Guia Clínica de l'HIV 2003 - Sida Studi

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 2avaluar les intervencions preventives necessàries, que influiran en el futurdesenvolupament de l’epidèmia.DISTRIBUCIÓ INTERNACIONAL DE L’HIVLa distribució geogràfica i la distribució percentual de les vies de transmissiós’han modificat considerablement en els 20 anys que han transcorregutdes de l’inici de l’epidèmia; malgrat la tendència a estabilitzar-se endeterminades zones geogràfiques, ha de considerar-se com una importantmalaltia emergent en moltes regions, especialment en els països del’antiga Unió Soviètica, Xina i països del sud-est asiàtic com l’Índia oVietnam. En la majoria de països subsaharians, la taxa d’adults i nensque estan contraient la infecció és més elevada que abans, produint-seun efecte d’acceleració característic de les epidèmies perllongades.El programa de sida de les Nacions Unides (UNAIDS) estima que enel mes de desembre de 2001 el nombre total de persones en el món,vivint amb l’HIV/sida era de 40 milions. D’ells 2,7 eren nens i 17,6 dones.L’impacte internacional d’aquesta epidèmia queda demostrat pel fet quel’any 2001 es van produir 3 milions de morts directament atribuïbles aaquesta infecció, 580.000 d’aquestes defuncions van ser de menors de15 anys. S’estima que durant aquest mateix any es van infectar 5 milionsde persones, de les quals més de la meitat tenien entre 15 i 24 anys (Figura1) (2). A nivell mundial entre el 75% i el 80% de les infeccions s’han produïtper una relació sexual no protegida, essent en més del 75% d’elles unarelació heterosexual. La via de contagi per l’ús compartit de material d’injeccióentre usuaris de drogues ha estat la predominant en moltes regionsoccidentals i en els últims anys de l’epidèmia ha suposat un important incrementa Europa Oriental i Àsia Central. La Taula 1 resumeix algunes de lescaracterístiques de l’epidèmia en distintes regions.A Europa, fins el mes de juny de 2001, i una vegada corregit pel retardde la declaració, s’havien declarat 249.820 casos de sida, corresponent43.842 (17,5%) a dones i 9387 (3,8%) a casos pediàtrics, essent els2

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 3Figura 1. Característiques de l’epidèmia en distintes regions del món (3).països del sud del continent –especialment Espanya i Portugal– els mésafectats. En conjunt, les principals vies de transmissió són l’ús de droguesinjectables (38%), les relacions homosexuals (32%) i les relacionsheterosexuals (17%) (4).CARACTERÍSTIQUES DE L’EPIDÈMIA DE SIDAA L’ESTAT ESPANYOL I CATALUNYAEl pla nacional de sida a Espanya, fins el mes de desembre de 2001,havia identificat 62.219 casos de sida (81% d’homes i 19% de dones),essent el segon país europeu (després de Portugal) amb major taxa d’incidènciade la malaltia, que durant l’any 2000 va ser de 6,68 casos per100.000 habitants (9,58 per a Portugal i 3,37 per a Itàlia). La magnitud delproblema varia de forma important entre comunitats autònomes, essentBalears, Madrid, País Basc, Catalunya i La Rioja les que presenten lestaxes d’incidència més elevades (Figura 2) (5).A Catalunya s’han notificat 14.205 casos de sida fins l’any 2001, d’ells13.693 són residents a la comunitat autònoma. Considerant només aquestsúltims, la taxa anual de casos de sida va augmentar considerablement3

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 4TAULA 1.Característiques de l’epidèmia en diferents regions del món (3).Inici de l’epidèmiaAdults i nensque viuen ambl’HIV/sidaAdults i nensacabats d’infectarper l’HIVPrevalençaentreadults*% dels aultsHIV-positiusque sóndonesÀfrica subsaharianaÀfrica del nord i Orient MitjàÀsia del sud i sudorientalÀsia oriental i PacíficAmèrica LlatinaCaribEuropa oriental i Àsia centralEuropa occidentalAmèrica del NordAustràlia i Nova ZelandaFinals de la dècada de 1970començaments de la de 1980Finals de la dècada de 1980Finals de la dècada de 1980Finals de la dècada de 1980Finals de la dècada de 1970començaments de la de 1980Finals de la dècada de 1970començaments de la de 1980Començamets de la dècada de 1990Finals de la dècada de 1970començaments de la de 1980Finals de la dècada de 1970començaments de la de 1980Finals de la dècada de 1970començaments de la de 198028,1 milions440.0006,1 milions1 milió1,4 milions420.0001 milió560.000940.00015.0003,4 milions80.000800.000270.000130.00060.000250.00030.00045.0005008,4%0,2%0,6%0,1%0,5%2,2%0,5%0,3%0,6%0,1%55%40%35%20%30%50%20%25%20%10%Total40 milions5 milions 1,2%48%*La proporció d’adults (15 a 49 anys d’edat) que viuen amb l’HIV/sida l’any 2001, basant-se en les xifres demogràfiques del l’any 2001.VSV: varons que tenen relacions sexuals amb varons; CDI: drogues intravenoses; Hetero: heterosexual.Principals modalitatsde transmissió en elsadults que viuenamb l’HIV/sidaHeteroHetero, CDIHetero, CDICDI, Hetero, VSVVSV, CDI, HeteroHetero, VSVCDIVSV, CDIVSV, CDI, HeteroVSV4

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 5Figura 2. Taxes d’incidència de la sida l’any 2000 per comunitats autònomes (situació30-12-2001) (5).des de 1983 (taxa d’incidència 0,8 per 100.000 habitants) fins els anys1994 i 1995 (25,9 i 25,6, respectivament). A partir de 1996 (21,9 per100.000 habitants) s’observa un descens continu que es perllonga finsl’any 2000 (8,0 per 100.000 habitants).Vies de transmissióA l’Estat espanyol, dels 2412 casos diagnosticats de sida l’any 2001, l’úsde drogues per via parenteral va constituir la principal via d’adquisició delvirus (55%), tant en homes com en dones, seguida per la transmissióheterosexual (22%) i per la transmissió associada a conductes homosexuals(12%) (5). Per altra banda, encara que només el 19% de tots elscasos adults diagnosticats de sida eren dones, aquest percentatge haanat augmentant en els últims anys (22% l’any 2001), així com el nombrede casos que s’han infectat per un contacte heterosexual, que entre lesdones representava el 40% l’any 2001.5

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 7Figura 3. Distribució percentual per categoria de transmissió, segons l’any de diagnòstic(situació 30-12-2001).nuint de forma continuada (4,7% el 1987, 2% el 1990, 1,6% el 1993, 0,7%el 1996, 0,3% el 1998, 0,7% el 1999 i 0,4% el 2000) (5). La via d’adquisicióde l’HIV/sida en nens menors de 13 anys s’ha concentrat gairebéexclusivament en la transmissió vertical (94,9% del total de nens diagnosticatsl’any 1994, 100% el 1995, 97,7% el 1996 i 100% en el període7

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 81998-2000). Per una banda la introducció de les tècniques de tractamentdels factors de coagulació i del cribratge de les donacions ha eliminataquestes dues vies de contagi; i per una altra, la introducció del tractamentamb antiretrovirals a les embarassades infectades per l’HIV/sida des de1994 (7) ha disminuït considerablement la taxa de transmissió vertical i,en conseqüència, el nombre de nens que s’infecten per aquesta via quans’aplica aquest tractament a la mare gestant.Impacte demogràficLa sida en el nostre medi, i precisament per les seves formes de transmissió,continua essent una malaltia característica de la població jove, deforma que el 72% dels pacients adults s’han diagnosticat entre els 25 i 39anys d’edat. Per una altra banda, i encara que la introducció de les novesteràpies triples han incrementat la supervivència dels pacients infectatsper l’HIV, la sida continua essent una malaltia amb una alta taxa de letalitat.Així, per exemple, i malgrat que aquest paràmetre tendeix a disminuira partir de 1991, el 1998, a Catalunya, el 14,6% dels pacients diagnosticatsde sida encara morien durant els sis primers mesos després deldiagnòstic (6). A la Figura 4 es pot veure l’evolució de les taxes de mortalitatespecífiques entre 20 i 39 anys a Catalunya des de 1987 fins l’any 1999.Figura 4. Evolució de les taxes de mortalitat específiques entre 20 i 39 anys a Catalunya(1987-1999). Font: Registre de Mortalitat de Catalunya (Servei d’Informaciói Estudis del Departament de Sanitat i Seguretat Social).8

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 11TAULA 3.Enquesta sobre comportaments relacionats amb la transmissió de la infecció per l’HIV en homes que tenen relacions sexuals amb altres homes.Comparació dels resultats dels anys 1995, 1998 i 2000.1995 1998 2000últims 12 mesos últims 12 mesos últims 12 mesos pMostra 745 713 828Edat (mitjana) 33,7 anys 34,7 anys 36,0 anys

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 12TAULA 4.Enquesta sobre comportaments relacionats amb la transmissió de la infecció per l’HIV en UDVPque no estan en tractament per drogodependència, reclutats al carrer. Comparació dels anys 1993, 1996, 1998 i 2000.1993 1996 1998 2000 pMostra estudiada 200 300 214 300Amb quina freqüència ha passat xeringues usades en els últims 6 mesos

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 13mària de l’HIV continua essent la forma més eficient de disminuir els efectesde l’epidèmia a mitjà i llarg termini. En el nostre context, la contribuciódel col·lectiu d’UDVP a la pandèmia del’HIV/sida, ve determinada nonomés per la magnitud i distribució de la mateixa, sinó també per la sevarelació amb la transmissió heterosexual de l’HIV i per les característiquesde la pròpia infecció en aquest col·lectiu. Encara que disposem d’informacióque apunta a una disminució en la prevalença d’alguns comportamentsde risc per a la transmissió de l’HIV/sida entre els UDVP, la prevalençade la infecció per l’HIV es manté molt elevada, i alguns comportamentsde risc continuen essent molt prevalents. Aquests indicadors suggereixenque les intervencions preventives dirigides a aquest col·lectiu segueixenessent insuficients per la magnitud i característiques del problema (16).Actualment existeix suficient informació que demostra l’efectivitat delsprogrames basats en les intervencions de reducció de mal, per modificartant els comportaments de risc entre els usuaris com per reduir la taxad’incidència de la pròpia infecció per HIV (17-18).Finalment, cal destacar l’important increment de la transmissió heterosexualen el nostre entorn, especialment entre dones, fet que implica lanecessitat de l’educació per a la prevenció en tots els grups poblacionals.BIBLIOGRAFIA1. CDC. Pneumocystis pneumonia. MMWR 1981; 30: 250-252.2. UNAIDS, WHO Working Group on Global HIV/AIDS and STD Surveillance.Report on the global HIV/AIDS epidemic. December 2001. UNAIDS, WHO;Geneva 2001.3. UNAIDS, WHO. HIV/AIDS: The global epidemic. Decembre 2001. Fact sheet.4. European Centre for the Epidemiological Monitoring of AIDS. HIV/AIDSSurveillance in Europe. Mid-year report 2001. Report no. 65 .5. Registro Nacional de Sida. Vigilancia del SIDA en España. Ministerio de Sanidady Consumo, Instituto de Salud Carlos III; Madrid 2002. 02/01.6. CEESCAT. Sistema integrat de vigilància epidemiològica del VIH/sida a Catalunya(SIVES): Informe anual 2000. Departament de Sanitat i Seguretat Social.Barcelona 2001; 13. Document Tècnic CEESCAT.13

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 147. CDC. Recommendations of the US Public Health Service Task Force on theuse of zidovudine to reduce perinatal transmission of human immunodeficiencyvirus. MMWR1994; 43: 1-7.8. Blanch, C., Vall, M., Mompart, A., Pérez, G., Casabona, J. Impacto demográficodel SIDA en la población joven de Cataluña, 1981-1993. Med Clín (Barc)1995; 105: 528-531.9. CEESCAT. Vigilància epidemiològica de la sida a Catalunya. Situació fins al30 de juny de 2001. Butlletí Epidemiològic de Catalunya, Vol XXII. Octubre2001.10. Vall, M., Maya, A., Matas, L., Casabona, J., Grupo VIHNADO. Prevalencia dela infección por el VIH en Cataluña (1994): Resultados del cribado neonatalanónimo y no relacionado. Med Clín (Barc) 1998; 110: 128-131.11. Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida. Infección por HIV y sida. Plan multisectorial2001-2005. Dirección General de Salud Pública y Consumo, Ministeriode Sanidad y Consumo. Madrid, 2001.12. CEESCAT. Monitoratge de la prevalença i del nivell de prevenció de la infeccióper l’HIV en la comunitat d’homes homosexuals i en usuaris de droguesper via parenteral. Departament de Sanitat i Seguretat Social. Barcelona2000; 11. Document Tècnic CEESCAT.13. Kellogg, T., McFarland, W., Katz, M. Recent increases in HIV seroconversionsamong repeat anonymous testers in San Francisco. AIDS 1999; 13: 2303-2304.14. Hoff, R.S., Weber, A.E., Chan, K. i cols. Increasing incidence of HIV infectionsamong young gay and bisexual men in Vancouver. AIDS 2001; 15: 1321-1322.15. Del Romero, J., Castilla, J., García, S. i cols. Time trend in incidence of HIVseroconversion among homosexual men repeatedly tested in Madrid, 1988-2000. AIDS 2001; 15: 1319-1321.16. Rodés, A., Vall, M., Casabona, J., Nuez, M., Rabella, N., Mitrani, L.Prevalencia del VIH y de los comportamientos asociados a su transmisiónentre usuarios de drogas por vía parenteral seleccionados en la calle. MedClín (Barc) 1998; 111: 372-377.17. Hurley, S.F., Jolley, D.J., Kaldor, J.M. Effectiveness of needle-exchange programmesfor prevention of HIV infection. Lancet 1997; 349: 1797-1800.18. Bastos, I., Strathdee, S.A. Evaluating effectiveness of syringe exchange programmes:Current issues and future prospects. Social Sience & Medecine2000; 51: 1771-1782.14

omaguera.qxd 4/03/03 06:33 Página 15ADRECES D’INTERÈS A INTERNET– http://www.eurohiv.org/(European Centre for the Epidemiological Monitoring of AIDS)– http://www.gencat.net/sanitat/portal/cat/toc_sida.htm(Departament de Sanitat i Seguretat Social/Sida)– http://www.msc.es/sida/(Ministerio de Sanidad y Consumo)– http://www.unaids.org/(UNAIDS. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS)15

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 17Sistema de classificacióde la infecció per l’HIVJ.L. MARTÍNEZLa sida és la fase més avançada de la infecció per l’HIV. Aquest virus,quan penetra en el cos humà, produeix una immunodepressió progressiva,a costa de la immunitat cel·lular, que afavoreix l’aparició d’infeccionsamb més freqüència i de forma més greu, i d’altres malalties derivades del’estat d’immunodepressió.Durant molts anys, l’infectat és asimptomàtic o bé presenta quadreslleus –com limfoadenopatia crònica, candidiasi oral o herpes zòster–, i quanla immunodeficiència és avançada, comencen a aparèixer infeccions pergèrmens oportunistes, tumors i altres quadres clínics característics, comsón l’encefalopatia o la síndrome caquèctica. És en aquesta darrera fasequan es classifica a l’afectat com a malalt de sida.Els primers casos de sida van ser diagnosticats l’any 1981 a la ciutatde Los Angeles i, des de llavors, s’han desenvolupat diverses definicionsde sida i diverses classificacions de la infecció amb la finalitat de vigilànciaepidemiològica i, en els primers anys, per investigar l’etiologia de lamalaltia i els seus possibles mecanismes de transmissió.La primera classificació data de l’any 1982 i va ser elaborada pelsCenters for Diseases Control (CDC) d’Atlanta. En ella tan sols figuraven,com a malalties indicatives de sida, unes poques patologies molt suggestivesd’immunosupressió cel·lular, com són la pneumònia per P. carinii17

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 18i la toxoplasmosi cerebral. Entre els criteris diagnòstics, no s’incloïa lademostració per laboratori de la infecció per l’HIV, atès que fins l’any 1985no es va disposar de cap mètode analític per detectar la presència delvirus dins de l’organisme.Posteriorment, aquesta definició s’ha anat modificant i ampliant perguanyar sensibilitat, sense perdre especificitat, fins a arribar a la definicióactual de sida i a les classificacions actuals de la infecció per l’HIV.L’any 1987, el CDC va proposar una definició de sida basada en l’evidènciade la infecció per l’HIV per laboratori i la presència d’una malaltiaindicativa de sida diagnosticada per mètodes definitius o, en el cas d’algunespatologies, per mètodes presumptius. Les patologies que s’acceptavencom indicatives de sida eren les mateixes que s’inclouen en la definicióactual, amb excepció de la tuberculosi pulmonar, les pneumòniesrecurrents i el carcinoma invasor de coll d’úter, que es van incorporar a ladefinició l’any 1992 (Taules 1 i 2).En aquesta definició, els criteris de sida eren diferents en els nens queen els adolescents i adults, i l’evidència de la infecció es podia aconseguirmitjançant diferents tècniques: serologies repetides anti-HIV, detecció del’antigen de l’HIV en sèrum, cultiu viral o per amplificació genòmica.També es contemplava la possibilitat de fer el diagnòstic de sida enabsència d’un resultat positiu en la determinació per laboratori de la infec-TAULA 1.Classificació de la infecció per l’HIV en adolescents i adults (edat igual o superior a 13 anys).Categories clíniques(A) (B) (C)Asimptomàtics, Infecció Sida:Nombre de infecció aguda simptomàtica malaltieslimfòcits CD4 HIV o LGP* (no A i no C) indicatives(1) ≥500/µl A1 B1 C1(2) 200-499/µl A2 B2 C2(3)

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 19TAULA 2.Classificació de la infecció per l’HIV en nens (edat igual o inferior a 12 anys).Categories clíniques*(N) (A) (B) (C)Signes/ Signes/ Signes/Categories No signes/ símptomes símptomes símptomesimmunològiques símptomes lleus moderats greus(1) Sense evidència N1 A1 B1 C1de supressió(2) Supressió N2 A2 B2 C2moderada(3) Supressió greu N3 A3 B3 C3*Els nens amb l’estat de la infecció sense confirmar i que han estat exposats durant l’embaràs esclassifiquen utilitzant aquest esquema, afegint la lletra E al davant del codi de classificació corresponent(per exemple, EN2).ció per l’HIV, ja sigui perquè no s’ha realitzat o bé perquè el resultat de laprova hagi estat negatiu o no concloent. En aquest cas el pacient ha depresentar una malaltia de les que s’inclouen a la Taula 3, acompanyadad’un nombre de limfòcits CD4+ inferior a 400 cel·lules/µl en sang perifèrica,i no ha de presentar cap altra causa de la seva immunosupressió,com són malalties hematològiques (malaltia de Hodgkin, limfomes nohodgkinians amb excepció del limfoma cerebral primari, leucèmia limfocítica,mieloma múltiple i altres tumors del sistema limfàtic o reticular), limfoadenopatiaangioimmunoblàstica, o immunodeficiències congènites oadquirides no típiques de sida, com per exemple les que van acompanyadesd’hipogammaglobulinèmia o les derivades del tractament amb medicacióque produeix immunosupressió.Aquesta definició va entrar en vigor l’any 1987 als Estats Units i aprincipis de 1988 a Europa, i ha estat funcionant fins l’any 1992 en quèva ser ampliada amb nous criteris diagnòstics.A finals de 1991, els CDC van proposar una ampliació de la definicióde sida d’adolescents i adults, que va entrar en vigor als Estats Units l’any1992 i a Europa durant l’any 1993. En ella s’inclouen, com a malalties19

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 20TAULA 3.Llista de malalties on es pot fer el diagnòstic de sidaen absència d’evidència de laboratori de la infecció per l’HIV*.Infeccions bacterianesInfecciones víriquesInfeccions per fongsInfeccions parasitàriesTumorsAltresInfecció disseminada per M. avium o M. kansasiiInfeccions per CMVInfecció cutània, bronquial, pulmonar o esofàgica per virus de l’herpes simpleLeucoencefalopatia multifocal progressivaCandidiasi esofàgica, traqueal, bronquial o pulmonarCriptococcosi extrapulmonarCriptosporidiasiPneumònia per P. cariniiToxoplasmosi cerebralSarcoma de Kaposi en menors de 60 anysLimfoma cerebral primari en menors de 60 anysPneumònia intersticial limfoide (criteri de sida pediàtrica)*Sempre i quan el pacient presenti menys de 400 limfòcits CD4 en sang perifèrica i no tingui cap altracausa d’immunosupresió afegida.indicatives, les tres noves patologies abans esmentades (tuberculosi pulmonar,pneumònies recurrents i carcinoma invasor de coll d’úter) i, a més,incorpora un nou sistema de classificació dels pacients basat en la sevasituació clínica i immunològica (Taula 1). La definició americana tambéinclou dins de la categoria de sida a totes les persones infectades perl’HIV que presenten un nombre de limfocits CD4 inferior a 200 cèl·lules/µlen sang perifèrica (independentment de si presenten o no alguna malaltiaindicativa de sida), però aquest criteri no ha estat acceptat pels païsosque formen part de la Regió Europea de l’OMS.L’any 1994 també es va revisar la definició pediàtrica i es va fer unsistema de classificació dels infectats semblant al de la definició d’adolescentsi adults, basat en les característiques clíniques, immunològiquesi de diagnòstic de la infecció per l’HIV que es presenten en els nens(Taules 2 i 4).20

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 21TAULA 4.Categories immunològiques de la classificació de la infecció per l’HIV en nens.Edat del nen

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 22– Infecció documentada per l’HIV i que es troben en fase d’infeccióasimptomàtica per l’HIV.– Limfoadenopatia generalitzada persistent.2) Categoria B: En ella s’inclouen els pacients amb manifestacions simptomàtiquesmenors, que no estan incloses en la categoria “C” d’aquestaclassificació i que són atribuïbles a la infecció per l’HIV o sónindicatives d’immunodeficiència cel·lular, o bé que tenen un curs i/o unmaneig clínic complicat a causa de la infecció per l’HIV.Dins d’aquesta categoria s’inclouen, entre d’altres, les següentsmalalties:– Angiomatosi bacil·lar.– Candidiasi orofaríngia.– Candidiasi vulvovaginal persistent, freqüent o que respon malamental tractament.– Displàsia cervical moderada o greu, o bé carcinoma cervical in situ.– Símptomes constitucionals com febre de 38,5 °C o diarrea persistentdurant un període superior a un mes.– Leucopatia vellosa oral.– Herpes zòster: dos episodis diferents o que afecta a més d’un dermatoma.– Púrpura trombocitopènica idiopàtica.– Listeriosi.– Malaltia inflamatòria pèlvica, i en especial si es complica amb abscéstuboovàric.– Neuropatia perifèrica.Per poder classificar un malalt dins d’aquesta categoria cal constànciade laboratori de la infecció per l’HIV.3) Categoria C: En ella s’inclouen els pacients que presenten o han presentatuna o més malalties indicatives de sida:– Infeccions oportunistes:• Malalties bacterianes: tuberculosi pulmonar i extrapulmonar, infecciódisseminada per M. avium o M. kansasii, microbacteriosi no22

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 23tuberculosa disseminada, septicèmia recurrent per salmonel·la ipneumònies bacterianes recurrents.• Malalties víriques: infecció d’òrgans per CMV, retinitis per CMV, infecciómucocutània persistent per herpes simple, infecció bronquial,pulmonar o esofàgica per herpes i leucoencefalopatia multifocalprogressiva.• Malalties per fongs: candidiasi esofàgica, candidiasi traqueal, bronquialo pulmonar, criptococcosi extrapulmonar, coccidioidomicosidisseminada i histoplasmosi disseminada.• Malalties parasitàries: criptosporidiasi amb diarrea persistent, pneumòniaper Pneumocystis carinii, toxoplasmosi cerebral i isosporiasiamb diarrea persistent.– Tumors: sarcoma de Kaposi, limfoma primari de cervell, limfomes nohodgkinians i carcinoma invasiu del coll d’úter.– Altres malalties indicatives: encefalopatia per l’HIV i la síndrome caquècticaper l’HIV.A la Taula 5 es mostren els criteris per poder fer el diagnòstic de presumpciói de certesa d’aquestes patologies.Atès que els quadres inclosos en aquesta categoria són malaltiesdefinitòries de sida, la seva declaració al Registre de Casos de Sida ésobligatòria.Algunes remarques que cal fer respecte a aquesta classificació sónles següents:1) Mentre que en algunes patologies, com la tuberculosi disseminada oextrapulmonar, cal fer el diagnòstic de certesa de la infecció (mitjançantcultiu, histologia o d’altres tècniques), en altres, com la tuberculosipulmonar, es pot fer un diagnòstic de presumpció, sempre i quan hihagi evidència de laboratori de la infecció per l’HIV.2) Encara que en la majoria de casos el diagnòstic de sida es fa en presènciad’evidència analítica d’infecció per l’HIV, des de la definició desida del CDC de 1987 hi ha algunes patologies on aquest requisit noés imprescindible. En elles es pot diagnosticar un malalt de sida en23

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 24TAULA 5. Malalties indicatives de sida: criteris diagnòstics. (Font: Centre Europeu de Vigilància Epidemiològica de la Sida, informe núm. 37/1993.)Malaltia indicativa Diagnòstic NotesInfeccions bacterianesInfeccions perM. tuberculosisDefinitiuPresumptiuLocalitzacions:• Tuberculosi disseminada o extrapulmonar• Tuberculosi pulmonarDiagnòstic per cultiu del germenTuberculosi pulmonar: Malaltia actual diagnosticada sobrela base de troballes clíniques i radiològiquesTuberculosi disseminada o extrapulmonar:• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtricaTuberculosi pulmonar:• Només és criteri de sida en adolescents i adults (edat ≥13anys). En la classificació pediàtrica de la infecció per l’HIV,aquesta afecció figura en la categoria B i no es consideracriteri de sidaInfecció disseminadaper altresmicobacterisDefinitiuPresumptiuMicobacteriosi disseminada per M. avium, M. kansasii o peraltres espècies amb una localització diferent de pulmó, pell iganglis limfàtics cervicals o hiliars.Diagnòstic per cultiu del germenExamen per microscòpia d’una mostra de femta, de fluidscorporals normalment estèrils, o de teixits diferents depulmó, pell o adenopaties cervicals o hiliars, que mostrabacils àcid-alcohol resistents d’una espècie no identificadaper cultiu• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtricaEn les infeccions disseminades per M. avium o M. kansasii,es pot fer el diagnòstic de sida sense evidència de la infeccióper l’HIV (resultat no practicat, dubtós o negatiu), semprei quan no hi hagi cap causa coneguda d’immunodeficiència itinguem un diagnòstic per cultiu de la infecció. En aquestcas, cal que el nombre de limfòcits CD4 en sang perifèricasigui inferior a 400 cèl·lules/µl24

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 25Infeccions bacterianesgreus, múltipleso recurrentsPneumònies bacterianesrecurrentsDefinitiuPresumptiuDefinitiuPresumptiuInfeccions múltiples o recurrents (qualsevol combinaciód’almenys 2 infeccions en un període de 2 anys) en menorsde 13 anysTipus d’infeccions incloses: sèpsia, pneumònia, meningitis,infecció òssia o articular, i abscessos d’un òrgan o cavitat corporal(excloent-hi otitis mitjanes i abscessos superficials depell i mucoses)Gérmens causants: Haemophilus, Streptococcus, Pneumococo d’altres bacteris piògens evidenciats per cultiu o d’altresmètodes orgànics específics obtinguts d’una mostraclínicament fiablePneumònia recurrent aguda (2 episodis o més en un períodede 12 mesos) diagnosticada per radiologia i amb aillamentper cultiu (o un altre mètode diagnòstic específic) d’unpatogen que causa típicament pneumònia, obtingut d’unamostra clínicament fiable. Entre els episodis ha d’haver-hievidència de curació. Queden excloses les pneumònies perM. tuberculosis i P. cariniiDos o més episodis de pneumònia aguda diagnosticadaper clínica i radiologia, en un període de 12 mesos senseconfirmació del laboratori del microorganisme causal. Entreels episodis ha d’haver-hi evidència de curació• Només és criteri de sida pediàtrica (edat ≤12 anys).• Criteri de sida en adolescents i adults (edat ≥13 anys)En nens s’aplica el criteri de l’apartat “Infeccions BacterianesRecurrents”(Continua)25

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 27Infeccions pel virusde l’herpes simpleLeucoencefalopatiamultifocalprogressivaCandidiasiDefinitiuPresumptiuDefinitiuPresumptiuDefinitiuLocalitzacions:• Infecció mucocutània que persisteixi més d’un mes• Infecció bronquial, pulmonar o esofàgica de qualsevoldurada (edat ≥1 mes)Diagnòstic per microscòpia (histologia o citologia), cultiu odetecció d’antígens en una mostra obtinguda directamentdels teixits afectats o d’un fluid seuMicroscòpia (histologia o citologia)FongsLocalitzacions possibles:• Candidiasi esofàgica• Candidiasi traqueal, bronquial o pulmonar• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtricaLa infecció bronquial, pulmonar o esofàgica en nens menorsd’1 mes d’edat no es considera criteri de sidaEs pot fer el diagnòstic de sida sense evidència de la infeccióper l’HIV (resultat no practicat o dubtós), sempre que no hihagi cap causa coneguda d’immunodeficiència i tinguem undiagnòstic de certesa de la malaltia per microscòpia, cultiu o perdetecció de l’antigen. En aquest cas, cal que el nombre de limfòcitsCD4 en sang perifèrica sigui inferior a 400 cèl·lules/µl• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtricaEs pot fer el diagnòstic de sida sense evidència de la infeccióper l’HIV (resultat no practicat, dubtós o negatiu), sempreque no hi hagi cap causa coneguda d’immunodeficiència itinguem un diagnòstic microscòpic de la malaltia. En aquestcas, cal que el nombre de limfòcits CD4 en sang perifèricasigui inferior a 400 cèl·lules/µl• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtrica(Continua)27

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 28TAULA 5. Malalties indicatives de sida: criteris diagnòstics. (Font: Centre Europeu de Vigilància Epidemiològica de la Sida, informe núm. 37/1993.) (Continuació).Malaltia indicativa Diagnòstic NotesFongsCandidiasiDefinitiuPresumptiuDiagnòstic per inspecció per endoscòpia, necròpsia o microscòpia(histologia o citologia) en una mostra obtingudadirectament dels teixits afectats (inclòs el raspat de la superfíciede la mucosa), no procedent d’un cultiuCandidiasi esofàgica: Inici de dolor retroesternal en empassar(disfàgia) i candidiasi oral diagnosticada per l’aparició deplaques blanquinoses sobre una base eritematosa o per lapresència al microscopi de filaments de fongs, en una mostrano procedent de cultiu, presa de la mucosa oralEs pot fer el diagnòstic de sida sense evidència de la infeccióper l’HIV (resultat no practicat, dubtós o negatiu), sempre queno hi hagi cap causa coneguda d’immunodeficiència i tinguemun diagnòstic endoscopic o microscòpic de la malaltia.En aquest cas, cal que el nombre de limfòcits CD4 en sangperifèrica sigui inferior a 400 cèl·lules/µlCoccidioidomicosidisseminadaDefinitiuDiagnòstic per microscòpia (histologia o citologia), cultiu odetecció d’antígens en una mostra obtinguda directamentdels teixits afectats o d’un fluid seuLocalització diferent de pulmó i de ganglis limfàtics cervicalso hilars• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtricaCriptococcosiextrapulmonarPresumptiuDefinitiuDiagnòstic per microscòpia (histologia o citologia), cultiu odetecció d’antígens en una mostra obtinguda directamentdels teixits afectats o d’un fluid seu• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtrica28

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 29HistoplasmosidisseminadaCriptosporidiosi ambdiarrea persistentdurant més d’un mesIsosporiasi amb diarreapersistent durant mésd’un mesPresumptiuDefinitiuPresumptiuDefinitiuPresumptiuDefinitiuPresumptiuDiagnòstic per microscòpia (histologia o citologia), cultiu odetecció d’antígens en una mostra obtinguda directamentdels teixits afectats o d’un fluid seuLocalització diferent de pulmó i de ganglis limfàtics cervicalso hilarsInfeccions per paràsitsDemostració per microscòpia (histologia o citologia)Demostració per microscòpia (histologia o citologia).Es pot fer el diagnòstic de sida sense evidència de la infeccióper l’HIV (resultat no practicat o dubtós), sempre que nohi hagi cap causa coneguda d’immunodeficiència i tinguemun diagnòstic de la malaltia per microscòpia, cultiu o deteccióde l’antigen. En aquest cas, cal que el nombre de limfòcitsCD4 en sang perifèrica sigui inferior a 400 cèl·lules/µl• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtrica• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtricaEs pot fer el diagnòstic de sida sense evidència de la infeccióper l’HIV (resultat no practicat, dubtós o negatiu), sempreque no hi hagi cap causa coneguda d’immunodeficiència itinguem un diagnòstic microscòpic de la malaltia. En aquestcas, cal que el nombre de limfòcits CD4 en sang perifèricasigui inferior a 400 cèl·lules/µl• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtrica(Continua)29

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 30TAULA 5. Malalties indicatives de sida: criteris diagnòstics. (Font: Centre Europeu de Vigilància Epidemiològica de la Sida, informe núm. 37/1993.) (Continuació).Malaltia indicativa Diagnòstic NotesInfeccions per paràsitsPneumònia perP. cariniiDefinitiuPresumptiuDemostració per microscòpiaHistòria de dispnea en l’exercici o tos no productiva d’inicirecent (en els darrers 3 mesos), i evidència a la radiografiade tòrax d’un infiltrat intersticial bilateral difús o evidència ala gammagrafia de gal·li de malaltia bilateral difusa i gasometriaarterial: amb una pO 2

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 31Sarcoma de KaposiLimfoma primari de cervellLimfoma no hodgkiniàDefinitiuPresumptiuDefinitiuPresumptiuDefinitiuTumorsDemostració per microscòpia (histologia o citologia)Aparició característica d’una placa eritematosa o violàcia ala pell o a les membranes mucoses.EL DIAGNÒSTIC PRESUMPTIU HAURÀ DE SER FETPER CLÍNICS AMB EXPERIÈNCIA EN LA MALALTIA.Demostració per microscòpia (histologia o citologia)Inclou:• Limfoma no hodgkinià de cél·lules b o de fenotipus immunològicdesconegut• Limfoma de cèl·lules petites sense fenedura (Burkitt,tipus Burkitt o no tipus Burkitt)• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtricaEn els malalts menors de 60 anys que presenten sarcoma deKaposi, es pot fer el diagnòstic de sida sense evidència de lainfecció per l’HIV (resultat no practicat, dubtós o negatiu),sempre que no hi hagi cap causa coneguda d’immunodeficiènciai tinguem un diagnòstic histològic de la malaltia. Enaquest cas, cal que el nombre de limfòcits CD4 en sang perifèricasigui inferior a 400 cèl·lules/µl• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtricaEn els malalts menors de 60 anys que presenten limfoma primaridel cervell, es pot fer el diagnòstic de sida sense evidènciade la infecció per l’HIV (resultat no practicat, dubtós onegatiu) sempre que no hi hagi cap causa coneguda d’immunodeficiènciai tinguem un diagnòstic histològic de lamalaltia. En aquest cas, cal que el nombre de limfòcits CD4en sang perifèrica sigui inferior a 400 cèl·lules/µl• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtrica(Continua)31

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 32TAULA 5. Malalties indicatives de sida: criteris diagnòstics. (Font: Centre Europeu de Vigilància Epidemiològica de la Sida, informe núm. 37/1993.) (Continuació).Malaltia indicativa Diagnòstic NotesTumorsLimfoma no hodgkiniàDefinitiu• Sarcoma immunoblàstic (limfoma immunoblàstic, limfomade cèl·lules grans, limfoma histiocític difús, limfoma difúsindiferencial, limfoma de grau alt)S’exclouen: els limfomes de fenotipus immunològic T, elslimfomes de tipus histològic no descrit i els que es descriuencom a “limfocític”, “limfoblàstic”, “de fenedura petitia”o “limfocític plasmoide”Cal la demostració de la malignitat per microscòpia (histologiao citologia)PresumptiuCàncer invasiude coll uteríDefinitiuPresumptiuDemostració per histologia o citologia• Criteri de sida en adolescents i adultsAltres processosPneumonitis intersticiallimfoide/Hiperplàsialimfoide pulmonarDefinitiuPresumptiuDiagnòstic per microscòpia (histologia o citologia)Infiltrats pulmonars intersticials bilaterals (reticulonodulars)a la radiografia de tòrax feta abans de 2 mesos, sense cappatogen identificat i sense resposta al tractament antibiòticen una persona menor de 13 anys d’edat• Criteri de sida pediàtricaEncara que en la classificació pediàtrica de la infecció perl’HIV, aquesta afecció figura en la categoria B sí que es consideracriteri de sida32

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 33Encefalopatia per l’HIV(demència)Definitiu Adolescents i adults:Troballes clíniques d’alteracions cognitives o disfunció motoraque interfereixen amb l’ocupació o les activitats de lavida diària, que vagin progressant en setmanes o mesos, ien absència d’una malaltia concurrent o d’una condició diferenta la infecció per l’HIV que expliqui aquestes troballesEls mètodes per descartar aquestes malalties i condicionsintercurrents han d’incloure examen d’LCR, estudi per laimatge de l’SNC (TAC cerebral o RNM) o autòpsiaNens (≤12 anys):Almenys una de les troballes clíniques progressives presents,com a mínim 2 mesos, i en absència d’un altre procés diferentde la infecció per l’HIV que pugui justificar les troballes:• Manca de desenvolupament esperat o pèrdua de desenvolupamentmental o de capacitat intelectual, confirmatper escala normalitzada de desenvolupament o per provesneuropsicològiques.Es pot fer el diagnòstic de sida sense evidència de la infeccióper l’HIV (resultat no practicat, dubtós o negatiu), sempreque no hi hagi cap causa coneguda d’immunodeficiència itinguem un diagnòstic microscòpic de la malaltia. En aquestcas, cal que el nombre de limfòcits CD4 en sang perifèricasigui inferior a 400 cel·lules/ml• Criteri de sida en adolescents i adults• Criteri de sida pediàtrica(Continua)33

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 34TAULA 5. Malalties indicatives de sida: criteris diagnòstics. (Font: Centre Europeu de Vigilància Epidemiològica de la Sida, informe núm. 37/1993.) (Continuació).Malaltia indicativa Diagnòstic NotesAltres processosEncefalopatia per l’HIV(demència)Definitiu• Creixement del cervell no desenvolupat o microcefàliaadquirida comprovada per mesures de circumferènciacranial o atròfia cerebral demostrada per TAC o per RNM(en nens

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 35PresumptiuNens (≤12 anys):Una de les troballes següents, en absència d’una malaltiaconcurrent diferent de la infecció per l’HIV que pugui justificar-les:• pèrdua persistent de pes per sobre del 10% del pes basalooo• tendència al descens creuat almenys dues de les líniespercentils següents al gràfic per edat (p. ex. 95è, 75è,50è, 25è, 5è) en un nen amb edat igual o superior a 1any• trobar-se per sota del 5è percentil en el gràfic de pes/edaten dues mesures consecutives amb un interval igual osuperior a 30 dies entre totes duesi que s’acompanyi de:• diarrea crònica (p. ex. dues o més deposicions líquidesdiàries durant almenys 30 dies)• febre documentada, intermitent o constant, durant mésde 30 dies.35

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 36absència d’un resultat positiu en la determinació de la infecció per l’HIV(ja sigui perquè no s’ha realitzat o bé perquè el resultat de la prova hagiestat negatiu o no concloent), sempre i quan el pacient presenti unnombre de limfòcits CD4+ inferior a 400 cèl·lules/µl i no tingui cap altracausa de la seva immunosupressió.3) En la resta de patologies, és imprescindible per la definició de sidal’existència d’un diagnòstic de laboratori d’infecció per l’HIV, que es potfer per:– Serologies d’anticossos anti-HIV repetidament reactives mitjançantproves immunoenzimàtiques (ELISA), i confirmada per proves addicionals(com són el Western Blot i la immunofluorescència).– Detecció del virus en sang mitjançant cultiu del virus, detecció de l’antigenp24 en sèrum o amplificació genòmica (PCR, LCR, b-DNA i d’altres).La classificació d’un malalt per categories clíniques i immunològiquesés irreversible. Si una persona és classificada en una categoria determinada,no tornarà a ser classificada en una categoria inferior encara quees produeixi la curació del quadre clínic que va motivar el seu canvi declassificació o s’incrementi el seu nombre de limfòcits CD4 en sangperifèrica.Classificació pediàtrica (edat igual o inferior a 12 anys)Aquesta classificació, tal i com passava amb la dels adolescents i adults,es basa en la situació clínica i immunològica del nen. Inclou tres categoriesimmunològiques (1, 2 i 3) i quatre categories clíniques (N, A, B i C).A la Taula 2, es mostren amb detall les categories de la classificació.Categories immunològiquesEs basen en el nombre i la proporció de limfòcits CD4 que té el nen ensang perifèrica, i el seu valor en cèl·lules/mm 3 depèn de l’edat del nen:menor de 12 meses, entre 1 i 5 anys, i entre 6 i 12 anys (veure Taula 3):36

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 371) Categoria 1: El percentatge de limfòcits CD4 està per sobre del 25%del total i denota una immunosupressió lleu.2) Categoria 2: El percentatge de limfòcits CD4 es troba entre el 14% i el24%, i denota una immunosupressió moderada.3) Categoria 3: El percentatge de limfòcits CD4 és inferior al 15%, i denotauna immunosupressió greu.Categories clíniques1) Categoria N: En ella s’inclouen els nens infectats per l’HIV que notenen signes ni símptomes de la infecció, o bé que tan sols presentenuna de les condicions definitòries de la categoria “A” de la classificació.2) Categoria A: Inclou aquells nens que presenten dues o més condicionsde les que s’exposen a continuació:– Limfoadenopatia, amb ganglis d’una grandària igual o superior als0,5 cm localitzats en dos o més territoris ganglionars o en un sol territoride forma bilateral.– Hepatomegàlia.– Esplenomegàlia.– Dermatitis.– Parotiditis.– Infeccions persistents o recurrents de l’aparell respiratori superior,sinusitis o otitis mitjana.El nen no ha de presentar ni haver presentat cap de les condicionsque s’inclouen en les categories “B” i “C” d’aquesta classificació.3) Categoria B: Inclou els nens que tenen símptomes atribuïbles a lainfecció per l’HIV, però que no figuren a les categories “A” ni “C”.Alguns dels trastorns que s’inclouen en aquesta categoria són:– Anèmia persistent (menys de 8 mg d’hemoglobina/mm 3 ), neutropènia(menys de 1000 neutròfils/mm 3 ) o trombocitopènia (menys de100.000 plaquetes/mm 3 durant més de 30 dies).– Un episodi únic de meningitis, pneumònia o sèpsia bacterianes.37

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 38– Candidiasi orofaríngia (muguet) persistent, durant més de dues mesos,en un nen amb una edat igual o superior a sis mesos.– Cardiomiopatia.– Infecció per CMV que es presenta en un nen amb inici abans d’unmes d’edat.– Diarrea recurrent o crònica.– Hepatitis.– Estomatitis per virus de l’herpes simple recurrent, amb dos o mésepisodis en un any.– Bronquitis, pneumonitis o esofagitis per l’HIV amb inici abans d’unmes d’edat.– Herpes zòster: erupció cutània en dos episodis diferents o que afectaa més d’una dermatoma.– Leiomiosarcoma.– Pneumònia intersticial limfoide o hiperplàsia limfoide pulmonar complexa.– Nefropatia.– Nocardiosi.– Febre persisitent, durant més d’un mes.– Toxoplasmosi d’inici abans d’un mes d’edat.– Varicel·la disseminada (varicel·la complicada).3) Categoria C: Inclou els nens que presenten alguna de les patologiesque s’especifiquen a continuació:– Infeccions oportunistes:• Malalties bacterianes: tuberculosi extrapulmonar, infecció disseminadaper M. avium o M. kansasii, microbacteriosi no tuberculosadisseminada, septicèmia recurrent per salmonel·la, i infeccionsbacterianes greus, múltiples o recurrents.• Malalties víriques: infecció d’òrgans per CMV, retinitis per CMV,infecció mucocutània persistent per virus de l’herpes simple, infeccióbronquial, pulmonar o esofàgica per virus de l’herpes, i leucoencefalopatiamultifocal progressiva.38

