Nuevas entidades de Carcinoma de Pene y subtipos de PeIN

Nuevas entidades deCarcinoma de Pene ysubtipos de PeINInés de TorresHospital Vall d’HebronBarcelona

Epidemiologia• Mayor incidencia en Asia, Africa y Sudamerica (2- 4/100.000).• Europa y EEUU (0.3-0.9/100.000)Chaud & Cubilla, 2012

Perfil de los pacientes con Ca. de Pene enregion de alta prevalencia•Varones 6ª-8ª década•Hábito tabáquico•Fimosis•Infecciones e inflamación crónica•Hábitos higiénicos deficientes•Asociación con HPV en 1/3 de los casos•Historia sexual: >10 parejas sexuales / vida.•Ocupacional (contacto con alquitran…)

Peculiaridades anatómicas ydiseminación local1. Diseminación superficial y horizontal2. Siguiendo la piel prepucial (PF)3. A través de la vasculatura de la tunica albuginea (TA)4. Diseminción vertical5.A lo largo del epitelio uretral (u)

Peculiaridades anatómicas yvariantes histologicasLos canceres de pene que seoriginan en glande (confluencia demucosa uretral meatal) seríandiferentes de los originados enprepucio :Carcinomas escamosos pobrementediferenciados (asociados a HPV) :Glande (1)Carcinomas escamosos queratinizantesde bajo grado (asociados a liqueneslceroso: Prepucio (2)(1) Tumorescentrales(2) Tumoresperifericos

Localización• Glande (48%), Prepucio (21%), ambos compartimentosGlande y Prepucio (9%), Surco coronal (6%),Cuerpo (

Historia natural del ca. de pene• La invasion ganglionar (N1) es el factor más importante y significantepredictivo de supervivencia.• En el momento del diagnóstico del 28-64% tienen masas inguinalespalpables. Ganglios inguinales sup y prof. /pelvicos / retroperitoneales.• En el 47-85% de los casos según series con aumento de tamañoganglionar se corresponde a metastasis.

Variables patológicas predictivasde invasion ganglionar• Subtipo Histológico• Estadio (pT)• Grado histológico• Invasión linfática• Invasión vascular• Invasión perineural

Espectro histológico delcarcinoma escamoso de peneSubtipo Frecuencia %Escamoso UsualBasaloideCondilomatoso (Warty)VerrucosoPapilarSarcomatoideMixtoAdenoescamosoPseudohiperplásicoCuniculatumPseudoglandularWarty-Basaloide(OMS, 2004)Nuevas Entidades(*)48-65%4-10%7-10%3-8%5-15%1-3%9-10%1-2%< 1%< 1%9-14%

Carcinoma Pseudohiperplásico (*)• Tumores NO verruciformes• Se originan en piel de prepucio, en ancianos (8ª decada) y asociado aliquen escleroso• Muy bajo grado/muy bien diferenciado con hiperqueratosis y acantosis• Pueden ser multicéntricos. No asociado a HPV.• Limitados a mucosa (poco frecuente la invasion :LP, dartos o CE)• Pronóstico excelente (No metastatizan)

Diagnóstico diferencial del Ca. Pseudohiperplásicosico- Ca. Escamoso Usual muy bien diferenciado (G1)/bajo grado- Hiperplasia PseudoepiteliomatosaCubilla AL et al. Am J. Surg. Pathol. 2004; 28(7): 895-900

HiperplasiaPseudoepiteliomatosa• Muy dificil en biopsias• Maduración escamosa• Nidos epiteliales regulares• Frecuente empalizadaperiférica.• No hay invasión de laminapropia o dartos prepucial• Ausencia de estromareactivo rodeando los nidosepiteliales.VSCarcinomaPseudohiperplásicosico• Se requiere resección(postectomia o penectomia)• Nidos irregulares yempalizada perifericainfrecuente o muy discreta• Nidos profundos invadiendolamina propia o dartos• Nidos invasivos rodeadospor estroma reactivo.• Frecuente formación deperlas corneasintraepiteliales

• Similar al carcinomaverrucoso pero crecimientoendofítico y laberíntico:pseudoquistes y criptas concontenido córneo quepueden fistulizar asuperficie tumoral o pielprepucial.• Interfase tumor/estromabien delimitada con intensareaccion estromal ymargenes invasivos‘bulbosos’Barreto JE et al. Am J. Surg. Pathol. 31:71-75,2007

Carcinoma Pseudoglandular (*)(Acantolítico o Adenoide)• Nidos epitelialespobremente diferenciadoscon extensa acantolisis ynecrosis central –patrónadenoide /pseudoglandular• Varones edad media : 50 a.• CEA(-); mucinas (-)• Invasión profunda conpermeacion linfovascularfrecuente• PeIN asociado en areasyuxtatumorales.

