,
daño en los tejidos y procesos inflamatorios graves. La
inmunidad innata, en cierto sentido, no ha sido tomada
en consideración; sin embargo, esta respuesta es la
primera línea de defensa del organismo, que mediante
receptores de reconocimiento de estructuras
moleculares de patógenos se involucra dentro de la
falla de tolerancia inmunológica, tal como el
reconocimiento erróneo de DNA propio como extraño.
Estos mecanismos son los relacionados con el aumento
de la respuesta inmune humoral en el lupus. Será
importante que se lleven a cabo más estudios sobre la
participación del sistema inmune innato en
enfermedades auto- inmunes, que complementen los
conocimientos ya bien sabidos de la participación de la
inmunidad adaptativa.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Y FUENTES
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En condiciones normales de salud, las Tregs, Th2,
eosinófilos, células B productoras de IL-10 y
macrófagos con fenotipo M2 son capaces de regular y
controlar la respuesta inflamatoria a través de la
producción de citosinas proinflamatorias como IL-10, IL-
13 e IL-4, pero en circunstancias de obesidad, el
reclutamiento y activación de macrófagos M1,
mastocitos, neutrófilos, células T Th1, Th17, células B y
células T CD8+ inclinan la balanza a su favor, resultando
en la inducción de una inflamación excesiva, con
producción aumentada de citoquinas proinflamatorias,
las cuales actúan en distintas células inhibiendo la vía de
señalización de la insulina y, por lo tanto, la entrada de
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DONDE QUIERA
QUE EL ARTE DE
LA MEDICINA ES
AMADO, TAMBIÉN
HAY UN AMOR A
LA HUMANIDAD.
-HIPÓCRATES

ESTUDIANTES DE 3 er er AÑO
BIOQUÍMICA HUMANA (MED 300)
2do II Semestre 2021 2021
Abouharb, Katerine
Acosta, Laury
Aguilar, Iliana
Aparicio, Flor
Araúz, Alexandra Araúz, Greys Araúz, Laura Batista, Génesis
Beitia, Angélica Bermudéz, Sara Bonilla, Victor Caballero, Erick
Castillo, Ashley
Castillo, Iris
Chacón, Alexander
Espinosa, Sally
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA HUMANA 3ED. 2021 191

Gil, Fátima González, Isabelle González, Jany González, Mayelis
González, Noel González, Roy González, Yorjhanis Guevara, Andrés
Hernández, Alessandra Higuera, Leslie Jirón, Sofía Jurado, Michael
Jurado, Shadyha López, Rania Lorenzo, Jonathan Montenegro, Mariam
Morales, Julissa Moreno, Noemith Muñoz, Ariadny Ovalle, José
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA HUMANA 3ED. 2021 192

Pimentel, Tiannys Pineda, Lourdes Pinzón, Alejandra Pitti, Nicole
Polanco, Melissa
Prado, Genésis
Quintero, Meilyz
Ríos, Abraham
Rodríguez, Luis Rovira, Juan Saleh, Karima Sanchez, Danna
Sanjur, Evelyn
Santamaría, Iserick
Sire, Abner
Tejera, Geovanny
Torres, Carlos Torres, Luis
Valdés, Miguel Vásquez, Sebastián
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA HUMANA 3ED. 2021 193

Vásquez, Yosvany
Woods, Rosie
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA HUMANA 3ED. 2021 194