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 39• Malalties per fongs: candidiasi esofàgica, candidiasi traqueal, bronquialo pulmonar, criptococcosi extrapulmonar, coccidioidomicosidisseminada i histoplasmosi disseminada.• Malalties parasitàries: criptosporidiasi amb diarrea persistent, pneumòniaper Pneumocystis carinii, toxoplasmosi cerebral i isosporiasiamb diarrea persistent durant almenys un mes.– Tumors: sarcoma de Kaposi, limfoma primari de cervell i limfomes nohodgkinians.– Altres malalties indicatives: encefalopatia per l’HIV i síndrome caquècticaper l’HIV.Els quadres inclosos en aquesta categoria i la pneumònia intersticiallimfoide, de l’estadi “B”, són malalties definitòries de sida i la seva declaracióal Registre de Casos de Sida és obligatòria.A la Taula 5 es mostren els criteris per poder fer el diagnòstic de presumpciói de certesa d’aquestes patologies.Algunes remarques que cal fer respecte a aquesta classificació sónles següents:1) Tal i com succeïa amb la classificació de l’adult, hi ha malalties en quèes pot fer el diagnòstic de sida en absència d’evidència d’infecció perl’HIV, sempre i quan es compleixin els criteris de la definició del CDCde l’any 1987.2) El diagnòstic de la infecció per l’HIV en els nens de menys de 18 mesosd’edat que són fills de mare seropositiva o que han nascut amb anticossosanti-HIV, no es pot fer sols per determinació d’anticossos anti-HIV en sang. A més de la detecció d’aquests en sang, cal que el nentingui resultats positius en una o més determinacions separades d’unao més de les proves següents de detecció de l’HIV en sang (exclosa lasang del cordó umbilical): cultiu HIV, detecció de l’HIV per tècniquesd’amplificació d’àcids nucleics (PCR i d’altres), o bé determinació del’antigen P24 de l’HIV; o bé compleixi el criteri diagnòstic de sida basaten la definició dels criteris diagnòstics de 1987. Cal tenir en compte,que tots els fills de les dones seropositives tenen, durant els primers39

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 40mesos de vida, anticossos anti-HIV que provenen de la mare, per difusiópassiva durant l’embaràs.Si el nen té una edat superior a 18 mesos i ha nascut de mare infectadaper l’HIV, o bé s’ha infectat a partir de sang, d’hemoderivats o d’altresformes conegudes de transmissió (per exemple, contacte sexual),es pot classificar com infectat utilitzant els mateixos criteris que s’utilitzenen cas dels adolescents i els adults.3) Diagnòstic d’exposició perinatal (prefix E): S’inclouen en aquesta categoriaels nens de menys de 18 mesos d’edat que no compleixen elscriteris anteriors i són seropositius a l’HIV per EIA i prova de confirmació,o bé es desconeix si són portadors d’anticossos però han nascutd’una dona infectada per l’HIV.En aquest cas, el nen serà classificat d’acord amb els seus símptomesi categoria immunològica d’acord amb la Taula 2, precedint el codide l’estadi a què pertany amb la lletra “E” (per exemple EN2).4) Es farà el diagnòstic de seroconversor en aquells nens nascuts demare infectada per l’HIV que tenen anticossos anti-HIV negatius endues o més proves d’ELISA fetes abans dels 18 mesos d’edat, o bé enuna prova d’EIA feta després d’aquesta edat, i que no tenen evidènciade laboratori d’infecció per l’HIV. Aquests nens no han de complir capcriteri de definició de sida.BIBLIOGRAFIA– Centers for Disease Control. Update on acquired immune deficiency syndrome(AIDS). MMWR 1982; 31: 507-514.– Centers for Disease Control. Revision of the case definition of acquired immunedeficiency syndrome (AIDS). MMWR 1985; 34: 373-375.– Centers for Disease Control. Revision of the CDC surveillance case definition foracquired immune deficiency syndrome (AIDS). MMWR 1987; 36,1S.– European Centre for Epidemiological Monitoring of AIDS. 1993 revision of theEuropean AIDS Surveillance in Europe. Quarterly Report 1993; no. 37.40

mart.QXD 4/03/03 06:26 Página 41ADRECES D’INTERÈS A INTERNET– http://www.gencat.net/sanitat/portal/cat/spvemd5441

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 43Diagnòstic de la infecció per l’HIVT. PUMAROLAEls virus de la immunodeficiència humana tipus 1 i 2 (HIV-1 i HIV-2) sónels agents etiològics de la síndrome d’immunodeficiència adquirida (sida).Els HIV constitueixen el prototipus de membres del gènere Lentivirus,que pertany a la família Retroviridae. L’ HIV-1 es classifica en tres grupsdiferents: M, N i O. Els grups O i N són minoritaris i només s’han descrita Àfrica equatorial occidental i en individus procedents d’aquesta zona. Elgrup M es subdivideix en deu subtipus que es denominen amb les lletresde la A a la K. S’han identificat soques recombinants intersubtipus, algunesd’elles d’àmplia circulació, i recentment també recombinants entre elsgrups M i O. Els diferents subtipus i recombinants tenen àrees geogràfiquespreferents de circulació. Així, per exemple, a Europa occidental iAmèrica del Nord el més important és el subtipus B, mentre que a Àfricaserien els subtipus A, D i C.L’aplicació clínica de les proves de detecció directa i indirecta de l’HIVes basa, fonamentalment, a diagnosticar si una persona està infectadapel virus i, en cas afirmatiu, quina és l’activitat replicativa d’aquest, com amarcador pronòstic i d’inici, i quina és l’eficàcia del tractament antiretroviral.Un tercer aspecte el constitueix la sensibilitat vírica als fàrmacs antiretrovirals.En aquest document ens cenyirem estrictament al diagnòsticde laboratori de la infecció per l’HIV.43

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 44PROVES DIAGNÒSTIQUES DE LABORATORIDE LA INFECCIÓ PER L’HIVJa que els retrovirus són causa d’infeccions que persisteixen durant totala vida dels subjectes infectats, la demostració d’una respota immunitàriahumoral específica reflecteix, invariablement, l’existència d’infecció activa.Així, la detecció d’anticossos específics (Ac-HIV) en el sèrum de lespersones infectades és el mètode emprat per al diagnòstic de laboratoride la infecció per l’HIV. Tanmateix, en determinades situacions (nounatsde mares infectades i primoinfecció, entre altres) la demostració del propivirus, bé sigui mitjançant la detecció de les seves proteïnes o àcids nucleicso mitjançant el seu aïllament en cultiu cel·lular, ha demostrat serd’una gran ajuda per al diagnòstic serològic o fins i tot tenir una eficàciasuperior.El diagnòstic de la infecció per l’HIV es basa en la utilització de reactiuscomercialitzats. La forta competència entre les diferents cases comercialsi l’estricte control per part de les agències reguladores en els diferentspaïsos han donat com a resultat la disponibilitat de reactius d’elevada sensibilitat,especificitat i estandardització, que han aportat una gran qualitatal diagnòstic de la infecció per l’HIV, superior a les tècniques desenvolupadesin home pels laboratoris clínics o d’investigació. En aquest sentit, enel diagnòstic de la infecció per l’HIV no han d’utilitzar-se reactius que nohagin estat prèviament homologats per al seu ús diagnòstic.Proves de detecció d’anticossos específicsProves de cribratgeLa detecció d’Ac-HIV amb tècniques d’enzimoimmunoassaig (EIA) és elmètode més emprat en l’actualitat. Aquestes tècniques tenen diferentsprincipis: indirecte, competitiu, de captura i en sandwich. L’increment progressiude la qualitat en l’elaboració dels antígens (Ag) fa d’aquest tipusde tècniques les més indicades si les condicions instrumentals del laboratoriho permeten.44

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 45Els termes primera, segona i tercera generació s’utilitzen segons lafont de l’Ag i el format de la prova. Els assajos de primera generació utilitzenlisat víric obtingut en línies cel·lulars de limfòcits T humans. Les reactivitatsinespecífiques degudes a anticossos enfront del substrat cel·lularobliguen, en general, a utilitzar dilucions elevades dels sèrums per evitarfalsos positius, fet que disminueix la sensibilitat. Tanmateix, es veuen escassamentafectades per la variabilitat genètica de l’HIV. Les proves de segonai tercera generació utilitzen com a Ag proteïnes recombinants o pèptidssintètics. Són molt sensibles i els resultats són més reproduïbles,quan s’utilitza un Ag més normalitzat i purificat. Amb les proves de segonageneració i format competitiu s’ha aconseguit l’especificitat més elevada.Les proves que utilitzen els formats de captura i en sandwich (lesproves de tercera generació) són actualment les més sensibles, ja quetenen la capacitat de detectar totes les subclasses d’anticossos i nonomés la IgG. Això explica la seva major sensibilitat per reconèixer la primoinfeccióper l’HIV-1, quan la IgM és el primer marcador de la seroconversió,i per al diagnòstic de la infecció pediàtrica, que cursa amb IgM iIgA només si el nen està infectat. Addicionalment, l’EIA de captura té unagran especificitat.Existeixen reactius comercialitzats amb els Ag i formats citats per a ladetecció d’Ac-HIV-1 i Ac-HIV-1+2. Per a la detecció específica d’Ac-HIV-2es disposa únicament d’EIA amb pèptids sintètics o lisat víric i format indirecte.Les proves de cribratge poden veure’s afectades per diferents variablesdiagnòstiques. Un possible problema és la variació antigènica. Elvirus infectant pot presentar proteïnes diferents a les utilitzades com antigenen els diferents formats de proves. Consegüentment, els anticossosdel pacient no s’uniran de forma eficient a l’antigen utilitzat, generant-seun resultat falsament negatiu. Aquest tipus de problemes es van descriureper primera vegada després de la descripció de l’HIV-2. Un problemasimilar es va observar després del descobriment del grup O. El format ensandwich és el que està més afectat per aquest tipus de problemes, pelfet que per obtenir un resultat positiu els anticossos han d’unir-se com a45

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 46mínim a dues molècules d’Ag, contràriament als assajos indirectes o decaptura en què només és necessària la unió a una molècula d’Ag.Un altre problema característic és el període finestra durant la primoinfeccióper l’HIV. Els anticossos en aquesta fase es troben restringitsenfront d’escasses proteïnes (generalment embolcall i p24), es troben enbaix títol, tenen baixa afinitat i les immunoglobulines dominants pertanyena la subclasse IgM i possiblement IgA. Addicionalment, els Ac-HIV podenveure’s parcialment saturats per antigen d’HIV, que generalment hi éspresent en elevades concentracions durant la primoinfecció. En aquestasituació, el reactiu diagnòstic que s’ha d’utilitzar hauria de tenir una elevadaconcentració de l’antigen predominant en aquesta fase de la infecció,objectiu que aconsegueixen amb més facilitat els reactius que utilitzenrecombinants enfront dels que utilitzen lisat víric. A més, aquest reactiuha de seleccionar els escassos Ac-HIV presents en el conjunt d’immunoglobulinesd’aquesta fase, això és impossible amb els assajos decaptura, que uneixen immunoglobulines de qualsevol tipus d’especificitat.També ha de tenir la capacitat de detectar IgM, ja que en presència d’antigenèmia,la seva estructura pentamèrica amb un total de 100 punts d’uniód’antigen fa possible que encara existeixin àrees d’unió accessibles.En aquesta situació, la millor tècnica és la que utilitza el format en sandwich,ja que selecciona exclusivament els Ac-HIV i no discrimina lesimmunoglobulines no pertanyents a la subclasse IgG.En conclusió, per al cribratge d’Ac-HIV han d’utilitzar-se reactius quedetectin anticossos enfront de l’HIV-1 i l’HIV-2, que tinguin una bona sensibilitatals grups M i O, i un elevat rendiment en els plafons de seroconversió.Els resultats de les proves de cribratge han d’expressar-se de formaclara i precisa per evitar situacions diagnòstiques confuses i d’angoixainnecessària en el pacient. Així, s’expressarà amb claredat si el sèrum éspositiu per a Ac-HIV-1 o HIV-2, indicant el tipus i naturalesa de la provade cribratge utilitzada. L’expressió en unitats arbitràries o en unitats devalor de tall, afegida a l’expressió qualitativa en les tècniques d’EIA, indiquenuna major o menor reactivitat de la mostra respecte al valor de tallobtingut i no una expressió numèrica de la quantitat d’anticossos present46

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 47en el sèrum. En els resultats positius o dèbilment reactius s’indicarà la necessitatde confirmar aquesta reactivitat.Proves de diagnòstic ràpidLes proves de diagnòstic ràpid són assajos de lectura visual que podenrealitzar-se amb un equipament mínim de laboratori i generen un resultaten menys de 30 minuts. En l’actualitat, la majoria de proves de cribratgegeneren resultats en un temps inferior als 90 minuts. Així, la principal indicaciód’aquest tipus de tècniques serà per a la seva utilització en laboratorisamb escassa dotació instrumental. S’haurà de tenir en compte laseva menor sensibilitat i especificitat respecte a les proves de cribratgedescrites anteriorment. L’aglutinació i l’EIA de la membrana (dot-blot) sónles tècniques més àmpliament utilitzades.Les proves d’aglutinació utilitzen un format indirecta i es basen en l’aglutinaciód’Ag-HIV que prèviament ha estat fixat a partícules que podenaglutinar en presència de sèrum que contingui Ac-HIV. Poden utilitzarpartícules de gelatina o de làtex, i com Ag, lisat víric, pèptids sintètics oproteïnes recombinants.En les proves de l’EIA de membrana, també de forma indirecta, l’Ag-HIVes troba fixat a les membranes de nitrocel·lulosa i està format per proteïnesrecombinants o pèptids sintètics d’un o ambdós virus (HIV-1, HIV-2).Els Ac-HIV fixats es detecten mitjançant un mètode immunoenzimàtic.Proves de detecció d’anticossos en saliva i orinaActualment és possible la detecció d’Ac-HIV en mostres de saliva i orina.Els seus principals avantatges són el mètode incruent d’obtenció de lamostra i la disminució del risc d’exposició accidental en el personal sanitari.L’existència de falsos negatius, derivats de la possible baixa concentraciód’anticossos o d’una obtenció errònia de la mostra, especialmenten el cas de la saliva, constitueix el seu principal inconvenient. Així, el seuús s’ha recomanat, casi exclusivament, per a estudis de vigilància epidemiològica.47

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 48Proves de confirmacióTenen com a objectiu confirmar els resultats obtinguts per les proves decribratge, utilitzant tècniques amb fonaments diferents i més específics.La prova de confirmació més freqüentment utilitzada és la immunoelectrotransferènciao Western-Blot. Si bé s’ha de reconèixer que, en comparacióamb les proves de cribratge que han estat evolucionant amb elsanys, el Western-Blot continua essent una prova de primera generació,amb tots els problemes que això comporta, com l’escassa sensibilitat enels plafons de seroconversió o la reactivitat inespecífica davant determinadesproteïnes presents en les tires de reacció. Altres mètodes de confirmació,com la immunofluorescència o la radioimmunoprecipitació, presentenuna alta subjectivitat i complexitat, respectivament, que dificulta laseva utilització.El Western-Blot permet una discriminació puntual de les especificitatsde reactivitat d’anticossos davant les diferents proteïnes del virus.Les tires de nitrocel·lulosa en què s’han transferit les proteïnes víriquescontenen, generalment, quasi totes les proteïnes estructurals de l’HIV,algunes proteïnes precursores de les víriques i antígens cel·lulars contaminantsque procedeixen de les cèl·lules en cultiu emprades per a l’obtencióde l’antigen víric (Taula 1). Alguns reactius de Western-Blot per al’HIV-1 incorporen, en la mateixa tira de nitrocel·lulosa, algun pèptid sintèticcorresponent a glicoproteïnes específiques de l’HIV-2.La lectura i interpretació dels resultats per Western-Blot han de ferseseguint unes pautes concretes. En primer lloc s’identificaran, per laseva posició en la tira, les bandes específiques de reactivitat (gp160,gp120, p66, p55, etc.). A continuació pot ser útil assignar un valor dereactivitat a cada banda (2: reactivitat franca, 1: reactivitat dèbil o dubtosai 0: absència de reactivitat) i anotar-ho de forma individualitzada. Encaraque la tècnica no és quantitativa, el laboratori pot, d’aquesta manera, arxivarels resultats de manera més detallada, encara que les tires s’hagindeteriorat o eliminat.Existeixen diferents criteris de positivitat per al Western-Blot (Taula 2),el més adequat sembla el que va proposar l’OMS, que resulta el més sen-48

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 49TAULA 1.Bandes de reactivitat enfront de l’HIV en la tècnica de Western-Blot.Naturalesa/Descripció HIV-1 HIV-2 Aspecte de la banda reactiva*gp precursora (env) gp160 gp140 Ample (3-4 mm). Lleugerament difusagp externa (env) gp120 gp105 Ample (3-4 mm). Lleugerament difusaTranscriptasa inversa (pol) p66 p68 Moderadament estreta (1-2 mm)Nítides. Entre la p66 i la p55 i 51 solenexistir bandes d’antigen d’origen cel·lularPrecursora (gag) p55 p55 Estretes i nítidesTranscriptasa reserva (pol) p51 p53 Estretes i nítidesGp transmembrana (env) gp41 gp36 Ample (5-6 mm). Francament difusaIntegrasa (pol) p34 p34** Ample (3-4 mm) Generalment nítidaProteïna del core (gag) p24 p26 Ample (4-5 mm) NítidaMatriu (gag) p17 p15 Ample (4-5 mm). DifusaMatriu (gag) p9 Ample (3-4). Francament difusa***Quan existeix reactivitat franca.**Pot no aparèixer en alguns equips diagnòstics.sible quan hi ha sèrums de procedència poblacional molt variada. Adoptantaquest criteri, un sèrum és considerat positiu quan presenta reactivitatalmenys enfront de dues de les tres glucoproteïnes d’embolcall que téel virus (gp160, gp120 i gp41). Els sèrums negatius no hauran de mostrarreactivitat davant cap de les proteïnes presents a la tira. Finalment,els sèrums es denominen indeterminats per Western-Blot quan, existintTAULA 2.Criteris de positivitat per a l’HIV per la tècnica de Western-Blot.CriteriOrganització Mundial de la Salut (OMS)Food and Drug Administration (FDA)Creu Roja AmericanaConsortium for Retrovirus Serologyand Standardization (CRSS)Association of State and TerritorialPublic Health Laboratory Directors/Center for Diseases ControlReactivitat enfront almenysDues glucoproteïnes qualsevol de gp160/gp120/gp41p24 + p32 + (gp41 o gp120 o gp160)Una proteïna de cada gen estructural (env, gag i pol)p24 + (gp41 o gp120 o gp160) o p32 + (gp41 o gp120 ogp160)p24 + (gp41 o gp120 o gp160) o gp41 + (gp120 o gp160)49

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 50reactivitat davant una o més proteïnes, la tècnica no compleix el criteri depositivitat adoptat.Els criteris de positivitat més restrictius, si bé són altament específics,provoquen una falta de sensibilitat i un increment important dels resultatsindeterminats, especialment en pacients positius amb signes o símptomesde malaltia lligada a la infecció per l’HIV, ja que en els malalts de sidaes produeix una desaparició de les bandes corresponents a p24, p31 ip55. Tanmateix, aquests criteris aplicats a població de baix risc no semblenser causa de pèrdua de sensibilitat. Addicionalment, com ja s’hacomentat, el Western-Blot pot donar falsos negatius durant la primoinfeccióper l’HIV, a conseqüència de la seva menor sensibilitat respecte a lesproves de cribratge.En les proves de Western-Blot indeterminades s’observen freqüentmentreactivitats úniques enfront d’una banda de core víric (p24, p55,etc.) i en altres ocasions davant components cel·lulars contaminants deles tires de nitrocel·lulosa o epítops no vírics que apareixen en el procésde manufacturació del Western-Blot, permetent l’exposició de zones parcialmentdesnaturalitzades d’aquelles proteïnes. S’han descrit Western-Blot indeterminats en persones amb factor reumatoide, lupus eritematós,bilirubinèmies elevades, anticossos contra determinats antígens del sistemaHLA i en pacients hemodialitzats. Altres causes de resultats indeterminatsen el Western-Blot de l’HIV-1 són la infecció per l’HIV-2, l’inicide seroconversió durant la primoinfecció per l’HIV-1 i la sida avançada.En els sèrums indeterminats, el seguiment ha de prolongar-se com amínim durant 6 mesos per verificar si existeix un canvi en el patró d’anticossoscap a la positivitat o contràriament desapareixen les bandes detectadesinicialment. Les persones amb resultats persistentment indeterminatsdesprés de 6 mesos, en absència de factors de risc i símptomeso troballes clíniques compatibles amb la infecció HIV, han de considerarsenegatives per a Ac-HIV.Finalment, quan s’emeten els resultats de Western-Blot, aquests expressarande forma inequívoca si el pacient és positiu o negatiu per a Ac-HIV. En els casos de sèrums amb resultats no interpretables o indetermi-50

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 51nats en aquestes proves, s’expressarà clarament que la presència d’Ac-HIVno ha estat confirmada, recomanant-se en aquests casos un seguimentserològic i remissió de noves mostres per a confirmació per Western-Bloto d’altres tècniques. En els casos de Western-Blot indeterminats haurand’expressar-se les reactivitats observades amb objecte de poder interpretarcorrectament el seguiment.En conclusió, la tècnica de Western-Blot és una prova de confirmacióque en el moment actual és fàcilment adaptable a laboratoris d’equipamentmitjà, que no tinguin un excessiu nombre de mostres a confirmar,i que requereix un cert entrenament per a la seva interpretació i lectura.Per evitar els problemes del Western-Blot derivats de la seva complexitat,resultats indeterminats i cost econòmic, l’OMS ha recomanatestratègies alternatives basades en la utilització de dues proves de cribratgede diferent principi (per exemple, sandwich i indirecte o captura) inomés s’utilitzaria el Western-Blot en els casos de resultats discrepants.Aquestes estratègies han demostrat tenir una especificitat almenys idènticaa la confirmació sistemàtica per Western-Blot dels sèrums repetidamentreactius en les proves de cribratge. Tanmateix, aquestes, al contraridel Western-Blot, no permeten discriminar si la infecció és per l’HIV-2,fet important si tenim en compte que les tècniques d’avaluació de l’eficàciade la teràpia antiretroviral (RNA-HIV-1/ml plasma, càrrega vírica) nosón efectives en el cas de la infecció per l’HIV-2.Recentment s’han desenvolupat proves accessòries de confirmacióbasades principalment en la immunoanàlisi de tipus lineal (LIA). Incorporenpèptids sintètics o recombinants de l’HIV-1 i de l’HIV-2 sobre un suportpla. Tenen una excel·lent sensibilitat i especificitat, fet que implicaque s’hagi de tenir en compte el seu ús com a proves de confirmació.Tanmateix, també són causa de resultats indeterminats.Proves de detecció de l’HIVA vegades, és necessària la utilització de proves suplementàries basadesen l’aïllament de l’HIV o en la detecció dels seus propis constituents. Aixòsol passar en mostres de pacients amb signes i símptomes d’infecció51

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 52aguda per l’HIV i en totes aquelles mostres amb resultat d’anticossosindeterminat. A més, el diagnòstic de la infecció pediàtrica es basa principalmenten aquest tipus de proves. Els components del virus que podenser detectats inclouen l’antigen del core p24 i els àcids nucleics, DNA oRNA. La capacitat del virus per replicar-se es pot demostrar mitjançant elseu aïllament en cultiu cel·lular.Antigen p24Actualment existeixen diverses tècniques comercials que utilitzen el principid’EIA en triple sandwich per a la detecció d’Ag p24 en sèrum o plasma.La sensibilitat dels reactius actuals permet la detecció de quantitatsque oscil·len entre 10 i 50 pg/ml d’Ag p24. Es pot fer una semiquantificaciód’aquest Ag utilitzant sèrums amb quantitats conegudes de p24. Lesmostres poden emmagatzemar-se a 4 o C durant una setmana. Aquest Agpot desnaturalitzar-se, per això es recomana per a cada emmagatzemamentprolongat temperatures de –70 o C. Per aquest tipus d’assajos hande rebutjar-se mostres tèrboles, hemolitzades o repetidament congeladesi descongelades. La sensibilitat d’aquesta tècnica és menor que la de la detecciód’Ac-HIV, oscil·lant des d’un 4% per a pacients seropositius asimptomàticsfins al 70% en els pacients amb sida.En el curs de la infecció per l’HIV es produeix una antigenèmia primàriap24 amb un aclariment posterior que es pot deure, entre d’altres factors,a la formació d’immunocomplexos per l’aparició d’anticossos circulantsanti-p24. S’han descrit tècniques senzilles per dissociar aquests immunocomplexosi avaluar la quantitat lliure i combinada de p24.Actualment, la detecció de l’Ag p24 es troba limitada al diagnòstic enperíode finestra en casos de presència de signes clínics sospitosos deprimoinfecció o en casos d’exposició coneguda o sospitada. En aquestessituacions un resultat negatiu aporta poca informació i els resultats positiushauran de confirmar-se mitjançant una reacció de bloqueig de la mostraamb un sèrum anti-p24. Si el pacient és seronegatiu o amb Western-Blot indeterminat haurà d’indicar-se la necessitat de realitzar proves d’anticossosseriades per arribar al diagnòstic serològic definitiu.52

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 53Detecció dels àcids nucleicsLa base d’aquest diagnòstic resideix en la demostració de part del genomavíric a partir de limfòcits de sang perifèrica (DNA-HIV-1) o del plasma(RNA-HIV-1). Mentre que la infecció d’una cèl·lula per l’HIV-1 té un caràcterirreversible, i d’això n’és testimoni la presència del DNA proviral incorporatals seus cromosomes de manera permanent, la detecció d’RNA delHIV-1 reflecteix el grau de replicació vírica i s’ha utilitzat com a factor pronòstici per monitorar l’eficàcia del tractament antiretroviral. Existeixencertes situacions, especialment durant la primoinfecció, en què aquestestècniques, basades en la reacció en cadena de la polimerasa (PCR),aconsegueixen un diagnòstic més ràpid i precoç de la infecció per l’HIVque el diagnòstic clàssic serològic.Existeixen reactius comercialitzats per a la detecció qualitativa deDNA-HIV-1 i quantitativa d’RNA-HIV-1. Encara que aquestes tècniqueshan demostrat tenir una major sensibilitat que el diagnòstic serològic endeterminades situacions (per exemple, la primoinfecció), no s’ha d’oblidarque no estan homologades per al seu ús diagnòstic; que poden ser causade falsos negatius (reduït nombre de cèl·lules portadores del virus o baixareplicació d’aquest); que no detecten ni l’HIV-2 ni el grup O de l’HIV-1;que malgrat les millores realitzades en l’última generació de reactius, nodetecten adequadament tots els subtipus de l’HIV-1; i que s’han descritfins a un 4% de falsos positius en població sense factors de risc.Per tant, la seva aplicació i interpretació haurà de realitzar-se ambuna escrupolosa consideració del context en cada cas individualitzat.Actualment, en el diagnòstic de la infecció per l’HIV-1, poden ser de granajuda quan la serologia no aporta un resultat definitiu, especialment quanel resultat de les proves de cribratge és dèbilment positiu, en els resultatsindeterminats de les proves de confirmació, davant la sospita de primoinfecciói en els nounats de mares infectades per l’HIV-1.Aïllament víricL’aïllament de l’HIV a partir de limfòcits de sang perifèrica segueix essentla tècnica de referència en el diagnòstic de la infecció per l’HIV. La difi-53

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 54cultat tècnica i les mesures de contenció biològica necessàries han restringitel seu ús a un nombre molt reduït de laboratoris de referència. Actualmentés una tècnica de gran importància en la determinació de laresistència fenotípica als antiretrovirals en els aïllats de pacients infectatsper l’HIV-1.UTILITZACIÓ I SIGNIFICAT DE PROVES DE DIAGNÒSTICDE LA INFECCIÓ PER L’HIVAlgoritme diagnòstic de la infecció per l’HIV-1La demostració confirmada d’anticossos davant de l’HIV en una personaés significatiu d’infecció per aquest virus. Donades les característiquesbiològiques del dit virus, aquestes persones hauran de ser consideradesa tots els efectes com a portadores del virus i per tant potencials transmissorsde l’HIV pels mecanismes actualment reconeguts.Una prova d’EIA reactiva per anticossos enfront de l’HIV-1 ha de serrepetida a la mateixa mostra abans de ser valorada com a tal. Totes lesmostres amb EIA repetidament reactiu han de ser analitzades mitjançantuna prova de confirmació, generalment el Western-Blot. Diversos estudishan demostrat que la sensibilitat i especificitat de les proves d’EIA comercialssón superiors al 98%, si bé el nombre de falsos positius en grupsamb baix risc d’infecció pot no ser negligible. Aquests falsos positiuss’han donat especialment en individus amb malalties autoimmunes i enpacients amb història de múltiples gestacions o transfusions i relacionadesamb la presència d’anticossos davant d’alguns antígens HLA de classeII. La utilització de proves d’EIA dissenyades amb proteïnes recombinantsi pèptids sintètics han reduït considerablement les reaccions inespecífiques.Encara que el Western-Blot és la metodologia més generalitzada pera la confirmació de la reactivitat inicial en una prova de cribratge, podentenir-se en compte d’altres estratègies diagnòstiques. Totes han demostratgran rendibilitat depenent del tipus de població estudiada. De mane-54

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 55ra esquemàtica, quan s’analitzen donants de sang o poblacions de baixrisc d’infecció, és recomanable l’algoritme diagnòstic de la Figura 1. Enl’anàlisi de grups d’alt risc d’infecció (Figura 2), altres tècniques suplementàriescom el LIA poden ser de major rendiment diagnòstic, ja queobvien molts dels resultats indeterminats del Western-Blot.Diagnòstic de laboratori de la infecció per l’HIV-2El context epidemiològic ha d’orientar el diagnòstic d’infecció per l’HIV-2.A Espanya, des de fa alguns anys s’han documentat infeccions per l’HIV-2, principalment en immigrants africans i esporàdicament en personeseuropees que han viscut a Àfrica occidental o que han mantingut relacionssexuals amb natius d’aquesta regió. En alguns dels sèrums d’aquests ca-Figura 1. Algoritme diagnòstic de la infecció per l’HIV-1 en pacients sense factors de risc.55

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 56Figura 2. Algoritme diagnòstic de la infecció per l’HIV en pacients amb factors de risc.sos s’ha observat que pot haver-hi una certa reactivitat en les proves del’HIV-1, i una lectura superficial del Western-Blot podria confondre a personespoc habituades a aquesta prova de confirmació.En l’àmbit de l’EIA, una bona combinació és la utilització d’un EIAindirecte (HIV-1+2) i un EIA competitiu (HIV-1). Una positivitat elevada enel primer i negatiu o dèbilment positiu en el segon és molt suggerent d’infeccióper l’HIV-2.La confirmació, mitjançant Western-Blot, d’una infecció per l’HIV-2s’ha de realitzar amb sèrums reactius en les proves de cribratge i no confirmadeso indeterminades en les proves de confirmació, seguint el criteride l’OMS anteriorment mencionat (reactivitat davant almenys dues glucoproteïnes:gp140, gp105 o gp36).En conclusió, la identificació d’infecció per l’HIV-2 s’aconsella nomésen els casos de reactivitat repetida en proves de cribratge i amb resultats56

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 57indeterminats en les proves de confirmació davant de l’HIV-1 en individusamb factors de risc d’infecció per l’HIV-2.Diagnòstic de la primoinfeccióLa síntesi d’anticossos específics s’inicia a les poques setmanes de lainfecció per l’HIV. El temps necessari per a la detecció d’anticossos en lesproves serològiques dependrà de la dosi infecciosa, del mecanisme detransmissió i de la sensibilitat de la prova serològica utilitzada. En elsestudis basats en proves de cribratge de primera generació s’han estimatuna mitjana de 45 dies per a la seroconversió després de la primoinfecció,essent el període finestra inferior a les 20 setmanes en el 90% delspacients. La utilització de les actuals proves de tercera generació ha aconseguitreduir en 20,3 dies (IC95%, 8-32,5) el període finestra. L’antigenp24 en sèrum i la detecció qualitativa de DNA en limfòcits de sang perifèricaho han reduït en 26,4 dies (IC95%, 16,7-45,3).L’estratègia diagnòstica davant la sospita de primoinfecció HIV inclourànecessàriament la detecció d’anticossos totals i antigen p24 lliureen sang amb les següents consideracions:1) Un resultat negatiu davant dels marcadors citats d’infecció HIV potésser degut a:– L’absència d’infecció.– El pacient es troba en el període finestra.En ambdues situacions es procedirà a la realització de determinacionsseriades d’anticossos i d’antígens a les dues i 4 setmanes i als3 i 6 mesos per confirmar l’absència o presència d’infecció HIV;2) Un resultat d’anticossos negatiu amb presència d’antigen p24 lliureen sang és indicatiu d’infecció recent, probablement durant les 8 setmanesanteriors. Es procedirà a realitzar determinacions seriadesd’anticossos i antigen seguint la pauta indicada en el punt anterior.3) Un resultat d’anticossos positiu amb absència d’antigen lliure circulantés diagnòstic d’infecció per l’HIV completament establerta.57

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 58Ens els casos 1) i 2), la detecció qualitativa de DNA-HIV-1 en limfòcitsde sang perifèrica o quantitativa d’RNA-HIV-1 en elevada concentració(4-6 log 10) en plasma és altament suggestiva d’infecció en el períodefinestra. Aquest resultat haurà de confirmar-se en una nova mostra perdetectar un possible fals positiu.Diagnòstic de l’exposició accidentalLa infecció per l’HIV en el personal sanitari, com a resultat, aparentment,d’un accident percutani amb material contaminat o d’un contacte mucomembranósamb sang o secrecions contaminades, és un motiu de preocupacióen l’àmbit sanitari. El protocol de seguiment serològic inclourà:1) En el moment de l’accident: determinació d’Ac-HIV, que en cas de serpositius són indicadors d’infecció anterior no associada a l’exposicióaccidental.2) A les 2 i 6 setmanes: determinació d’Ag p24, la positivització del qualés un marcador d’infecció. Un resultat negatiu no aporta cap informació.3) Als 3 mesos: determinació d’Ac-HIV, que en cas de ser positius sónindicadors d’infecció. Si el resultat anterior fos negatiu haurà de repetir-sela determinació d’Ac als 6 mesos.4) Als 12 mesos: si la determinació d’Ac-HIV es manté negativa potassegurar-se que no hi ha hagut transmissió de l’HIV a través de l’exposicióaccidental.CRITERIS GENERALS PER A LA REALITZACIÓ DE LESPROVES DE DIAGNÒSTIC DE LA INFECCIÓ PER L’HIVLa realització de proves HIV i les circumstàncies que l’envolten fan necessariestablir uns criteris generals per a la seva utilització.58

Pumarola2.QXD 4/03/03 06:31 Página 59Criteris del centre sanitari1) Consentiment informat: cada centre sanitari haurà de disposar d’un“Document de Consentiment Informat” que hauran de signar el metgei el pacient.2) Confidencialitat: els resultats hauran de transmetre’s de manera queno es vulneri el principi de confidencialitat.3) Consell i educació sanitària: és necessari abans i després de la indicaciói realització d’una prova de diagnòstic de la infecció per l’HIV.4) Indicacions legals: actualment la realització de proves HIV és obligatòriaen la donació de productes biològics d’origen humà, així comtambé per indicació judicial en cas de violació.Criteris del laboratori de microbiologia clínica1) Confidencialitat: els resultats hauran de transmetre’s de manera queno es vulneri el principi de confidencialitat.2) Normes de bona pràctica.59

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 61Controls de laboratorien l’adult infectat per l’HIVT. PUMAROLALa infecció per l’HIV és un procés crònic d’anys de durada, essent l’expectativadels pacients tractats cada vegada més gran. El maneig clínicdels pacients infectats per l’HIV ha augmentat en complexitat en els últimsanys. Els avenços farmacològics en el tractament de la infecció han obligat,des del punt de vista del laboratori, al desenvolupament i posta apunt de tècniques amb capacitat de predir la progressió de la infecció, perestablir el moment idoni de l’inici del tractament, i que permetin avaluarl’eficàcia de les complexes i costoses pautes de tractament antiretroviral.Els objectius que persegueix el tractament antiretroviral són obtenirla màxima supressió de la replicació viral i evitar el deteriorament immunològicamb la finalitat de detenir la progressió de la malaltia i augmentarla supervivència. Tanmateix, l’adhesió al tractament, la farmacocinètica iel desenvolupament de resistències farmacològiques són problemes importantsque conduiran al fracàs terapèutic.El maneig clínic dels pacients infectats per l’HIV ha de sistematitzarsei efectuar-se de forma periòdica a partir d’una conjunció de criteris clínics,immunològics i virològics, essent el pes específic de les dues últimescada vegada més gran i a les que dedicarem aquest capítol.61

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 62CRITERIS IMMUNOLÒGICSEls limfòcits CD4+ són la principal cèl·lula diana de l’HIV. El seu comptatgereflecteix l’efecte citopàtic víric. Després de la primoinfecció, la xifrade limfòcits CD4+ baixarà a major o menor velocitat (en anys) en més del90% de pacients. Si la xifra no baixa bruscament és per la gran capacitatde regeneració d’aquesta població cel·lular. En general, cada any es perdenuna mitjana de 60 a 100 limfòcits CD4+. Es considera immunodepressiógreu quan el percentatge o el quocient CD4/CD8 és menor de200/ml, 15% o 0,3, respectivament (VN, 1000±400/ml, 51±5%, 2,1±0,9).Una vegada s’inicia el tractament antiretroviral, l’objectiu és aconseguirl’augment màxim de la xifra de limfòcits CD4+ durant el major tempspossible. En general el tractament antiretroviral produeix un augment dela xifra de limfòcits CD4+ (50/µl a 200/µl, 10% a 100%) que és màxima ales 4 a 12 setmanes i que varia segons l’estat immunològic basal delpacient i el tipus de tractament. Aquest increment de limfòcits CD4+ enles primeres setmanes d’inici del tractament antiretroviral és conseqüènciad’una redistribució del fenotip memòria del compartiment limfàtic perquè,a partir dels 3 a 6 mesos, augmenti el fenotip naive d’origen tímic.Així mateix, es restaura la resposta proliferativa enfront de mitògens iantígens memòria, a excepció de l’HIV, això permet suspendre les profilaxisde les infeccions oportunistes. Paral·lelament a l’augment de limfòcitsCD4+, hi ha una disminució dels limfòcits CD8+ i dels marcadors d’activaciódel sistema immunològic, que reflecteixen la disminució de la virèmiaen plasma i teixit limfàtic.El monitoratge de la xifra absoluta de limfòcits CD4+ és, actualment,un important marcador biològic de referència per al maneig dels pacientsinfectats per l’HIV, essent de gran utilitat com a indicador d’inici del tractamentantiretroviral, per avaluar la seva eficàcia i per indicar l’inici de laprofilaxi de les infeccions oportunistes. Tanmateix, malgrat el seu elevatpes específic, és important tenir en compte que aquest marcador té molteslimitacions (Taula 1). Existeix una variabilitat fisiològica i tècnica importantsi tenim en compte que el seu valor exhibeix un rang limitat (aproximada-62

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 63TAULA 1.Limitacions de la determinació de la xifra de limfòcits CD4+.La xifra de limfòcits CD4+ de sang perifèrica correspon al 2% del total de limfòcits CD4+, que es localitzenfonamentalment en els òrgans limfoides.Càlcul de la xifra de limfòcits CD4+S’obté multiplicant la xifra absoluta de leucòcits per µl o (×10 6 /l) pel percentatge de limfòcits i pel percentatgede limfòcits CD4+. La xifra absoluta i percentatge normals de CD4+ oscil·len entre 600 i1200/µl i 51±5%, respectivament.Exemple: Si un pacient té 10.000 leucòcits/µl, un 30% de limfòcits i el percentatge de CD4+ és del30%, la xifra absoluta de limfòcits CD4+ serà:10.000×0,30=3000 limfòcits/µl; 3000×0,30=900 CD4+/µlRelació entre la xifra absoluta i percentatge de CD4+Existeix una bona relació entre el número absolut i el percentatge de limfòcits CD4+ en els pacientsinfectats per l’HIV: els pacients amb 28% tenen més de 500 limfòcits CD4+/mm 3 .Relació entre la xifra absoluta de limfòcits i de CD4+En general, els pacients amb menys de 1500 limfòcits totals tenen menys de 500 limfòcits CD4+/µl.Per contra, els pacients amb més 1500 limfòcits CD4+ solen tenir més de 200 limfòcits CD4+/µl.Limitacions:– La xifra de leucòcits i limfòcits és variable a diferents hores del dia i de dia a dia, i pot ser influenciadaper nombrosos factors. La variabilitat de la xifra de leucòcits utilitzant mètodes automatitzatsoscil·la entre el 2% i el 8%. La variabilitat de la xifra de limfòcits utilitzant mètodes automatitzats omanuals oscil·la entre el 2% i el 5%, i el 12% i 27%, respectivament.– La determinació del percentatge de limfòcits CD4+ es realitza generalment per citometria de flux(FACS) utilitzant anticossos monoclonals marcats amb fluoresceïna. Els resultats tenen una granvariabilitat entre diferents laboratoris, sobretot quan la determinació no s’efectua diàriament ni esrealitzen controls de qualitat. Els dos principals problemes tècnics que originen errades en els resultatssón una demora superior a 24 hores entre l’obtenció de la mostra i el seu processament, i larefrigeració de la sang, que origina una unió inespecífica dels anticossos monoclonals, tenint coma resultat percentatges de CD4+ anormalment alts.Situacions que originen alteracions de la xifra de limfòcits i de les subpoblacions limfocitàries:– Tabaquisme: la nicotina disminueix la xifra de limfòcits, tot i que algun article ha indicat que elsfumadors poden tenir xifres elevades de limfòcits totals i CD4+.– Corticoides: disminueixen la xifra de limfòcits totals i de CD4+.– Exercici intens: disminueix la xifra de limfòcits totals i de CD4+.– Variacions diürnes: canvis de la xifra de limfòcits totals i de CD4+, amb xifres més elevades durantel dia (50-150 elements/mm 3 ).– Esplenectomia: Augment important de la xifra de limfòcits totals i de CD4+. El percentatge de CD4+és el paràmetre que ha d’utilitzar-se per al control clínic dels pacients.(Continua)63

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 64TAULA 1.Limitacions de la determinació de la xifra de limfòcits CD4+. (Continuació)– Embaràs: En el tercer trimestre la xifra de limfòcits CD4+ és menor que a les 6 setmanes del part,tot i que el percentatge de limfòcits CD4+ és similar.– Processos aguts: En els processos aguts d’origen infecciós o no (pneumònia, pancreatitis, etc.), laxifra absoluta de CD4+ disminueix ja que sol existir limfocitopènia.Implicacions:Totes aquestes alteracions fan que la xifra de limfòcits CD4+ hagi d’interpretar-se amb cautela i queper prendre decisions terapèutiques importants hagi de repetir-se dues o tres vegades aquesta determinació.Aquests canvis són de menor magnitud quan la infecció per l’HIV és avançada i la xifra deCD4+ baixa.ment 2 log 10). Per això els seus canvis han d’interpretar-se amb cautelaabans de prendre cap decisió terapèutica, recomanant-se repetir la determinacióde la xifra de limfòcits CD4+ com a mínim una vegada.Altres marcadors pronòstics són els marcadors immunofenotípicsd’activació com el CD8+ CD38+ (com més elevat, pitjor pronòstic) i elsmarcadors de reserva tímica (TREC). Actualment s’estan avaluant altresfactors, que serviran com a marcadors pronòstics i de resposta al tractamentantiretroviral, com són la resposta proliferativa enfront d’antígens derecord, de mitògens i del propi HIV, o la resposta TH1 i TH2.CRITERIS VIROLÒGICSEn el maneig clínic dels pacients de sida i dels infectats per l’HIV-1, la freqüènciai gravetat d’infeccions fonamentals de tipus oportunista i la pròpiaetiologia vírica de la malaltia han exigit, des de la descripció de la sida,d’una estreta col·laboració amb els serveis de microbiologia clínica. Tanmateix,un dels majors reptes per als laboratoris de virologia clínica havingut de la mà de les tècniques específiques de detecció i quantificacióde l’HIV-1.Des de la primoinfecció per l’HIV-1, la replicació vírica és contínua iextraordinàriament elevada, produint-se i eliminant-se diàriament una64