Cunha IW et al. Am. J. Surg. Pathol. 2009; 33:551-555

• Pseudoglandulas:- tapizadas por epitelioatipico cubico o cilindrico,mono o estratificado- contenido queratina,detritus• Diagnóstico diferencial:- Ca adenoescamoso- Adenocarcinoma deglandulas periuretrales- Ca. urotelial condiferenciación glandularde uretra peneana-Variante del carcinomasarcomatoide:‘pseudoangiosarcomatosa’Alto grado histológicoAlta frecuencia de metástasis (es delas variantes con peor pronóstico)

Carcinoma Verrucoso• Tumor exofitico y verruciforme .Al corte superficie blanquecinay base amplia• Tumor papilomatoso ,acantotico y extremadamentebien diferenciado.• No coilocitosis/ HPV negativo• No es invasivo o microinvasivo( lo mas frecuente) y NOmetastatiza.• Si invade suele ser un tumorhibrido (con componente usual)y > 25% evolucionan conmetástasis ganglionares.

Carcinoma Condilomatoso (Warty)• Tumor verruciforme decrecimiento lento• Incidencia: 7-10%• Superficie de corte endoexofiticacon interfasetumor/estroma dentada• Papilomatoso , patrónarborescente con ejefibrovascular central y celulasescamosas queratinizadas• Coilocitosis pleomorficasuperficial y profunda./HPV+• Buen pronóstico• 10% recidiva local y 17-18% Mxinguinal en los tm. de alto gradoy profundamente invasivos

Carcinoma Papilar, NOS• Tumor exofitico y verruciforme• Superficie de corte coninterfase tumor/estromadentada• Patrón papilomatoso de bajogrado histologico.• Leve acantosis ehiperqueratosis (a diferenciadel Ca. Verrucoso)• NO coilocitosis (a diferenciadel Ca. Condilomatoso).• Pronóstico excelente(metástasis infrecuentes ysolo en el caso de invasión decuerpos cavernosos)

Ca.CondilomatosoCa.PapilarPapilas de ejesfibrovascularesprominentes yparaqueratosis.Coilocitos en laspapilas y nidosinvasivos profundos.Base irregular.Papilas con ejesfibrovascularescomplejos.Ausencia decoilocitos.Base irregular.

Ca.PapilarCa.Condilomatosop16 INK4a

Carcinoma Basaloide• Incidencia: 4-10%• Tumor agresivo HPV+• Localizado en glande ulcerado consuperficie de corte firme.• Patron trabecular o nidos solidosconfluentes con comedonecrosis.• Puede o no haber periferia enempalizada.• Celulas pequeñas o intermedias,basofilicas, basaloides, fusiformeso pleomórficas.• Invasion vascular y perineural• Mitosis y apoptosis frecuentes• Moderado o profundamenteinvasivo.

• Recidiva local en 1/3 de loscasos• Mx ganglionares en 50%-100% de los casos• >1/3 desarrollan metástasissistémicas (pulmón,peritoneales…)Diferentes patrones del Ca .Basaloide de pene

CarcinomaWarty-Basaloide (*)• Tumor heterogéneo exoendofitico• Células basaloides en labase y periferia de laspapilas y coilocitosis enel centro de los nidos.• El componente basaloidees el que se observa enzona invasiva de cuerposesponjosos o cavernosos.• Frecuente invasion vasculary perineural.• Pronóstico intermedioMxCa.BasaloideWartyWarty- Basaloide

•Asociado a HPV•Tumores grandes (5 cm) ydestructivos•Tres patrones: -endofitico-exofitico con wartyen superficie y basaloide tipicoen profundidad (2/3)- no papilomatoso con losnidos compuestos de basalodeen periferia y warty central (conperlas paraqueratosicas,debris) - papilomatoso conpapilas mostrando morfologiade ambos tipos.•Ambos componentes >10%Chaux A. et al. Mod. Pathol 23: 896-904,2010

Carcinoma Sarcomatoide• Tumor bifásico (epitelial-fusocelular) polipoide con areas de necrosisy hemorragia.• Localizacion tipica en glande (no en cuerpos cavernosos como lossarcomas) . Areas de PeIN asociadas.• IHQ: CK alto peso molecular y p63• Mal pronóstico: Mx inguinales en 75-89% y supervivencia< 1 año.