APORTE DE
INTERÉS
MÉDICO

¿PORQUÉ EL USO DE MEDICAMENTOS QUE SON
BLOQUEADORES DE LA ENZIMA ANGIOTENSINA
PRODUCEN TOS EN LOS PACIENTES?
¿PORQUÉ EL USO DE MEDICAMENTOS QUE
SON BLOQUEADORES DE LA ENZIMA
ANGIOTENSINA PRODUCEN TOS EN LOS
PACIENTES?
NOTA DE
INTERÉS MÉDICO
Un enfoque sobre vías metabólicas e interacción farmacológica.
Abordaje sobre:
__
Sistema reninaangiotensinaaldosterona
Conozca sobre su papel
funcional más allá del
control de la presión
arterial (pág.197)
__
Fármacos de usual
prescripción
Conozca un error usual
en el tratamiento
disponible en la CSS
para para el manejo de
pacientes con
hipertensión con
comorbilidades
(pág.198)
Conceptos claves a
considerar:
§ Enzima
convertidora de
la angiotensina
§ Inhibidores de
ECA
§ Antagonistas de
los receptores
de la
angiotensina II
(ARA II)
§ Receptores AT1
§ Bradiquinina
§ Sistema reninaangiotensinaaldosterona
§ Hipertensión
arterial.
Figura 1 y 2. Los IECA que se encuentran `disponibles´ en la CSS (Caja de Seguro
Social) son los que se muestran: a la izquierda, Lisinopril ( figura grande) y a la derecha,
Perindopril (figura pequeña). Extraídas de: dpanama.com.pa
» Panorama:
Los llamados IECA, ¿Qué son y para
que se utilizan?
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (conocidos por sus siglas
IECA), son medicamentos que ayudan a relajar las venas y las arterias para reducir la
presión arterial. ``Los inhibidores de la ECA (enzima convertidora de la angiotensina)
evitan que una enzima en tu cuerpo produzca angiotensina II, una sustancia que estrecha
tus vasos sanguíneos. Este estrechamiento puede causar presión arterial alta y forzar al
corazón a trabajar más. La angiotensina II también libera hormonas que elevan la presión
arterial´´ (Mann J, 2019).
Según el Centro de Información de Medicamentos (CIMED) de la Facultad de Farmacia
de la Universidad de Costa Rica, el mecanismo por el cual los -IECA producen este efecto
no ha sido aún establecido con claridad. La inhibición de esta enzima ha de ser
responsable del bloqueo de la degradación de la bradiquinina que se observa en
los individuos bajo tratamiento con l-ECA y que obviamente presentan un aumento
de los efectos de la bradiquinina. Esta sustancia en un potente broncoconstrictor y
mediador de inflamación .El mecanismo por el cual la bradiquinina produce tos podría
estar relacionado con su acción inflamatoria en el tracto respiratorio superior.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA HUMANA 3A ED. 2021- NOTA DE INTERÉS MÉDICO 196

Clave: «El Perindopril e Irbesartán son utilizados para tratar la (hipertensión)» pg .
Activación y efectos del
sistema reninaangiotensinaaldosterona
Referencia: MSD Manuals
Figura 3. Esquematización
del sistema reninaangiotensina-aldosterona.
Fuente: MSD Manuals
Vía metabólica involucrada:
Sistema renina-angiotensinaaldosterona
‒ By Shir Rosenstein Un aporte de: Dr. Edgar Sánchez Dorado
Con el preámbulo de los efectos de los IECA en el organismo, se
resume que la inhibición se da en la conversión de angiotensina I a
angiotensina II, ahí es donde actúan estos medicamentos (Sánchez
2021).
«Sin embargo, al bloquearse y acumularse la
angiotensina I, esta toma otra vía metabólica, la
cual produce un aumento de bradicinina,
resultando en un cuadro de tos».
Esta ``otra´´ vía, es en referencia al funcionamiento metabólico de la
regulación de la presión arterial: el sistema renina-angiotensinaaldosterona.
Este sistema, es una secuencia de reacciones diseñadas para ayudar
a regular la presión arterial, como se resume en la figura 3. Se trata
de un sistema hormonal que regula la presión sanguínea, el
volumen extracelular corporal y el balance de sodio y potasio. La
renina es secretada por las células del aparato yuxtaglomerular del
riñón.
Cuando la presión arterial disminuye
(para la sistólica, a 100 mm Hg o menos),
los riñones liberan la enzima renina en el
torrente sanguíneo.
La renina escinde el angiotensinógeno,
una proteína grande que circula por el
torrente sanguíneo, en dos fragmentos.
El primer fragmento es la angiotensina I.
La angiotensina I, que es relativamente
inactiva, es dividida a su vez en
fragmentos por la enzima convertidora
de la angiotensina (ECA). El segundo
fragmento es la angiotensina II, una
hormona muy activa.
La angiotensina II provoca la constricción
de las paredes musculares de las
arteriolas, aumentando la presión
arterial. La angiotensina II también
desencadena la liberación de la hormona
aldosterona por parte de las glándulas
suprarrenales y de la vasopresina
(hormona antidiurética) por parte de la
hipófisis (glándula pituitaria).
La aldosterona y la vasopresina (hormona
antidiurética) provocan la retención de
sodio por parte de los riñones. La
aldosterona también provoca que los
riñones retengan potasio. El incremento
de los niveles de sodio provoca
retención de agua, aumentando así el
volumen de sangre y la presión arterial.
Todo lo anterior, se puede visualizar en la
esquematización de la figura 3.
Finalmente, la tos es un efecto secundario asociado al uso de los l-ECA, que, si bien no presenta una incidencia muy alta, debe ser
considerado en aquellos pacientes que lo presentan, antes de ordenar exámenes y estudios para descartar otros problemas de las vías
respiratorias.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA HUMANA 3A ED. 2021- NOTA DE INTERÉS MÉDICO 197