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 65mitjana de 10 10 nous virions. El nivell de virèmia basal propi de cada pacients’estableix immediatament després de la seroconversió i reflecteixl’equilibri entre la virulència de les soques infectades i la intensitat de la respostaantiviral generada per l’hoste. La caiguda de limfòcits CD4+ passafonamentalment com a conseqüència directa de la replicació de l’HIV-1.Així, el nivell de virèmia representa una dada d’enorme valor pronòstic enl’evolució de la infecció, ja que indica l’equilibri aconseguit en un determinatpacient entre el virus i el seu sistema immunitari, especialmentquan la xifra de limfòcits CD4+ encara no està reduïda. Després de l’administraciódel tractament antiretroviral es produeix una profunda reducciódels nivells circulants de virions i una elevació “en mirall” de la xifra delimfòcits CD4+.Els mètodes de laboratori han experimentat un desenvolupamentimportant en els últims anys. Fins fa poc temps els mètodes més utilitzatsper quantificar la quantitat de virus circulant eren la determinació de l’antigenp24 o la semiquantificació dels nivells circulants de l’HIV-1 per cultiui dilucions a punt final. Tanmateix, aquests mètodes eren poc sensiblesen pacients amb més de 200 limfòcits CD4+/µl i el segon, a més a més,bastant complex. Malgrat això, l’antigenèmia p24 quantitativa, dissociadao no en plasma o sèrum, continua essent un mètode utilitzat en la pràcticaclínica, encara que quasi exclusivament en el cribratge del períodefinestra durant la primoinfecció per l’HIV-1.A mitjans de la dècada dels noranta el desenvolupament d’una tècnicad’amplificació genètica que quantificava el nombre de còpies d’RNA-HIV-1 per ml de plasma (càrrega viral), en qualsevol fase de la infecció,va permetre assentar les bases dels actuals coneixements sobre la patogèniade la infecció per l’HIV-1. Però a més, va resultar ésser una einacapaç d’establir el valor pronòstic de la infecció, el moment idoni de l’inicidel tractament antiretroviral i l’eficàcia terapèutica.Recentment, un nou desenvolupament tecnològic, el genotipat del’HIV-1, que permet, a través de la seqüenciació de determinats gens, ladetecció de mutacions que confereixen resistència als fàrmacs antiretrovirals,ha tornat a suposar un important repte per als laboratoris de viro-65

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 66logia clínica. Diversos assajos clínics han demostrat recentment la utilitatdel genotipat a curt termini en l’optimització del tractament antiretroviral,recomanant-se actualment la seva utilització en el maneig clínic delspacients.Càrrega viralLa càrrega viral és una prova que quantifica el nombre de còpies d’RNAde l’HIV-1 (i no de l’HIV-2) com a indicador del nivell de replicació viral(cada virió conté dues còpies d’RNA viral). Es realitza fonamentalment enplasma i els resultats s’expressen en nombre de còpies per ml o bé laseva equivalència log 10.Existeixen tres mètodes comercials per a la determinació de la càrregaviral: HIV RNA PCR (Amplicor HIV-1 Monitor, Roche Molecular Systems),branched chain DNA o bDNA (Quantiplex HIV RNA Assay, Chiron) i Nucleicacid sequence-based amplification o NASBA (Nuclisens, Organon Teknika).Encara que les tècniques disponibles inicialment (primera generació) detectavennomés a partir de 10.000 còpies/ml, les tècniques més utilitzadesen l’actualitat (segona generació) tenen un límit inferior de detecció de200 a 400 còpies/ml. Actualment es troben disponibles les tècniques detercera generació, que aconsegueixen detectar entre 20 i 50 còpies/ml.Aquesta major sensibilitat es deu a l’augment del volum de la mostra i alfet que es centrifuga a major velocitat i durant més temps. Entre aquestestècniques de tercera generació s’inclouen: Roche Ultrasensitive HIVRNA Amplicor HIV-1 Monitor version 3.0; Chiron bDNA Quantiplex version3.0 i NASBA o Nuclisens version 2.0 (Taula 2). És important destacarque no existeix una equivalència directa entre els resultats obtingutsmitjançant els diferents mètodes comercials, i que cada mètode de detecciói, especialment, cada generació de tècniques de detecció de la càrregaviral té un particular límit dinàmic de detecció, fora del qual els valorsperden la seva fiabilitat. Així mateix, és important conèixer que les actualstècniques poden presentar problemes en la quantificació de la càrregaviral en aquells pacients infectats per subtipus de l’HIV-1 diferents al B.66

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 67TAULA 2.Característiques principals dels mètodes comercials per a la determinació de la càrrega viral.Tècnica RT-PCR NASBA bDNAMostra Plasma Plasma PlasmaAnticoagulant ACD/EDTA ACD/EDTA/heparina EDTAComplexitat Mitjana Alta MitjanaTramesa de mostres Separar plasma abans de 6 h. Congelar a –80 °CEnviar congelat en gel sec2a GeneracióLímit dinàmic 400-750.000 còpies/ml 400-10 m còpies/ml 500-1 milió còpies/mlComparació de dues vegades més gran 10-30% més gran 50% inferiorsresultats que amb bDNA que amb RT-PCR als de RT-PCRVolum mostra 0,5ml 1-2 ml 0,5 ml3a GeneracióLímit dinàmic 50-50.000 còpies/ml 40-10 m còpies/ml 50-500.000 còpies/mlComparació de 1,6 vegades inferior No està ben 1,6 vegades superiorresultats a bDNA definit a RT-PCRVolum mostra 0,5 ml 2 ml 1 mlEl principal objectiu del tractament antiretroviral és mantenir els valorsde la càrrega viral per sota dels límits de detecció de la tècnica (20 a 50còpies RNA-HIV-1/ml de plasma). La replicació viral (reflectida per lacàrrega viral plasmàtica) és el “motor” que imposa una velocitat de progressióa sida, per això el seu valor és determinant tant per al pronòsticcom per a la decisió d’inici i valoració de l’eficàcia del tractament antiretroviral.Això fa que sigui necessari sotmetre el pacient, amb o sense tractamentantiretroviral, a un monitoratge constant de la càrrega viral.La càrrega viral plasmàtica total és la resultant de l’equilibri entre elsdiferents compartiments virals (cel·lulars i orgànics). El descens de lacàrrega viral plasmàtica després d’instaurar el tractament antiretroviralconsta de tres fases, això és reflex de la contribució dinàmica dels diferentscompartiments cel·lulars i de l’efecte del tractament en cada und’ells. La càrrega viral plasmàtica baixa ràpidament (1 a 2 log 10/ml deplasma) després d’iniciar el tractament antiretroviral, i el nadir que s’obtéa les 4 a 8 setmanes es correlaciona amb la durabilitat de la resposta. Lesconcentracions indetectables de la càrrega viral per les tècniques con-67

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 68vencionals (

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 69variants genètiques poden coexistir en un mateix pacient. Aquesta heterogeneïtatdel virus ha estat descrita amb el nom de “quasiespècies” o“polimorfisme poblacional”, i s’han descrit diferències superiors al 25% enla seqüència de nucleòtids de les diferents quasiespècies presents en unmateix subjecte infectat. Aspectes de la variabilitat genètica de l’HIV-1 podeninfluir en el seu poder patogen i virulència, essent causants de l’aparicióde soques amb major capacitat replicativa i lesional o bé amb diferenttropisme cel·lular. A més, la variabilitat genètica de l’HIV-1 pot modificar lasensibilitat de determinades soques als fàrmacs antiretrovirals.La font de la variabilitat de la població vírica en un mateix pacient ésla falta de correcció dels errors que es produeixen en la síntesi del DNAprovíric durant el procés de transcripció inversa, conjuntament amb fenòmensde recombinació genètica. Tanmateix, aquesta falta de correcció,similar a la de la majoria de virus RNA, no explica l’extraordinària variabilitatde l’HIV-1. Actualment, s’ha demostrat que des de la primoinfecciól’HIV-1 es caracteritza per una elevada cinètica de replicació i un ràpidrecanvi víric. Sobre la base d’una producció diària de 10 10 virions i uníndex de mutació de 3,4×10 -5 per nucleòtid, es garanteix l’existència prèviade pràcticament qualsevol mutació. A l’inici del tractament antiretroviral,si no s’obté una adequada activitat farmacològica, es produirà unsobrecreixement i predomini de les variants resistents que, en absènciadel tractament, solen trobar-se en minoria en relació amb el conjunt dequasiespècies d’un pacient determinat. S’ha demostrat que els pacientsque a conseqüència del tractament obtenen i mantenen nivells de càrregaviral per sota de les 50 còpies RNA-HIV-1/ml de plasma durant un any,presenten la major duració d’eficàcia terapèutica, ja que eviten o alenteixenl’aparició de variants resistents com a conseqüència de la baixa activitatreplicativa del virus i en conseqüència de la baixa mutabilitat vírica.Els mètodes de laboratori per a la determinació de resistències del’HIV-1 als antiretrovirals es classifiquen en dos grups: mètodes genotípicsi mètodes fenotípics. Els mètodes genotípics es troben disponiblesen laboratoris d’investigació, en laboratoris assistencials i en laboratoriscomercials. Els mètodes fenotípics es troben quasi exclusivament enlaboratoris comercials.69

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 70Mètodes genotípicsEls mètodes genotípics es basen en l’anàlisi de seqüències específiquesdel genoma de l’HIV-1 amb la finalitat de comprovar si existeixen mutacionsassociades a la resistència als antiretrovirals. En general, els mètodesgenotípics inclouen com a primer pas l’amplificació de seqüènciesvirals a partir de mostres clíniques mitjançant la utilització de la reaccióen cadena de la polimerasa (PCR). Quan la mostra que s’ha d’analitzarés plasma (com succeeix habitualment), abans de la PCR s’ha d’extreurel’RNA viral i, a partir d’aquest, sintetitzar DNA mitjançant una reaccióde retrotranscripció. El DNA obtingut així és el que s’utilitza per amplificarseqüències virals mitjançant la PCR (reacció RT-PCR). La seqüènciadels productes de les PCR (que representen seqüències virals) pot analitzar-seutilitzant diferents mètodes. Els més comuns són els mètodes deseqüenciació i la detecció de mutacions puntuals.SeqüenciacióLa seqüenciació és el mètode genotípic de referència per a la determinacióde la resistència de l’HIV-1 als antiretrovirals. Amb els mètodes deseqüenciació s’obté informació completa sobre la seqüència de la regiódel genoma viral amplificada prèviament mitjançant PCR. La disponibilitatde seqüenciadors automatitzats ha simplificat de forma considerableaquests mètodes. En aquests seqüenciadors s’utilitzen encebadors (primers)i dideoxinucleòtids (ddATP, ddTTP, ddGTP, ddCTP) marcats deforma diferent per poder distingir-los. Els productes de les reaccions deseqüenciació se sotmeten a electroforesi en gel i les bandes que s’obtenen(cada una representant un dels quatre nucleòtids o bases A, T, G o C)són llegides pel seqüenciador. El resultat és una seqüència de nucleòtidsque, una vegada editada, produeix una seqüència d’aminoàcids. Aquestaseqüència d’aminoàcids es compara llavors amb la d’una soca de referènciade l’HIV-1 (també anomenada soca de consens) amb la finalitat dedeterminar si existeixen mutacions. En el moment actual els mètodes genotípicss’utilitzen fonamentalment per analitzar les seqüències de la70

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 71transcriptasa inversa i de la proteasa de l’HIV-1, si bé aquests poden utilitzar-seper analitzar la seqüència de qualsevol regió del genoma del’HIV-1 (gag-pol cleavage, integrasa, env, etc.).Entre els mètodes de seqüenciació que més s’utilitzen per a la determinacióde resistències de l’HIV-1 als antiretrovirals s’inclouen tècniquesdesenvolupades pel propi laboratori i sistemes comercialitzats. Aquestsúltims inclouen l’HIV Genotyping System (Perkin Elmer/Applied Biosystems,Califòrnia) i el TruGene HIV-1 Genotyping System (Visible Genetics,Canadà) (Taula 3).Detecció de mutacions puntuals:hibridació mitjançant sondes específiques (LiPA)El mètode Line Probe Assay o LiPA (Innogenetics, Bèlgica) es basa en elprincipi de la hibridació de productes amplificats mitjançant PCR ambsondes específiques distribuïdes en una tira de nitrocel·lulosa. Aquestmètode requereix, en primer lloc, l’extracció i amplificació prèvies de l’RNAde la mostra de plasma mitjançant tècniques d’RT-PCR que rendeixenproductes d’amplificació marcats amb biotina. La hibridació es duu a termeen condicions molt restrictives, de manera que poden detectar-se tantels codons sense mutacions com aquells que presenten mutacions específiques.En cas d’hibridació, es produeix una reacció immunoenzimàticaque mostra una banda color bru-violeta en el lloc corresponent a undeterminat codó.Avantatges i inconvenients dels mètodes genotípicsEls grans avantatges dels mètodes genotípics (Taula 4) són la seva relativasenzillesa i rapidesa en comparació amb els mètodes fenotípics i queestiguin disponibles o a l’abast de molts laboratoris de microbiologia clínica.Donada la seva major sensibilitat, els mètodes genotípics podriendetectar la presència de mutacions causants de resistència abans que elfenotip de l’HIV-1 canviï i es faci resistent. Dels mètodes genotípics, els71

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 72TAULA 3. Característiques dels mètodes genotípics.SeqüènciaMostra a Càrrega viral analitzada b Components Genotip Temps deMètode (volum) necessària (codons) del sistema d per assaig realitzacióSeqüenciacióHIV-1 Plasma EDTA (1 ml) 1000 PT (1–99) Reactius 6-16 2-3 diesGenotyping System Poden usar-se: CMSP, còpies/ml RT (1–320) Seqüenciador(Applied Biosystems) LCR, teixit limfoide Software(MacIntosh o PC)TruGene HIV-1 Plasma EDTA (1 ml) 1000 PT (1–99) Reactius 1,6 1 diaGenotyping Assay Poden usar-se: CMSP, còpies/ml RT (1–240) Seqüenciador(Visible Genetics, Inc.) LCR, teixit limfoide Sistema operatiuUNIXVircoGEN Plasma EDTA (2 ml) 1000 Gag-pol 2-3 setmanes(Virco) còpies/ml cleavage region (des de la(p7/p1, p1/p6) tramesaPT (1–99) de la mostra)RT (1–400)Detecció demutacions puntualsLiPA (Innogenètics) Plasma EDTA (1 ml) 1000 RT (41–215) c Reactius 1-30 2 diescòpies/ml PT (30–90) c Material auxiliar ea La mostra ha d’obtenir-se mentre el pacient estigui rebent el tractament antiretroviral que està fracassant. CMSP significa cèl•lules mononucleades de sang perifèrica.b RT indica transcriptasa inversa; PT indica proteasa.c Només es detecten mutacions seleccionades.d A més dels components de cada sistema, fa falta equip de PCR.e Existeix un sistema automatitzat (Auto-LiPA) per du a terme el procés d’hibridació.72

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 73TAULA 4. Principals avantatges i desavantatges dels mètodes genotípics.Mètode Avantatges DesavantatgesSeqüenciació• Disponible en molts laboratoris.• Relativa rapidesa.• Proporciona informació completa sobre la seqüència de la regióanalitzada.• Pot detectar resistències abans que el fenotip es faci resistent.• Permet identificar mutacions causants de resistències a nous fàrmacs.• Permet caracteritzar patrons mutacionals en el context del tractamentantiretroviral combinat.• Difícil obtenir resultats si la mostra té nivells baixos d’RNA viral.• Difícil interpretació de genotips complexos; no proporciona informació sobreinteraccions entre mutacions o sobre resistències creuades.• No detecta subpoblacions virals que constitueixin

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 74que es basen en tècniques de seqüenciació proporcionen informaciócompleta de la seqüència de la regió del genoma de l’HIV-1 que s’estiguianalitzant, permeten identificar noves mutacions causants de la resistènciaa un determinat fàrmac i faciliten la caracterització dels diversospatrons mutacionals pels que l’HIV-1 adquireix resistència als diferents antiretroviralsen el context del tractament combinat. Tanmateix, els mètodesde seqüenciació poden no detectar variants de l’HIV-1 quan aquestes constitueixinmenys del 20% de la població viral total. Possiblement, això passicom a conseqüència de la selecció de la població predominant de l’HIV-1durant la fase d’amplificació de les seqüències virals mitjançant PCR.Un desavantatge important comú a tots els mètodes genotípics és ladificultat d’amplificar seqüències de l’HIV-1 a partir del plasma quan elsnivells de càrrega viral són baixos (

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 75les mutacions sobre la sensibilitat d’un determinat virus als diferents antiretroviralsni sobre la seva aptitud biològica (“fitness”).La presència d’una mutació concreta no sempre implica que el virussigui resistent a un determinat fàrmac. Per exemple, la presència d’unaúnica mutació en el codó 103 de la transcriptasa inversa de l’HIV causauna elevada resistència creuada a tots els inhibidors d’aquest enzim viralno anàlegs als nucleòsids. Tanmateix, perquè l’HIV desenvolupi resistènciacreuada als inhibidors de la proteasa fa falta que s’acumulin més dedues mutacions claus (D30N; G48V; I50V; V82A/F/T/S; I84V; L90M) en laproteasa viral. A més, la presència de polimorfismes o de mutacions encodons diferents als directament implicats en la producció de la resistènciaa un determinat antiretroviral poden modular (i a vegades revertir) elgrau de resistència fenotípica del virus als fàrmacs d’un mateix grup. Unbon exemple d’aquest tipus d’interacció el constitueix l’efecte de la mutacióM184V (causant de la resistència de l’HIV-1 a la lamivudina) en la reversióde la resistència de l’HIV-1 a la zidovudina. Atès el gran nombre demutacions causants de resistència als antiretrovirals descrites en la transcriptasainversa i en la proteasa de l’HIV-1, s’ha de suposar que existeixenaltres interaccions que modulen l’efecte de determinats genotipssobre el fenotip viral.L’avantatge del LiPA sobre els mètodes de seqüenciació és que ésmés senzill i ràpid i, a vegades, té major sensibilitat per a la detecció depoblacions mutants minoritàries quan aquests suposen el 5% a 10% dela població total. Tanmateix, la major limitació del LiPA és que aporta informaciósobre la presència o no de mutacions causants de resistènciaals antiretrovirals únicament en determinats codons de la transcriptasainversa i de la proteasa de l’HIV-1.La informació de què disposem actualment comparant els diferentsmètodes genotípics és molt limitada. Estudis en què s’ha comparat el mètodede LiPA amb els de seqüenciació suggereixen que en alguns casos elprimer és més sensible per a la detecció de poblacions minoritàries i queel grau de concordança que s’obté amb ambdós mètodes oscil·la entre el73% i el 98%.75

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 76Encara que el principi dels mètodes genotípics descrits és el mateix(amplificació de seqüències virals mitjançant PCR seguida de l’anàlisi completo restringit de les seqüències virals amplificades), existeixen diferènciesimportants entre ells en el procés d’extracció de l’RNA a partir de lamostra, en els primers, en les condicions de la PCR i en les regions de latranscriptasa inversa i de la proteasa viral analitzades (Taula 3). A més,la química de les reaccions de seqüenciació i els programes d’ordinadorutilitzats pels diferents mètodes de seqüenciació per analitzar els resultatssón també diferents. Per tant, és possible que l’anàlisi d’una mateixa mostramitjançant mètodes genotípics diferents produeixi resultats discrepants.Mètodes fenotípicsEls mètodes fenotípics defineixen la concentració del fàrmac que inhibeixel creixement en cultiu d’una determinada soca viral. El resultat s’expressacom la concentració de fàrmac que redueix en un 50% (CI 50) o en un90% (CI 90) el creixement del virus en cultiu. Els primers mètodes fenotípicsvan utilitzar línies cel·lulars (Hela-CD4, MT2, MT4, ATH-8, etc.) ocèl·lules mononucleades de sang perifèrica. Aquests mètodes estavenlimitats per la seva complexitat, laboriositat, elevat cost i falta d’estandardització.Actualment existeixen, en laboratoris comercials, mètodes fenotípicssemiautomatitzats basats en la utilització de virus recombinants (assaigde virus recombinant) que permeten determinar la sensibilitat de l’HIV-1a tots els antiretrovirals disponibles de forma eficaç i relativament ràpida.Els dos mètodes fenotípics comercials són Phenosense (ViroLogic, Califòrnia)i Antivirogram (Virco, Bèlgica) (Taula 5). Ambdós mètodes amplifiquenmitjançant PCR la transcriptasa inversa i la proteasa de l’HIV-1(fragment PT-RT) directament a partir de mostres de plasma. El mètodePhenosense utilitza tècniques de clonatge per introduir el fragment PT-RT en el genoma d’una partícula de l’HIV-1 en què el gen env ha estatsubstituït per un gen productor de luciferasa. La CI 50del virus recombinantes determina quantificant l’expressió del gen de la luciferasa en cul-76

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 77TAULA 5.Característiques dels mètodes fenotípics.DefinicióMètode Mostra* Càrrega viral Temps de de fenotip(laboratori) (volum) necessària realització resistent Informació inclosa en els resultatsPhenosense Plasma 500 2-3 CI 50>2,5 CI 50del virus del pacient per a cada fàrmac(Virologic) EDTA còpies/ml setmanes vegades(3 ml) (des de la superior a la Relació entre la CI 50del virus del pacienttramesa de la soca i la CI 50de la soca control per a cada fàrmacde la mostra) control NL4-3Antivirogram Plasma 1000 2-3 CI 50>4 No es proporcionen valors de CI 50(Virco) EDTA còpies/ml setmanes vegades(2 ml) (des de la superior a la S’indica de forma gràfica per a cada fàrmactramesa de de la soca si el virus és sensible, resistent o la sevala mostra) control HXB-2 sensibilitat és intermèdia*La mostra ha d’obtenir-se mentre el pacient estigui rebent el tractament antiretroviral que està fracassant.77

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 78tius de cèl·lules infectades amb el virus recombinant en presència d’antiretrovirals.En el mètode Antivirogram els virus recombinants es preparen mitjançanttransfecció de cèl·lules MT-4 amb el producte PT-RT (amplificat apartir del plasma del pacient mitjançant PCR) i amb un plàsmid que contéel genoma complet de l’HIV-1 (a excepció de la regió PT-RT). La CI 50delvirus recombinant es determina de forma automatitzada en cultius, mesurantla viabilitat de cèl·lules MT4 infectades amb el virus recombinant enpresència d’antiretrovirals.Avantatges i inconvenients dels mètodes fenotípicsLa major avantatge dels mètodes fenotípics (Taula 6) és que proporcionenuna mesura directa de sensibilitat de l’HIV-1 als diferents fàrmacsantiretrovirals. Com que el resultat obtingut (CI 50o CI 90) representa l’efectecombinat sobre la sensibilitat de l’HIV-1 de les mutacions presentsTAULA 6.Principals avantatges i desavantatges dels mètodes fenotípics.Avantatges• Proporcionen una mesura directa de la sensibilitatde l’HIV als diferents antiretrovirals.• Fàcil interpretació.• Proporcionen informació sobre les resistènciescreuades.• Existència de bases de dades àmplies que permetenobtenir un fenotip “virtual” a partir delgenotip viral.Desavantatges• Difícil obtenir resultats si la mostra té nivellsbaixos d’RNA viral.• No detecten subpoblacions virals que constitueixin

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 79en el seu genoma, els mètodes fenotípics disminueixen els problemesd’interpretació dels resultats dels mètodes genotípics. Altres avantatgesimportants dels mètodes fenotípics són que proporcionen informació sobrel’existència de resistències creuades i que poden adaptar-se amb facilitatper determinar la sensibilitat de l’HIV-1 als nous fàrmacs antiretrovirals.Els mètodes fenotípics disponibles actualment tenen desavantatgesimportats. Com que es basen en l’amplificació de seqüències virals a partirdel plasma, obtenir un fenotip pot no ser possible si els nivells de virèmiaplasmàtica són baixos. Igual que el mètodes genotípics, els mètodesfenotípics no detecten variants minoritàries de l’HIV-1 quan aquestesconstitueixen

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 80trol) i no conté en el seu genotip cap de les mutacions primàries causantsde resistència als antiretrovirals. Amb freqüència, aquests virus el fenotipi genotip dels quals és discordant contenen en el seu genoma polimorfismesen la seqüència de la transcriptasa inversa i de la proteasa. L’efecteque aquests polimorfismes pugui tenir sobre el fenotip de l’HIV-1 no estàben establert.L’existència en els laboratoris Virco d’una àmplia base de dades queté informació fenotípica i genotípica sobre més de 50.000 mostres hadonat lloc al concepte de fenotip “virtual” (VircoGEN II). Una vegada s’haobtingut el genotip viral, s’interroga la base de dades per tal d’identificarla sensibilitat als diferents antiretrovirals que corresponen en aquest genotip.El gran avantatge del fenotip virtual és que proporciona informacióràpida sobre la sensibilitat de l’HIV-1 una vegada conegut el seu genotip,sense que sigui absolutament necessari fer un test fenotípic. Tanmateix,el fenotip virtual té dos desavantatges importants: el primer és que labase de dades no inclou tots els possibles genotips, especialment elsseleccionats per noves combinacions de fàrmacs o nous antiretrovirals; elsegon és que l’accés en aquesta base de dades és limitat.Control de qualitatEn el moment actual, els mètodes virològics, i molt especialment, l’anàliside resistències de l’HIV-1, es duen a terme en laboratoris d’investigació,en laboratoris assistencials i en laboratoris comercials, sense ques’hagi establert de forma sistemàtica un procés d’estandardització delsdiferents mètodes ni un programa de control de qualitat universal. Coms’ha assenyalat anteriorment, els mètodes genotípics requereixen en primerlloc la utilització de la PCR per amplificar seqüències de l’HIV-1 apartir de mostres clíniques. Per tant, és fonamental que en els laboratorison es realitzen aquest tipus d’estudis es segueixin procediments estrictesper evitar problemes de contaminació quan s’utilitzen tècniques de PCR.També pot haver-hi contaminació durant la preparació dels productesamplificats per a la seqüenciació i en altres manipulacions tècniques. En80

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 81conseqüència, la realització escrupolosa dels procediments tècnics i l’adopcióde mesures generals de bona pràctica en el laboratori són factors clauper a l’obtenció de resultats fiables. Addicionalment, és molt aconsellable introduirprocediments concrets de control de qualitat intern i extern. Per exemple,és important comparar periòdicament mitjançant anàlisi filogenèticales seqüències que es generen en un mateix laboratori. En general, ha desospitar-se contaminació quan existeix una divergència significativa entreseqüències procedents d’un mateix pacient o bé quan no existeix suficientdivergència entre les seqüències procedents de diferents pacients oentre les seqüències obtingudes a partir de mostres clíniques i les de lasoca de l’HIV utilitzada com a control.La necessitat d’instaurar urgentment programes de control de qualitatha quedat ben establerta en dos estudis multicèntrics internacionalsque han demostrat diferències i deficiències importants en la qualitat delsresultats obtinguts per laboratoris amb experiència en la realització demètodes genotípics. En el primer estudi, 23 laboratoris van analitzar unplafó (ENVA-1) que incloïa barreges en diferents proporcions d’HIV sensemutacions i d’HIV amb mutacions en la transcriptasa inversa. En aquestestudi va haver-hi laboratoris que van informar de la presència de mutacionsassociades a resistència en mostres sense cap mutació, així comlaboratoris que no van detectar la presència de mutacions en mostres enquè el 100% de la població viral era mutant. Els resultats d’un estudi subsegüenten què es va analitzar el genotip d’un plafó viral (ENVA-2) ambbarreges d’HIV amb i sense mutacions en la transcriptasa inversa i en laproteasa van posar novament de manifest l’existència de deficiènciesimportants en la qualitat dels resultats obtinguts. Menys de la meitat dels56 laboratoris participants van obtenir seqüències correctes quan van analitzarmostres constituïdes per una barreja en proporcions iguals d’HIVsense mutacions i d’HIV amb mutacions causants de resistència a antiretrovirals.Actualment, la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas yMicrobiología Clínica (SEIMC) conjuntament amb l’Instituto de SaludCarlos III han desenvolupat un programa control de qualitat de la càrrega81

Pumarola-3.QXD 4/03/03 06:32 Página 82viral i en un futur pròxim estarà disponible el programa control de qualitatsobre el genotipat de l’HIV-1 (www.seimc.es).CONCLUSIONSEls ràpids i constants canvis que s’estan produint tant en el maneig clínicdels pacients com en el desenvolupament tecnològic necessari per aquestmaneig, constitueixen un repte per al clínic, el microbiòleg i l’immunòleg,obligant freqüentment a la utilització conjunta tant de coneixements comde tecnologies ja establertes en les rutines assistencials amb aquells altresderivats de la pròpia investigació a través dels assajos clínics.Finalment, és important destacar que en la majoria dels casos s’haassumit l’important increment pressupostari derivat d’aquestes noves tecnologies,però a canvi la dotació en personal i espais no només no s’haincrementat, sinó que moltes vegades s’ha vist disminuïda. No oblidemque si bé el tractament antiretroviral té un cost molt elevat, les actualsteràpies d’elevada eficàcia han aconseguit reduir extraordinàriament elscostos derivats de l’hospitalització i del tractament de les infeccions oportunistes,però això exigeix la perfecta optimització de la teràpia antiretrovirala través del monitoratge virológic i immunològic dels pacients.ADRECES D’INTERÈS A INTERNET– http://www.hivresistance.com– http://www.hiv.lanl.gov82

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 83Diagnòstic i tractament de lesprincipals infeccions oportunistesassociades a la infecció per l’HIVP. DOMINGOINTRODUCCIÓDes de l’inici de l’epidèmia de la sida, les infeccions oportunistes hanestat la principal causa de morbilitat i mortalitat en els pacients que es trobenen fases avançades de la infecció per l’HIV (1). És per això, que unade les estratègies terapèutiques que més ha contribuït a disminuir lescomplicacions de la malaltia i allargar la supervivència d’aquests pacientsha estat el tractament i la profilaxi primària i secundària d’algunes de lesprincipals infeccions oportunistes (2).En els últims 4 a 5 anys, la utilització de pautes de tractament antiretroviralde gran activitat ha modificat de forma substancial l’evolució dela infecció per l’HIV (3). Gràcies a aquests potents tractaments s’ha aconseguituna supressió prolongada de la replicació viral, fet que permet unarecuperació, si més no parcial, del sistema immunitari (4). Un dels principalsbeneficis d’aquesta situació és la notable disminució de la incidènciad’infeccions oportunistes, així com una dràstica reducció de la mortalitat idels ingressos hospitalaris durant els últims anys en la població de pacientsamb infecció per l’HIV (4, 5).83

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 84En països on s’estan utilitzant les pautes de tractament antiretroviralcombinat que inclouen inhibidors de proteasa o inhibidors no nucleòsidsde la transcriptasa inversa, s’ha observat una reducció en la incidènciad’infeccions oportunistes del 50% al 80%, depenent de les zones i de lainfecció oportunista de què es tracti (4, 5). El major declivi s’ha produït enles infeccions oportunistes produïdes per Mycobacterium avium complexo citomegalovirus (CMV) i una mica menys en altres com la pneumòniaper Pneumocystis carinii. Aquestes diferències poden indicar que la recuperacióimmunològica no protegeix igualment enfront de totes les infeccionsoportunistes, encara que també puguin influir-hi altres factors, comels diferents usos de profilaxi o els canvis diagnòstics o terapèutics.Una gran proporció de les infeccions oportunistes que s’observenactualment apareixen en individus que no han estat diagnosticats encarad’infecció per l’HIV, en els que no accepten prendre tractament antiretroviralo en aquells que el tractament ha fracassat per mala adhesió, aparicióde resistències o d’altres factors (6). D’aquests pacients, una considerableproporció no rep una adequada profilaxi per evitar l’aparició d’infeccionsoportunistes.Com més gran és la immunodepressió que pateixen els pacients infectatsper l’HIV en fases avançades de la malaltia, major és la possibilitatde patir infeccions oportunistes (7). El recompte de limfòcits CD4 és elmillor predictor de l’aparició d’infeccions oportunistes. Si bé el percentatgede CD4 és una dada més estable, en la pràctica es sol utilitzar el nombreabsolut de CD4 per instaurar pautes de profilaxi i, més recentment,també per suspendre-les (7). Encara que els nivells de càrrega viral del’HIV són un excel·lent marcador de progressió a sida (8), no s’ha establertadequadament la seva relació amb l’aparició d’infeccions oportunistes(9). Si bé algun estudi ha suggerit que la càrrega viral podia tenir unpaper com a predictor independent de l’aparició d’infeccions oportunistes,diversos autors han observat que és fonamentalment el recompte de CD4i no la càrrega viral –encara que sigui molt elevada– el que prediu millorl’aparició d’ infeccions oportunistes, sobretot a curt termini (10).És ben conegut que no totes les infeccions oportunistes apareixendavant del mateix grau d’immunodepressió. Així, mentre que infeccions84

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 85oportunistes com tuberculosi i candidiasi esofàgica poden aparèixer malgratuna immunitat relativament conservada (CD4 >200/mm 3 ), altres infeccionsoportunistes com pneumònia per P. carinii i toxoplasmosi es presentenquan els CD4 són menors de 200/mm 3 (el risc de toxoplasmosi augmentasi els CD4 són

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 8612 mesos és del 18% si el pacient és asimptomàtic i s’eleva al 44% si éssimptomàtic (muguet, febre) (1).Diagnòstic clínicQuadre subagut (>7 dies) de tos no productiva, febrícula i dispnea progressiva.En la radiografia de tòrax sol observar-se un infiltrat intersticialo alveolointersticial difús.Diagnòstic de laboratoriEs realitza en mostres respiratòries (esput induït, rentat broncoalveolar obiòpsia pulmonar). En casos de pneumocistosi disseminada es realitzaen biòpsies d’altres òrgans. La visualització microscòpica es realitza ambtincions de plata-metenamina de Gomori, Giemsa, Diff-Quick, blau de toluïdina,Gram-Wiegart, Papanicolau o calcofluor blanc, per immunofluorescènciadirecta o indirecta amb anticossos monoclonals o per deteccióde DNA mitjançant reacció en cadena de la polimerasa. La sensibilitat enl’esput induït és del 50% a 90% i en el rentat broncoalveolar del 80% a90% amb les diferents tècniques. En pacients que prenen profilaxi ambpentamidina inhalada, la sensibilitat de les diverses tècniques està disminuïda(14).TractamentLes diferents opcions terapèutiques en la pneumònia per P. carinii s’exposena la Taula 1. Amb aquests règims s’aconsegueix la curació de mésdel 80% dels casos, inclosos els segons i tercers episodis (15).TOXOPLASMOSILa forma de presentació més freqüent és en forma d’encefalitis, però pottambé causar pneumònia i afecció ocular. El diagnòstic de toxoplasmosi86

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 87TAULA 1.Règims terapèutics en la pneumòmia per P. carinii.Fàrmac Durada ComentarisPrimera eleccióCotrimoxazole (Septrin ® 100-800 mg sulfametoxazole, Soltrim ® 800 mg sulfametoxazole)15-25 mg/kg/d en base a trimetoprim, en 3-4 preses, v.o. o i.v21 dIntolerància freqüent (25-50% de pacients); efectes gastrointestinals,exantema, supressió medul·lar, transaminitisMalaltia greuRègims alternatiusIsotianat de pentamidina (Pentacarinat ® , 300 mg), 3-4 mg/kg/d en infusió i.v.lenta21 dHipotensió, hiper i hipoglucèmia, fallada renal, supressió medul·lar,nàusees, vòmits, aturada cardíacaTrimetrexat, 45 mg/m 2 , i.v.+àcid folínic (Lederfolin ® , vial 350 mg) 80 mg/m 221 dSupressió medul·lar, transaminitis, exantema, anafilàxiaTractament adjuvant amb metilprednisolona (Urbason ® , 40 mg) 40 mg/12 h5 ddescens en14-21 dIndicat si PO 2

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 88cerebral en pacients amb sida sol establir-se basant-se amb les troballesclinicoradiològiques i amb la resposta al tractament, reservant-se la biòpsiacerebral per als casos en què no hi ha resposta al tractament durant7 a 15 dies (1, 15).Diagnòstic clínicLa forma de presentació més freqüent és en forma de massa cerebral i,per tant, el pacient presentarà signes neurològics focals d’evolució subaguda.En la TC cerebral es trobaran típicament lesions hipodenses múltiplesque capten contrast en anell, de localització preferent en gànglisbasals i a la unió corticosubcorticalDiagnòstic de laboratoriEstudi histopatològic de mostres de biòpsia cerebral, tinció amb immunoperoxidasao aïllament per cultiu cel·lular. En LCR pot demostrar-seToxoplasma per tinció de Wright-Giemsa. En sang o LCR pot aïllar-se percultiu cel·lular, mentre que en LCR, sèrum o orina pot detectar-se antigende Toxoplasma. En LCR pot detectar-se DNA del paràsit o produccióintratecal d’anticossos específics. En cas de pneumònia pot visualitzar-seel paràsit per tinció de Giemsa o aïllar-se per cultiu cel·lular a partir demostres respiratòries. Les tècniques serològiques no són d’utilitat ja quees tracta de la reactivació d’una infecció latent (14).TractamentEl tractament de primera elecció és sulfadiazina (Sulfadiazina ® , 500 mg),4-6 g/dia (4 preses) + pirimetamina (Daraprim ® , 25 mg), 50 mg/dia + àcidfolínic (Lederfolin ® , 15 mg), 15 mg/dia, durant 6 a 8 setmanes.El tractament de segona elecció és clindamicina (Dalacin ® , 300 mg),600 mg/6 hores i.v. o v.o. + pirimetamina (Daraprim ® 25 mg), 50 mg/dia +àcid folínic (Lederfolin ® , 15 mg), 15 mg/dia, durant 6 a 8 setmanes (15).Com a alternatives poden també utilitzar-se claritromicina (Klacid ® ,500 mg), 500 mg/12 hores o azitromicina (Zitromax ® , 250 mg-1 g), 1200-88

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 891500 mg/dia o atovacuona (Mepron ® ), 750 mg/12 hores + pirimetamina(Daraprim ® , 25 mg), 50 mg/dia + àcid folínic (Lederfolin ® , 15 mg), 15 mg/dia (15).CRIPTOSPORIDIOSI I D’ALTRES PROTOZOOSDiagnòstic clínicGeneralment Cryptosporidium, Isospora belli, Microsporidia, Cyclospora,Giardia lamblia, Entamoeba coli, Endolimax nana i Blastomyces hominisprodueixen quadres d’enteritis o enterocolitis indistingible clínicament, i deforma molt menys freqüent afectació biliar o pulmonar (Cryptosporidium),i queratoconjuntivitis, hepatitis i infecció disseminada (Microsporidia).Diagnòstic de laboratoriCryptosporidium parvumExamen directe de femta després d’utilitzar tècniques de concentració (MIF,mertiolat-iode-formol, formol-èter), flotació de Shearer o tincions àcid-alcoholresistents (Kinyoun, Ziehl-Neelsen modificat), auramina i safranina-blavade metilè o immunofluorescència indirecta o amb anticossos monoclonalsde mostres fecals (14).Isospora belliExamen directe de femta després d’utilitzar tècniques de concentració itincions de Kinyoun o altres àcid-alcohol resistents (14).MicrosporidiaMicroscòpia electrònica i tinció tricròmica modificada de Weber i tincionsde Giemsa, blau de toluïdina i hematoxilina-eosina. Amb aquestes tincionspoden visualitzar-se amb microscòpia òptica (14).89

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 90Cyclospora cayetanensisExamen directe de femta després d’utilitzar tècniques de concentració,tincions àcid-alcohol resistents i examen en fresc amb llum ultravioleta (14).Altres protozoosG. lamblia, Entamoeba histolytica, B. hominis: examen directe en fresc oamb tècniques de concentració, tinció d’hematoxilina fèrrica, detecció d’antigende G. lamblia (ELISA, IFI), serologia per a G. lamblia i E. histolytica itècniques de PCR o ELISA per diferenciar entamoebes (14).TractamentLes diverses opcions terapèutiques per a protozoos entèrics s’exposen ala Taula 2 (1, 15, 16).LEISHMANIASIDiagnòstic clínicLa leishmaniasi sol presentar-se en pacients immunodeprimits en la sevaforma visceral (kala-azar), que cursa amb hepatosplenomegàlia i anèmia,encara que excepcionalment s’han descrit localitzacions poc freqüents(tracte gastrointestinal, pulmonar).Diagnòstic de laboratoriSol fer-se en aspirat medul·lar o en mostres de biòpsia de medul·la òssia,hepàtica, esplènica i sang perifèrica (buffy coat). El paràsit pot visualitzarsemicroscòpicament mitjançant tinció de Giemsa o cultivar-se en medide NNN (Novy-McNeal-Nicolle), Drosophila de Schneider o RPMI 1640. Laserologia mitjançant IFI és una tècnica poc sensible. L’exploració d’eleccióper al diagnòstic de leishmaniasi és l’aspirat medul·lar (14).90

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 91TAULA 2.Tractament de les enteritis per protozoos en pacients amb sida.Protozoo Primera elecció Alternatives ComentarisCryptosporidiumI. belliParomomicina (Humatin ® , 250 mg), 500 mg/6 h, v.o.Tractament antiretroviral de gran activitatCotrimoxazole (Septrin ® , 100-800 mg sulfametoxazole),160 mg de trimetoprim/800 mg de sulfametoxazole,3-4 vegades/d, v.o., 10 dAzitromicina (Zitromax ® , 250 mg-1g), 900-1200mg/dAnàleg de la somatostatina (octreòtid, Sandostatin® , 1 mg/5 ml), 100-500 µg/8 h, s.c.Metronidazole (Flagyl ® , 250-500 mg), 750 mg/d,v.o., 10 dFurazolidina, 100 mg/6 h, v.o., 10 dPirimetamina (Daraprim ® , 25 mg), 75 mg/d, v.o.10 dLa seva incidència ha disminuïtamb el tractament antiretroviral degran activitat i també hi ha unamillora del quadre amb el tractamentantiretroviral.MicrosporidiaAlbendazole (Eskazole ® , 400 mg), 400 mg/12 h, v.o.,4-8 setmanesTractament antiretroviral de gran activitatCyclosporaCotrimoxazole (Septrin ® , 100-800 mg sulfametoxazole),160 mg de trimetoprim/800 mg desulfametoxazole, 3-4 vegades/d, v.o., 10 dG. lamblia, E. coli,E. nana,B. hominisMetronidazole (Flagyl ® , 250-500 mg), 250 mg/8 h,v.o. o i.v., 7-15 dFurazolidinaTinidazole (Tricolam ® , 500 mg)QuinacrinaLes recaigudes són freqüents91

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 92TractamentEl tractament de primera elecció és l’antimoni pentavalent (Glucantime ® ,1,5 g) 20 mg/kg/dia, i.m., durant 3-4 setmanes. Com a alternatives podenadministrar-se amfotericina B (Abelcet ® , 5 mg/ml o Ambisome ® , 50 mg)0,5 mg/kg (dosi total 1-1,5 g), pentamidina (Pentacarinat ® , 300 mg), 3-4 mg/kg/dia i.v., durant 3 a 4 setmanes, al·lopurinol (Zyloric ® , 100 a 300 mg),20 mg/kg/dia v.o. o espiramicina (Dicorvin ® , 500 mg), 1 g/6 a 8 hores v.o.La resposta inicial sol ser favorable, però les recidives són molt freqüentsi és necessari establir profilaxi secundària. La toxicitat dels tractamentsper a la leishmaniasi és elevada i, per tant, és convenient monitorar elsenzims pancreàtics i vigilar la toxicitat cardíaca i renal (17).INFECCIONS FÚNGIQUESGènere CandidaLa manifestació mucocutània més freqüent en pacients amb infecció perl’HIV és la candidiasi orofaríngia. La vulvovaginitis candidiàsica passa ambmés freqüència i gravetat en dones amb infecció per l’HIV. El diagnòstic de lacandidiasi orofaríngia i vulvovaginal és fonamentalment clínic, mentre que lacandidiasi esofàgica o pulmonar requereixen evidència d’invasió histològica.Diagnòstic de laboratoriExamen en fresc o amb KOH de mostres sospitoses, tinció de plata-metenaminade Gomori, Giemsa, Gram o PAS. Si existeix la sospita de candidiasisistèmica, es procedeix a la detecció d’antigen en sèrum, orina,LCR i d’altres líquids. El cultiu i identificació és imprescindible per determinarl’espècie i efectuar estudis de sensibilitat in vitro (18).TractamentLes diverses opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 3 (15, 19).92