Otras variantes infrecuentesCarcinoma adenoescamoso superficial•Nidos escamosos de alto grado predominantes con áreas dediferenciacion glandular CEA+•Origen en glande/zona perimeatal•Tendencia a invadir en profundidad y metastatizar•Baja tasa de mortalidadCarcinoma Mucoepidermoide•Componente escamoso entremezclado con componentemucinoso glandular o ductal .Expresion de mucinas y CEA+.•Mas agresivo que el adenoescamoso superficial.

Diagnóstico diferencial entre loscarcinomas verruciformes de pene

Chaux A., Urology 2010, 76(2) Suppl 1. S7-S14

Algoritmo para clasificar los subtipos histológicos(en la pieza de resección n quirúrgica)rgica)Chaux A., Urology 2010, 76(2) S7-S14

Normograma predictivo deMetástasis GanglionaresFicarra et al.J.Urol. 2006

Normograma predictivoVelazquez EF et al.Am.J. Surg.Pathol. 2008;32:974-979

Abordaje de la nuevas entidadesCarcinomas de bajo gradoindolentesCa. Pseudohiperplasico, Ca.Verrucoso y Ca. Cuniculatun:Resección quirúrgica yseguimiento.Carcinomas de alto grado( agresivos)Ca. Pseudoglandular ,Ca.Sarcomatoide, Ca. Basaloide yCa.de celulas claras:Resección con disecciónganglionar profiláctica + terapiaadyuvante o neoadyuvanteCarcinomas de pronóstico intermedioCa. Warty-basaloide y Ca papilar, NOS. Segúninvasión perineural /vascular, grado histológico ynivel de inltración tumoral se establecerá laterapéutica apropiada (normogramaspredictivos)

Neoplasia Intraepitelial dePene (PeIN)Clasificación“Se recomienda para las lesiones depene utilizar la nomenclatura de PeINy no los terminos de SIL ( bajo y altogrado) Displasia epitelial , Eritroplasiade Queirat o Enfermedad de Bowen”

Clasificación n bimodal(según n la via decarcinogenesis)1. PeIN Diferenciado2. PeIN Desdiferenciado(incluye el PeIN Basaloide,el PeIN Warty y el PeINmixto (Condilomatoso-Basaloide)Velazquez E. et al. Sem. Diagn. Pathol 2012; 29(2) 96-102

PeIN DiferenciadoPeIN BasaloidePeIN Warty

PeIN Diferenciado• En varones 7ª-8ª década• Mas frecuente enprepucio• Localizado• Asociado a tumores NOinvasivos• Antecedentes de liquenescleroso >50%• IHQ: p16 (-), Ki67 (+) yvariable p53 +PeIN Desdiferenciado• En varones 6ª-7ª década• Mas frecuente en glande• Localizado• Multifocal en 15%• Asociado a tumoresinvasivos• Infrecuente asociacion conliquen escleroso• IHQ: p16(+), Ki67 (+) yvariable p53+

PeIN diferenciadoLE

PeIN Desdiferenciadop16 INK4a

PeIN y Carcinoma InvasivoChaux A. et al. Hum.Path.2012; 43(7):1020-1027

HiperplasiaescamosaPeINdiferenciado- Ki67- P53- Hiperqueratosis- Hipergranulosis- Maduracion ordenada- NO atipias- Paraqueratosis- Alteracion de la maduración- Atipias en tercio basal

• Identification and genotyping of human papillomavirus in a Spanishcohort of penile squamous cell carcinomas: Correlation withpathologic subtypes, p16 INK4a expression, and prognosisFerrándiz-Pulido C, Masferrer E, de Torres I, Lloveras B, Hernandez-Losa J, Mojal S, Salvador C, Morote J,Ramon y Cajal S, Pujol RM, Garcia-Patos V, Toll A.J Am Acad Dermatol. 2013 Jan;68(1):73-82A total of 82 PSCC were included in the study,69 invasive and 11 isolated PeIN

mTOR signaling Pathway in Penile Squamous Cell Carcinoma:phosphorilated mTOR, phosphorilated eIF4E and p53 overexpressioncorrelates with aggressive tumors in a Mediterranean population.C. Ferrandiz-Pulido (2), E. Masferre (3), A. Toll (3), Ramon M. Pujol (3), J. Hernandez-Losa(1) , S Ramón y Cajal (1) I. De Torres (1) ), V. Garcia-Patos (2)• 67 cases of primary SCC and 8 caseswith lymph node metastases.J. Urol. 2013 (in press)(A) p53 (-) in invasive SCC (B) p53(+) in metastatic SCC.(C) with the lymph node metastases also p53 (+).(D)pmTOR negative expression (E) pmTOR(+) in metastaticSCC and also their lymph node metastases (F).pMAPK (+)in invasive SCC (G) but negative expression in a metastaticcase (H) and their lymph node metastases

Gracias!