¿Porqué no se debe prescribir un inhibidor de
enzima convertasa (IECA) junto con un
bloqueador de receptores AT1 (ARA II)?
Otro aporte de: Dr. Edgar Sánchez Dorado
Figura 4. Bloqueador AT1 disponible en
la CSS: Irbesartán. Fuente:
Medicamentos MK
En una nota nacional en 2021, la Dra. María
Teresa Donderis de Carrión, presidenta de
la Comisión de Farmacoterapia de la CSS,
expresó que «El Irbesartán (ARA –II) sólo
debe usarse cuando exista intolerancia a
los IECAs, por lo que es una alternativa y
no un medicamento de primera elección».
Extracto
de:
https://www.laestrella.com.pa/nacional/21
0701/210703-panama-restringemedicamentos-perindopril-e-irbesartan.
Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) actúan
bloqueando la unión de la angiotensina II a los receptores AT1 que están
presentes especialmente en vasos sanguíneos y corteza adrenal, impidiendo la
vasoconstricción y la producción de aldosterona. La consiguiente reducción de
las resistencias periféricas, así como la disminución de la volemia, da lugar al
descenso de la presión arterial (Garay, I et al., 2017). Tras la revisión de la
información disponible en estudios ONTARGET, donde se buscó evaluar la
existencia de algún beneficio de combinar un IECA (inhibidor de enzima
convertasa) con un ARA II (bloqueador AT1), se obtuvo como resultado un
pequeño incremento en la mortalidad de pacientes que utilizaban estos
medicamentos combinados y un beneficio nulo, quedó así establecido que
nunca se debe practicar su prescripción junta, ya que además de no significar
un efecto positivo en la salud del paciente, incrementa en este el riesgo de
hiperpotasemia, hipotensión y fallo renal.
Otras consideraciones importantes sobre estos fármacos:
§ En Panamá, el Perindopril quedará para el manejo de los pacientes con hipertensión con comorbilidades (angina,
postinfarto del miocardio, accidente cerebrovascular, falla cardíaca, entre otros), para lo que se requiere una
evaluación especializada.
§ La CCS tiene a disponibilidad de la población un total de 21 opciones de medicamentos para poder tratar la
hipertensión arterial, sin embargo, más del 80% utiliza tres medicamentos, Amlodipina, Perindopril e Irbesartán
(González, A. 2017).
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redacción
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Dr. Edgar Sánchez Dorado
Médico Especialista en Medicina
Interna. Salud ocupacional.
Pionero en Terapia de
Contrapulsación Externa EECP.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA HUMANA 3A ED. 2021- NOTA DE INTERÉS MÉDICO 198