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 93TAULA 3.Tractament de les infeccions fúngiques més freqüents.Infecció Fàrmac Durada Efectes adversos ComentarisCandidiasiCandidiasioralNistatina (Mycostatin ® , 100-500 MU) suspensió oral,miconazole gel oral (Daktarin ® , 20 mg/ ml), amfotericinasolució, 4-6 vegades/dVariablePot precisar tractament sistèmicEsofagitisFluconazole (Diflucan ® , 50-200 mg), 200-400 mg/dKetoconazole (Panfungol ® , 200-400 mg), 400-600 mg/dItraconazole (Sporanox ® , 100 mg), 200-400 mg/dAmfotericina (Abelcet ® , 5 mg/ml o Ambisome ® , 50mg), 0,3-0,5 mg/kg/d (dosi total 150-300 mg)7-14 dNàusees, trasaminitisNàusees, hepatitis, trombopènia, exantemaNàusees, trasaminitisNàusees, vòmits, exantema, supressió medul·lar,fallada renal, hipocalcèmiaEn pacients molt immunodeprimits,la recaiguda és la regla i pot precisar-setractament de mantenimentCriptococosiMeningitis Amfotericina B (Abelcet ® , 5 mg/ml o Ambisome ® ,50 mg), 0,7 mg/kg/d, i.v.+ flucitosina (Ancotil ® , 500mg), 25 mg/kg/6 h, v.o. continuar amb fluconazole(Diflucan ® , 50-200 mg), 400 mg/d, v.o. 8 setmaneso itraconazole (Sporanox ® , 100 mg), 200 mg/12 h,v.o.2 setmanes Nàusees, vòmits, exantema, supressió medul·lar,fallada renal, hipocalcèmiaLa recidiva és la regla i es precisatractament de manteniment. Les preparacionsliposomals d’amfotericinaredueixen el risc de nefrotoxicitat93

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 94Gènere CryptococcusDiagnòstic clínicLa meningoencefalitis subaguda és la forma de presentació més freqüent,encara que dos terços dels pacients tenen disseminació extrameningítica.Des d’un punt de vista clínic, el quadre és indistingible d’altres meningoencefalitissubagudes causades per d’altres gèrmens.Diagnòstic de laboratoriVisualització mitjançant tècniques de contrast negatiu com la tinta xinesa(sensibilitat al voltant del 30%) o coloracions específiques com la delmucicarmí de Mayer. La detecció d’antígens capsulars mitjançant partículesde làtex sensibilitzades té una alta sensibilitat (>90%) i serveix decontrol terapèutic. El cultiu és positiu a les 24 a 72 hores (18).TractamentLes diverses opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 3 (15, 19).INFECCIONS VÍRIQUESVirus de l’herpes simpleEl diagnòstic d’aquesta infecció es realitza sempre basant-nos en criterisclínics, però en alguns casos la presentació atípica o la gravetat del quadrefan aconsellable la seva confirmació mitjançant proves de laboratori.Diagnòstic de laboratoriMitjançant tincions convencionals (Papanicolau, Tzanck) o immunofluorescència(directa o indirecta) amb anticossos monoclonals que permet, a més,la tipificació de l’HIV. El cultiu en línies cel·lulars és el mètode més sensible94

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 95i el 80% dels positius es detecten en les primeres 72 hores. Els mètodesd’amplificació d’àcids nucleics no són indicats, excepte en les infeccions del’SNC. Les proves serològiques no tenen utilitat diagnòstica (20).TractamentLes diverses opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 4 (15).Virus varicel·la zòsterDiagnòstic clínicNo sol oferir problemes tant en la seva presentació varicel·lar com en elcas de l’herpes zòster. L’aparició de lesions en tots els estadis evolutius(des de vesícules a crostes) en el primer cas, i l’aparició de vesículessobre fons eritematós de distribució dermatòmica no solen oferir dubtesdiagnòstics.Diagnòstic de laboratoriExamen directe d’exsudats, raspats i frotis amb tinció mitjançant IFI. Elcultiu viral és molt poc útil per la labilitat del virus. L’amplificació d’àcidsnucleics mitjançant PCR és molt útil per al diagnòstic de les infeccions del’SNC, però no està justificada la seva utilització en el diagnòstic de leslesions mucocutànies (20).TractamentLes diverses opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 4 (15).Virus JCEl diagnòstic de presumpció de la leucoencefalopatia multifocal progressivaés un diagnòstic clinicoradiològic.95

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 96TAULA 4.Tractament de les infeccions víriques més freqüents en pacients amb sida.Virus Tractament d’elecció Durada Alternatives ComentarisHerpes simpleAciclovir (Zovirax ® , 200-800 mg), 200 mg 5 vegades/d,v.o. o 10 mg/kg/8 h (vial 250 mg), i.v.5-7 dFamciclovir (Famvir ® , 250 mg), 250 mg/12 hValaciclovir (Valtrex ® , 500 mg), 500 mg/12 hEn casos greus aciclovir 15 mg/kg d,i.v.Foscarnet en herpes resistentsHerpes zòsterAciclovir (Zovirax ® , 200-800 mg), 800, mg v.o.,5 vegades/d5-7 dFamciclovir (Famvir ® , 250 mg), 250 mg/8 h v.o. o 750 mg en una sola presaFoscarnet (Foscavir ® , vial 6 g) en herpesresistentsCitomegalovirusPapova virus JCGanciclovir (Cymevene ® , vial 500 mg), 5 mg/kg/12 h, i.v.Tractament antiretroviral de gran activitat ambinhibidors de proteasa14-21 dFoscarnet (Foscavir ® , vial 6 g), 60 mg/kg/8 h, i.v. o 90 mg/kg/12 h, i.v.cidofovir, 5 mg/kg/setmana (+probenecid)Cidofovir (en estudi)Neutropènia i anèmia amb ganciclovir(pot precisar G-CSF)Nefrotoxicitat, hipomagnaesèmia, hiperi hipocalcèmia i hipofosfatèmia, hipokalièmia,nàusees, vòmits, ulceració genitalamb foscarnetNefrotoxicitat amb cidofovir96

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 97Diagnòstic clínicEl pacient sol presentar dèficits neurològics focals acompanyats o no dedèficits visuals i convulsions. En la ressonància magnètica nuclear cerebralsolen observar-se lesions hipointenses en les seqüències T2 i hiperintensesen les seqüències T1, de localització subcortical amb predileccióper afectar els lòbuls parietals.Diagnòstic de laboratoriL’opció diagnòstica més real la constitueixen els mètodes d’amplificació delDNA, que poden aplicar-se sobre material de biòpsia o necròpsia o sobrel’LCR que constitueix un material més accessible. La seva sensibilitat ésd’un 60% a 70% i el seu valor predictiu positiu del 100%. La serologia,l’examen directe i el cultiu no són útils des del punt de vista diagnòstic (20).TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 4 (15).CitomegalovirusDiagnòstic clínicLa presentació clínica de la infecció per CMV en pacients amb infeccióper l’HIV sovint resulta inespecífica, amb la notable excepció de la retinitisen què, depenent de la zona afectada, la pèrdua de visió pot ser unelement d’alerta diagnòstica. En la major part de la resta de casos, el clínics’enfrontarà sovint amb el dilema de distingir la simple infecció activaasimptomàtica d’aquelles en què el quadre clínic es pot atribuir a la pròpiainfecció viral.Diagnòstic de laboratoriLa detecció directa del virus o dels seus antígens mitjançant tècniquescitològiques i histològiques es correlaciona amb l’afectació d’un òrgan97

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 98determinat, encara que la seva sensibilitat sol ser baixa. La sensibilitatpot augmentar si s’utilitzen tècniques immunohistoquímiques. La provade l’antigenèmia pp65 de CMV detecta aquest antigen en els leucòcits desang perifèrica i és una tècnica ràpida, senzilla i fiable. El cultiu és la tècnicade referència però la seva sensibilitat pot ser insuficient en algunstipus de mostres (biòpsies, LCR), ja que si bé és adequada en sang, noho és en orina i mostres respiratòries. Una variant del cultiu és la tècnicade centrifugació-cultiu (shell vial), que utilitza anticossos monoclonals perdetectar antígens primerecs. És sensible, amb una especificitat del 100%i ràpida (

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 99extrapulmonars que inclouen afectació ganglionar, meníngia, òssia, hepàticai d’altres. El diagnòstic de sospita de la forma pulmonar i de la formaganglionar és clinicoradiològic, mentre que d’altres formes de tuberculosies presenten amb un quadre clínic molt més inespecífic. Les micobacteriosisper micobacteris no tuberculosos es presenten fonamentalmentcom a infeccions disseminades (com és el cas de M. avium-intracellularei Mycobacterium genavense, fonamentalment) o amb afectació pulmonarpredominant (Mycobacterium kansasii, Xenopii, Gordone). No existeixensignes clínics específics per a aquests micobacteris.Diagnòstic microbiològicLa selecció de mostres per estudi microbiològic dependrà de la clínica delpacient. L’estudi de mostres respiratòries és fonamental per al diagnòsticde M. tuberculosis, però la seva utilització, igual que la femta, per al diagnòsticde M. avium-intracellulare és controvertit, ja que pot tractar-sed’una contaminació. La sospita d’infecció disseminada requereix el cultiude mostres estèrils, la millor és la sang (un únic hemocultiu té una sensibilitatdel 90% a 95%) (22). La medul·la òssia és la mostra de més rendimentdiagnòstic després de la sang. Les mostres biòpsiques de ganglislimfàtics, melsa i fetge poden ser també d’utilitat diagnòstica. Les tècniquesmicroscòpiques posen en evidència la característica àcid-alcoholresistent dels micobacteris mitjançant tincions com la de Ziehl-Neelsen ola fluorescent amb auramina-rodamina. La seva sensibilitat és menor a ladel cultiu però té una elevada especificitat (22). La recuperació òptimadels micobacteris precisa de la combinació d’un medi sòlid (Löwenstein-Jensen o Middlebrook 7H10 i 7H11) i un líquid. Entre els últims la introducciódel sistema radiomètric Bactec millora la recuperació de micobacterisi disminueix de forma consistent el seu temps de detecció. La identificaciódels micobacteris sol realitzar-se mitjançant sondes d’àcids nucleics,que permeten identificar de manera ràpida (2 hores) i específica, el complexM. tuberculosis, M. avium, M. intracellulare, M. avium i M. kansasii(22). Les tècniques d’amplificació genòmica poden utilitzar-se de manera99

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 100directa en les mostres per a estudi, però la seva amplificació pràctica sistemàticano es recomana de forma universal. Es recomana la realitzacióde proves de sensibilitat en els aïllaments inicials de tots els pacients (22).TractamentS’esquematitza a la Taula 5 (23, 24). En situacions d’alta prevalença deresistència a la isoniazida (>4%), de tractament tuberculós previ i d’exposicióconeguda a un cas de tuberculosi resistent a isoniazida, es recomanal’addició d’un quart fàrmac fins a disposar de l’antibiograma. Si nos’inclou isoniazida o rifampicina, el tractament ha de prolongar-se 18mesos. Les rifamicines acceleren el metabolisme dels inhibidors de la proteasai dels inhibidors de la transcriptasa inversa no nucleòsids, podentdonar com a resultat nivells subterapèutics d’aquests en sang (23). A lavegada, aquests inhibidors retarden el metabolisme de les rifamicinesincrementant els seus nivells sanguinis. La rifabutina és un inductormenys potent del citocrom P450 que la rifampicina, mantenint una activitatsimilar a aquesta enfront de M. tuberculosis.Salmonella spp.Diagnòstic clínicBacterièmia i sepsi, enterocolitis. Infreqüentment metàstasis òssies.Diagnòstic microbiològicHemocultiu, coprocultio (no distingeix entre portador i pacient). El diagnòsticserològic enfront de salmonel·les tifoparatífiques tenen poca utilitatper la seva baixa especificitat.TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).100

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 101TAULA 5. Tractament de les infeccions per micobacteris en pacients amb sida.Micobacteri Tractament d’elecció Alternatives ComentarisM. tuberculosisM. aviumintracellulareM. kansasiiIsoniazida (Cemidon ® , 50-150 mg), 5 mg/kg/d, v.o.(màxim 300 mg/d) 6-9 mesos +rifampicina(Rifaldin ® , 300-600 mg), 10 mg/kg/d v.o. (màxim600 mg/d) o rifabutina (Ansatipin ® , 150 mg), 150mg/d, 6-9 mesos+pirazinamida (Pirazinamida ® ,250 mg), 30 mg/kg/d, v.o., 2 mesos ± etambutol(Myambutol ® , 400 mg), 15-25 mg/kg/d, v.o.Claritromicina (Klacid ® , 250-500 mg), 500 mg/12h, v.o.+ etambutol (Myambutol ® , 400 mg), 15mg/ kg/d, v.o. + rifabutina (Ansatipin ® , 150 mg),300 mg/d (150 mg/d amb IP).Rifampicina (Rifaldin ® , 300-600 mg), 10 mg/kg/d+isoniazida (Cemidon ® , 50-150 mg), 5mg/kg/d+etambutol (Myambutol ® , 400 mg), 25mg/kg/d, 18 mesos, amb o sense estreptomicina(Estreptomicina Cepa ® 1 g), 1 g/d i.m., 2 d/setmana,els 3 primers mesos.Pot realitzar-se pauta d’INH+RIF+PZA els 2primers mesos i seguir tractament directamentobservat, 2-3 d a la setmana amb INH(Cemidon ® , 50-150 mg), 15 mg/ kg (màxim900 mg)+rifampicina (Rifaldin ® , 300-600 mg),10 mg/kg (màxim, 600 mg) o rifabutina(Ansatipin ® , 150 mg), 5 mg/kg, v.o. (màxim300 mg), amb una durada total de 6-9 mesos.Fluoroquinolones, sulfametoxazole (Gantanol® , 500 mg), etionamida (Trecator-sc ® , 250mg), cicloserina (Seromycin ® , 125-500 mg) iamikacina (Biclin ® , 125-500 mg).TBC en pacients amb TARV: INH+RFB+PZA+ETB2 mesos i seguir amb INH+RBT 7 mesos més. Tractamentantiretroviral concomitant: IDV, NFV, APV,NVP o EFV.TBC en pacients sense TARV: RIF+INH+PZA +ETB2 mesos i després substituir RIF per RBT fins a 6-9mesos.Dosis de fàrmacs antiretrovirals usats concomitantmentamb RFB: RFB 150 mg/d, IDV: 1000-1200 mg/8h, NFV: 750-1000 mg/8 h, APV: 1200 mg/12 h, Saquinavirsoft gel (Fortovase): 1200 mg/8 hores.NVP: les mateixes dosis de RBT, EFV augmentar dosia 450 mg/d.Està contraindicat l’ús de RBT amb ritonavir (Novir ® ), saquinavirhard gel /Invirase ® ) i delavirdina (Rescriptor ® ),Uveïtis amb la utilització de RBT.No es recomana l’administració concomitant de claritromicinai EFV.IP: inhibidor de proteasa, INH: isoniazida, RIF: rifampicina, PZA: pirazinamina, TBC: tuberculosi, TARV: tractament antiretroviral, RBT: rifabutina, IDV: indinavir (Crixivan ® ), NFV: nelfinavir(Viracept ® ) APV: amprenavir (Agenerase ® ), NVP: nevirapina (Viramune ® ), EFV: efavirenz (Sutiva ® ).*Rifater conté 50 mg d’isoniazida, 300 mg de pirazinamida i 120 mg de rifampicina. Rfinah ® conté 150 mg de isoniazida i 300 g de rifampicina.101

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 102TAULA 6.Tractament de les infeccions bacterianes més freqüents en pacients amb infecció per l’HIV.Bacteri Tractament d’elecció AlternativesSalmonella spp.Shigella spp.Campylobacter spp.C. difficileCiprofloxacina (Baycip ® , 250-750 mg), 200 mg/12 h, i.v. o 750 mg/12 h,v.o., 2 setmanesCiprofloxacina (Baycip ® , 250-750 mg), 750 mg/12 h, v.o., 2 setmanesEritromicina (Pantomicina ® , 500 mg o vial 1 g), 2 g/d i.v. o v.o., 5-7 dMetronidazole (Flagyl ® , 250-500 mg), 250 mg/6 h o 500 mg/8 h, v.o.,10-14 dAmpicil·lina (Britapen ® ), 12 g/d i.v. o 1 g/6 h, v.o., 2 setmanesCotrimoxazole (Septrin ® Soltrim ® ) 320-640 mg/d de trimetoprim i1600-3200 mg/d de sulfametoxazole i.v. o v.o.Ceftriaxona (Rocefalin ® ), 1 g i.m., 2 setmanesCeftriaxona (Rocefalin ® ), 1 g/d i.v. o i.m., 2 setmanesCotrimoxazole (Septrin ® )Ampicil·lina (Britapen ® )Ciprofloxacina (Baycip ® ), 200 mg/12 h, i.v. o 750/12 h, v.o., 7-15 dAzitromicina (Zitromax ® )TetraciclinasClidamicina (Dalacin ® )Ampicil·lina (Britapen ® )Vancomicina (Diatracin ® ), 125 mg/6 h, v.o., 10-14 dS. pneumoniaeH. influenzaeCeftriaxona (Rocefalin ® , 250 mg-1 g), 1-2 g/d i.m. o i.v.Penicil·lina G sòdica (Penilevel ® , 0,6-10 MU), 6-12 MU/d, i.v. o penicil·linaprocaïna (Farmaproina ® , 0,6-1,2 MU), 1,2 MU/12 h i.m. o amoxicil·lina(Clamoxyl ® , 250-750 mg), 1 g/8 h, v.o., 10 dEritromicina (Pantomicina ® )Vancomicina (Diatracin ® )S. aureusCloxacil·lina (Orbenin ® , 500 mg, vial 500 mg o 1 g), 2 g/4 h, i.v., 2 setm.Endocarditis esquerra: cloxacil·lina (Orbenin ® ) 4 setmanes+gentamicina(Gevramycin ® , 20-240 mg) 4 mg/kg/d, dosi única diària, 2 setmanesEndocarditis tricúspide: cloxacil·lina, 2 g/ 4 h i.v., 2 setmanes ± gentamicina4 mg/kg, dosi única diària, els 3 primers dies o cloxacil·lina+gentamicina (les mateixes dosis), ambdues 2 setmanesVancomicina (Diatracin ® ), 1 g/12 h i.v. (màxim 2 g/d), 2 setmanesEndocarditis: vancomicina (Diatracin ® ) 4 setmanes+gentamicina(Gevramycin ® ) 4 mg/kg/d, dosi única diària, 2 setmanesCiprofloxacina (Baycip ® )+rifampicina (Rifaldin ® )102

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 103P. aeruginosaN. asteroidesR. equiT. pallidumBartonella spp.(henselae i quintanaL. monocytogenesCeftazidima (Fortam ® , 500 mg-1, 2 g), 1-2 g/8 h i.v. ± amikacina(Biclin ® , 125-500 mg), 15 mg/kg/d (en dues dosis) i.v.Sulfadiacina (Sulfadiazina ® , 500 mg), 4-6 g/d, alguns mesosCotrimoxazole (Septrin ® , Soltrim ® ) 20 mg/kg/d de trimetoprim i 100mg/kg/d de sulfametoxazole, v.o., alguns mesosImipenem (Tienam ® , 500 mg)/cefalosporina de 3ª generació+cotrimoxazole(Septrin ® , Soltrim ® alguns mesosVancomicina (Diatracin ® , 500 mg, 1 g), 1 g/12 h i.v.+eritromicina (Pantomicina® ), 500 mg/6 h ±rifampicina (Rifaldin ® ), 600 mg/d v.o. amb eritromicinarifampicina durant alguns mesosLues primària i secundària: penicil·lina G benzatina (Benzetacil ® , 0,6-1,2-2,4 MU), 2,4 MU, i.m. dosi únicaLues latent: penicil·lina G benzatina (Benzetacil ® ), 7,2 MU (2,4 MU/setmana, 3 setmanes, i.m.)Neurolues: penicil·lina G sòdica (Penilevel ® ), 12-24 MU/d, i.v. (2-4MU/4 h) 14 d o penicil·lina G procaïna (Farmaproina ® ), 2,4 MU im+probenecid, 500 mg/d, 14 dQualsevol de les dues pautes seguida per penicil·lina G benzatidina(Benzetacil ® ), 2,4 MU, i.m.Eritromicina (Pantomicina ® ) 2 g d v.o. o i.v. o doxiciclina (Vibracina ® ,100 mg), 100 mg/12 h, durant 4-6 setmanesEritromicina (Pantomicina ® ), 2 g/d v.o. o i.v.Doxiciclina (Vibracina ® ), 100 mg/12 h, 4-6 setmanesAmpicil·lina (Britapen ® , 500 mg-1 g; vial 500 mg), 200 mg/kg/d, i.v. +gentamicina (Gevramycin ® ) 1 mg/kg/ 8 h o 4 mg/kg/d, dosi única diària2-4 setmanes. Si encefalitis o endocarditis 6 setmanesCiprofloxacina (Baycip ® ), 200 mg/12 h i.v. o 750 mg/12 h, v.o.Ampicil·lina (Britapen ® )Amikacina (Biclin ® )Eritromicina (Pantomicina ® )Clindamicina (Klacid ® )Minociclina (Minocin ® )Ciprofloxacina (Baycip ® )Eritromicina (Pantomicina ® )Drenatge quirúrgic en alguns casosLues primària i secundària (sense neurolues): cefitriaxona (Rocefalin® ), 1 g/24-48 h, i.m., 5-10 dosis en lues precoçAl·lèrgia a penicil·lina: doxicil·lina (Vibracina ® ) 100 mg/12 h v.o., 3 setm.Lues latent: amoxicil·lina (Clamoxyl ® ), 2 g v.o.+probenecid 500 mg/8 h, 14 dNeurolues: ceftriaxona (Rocefalin ® ) 1 g/d, i.m. 14 d doxiciclina(Vibracina ® ), 200 mg/12 h, v.o. 3 setmanesRifampicina (Rifaldin ® ) – Azitromicina (Zitromax ® ) – Claritromicina(Klacid ® ) – Ciprofloxacina (Baycip ® )Cotrimoxazole (Septrin ® , Soltrim ® ) 20 mg/kg/d, v.o. de trimetoprimPenicil·lina (Penilevel ® ) (dosis elevades)Vancomicina (Diatracin ® )103

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 104Shigella spp.Diagnòstic clínicEnterocolitis, proctitis.Diagnòstic microbiològicCoprocultiu.TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).Campylobacter spp.Diagnòstic clínicGastroenteritis, bacterièmia, periodontitis (C. rectus).Diagnòstic microbiològicCultius en medis selectius (sang i femta). Serologia de poca utilitat.TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).Clostridium difficileDiagnòstic clínicL’espectre clínic va des de portador asimptomàtic a colitis per antibiòtics,colitis pseudomembranosa (soques toxigèniques) i colitis fulminant ambmegacòlon tòxic.104

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 105Diagnòstic microbiològicCoprocultiu, detecció de toxines mitjançant enzimoimmunoanàlisi.TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).Streptococcus pneumoniaeDiagnòstic clínicPneumònia, sepsi amb o sense metàstasi, menigitis, otitis, sinusitis, bronquitis.Diagnòstic microbiològicHemocultiu, cultiu de líquids estèrils, exsudats, esput, rentat brocoalveolar.Detecció d’antígens (coaglutinació, làtex, contraimmunoelectroforesi).TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).Haemophilus influenzaeDiagnòstic clínicOtitis, sinusitis, bronquitis, pneumònia.Diagnòstic microbiològicCultius en medis amb hemina i CO 2. Detecció d’antígens (coaglutinació,làtex, contraimmunoelectroforesi).105

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 106TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).Staphylococcus aureusDiagnòstic clínicInfeccions de la pell i parts toves, pneumònia, sepsi amb o sense metàstasi(osteïtis, artritis, endocarditis, abscessos). Malalties per toxines (síndromede la pell escaldada, síndrome del “shock” tòxic, gastroenteritis).Diagnòstic microbiològicCultius.TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).Pseudomonas aeruginosaDiagnòstic clínicOtitis externa i otitis externa maligna, foliculitis, traqueobronquitis, infeccionsnosocomials (urinària, pulmonar, bacterièmia, meningitis i sepsiamb o sense metàstasi).Diagnòstic microbiològicCultiu.TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).106

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 107Nocardia asteroidesDiagnòstic clínicAfecció pulmonar d’evolució subaguda (pneumònia, abscés, empiema),infeccions de ferides cutànies, absessos cerebrals.Diagnòstic microbiològicCultiu. Hemocultiu en medi bifàsic o pel mètode de lisi-centrifugació.TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).Rhodococcus equiDiagnòstic clínicPneumònia necrosant crònica, metàstasis extrapulmonars (abscessoscerebrals, subcutànis), infecció cutània i de ferides, bacterièmia, infeccionsde catèter.Diagnòstic microbiològicCultiu.TractamentEl tractament s’esquematitza a la Taula 6 (1, 15).107

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 108Treponema pallidumDiagnòstic clínicLesió cutània (xancre) amb adenopaties regionals (sífilis primària). En casde sífilis secundària, disseminació sistèmica amb febre, exantema, lesionsen mucoses, poliadenopaties, faringitis, afecció multiorgànica (SNC, fetge,ronyons, articulacions i ossos). En cas de sífilis terciària, afecció de l’SNCi/o de l’aorta, i formació de granulomes (gomes) en ossos, teixits tous o enqualsevol altre òrgan.Diagnòstic microbiològicExamen amb microscopi de camp obscur o immunofluorescència directade mostres de lesions (sífilis primària). Serologia (sífilis secundària i terciària).TractamentEl tractament s’esquematitza a la Taula 6 (1, 15).Bartonella spp. (henselae i quintana)Diagnòstic clínicAgiomatosi bacil·lar.Diagnòstic microbiològicHemocultiu pel mètode de lisi-centrifugació i incubació prolongada. Serologiai proves de reacció en cadena de la polimerasa. Identificació debacils mitjançant tincions de plata (Whartin-Starry) o immunofluorescènciadirecta.108

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 109TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).Listeria monocytogenesDiagnòstic clínicMeningitis, rombencefalitis, bacterièmia, abscessos cerebrals, endocarditis,hepatitis i colecistitis.Diagnòstic microbiològicCultius.TractamentLes diferents opcions terapèutiques s’esquematitzen a la Taula 6 (1, 15).BIBLIOGRAFIA1. Clifford, D., Lane, H., Laughon, B.E. i cols. Recent advances in the managementof AIDS-related opportunistic infections. Ann Intern Med 1994; 120: 945-955.2. 1999 USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections inpersons infected with human immunodeficiency virus. MMWR 1999; 48.3. Palella, F.J., Jr., Delaney, K.M., Moorman, A.C. i cols. Declining morbidity andmortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection.N Engl J Med 1998; 338: 853-860.4. Giorgi, J., Majchrowicz, M.A., Johnson, T.D., Hultin, P., Matud, J., Detels, R.Immunologic effects of combined protease inhibitor and reverse transcriptaseinhibitor therapy in previously treated chronic HIV-1 infection. AIDS 1998; 12:1833-1844.5. Mocroft, A., Vella, S., Benfield, T.L. i cols. Changing patterns of mortalityacross Europe in patients infected with HIV-1. EuroSIDA Study Group. Lancet1998; 352: 1725-1730.109

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 1106. Fätkenheuer, G., Theisen, A., Rockstroh, G. i cols. Virological treatment failureof protease inhibitor therapy in an unselected cohort of HIV-infected patients.AIDS 1997; 11: F113-F116.7. Kaplan, J.E., Masur, H., Holmes, K.K. i cols. i el USPHS/IDSA Prevention ofOpportunistic Infections Working Group. USPHS/IDSA Guidelines for the preventionof opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiencyvirus: An overview. Clin Infect Dis 1995; 21(Suppl. 1): S12-S31.8. Mellors, J.W., Rinaldo, C.R., Gupta, P., White, M., Todd, J.A., Kingsley, L.A.Prognosis in HIV infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science1996; 272: 1167-1169.9. Lyles, R.H., Chu, C., Mellors, J.W. i cols. Prognostic value of plasma HIV RNA inthe natural history of Pneumocystis carinii pneumonia, cytomegalovirus andMycobacterium avium complex. AIDS 1999; 13: 341-349.10. Crow, S.M., Carlín, J.B., Stewart, K.L., Lucas, C.R., Holy, J.F. Predictive valueof CD4 lymphocyte numbers for the development of opportunistic infectionsand malignances in HIV-infected persons. J Acquir Immune Defic Syndr 1991;4: 770-776.11. Miró, J.M., Buira, E., Mallolas, J. i cols. Linfocitos CD4+ e infecciones oportunistasy neoplasias en pacientes con infección por VIH. Med Clin (Barc) 1994;102: 566-570.12. Connors, M., Kovacs, J.A., Krevat, S. i cols. HIV infection induces changes inCD4+ cell phenotype and depletions within the CD4+ T-cell repertoire that arenot immediately restored by antiviral or immune-based therapies. Nat Med1997; 3: 533-540.13. Gorochov, G., Neumann, A.U., Kereveur, A. i cols. Perturbation of CD4+ andCD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of theCD4+ repertoire during antiviral therapy. Nat Med 1998; 4: 215-221.14. García, L.S., Bruckner, D.A. Diagnostic Medical Parasitology. 3a ed. ASMPress, Washington 1997.15. Weller, I.V.D., Williams, I.G. Treatment of infections. BMJ 2001; 322: 1350-1354.16. Carr, A., Marriott, D., Field, A., Vasak, E., Cooper, D.A. Treatment of HIV-1-associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combination antiretroviraltherapy. Lancet 1998; 351: 256-261.17. Alvar, J., Canavate, C., Gutiérrez-Solar, B. i cols. Leishmania and humanimmunodeficiency virus coinfection: The first 10 years. Clin Microbiol Rev1997; 10: 298-319.110

domingo.QXD 4/03/03 06:06 Página 11118. McGinnis, M.R. Laboratory handbook of medical mycology. Academic Press,New York 1980.19. Powderly, W.G. Fungal infections: Diagnsois and management in patients withHIV disease. HIV Clinical Management 1999; 6. Medscape, Inc. http://www.medscape.com20. Schmidt, N.J., Emmons, R.W. Diagnostic procedures for viral, rickettsial andchlamydial infections. 6a ed. American Public Health Association, Washington1989.21. Martin, D.F. Treatment of cytomegalovirus retinitis in the era of highly activeantiretroviral therapy. HIV Clinical Management 1999; 4: Medscape, Inc.http://www.medscape.com22. Metchock, B.G., Nolte, F.S., Wallace, A.J., Jr. Mycobacterium. En: Murray,P.R., Baron, E.J., Pfaller, M.A., Tenover, F.C., Yolken, R.H. (Eds.). Manual ofclinical microbiology. 7a ed. American Society for Microbiology, Washington1999; 399-437.23. Centers for Diseases Control and Prevention. Prevention and treatment of tuberculosisamong patient infected with human immunodeficiency virus: Principlesof therapy and revised recomendations. MMWR 1999; 47: 1-51.24. Wallace, R.J., Glassroth, J., Griffith, D.E. i cols. Scientific Assembly on Microbiology,tuberculosis, and pulmonary infections, American Thoracic Society.Supplement: American Thoracic Society. Diagnosis and treatment of diseasecaused by non-tuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: S1-S25.111

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 113Tractament dels limfomesi del sarcoma de Kaposiassociats a sidaD. PODZAMCZER I J.M. RIBERAEPIDEMIOLOGIA, CARACTERÍSTIQUES CLÍNIQUESI PRONÒSTIC DELS LIMFOMESEN PACIENTS INFECTATS PER L’HIVEls limfomes no hodgkinians constitueixen la segona neoplàsia en freqüènciaen els pacients infectats per l’HIV. Encara que s’han descrit unagran varietat de neoplàsies limfoides en aquests pacients, les que s’hiassocien de forma més consistent són els limfomes B de cèl·lules grans,el de Burkitt, els plasmoblàstics i els primaris de cavitats. Recentment,també s’ha constatat una major freqüència de malaltia de Hodgkin enaquest col·lectiu de malalts.Comença a haver-hi evidències que la incidència dels limfomes nohodgkinians pot estar variant des de la introducció sistemàtica a partir de1996 del tractament antiretroviral de gran activitat, de la mateixa maneraque s’ha reduït de manera significativa la incidència i gravetat de certesinfeccions oportunistes i del sarcoma de Kaposi. Els resultats preliminarsde diversos estudis indiquen que hi ha una reducció significativa de la113

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 114incidència de limfomes cerebrals primaris. En canvi, per ara no s’ha demostrataquesta disminució en els limfomes no hodgkinians sistèmics.Tampoc hi ha evidència de canvis epidemiològics en la malaltia de Hodgkin.Es distingeixen dos grans grups de limfomes: els sistèmics i els cerebralsprimaris. Els limfomes sistèmics es caracteritzen per trobar-se habitualmenten estadis avançats (III i IV de la classificació d’Ann Arbor), ambsignes B (febre, sudoració i pèrdua de pes) i presentar afecció extraganglionar,principalment en la medul·la òssia, tub digestiu i fetge, però pot trobar-seinfiltrat qualsevol òrgan. La gran majoria tenen fenotip B i corresponen,per ordre decreixent de freqüència, a limfomes de cèl·lules gransimmunoblàstiques, Burkitt-like o de Burkitt. Amb menys freqüència s’observenlimfomes plasmoblàstics i una varietat especial de limfomes nohodgkinians, els primaris de cavitats, caracteritzats per afectar a les seroses(pleural, pericàrdica i peritoneal), on originen vessaments quantiosos.Els limfomes cerebrals primaris es caracteritzen per presentar massesúniques o a vegades múltiples, habitualment molt grans, amb efecte demassa i edema perihumoral. Solen produir-se en pacients greument immunodeprimits,amb recomptes de limfocits CD4 generalment inferiors a50×10 6 /l. Clínicament cursen amb símptomes encefalopàtics no focals obé dèficits neurològics focals, derivats d’hipertensió intracranial o bé crisiscomicials. Han de distingir-se de la toxoplasmosi cerebral, per aixòsón molt útils les tècniques radiològiques (TC, RM), isotòpiques (SPECTamb 201 Ta, PET amb 18-fluorodesoxiglucosa) i microbiològiques (deteccióde DNA del virus d’Epstein-Barr en l’LCR per PCR). Tanmateix, el diagnòsticdefinitiu ha de basar-se en la biòpsia estereotàxica.En els pacients infectats per l’HIV la malaltia de Hodgkin té una presentacióclínica diferent a l’observada en la població no immunodeprimida.Així, més del 80% de pacients presenten signes B i del 75% al 90%es troben en estadis avançats (III o IV). L’afecció extraganglionar és freqüent,sobretot en la medul·la òssia (40% a 50%) i el fetge (15% a 40%),i s’han descrit localitzacions excepcionals, com la cerebral primària, lingual,cutània o rectal.114

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 115Existeixen dades preliminars que indiquen que els limfomes no hodgkiniansen pacients que reben tractament antiretroviral de gran activitattenen millor pronòstic que els diagnosticats i tractats en l’època prèvia altractament antiretroviral. Conforme es van obtenint resultats millors ambel tractament, el valor pronòstic dels paràmetres associats a la infeccióper l’HIV és menor i queda substituït per factors propis de limfoma nohodgkinià. Entre ells destaquen l’edat i la xifra d’LDH, el nombre de territorisextraganglionars afectats, l’estadi i la localització (pitjor pronòstic perals cerebrals primaris).El pronòstic de la malaltia de Hodgkin en pacients HIV-positius noestà ben sistematitzada i sembla que depèn de factors propis de la malaltiade Hodgkin (edat, estadi, anèmia, limfocitopènia, entre d’altres) i defactors de la pròpia infecció per l’HIV (diagnòstic previ de sida, xifra delimfòcits CD4, etc.).TRACTAMENTLimfomes sistèmicsQuimioteràpiaEls pacients amb bon estat general i sense infeccions oportunistes activesen el moment del diagnòstic del limfoma no hodgkinià poden rebre lesmateixes pautes de tractament que els limfomes no hodgkinians enpacients amb immunitat preservada (Taula 1), de les quals, en el nostreentorn, la més emprada és el CHOP. Així, els limfomes de cèl·lules gransen estadis III i IV poden tractar-se amb la pauta CHOP o similars. Atèsque les diferències entre les diferents pautes són inapreciables, és importantque s’administri aquella amb què l’equip mèdic estigui més familiaritzat.És molt important administrar els citostàtics a dosis plenes i amb elsintervals precisos entre els cicles. Per una altra banda, hi ha grups quetracten els pacients amb limfoma de Burkitt amb les mateixes pautes específiquesque les administrades als pacients amb immunitat preservada(basades en ciclofosfamida, citarabina i metotrexat a altes dosis).115

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 116TAULA 1.Pautes de quimioteràpia emprades en el tractament dels limfomes no Hodgkinen pacients infectats per l’HIV*.Denominació Fàrmacs DosificacióCHOP Ciclofosfamida 750 mg/m 2 , i.v., dia 1Adriamicina 50 mg/m 2 , i.v., dia 1Vincristina 1,4 mg/m 2 , i.v., dia 1Prednisona 100 mg/m 2 , i.v., dies 1 a 5MACOP-B Ciclofosfamida 350 mg/m 2 , i.v., dies 1, 22, 36, 50, 64 i 78Adriamicina 50 mg/m 2 , i.v., dies 1, 22, 36, 50 i 78Vincristina 1,4 mg/m 2 , i.v., dies 15, 29, 43, 51 i 71Bleomicina 10 mg/m 2 , i.v., dies 29, 57 i 85Metotrexat 400 mg/m 2 , i.v., dies 15, 43 i 71Àcid folínic 15 mg/m 2 /6 h., 6 dosis com a mínim, després del metotrexat.Prednisona 75 mg/m 2 , p.o., diària, × 10 setmanesm-BACOD Bleomicina 4 mg/m 2 , i.v, dia 1Adriamicina 40 mg/m 2 , i.v., dia 1Ciclofosfamida 600 mg/m 2 , i.v., dia 1Vincristina 1 mg/m 2 , i.v., dia 1Metotrexat 3000 mg/m 2 , i.v., dia 14, amb rescat amb àcid folínic.ACVB Ciclofosfamida 1200 mg/m 2 , i.v., dia 1Adriamicina 50 mg/m 2 , i.v., dia 1Vindesina 2 mg/m 2 , i.v., dies 1 a 5Bleomicina 10 mg i.v., dies 1 a 5Prednisolona 40 mg/m 2 , p.o., dies 1 a 5ABVD** Adriamicina 25 mg/m 2 , i.v., dies 1 i 15Bleomicina 10 mg/m 2 , i.v., dies 1 i 15Vinblastina 6 mg/m 2 , i.v., dies 1 i 15DTIC 375 mg/m 2 , i.v., dies 1 i 15* Alguns autors administren aquestes pautes a dosis 2/3 o 1/2 de les que figuren en el text.**Emprat per a la malaltia de Hodgkin.Profilaxi del sistema nerviós centralÉs obligatori efectuar profilaxi de l’SNC de manera sistemàtica a tots elspacients amb limfoma no hodgkinià de Burkitt i altament recomanable atots els pacients amb limfoma no hodgkinià de cèl·lules grans, sobretot sitenen invasió de la medul·la òssia, sines paranasals o espai epidural. El116

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 117fàrmac ideal és el metotrexat per via intratecal, que s’administra en cadacicle de quimioteràpia. Les pautes dels limfomes no hodgkinians de Burkittsolen incloure, a més, metotrexat (i a vegades citarabina) a altes dosisper via intravenosa, que travessen la barrera hematoencefàlica.Ús de factors estimulants de colònies (CSF)Encara que en sentit estricte el G-CSF o el GM-CSF estan indicats quans’ha constatat neutropènia en un cicle previ de quimioteràpia, la majoriade grups han optat per un ús sistemàtic d’aquests factors després decada cicle de quimioteràpia, en un intent d’assegurar l’adequada intensitatde quimioteràpia i un interval adequat entre els cicles.Profilaxi de les infeccions oportunistesHan de realitzar-se les profilaxis primàries o secundàries que estiguinindicades en funció de la xifra de limfòcits CD4 i de la història prèvia d’infeccionsoportunistes. A més, ha de tenir-se en compte que durant la quimioteràpiadisminueix el recompte de limfòcits CD4 en un 30% a 40%.Administració del tractament antiretroviralde gran activitat durant la quimioteràpiaAtès que des de l’administració del tractament antiretroviral, el pronòsticdels limfomes no hodgkinians ha millorat de forma significativa, és recomanablesempre que sigui possible continuar administrant tractamentantiretroviral durant el tractament dels limfomes hodgkinians, o bé iniciarlojuntament amb la quimioteràpia si el limfoma no hodgkinià ha constituïtla manifestació inicial de la infecció per l’HIV. Tanmateix, quan es dissenyala pauta de combinació d’antiretrovirals és molt important considerar elseu perfil toxicològic i la seva possible influència en la toxicitat delscitostàtics.117

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 118Nous tractamentsTrasplantament de progenitors hematopoèticsCom que la infecció per l’HIV constitueix una contraindicació per a lapràctica clínica habitual d’un trasplantament de progenitors hematopoètics,aquesta modalitat de tractament ha d’efectuar-se en el si d’assajosclínics. Els malalts que hi caldria incloure serien aquells amb limfoma nohodgkinià en recaiguda quimiosensible, amb bon control de la infecció perl’HIV, bon estat general i absència d’altres processos associats. S’ha detenir especial precaució en diversos aspectes. En primer lloc, ha de recollir-seuna quantitat adequada de cèl.lules CD34+, això a vegades pot serdifícil en malalts que reben antiretrovirals, per la qual cosa és desitjable interrompreel tractament amb aquests fàrmacs abans de la mobilitzaciódels progenitors hematopoètics. En segon lloc, els fàrmacs antiretroviralspoden tenir interaccions o efectes adversos que fan prudent la seva retiradadurant els dies inicials del trasplantament de progenitors hematopoètics.En tercer lloc, el risc d’infeccions oportunistes en aquest tipus de pacientsdesprés d’un trasplantament és molt elevat, fet que obliga a extremarla vigilància, tant a curt com a mitjà termini.ImmunoteràpiaS’ha assajat l’administració d’anticossos monoclonals enfront de citocinescom els anti-IL-6 i la immunoteràpia amb IL-2 a baixes dosis. Fins araels resultats d’aquests tractaments han estat poc prometedors. La immunoteràpiamés emprada en l’actualitat és l’anticòs monoclonal anti-CD20(rituximab), ja que prop del 90% dels limfomes no hodgkinians associatsa la infecció per l’HIV expressen el citat antigen. La forma ideal d’administrarel rituximab és en combinació amb quimioteràpia tipus CHOP osimilars. En el moment actual s’està duen a terme als EUA un estudi prospectiualeatoritzat en què es compara l’eficàcia i seguretat de CHOP ambanti-CD20 enfront de CHOP com a tractament inicial dels limfomes nohodgkinians sistèmics en pacients amb infecció per l’HIV.118

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 119Limfomes cerebrals primarisRadioteràpiaLa radioteràpia constitueix el tractament d’elecció. La pauta òptima seriala de 4000 cGy holocranial, amb sobreimpressió en el llit tumoral fins arribara 5000-5400 cGy, amb fraccions de 180-200 cGy. Tanmateix, pocspacients arriben a complir aquest tractament, sobretot pel seu mal estatgeneral i la freqüència amb què existeixen o apareixen infeccions oportunistesassociades. Per tant, aquesta pauta haurà de reservar-se als malaltsamb bon estat general, sense malaltia oportunista activa en el momentdel diagnòstic del limfoma cerebral primari i que siguin candidats a rebreposteriorment tractament antiretroviral de gran activitat. Per a la resta demalalts la radioteràpia ha de considerar-se pal·liativa i la pauta ha d’ajustar-seindividualment.QuimioteràpiaEn els pocs pacients amb immunitat preservada, l’associació de radioteràpiaamb quimioteràpia amb fàrmacs que travessin la barrera hematoencefàlica(metotrexat i citarabina a altes dosis) constitueix el tractamentd’elecció dels limfomes cerebrals primaris. Tanmateix, això és poc factibleen els pacients HIV-positius.Tractament antiretroviral de gran activitatCom s’ha comentat, l’efecte fonamental del tractament antiretroviral degran activitat ha estat contribuir de manera significativa a la reducció dela incidència del limfoma cerebral primari. Atès l’escàs nombre de casosque es diagnostiquen actualment i el seu mal pronòstic, és molt difícilconèixer si el tractament antiretroviral de gran activitat té alguna influènciaen la resposta a la radioteràpia, però si el pacient està en condicionsde rebre’l, a priori no hi ha inconvenient per continuar administrant-lodurant el tractament del limfoma cerebral primari.119

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 120Malaltia de HodgkinQuimioteràpiaAtès que en el 90% de casos la malaltia de Hodgkin sol presentar-se en estadisavançats (III i IV), amb signes B i amb formes histològiques de cel·lularitatmixta i depleció limfocítica, es recomana aplicar el tractament de referènciaen aquests casos, que en l’actualitat és l’ABVD (Taula 1).Factors estimulants de colòniesEn general es segueixen les mateixes pautes que en els limfomes nohodgkinians, és a dir, G-CSF o GM-CSF després de cada cicle amb lafinalitat d’assegurar una adequada intensitat de dosis de quimioteràpia.Profilaxi de les infeccions oportunistesDe la mateixa manera que en els limfomes no hodgkinians, s’han de realitzarles profilaxis primàries o secundàries que estiguin indicades en funcióde la xifra de limfòcits CD4 i la història prèvia d’infeccions oportunistes.Tractament antiretroviral de gran activitatExisteix poca experiència sobre l’eventual efecte beneficiós del tractamentantiretroviral de gran activitat administrat juntament amb la quimioteràpiaen la malaltia de Hodgkin. De totes maneres, sempre que siguipossible sembla adequat administrar-lo tant durant el tractament de lamalaltia de Hodgkin com després d’aquest tractament.Trasplantament de progenitors hematopoèticsDe la mateixa manera que en els limfomes no hodgkinians, en la malaltiade Hodgkin en individus infectats per l’HIV el trasplantament de progenitorshematopoètics ha de considerar-se experimental i efectuar-se en el si deprotocols terapèutics. Igualment que en els limfomes no hodgkinians, la indicaciófonamental és la malaltia de Hodgkin en la recaiguda quimiosensible.120

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 121Sarcoma de Kaposi associat a sidaA l’hora de plantejar el tractament del sarcoma de Kaposi associat a sidas’ha de tenir en compte que els criteris oncològics estàndard no són moltadequats per avaluar la resposta terapèutica. Pot observar-se una respostacompleta documentada per biòpsia davant lesions nodulars que nodesapareixen ni disminueixen el seu diàmetre bidimensional sinó que esconverteixen en màcules residuals pigmentades. També s’han de consideraraltres característiques de les lesions com són la presència d’edemai d’un halo grogenc al voltant d’aquestes lesions.Un comitè oncològic en representació dels grups d’assajos clínics dela sida dependents de l’Institut Nacional d’Al·lergia i Malalties Infecciosesdels EUA, va publicar l’any 1989 una sèrie de propostes per intentar unaavaluació uniforme de la malaltia, estadis i resposta al tractament. En unarticle més recent es va intentar validar aquesta classificació i es va concloureque la presència o absència de malaltia sistèmica no era un predictorde l’evolució del sarcoma de Kaposi. En canvi, considerar una xifrade CD4 de 150 com a punt de tall tenia importància pronòstica: la supervivènciamitjana per pacients amb poca afectació tumoral i CD4≤150/µlno s’hauria aconseguit; per a pacients amb aquesta xifra de CD4 i afectaciótumoral important la supervivència era de 35 mesos, mentre que peraquells amb CD4

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 122tunistes, incloent-hi el sarcoma de Kaposi. Des del punt de vista terapèutic,les pautes de tractament antiretroviral de gran activitat que inclouenl’associació de dos anàlegs de nucleòsids amb inhibidors de proteasa imés recentment amb inhibidors no nucleòsids de la transcriptasa inversaaconsegueixen, en una proporció de pacients amb malaltia disseminada cutàniai fins i tot afectació visceral, una remissió parcial o completa del tumor.En una cohort de 78 pacients estudiada retrospectivament, Bower icol·laboradors van trobar un temps significativament major fins a la falladadel tractament en pacients que rebien tractament antiretroviral de granactivitat comparat amb la mateixa cohort abans de l’inici del tractament antiretroviralde gran activitat (1,7 enfront de 0,5 anys, log-rank, p

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 123d’elecció per aquesta malaltia. La doxorubicina liposòmica pegilada presentauns avantatges estructurals i farmacocinètics sobre la daunorubicinaliposòmica que explicarien els resultats observats en comparar un ialtre fàrmac enfront de pautes de quimioteràpia convencional en pacientsamb formes avançades de sarcoma de Kaposi. Els liposomes de DoLpestan embolcallats d’una coberta de polietilenglicol que dificulta encaramés la seva destrucció pel sistema fagocític mononuclear. Això fa que la vidamitjana de DoLp sigui major que la de DaL permetent un major tempsde contacte amb les cèl.lules tumorals. Mentre que en un estudi comparatiude DaL amb una pauta d’adriamicina-bleomicina-vincristina (ABV)no es van observar diferències en l’eficàcia enfront del sarcoma de Kaposi(aproximadament un 25% de resposta en cada rama), però sí unamillor tolerància i un impacte més favorable en la qualitat de vida delspacients, en dos estudis en què es comparava DoLp enfront de dues pautesde quimioteràpia –ABV o BV– també en pacients greument immunodeprimitsi amb sarcoma de Kaposi avançat, DoLp va ser significativamentmés eficaç (al voltant de 50% enfront de 25% en ambdós estudis),amb una millor tolerància i qualitat de vida. La principal toxicitat de lesantraciclines és la neutropènia. És per això, que en alguns pacients s’haurand’afegir factors de creixement de granulòcits al tractament. Per laresta, els pacients toleren en general molt millor la seva administració,amb una incidència de febre i vòmits notablement inferior a la produïdaper la quimioteràpia convencional. Altres efectes adversos, com l’alopècia,l’estomatitis o la cardiotoxicitat també es presenten amb menys freqüència.La neuropatia, un efecte advers freqüent en pacients que rebinvincristina, no apareix amb aquests fàrmacs, per això poden administrarseconcomitantmet amb pautes d’antiretrovirals que incloguin d4T o ddl. Lesdosis utilitzades són: DoLp 20 mg/m 2 cada 3 setmanes i DaL 40 mg/m 2cada 2 setmanes. Un inconvenient d’aquests fàrmacs és el seu cost, moltelevat comparat amb les pautes de BV o ABV.Si bé s’ha observat una clara correlació entre la massa tumoral i lacàrrega viral de l’HHV-8 en les lesions cutànies del sarcoma de Kaposi,no s’ha trobat una bona correlació entre la disminució de la virèmia perHHV-8 i la resposta clínica en pacients tractats amb DoLp.123

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 124Tractament antiretroviral de gran activitat o quimioteràpia?Un tema que encara s’ha de definir és en quins pacients s’ha d’utilitzarinicialment DoLp o DaL o es pot iniciar un tractament exclusivament ambtractament antiretroviral de gran activitat. Nosaltres ens definim per iniciaramb tractament antiretroviral en aquells pacients amb sarcoma de Kaposimucocutani fins i tot disseminat, sempre que no sigui molt agressiu –amblesions sagnants i/o ulcerades, o grans masses tumorals–, en formesamb afectació ganglionar i també en alguns casos seleccionats de sarcomade Kaposi visceral, sempre i quan no impliquin un perill per a la vidadel pacient: sarcoma de Kaposi pulmonar simptomàtic, o formes sagnantso amb grans masses de tub digestiu o altres òrgans (Fig. 1). En elspacients la malaltia dels quals progressa malgrat el tractament o no millo-Figura 1. Algoritme terapèutic del sarcoma de Kaposi associat a sida.124

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 125ra després de 3 mesos s’haurà de plantejar afegir antraciclines en liposomes.En els pacients amb formes més agressives del tumor que lesdescrites, recomanem iniciar tractament combinat d’antraciclines i tractamentantiretroviral de gran activitat. La durada del tractament quimioteràpictampoc està ben establerta –tampoc ho estava la de la quimioteràpiaconvencional en l’era pretractament antiretroviral de gran activitat–. En unaproporció important de pacients, després d’una remissió completa o parcial,que sol obtenir-se després de sis a vuit tandes, és possible continuar nomésamb el tractament antiretroviral i a mesura que passen els mesos les lesionscontinuen remeten i fins i tot desapareixen, després de la suspensió dels citostàtics.Malgrat això, en alguns casos, s’observen recaigudes setmanes omesos després, i és necessari reiniciar la quimioteràpia.Altres tractamentsEn pacients que no responen al tractament amb antraciclines en liposomeses pot intentar administrar paclitaxel (taxol), un citostàtic aprovat perla FDA com a tractament de segona línia del sarcoma de Kaposi. Lesdosis utilitzades en estudis previs són: 135 mg/m 2 en 3 hores d’infusiócada 3 setmanes. El taxol pot causar efectes adversos com neutropènia,alopècia i vòmits.Existeixen altres formes de tractament del sarcoma de Kaposi endiferents fases d’investigació: vinorelbina (nou alcaloide semisintètic de lavinca), fàrmacs inhibidors de l’angiogènesi, derivats de l’àcid retinoic, talidomidai gonadotropina coriònica. S’ha descrit que la utilització de foscarneto ganciclovir podria prevenir l’aparició del sarcoma de Kaposi enpacients infectats per l’HIV. Això s’explicaria per l’activitat anti-HHV-8 d’aquestsfàrmacs. Per altra banda, la possible eficàcia d’aquests antivíricsen el tractament del sarcoma de Kaposi està encara per demostrar.Si bé el sarcoma de Kaposi associat a la sida és en general unamalaltia disseminada i el seu tractament sistèmic, les diferents formes detractament local –radioteràpia, cirurgia, fàrmacs intralesionals, etc.– podenestar indicats en casos de formes localitzades o en formes dissemi-125

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 126nades però amb algunes lesions agressives. Alguns exemples serienafectació de la mucosa oral, edema important, lesions nodulars sagnantso presència de grans masses. La radioteràpia és probablement el mésutilitzat d’aquests tractaments. El sarcoma de Kaposi és molt radiosensiblei sol respondre bé. Per altra banda, els pacients HIV-positius semblenpresentar un risc major de radiotoxicitat que la població general. Això s’hade tenir en compte especialment al irradiar àrees com la mucosa oral o laplanta dels peus.BIBLIOGRAFIA– Bower, M., Fox, P., Fife, K., Gill, J., Nelson, M., Gazzard B. Highly active antiretroviraltherapy (HAART) prolongs time to treatment failure in Kaposi’s sarcoma.AIDS 1999; 13: 2105-2111.– Dupont, C., Vasseur, E., Beauchet, A. i cols. Long term efficacy on Kaposi’s sarcomaof highly active antiretroviral therapy in a cohort of HIV-positive patients.AIDS 2000; 14: 987-993.– Gill, P.S., Wernz, J., Scaden, D.T. i cols. Randomized phase III trial of liposomaldaunorubicin versus doxorubicin, bleomycin and vincristine in AIDS-relatedKaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 1996; 14: 2353-2364.– Grupo de Consenso en el Tratamiento del Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA.Reunión de Consenso, Saned, Barcelona 1998.– Hoffmann, C., Tabrizian, S., Wolf, E. i cols. Survival of AIDS patients with primarycentral nervous system lymphoma is dramatically improved by HAART-inducedimmune recovery. AIDS 2001; 15: 2119-2127.– Kirk, O., Pedersen, C., Cozzi-Lepri, A. i cols. Non-Hodgkin’s lymphoma in HIVinfectedpatients in the era of highly active antiretroviral therapy. Blood 2001; 98:3406-3412.– Krown, S.E., Testa, M.A., Huang, J., for the AIDS Clinical Trials Group OncologyCommittee. AIDS-related Kaposi’s sarcoma. Prospective validation of the AIDSClinical Trials Group staging classification. J Clin Oncol 1997; 15: 3085-3092.– Lebbé, C., Blum, L., Pellet, C. i cols. Clinical and biological impact of antiretroviraltherapy with protease inhibitors on HIV-related Kaposi’s sarcoma. AIDS 1998;12: F45-F49.126

PODZ.QXD 4/03/03 06:30 Página 127– Miralles, P., Rubio, C., Berenguer, J. i cols. Recomendaciones de GESIDA/PETHEMAsobre diagnóstico y tratamiento de los linfomas en pacientes infectados por elvirus de la inmunodeficiencia humana. Med Clín (Barc) 2002; 118; 225-236.– Navarro, J.T., Ribera, J.M., Oriol, A. i cols. Favorable impact of virological responseto highly active antiretroviral therapy on survival in patients with AIDSrelatednon-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma 2002 (en premsa).– Northfelt, D.W., Dezube, B.J., Thommes, J.A. i cols. Pegylated-liposomal doxorubicinversus doxorubicin, bleomycin and vincristine in the treatment of AIDSrelatedKaposi’s sarcoma: Results of a randomized phase III clinical trial. J ClinOncol 1998; 16: 2445-2451.– Núñez, M., Machuca, A., Soriano, V., Podzamczer, D., González-Lahoz, J.,Caelyx, K.S. Spanish Study Group. Clearance of human herpesvirus type 8 viraemiain HIV-1 -positive patients with Kaposi’s sarcoma treated with liposomaldoxorubicin. AIDS 2000; 114: 913-919.– Ratner, L., Lee, J., Tang, S. i cols. Chemotherapy for human immunodeficiencyvirus-associated non-Hodgkin’s lymphoma in combination with highly active antiretroviraltherapy. J Clin Oncol 2001; 19: 2171-2178.– Re, A., Casari, S., Cattaneo, Ch. i cols. Hodgkin’s disease developing in patientsinfected by human immunodeficiency virus results in clinical features and a prognosissimilar to those in patients with human immunodeficiency virus-related nonHodgkin’s lymphoma. Cancer 2001; 92: 2739-2745.– Ribera, J.M., Navarro, J.T., Oriol i cols. Prognostic impact of highly active antiretroviraltherapy in human immunodeficiency virus-related Hodgkin’s disease.AIDS 2002 (en premsa).– Saville, M.W., Lietzau, J., Pluda, J.M. i cols. Treatment of HIV-associated Kaposi’ssarcoma with paclitaxel. Lancet 1995; 346: 26-28.– Soler, M., de Sanjosé, S., Ribera, J.M., Dal Maso, L., Casabona, J. Epidemiologyof AIDS-associated malignancies. AIDS Rev 2000; 3: 44-51.– Stewart, S., Jablonowski, H., Goebel, F.D. i cols. Randomized comparative trialof pegylated liposomal doxorubicin versus bleomycin and vincristine in the treatmentof AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 1998; 16: 683-691.– Tirelli, U., Bernardi, D. Impact of HAART on the clinical management of AIDSrelatedcancers. Eur J Cancer 2001; 37: 1320-1324.– Tirelli, U., Spina, M., Gaidano, G., Vaccher, E., Franceschi, S., Carbone, A.Epidemiological, biological and clinical features of HIV-related lymphomas in theera of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2000; 14: 1675-1688.127

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 129Infeccions en addictes a droguesper via parenteral i homosexualsno relacionades directamentamb l’HIVJ.M. GUARDIOLAINTRODUCCIÓLes característiques dels infectats per l’HIV/sida fan que, a més de les infeccionsdirectament causades per l’estat d’immunodepressió causat perl’HIV, hi hagi un determinat grup de patologies que són molt més freqüentsen els pacients portadors de la infecció per l’HIV/sida i que estanrelacionades amb diverses actituds de risc com són l’addicció a droguesper via parenteral i l’homosexualitat i promiscuïtat sexual.Encara que aquestes patologies es donen sense la condició expressade ser portador del virus HIV, ser-ho condiciona en molts casos elpronòstic i resposta al tractament d’aquestes afeccions.En aquest article analitzarem d’una manera pràctica i metòdica, quinessón aquestes patologies pròpies dels addictes a drogues per via parenterali els homosexuals, així com les seves principals característiquesi el seu tractament. Els destinataris d’aquest capítol no només són els129

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 130especialistes en sida, sinó tots els facultatius que treballen en centresd’assistència primària i en serveis d’urgències, ja que en la nostra pràcticaclínica habitual és freqüent atendre aquests tipus de pacients.PACIENTS ADDICTES A DROGUES PER VIA PARENTERALLes infeccions són una de les complicacions més freqüents i greus en elspacients addictes a drogues per via parenteral (ADVP), essent una causamolt freqüent d’ingrés hospitalari i mort. S’estima que una quarta part dela mortalitat en els pacients addictes a drogues per via parenteral ésdeguda a infeccions. A Catalunya el consum de drogues per via endovenosaés la causa de més d’un 60% dels casos d’infecció per l’HIV/sida,encara que aquest percentatge està disminuint.Els ADVP contrauen malalties infeccioses específiques per tres viesdiferents:1) Infeccions derivades de l’ús de xeringues, que comporten la inoculacióde bacteris de la pròpia pell, del material utilitzat com a dissolvent i deproductes orgànics, fonamentalment de sang, si l’ús de xeringues éscompartit.2) Ser ADVP sol anar unit a estats d’indigència, malnutrició i promiscuïtatsexual. Tots aquests factors faciliten l’adquisició d’infeccions.3) La pròpia drogaaddicció comporta la possibilitat d’adquirir diferentsinfeccions. El consum de diverses substàncies pot causar deterioramentdel nivell de consciència, i això pot facilitar l’aparició, per exemple,de pneumònies per aspiració. També s’han descrit diverses infeccionsabdominals en traficants il·legals de droga, portadors de bossesamb diverses substàncies a l’aparell digestiu, encara que en aquestsupòsit la casuística és menor.Davant de qualsevol pacient ADVP i clínica suposadament infecciosas’ha de realitzar una anamnesi molt estricta sobre la història de drogodependència,antecedents de malalties agudes o cròniques relaciona-130

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 131des amb l’ús de drogues, tipus d’activitat sexual i antecedents de malaltiesde transmissió sexual. L’exploració física ha de ser dirigida en funciódels símptomes. Han de buscar-se signes de venopunció. Els exàmensinicials de laboratori inclouran hemograma complet, bioquímica bàsicaamb LDH, funció hepàtica, CPK i proteïna C reactiva. Es realitzarà placade tòrax a tots els pacients.Les síndromes clíniques més freqüents en l’addicció a drogues pervia parenteral amb patologia infecciosa s’agrupen en set apartats queanalitzarem seguidament.Febre sense focus aparentLes causes de febre infecciosa sense focus aparent en pacients ADVP,no relacionades amb sida, són variades. S’ha de destacar l’endocarditisinfecciosa (especialment sobre la vàlvula tricúspide), bacterièmia relacionadaamb la venopunció, candidiasi disseminada o una infecció localitzadaencara incipient.Els organismes més freqüents causants de la febre són Staphylococcusaureus en primer lloc, seguit d’estreptococs del grup viridans,estreptococs del grup A, Pseudomona aeruginosa, en ADVP que s’injectinpentazocina o tripelenamina, i altres bacils gramnegatius. La presènciade càndides ha de sospitar-se en addictes a drogues per via parenteralque utilitzen llimona per dissoldre heroïna marró.A més de l’analítica bàsica, han de realitzar-se tres hemocultius seriatsdavant la presència d’una síndrome febril no filiada. La placa detòrax és obligatòria. Ha de valorar-se la realització d’una ecocardiografiatransesofàgica davant la sospita d’endocarditis. Posteriorment, i si el diagnòsticsegueix essent una incògnita, s’hauran de valorar altres provesmés específiques, com el TAC-ECO abdominal i la gammagrafia òssiaamb Tc99 (o Ga67).Tot pacient addicte a drogues per via parenteral amb febre d’origen nofiliat ha de ser observat durant 12 a 24 hores a l’àrea d’urgències. Posteriorment,en funció de la seva evolució es valorarà l’ingrés hospitalari.131

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 132Quant al tractament, hem d’iniciar una pauta empírica d’antibiòtics,encara que ocasionalment és prudent esperar entre 6 i 12 hores perpoder recollir algun hemocultiu i poder filiar millor l’etiologia de la infecció.Habitualment no hi ha pressa per iniciar el tractament antibiòtic, excepteen casos de “shock” sèptic o en situacions en què l’origen de la febresigui molt probable, encara que ens falti el diagnòstic definitiu. El tractamentempíric s’iniciarà amb cloxacil·lina 1-2 g cada 4 hores i.v., més gentamicina3-5 mg/kg cada 24 hores i.m. o i.v. Com a alternativa a la cloxacil·linapautarem vancomicina 1 g cada 12 hores i.v., i com a alternativa ala gentamicina aztreonam 1 g cada 8 hores i.v. Davant la sospita de P. aeruginosas’ha d’administrar un antibiòtic amb major potència enfront delbacteri, com cefepima 1 g cada 8 hores i.v. En pacients amb possibilitatd’infecció per Candida albicans, ha d’afegir-se fluconazole 200 mg cada12 hores i.v.HepatitisL’hepatitis aguda o crònica és una de les manifestacions més freqüentsen els pacients ADVP. La causa és habitualment infecciosa, d’etiologiavírica, causada pel virus de l’hepatitis A (VHA) i el virus de l’hepatitis B(VHB). Existeixen un altre tipus d’infeccions bacterianes, que són menysfreqüents, com l’abscés hepàtic bacterià, la colangitis i la colecistitis. Altrescauses d’hepatitis solen ser tòxiques, causades per fàrmacs o per alcohol.La clínica d’hepatitis aguda ha de sospitar-se davant la presènciad’astènia, juntament amb diversos símptomes gastrointestinals. Pot associar-sefebre. L’exploració física pot ser normal. En alguns casos destacaràla presència d’ictèria i d’hepatomegàlia, juntament amb dolor a lapalpació-descompressió hepàtica. Ocasionalment, s’objectivarà la presènciad’ascitis, edemes i d’altres signes d’hepatopatia. La realització d’unaanalítica mostrarà augment de transaminases, juntament amb diversesalteracions en el perfil hepàtic: bilirubina, fosfatases alcalines, GGT i LDH.També haurà de sol·licitar-se el temps de protrombina, amilasa, lipases,albúmia i glucosa.132

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 133Es recomana la realització d’una ecografia abdominal per descartarl’afectació de la vesícula i vies biliars, així com de la presència d’un abscéshepàtic.En fases posteriors hauran de sol·licitar-se diversos estudis per determinarla causa de l’hepatitis vírica: IgM anti-VHA (marcador d’infeccióactual o recent), HBs Ag (marcador de la infecció actual amb o sensereplicació vírica) IgM anti-HBc (marcador de la infecció actual o recent), iantivirus de l’hepatitis C (VHC), anti-HC (marcador de la infecció actual opassada) i anti-HD. En alguns casos es sol·licitarà la càrrega viral de VHBi VHC. També haurà de sol·licitar-se serologia per a CMV, i mononucleosiinfecciosa. Ocasionalment hauran de sol·licitar-se serologies per Coxiellaburnetti, Leptospira, Treponema pallidum i Brucella.El pacient ingressarà en funció de l’estat clínic. Es deixarà el pacienten observació durant unes hores per objectivar la tendència en l’evolucióde les transaminases. La majoria de vegades la presència d’una hepatitisvírica no és causa d’ingrés, encara que hauran de realitzar-se controlsfreqüents.En cas d’una hepatitis vírica aguda no hi ha cap tractament disponible.S’aconsella un tractament simptomàtic i un repòs moderat, així coml’abstenció d’alcohol. Encara que en aquest capítol es comenta l’hepatopatiano relacionada amb l’HIV-sida, s’ha de tenir en compte que moltsfàrmacs utilitzats per aquests pacients, sobretot els antiretrovirals, podenprovocar un augment de les transaminases i, per tant, s’ha de suspendrela seva administració. En cas d’infecció per hepatitis A han d’instaurar-semesures d’aïllament entèric. Per a la prevenció de l’hepatitis A ha d’administrar-sela immunoglobulina inespecífica, 0,02 ml/kg, i.m., fins a duessetmanes després de l’exposició amb els contactes. La immunoglobulinaantihepatitis B, 0,06 ml/kg, i.m., s’ha d’administrar tan aviat com sigui possiblei fins a un màxim de 14 dies, en situacions de postexposició, a lespersones que no tenen marcadors serològics d’hepatitis B o després dela inoculació parenteral amb material contaminat. No existeix prevencióper a l’hepatitis C.133

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 134El 70% a 90% dels ADVP infectats per l’HIV presenta coinfecció crònicapel VHC. En pacients no HIV la combinació amb interferó (o interferópegilat) més ribavirina aconsegueix entre un 40% a 50% de mitjana denegativització de l’hepatitis C. En els pacients coinfectats els resultats,encara en fase inicial, són semblants.Entre el 5% i el 15% dels pacients HIV són portadors crònics delVHB. Aquest tipus d’infecció es tracta amb interferó i lamivudina.Davant la sospita d’una hepatitis d’origen bacterià s’ha de realitzaruna àmplia cobertura antibiòtica que inclogui S. aureus, gramnegatius incloent-hipseudomona i anaerobis. El tractament antibiòtic variarà segonsels antecedents, però inicialment es recomana la pauta de cloxacil·lina 1-2 g cada 6 h, i.v., més gentamicina 3-5 mg/kg cada 24 hores i.v., mésmetronidazole 500 mg cada 8 h i.v. En alguns pacients determinats s’ha decobrir Listeria (ampicil·lina 1 g cada 4 h i.v. i/o febre Q doxicil·lina 100 mgcada 12 h i.v.).Pell i teixits tousLa infecció de pell i teixits tous és molt freqüent en addictes a drogues pervia parenteral. El diagnòstic sol ser senzill. Les infeccions poden ser moltgreus: cel·lulitis, fascitis necrosant, piomiositis, gangrena gasosa. La localitzaciómés freqüent són les extremitats superiors, coincidint amb elspunts d’autoadministració de droga endovenosa. Els gèrmens més freqüentssón S. aureus i estreptococs del grup A. Gèrmens menys freqüentssón els bacils gramnegatius i anaerobis propis de la cavitat oral. La infeccióper càndida es dóna en el context d’una candidiasi disseminada, juntamentamb l’afectació ocular i costocondritis.L’analítica es realitzarà en aquells casos més greus, amb repercussiósistèmica i en aquells en què pugui ser necessària la intervenció quirúrgicaper desbridar la lesió. Es realitzaran hemocultius davant la presènciade febre, i es determinarà el nivell de CPK per descartar afectaciómuscular.134

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 135En tant que possible es realitzarà un estudi microbiològic (gram i cultiuper a bacteris i fongs) del material obtingut d’un frotis o punció de lalesió o del material extret en la intervenció quirúrgica. Habitualment nosón necessaris estudis complementaris. Per descartar la presència d’unagangrena gasosa pot ser d’utilitat la realització d’un TAC o ressonànciade parts toves per visualitzar la presència de gas.L’ingrés hospitalari dependrà de la situació clínica del pacient, encaraque l’experiència indica que és millor ser prudent en aquests casos, ideixar el pacient ingressat 24 hores per veure l’evolució de la lesió.El tractament serà empíric la majoria de les vegades. Si l’episodi noés greu i no hi ha criteris d’ingrés hospitalari la cel·lulitis es tracta ambamoxicil·lina-àcid clavulànic 875 mg cada 8 hores v.o. En cas d’al·lèrgiaes pot administrar clindamicina 300-600 mg cada 8 hores v.o. En casosmés greus, en què es requereix ingrés, habitualment el tractament ques’haurà d’administrar serà amoxicil·lina-àcid clavulànic 2 g cada 6-8 horesi.v. o cloxacil·lina 1-2 g cada 6 h i.v., juntament amb metronidazole 500mg cada 8 h i.v. o clindamicina 600 mg cada 8 h i.v., més gentamicina 3-5 mg/kg en mododosi i.v.Algunes vegades, juntament amb el tractament antibiòtic, s’ha depracticar un desbridament quirúrgic de la zona afectada.Endocarditis infecciosaL’endocarditis infecciosa és una de les patologies potencialment mésgreus que afecta de manera característica els pacients addictes a droguesper via parenteral.1) Endocarditis dreta: Un 50% de les endocarditis en addictes a droguesper via parenteral, en què no existeix valvulopatia prèvia, afecta a lavàlvula tricúspide. En un 5% a 10% dels casos la infecció és dreta iesquerra. El germen més freqüent és S. aureus, que té un gran poderlesiu: no és estrany que produeixi una afectació valvular important,abscessos de l’anell valvular, afectació pericàrdica, etc. Pot produirmetàstasis sèptiques als pulmons, en forma d’abscessos pulmonars,135

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 136en l’endocarditis tricúspide. Altres gèrmens que s’han de tenir en comptesón P. aeruginosa, estreptococ, Candida, etc.2) Endocarditis esquerra: Existeix cardiopatia prèvia en un 30% a 40%dels casos. La vàlvula mitral i l’aorta s’afecten de la mateixa manera.El germen més freqüent és S. aureus, amb gran poder lesiu. Produeixmetàstasis a distància: òssies, articulars, cerebrals, oculars, cutànies,renals i hepàtiques. Altres gèrmens freqüents són l’estreptococ i l’enterococ.Els bacils gramnegatius són menys freqüents.La presentació clínica pot ser anodina, i és per això que el diagnòstics’ha de sospitar. L’exploració clínica serà molt meticulosa. S’ha de descartarla presència de qualsevol simptomatologia compatible amb insuficiènciacardíaca, així com la presència d’algun buf cardíac no conegutfins aleshores. La presència de lesions cutànies pot ser expressió de metàstasissèptiques a distància.S’ha de realitzar una analítica i un sediment d’orina, ja que la microhematuriapot deure’s a la presència d’embòlies sèptiques renals o adipòsits d’immunocomplexos. S’han de realitzar tres hemocultius seriats,no és necessari que el pacient tingui febre, ja que la bacterièmia és permanent.Els hemocultius són positius en un 90% dels casos, encara quea vegades s’ha d’esperar més de 10 dies. La presència d’hemocultiuspositius corrobora el diagnòstic. Evidentment si els hemocultius no espositivitzen la possibilitat d’endocarditis no ha de rebutjar-se.En tant que possible ha de realitzar-se una ecocardiografia transesofàgica,que té major rendibilitat diagnòstica que l’ecografia transtoràcica.La placa de tòrax i l’electrocardiograma són obligatoris. La presènciade trastorns de la conducció (bloqueig de rama, PR llarg) són suggestiusd’afectació miocàrdica i valvular.Tots els pacients amb sospita d’endocarditis han d’ingressar, com amínim, fins al moment de descartar el diagnòstic. En molts casos el pacientnecessitarà ser ingressat a la UCI.El tractament antibiòtic serà empíric fins a la confirmació diagnòstica:1) Endocarditis dreta o mixta: cloxacil·lina 2 g cada 4 hores, més gentamicina3-5 mg/kg cada 24 hores i.v.136

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 1372) Endocarditis esquerra:– Aguda (de menys d’un mes d’evolució): ampicil·lina 2 g cada 4 hores i.v.,més cloxacilina 2 g cada 4 hores i.v., més gentamicina 3-5 mg/ kg i.v.– Subaguda o lenta: ampicil·lina 2 g cada 4 hores i.v., més gentamicina3-5 mg/kg cada 24 hores.3) Endocarditis sobre vàlvula protèsica precoç (menys d’un any de lasubstitució valvular): vancomicina 15 mg/kg cada 12 hores i.v., mésgentamicina 3-5 mg/kg i.v., més cefepima 2 g cada 12 hores i.v.Un cop confirmat el diagnòstic etiològic, el tractament antibiòtic s’ajustaràsegons el resultat de l’antibiograma.El recanvi valvular és necessari quan existeix insuficiència cardíaca,extensió extravalvular de la infecció i embòlies recurrents i, en general, enels casos sense resposta al tractament antibiòtic. En el cas de l’endocarditisdreta es realitzarà una valvulectomia quan les vegetacions siguinmés grans de 2 cm. La intervenció quirúrgica, quan sigui indicada, hauràde realitzar-se sense demora, sense forçar resultats més que improbablesallargant innecessàriament el tractament antibiòtic.És fonamental assegurar el compliment del tractament antibiòtic perpart d’aquests pacients. Això comporta ingressos prolongats en el qualscal evitar la síndrome d’abstinència. Posteriorment en el moment de l’altaés fonamental assegurar-se que el pacient no tornarà a consumir.Aquest últim supòsit és difícil d’aconseguir i escapa a les pretensions d’aquestcapítol.S’ha de tenir en compte la profilaxi antibiòtica de l’endocarditis, davantdiverses instrumentacions d’origen mèdic, amb les pautes habitualsrecomanades.Artritis infecciosaL’artritis infecciosa en els addictes a drogues per via parenteral pot adquirir-seper contigüitat quan existeix una infecció de pell o parts toves; enaquest cas es tractarà fonamentalment d’una monoartritis. Una altra ma-137

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 138nera d’afectació articular és per disseminació hematògena, causant episodisde poliartritis. En aquests casos s’ha de descartar la coexistència d’altresfocus infecciosos com l’endocarditis, metàstasis sèptiques, etc.La localització més freqüent és en l’esquelet axial. El genoll és l’articulacióperifèrica que més s’afecta.Els microorganismes causals més freqüents són S. aureus, seguit dediversos bacils gramnegatius com enterobacteris, Pseudomona, Serratiai Salmonella. Altres possibilitats que s’han de tenir en compte són estreptococs,Candida, Neisseria i micobacteris.El diagnòstic és habitualment senzill, per la presència de signes inflamatorisa l’articulació afectada i la presència de febre, dolor i impotènciafuncional.Es realitzarà una analítica amb bioquímica i hemograma. El líquid articulars’obtindrà amb punció i es realitzaran diverses tècniques microbiològiques:tinció de gram i un estudi bioquímic amb determinació deglucosa i de proteïnes. Es realitzarà també un recompte cel·lular. En l’artritissèptica el líquid articular conté més de 50.000 cèl·lules/ml, amb el80% de polimorfonuclears, descens de la glucosa i elevació de les proteïnes.En l’artritis postinfecciosa (posturetritis, postenteritis) i en l’artritisinflamatòria el líquid presenta entre 1000 i 10.000 cèl·lules per ml ambpredomini de polimorfonuclears, i no es modifica la glucosa ni les proteïnes.També haurà d’identificar-se la presència de microcristalls en ellíquid articular.Les radiografies articulars solen aportar poca informació en la faseaguda de la infecció. La gammagrafia òssia amb Tc99, el TAC o la RM esrealitzarà en casos de dubte diagnòstica o per confirmar la presència d’unaartritis localitzada en articulacions poc accessibles a l’exploració física.Habitualment tots els pacients amb artritis hauran d’ingressar a l’hospital.El tractament de l’artritis sèptica es farà en funció del resultat inicialde la tinció de gram del líquid articular, que està disponible en molt poctemps en la gran majoria de pacients. De totes maneres quan no és possiblela realització de la tinció de gram o el seu resultat no és concloent,s’ha d’instaurar el tractament empíric amb cloxacil·lina 1-2 g/4 hores i.v.,138

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 139més gentamicina 3-5 mg/kg cada 24 hores i.v., més rifampicina 600-900mg/24 h, v.o. Davant la sospita d’artritis gonocòccica s’administrarà ceftriaxona1 g cada 24 hores, i.v., en lloc de rifampicina. En cas d’intolerànciaals betalactàmics el tractament amb cloxacil·lina es substitueix per vancomicina1 g cada 12 hores i.v. o teicoplanina 400 mg cada 24 hores, i.v.Segons la tinció de gram el tractament a escollir serà:1) Cocs grampositius en la tinció de gram: cloxacil·lina 1-2 cada 4 horesi.v., més gentamicina 3-5 mg/kg cada 24 hores i.v.2) Cocs gamnegatius en la tinció de gram (Neisseria gonorrhoeae): ceftriaxona1 g cada 24 hores i.v. Com a alternativa ciprofloxacina 400 mgcada 12 hores i.v., o 750 mg cada 12 hores v.o., o ofloxacina 400 mg cada12 hores i.v. o v.o.3) Bacils gramnegatius en la tinció de gram: cefepima 2 g/12 hores i.v.,més tobramicina 3-5 mg/kg cada 24 hores i.v. Com a alternativa imipenem1 g cada 8 hores i.v., més amikacina 15 mg/kg cada 24 hores i.v.En la fase inicial ha d’immobilitzar-se l’articulació, i s’ha d’iniciar lamobilització passiva tan aviat com sigui possible. En determinats casos eldesbridament serà obligat.OsteomielitisL’afectació òssia sol produir-se per contigüitat i, fonamentalment, per viahematògena. El germen més freqüentment aïllat és S. aureus, seguit deP. aeruginosa, enterobacteris i Candida.El diagnòstic s’ha de sospitar, ja que la lesió òssia habitualment noés visible. A més d’una analítica completa i de la pràctica habitual d’hemocultiusseriats (medi aerobi i anaerobi, medis per aïllament de micobacterisi fongs) ocasionalment s’ha de realitzar una punció aspiració ouna biòpsia a l’afectació òssia. Si existeix la sospita d’osteomielitis, ensserà útil la localització del lloc de la infecció òssia mitjançant la realitzaciód’una gammagrafia òssia amb tecneci 99, ja que és positiva després de24 a 48 hores. Les radiografies convencionals han de realitzar-se, encaraque en la fase aguda no aporten massa informació.139

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 140Els pacients amb osteomielitis, o amb sospita d’osteomielitis, haurand’ingressar a l’hospital.El tractament inicial sempre serà amb cloxacil·lina 2 g cada 4 horesi.v., més cefepima 2 g cada 12 hores i.v., més gentamicina 3-5 mg/kgcada 24 hores i.v. Com a alternativa vancomicina 1 g cada 12 hores i.v.més amikacina 15 mg/kg cada 24 hores i.v.L’opció quirúrgica s’ha de reservar per als casos greus i els casos enquè no hi ha resposta al tractament.EndoftalmitisEs tracta d’una infecció intraocular localitzada habitualment en l’humorvitri. A vegades pot ser ràpidament progressiva, deixant seqüeles irreversiblesen menys de 24 hores. El germen més freqüent és C. albicans,característic d’addictes a drogues per via parenteral que utilitzen heroïnamarró. La clínica pot ser variada, encara que habitualment es caracteritzaper alteracions visuals, dolor i signes inflamatoris locals acompanyatso no per febre.Els pacients han de ser valorats urgentment per l’oftalmòleg i ser ingressatsen un hospital amb servei d’oftalmologia.PACIENTS HOMOSEXUALSLa promiscuïtat sexual i les múltiples parelles faciliten el desenvolupamentde malalties de transmissió sexual. Aquestes condicions es donenamb certa freqüència en parelles homosexuals infectades per l’HIV. Enaquest apartat analitzarem les malalties de transmissió sexual més freqüentsentre els homosexuals, independentment de la seva infecció perl’HIV/sida.Tenint en compte que les possibilitats d’adquirir infeccions han augmentat,és important realitzar diversos controls entre el pacients homosexuals.En pacients de baix risc de malalties de transmissió sexual esrealitzarà un control anual. En pacients d’alt risc (moltes parelles, sexe140

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 141amb persones desconegudes, pràctiques sexuals insegures i sense protecció)el control ha de ser trimestral. En cada visita ha de realitzar-se unalabor d’educació sanitària per prevenir en tant que possible la transmissióde malalties.Síndrome intestinal en l’homosexualÉs una de les patologies més freqüents i característiques en homosexuals,en ella s’objectiven diverses afeccions en tot el tub digestiu de causa principalmentinfecciosa. Encara que la simptomatologia no és específica dela població homosexual, es dona freqüentment en aquells pacients quetenen relacions sexuals per via anal-rectal i, per tant, contrauen i tambétransmeten diverses infeccions per aquesta via.Les infeccions més freqüents incloses en aquesta síndrome són: lainfecció perianal, proctitis (afecció dels 15 cm distal del recte), proctocolitis(per sobre dels 15 cm: recte i còlon) i enteritis. La clínica sol ser variablesegons la localització, predominant el dolor local, tenesme, diarreai restrenyiment, lesions a la pell i mucoses, acompanyat moltes vegadesde febre i esgarrifances.Davant els pacients amb aquesta simptomatologia s’ha de realitzaruna exploració física completa i diverses exploracions complementàries:– Exploració de la cavitat oral (xancre luètic, afectació faríngia per gonococ).– Valorar les lesions cutànies: descartar la presència de sífilis secundàriaamb lesions cutànies tipus exantema, amb probable afectació als palmellsi les plantes.– Examen perianal: lesions herpètiques, condiloma acuminat, condilomapla, xancre sifilític, granuloma inguinal, xancroide.– Adenopaties inguinals/úlceres perianals: infecció herpètica, sífilis, linfogranulomaveneri, granuloma inguinal i xancroide.– Anuscòpia: es realitzarà davant la sospita de proctitis. Es recolliran mostresd’exsudat i també de la lesió per a estudi citològic i microbiològic.141

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 142– Rectosigmoidoscòpia: en casos de proctocolitis. Davant una mucosa normalamb escassos signes inflamatoris, descartar gonococ, C. trachomatis.Davant la presència d’úlceres, descartar virus herpes simple, Shigellai Campylobacter.– Biòpsia duodenal: per a la identificació de G. lamblia.– Tinció de gram de la secreció rectal: la presència de múltiples polimorfonuclearssuggereix etiologia infecciosa. La identificació de diplococsgramnegatius indica etiologia gonocòccica.– Cultiu de secreció rectal (també uretra i faringe): eficaç en N. gonorrhoeae,C. trachomatis i virus herpes simple.– Serologia luètica: ha de sol·licitar-se en tots els casos.– Coprocultiu: en enteritis, proctocolitis. Sol·licitar cultiu de Shigella, Salmonellai Campylobacter.– Examen fresc de la femta: per a identificació de paràsits intestinals (E.histolytica i G. lamblia).– Toxina de C. difficile: ha de realitzar-se en casos seleccionats d’enteritis,quan no hi ha resposta al tractament habitual, pacients que hanseguit diversos tractaments antibiòtics, diarrea persistent.– Microscopi de camp fosc: avaluació de lesions anals i perianals. La immunofluorescènciadirecta per a la detecció de T. pallidum permet diferenciartreponemes sapròfits i patògens.Els microorganismes causals de la síndrome intestinal de l’homosexualsón aquells causants de diverses malalties de transmissió sexual quees transmeten fonamentalment per via rectal. Segons la seva localització:1) Infecció perianal:– Papil·loma virus humans (condilomes acuminats): és una de les malaltiesde transmissió sexual més contagiosa, objectivant-se la sevapresència en 60% a 70% de població homosexual. Diverses neoplàsiesescamoses s’han correlacionat amb la presència de papil·lomavirus humà.142

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 143– Treponema pallidum (xancre, condiloma pla).– Virus herpes simple: és la infecció entèrica de transmissió sexualmés freqüent en pacients homosexuals.– Xancroide (Haemophilus ducreyi).2) Proctitis: virus herpes simple, N. gonorrhoeae, C. trachomatis (linfogranulomaveneri), T. pallidum.3) Proctocolitis: Campylobacter, Shigella, Salmonella, Clostridium difficile,Entamoeba histolytica, C. trachomatis.4) Enteritis: G. lamblia, Cryptosporidium, I. belli, Microsporidium, etc.En la relació anterior només s’enumeren els més freqüents. Algunsd’ells són característics de pacients amb sida. Per al metge no habituat aaquest tipus de pacients pot ser complex realitzar el diagnòstic diferencialentre els diversos tipus de microorganismes i afeccions que estem comentant.És per això que convé iniciar habitualment un tractament empírici remetre el pacient a l’especialista. Quan existeixen criteris de deshidrataciói altres símptomes de gravetat, o l’estat basal del pacient siguid’immunodepressió greu s’ha de valorar l’ingrés hospitalari del pacient.Per al tractament empíric de les diverses afeccions comentades esseguiran les següents pautes:1) Proctitis: quan no existeixin indicis d’afectació herpètica serà suficientadministrar dosis baixes de ceftriaxona i.m. 125-250 mg, per tractar lagonocòccia anal, més doxicil·lina 100 mg cada 12 hores v.o. durant 5a 7 dies (tractament de C. trachomatis).2) Proctitis d’origen herpètic: el virus herpes simple pot afectar diverseszones (àrea perianal, anus i recte). Produeix un intens dolor anal, ambtenesme i restrenyiment. La presència d’úlceres perianals i adenopatiesinguinals és molt freqüent. La presència de diversa simptomatologianeurològica (parestèsies sacres, neuràlgia en la zona sacroglútia,dificultat per a la micció, impotència, etc.) és conseqüència de l’afectacióradicular al sacre, i de l’espasme reflex de l’afectació anal i rectal.En aquests casos el tractament és amb aciclovir 200 mg v.o. 5 vega-143

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 144des al dia, durant 7-14 dies. Si l’afectació és greu o existeix dificultatd’administració oral, s’administrarà aciclovir 5 mg/kg cada 8 hores i.v.3) Proctocolitis: ciprofloxacina 500-750 mg cada 12 hores v.o. entre 5-10dies. En casos greus el tractament serà ciprofloxacina 200 mg cada 12hores i.v. En el cas de sospita de C. trachomatis, el tractament seràamb doxicil·lina 100 cada 12 hores v.o. Si es sospita E. histolytica eltractament serà amb metronidazole 500 mg cada 8 hores, i.v.4) Enteritis: el tractament d’elecció és metronidazole 500 mg cada 8 horesv.o., ja que la majoria dels casos són causats per paràsits.En tos els casos s’ha d’estudiar i tractar, si és possible, a la parelladel pacient.EpididimitisL’epididimitis és una afectació inflamatòria de l’epidídim. La simptomatologiamés freqüent és dolor i tumefacció a l’escrot, associant-se freqüentmentamb disúria i secreció uretral. A vegades és difícil distingir-la de l’uretritis.Si no es tracta ràpidament pot produir-se una orquitis.Hi ha dos tipus d’epididimitis: epididimitis bacteriana inespecífica (relacionadahabitualment amb un episodi de manipulació o alteració estructuralsubjacent) i epididimitis de transmissió sexual, que és la que comentemseguidament.Els gèrmens més freqüents són C. trachomatis i N. gonorrhoeae. Elcontacte sexual previ sol ser recent (2 a 5 dies), però s’han vist períodesde latència superiors a un mes. La presència d’E. coli, P. aeruginosa ialtres enterobacteris sol ser inferior.El diagnòstic clínic ha de sospitar-se davant la simptomatologia comentada.Es realitzarà una analítica general bàsica i un estudi microbiològicde la secreció uretral i del sediment d’orina: es realitzarà tinció degram, urocultiu i cultiu de la secreció uretral. Mitjançant tècniques d’ELISAes realitzarà la detecció de l’antigen de C. trachomatis en la secreció uretral.144

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 145L’ecografia testicular serà d’ajuda quan existeixin dubtes diagnòstics.En casos d’abscés, el diagnòstic serà més ràpid i es podrà fer un millorseguiment evolutiu de la lesió.La punció de l’epidídim es realitzarà excepcionalment en els casossense resposta al tractament convencional.El tractament empíric constarà de ceftriaxona 250 mg i.m., una soladosi, més doxicil·lina 200 mg, v.o. durant 7 a 10 dies. Habitualment no ésnecessari l’ingrés hospitalari, que queda reservat per a aquells casosmés greus.UretritisEls símptomes més freqüents són la disúria i la secreció uretral. Tambépot haver-hi dolor, pruïja, pol·laciúria i urgència miccional. Els gèrmenssón els mateixos que s’han comentat a l’apartat anterior. Existeixen altrescauses menys freqüents com Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis,virus herpes simple, Candida, etc.L’estudi de la secreció uretral és bàsic. Quan no s’obté material, lamostra s’obté introduint un escovilló d’1 a 2 cm a la uretra. És convenientque el pacient no orini hores abans de la realització d’aquesta tècnica, jaque el raig miccional pot negativitzar estudis posteriors. Els estudis microbiològicsseran els mateixos que hem descrit a l’apartat anterior.Han de descartar-se altres malalties de transmissió sexual en els pacientsamb uretritis, mitjançant una exploració física detallada, i analitzantles possibles lesions cutaneomucoses que s’objectiven.Pel que fa al tractament inicial serà el mateix que en el cas de l’epididimitis:ceftriaxona 250 mg i.m. una sola dosi més doxicil·lina 200 mg v.o.durant 7-10 dies. Quan no hi ha millora clínica amb el tractament empíricinicial s’ha de descartar la presència d’una probable infecció herpètica,condilomes, xancre luètic, etc. També s’ha de tenir en compte la presènciade Trichomonas o U. urealyticum resistents a les tetraciclines (doxicil·lina).En aquests casos pot administrar-se metronidazole 2 g en monodosiúnica més ofloxacina 200 mg cada 2 hores v.o. durant 7 dies.145

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 146Han de tractar-se les parelles sexuals i evitar la transmissió de la infeccióactual utilitzant preservatiu.Lesions genitalsSón diverses les lesions que podem trobar en els pacients homosexuals.Cal tenir-les en compte, ja que la majoria són de poca gravetat i responencorrectament al tractament. Algunes lesions cutànies poden ser una deles primeres manifestacions de malalties sistèmiques. Seguidament s’analitzarandiversos tipus de lesions i quins són els seus agents causals.Úlceres genitalsVirus herpes simpleLes lesions característiques són les vesícules, pústules i úlceres eritematosesi doloroses. El seu tractament consisteix en aciclovir 200 mg 5 vegadesal dia durant 7 dies, o famciclovir 250 mg cada 8 hores durant 7 dies,o valaciclovir 1 g cada 12 hores v.o. durant 7 dies. Ocasionalment aqueststractaments han d’allargar-se 10 o 15 dies. En els casos més greus, ambalteració important de l’estat general o afectació oral o/i esofàgica, el tractaments’ha de donar inicialment via endovenosa: aciclovir 5-10 mg/kgcada 8 hores durant 7 dies. Les recidives solen ser molt freqüents (80% a90%). El tractament serà semblant al descrit, encara que es redueix a 5dies. Per prevenir les recurrències, en aquells pacients amb més de sisepisodis a l’any, administrarem aciclovir 400 mg cada 12 hores.Treponema pallidumLa sífilis primària i la secundària poden causar diverses lesions cutànies,així com altres manifestacions generals. La sífilis primària es manifestaper un xancre (pàpula indolora amb una úlcera i induració). En homeshomosexuals sol aparèixer en el conducte anal, el recte i el penis. Desprésd’una setmana apareixen adenopaties inguinals bilaterals. La sífilis146

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 147secundària produeix una reacció maculopapulosa que evoluciona formantpústules que afecten el palmell i la planta. En les zones intertriginosesles pàpules són més grans i produeixen lesions humides de colorrosat o blancgrisoses, anomenades condilomes plans, que són molt contagiosos.El tractament d’elecció de la sífilis primària i secundària és lapenicil·lina benzatina 2,4 milions d’unitats i.m. en mododosi única. La doxicil·lina100 mg cada 12 hores durant 14 dies serà l’elecció en els casosd’al·lèrgia comprovada a la penicil·lina. En casos de sífilis tardana o sífilisterciària, es repetirà el mateix tractament amb penicil·lina durant 3 setmanes(3 dosis totals de penicil·lina benzatina).Chlamydia trachomatisLa serovarietat L de C. trachomatis produeix el limfogranuloma veneri.Característicament mostra una lesió única, petita i indolora a nivell genital.La propagació de la infecció des del principi als ganglis regionals produeixuna limfadenitis. El tractament del limfogranuloma veneri és ladoxicil·lina 100 mg cada 12 hores v.o. un mínim de 3 setmanes.Xancre tou o xancroideÉs causat per H. ducreyi, es tracta d’una úlcera genital dolorosa amb adenopatiesinguinals, que a vegades poden produir abscessos. El tractamentd’elecció és amb azitromicina 1 g v.o. en monodosi, o ceftriaxona250 mg i.m. també en una sola dosi. En casos d’abscés s’haurà d’optarpel tractament quirúrgic.Calymmatobacterium granulomatisÉs el causant del granuloma inguinal o donovanosi. Produeix una lesióinicial del tipus úlcera no dolorosa, amb poca afectació ganglionar, quepot cronificar-se. El tractament és amb doxicil·lina 100 mg cada 12 horesv.o. durant 3 setmanes, encara que ocasionalment haurà d’allargar-se.S’ha de tractar també els contactes.147

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 148Pàpules i tumoracions a la zona genitalPoxvirus (Molluscum contagiosum)Pàpules petites umbilicades, que en els pacients amb sida són més gransi afecten una superfície corporal més gran. El tractament habitual és lacauterització.Papil·loma virus (condilomes acuminats)El virus del papil·loma humà afecta fonamentalment la pell i les mucoses.Les infeccions solen ser asimptomàtiques, encara que poden associar-sea diverses afeccions benignes o malignes. Els condilomes acuminats estransmeten sexualment i tenen un període d’incubació entre 1 i 6 mesos.Solen produir lesions exofítiques, amb superfície papil·lomatosa en formade coliflor.Existeix una clara associació entre el virus papil·loma humà i el carcinomade coll uterí, així com el carcinoma epidermoide, la displàsia depenis, anus, vagina i vulva.El tractament habitual és amb podofil·lí al 0,5% o imiquimod al 5%.També s’ha aplicat l’interferó intralesional. Una altra possibilitat és la crioteràpiaamb nitrogen líquid. Ha de consultar-se al dermatòleg.Altres afeccions relacionades amb el contacte sexualSarna. Sarcoptes scabieiProdueix pàpules eritematoses predominantment als genitals. Lesionssemblants a un solc preferentment als canells. Pot haver-hi hiperqueratosien persones immunodeprimides en zones distals de les extremitats(sarna noruega). La pruïja nocturna és el símptoma predominant. Pothaver-hi nòduls indurats a la zona genital. El tractament d’elecció és lapermetrina al 5% en crema, aplicada per tot el cos, eliminant-la desprésde 6 a 8 hores.148

guardi.QXD 4/03/03 06:17 Página 149Pediculosi del pubis o lladelles. Phthirus pubisPruïja i excoriacions a la zona genital. És típica l’afectació de les celles iles axil·les. El diagnòstic és fa per la visualització del paràsit o dels seusous o excrements, en forma de lesions negroses i puntiformes en elsgenitals o en la roba interior del pacient. El tractament és amb permetrinaal 1,5% tòpica aplicada a les zones afectades.ADRECES D’INTERÈS A INTERNETSeguidament s’exposen alguns dels portals d’internet de les associacionsi publicacions més importats relacionades amb les malalties infeccioses.Des d’aquestes pàgines es pot accedir a informació actualitzada referentals temes que s’han exposat en aquest capítol.– http://www.acmcb.es/societats/microbio/index.htm(Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia Clínica)– http://www.cdc.gov[Centre de Control i Prevenció de Malalties. Estats Units (CDC)]– http://www.fda.gov/oashi/aids/(Agència Americana del Medicament. Informació sobre la sida)– http://www.idsociety.org(Societat americana de malalties infeccioses)– http://www.msc.es/sida/principal.htm(Informació sobre sida. Ministerio de Sanidad y Consumo)– http://www.mir.es/pnd/(Plan Nacional sobre las drogas)– http://www.seimc.org(Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica)149

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 151Diagnòstic i tractamentde les afeccions mucocutàniesmés freqüentsen pacients infectats per l’HIVM.M. ALSINA I J.E. HERREROLes alteracions dermatològiques poden ser el primer i més evident signede la infecció per l’HIV. Quan s’examinen aquests malalts s’ha de tenir encompte que el seu trastorn immunològic es tradueix en quadres atípicsque trenquen amb facilitat els esquemes clàssics de les dermatosis queconeixem. I això, al mateix temps, es tradueix en una dificultat per realitzarel diagnòstic diferencial de les lesions que observem. Atès que la pellés un òrgan totalment accessible, si aprenem a “llegir” allò que ens mostra,podem arribar a detectar precoçment infeccions i processos neoplàsticssistèmics, i així, instaurar un tractament adequat.INFECCIÓ AGUDA PER L’HIVSegons diferents sèries, fins al 75% dels malalts amb primoinfecció simptomàticaper l’HIV presentaran un exantema acompanyat de febre, malestargeneral i adenopaties.151

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 152L’exantema que es descriu és roseoliforme, amb elements de 0,5 a 2 cmde diàmetre, de vores ben definides i eritema central, que es localitza preferentmenta la part superior del tronc i, en menor freqüència, a la cara iles extremitats. La localització palmar és rara, però si es presenta va seguidade descamació. Moltes vegades existeix un enantema difús amb osense úlceres orofaríngies i genitals. Aquesta erupció s’autolimita en unao dues setmanes i no és patognomònica de la infecció per l’HIV, sinó queés molt similar a qualsevulla altra virasi, sobretot a la mononucleosi infecciosa.LEUCOPLÀSIA PILOSALa leucoplàsia pilosa era una de les manifestacions més característiquesde la infecció per l’HIV, sobretot en malalts amb sida, malgrat que tambés’ha diagnosticat en altres causes d’immunosupressió, com els malaltstrasplantats. Està induïda pel virus d’Epstein-Barr.Apareix en les fases tardanes de la malaltia, 5 o 10 anys després dela primoinfecció, quan ja existeix una davallada important de les defenses,essent, més d’una vegada, el primer signe clínic indicatiu de la infecció.En els primers anys de l’epidèmia de la sida es descrivia en el 50%dels barons homo/bisexuals, encara que també podia observar-se en malaltsd’altres grups de contagi. Es caracteritza per l’aparició d’unes bandesparal·leles blanquinoses als marges linguals, de superfície verrucosa,que no desapareixen al fregar-les amb un depressor, la qual cosa ajudaal diagnòstic diferencial amb la candidiasi hipertròfica.En l’època prèvia a la introducció del tractament antiretroviral d’altaeficàcia, les lesions tendien a romandre durant mesos, pràcticamentasimptomàtiques. Dels múltiples tractaments que havíem provat, el méseficaç era els tocs de solució de podofilotoxina. Actualment, la leucoplàsiapilosa no es tracta, ja que millora espontàniament amb el tractamentantiretroviral específic.152

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 153INFECCIONS BACTERIANESStaphylococcus aureusL’estafilococ auri és l’agent patogen que en major freqüència produeix infeccionscutànies als malalts infectats per l’HIV, sobretot en els drogaaddictes,els quals són portadors nasals d’aquest germen en doble proporcióque els controls sans.No existeix un patró d’infecció estafilocòccica específica. Es pot presentaren una àmplia varietat de lesions: impetigen, ectima, fol·liculitis, pàpules,plaques, forunculosi, botriomicoma i cel·lulitis. És també fàcil de trobar-lo coma sobreinfecció d’altres dermatosis, com l’escabiosi, les úlceres herpètiques,el sarcoma de Kaposi, etc. Especial atenció mereixen les fol·liculitis per estafilococauri. Es presenten com a múltiples petites pústules pruriginoses, ambfreqüència fol·liculars, disseminades pel tronc, cara i extremitats.El diagnòstic diferencial en el cas de les fol·liculitis s’ha de fer bàsicamentamb la fol·liculitis per Pityrosporum ovale i la fol·liculitis eosinofílica.El diagnòstic ens ve confirmat per l’aïllament microbiològic i/o l’estudianatomopatològic.Treponema pallidumEls índexs de la incidència global de la sífilis han disminuït en la segonameitat del segle XX, havent passat d’11 casos per 100.000 habitants l’any1983 a 1,3 casos per 100.000 habitants el 1995. En aquests últims anyssembla haver-hi un lleu augment del nombre de casos.El diagnòstic de la lesió primària es fa per examen del camp fosc,mentre que en la sífilis secundària el diagnòstic recau en les serologiesreagíniques (VDRL) i treponèmiques (FTA-ABS i TPHA). L’existència prèviade la infecció per l’HIV pot alterar el curs natural de la sífilis, però noles manifestacions dermatològiques. S’ha vist que els malalts seropositiuspresenten xancres més persistents, i que aquests es poden mantenirfins a l’estadi secundari de la malaltia. Paradoxalment, la sífilis secundàriaés la forma més freqüent de presentació en aquests malalts.153

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 154Per altra banda, ens podem trobar que les serologies siguin inusualmentelevades o baixes, o fins i tot falsament negatives, i també que elstítols fluctuïn de manera anòmala. Malgrat això, la major part dels malaltspresenten tests serològics fiables per al diagnòstic i seguiment de la malaltia.Les manifestacions clíniques poden ser més intenses, amb unaevolució ràpida de la malaltia, podent desenvolupar una sífilis terciària enpocs anys, quan clàssicament es reconeixien períodes de fins a 30 anysper al seu desenvolupament. També s’ha descrit la manca de resposta ala penicil·lina i les recaigudes sense reinfecció aparent, malgrat haverrealitzat el tractament correcte.Un cas a part és el maneig de l’afecció neurològica. L’examen del’LCR és recomanable en aquells malalts amb sífilis primària o secundàriaen què el tractament no aconsegueix disminuir els títols serològics i entots aquells malalts diagnosticats de sífilis latent. No hi ha cap test serològica LCR totalment fiable, encara que ens és útil trobar alteracions delrecompte de proteïnes, leucòcits i un VDRL elevat a LCR. Per altra banda,un FTA negatiu a LCR ens descarta el diagnòstic.El tractament recomanat continua essent la penicil·lina G parenteral.Per a la sífilis primària i secundària s’utilitza la penicil·lina G benzatina adosis de 2,4 × 10 6 UI per via intramuscular, encara que hi ha qui recomanal’aplicació d’una dosi setmanal durant 3 setmanes, igual que amb lasífilis tardana. L’afectació del sistema nerviós es tracta amb penicil·lina Gendovenosa a raó de 18-24 × 10 6 Ul/d × 10-14 dies, o penicil·lina procaïnaintramuscular 2,4 × 10 6 Ul/d més probenecid oral 500 mg/6 h durant10-14 dies ambdós.Rhochalimaea henselaeLa R. henselae és el bacil que produeix l’angiomatosi bacil·lar. Aquestamalaltia es caracteritza per l’aparició de neoformacions vasculars que recordenel granuloma piogènic o el sarcoma de Kaposi. Les lesions podenser petites o bé d’uns quants centímetres, i ocasionalment erosives i doloroses.Es localitzen a nivell dèrmic i, a vegades, hipodèrmic.154

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 155Apareix en malalts amb un grau moderat o intens d’immunodepressió,si bé en alguns casos s’ha descrit com a primer signe de la malaltia.En el nostre medi, aquesta malaltia és una raresa. El diagnòstic es realitzamitjançant l’estudi anatomopatològic i el cultiu microbiològic. El tractamentindicat és l’eritromicina.MicosisLes micosis que observem amb major freqüència a la pell dels malalts infectatsper l’HIV són les produïdes pels dermatòfits, la C. albicans, el P.ovale, el Criptococcus neoformans i l’Histoplasma capsulatum.DermatofitosisLes dermatofitosis són les infeccions de les estructures queratinitzades,és a dir, estrat corni, ungles i cabell. Els malalts seropositius no presentenuna major incidència d’infecció per dermatòfits, a causa possiblementdel fet que són tractats amb relativa freqüència amb antifúngics per altrespatologies. Malgrat això, quan apareixen, acostumen a recidivar més fàcilment,i encara que les característiques clíniques de les lesions no difereixengaire de les observades en els malalts immunocompetents, sí quepresenten una major expressivitat i variació clínica.Habitualment, s’afecten els plecs inguinal i intergluti, essent tambémolt habitual la tinea pedis.El diagnòstic diferencial s’ha de realitzar amb algunes dermatosis inflamatòriestambé freqüents en aquests malalts, tal com la dermatitis seborreicai la psoriasi. El diagnòstic, a part de la clínica, es realitza mitjançantl’examen directe i el cultiu micològic.El tractament indicat són els antifúngics imidazòlics, especialment l’itraconazole(Sporanox ® , Hongoseril ® , Canadiol ® ) a dosis de 100 mg/12 hdurant 14 dies en cas d’afectació cutània, o fins a 6 mesos en cas d’afectacióunguial. També és útil la terbinafina (Lamisil ® ) a dosis de 250 mg/diadurant els mateixos temps.155

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 156Candida albicansLa candidiasi orofaríngia, amb o sense afectació esofàgica, era potser lamanifestació cutaneomucosa més prevalent en la sida. La presentavenpràcticament tots els pacients durant el curs de la malaltia, i podia constituirel primer signe clínic de la infecció per l’HIV. El seu diagnòstic eracom un marcador predictiu de l’adquisició d’alguna infecció oportunista enun futur proper. En les dones, la manifestació habitual és la vulvovaginitiscandidiàsica.Encara que l’hem vista en la primoinfecció i en les fases asimptomàtiques,la seva incidència augmenta a mesura que avança la immunodepressió,sobretot en malalts amb disminució moderada o greu del recomptede limfòcits CD4.Generalment és asimptomàtica, encara que pot produir-se la sensacióde dolor lleu o cremor. El diagnòstic és bàsicament clínic. L’aïllamentdel fong mitjançant els cultius de frotis orals o vaginals no és diagnòsticja que la càndida és un llevat habitual d’aquestes cavitats.Els tractaments indicats són l’itraconazole (Hongoseril ® , Sporanox ® ,Canadiol ® ) 100 mg/12 h durant 14 dies o el diflucan fluconazole (Diflucan® ) (FluconazoI ® ) 50 mg (afectació oral) i 150 mg (afectació esofàgicai/o vulva vaginal).Pityrosporum ovaleÉs un comensal habitual a la pell en el 90% dels individus. És el fong causantde la pitiriasi versicolor. En els malalts HIV, a més d’aquesta patologia,el P. ovale està relacionat amb la presència de fol·liculitis, especialmentlocalitzada al tronc. El diagnòstic diferencial es realitza amb altrestipus de fol·liculitis, i és útil la realització de l’examen directe o l’estudianatomopatològic.El tractament varia segons els autors consultats. Són útils els rentatsamb derivats imidazòlics del tipus del ketoconazole (Fungarest ® , Panfungol® , Ketoisdin ® ) durant 3-4 setmanes, i en els casos rebels, la teràpiaoral amb itraconazole (Hongoseril ® , Sporanox ® , Canadiol ® ) 100 mg/12 h× 14 dies. La terbinafina no és eficaç.156

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 157Cryptococcus neoformansLa criptococosi, produïda pel C. neoformans, és una infecció micòtica sistèmicaque en els períodes previs al tractament antiretroviral d’alta activitatafectava entre el 3% i el 7% dels malalts HIV, la major part addictes adrogues per via parenteral.Entre el 10% i el 20% dels casos de criptococosi disseminada presentenlesions cutànies. Aquestes lesions són poliformes, havent-se descritpústules, cel·lulitis, úlceres, panniculitis, localitzades preferentment acara, part superior de tronc i extremitats. Les formes més característiquesrecorden als molluscum contagiosum, pel qual en un malalt amb una erupciósobtada de lesions del tipus molluscum contagiosum, sobretot si s’acompanyade febrícula i cefalàlgia, és aconsellable realitzar curetatge d’algunade les lesions per al seu estudi anatomopatològic, ja que la imatge histològicaés diagnòstica.Histoplasma capsulatumÉs un fong molt freqüent a les regions centrals dels EUA i Amèrica Central.La malaltia, la histoplasmosi, es produeix per la inhalació del fong,essent, habitualment, de caràcter benigne, autolimitada i sovint asimptomàtica.En els malalts immunodeprimits, de la mateixa manera que succeeixamb la tuberculosi, la infecció pot reactivar-se. El quadre clínic s’acompanyade febre, hepatoesplenomegàlia, anèmia i, en els casos observatsper nosaltres, lesions acneiformes a la cara i la part superior del tronc.El diagnòstic es realitza per estudi anatomopatològic.INFECCIONS VÍRIQUESLes infeccions víriques que observem habitualment en els malalts infectatsper l’HIV són l’herpes zòster, la infecció pel virus de l’herpes simple ipel virus del papil·loma humà i el molluscum contagiosum. El citomegaloviruss’ha descrit també com a agent infecciós amb manifestacions a157

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 158nivell cutani. Malgrat això, la tendència actual és creure que la seva deteccióen les diferents lesions cutànies es deu més a una colonització secundàriaa la virèmia i no al fet que sigui realment l’inductor de dermatosis.Virus herpes simpleLa prevalença de la infecció pel virus de l’herpes simple és molt elevadaen la població general. No existeixen estadístiques exactes, però es calculaque el 96% de la població espanyola de més de 26 anys té serologiespositives enfront del virus herpes simple tipus 1, i que un 50% latenen enfront del virus herpes simple tipus 2. En els malalts immunocompetents,després de la infecció primera, el virus roman estable ambreactivacions transitòries periòdiques. En els malalts amb HIV, la immunodeficiènciapredisposa a la seva reactivació. La història natural de lainfecció pel virus de l’herpes simple es modifica amb la immunodepressió,podent provocar una alta morbilitat. Les àrees orolabial, genital iperianal continuen essent les més freqüentment afectades, però hem observatlesions en localitzacions poc habituals, com són els dits, el palmellde la mà o cuir cabellut. En els casos d’immunodepressió greu, les lesionss’ulceren i tendeixen a la cronificació, i també, a la sobreinfecció.Com a norma, es diu que una lesió ulcerosa de més d’un mes d’evolucióen un malalt seropositiu és produïda pel virus de l’herpes simplementre no es demostri el contrari; i que un malalt diagnosticat d’una úlceraherpètica mucocutània crònica, serà un malalt seropositiu per l’HIV finsque no es demostri el contrari.El diagnòstic de l’herpes simple es realitza per clínica, encara quesón de molta ajuda la citologia, els cultius vírics i l’estudi anatomopatològic.El tractament indicat és l’aciclovir (Aciclovir ® , Zovirax ® ) i, sobretot, elsseus derivats, el valaciclovir (Valtrex ® , Valpridol ® , Valherpes ® , etc.) i elfamciclovir (Famvir ® ). Les dosis habituals d’aciclovir oral són de 400 mg5 vegades al dia, encara que en casos greus pot ser necessari administrar-loper via endovenosa a raó de 4 mg/kg cada 8 hores. El famciclovires dóna a dosis de 500 mg cada 12 hores. Les dosis de valaciclovir reco-158

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 159manades són les mateixes per als malalts immunocompetents, encara queen els casos de malalts amb immunodepressió moderada o greu, s’aconsellaaugmentar la dosi a 1 g cada 8 o 12 hores. El tractament és aconsellablemantenir-lo fins a la curació, encara que en casos greus hi haautors que recomanen mantenir el tractament fins a 2 setmanes desprésde la curació clínica de les lesions.Virus varicel·la zòsterLa incidència de casos d’herpes zòster en malalts seropositius s’haviacalculat que era de prop de 30 casos per cada 1000 persones i any, mentreque en els malalts seronegatius la incidència era de 2 casos per cada1000 persones i any. Anteriorment, l’herpes zòster era considerat comuna de les manifestacions més precoces de la malaltia. Actualment sesap que tant pot presentar-se en els estadis inicials com en els tardans,no considerant-se ja com un marcador de progressió. A diferència de lapoblació immunocompetent, l’herpes zòster en els malalts seropositius téuna major tendència a la recidiva, essent d’un 5% a un 23% abans de laintroducció del tractament antiretroviral d’alta activitat.Les lesions en aquests malalts són més inflamatòries, hemorràgiquesi necròtiques, i tendeixen a ulcerar-se. En malalts molt immunodeprimitspoden observar-se lesions verrucoses cronificades, a vegades dedifícil diagnòstic.El tractament indicat són l’aciclovir (Aciclovir ® , Zovirax ® ) i els seusderivats: valaciclovir (Valtrex ® , Valpridol ® , Valherpes ® , etc.) a dosis d’1 gcada 8 hores, i el famciclovir (Famvir ® ) a dosis de 750 mg cada dia, coma mínim durant una setmana.Molluscum contagiosumEl M. contagiosum és produït per un poxvirus. És freqüent en els nensmenors de 5 anys. En els adults es considera una malaltia de transmissiósexual, observant-se les lesions a l’àrea genital. S’havia calculat que159

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 160entre un 10% i un 20% dels malalts amb sida patien la infecció, essentmés freqüent entre els homosexuals, sobretot malalts immunodeprimitsamb xifres de limfòcits CD4 menors a 200/mm 3 . Es tracta de lesions demida petita, blanquinoses, papuloses, de superfície llisa i centre deprimit,que es poden presentar aïllades o agrupades en diferents zones, sobretoten la part superior del tronc, la cara i la cintura pelviana. En els malaltsimmunodeprimits es poden veure lesions més grans, de vegades pseudotumorals.El diagnòstic diferencial es realitza principalment amb la criptococosi,i també amb quists de milium o fol·liculitis.El tractament indicat és el curetatge. Quan es tracta de moltes lesions olesions grans, també és útil la crioteràpia. Aquest procediment té com aefecte secundari la cicatrització, de vegades antiestètica, i la hipopigmentacióresidual. S’ha comprovat que el cidofovir a l’1% o 2% en crema és altamenteficaç. Aquest medicament és de dispensació hospitalària i no estàautoritzat el seu ús en el tractament del molluscum contagiosum, per la qualcosa s’ha de demanar per la via d’ús compassiu.Virus del papil·loma humàEl virus del papil·loma humà és un virus ubic i que té una alta prevalençaentre els malalts HIV, sobretot els homosexuals. Les zones de major afectació,a part de la palmar o la plantar, són les àrees genital i perianal. Elsmalalts immunodeprimits no responen tan bé als tractaments com els malaltsimmunocompetents, essent molt freqüents les recidives. S’ha de teniren compte que en les dones, la presència de condilomatosi genital ensha de portar a fer un estudi citològic i una colposcòpia per tal de descartarl’existència d’un carcinoma in situ cervical.El tractament va dirigit a destruir la lesió i, per això, s’han utilitzat diferentstractaments. Els més còmodes són els que poden ser aplicats pelmateix malalt en els casos de lesions accessibles de l’àrea genital, tal comla podofilotoxina (Wartec ® solució) o l’imiquimod (Aldara ® crema). Aquestúltim té l’avantatge que és més eficaç contra les recidives, però té l’inconvenientdel seu elevat cost. Per altra banda, es poden emprar altres tècni-160

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 161ques de destrucció, com la crioteràpia, l’electrofulguració i el làser. Aquestsdos últims són recomanables en cas d’afectació del canal anal.Per a les lesions al palmell i a la planta s’utilitzen compostos queratolítics(Antiverrugas Isdin ® , Verufil ® , Verrupatch ® , etc.), la crioteràpia ambnitrogen líquid o l’electrocoagulació.MISCEL·LÀNIAFol·liculitis eosinofílicaUn dels símptomes més estressants per a alguns malalts seropositius ésla pruïja. Una de les patologies més pruriginoses característica d´aquestamalaltia és la fol·liculitis eosinofílica. Aquesta és una dermatosi idiopàticaque es presenta com un exantema papulós fol·licular, localitzat preferentmenta la cara i a la part superior del tronc. Encara que en un 25%dels casos es troben bacteris, fongs o Demodex folliculorum a l’estudi histològic,aquests no es consideren patògens rellevants. Afecta generalmentals barons, sobretot en estat d’immunodepressió avançada ambxifres de limfòcits CD4 inferiors a 300/mm 3 .S’han proposat múltiples tractaments, però cap és totalment satisfactori:antihistamínics orals, corticoides tòpics i orals, metronidazole oral,indometacina tòpica, itraconazole oral i radiació ultravioleta A o B.Sarcoptes scabieiL’escabiosi o sarna és una infestació produïda pel S. scabiei. Clínicamentes manifesta per pruïja, de predomini nocturn i ocasionalment familiar,amb aparició de lesions puntiformes localitzades a zones de pell fina,com ara canells, plecs interdigitals, zones mamàries i àrea genital, aixícom l’aparició de nòduls a glutis i genitals. Els malalts immunodeprimitstenen major tendència a patir la forma anomenada sarna noruega, quadreon s’observa una hiperqueratosi palmoplantar, amb eritema i descamacióen grans àrees de tronc i extremitats.161

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 162El diagnòstic és clínic, essent de gran ajuda la visualització per microscòpiaòptica del Sarcoptes en l’examen directe de les lesions.El tractament de l’escabiosi és igual que el que es realitza en malaltsseronegatius: permetrina 5% en crema (Sarcop ® ) en una sola aplicació.Ateses les resistències que s’han observat a aquest tractament, tambépot estar indicat el lindane 1% (Kife ® ) també en una sola aplicació o leslocions preparades amb sofre del 6% al 10% cada dia durant 3 dies seguits.És recomanable repetir les aplicacions al cap d’una setmana i tractartots els possibles contagis. Actualment, també s’utilitza la ivermectinaa dosis de 200 µg/kg en una sola presa. La ivermectina està consideradacom a medicació estrangera, per la qual cosa es pot aconseguir via hospitalàriao bé per formulació. En tots els casos s’ha de tenir cura de rentarla roba de vestir i la de llit a alta temperatura, i en cas de peces de fibrao llana, deixar-les a la intempèrie entre 3 i 5 dies després de rentades.XerosiEls malalts seropositius, i sobretot aquells amb terreny atòpic, tenen una majortendència a patir xerosi o pell seca. Aquesta tendència es veu accentuada enaquells malalts que prenen inhibidors de les proteases, sobretot, l’indinavir.Les manifestacions clíniques que s’observen són la descamació lleu, principalmentde la cara externa de les extremitats superiors, acompanyada de plaqueseritematoses petites, que poden ser bastant pruriginoses.En els casos intensos el diagnòstic diferencial ha de realitzar-se ambla tinea corporis. L’estudi micològic ajuda a establir el diagnòstic.El tractament va encaminat a millorar les condicions ambientals de lapell afectada. Així, és convenient hidratar la pell amb cremes, evitar l’excésde neteja o l’ús de sabons massa delipimiants, els ambients massa secs i laroba de fibra o llana.REACCIONS MEDICAMENTOSESÉs coneguda des del principi de l’epidèmia de la sida, la major tendènciaque tenen els malalts seropositius a reaccionar a diferents famílies de fàr-162

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 163macs, des de les sulfamides fins a diversos antiretrovirals. Les manifestacionsmés habituals són els exantemes pruriginosos, acompanyats ocasionalmentde fotosensibilitat i alteració de l’estat general, juntament ambfebre i citolisi hepàtica.L’enfocament terapèutic d’aquests pacients es basa en evitar el fàrmaccausant de la dermatosi. Atès el gran nombre de medicaments queprenen aquests malalts, moltes vegades es fa difícil detectar l’agent causant.És per això que es recomana eliminar el fàrmac que s’hagi introduïten darrer lloc, i en cas que això no doni resultat o no sigui possible, caldràsuspendre tota la medicació que no sigui estrictament necessària. A més,és útil administrar antihistamínics del tipus de la loratadine (Clarityne ® ),que no té reaccions creuades amb els antiretrovirals, i en cas que el procésno es controli, serà necessari afegir corticoides orals a raó de migmil·ligram/kg de pes. Quan la reacció hagi remès, es recomana reintroduirla medicació de manera progressiva.SARCOMA DE KAPOSIEl sarcoma de Kaposi és la tumoració més representativa de la sida. Elsavenços en el maneig de la infecció per l’HIV gràcies a la introducció deltractament antiretroviral d’alta eficàcia han comportat una reducció delsnous casos de sarcoma. El sarcoma de Kaposi associat a l’HIV no esconsiderava una veritable neoplàsia, sinó més aviat una tumoració reactivamultifocal. Es pot presentar en qualsevol moment de l’evolució de lainfecció per l’HIV, encara que la seva freqüència augmenta amb el deterioramentde la immunitat cel·lular. La seva presència no és predictiva del’evolució de la malaltia, i ja en l’època prèvia al tractament antiretrovirald’alta activitat, la mortalitat per aquest tumor només era del 4% al 8%.Clínicament, a la pell es presenta com a màcules o pàpules angiomatoses,de 0,5 a 2 cm, ovalades, distribuïdes seguint les línies de clivatgecutànies, que poden augmentar progressivament de mida i formarplaques més grans per coalescència. Es poden observar a qualsevulla163

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 164localització, encara que són més freqüents a l’hemicòs superior i a les extremitatsinferiors. És habitual l’afectació concomitant de la mucosa oral,sobretot paladar i genives. En els casos disseminats es poden afectar eltracte gastrointestinal, el pulmó, els ganglis i, en menor freqüència, el fetge,la melsa i el pàncrees. L’evolució de la malaltia està relacionada amb l’estatimmunitari del malalt, bàsicament amb el nombre de limfòcits CD4.Clàssicament els malalts amb una xifra de limfòcits inferior a 150/mm 3són considerats com a malalts amb mal pronòstic, mentre que malaltsamb xifres superiors són considerats com a malalts amb bon pronòstic.El diagnòstic en la major part dels casos és clínic, encara que sempreés aconsellable la confirmació histològica, sobretot quan s’ha de realitzaralgun tractament més agressiu.L’enfocament terapèutic del sarcoma de Kaposi ha canviat radicalmenten els darrers anys. A l’inici de l’epidèmia de la sida es van proposarun gran nombre de tractaments, tant tòpics com sistèmics. En elsdarrers quatre anys s’han publicat diferents estudis on es descriu la millorai, fins i tot, la desaparició del sarcoma en malalts amb tractament antiretrovirald’alta activitat. Aquesta millora es produeix ja des del primermes de la medicació. Actualment, a la pràctica, si el malalt presenta escasseslesions i aquestes són de lenta evolució, tendim a esperar l’efectedel tractament antiretroviral específic amb controls clínics mensuals. Sil’evolució és satisfactòria, el malalt segueix en observació fins que es faevident la resolució del sarcoma. En casos de lesions localitzades enzones visibles, com és la cara, o en zones que puguin produir molèstieso dolor, com la regió orofaríngia o els peus, respectivament, s’utilitza laradioteràpia. Aquest és l’únic tractament tòpic que efectuem actualment.El sarcoma de Kaposi és un tumor molt radiosensible i els resultats de laradioteràpia són molt satisfactoris. Dosis de 8 Gy en una sola fracció sónmoltes vegades suficients per al control de les lesions cutànies. En casosde lesions múltiples, més agressives, de ràpida evolució o afectació visceral,es planteja el tractament sistèmic amb citostàtics. Actualment el tractamentde primera línia per al sarcoma de Kaposi són les antraciclines enliposomes. N’hi ha dues d’aprovades, la doxorubicina liposomal (Caelyx ® )164

alsina.QXD 4/03/03 06:01 Página 165a dosis de 20 mg/m 3 endovenosa cada tres setmanes i la daunorubicinaliposomal (DaunoXome ® ) a dosis de 40 mg/m 2 endovenosa cada duessetmanes. El tractament es manté fins al control de la malaltia.BIBLIOGRAFIA– Center for Disease Control and Prevention. 1998 Guidelines for treatment ofsexually transmited diseases. MMWR 1998.– Gatell, J.M., Clotet, B., Podzamczer, D., Miró, J.M. Guía Práctica del SIDA. Clínica,diagnóstico y tratamiento. 6a ed. Masson, Barcelona 2000.165

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 167Profilaxi primària i secundària deles principals infeccions oportunistesen els pacients infectats per l’HIVI. OCAÑACONSIDERACIONS GENERALSDes de les primeres descripcions de la síndrome d’immunodeficiènciahumana (sida) l’any 1981, es va evidenciar que les infeccions oportunistesindicatives d’immunodèficit cel·lular eren molt comunes en els pacientsamb infecció per l’HIV, i les seves conseqüències sobre la morbimortalitatd’aquests pacients eren devastadores. És per això que de seguida esva considerar imprescindible, en l’escenari terapèutic global de la infeccióper l’HIV, la recomanació de quimioprofilaxi, tant per evitar un primer episodide certes infeccions oportunistes (profilaxi primària), com per evitarles recaigudes, recidives o episodis successius, una vegada s’hagin presentataquestes infeccions oportunistes (profilaxi secundària).La implantació sistemàtica en els països desenvolupats del tractamentantiretroviral de gran activitat, definit com el règim terapèutic queinclou un inhibidor de proteasa o un inhibidor no anàleg de la transcriptasainversa, ha reduït de manera espectacular (sobre un 55%) la incidènciade les infeccions relacionades amb la sida, de manera que fins i tot167

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 168s’han arribat a fer replantejaments sobre les profilaxis en aquells pacientsque presenten respostes virològiques i immunològiques estables i mantingudesen el temps.No obstant això, aquest punt és susceptible d’una sèrie de consideracions.En primer lloc, no tots els pacients que tenen accés al tractamentantiretroviral de gran activitat se’n beneficien de la mateixa manera, jaque amb freqüència es presenten situacions d’intolerància, resistència ifalta d’adhesió al tractament; i per altra banda, en altres casos, malgrat lafavorable resposta virològica, no es produeix una restauració immunològicasuficient com per prevenir el risc d’adquirir infeccions oportunistes.A l’era pretractament antiretroviral de gran activitat, es consideravaque els pacients amb limfòcits CD4 superiors a 200/µl presentaven unbaix risc de patir la majoria d’infeccions oportunistes definitòries de sida.Quan aquesta xifra “màgica” baixava, el risc de patir una pneumònia perP. carinii era suficientment alt com per instaurar profilaxi primària i, quanla xifra estava entre 50 a 100/µl, apareixien infeccions per citomegalovirus,Toxoplasma gondii, Micobacterium avium complex i Criptosporidium.Mentre que per altres patògens, com Micobacterium tuberculosis o Candidaspp., la probabilitat de presentació era superior, i passava amb xifresrelativament conservades de CD4. La reconstitució immunitària que es produeixen la majoria de pacients en teràpia antiretroviral de gran activitatha alterat aquestes premisses, en el sentit de tenir que adaptar les estratègiesa la realitat del tractament antiretroviral de gran activitat, i modificaro suspendre profilaxi en aquells pacients que recuperen xifres delimfòcits CD4. En la infecció per l’HIV el nombre absolut (i percentatge)de limfòcits CD4 segueix essent el millor marcador en la predicció de lesinfeccions oportunistes, correlacionant-se millor amb el risc de patir-lesque la xifra de càrrega viral de l’HIV. En aquest sentit, nombrosos estudisobservacionals prospectius, així com estudis controlats han demostratque les profilaxis específiques poden ser suspeses amb seguretat en elspacients en què les xifres de limfòcits CD4 s’han incrementat per sobredel nivell establert per instaurar-les. Fins i tot en pacients amb nivells deCD4 nadir molt baixos, els nivells actuals de CD4 continuen essent el168

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 169millor marcador de susceptibilitat immunològica a les infeccions oportunistes,i han d’utilitzar-se en les decisions d’iniciar o mantenir règims profilàcticsper prevenir-les.PROFILAXI DE MALALTIES PARASITÀRIESEN LA INFECCIÓ PER L’HIV (TAULA 1)La majoria d’aquestes malalties apareixen per reactivació d’una infeccióprèvia en el context d’una profunda immunodepressió, i la seva incidènciaes relaciona amb la prevalença d’aquesta infecció en una determinadaàrea geogràfica.Pneumocystis cariniiLa penumònia per P. carinii (patogen considerat actualment com un fong,però que per raons de similitud terapèutica amb T. gondii tractem enaquest apartat) constitueix la malaltia indicativa de sida més freqüent i laprimera infecció oportunista en què es va demostrar l’eficàcia de la profilaxi,per més recentment comprovar-se que també el tractament antiretroviralde gran activitat té un impacte positiu en la reducció de la seva incidència,si bé, segueix essent la forma més comuna de manifestar-se lasida en els pacients que no se saben infectats.Profilaxi primàriaAtès que la pneumònia per P. carinii pot aparèixer quan el nombre de CD4baixa per sota de 200 cèl·lules/µl, aquesta situació és la considerada coma principal indicació per iniciar la profilaxi. També ha de recomanar-se enpacients amb història de candidiasi orofaríngia, quan les xifres de CD4estiguin entre 200 i 250/µl i no es pugui controlar cada 3 mesos el pacient,o si la proporció de cèl·lules CD4 és inferior al 14%.El fàrmac d’elecció és l’associació trimetoprim-sulfametoxazole. Ladosi de 160/800 mg/dia (comprimit “forte”) es va assajar inicialment, però169

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 170TAULA 1. Profilaxis de malalties parasitàries en la infecció per l’HIV.Patogen Indicacions 1ª Elecció AlternativesProfilaxi primàriaP. cariniiCD4 200 µl ≥6 mesosCàrrega viral controladaReprendre si:CD4

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 171Profilaxi secundàriaP. cariniiPneumònia per P. cariniiSuspendre profilaxi si:CD4 >200 µl ≥6 mesosCàrrega viral controladaTMP-SMZ, 1 comprimitforte QDTMP-SMZ, 1 comprimit forte TDSDapsona (50 mg BID o 100 mg QD)Dapsona (50 mg QD) + pirimetamina (50 mg UDS) + àcid folínic (15 mg UDS)Reprendre si:CD4 200 µl ≥6 mesosCàrrega viral controladaReprendre si: CD4

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 172amb posterioritat s’ha demostrat que tres dosis setmanals o una dosi diàriadel comprimit “normal” (80/400) tenen una eficàcia similar i millor tolerància.Trimetoprim-sulfametoxazole és el millor fàrmac per la seva eficàcia,comoditat i relació cost/benefici fins al punt que, en cas d’intolerància,s’ha d’intentar desensibilitzar el malalt, abans que indicar una altraalternativa.Els inconvenients del tractament alternatiu més utilitzat en el nostremedi, aerosol de pentamidina, són la necessitat d’un dispositiu específicd’administració (Regipard ® II o Fisoneb ® ), així com els efectes adversosque produeix en el malalt (broncospasme, sabor metàl·lic, etc.) o en l’entornsanitari (irritabilitat de la via aèria, risc de disseminació de tuberculosi).La pentamidina inhalada no protegeix enfront d’altres paràsits, comtoxoplasmosi. La profilaxi oral amb trimetoprim-sulfametoxazole oral éssuperior a l’aerosol de pentamidina.Altres alternatives terapèutiques, com la dapsona, dapsona/primetaminao atovaquona, encara menys estudiades i conegudes en el nostremedi, s’han demostrat igualment eficaces, però poden requerir l’administracióde més d’un fàrmac, la qual cosa dificultaria l’adhesió a la profilaxio al tractament antiretroviral.La recuperació de la resposta immunitària i el control virològic aconseguitsdesprés de la introducció del tractament antiretroviral de granactivitat ha possibilitat que es plantegi la retirada del tractament profilàctic.Això es pot efectuar quan el malalt porta 6 mesos o més amb tractamentantiretroviral de gran activitat, la càrrega viral està controlada (nodetectable o

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 173prevenir una pneumocistosi extrapulmonar. Respecte a la retirada d’aquesttractament, s’estan coneixent dades que orienten que es pugui suprimirel dit tractament quan es donin les mateixes circumstàncies que en la profilaxiprimària.Toxoplasma gondiiDesprés de la infecció primària per T. gondii (asimptomàtica en la majoriade casos), els quists del paràsit romanen en forma latent per poderreactivar-se en situacions de greu immunodepressió, ocasionant encefalitis,pneumònia o coroiditis segons l’òrgan afectat. La toxoplasmosi cerebralés la seva forma més greu, i constitueix l’encefalitis més comuna enla sida. Es presenta quan la immunodepressió és profunda (CD4

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 174màtics de trimetoprim-sulfametoxazole, en els que prenen rifampicina, oen aquells que tenen un títol molt alt d’IgG antitoxoplasma, és aconsellableuna dosi “forte” (160/800) diària.Pel que fa a la retirada de profilaxi primària, es donen els mateixoscriteris que en la profilaxi de la pneumònia per P. carinii, de manera quepodria suspendre’s després de l’administració del tractament antiretroviralde gran activitat durant 6 mesos o més, i si el nombre de CD4 és superioro igual a 200/µl i si la càrrega viral està controlada.Profilaxi secundàriaLa recidiva de la toxoplasmosi cerebral es produeix en el 60% a 100%dels casos entre els 6 i 12 mesos, per aquest motiu es mantindrà una profilaxisecundària. De les pautes acceptades la que associa sulfadiacina ipirimetamina té un menor nombre de recidives, i és igualment eficaç sis’administra a dies alterns, això facilita l’adhesió terapèutica.Si s’inicia tractament antiretroviral de gran activitat, el tractament profilàcticpot retirar-se quan es compleixin els criteris de retirada de la profilaxiprimària.CryptosporidiumCryptosporidium és un protozous intracel·lular que produeix diarrees enanimals i humans. La incidència de criptosporidiasi és variable, de maneraque en el món occidental pot afectar del 10% al 15% dels malalts HIVpositius, però arriba al 50% en els països en vies de desenvolupament.Produeix una diarrea crònica de molt difícil tractament si el nombre deCD4 és inferior a 100/µl.No existeix tractament profilàctic conegut. La millor profilaxi és evitarel contacte amb el protozous (prevenir la infecció). Per això es farà saberal malalt la ubicuïtat del paràsit, que es troba sobretot en els aliments quees consumeixen crus, l’aigua i els excrements. S’han d’evitar els contactesamb malalts infectats i si es donen extremar les mesures higièniques.174

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 175Isospora belliI. belli era un paràsit causant de diarrees cròniques en els primers anysde l’epidèmia de sida i la incidència del qual ha desaparegut actualmenten relació amb l’ús profilàctic de trimetoprim-sulfametoxazole. Desprésd’una isosporidiasi està indicada la profilaxi secundària amb trimetoprimsulfametoxazoledurant un temps no definit.Leishmaniasi visceralLa leishmaniasi visceral és freqüent en els infectats per l’HIV de la concamediterrània. En el nostre país constitueix una de les parasitosis mésfreqüents. Es presenta en individus molt immunodeprimits i està causadaper l’espècie L. infantum. No s’ha establert cap profilaxi primària. En elsanys anteriors a la introducció del tractament antiretroviral de gran activitat,les recidives després d’un primer episodi eren del 60% al cap de 6 mesosi del 90% al cap d’un any. Per a la profilaxi secundària tampoc s’haestablert una terapèutica específica, però existeixen treballs retrospectiusque suggereixen l’eficàcia dels antimonials pentavalents, pentamidinaparenteral o amfotericina B liposomal.PROFILAXI D’INFECCIONS VÍIRIQUES EN LA INFECCIÓPER L’HIV (TAULA 2)CitomegalovirusLa implantació del tractament antiretroviral de gran activitat ha provocatuna dràstica reducció de la incidència de la malaltia citomegàlica en lainfecció per l’HIV, essent la infecció oportunista que ha acusat l’impactemés positiu. Aquest tractament ha modificat la seva història natural, jaque ha prolongat la supervivència i ha disminuït les freqüents i incapacitantsrecidives. Abans del dit tractament, els pacients coinfectats per l’HIVi citomegalovirus desenvolupaven la malaltia en un 45% dels casos, i si175

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 176TAULA 2. Profilaxis d’infeccions víriques en la infecció per l’HIV.Patogen Indicacions 1a Elecció AlternativesProfilaxi primàriaCitomegalovirus CD4 ≥50 µl i serologia positiva a CMV TARGA + revisions oftalmològiques periòdiques Ganciclovir oral (1g TID)Virus herpes simpleVirus varicel·la zòster(VVZ)Virus hepatitis A (VHA)No indicadaContacte amb persones amb varicel·la ozòster disseminatPersones anti-VHA negatives ambhepatitis crònica per VHCIG anti-VVZ en les 96 hores posteriors al contacte.(Varitect ® , 0,2-1 ml/kg)Vacuna hepatitis A (2 dosis)Aciclovir (800 mg 5 vegades al dia v.o.durant 7 dies)NoVirus hepatitis B (VHB)Virus de la gripProfilaxi secundàriaPersones anti-HBc negativesTot HIV positiu, anualmentVacuna hepatitis B (doble dosis)Vacuna antigripalNoNoGanciclovir i.v. (10 mg/kg TDS)CitomegalovirusRetinitis per CMV en remissió, desprésde teràpia d’induccióSuspendre profilaxi si:Retinitis CMV inactiva ≥6 mesosCD4 >200 µl ≥6 mesosCàrrega viral controladaAntigenèmia o PCR per a CMV negativaReprendre si: CD4

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 177els limfòcits CD4 eren inferiors a 100/µl, més del 20% presentaven retinitisper citomegalovirus en el termini de 2 anys.Profilaxi primàriaLa profilaxi primària amb ganciclovir oral no s’ha recomanat mai de manerarutinària, ja que els resultats d’eficàcia són contradictoris: té un nul impactesobre la supervivència, es produeix desenvolupament de resistènciesi té un elevat cost.Actualment es considera que la millor estratègia preventiva és l’administracióde tractament antiretroviral de gran activitat per aconseguir larestauració del sistema immunològic, si bé, en aquest punt, cal destacarque en els pacients amb xifres de CD4

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 178mària ni secundària a no ser que les recidives siguin greus i freqüents, enaquest cas podrà utilitzar-se aciclovir, famciclovir i valaciclovir. En soquesresistents a aciclovir s’utilitzarà foscarnet o cidofovir.La vacuna amb virus de varicel·la zòster està contraindicada amb pacientsamb infecció per l’HIV. En els pacients susceptibles (anticossosIgG específics negatius) amb contacte amb persones amb varicel·la zòsterse’ls administra gammaglobulina específica durant les 96 horessegüents al contacte.Virus de l’hepatitis A i virus de l’hepatitis BEn pacients amb coinfecció per l’HIV i pel virus de l’hepatitis C que no tinguinanticossos enfront del virus de l’hepatitis A es recomana la vacunacióper a aquest últim, de la mateixa manera que els pacients sensiblesal virus de l’hepatitis B (anticossos anti-HBc negatius) se’ls ha de vacunaramb doble dosi de vacuna (40 µg).Virus de la gripEn els pacients HIV positius es recomana la vacuna antigripal anual.PROFILAXI D’INFECCIONS MICOBACTERIANESI INFECCIÓ PER L’HIV (TAULA 3)Mycobacterium tuberculosisLa infecció per l’HIV constitueix el principal factor de risc per desenvolupartuberculosi, de manera que en els pacients coinfectats per l’HIV i M. tuberculosis,el risc de progressió de tuberculosi latent a activa s’estima en un30% durant la vida, i si són PPD positius el risc pot arribar al 8% en un any.Profilaxi primàriaEstà indicada en tots els pacients amb una prova tuberculínica positiva(Mantoux amb induració de més de 5 mm) que mai hagin estat tractats178

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 179TAULA 3. Profilaxis d’infeccions micobacterianes en la infecció per l’HIVPatogen Indicació 1a Elecció AlternativesProfilaxi primàriaM. tuberculosisMantoux positiu (≥5 mm). Contacte ambpersones amb tuberculosi activa. Al·lèrgiacutània en algunes circumstàncies.Isoniacida (300 mg QD, 9 a 12 mesos)Rifampicina (600 mg QD) + pirazinamida (20mg/kg QD, durant 2 mesos)Isoniacida (900 mg DDS, 9 a 12 mesos)Rifampicina (600 mg QD, 4 mesos)Isoniacida (300 mg QD) + rifampicina (600 mgQD) durant 3 mesos.M. avium complexNo indicadaProfilaxi secundàriaM. avium complexInfecció disseminada per MAC.Suspendre profilaxi si:CD4 >100 µl ≥6 mesosReprendre si: CD4

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 180per tuberculosi, i en aquells que han tingut un contacte estret amb unapersona bacil·lifera.Qualsevol règim referit a la Taula 3 pot ser utilitzat, excepte en casque es conegui la resistència de la soca del cas índex. El debat s’ha centraten la durada de la profilaxi primària, que per recomanació consensuadasembla estimar-se en 9 mesos.La quimioprofilaxi tuberculosa requereix monitoratge estret segonsles interaccions i la toxicitat. La isoniacida és hepatotòxica i ha d’administrar-seamb precaució en els pacients amb hepatitis crònica B i/o C, ien aquells que rebin altres fàrmacs potencialment hepatotòxics (perexemple, inhibidors de proteasa, especialment ritonavir).La rifampicina pot administrar-se amb tots els anàlegs de nucleòsidsi no anàlegs (excepte delavirdina) i amb ritonavir. S’aconsella substituirlaper rifabutina (a meitat de dosi) quan s’utilitzen altres inhibidors de proteasa,com indinavir, nelfinavir, saquinavir i amprenavir.Profilaxi secundàriaA diferència de moltes altres infeccions oportunistes relacionades amb lainfecció HIV, la tuberculosi activa tractada adequadament no requereixprofilaxi secundària, ja que la recidiva en pacients amb malaltia per M. tuberculosissensible als antituberculosos és molt excepcional, de maneraque els episodis següents es deuen més a reinfecció que a reactivació.Mycobacterium avium complexProfilaxi primàriaNo està indicada en el nostre medi ja que aquesta malaltia té una baixaincidència.Profilaxi secundàriaEs recomana a tots els pacients que han presentat una infecció disseminadaper M. avium complex, i s’administra electivament claritromicina i180

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 181etambutol (o azitromicina com a alternativa). Estudis recents avalen la retiradad’aquesta profilaxi en pacients que amb tractament antiretroviral degran activitat mantenen xifres de CD4 >100/µl durant més de 6 mesos.PROFILAXI DE MALALTIES FÚNGIQUESEN LA INFECCIÓ PER L’HIV (TAULA 4)La profilaxi primària no es recomana rutinàriament en les infeccions fúngiques,i de nou es considera que el tractament antiretroviral de gran activitatés la millor estratègia terapèutica en aquest tipus d’infeccions oportunistes.Fluconazole és efectiu en la prevenció de candidiasi mucosa i criptococcosi,i itraconazole en la d’histoplasmosi i també criptococcosi, peròno en candidiasi. No obstant això, donades la carestia, incomoditat i interaccionsfarmacològiques de la teràpia antifúngica a llarg termini, aixícom el potencial desenvolupament de resistències als azoles de candidaspp., la majoria de clínics són reticents a instaurar profilaxi primària, preferinttractar de manera curta els episodis recurrents.Candida spp.Profilaxi secundàriaEs contempla en aquells pacients en què el tractament antiretroviral degran activitat ha fracassat i presenten episodis freqüents de candidiasiorofaríngia. S’utilitza fluconazole a dosis de 100 a 200 mg/dia.Cryptococcus neoformansProfilaxi secundàriaDesprés del tractament d’inducció les recaigudes són molt freqüents enels pacients amb sida, per aquest motiu es recomana profilaxi secundà-181

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 182TAULA 4. Profilaxis d’infeccions fúngiques en pacients amb infecció per l’HIV.Patogen Indicació 1a Elecció AlternativesProfilaxi primàriaCandida spp.No indicadaC. neoformansNo indicadaH. capsulatumCD4

ocaña.QXD 4/03/03 06:29 Página 183ria amb fluconazole 200 mg/dia que disminueix la freqüència de recaigudesen un 2% a 4%. Com a alternatives: amfotericina B 1 mg/kg setmanal(amb percentatge de recaigudes del 17%) i itraconazole (amb un 23%de recaigudes).183

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 185Recomanacions per a l’inicidel tractament antiretroviralE. MARTÍNEZEL TRACTAMENT ANTIRETROVIRAL ÉS NECESSARISi l’HIV infecta a una persona i es reprodueix dins del seu organisme, potproduir danys al sistema immunitari. Després d’un període més o menysllarg, el sistema immunitari es debilita i l’organisme es fa vulnerable adeterminades malalties, considerades “oportunistes”. Quan això passa, ala persona se la diagnostica de sida i el seu pronòstic pot ser fatal si nohi ha un tractament adequat. Per a molts adults que viuen en una zonadesenvolupada com Catalunya, el temps mitjà entre la infecció per l’HIVi el desenvolupament de la sida, sense tractament antiretroviral, és d’uns10 anys.Afortunadament, aquesta previsió no es compleix si els pacientsreben tractament antiretroviral. Els assajos clínics han mostrat sense capmena de dubte que els fàrmacs anti-HIV poden permetre que les personesinfectades visquin durant molt de temps. El tractament és, per tant, unaopció molt important i les persones infectades haurien de tenir l’oportunitatde considerar seriosament el començament del tractament abans quel’HIV hagi danyat greument el seu sistema immunitari.185

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 186QUAN COMENÇAR?No existeix una resposta senzilla a aquesta pregunta. La resposta seràmés fàcil i precisa segons diversos factors, com el grau de coneixementque existeix sobre el risc de progressió de la infecció per l’HIV sense iamb tractament antiretroviral, la disponibilitat de fàrmacs i pautes antiretrovirals,la toxicitat i la capacitat d’adhesió a aquests fàrmacs i, evidentment,les característiques individuals de cada pacient. El que sí ha detenir-se ben clar és que generalment el començament del tractament antiretroviralmai és tan urgent com perquè no pugui discutir-se amb detenimententre el metge i el pacient.La situació clínica, basada en la càrrega viral, la xifra de cèl·lules CD4i la presència o no de manifestacions clíniques, determinarà, en granmesura, la recomanació general d’inici del tractament antiretroviral. Tanmateix,no és menys important que el pacient comprengui que el tractamentantiretroviral és necessari i accepti comprometre’s a prendre unadeterminada pauta prèviament discutida amb el seu metge.Experts de diferents països han redactat recomanacions consensuadessobre l’inici del tractament antiretroviral. Aquestes recomanacionssolen actualitzar-se periòdicament per incorporar-hi canvis generats per novesevidències científiques. Les recomanacions emeses solen graduar-seen funció de la qualitat de l’evidència, que de major a menor importànciapot venir de: assajos aleatoritzats amb objectius clínics, assajos aleatoritzatsamb marcadors intermedis, cohorts observacionals i opinions d’expertsbasades en altres evidències menys contundents.Les recomanacions emeses actualment sobre el moment més adequatper començar el tractament antiretroviral són més conservadoresque les que s’havien formulat en els últims 1 a 2 anys. Això es deu a diversosfactors. En primer lloc, estudis recents han demostrat que el tractamentantiretroviral actual, ni en les circumstàncies més òptimes, és capaçd’eradicar la infecció per l’HIV. En segon lloc, les pautes potents actualsde tractament antiretroviral s’associen amb un risc considerable de toxicitats,com lipodistròfia, dislipèmia, resistència a la insulina i lactacidèmia,186

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 187entre d’altres, que comprometen la salut i la qualitat de vida i per a les queno es coneix un tractament o prevenció adequats. Per últim, existeix unapreocupació real sobre la dificultat per mantenir l’adhesió a llarg termini isobre el risc de desenvolupar resistència farmacològica en les personesque siguin incapaces d’aconseguir una supressió sostinguda de la replicacióviral, proporció que en la vida real pot arribar a ser del 50% delspacients. Per tant, l’objectiu realista del tractament antiretroviral ha de serprolongar la supervivència i millorar la qualitat de vida dels pacients infectatsper l’HIV. Les recomanacions prèvies, més agressives, per a l’inici deltractament antiretroviral, estaven basades en la progressió inevitable dela infecció per l’HIV en persones que rebien tractament subòptim ambanàlegs de nucleòsids o que no rebien tractament antiretroviral en absolut,i en l’eufòria desencadenada pels resultats a curt i mitjà termini ambla utilització generalitzada de les pautes potents antiretrovirals. Un puntimportant que no s’ha d’oblidar és que la validesa de qualsevol recomanaciód’inici antiretroviral no està provada i, per tant, aquesta recomanacióno s’ha de considerar com absoluta o inamovible.La Taula 1 intenta il·lustrar els punts de debat entre els argumentsper començar el tractament antiretroviral tan aviat com sigui possible i elsmotius que suggereixen una actitud conservadora.PRIMOINFECCIÓ PER L’HIVSi es detecta clínicament, el diagnòstic de primoinfecció per l’HIV pot representaruna oportunitat especial per a la intervenció terapèutica. Aquestasituació especial es deu a tres circumstàncies particulars de la primoinfeccióper l’HIV. En primer lloc, existeix una menor diversitat genèticade l’HIV; en segon lloc, la capacitat viral per infectar diferents tipus decèl·lules pot estar limitada; i en tercer lloc, la capacitat per generar unaresposta immunològica és major que en la infecció crònica per l’HIV.Les pautes triples de tractament antiretroviral aconsegueixen suprimirde forma eficaç la replicació de l’HIV en plasma i teixit limfàtic de la187

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 188TAULA 1. Arguments per endarrerir o no el tractament antiretroviral.Punts a considerar Arguments per començar tan aviat com sigui possible Arguments per endarrerir el començamentPreservar el funcionamentdel sistema immunitariComençar el tractament aviat pot ajudar a preservar el funcionamentcorrecte del sistema immunitari.El sistema immunitari funciona adequadament fins que el recompte decèl·lules CD4 cau per sota de 200/µl.Endarrerir l’aparició deresistència farmacològicaComençar el tractament aviat pot ajudar a endarrerir l’aparicióde resistència. Quan més se li permeti a l’HIV replicarse,més probable és que apareguin mutacions que puguinseleccionar-se una vegada s’ha començat el tractament.La resistència apareixerà independentment de quan es comenci el tractamentantiretroviral. Encara que el tractament aconsegueixi una supressióde la replicació viral, el virus continua replicant-se en l’organisme i pot ferseresistent. A més, començar el tractament aviat significa desenvoluparresistència aviat, abans que els fàrmacs siguin absolutament necessaris.Ajudar que el sistemaimmunitari lluiti contral’HIVComençar el tractament aviat, quan el sistema immunitariencara està preservat, podria ajudar a mantenir o corregirla capacitat del sistema immunitari per controlar l’HIV.A no ser que el tractament es comenci pocs dies després de la infecció,el sistema immunitari ràpidament perd gran part de la seva capacitatper lluitar contra l’HIV. A més, si el tractament atiretroviral aconsegueixsuprimir eficaçment la replicació viral, és possible que no es mantinguiel record immunològic que necessita una certa presència d’HIV.EradicacióComençar el tractament aviat, especialment quan la càrregaviral és baixa, pot accelerar el temps que es necessitaper eradicar l’HIV de l’organisme.No hi ha evidència que suggereixi que l’HIV pugui ser eradicat, independentmentde la càrrega viral o de quan es comenci el tractament.Efectes secundarisComençar el tractament aviat, quan el pacient encara estàsa i té un sistema immunitari preservat, pot reduir les possibilitatsd’experimentar efectes secundaris com intolerànciadigestiva, polineuropatia i mielosupressió.Començar el tractament aviat pot incrementar el risc de desenvoluparefectes secundaris tardans, com problemes metabòlics o dany orgànic.AdhesióComençar el tractament aviat generalment implica prendremenor quantitat de fàrmacs, especialment perquè no serànecessari prendre profilaxi per a les infeccions oportunistes.Mentre no hi hagi una evidència clara que començar el tractament aviatallarga realment la vida dels pacients, el fet de començar aviat simplementsignifica tenir que prendre-ho correctament durant més temps.188

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 189majoria dels pacients tractats al cap de pocs mesos d’infecció per l’HIV.Estudis recents han demostrat que poc després de la primoinfecció perl’HIV hi ha una resposta “helper” específica i potent dels CD4 enfront del’HIV. Aquesta situació contrasta amb la de la infecció crònica on la resposta“helper” específica dels CD4 enfront de l’HIV generalment acabaperdent-se, a excepció dels pacients “no progressors a llarg termini”(long-term non-progressors). Aquestes respostes CD4 “helper” poden serimportants per mantenir una resposta CD8 adequada. Aquesta respostaimmunitària apareix en persones que reben tractament antiretroviralpotent poc després de la primoinfecció per l’HIV i constitueixen la millorevidència biològica que el tractament en aquest moment pot resultarbeneficiós. Així mateix, informacions recents suggereixen que la reconstitucióimmunològica és més ràpida i completa en els pacients quecomencen tractament durant la primoinfecció que en els que ho fan posteriorment.Tanmateix, es desconeix si el tractament en un estadi tan primerencde la infecció per l’HIV pot modificar la seva història natural a llargtermini.En alguns pacients tractats molt poc temps després de la primoinfeccióper l’HIV s’ha comunicat que la supressió del tractament antiretroviralno va seguit invariablement d’un rebrot de la virèmia. Tanmateix, esconeix amb claredat el paper en la supressió de la replicació viral i elreforçament de les respostes CD4 de determinats fàrmacs que han estatutilitzats en la primoinfecció per l’HIV i que tenen un efecte inhibidor del’activació CD4 com la hidroxiurea o la ciclosporina A.Ja que, tot i les moltes incerteses, sembla que el tractament de laprimoinfecció per l’HIV ofereix dades més favorables que en el cas de lainfecció crònica, seria raonable considerar el tractament de la primoinfeccióper l’HIV dins d’un assaig clínic. Els potencials beneficis teòrics deltractament de la primoinfecció per l’HIV haurien d’estar contrastats ambels riscos de toxicitat. També és precís considerar que, malgrat una disminucióintensa de la càrrega viral plasmàtica, la replicació de l’HIV potno quedar totalment abolida amb el consegüent risc de desenvolupamentde resistència o de transmissió del virus resistent. Atès que la durada189

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 190òptima del tractament no se sap, s’hauria d’assumir que es requerirà tractamentindefinit i que l’adhesió a aquest tractament també pot veure’scompromesa per moltes i variades circumstàncies.INFECCIÓ PER L’HIV SIMPTOMÀTICATots els pacients infectats per l’HIV que tinguin o hagin tingut esdevenimentsoportunistes definitoris de sida, o que presentin qualsevol simptomatologiadirecta o indirectament associada a la infecció per l’HIV hauriende començar tractament antiretroviral. Aquesta recomanació esbasa, per una banda, en el pronòstic fatal a curt o mitjà termini que tenenels esdeveniments oportunistes definitoris de la sida si no es tracta adequadamentla infecció per l’HIV i, per una altra banda, el risc de patir esdevenimentsoportunistes quan ja s’ha produït una infecció per l’HIV simptomàtica.INFECCIÓ PER L’HIV ASIMPTOMÀTICANo existeixen estudis controlats que abordin de forma adequada quan ésel moment òptim per començar el tractament antiretroviral en els pacientsamb infecció per l’HIV asimptomàtica. La decisió sobre quan començar eltractament en aquest grup de pacients ve determinada principalment perdues consideracions: el risc a curt termini de desenvolupar sida abans deltractament i l’eficàcia potencial de començar el tractament segons sigui laxifra de cèl·lules CD4.Diversos estudis de cohorts, amb un seguiment relativament escàs,presentats en la 8ª Conferència sobre Retrovirus i Infeccions Oportunistes(1-3) suggereixen que els pacients que inicien tractament quan el recomptede cèl·lules CD4 és inferior a 200/µl tenen un major risc de mortalitatcomparat amb els que comencen per sobre d’aquest nivell. Tanmateix,aquests estudis són incapaços d’evidenciar diferències entre elspacients que comencen amb més de 200 CD4/µl. Per una altra banda,190

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 191altres estudis de cohort suggereixen que els pacients que endarrereixenel tractament fins que la xifra de limfòcits CD4 baixi per sota de 200/µlpoden tenir respostes immunològiques i virològiques similars als que comencenmés aviat (4). Finalment, un estudi de la cohort Suïssa suggereixque els pacients que comencen tractament amb més de 350 cèl·lules CD4/µltenen un menor risc de progressió a sida o mort que els que comencenper sota d’aquesta xifra (5). En aquest últim estudi, malgrat el control detotes les variables pertinents, existeixen diferències entre els que comencenaviat i els que comencen tard, que poden esbiaixar els resultats o, simés no, obliguen a interpretar-los amb cautela. Els que comencen tardtenen una major taxa de pèrdues en un seguiment i només un 18% d’ellsrealment va iniciar el tractament mentre estava en observació, malgrat eldescens de les cèl·lules CD4 i l’aparició d’esdeveniments clínics.La interpretació d’aquests estudis no és senzilla. Tot i que intentenavaluar els beneficis del tractament en termes de descens de cèl·lulesCD4, no permeten respondre quan és el moment òptim per començar eltractament. Les taxes d’esdeveniments clínics segons les xifres basals decèl·lules CD4 reflecteixen principalment l’estat del pacient abans decomençar el tractament, més que l’efecte d’aquest tractament. Aquestacircumstància és radicalment diferent de la de la càrrega viral, on els canvisd’aquesta es deuen quasi completament a l’efecte del tractament.Simplement perquè la taxa d’esdeveniments en el grup amb 200-350cèl·lules CD4/µl sigui més gran que en el grup amb més de 350 cèl·lulesCD4/µl, no és correcte concloure que el tractament té menys eficàcia enel grup amb menys CD4.Totes aquestes dades suggereixen que el tractament antiretroviralhauria d’iniciar-se, sempre que fos possible, abans que la xifra de CD4caigui per sota de 200/µl. En els pacients que tenen xifres de CD4 persobre de 200/µl, el començament del tractament hauria de tenir en comptefactors addicionals, com la velocitat de descens de la xifra de CD4, eldesig personal del pacient i la xifra de la càrrega viral. Una càrrega viralelevada (>55.000 còpies/ml), segons l’estudi de Mellors i col·laboradors(6), prediu un descens més ràpid dels CD4 i constitueix un factor de riscindependent per a la progressió a sida i la mort. Tanmateix, aquestes191

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 192dades provenen d’una època prèvia a la introducció rutinària del tractamentantiretroviral potent i poden no reflectir realment la situació actual.Encara que la càrrega viral basal pot afectar negativament la respostavirològica en alguns estudis prospectius, aquesta situació no es reprodueixen totes les cohors ni amb totes les pautes de tractament utilitzades.És per això que aquest fet potser demostra les diferències en l’eficàciade les diferents combinacions en pacients amb càrrega viral basalelevada, i constitueix més un indicador de amb què començar que dequan començar. La xifra absoluta de cèl·lules CD4 és allò que millor potguiar en la decisió sobre quan començar.En els pacients amb infecció per l’HIV asimptomàtica i xifres decèl·lules CD4 per sobre de 350/µl, existeixen poques dades que recolzinel començament del tractament. Tanmateix, hi ha raons poderoses perconsiderar endarrerir el tractament per minimitzar la toxicitat a llarg terminii disminuir el risc d’aparició de resistència als antiretrovirals. L’endarrerimentdel tractament pot permetre als pacients que el comencin més tardanamentprendre fàrmacs més simples, menys tòxics i possiblementmés potents. Aquesta consideració és especialment important, ja que elspacients sense experiència antiretroviral prèvia aconsegueixen generalmentels millors resultats sigui quina sigui la combinació de tractamentutilitzada. La Taula 2 sintetitza les opcions sobre la decisió de començarel tractament respecte a la xifra de cèl·lules CD4, segons la informaciócientífica disponible actualment.TAULA 2.Opcions per començar o no el tractament segons sigui la xifra de CD4.Xifra de CD4>350/µl200-350/µl

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 193NECESSITAT DE GUIAR EL TRACTAMENTINICIAL MITJANÇANT UN TEST DE RESISTÈNCIESSi es decideix fer tractament antiretroviral en la primoinfecció per l’HIV,sembla raonable realitzar un test de resistència genotípica, ja que fins aun 15% dels pacients primoinfectats en el nostre medi poden tenir resistències,especialment als nucleòsids (5).Amb les xifres actuals de prevalença de mutacions amb impacte clínic(8% per als nucleòsids i 6% per als inhibidors de la proteasa, aproximadament),no es recomana realitzar un test de resistència de formarutinària per guiar el tractament antiretroviral de pacients amb infecciócrònica per l’HIV. Tanmateix, sembla convenient realitzar estudis de vigilànciaepidemiològica que proporcionin informació detallada i actualitzadade la prevalença de resistències primàries a l’àrea de Catalunya. Unaugment significatiu en la prevalença d’aquestes podria obligar a recomanarla determinació de resistències prèviament al tractament, independentmentde la durada de la infecció per l’HIV.PAUTES ANTIRETROVIRALS INICIALSAmb l’excepció potencial de pacients amb càrregues virals molt elevades,en què existeix alguna evidència que els tractaments amb més de tresfàrmacs antiretrovirals poden produir un descens més ràpid de la càrregaviral (encara s’ha de veure si aquesta situació condueix a millors resultatsa llarg termini), s’accepta que el tractament antiretroviral estàndard enpacients sense experiència antiretroviral prèvia ha d’incloure tres fàrmacs,dels quals dos són inhibidors de la transcriptasa inversa nucleòsids.No existeixen assajos clínics controlats que demostrin que una determinadapauta triple que contingui inhibidors de proteasa o inhibidors dela transcriptasa inversa no nucleòsids o inhibidors de la transcriptasainversa nucleòsids és superior en termes d’eficàcia clínica.193

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 194La Taula 3 sintetitza els avantatges i desavantatges de diferents règimspotents de tractament antiretroviral segons les diferents famílies defàrmacs.Els règims potents que incloïen inhibidors de proteasa van canviar lahistòria de la infecció per l’HIV. Aquests règims han mostrat eficàcia clínicadirecta i també en marcadors de progressió, com la càrrega viral o laxifra de cèl·lules CD4. La formulació de la gelatina dura de saquinavir noes recomana en general a causa de la seva pobre biodisponibilitat. Malgratque no existeix evidència clínica, l’ús de combinacions dobles d’inhibidorsde proteasa en què un d’ells és ritonavir a dosis inferiors a la terapèuticaha guanyat popularitat en els últims anys perquè permet aconseguir unaeficàcia sobre marcadors de progressió si més no similar a les pautesTAULA 3.Avantatges i desavantatges dels diferents règims de tractament antiretroviral.Règim Avantatges Desavantatges2 nucleòsids + 1 inhibidorde proteasa2 nucleòsids + 2 inhibidorsde proteasa2 nucleòsids +1 no nucleòsid3 nucleòsids– Evidència clínica en assajosaleatoritzats– Eficàcia en fases avançades– Seguiment llarg– Adhesió més fàcil– Farmacocinètica optimitzada– Evidència en marcadors deprogressió en assajos aleatoritzats– Evidència en marcadors deprogressió en assajos aleatoritzats– Adhesió més fàcil– Estalvia inhibidors de proteasai no nucleòsids– Menys interaccions farmacològiques– Escàs nombre de pastilles– Toxicitat freqüent– Elevat nombre de pastilles– Interaccions farmacològiques– Falta d’evidència clínica– Potencial increment de la toxicitati de les interaccions farmacològiques– Falta d’evidència clínica– Seguiment curt– Mutacions úniques produeixenresistència de classe– Falta d’evidència clínica– Evidència en marcadors deprogressió en assajos aleatoritzatsnomés a curt termini– Potencialment menys eficaçdavant càrregues virals elevades194

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 195clàssiques d’un sol inhibidor de proteasa, però amb l’avantatge farmacocinèticad’una concentració plasmàtica més elevada i una vida mitjanamés llarga. Aquesta circumstància pot incrementar la potència, reduir elrisc d’aparició de resistències i millorar l’adhesió. Tanmateix, existeix unagran variabilitat interpersonal en els nivells plasmàtics obtinguts amb lacombinació dels inhibidors de proteasa, i calen més estudis per conèixerl’esquema de dosificació òptim i la necessitat de monitorar els nivellsplasmàtics. Per una altra banda, la combinació de dos inhibidors de proteasapot produir un major risc de toxicitat que la utilització de l’inhibidorde proteasa individual, ja que s’incrementa la concentració plasmàticadurant més temps.Les pautes potents que inclouen no nucleòsids estan avalades perevidència de marcadors de progressió a llarg termini, però no per evidènciaclínica. Actualment no existeixen assajos aleatoritzats que comparindirectament els dos no anàlegs disponibles: nevirapina i efavirenz. Ambdósfàrmacs han estat comparats amb inhibidors de proteasa en assajosaleatoritzats mostrant uns resultats similars en marcadors de progressióals inhibidors de proteasa amb què es comparaven (6). Ambdós fàrmacstenen una vida mitjana prolongada que permet administrar-los en monodosidiària, encara que la nevirapina només està llicenciada per al seu úsa dues dosis diàries. Ambdós fàrmacs comparteixen un mecanisme comúde toxicitat potencial que és la hipersensibilitat. Efavirenz, però no nevirapina,pot produir efectes secundaris peculiars sobre el sistema nervióscentral. El perfil de comoditat i de toxicitat és més favorable per als nonucleòsids que per als inhibidors de la proteasa. Tanmateix, els inhibidorsde proteasa presenten una major dificultat per desenvolupar resistènciesi, si es desenvolupen, s’ha descrit un fenomen paradoxal d’estabilitat ofins i tot increment progressiu de la xifra de cèl·lules CD4, cosa que esdesconeix si pot ocorre amb altres pautes antiretrovirals.Les pautes que inclouen tres anàlegs de nucleòsids han mostrat unaeficàcia similar a les d’inhibidors de proteasa o de no anàlegs en marcadorsde progressió (no hi ha dades clíniques) quan els pacients no tenenuna càrrega viral molt elevada (per exemple, més de 100.000 còpies/ml195

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 196de plasma). Tanmateix, la resposta en plasma de pacients amb càrreguesvirals elevades o la resposta en teixit limfàtic semblen ser menors amb lespautes de tres anàlegs. Aquestes pautes són senzilles, ben tolerades engeneral, inclouen poques pastilles, tenen pocs efectes secundaris i unescàs potencial d’interaccions farmacològiques. Un avantatge addicionalde la combinació específica composta per zidovudina+lamivudina+abacavirés que pot administrar-se com un comprimit que inclou els tres principisactius, això pot suposar una major comoditat i facilitar l’adhesió.CONCLUSIONSEl tractament antiretroviral és la causa fonamental del canvi del panoramacap a millor en els pacients infectats per l’HIV. Tanmateix, la seva instauraciómai constitueix una urgència. Val la pena comentar amb calma ide manera individualitzada els pros i els contres del tractament antiretroviralen el seu conjunt, així com de cada fàrmac antiretroviral. El tractamentantiretroviral actual amb una pauta triple que inclogui inhibidors deproteasa, no nucleòsids o nucleòsids, permet en general suprimir la replicacióde l’HIV en pacients sense experiència antiretroviral prèvia i, d’aquestamanera, millorar la xifra i la funció dels limfòcits T4, evitant el risc d’infeccionso tumors oportunistes. Tanmateix, el tractament antiretroviral noestà lliure de problemes. Alguns pacients poden tolerar malament determinatsfàrmacs antiretrovirals, altres pacients poden tenir dificultats percomplir adequadament el tractament. Per tot això, el tractament antiretroviralno el necessiten de manera immediata totes les persones que esdescobreixen infectades per l’HIV pel sol fet d’estar-ho.Abans d’iniciar el tractament antiretroviral, el metge i el pacient hande discutir la conveniència d’iniciar-lo d’immediat o de forma diferida. Lapresència d’infeccions o tumors oportunistes, la xifra de limfòcits T4 i, enmenor mesura, la de la càrrega viral seran els principals determinants enaquesta disjuntiva. Si fos convenient començar tractament antiretroviral,s’han de tenir presents totes les opcions que existeixen i com s’adapta196

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 197cada una d’elles a les necessitats particulars de cada pacient. Per últim,abans d’iniciar el tractament antiretroviral, el pacient ha de saber queaquesta decisió és molt important. És un compromís d’intentar fer-ho bé.El pacient ha de veure el tractament com una cosa positiva, que ha d’encaixaren el seu esquema diari i que l’ha de prendre sense aversió, ambuna tolerància raonable com perquè no es faci difícil en el dia a dia. Si undeterminat fàrmac o tots en el seu conjunt no es poden tolerar, el pacientha de fer saber al seu metge aquesta situació, abans d’obrar pel seu compte.El metge modificarà la medicació de la manera més adequada o recomanaràl’actitud més sensata a seguir. Si un pacient no tingués clar elcompromís de fer correctament el tractament, ha de resoldre les prioritatso aclarir els dubtes que tingui abans de començar de qualsevol manera.BIBLIOGRAFIA1. www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/342.htm2. www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/429.htm3. www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/432.htm4. Cozzi-Lepri, A. i cols. When to start highly active antiretroviral therapy in chronicallyHIV-infected patients: Evidence from the ICONA study. AIDS 2001; 15:983-990.5. Opravil, M., Lederberger, B., Furrer, H. i cols. Clinical benefit of early initiationof HAART in patients with asymptomatic HIV infection and CD4 counts >350/mm 3 . A: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago,IL, 2001; abstract LB6.6. Mellors, J.W., Muñoz, A., Giorgi, J.V. i cols. Plasma viral load and CD4+ lymphocytesas prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997; 126:946-954.– Antela, A. i cols. Consensus documents and clinical guidelines on resistance toantiretroviral agents. Enferm Infecc Microbiol Clin 2001; 19: 47-52.– Carpenter, C.C. i cols. Antiretroviral therapy in adults: updated recommendationsof the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2000; 283: 381-390.– Chaisson, R.E. i cols. Association of initial CD4 cell count and viral load withresponse to highly active antiretroviral therapy. JAMA 2000; 284: 3128-3129.197

Mart.QXD 4/03/03 06:28 Página 198– Miró, J.M. i cols. Recommendations of GESIDA (Grupo de Estudio de SIDA)/National Plan on AIDS with respect to the antiretroviral treatment in adultpatients infected with the human immunodeficiency virus in the year 2000. (I)Enferm Infecc Microbiol Clin 2000;18: 329-351. (II) Enferm Infecc Microbiol Clin2000;18: 396-412– http:/www.aidsmap.com (BHIVA guidelines 2001)– http:/www.aidsmeds.com/lessons/When_To_Start.htm– http:/www.gesidaseimc.com. apartat de “recomendaciones”– http:/www.hivatis.org (DHHS guidelines 2001)– http:/www.hopkins-aids.edu/guidelines/adult/gl_adult.html– http:/www.hopkins-aids.edu/publications/report/mar01_2.html– http:/www.msc.es/sida– http:/www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/LB6.htm– http:/www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/519.htm– http:/www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/520.htm198

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 199Seguiment del tractamentantiretroviral de l’adultJ. MALLOLASLa infecció per l’HIV és un procés crònic, per aquest motiu els pacients haurande controlar-se periòdicament durant anys. L’anamnesi, l’exploració físicai les proves complementàries són els instruments que permetran conèixerl’estadi clínic i immunològic d’aquests pacients i, així, indicar quan ha d’instaurar-seel tractament antiretroviral i la profilaxi primària enfront de diferentsinfeccions oportunistes. A més, atès que el tractament antiretroviralha millorat la supervivència a llarg termini, han d’avaluar-se simultàniamentaltres problemes generals de salut, com la malaltia hepàtica pels virus del’hepatitis B o C, o el risc de malaltia cardiovascular, que poden agreujar-seper la coinfecció per l’HIV o el tractament antiretroviral.ABANS D’INICIAR EL TRACTAMENT ANTIRETROVIRALAbans d’iniciar el tractament antiretroviral han d’efectuar-se una sèrie deproves complementàries basals, com són una analítica general, un electrocardiogramai una radiografia de tòrax, que serveixin de referència pera futurs controls. A tots el pacients se’ls ha de sol·licitar marcadors dels199

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 200virus de l’hepatitis A i B (vacunació en seronegatius), així com de la C i, sisón portadors de l’antigen Austràlia, de la D. Si l’antigen Austràlia és positiu,es determinarà la càrrega viral del VHB (DNA) i, si la serologia per alsvirus de l’hepatitis C és positiva, haurà de realitzar-se una càrrega viral delVHC (RNA), que demostraran, en cas que siguin positius, que existeixinfecció crònica per aquests virus. A les dones se’ls ha d’efectuar citologiacervical cada 6 mesos, ja que poden presentar infeccions per papilomavirus,que tenen un risc elevat de displàsia cervical i de carcinoma cervicalinvasiu. A tots els pacients amb activitat sexual també se’ls ha de realitzaruna serologia luètica. Amb la finalitat d’identificar infeccions latents i, així,poder prevenir-les mitjançant profilaxi primària, s’efectuarà un PPD, multitestcutàni i serologies per a Toxoplasma gondii i citomegalovirus.Per conèixer l’estat immunològic del pacient i l’activitat viral de l’HIVes sol·licitaran les subpoblacions limfocitariàries CD4 i CD8 i la càrregaviral plasmàtica HIV, respectivament.Aquesta informació ens permetrà conèixer:1) Risc que té el pacient de desenvolupar la sida.2) Moment d’iniciar el tractament antiretroviral.3) Moment d’instaurar la profilaxi primària enfront de derterminats microorganismescom Pneumocystis carinii, T. gondii (en els pacients ambserologia positiva), citomegalovirus i Mycobacterium avium-intracellulare.Atès que els tractaments antiretrovirals poden originar o estar relacionatsamb dislipèmies, es recomana realitzar basalment determinacionsde glucèmia i perfil lipídic, aquesta última que inclogui la determinacióde triglicèrids, colesterol total i les fraccions (LDL/HDL).PROFILAXI PRIMÀRIA I SECUNDÀRIADE LES INFECCIONS OPORTUNISTESLa infecció per l’HIV origina una immunodepressió cel·lular ja que causauna depleció crònica i progressiva del nombre de limfòcits CD4. La majo-200

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 201ria d’infeccions oportunistes apareixen quan la immunodepressió és greu.La cronologia d’aquestes infeccions dependrà de l’equilibri entre la virulènciadel microorganisme i el grau d’immunodepressió del pacient. Així,la tuberculosi i la candidiasi solen observar-se per sobre dels 200 limfòcitsCD4/µl, mentre que la pneumònia per P. carinii i la toxoplasmosi cerebralapareixen per sota dels 200 i 100 limfòcits CD4/µl, respectivament.Finalment, les infeccions per Cryptococcus neoformans, M. avium-intracellularei citomegalovirus s’observen en fases molt avançades de la malaltia.L’origen d’aquestes infeccions oportunistes pot ser el següent:1) Reactivació d’una infecció latent adquirida anys abans: és la causa mésfreqüent i solen ser primoinfeccions asimptomàtiques com succeeixamb Mycobacterium tuberculosis, T. gondii, P. carinii, virus del grup herpes(citomegalovirus, virus d’Epstein-Barr, herpes simple i herpes varicel·lazòster) i altres virus com el JC, causant de la leucoencefalopatiamultifocal progressiva. En alguna d’aquestes entitats també és possiblela reinfecció exògena.2) Infecció exògena: aquests pacients poden adquirir infeccions noves pelsmateixos mecanismes que l’hoste immunocompetent. S’adquireixen pervia digestiva les infeccions per Isospora belli, Cryptosporidium i Microsporidium,i per via respiratòria C. neoformans.3) Proliferació de gèrmens sapròfits de pell i mucoses. La candidiasi oral,esofàgica i vaginal són els exemples més típics d’aquest mecanisme.Atès que la majoria d’infeccions són una reactivació d’una infecciólatent adquirida anys abans, es pot conèixer quines infeccions ha tingutel pacient mitjançant la pràctica d’un PPD i sol·licitant les serologiesper als gèrmens en qüestió. El risc de reactivació apareix quan laimmunodepressió és greu (menys de 200 CD4/µl), a excepció de M. tuberculosis.És per això que les profilaxis primàries per pervenir la reactivaciód’aquestes infeccions ha d’instaurar-se a partir d’aquest moment.Si un pacient desenvolupa una infecció oportunista, la resposta altractament en la fase aguda sol ser bona. Tanmateix, com que en aquestspacients persisteix la immunodepressió cel·lular i a causa de les carac-201

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 202terístiques d’aquest tipus de microorganismes (intracel·lulars, absènciade fàrmacs actius enfront de les formes quístiques de protozoos i sobreel provirus integrat en el DNA cel·lular), la taxa de recidives és molt alta,s’ha d’efectuar un tractament de manteniment o profilaxi secundària perevitar les recaigudes.Actualment existeix la possibilitat de retirada de les profilaxis enaquells pacients en què es recupera la xifra de limfòcits CD4 per sobre de200/µl de manera mantinguda (més de 3 a 6 mesos) i que presenten unacàrrega viral de l’HIV parcial o totalment suprimida i estable. La millora dela resposta immunològica amb tractaments antiretrovirals d’alta eficàciapot comportar una recuperació de la resposta proliferativa enfront de diversosmicroorganismes, així com de cèl·lules verges després de 3 a 6 mesosde tractament. En qualsevol cas, la retirada de la profilaxi primària potser més segura que la de la profilaxi secundària, ja que la recuperació dela capacitat de resposta a una infecció que ja s’ha tingut (i davant la qual,per tant, ha fracassat el sistema immunitari) és més complexa. Ja existeixendades en la literatura que permeten la retirada de les profilaxis primàriai secundària de P. carinii i toxoplasma, la primària de M. aviumintracellularei la secundària de citomegalovirus i criptococ.Finalment, ha de tenir-se en compte que el pacient HIV amb més de200 limfòcits CD4/µl ha de vacunar-se amb la vacuna anti-pneumocòccica(repetir-la al cap de 6 anys) i anualment vacunar-se de la grip.RECOMANACIONS GENERALSSOBRE EL TRACTAMENT ANTIRETROVIRALLa decisió d’iniciar un tractament antiretroviral ha de basar-se en tres elements:l’existència o absència de símptomes relacionats amb la infeccióper l’HIV, la càrrega viral plasmàtica de l’HIV i el recompte de limfòcitsCD4. En els pacients amb infecció per l’HIV simptomàtica es recomanainiciar el tractament antiretroviral en tots els casos, fins i tot en els que el recomptede limfòcits CD4 és inferior a 200/µl. En els que tenen entre 200 i202

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 203350 limfòcits CD4/µl pot considerar-se en tots els casos, independentmentde la xifra de càrrega viral de l’HIV, encara que, lògicament, en aquestscasos es recolza molt més l’inici de tractament antiretrovial quan major ésla càrrega viral. En els casos amb limfòcits CD4 entre 350/µl i 500/µlnomés ha de considerar-se el tractament en aquells en què concomitantmentla càrrega viral HIV és superior a 30.000 còpies/ml. Les recomanacionsactuals (2001) no consideren oportú el tractament antiretroviral enpersones amb més de 500 CD4/µl, independentment de la xifra de càrregaviral HIV. L’inici del tractament antiretroviral no és urgent en elspacients amb una infecció crònica per l’HIV. Atesa la importància que térealitzar correctament el tractament antiretroviral, convé, abans d’iniciarla teràpia, avaluar el pacient per identificar les possibles situacions concomitantsque poden dificultar una correcta adhesió al tractament i corregir-les.Si el pacient no està preparat, en general és millor posposar l’inicidel tractament antiretroviral. Hem de conèixer el seu tipus de vida: elshàbits, els horaris de treball i dels àpats per, així, adequar el tractamental pacient i no a l’inrevés. El nombre de fàrmacs antiretrovirals actuals iles diferents combinacions possibles, permeten adequar el tractament alpacient en la majoria dels casos. És important conèixer la medicació concomitantque pren o que ha de prendre per evitar interaccions farmacocinètiquesque potencien la toxicitat i disminueixin l’eficàcia dels fàrmacsque rebi.Si es decideix que el pacient iniciï el tractament antiretroviral, és imprescindibleque en el moment de la prescripció i dispensació de fàrmacss’ofereixi informació detallada, suport i accessibilitat en tots els aspectesrelacionats amb el tractament. Durant el tractament antiretroviral l’avaluacióperiòdica de l’adhesió és imprescindible i haurà de tenir-se en compteen la presa de decisions terapèutiques. Com que no existeix un únicmètode fiable per a la seva avaluació, es recomana utilitzar diverses tècniques,com l’entrevista i el qüestionari estructurat, el recompte de la medicaciósobrant i l’assistència a les cites de dispensació de fàrmacs, juntamentamb l’evolució clínica i analítica del pacient. Per això, és imprescindibleque existeixi bona coordinació entre tots els estaments implicats i,203

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 204en especial, entre clínics i farmacèutics. Si es detecta falta d’adhesió s’had’intervenir per corregir la situació i, en situacions extremes, pot valorarsela suspensió del tractament, ja que un tractament antiretroviral incorrecteafavorirà el fracàs terapèutic amb aparició de resistències i limitacióde futures opcions de tractament per al pacient. L’objectiu final del tractamentactual és aconseguir una virèmia HIV indetectable, recuperacióimmunitària el més completa possible en quantitat i qualitat mitjançant untractament còmode, fàcil i amb els mínims efectes adversos, tot això demanera indefinida.Canvi del tractament antiretroviralAbans de decidir el canvi d’un tractament antiretroviral s’han de tenir encompte diversos factors:1) Analitzar l’evolució de la càrrega viral HIV i la xifra de CD4 i confirmaraquests valors amb una segona anàlisi abans de modificar el tractament.2) Interrogar el pacient sobre l’aparició d’efectes adversos, el grau de compliment,el seguiment d’horaris i restriccions dietètiques, així com l’administraciód’altres fàrmacs.3) Avaluar la història farmacològica del pacient i les raons que van obligara realitzar canvis de tractament en el passat.4) Tenir en compte les possibles opcions disponibles per al futur en casque el pacient fracassi en el tractament que es pretén iniciar.5) Considerar efectuar un estudi de resistències o valorar dades obtingudesanteriorment sobre resistències a l’HIV, si és el cas.6) Comentar amb el pacient la seva disponibilitat per complir correctamentel nou tractament.Amb tot això el que es pretén és aclarir si el fracàs del tractament esdeu a selecció de resistències, a problemes farmacocinètics, a malaadhesió, a toxicitat o a uns quants d’aquests factors a la vegada. Les principalsrecomanacions per canviar correctament a un nou tractament són:204

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 2051) Substituir el fàrmac que produeix toxicitat per un altre de la seva mateixafamília però millor tolerat.2) Substituir el major nombre de fàrmacs possible quan se sospita fracàsper resistències i no es disposa de l’estudi de resistències. En aquestcas només s’hauria de canviar els fàrmacs compromesos. S’ha detenir en compte que la interpretació dels estudis de resistència és complexai pot requerir la participació d’un expert.3) Evitar canvis entre fàrmacs amb perfil de resistències similar. Desprésd’un canvi de tractament, l’objectiu ha de seguir essent mantenir lavirèmia HIV indetectable de forma indefinida. No obstant això, cal consideraralgunes excepcions a aquesta norma general, com són els pacientsque han presentat múltiples fracassos terapèutics i són portadorsde virus multiresistents o aquells que han desenvolupat toxicitatgreu amb diversos antiretrovirals. En aquests casos, pot plantejar-secom a objectiu que la xifra de CD4 es mantingui en un rang de certaseguretat (més de 200/µl) amb un tractament ben tolerat encara queaquest no aconsegueixi la virèmia indetectable.Suspensió del tractament antiretroviralAmb els fàrmacs antiretrovirals actualment disponibles no sembla possibleaconseguir la completa eradicació de l’HIV en les persones infectades.En un nombre molt reduït de pacients en què es va iniciar el tractamentantiretroviral durant la infecció aguda simptomàtica s’ha aconseguitpreservar i estimular una resposta cel·lular enfront dels antígens de l’HIVcapaç de controlar la replicació viral sense medicació específica. Forad’aquests casos anecdòtics, hi ha dues situacions en què podria plantejar-sela suspensió del tractament antiretroviral, sempre de forma transitòriai sota estret monitoratge mèdic. La primera seria l’anomenada“suspensió estructurada del tractament”, indicada en pacients amb virèmiacontrolada i bona situació immunològica. Aquesta estretègia preténestimular una resposta de la immunitat cel·lular enfront de l’HIV, a la manerad’una vacuna terapèutica, a partir dels ascensos i descensos de la205

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 206càrrega viral que seguiexen a la suspensió i restauració del tractamentantiretroviral. Les dades actuals disponibles semblen indicar que la respostaimmunitària que es genera en pacients que van iniciar el tractamentantiretroviral en la fase crònica-asimptomàtica de la infecció en la majoriade casos no és suficientment potent com per controlar la virèmia sensenecessitat de fàrmacs, a diferència del que succeeix en els pacients enquè es va iniciar el tractament antiretroviral en la fase aguda-simptomàticaen què la possibilitat de controlar la virèmia sense fàrmacs sembla sersuperior. La segona situació en què es pot valorar la suspensió transitòriai sota control mèdic del tractament antiretroviral és en el cas dels pacientsmultitractats en fracàs virològic amb escasses opcions terapèutiques. Ambla suspensió del tractament antiretroviral s’aconsegueix que les poblacionsde virus mutats siguin substituïdes per virus sensibles, ja que elsprimers tenen menor capacitat replicativa i només tenen avantatge enpresència del fàrmac a què són resistents. Aquest canvi a població salvatgees produeix en la majoria de pacients amb només 2 mesos sensetractament i, en la meitat d’ells, s’aconsegueix una virèmia indetectable alcap de 6 mesos de reiniciada una combinació antiretroviral de rescat.Com a contrapartida, la suspensió del tractament antiretroviral i l’aparicióde virus sensibles (wild type) pot conduir a un descens important de CD4amb el consegüent risc d’aparició d’esdeveniments oportunistes pel quela suspensió del tractament antiretroviral en els casos multitractats ambfracàs virològic ha d’avaluar-se cas per cas de manera molt individualitzadai tenint en compte la toxicitat provocada pel tractament. En moltesocasions, si la xifra de CD4 és estable, la càrrega viral no aconsegueixxifres molt elevades i el tractament és ben tolerat, se sol optar per mantenirel tractament antiretroviral.Efectes secundarisRespecte als efectes secundaris, una vegada el pacient i el metge hanconvingut determinada pauta de tractament antiretroviral, el metge had’explicar amb detall la manera o maneres potencials de prendre cada206

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 207fàrmac, els fàrmacs que ha d’evitar, els potencials efectes secundaris,així com la forma de minimitzar-los, evitar-los o prevenir-los. Una vegadainiciat el tractament antiretroviral ha de monitorar-se la possible apariciód’efectes adversos que poden dividir-se, a efectes pràctics, en aguts(apareixen en qüestió de setmanes) o crònics (apareixen en mesos). Elsaguts solen ser més fàcils de manejar i normalment reversibles, mentreque els crònics, i entre ells especialment la síndrome de lipodistròfia, sónmés difícils de manejar i en molts casos difícilment reversibles.Periodicitat dels controlsUna vegada que s’ha iniciat el tractament antiretroviral, és recomanableefectuar un primer control al cap de 2 a 4 setmanes per monitorar l’adhesiói els efectes secundaris immediats. Ha de facilitar-se l’accessibilitat delpacient al metge que va recomanar el tractament antiretroviral, bé deforma directa mitjançant una visita o bé a través del telèfon. Si l’adhesióés correcta i no existeixen efectes secundaris, aquests aspectes han demonitorar-se i reforçar-se cada 3 mesos coincidint amb les visites clíniques.Una vegada iniciat el tractament antiretroviral i si no existeix unasituació que aconselli el contrari, la periodicitat dels controls clinicoevolutiussol ser de cada 2 a 3 mesos, en què s’efectua una valoració clínicadel pacient amb especial èmfasi en el tractament antiretroviral (problemesper prendre’l, possibles errades d’administració, desenvolupament d’efectesadversos) i s’avalua analíticament l’evolució del pacient mitjançantels següents paràmetres: hemograma complet amb recompte i fórmulaleucocitària, bioquímica bàsica que inclou glucèmia, triglicèrids, creatinina,colesterol (i les seves fraccions LDL/HDL), àcid úric, transaminases,fosfatasa, alcalina, gammaglutamil-transpeptidasa, ionograma, lipasa iamilasa, subpoblcions limfocitàries CD4/CD8 i càrrega viral HIV.En funció del pacient i del moment evolutiu, òbviament, pot ser precíssol·licitar altres proves analítiques.Si el pacient no té criteris de tractament antiretroviral o no desitjatractar-se, és aconsellable efectuar controls de la infecció per l’HIV cada207

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 2083 a 6 mesos amb especial èmfasi a les subpoblacions cel·lulars CD4/CD8i la càrrega viral HIV.RECOMANACIONS GENERALSALS PACIENTS INFECTATS PER L’HIV1) Mecanismes de transmissió de l’HIV: s’han d’explicar els mecanismesde transmissió de l’HIV i les mesures preventives que han de realitzarper evitar que es reinfecti o transmeti la infecció i insistir en la importànciad’adoptar determinats hàbits. En les relacions sexuals ha deconèixer les pràctiques de risc baix i nul, i utilitzar el preservatiu, quepermet també prevenir la transmissió d’altres malalties de transmissiósexual. Els drogaaddictes han de remetre’s a un centre especialitzatper a la seva deshabituació i si persisteix el consum de drogues, insistiren la utilització de xeringues estèrils i, sobretot, no compartir el materiald’injecció. Aquests pacients han de saber que no poden donaròrgans, sang o semen.2) Normes per a la prevenció de determinades infeccions: s’han de donaruna sèrie de normes d’actuació en la vida quotidiana per evitar, en tantque possible, l’exposició a patògens oportunistes. Aquestes normesinclourien, recomanacions sobre els menjars o begudes, contacte ambanimals i consells per realitzar viatges a zones endèmiques de certspatògens.3) Normes per evitar els estímuls del sistema immunitari: s’han d’evitaraquests estímuls, ja que poden actuar com a cofactors de progressió dela malaltia, els dits estímuls poden ser malalties de transmissió sexual,consum de drogues o malnutrició.4) Oferir suport psicològic si ho necessiten: els pacients als que se’ls comunicaque han de rebre tractament antiretroviral poden presentar problemesemocionals pel canvi que això comporta en la seva vida i pelspossibles efectes secundaris del tractament.208

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 2095) A les dones en edat fèrtil i que desitgin quedar embarassades se lesha d’informar que existeix contraindicació absoluta respecte això i, pertant, caldrà que un expert valori de forma precisa els pros i els contresd’un embaràs, tant per part de la mare com per part del nen, perquè ladona pugui prendre la decisió que consideri més oportuna en cada cas.6) Efectuar educació sanitària entre les persones que conviuen amb elpacient: han de saber que per conviure no es transmet la infecció perl’HIV, però que, en canvi, no han de compartir utensilis que poden contaminaramb sang (per exemple, raspalls de dents, fulles d’afaitar). Ellleixiu, fins i tot diluït, és un bon desinfectant per netejar superfícies outensilis contaminats amb sang.BIBLIOGRAFIA– Anònim. Guidelines for the performance of CD4 T-cell determinations in personswith human immunodeficiency virus infection. MMWR 1992; 41: 1-17.– Bartlett, J.G. The Johns Hopkins Hospital 2000-2001 Guide to medical care ofpatients with HIV infection. 9a ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia2000.– Centers for Diseases Control. 1993 Revised classification system for HIV infectionand expanded surveillance of definition for AIDS among adolescents andadults. MMWR 1992; 41: 1-19.– Levine, A.M. Evaluation and management of HIV-infected women. Ann InternMed 2002; 136: 228-242.– Mellors, J.W., Muñoz, A., Giorgi, J.V. i cols. Plasma viral load and CD4+ lymphocytesas prognostic markets of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997; 126:946-954.– Miró, J.M., Antela, A., Arrizabalaga, J. i cols. pel Grupo de Estudio de Sida(GESIDA) i pel Consejo Asesor Clínico (CAC) de la Secretaría Plan Nacionalsobre el Sida (SPNS) del Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC). Recomendacionesde GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviralen pacientes adultos infectados por el VIH en el año 2000. EnfermInfecc Microbiol Clin 2000; 18: 329-351 i 396-412.209

Mallolas.QXD 4/03/03 06:24 Página 210– Miró, J.M., García, F., Moreno, A. i cols. Control de los adultos y adolescentesinfectados por el VIH-1. Carga viral. A: Gatell, J.M., Clotet, B., Podzamczer, D.,Miró, J.M., Mallolas, J. (Eds.). Guía Práctica del SIDA: Clínica, diagnóstico y tratamiento.6a ed. Masson, Barcelona 2000; 147-174.– Moss, A.R., Bacchetti, P. Natural history of HIV infection. AIDS 1989; 3: 55-61.– Recommendations from CDC Working Group. Guidelines for laboratory testresult reporting of human immunodeficiency virus type 1 ribonucleic acid determination.MMWR 2001; 50: 1-12.– Reiter, G.S. Comprehensive clinical care: Managing HIV as a chronic illness.AIDS Clin Care 2000; 12: 13-19.– Rutherford, G.W., Lifson, A.R., Hessol, N.A. i cols. Course of HIV infection in acohort of homosexual and bisexual men: An 11 year follow-up study. Br Med J1990; 301: 1183-1188.– Tsoukas, C.M., Bernerd, N.F. Markers predicting progression of human immunodeficiencyvirus-related disease. Clin Microb Review 1994; 7: 14-28.– 2001 USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections inpersons infected with human immunodeficiency virus. USPHS/IDSA Preventionof Opportunistic Infections Working Group and Infectious Diseases Society ofAmerican. November 28, 2001.ADRECES D’INTERÈS A INTERNET– http://www.aidsmap.com– http://www.gesidaseimc.com– http://www.hivatis.org– http://www.hivinsite.ucsf.edu– http://www.prous.com/ttmsida210

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 211Recomanacions per a l’inicidel tractament antiretroviralen pediatriaC. FORTUNYINTRODUCCIÓLa introducció dels nous antiretrovirals i, en especial, la combinació d’aquestsha canviat la història natural de la infecció HIV pediàtrica, reduintels nous casos de sida i la mortalitat per aquesta infecció.El tractament antiretroviral té com a objectiu inhibir o controlar la replicacióviral, evitant amb això el deteriorament del sistema immunològici la progressió de la malaltia. Els nens infectats tractats amb antiretroviralsde gran activitat combinats presenten una major reconstitució del sistemaimmunològic que els adults, tot i que menys de la meitat aconsegueixinhibir completament la replicació viral. Tanmateix, malgrat que elbenefici dels antiretrovirals és clar, no està lliure de complicacions, comels efectes secundaris de cada un dels fàrmacs, les alteracions del metabolismelipídic (lipodistròfia), l’osteopènia-osteoporosi i la toxicitat mitocondrial.El tractament antiretroviral és un repte per als nens, les seves famíliesi els metges que els atenen. L’administració de diversos fàrmacs més211

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 212d’una vegada al dia no resulta fàcil. Molts dels antiretrovirals no disposende presentacions en xarop o solució, fent complicada la ingesta en nenspetits incapaços d’empassar-se càpsules. El sabor dels preparats és, engeneral, desagradable, essent comuna la intolerància gastrointestinal i elrebuig per part del pacient. Aquests i d’altres factors determinen que elfracàs terapèutic afecti a més de la meitat dels nens que han iniciat tractamentantiretroviral, la qual cosa obliga a una profunda reflexió abansd’iniciar el tractament.ANTIRETROVIRALS EN PEDIATRIAEls antiretrovirals són aquells fàrmacs que actuen inhibint la replicació del’HIV.El cicle de replicació de l’HIV té dues fases:1) Fase preintegració en què el virus ha de servir-se de la seva transcriptasainversa per convertir el seu RNA en DNA-proviral, que posteriormentpassarà al nucli de la cèl·lula infectada.2) Fase replicativa en què el DNA proviral transcriurà RNA missatger, quepassarà al citoplasma cel·lular on es produiran les proteïnes estructuralsvirals, les quals per acció de la proteasa es convertiran en les proteïnesdel virus.Els fàrmacs antiretrovirals actius en la primera fase del cicle són enla seva majoria inhibidors de la transcriptasa inversa, i els antiretroviralsde la fase replicativa més importants són els inhibidors de la proteasa.Inhibidors de la transcriptasa inversaLa transcriptasa inversa és l’enzim responsable de la transcripció del’RNA viral en DNA proviral que s’integrarà en el nucli de la cèl·lula infectada.Aquest enzim és característic dels retrovirus i fonamental per mantenirel seu cicle biològic. L’activitat de la transcriptasa inversa és inhibidaper tres grups de fàrmacs.212

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 213Anàlegs dels nucleòsidsEls nucleòsids són compostos derivats de les bases puríniques (adenosina,guanosina i inosina) i pirimidíniques (citosina i timidina). Aquestscompostos, una vegada fosforilats i convertits en nucleòtids, s’incorporena la cadena d’àcid nucleic en formació.Zidovudina (Azt, Retrovir ® )És un anàleg de la timidina. Va ser el primer fàrmac comercialitzat eficaçen el tractament de la infecció per l’HIV i el primer antiretroviral utilitzat ennens. Té una bona disponibilitat i travessa la barrera hematoencefàlica.Les dosis terapèutiques estan entre 380 i 720 mg/m 2 /dia, repartides cada12, 8 o 6 hores, les dosis més elevades (180 mg/m 2 /6 hores) i els intervalsmés curts es reserven als pacients amb encefalopatia associada al’HIV. Pot administrar-se per via intravenosa a raó de 0,9-1,2 mg/kg/horaen bomba d’infusió contínua o en bolus cada 4 a 6 hores. Els efectes secundarissolen associar-se a dosis elevades, essent els més comuns lamacrocitosi, l’anèmia i en especial la neutropènia, que poden obligar amodificar la dosificació. La zidovudina forma part de tractaments combinatsi només s’utilitza en monoteràpia en la profilaxi de la transmissióvertical de l’HIV. Disponible en càpsules de 100, 250 i 300 mg, i en solucióoral (10 mg/ml).La dosi recomanada per als nounats és de 8 mg/kg/dia (2 mg/kg/6 horesper via oral), que haurà d’administrar-se abans de les 12 hores de vida ifins a completar 6 setmanes de tractament. Si la via oral no pot utilitzarses’administrarà per via intravenosa a raó de 1,5 mg/kg/6 hores. En casde nounats prematurs (edat gestacional

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 214Didanosina (ddI, Videx ® )És un anàleg de l’adenosina i, tot i que va ser comercialitzat posteriorment,en nens amb infecció per l’HIV simptomàtica, ha demostrat ser mésefectiu, en monoteràpia, que la zidovudina. La dosi recomanada és entre180 a 240 mg/m 2 /dia, repartida en dues preses (cada 12 hores). Té unabiodisponibilitat baixa, que augmenta en dejú. La dosi, que s’ha d’administrarsempre en dejú, serà fraccionada, ja que els comprimits són tamponats(per exemple, si corresponen 50 mg/12 hores s’administraran 2comprimits de 25 mg/12 hores). Els efectes secundaris més freqüents ennens són pancreatitis i despigmentació retiniana perifèrica, ambduesassociades a dosis superiors a les habitualment utilitzades. La dosi ennens d’edat inferior a 3 mesos és de 100 mg/m 2 /dia. En adults i adolescentsde pes ≥60 kg la dosi és de 200 mg/12 hores, i en els de pes

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 215Estavudina (d4T, Zerit ® )És un inhibidor de la transcriptasa inversa anàleg de la timidina, amb unadisponibilitat molt elevada i una bona penetració a l’SNC. La dosi recomanadaen nens és de 2 mg/kg/dia, repartida cada 12 hores. Els seusefectes tòxics més importants són la neuropatia perifèrica i la pancreatitisaguda. Ha d’ajustar-se la dosi en cas d’insuficiència renal. Presentacionsen càpsules de 15, 20, 30 i 40 mg i en solució oral (1mg/ml). Dosimàxima 80 mg/dia.Lamivudina (2’-desoxi-3’-tiacitidina, 3TC, Epivir ® )És un altre anàleg de la citosina actiu també enfront del virus de l’hepatitisB. Compta amb una biodisponibilitat excel·lent i una baixa penetracióa l’LCR. Els efectes secundaris més freqüents són cefalea, fatiga, nàusees,diarrea, i els més greus la pancreatitis i la neutropènia. Ha d’utilitzar-sesempre en combinació amb altres antiretrovirals i té un sinergismeimportant amb zidovudina. La dosi recomanada en nens és de 8 mg/kg/dia, repartida en dues preses. En els nounats

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 216tat enfront d’altres virus com el virus de l’hepatitis B. Existeix escassa experiènciaen pacients pediàtrics.Tenofovir (Viread ® )Es tracta d’un nucleòtid actiu també enfront del virus de l’hepatitis B, queha estat comercialitzat recentment. No es coneixen les dosis pediàtriquesd’aquest medicament. Presentació en comprimits de 300 mg.AdefovirEs tracta d’un compost molt semblant a l’anterior, però d’aquest sí que hiha una breu experiència en pacients pediàtrics. Tanmateix, en l’actualitatno podem disposar d’aquest preparat.No anàlegs dels nucleòsidsEs tracta de molècules amb grups químics amb acció inhibitòria específicade la transcriptasa inversa de l’HIV-1. Els fàrmacs d’aquest grup notenen acció sobre l’HIV-2. Els aminoàcids situats en posició 181 i 188 sónclaus en l’acció d’aquests compostos.Nevirapina (Viramune ® )Ha demostrat ser un fàrmac eficaç en la profilaxi de la transmissió verticali en tractaments combinats amb anàlegs de nucleòsids en lactants. Elsefectes secundaris més freqüents i a vegades greus són toxicodèrmia,somnolència, hepatitis i cefalea. La dosi recomanada és de 120 mg/m 2 /dia durant els primers 14 dies, seguida de 200 mg/m 2 cada 12 hores. Ennounats i nens de menys de 3 mesos es recomana la dosi de 4 mg/kg/diadurant 14 dies, seguida de 120 mg/m 2 /dia cada 12 hores durant 14 diesmés i, posteriorment, 200 mg/m 2 repartida cada 12 hores (PACTG 356).Presentació pediàtrica en solució (10 mg/ml) i comprimits de 200 mg.216

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 217Efavirenz (Sustiva ® )Actualment només indicat en nens més grans de 3 anys, s’està estudiantla farmacocinètica en menors. Els efectes secundaris més freqüents sónexantema cutani (més freqüent en nens), efectes sobre l’SNC (somnolència,insomni, malsons, confusió, alteració de la concentració, amnèsia,agitació, despersonalització, al·lucinacions, eufòria), també documentatsen adults, i elevació de les transaminases. Teratogènic en primats (evitaren cas d’embaràs). Dosis en nens ≥3 anys: nens de 10 a

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 218Amprenavir (Agenerase ® )Els efectes secundaris més freqüents són vòmits, nàusees i diarrea. Disposad’una presentació en solució oral per a nens d’edat superior a 3 anys.Les dosis són 20 mg/kg/12 hores en càpsules o 1,5 ml (22,5 mg/kg) de lasolució oral (15 mg/ml/kg/12 hores. La dosi per adults és 1200 mg/12 hores.Presentacions càpsules de 50 i 150 mg, i en solució oral.Nelfinavir (Viracept ® )És l’inhibidor de la proteasa amb més experiència en nens. Els efectessecundaris més freqüents són diarrea, toxicodèrmia, vòmits i cefalàlgia, imenys freqüents astènia i dolor abdominal. En alguns pacients, encaraque no és el més habitual, s’han constatat hiperglucèmies i diabetis. Ladosi recomanada és de 90 mg/kg/dia repartida cada 8 hores o 55-60 mg/kgcada 12 hores. La dosi en adults 1250 mg/12 hores. Existeix un assaig clínicen nounats i menors de 3 mesos (PACTG 353) on s’administren 45 mg/kg/12 hores. En el PENTA-7 (assaig clínic en majors de 12 setmanes) ladosi recomanada, atesa la farmacocinètica en aquesta edat, és de 75 mg/ kg/12 hores. S’ha d’administrar durant els àpats i no ha de barrejar-se ambsucs o aliments àcids. El preparat en pols dispersable conté 50 mg/ mesura,existeix una presentació en comprimits de 250 mg.Ritonavir (Norvir ® )Ofereix l’avantatge de poder administrar-se cada 12 hores, però té l’inconvenientque, tot i que disposa d’una penetració en solució, té un sabordesagradable i amb un elevat contingut en alcohol (40°). El metabolismeés així mateix dependent del sistema citocrom p450, i presenta peraquest motiu múltiples interaccions farmacològiques. Els efectes secundarismés freqüents són gastrointestinals: nàusees, vòmits i diarrea. Podenpresentar-se alteracions dels triglicèrids, colesterol, hiperglucèmia idiabetis. Per millorar la seva tolerància s’aconsella iniciar el tractamentamb dosis de 500 mg/m 2 /dia (cada 12 hores) i augmentar paulatinament218

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 219fins a 800 mg/m 2 /dia (cada 12 hores), dosi màxima 600 mg/12 hores. Enlactants

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 220Lopinavir-ritonavir (Kaletra ® )Es tracta de l’associació en un mateix preparat de dos inhibidors de laproteasa, lopinavir i ritonavir, en la proporció 4:1. Aquest nou inhibidor dela proteasa té un perfil de resistències molt diferent a la resta de fàrmacsd’aquest grup. Els resultats dels assajos clínics en pacients pediàtrics determinenque es tracta d’un fàrmac de gran activitat antiretroviral. Disposad’una presentació en càpsules (133 mg de lopinavir+33 mg de ritonavir) ien solució (1 ml conté 80 mg de lopinavir+20 mg de ritonavir). La dosi ennens és entre 250 i 300 mg/m 2 /12 hores. Les dosis més altes han demostratmillors resultats i han de ser utilitzades sempre que s’associa a nevirapinao efavirenz.BASES DEL TRACTAMENT ANTIRETROVIRALL’objectiu del tractament antiretroviral és reduir al màxim la replicació del’HIV i, amb això, evitar el deteriorament del sistema immunològic i la progressióde la malaltia. Tanmateix, els fàrmacs que actualment es trobendisponibles no permeten eradicar la infecció HIV, que ha passat a ser unanova malaltia crònica i obliga a un tractament constant, difícil de mantenir.Per una altra banda, els estudis prospectius en nens amb infecció perl’HIV per transmissió vertical no tractats determinen que la progressió dela malaltia no és igual en tots els pacients, i aproximadament la meitatd’ells presenten formes de malaltia lleus o poc simptomàtiques, amb progressiólenta. La resposta al tractament combinat de gran activitat i, fins itot, la reconstitució immunitària s’ha observat en pacients que van iniciarel tractament antiretroviral en fases avançades de la malaltia, tot i quealguns treballs demostren que la reconstitució immunitària és major quanel tractament combinat s’inicia precoçment.Tots els arguments exposats determinen que abans d’iniciar el tractamenten un pacient han de tenir-se en consideració diversos punts.220

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 221Tractament combinatLa utilització de més d’un fàrmac permet associar compostos amb activitatenfront de línies cel·lulars diferents. Així, per exemple, hi ha anàlegsde nucleòsids inhibidors de la transcriptasa inversa, com didanosina, lamivudinai zalcitavina, que són més actius en limfòcits i macròfags enrepòs, mentre que zidovudina i estavudina tenen una major activitat enlimfòcits T estimulats. Els tractaments combinats ofereixen, a més, l’avantatged’utilitzar fàrmacs amb acció sinèrgica, ja que actuen en diferentsfases de la replicació viral (inhibidors de la transcriptasa i inhibidors dela proteasa) aconseguint una major activitat antiretroviral amb caigudade la càrrega viral entre 2 i 3 log 10, enfront de 0,4-1,2 log 10de les monoteràpies.La combinació de diversos fàrmacs retarda l’aparició de resistències,ja que inhibeix de manera més efectiva la replicació viral.Tanmateix, la teràpia combinada presenta entre d’altres inconvenientsla possible interacció dels fàrmacs utilitzats, que pel seu perfil detoxicitat o per competir per la mateixa via d’activació fan que algunes deles combinacions possibles no puguin ser administrades. Aquest és elcas d’estavudina i zalcitavina, que no poden associar-se a causa del seuperfil de toxicitat, i de zidovudina i estavudina o zalcitavina i lamivudina,ja que competeixen per la mateixa via de fosforilació.Tractament individualitzatEls nens sense experiència a antiretrovirals tenen majors probabilitatsd’èxit, la primera opció terapèutica és la potencialment més activa, per aixòés important donar tot el recolzament necessari al pacient i a la seva famíliaperquè realitzin de manera correcta el tractament. No obstant això, mésde la meitat dels nens no responen al tractament antiretroviral i, per tant, calfer un canvi de tractament, amb la finalitat d’aconseguir amb la nova pautacontrolar la replicació de l’HIV de manera mantinguda.221

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 222Adhesió al tractament antiretroviralEn els nens i, especialment, en els adolescents, és un punt clau. Haurande posar-s’hi tots els medis i un equip multidisciplinar (psicòlegs, treballadorssocials, farmacòlegs, etc.) per ajudar la família i les persones quetenen cura dels malalts a realitzar de manera correcta el tractament pautat,i així assegurar un bon control dels pacients. Sempre davant una faltade resposta al tractament pautat, haurà d’avaluar-se, juntament amb lafamília i les persones que tenen cura dels malalts, les possibles causes,essent important sensibilitzar les persones responsables d’administrar lamedicació al nen, de la importància de l’adhesió al tractament per aconseguirla resposta òptima a aquest tractament.INDICACIONS DEL TRACTAMENT ANTIRETROVIRALEN NENSActualment, les indicacions de tractament antiretroviral en nens són lessegüents:1) En tots aquells casos d’infecció per l’HIV simptomàtica (categoria A, Bi C) (Annexos 1 i 2) o evidència d’immunodepressió (categoria immunològica2 o 3) (Annexos 3 i 4), independentment de l’edat o de lacàrrega viral. Diversos assajos clínics demostren el benefici del tractamenten termes de progressió de la malaltia i reducció de la mortalitat.Les directrius europees de tractament antiretroviral en nens estableixencom a únic criteri d’indicació de tractament antiretroviral la situacióclínica C (criteris de sida) o immunodepressió greu (estadi 3).2) En els nens d’edat inferior a 12 mesos en què s’hagi confirmat el diagnòsticd’infecció, independentment de la situació clínica, virològica oimmunològica (Annex 1). Els nens d’aquest grup tenen un elevat riscde progressió de la malaltia i els marcadors de progressió tenen unmenor valor que en altres edats. En relació amb aquest punt les directriuseuropees determinen que l’inici de tractament ha de contemplarseen pacients simptomàtics d’aquest grup.222

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 2233) En nens majors de 12 mesos amb infecció HIV asimptomàtica i senseimmunodepressió es contemplen dues opcions:– Iniciar el tractament amb la finalitat d’intervenir tan aviat com siguipossible, evitant l’evolució de la malaltia i el deteriorament immunològic.Aquesta opció compta actualment amb més detractors que enl’inici de la publicació de les Directrius Americanes de tractament antiretroviralen menors de 13 anys, a causa dels efectes secundarisassociats als fàrmacs antiretrovirals.– Diferir el tractament si els paràmetres clínics, immunològics i virològicsindiquen que es tracta d’un no progressor (absència de clínica,situació immunitària conservada, baixa càrrega viral). No obstant això,el pacient ha de seguir un estricte control clínic, immunològic i virològic.El tractament antiretroviral estaria indicat en tots els casos quepresenten desenvolupament de simptomatologia clínica, disminucióràpida del recompte o percentatge de limfòcits CD4 o incrementconstatat de la càrrega viral (RNA-HIV) (>100.000 còpies/ml en 15.000/55.000 còpies en els nens ≥30 mesos).El tractament antiretroviral en els lactants, nens i adolescents seràsempre un tractament combinat (Taula 1).El tractament antiretroviral per a la infecció HIV per transmissió verticalha de ser precoç, recomanant-se un règim de tres fàrmacs (dos anàlegsals nucleòsids inhibidors de la transcriptasa inversa i un inhibidor dela proteasa (Taula 1).Tanmateix, coneixent-se avui els efectes secundaris dels inhibidors dela proteasa, i tenint en compte que la major part de problemes d’adhesióels estableix la introducció en la pauta d’aquests fàrmacs, s’inclou com aprimera opció de tractament en nens de tres o més anys: efavirenz associata dos nucleòsids inhibidors de la transcriptasa inversa o efavirenz+nelfinavir+ 1 inhibidor de la transcriptasa inversa.Alguns pacients en circumstàncies especials, a causa de les dificultatsper disposar de fàrmacs apropiats a l’edat pediàtrica i a la major complexitatdel compliment de les combinacions de tres o més fàrmacs, podrienrebre règims menys complexos, tal i com es resumeix a la Taula 1. Aquests223

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 224TAULA 1.Tractament antiretroviral.Tractament de primera elecció:– Combinació de 2 NITI més 1 IP:• 2 NITI: amb més informació ZDV+ddI o ZDV+3TC; amb menys informació ddI+d4T, d4T+3Tc oddC+ZDV*• IP: ritonavir, nelfinavir o lopinavir-ritonavir**– En nens >3 anys que poden empassar-se càpsules: efavirenz+2 NITI o efavirenz+1 NITI+nelfinavir.Segona elecció o tractament alternatiu:Per ésser combinacions menys actives potencialment; per no disposar de dades sobre la durada dela supressió; o per evidència de la seva eficàcia, però amb efectes adversos o tòxics poc coneguts:– Nevirapina+2 NITI– Abacavir+ZDV+3TC– Lopinavir/ritonavir**+2 NITI o 1 NITI i 1 NNITI– Indinavir o saquinavir (Fortovase)+2 NITI en nens que poden empassar-se càpsulesNomés en circumstàncies especials:Tot i que es disposa d'experiència clínica, han demostrat ser règims menys actius o amb resultatsmenys concloents, poden oferir-se com a alternativa en determinades circumstàncies– 2 NITI– Amprenavir+2 NITI o amprenavir+abacavirNo es recomana:Per interacció farmacològica o poca activitat virològica– Qualsevol monoteràpia (excepte ZCV en profilaxi de la transmissió vertical)– d4T+ZDV– ddC+ddI– ddC+d4T– ddC+3TC*Es disposa de menys experiència de la combinació de ddC+ZDV amb un inhibidor de la proteasa.**Kaletra (lopinavir-ritonavir), no està inclòs en les directrius americanes però sí en les europees, acausa de la menor experiència amb aquest inhibidor en nens. No obstant això, és un IP de primeraelecció en adolescents.IP: inhibidor de la proteasa; NITI: inhibidor de la transcriptasa inversa anàlegs a nucleòsids; NNITT:inhibidor de la transcriptasa inversa no anàlegs a nucleòsid.224

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 225règims constitueixen opcions alternatives o tractaments de segona línia acausa de la menor informació de què es disposa en nens, ja que la possibilitatd’aconseguir la inhibició completa i mantinguda de la replicacióviral és inferior a les combinacions que inclouen inhibidors de la proteasa.Recentment estan en premsa les recomanacions europees de tractamentantiretroviral en nens més conservadores que la presentada en eltext, alguns autors o en alguns països com el Regne Unit es discuteix eltractament en menors de 12 mesos, i només es manté com a indicacióabsoluta de tractar els pacients amb immunodepressió greu o amb criterisdiagnosticats de sida. El tractament antiretroviral en la resta de situacionspot discutir-se o postergar-se.TRACTAMENT ANTIRETROVIRALEN SITUACIONS ESPECIALSTractament antiretroviral precoç-infecció agudaEls nounats i/o lactants amb infecció per l’HIV-1 de menys de 16 setmanesconstitueixen un subgrup especial de pacients. Actualment disposemd’escassa informació sobre els efectes del tractament antiretroviral combinaten aquestes edats, no obstant això, les dades de què disposemresulten altament estimulants. Aquells pacients en què es va iniciar tractamentantiretroviral altament eficaç abans dels 3 mesos van tenir unaexcel·lent resposta virològica entre les 4 i 12 setmanes, a més, tots elsnens es van mantenir amb una càrrega viral indetectable a partir dels 6mesos i van negativitzar durant el seguiment la serologia enfront de l’HIV(IgG específica enfront de l’HIV).La dosificació dels fàrmacs en aquesta edat suposa un problema afegita causa dels importants canvis que es produeixen en la farmacocinèticai farmacodinàmica en aquesta època de la vida. Actualment disposemd’escassa informació sobre la dosificació d’alguns dels antiretrovirals durantles primeres setmanes de vida (Taules 2 i 3).225

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 226TAULA 2.Protocols en curs de tractament en nens lactants de menys de 3 mesos.PACTG 345PACTG 356PAFPENTA-7ZDV+3TC+RTVZDV+3TC+nevirapinaZDV+3TC+abacavir+nevirapinaD4T+3TC+nevirapina+nelfinavirZDV+3TC+abacavirddI+D4T+nelfinavirTractament antiretroviral en adolescentsEls adolescents constitueixen un grup d’edat que mereix una consideracióespecial. Els nens que van adquirir la infecció per transmissió vertical, en arribara l’adolescència, seguiran les recomanacions de tractament fins ara considerades.Aquests pacients hauran de rebre informació sobre les mesuresde prevenció en cas de mantenir relacions sexuals o de consumir drogues.La dosificació dels fàrmacs en els adolescents vindrà determinadapel seu desenvolupament puberal (estadis puberals de Tanner). Els pacientsen estadis precoços (estadis I i II de Tanner) seguiran els esquemespediàtrics; els pacients amb desenvolupament puberal complet (estadiV) seguiran les recomanacions de dosificació dels adults; i els adolescentsen estadis intermedis (III i IV) poden seguir tant les recomana-TAULA 3.Dosificació dels antiretrovirals en nounats i lactants (>3 mesos).Zidovudina:2 mg/kg/6 hores. En prematurs 1,5 mg/kg/12 hores 2 setmanes, seguida de2 mg/kg/8 horesDidanosina:50 mg/m 2 /12 horesLamivudina:2 mg/kg/12 hores fins als 30 diesEstavudina:1 mg/kg/dia fins als 30 diesAbacavir (1-3 mesos): 8 mg/kg/12 hores (en estudi)Nevirapina:5 mg/kg o 120 mg/m 2 cada dia durant 14 dies, seguit de 120 mg/m 2 /12 horesfins al dia 28, seguida de 120 a 200 mg/m 2 /12 horesRitonavir:400-450 mg/m 2 /12 hores, dosis incrementades de forma progressivaNelfinavir:En nounats, 40 mg/kg/12 hores; en lactants menors de 6 mesos 55 i 75/mg/kg/12 hores226

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 227cions pediàtriques com les dels adults, vigilant de prop tant l’eficàcia comla toxicitat de les medicacions administrades.La pubertat és una etapa de gran creixement somàtic i diferenciaciósexual, on les dones desenvolupen una quantitat superior de grassa i elshomes de massa muscular. Es desconeixen les implicacions que això pottenir en la farmacocinètica dels antiretrovirals i viceversa.Tractament antiretroviral en nens amb malaltia avançada,immunodeficiència o càrregues virals molt elevadesEl tractament inicial d’aquests pacients representa una oportunitat únicaper evitar la progressió de la malaltia, per tant, ha de considerar-se l’inicide tractament amb combinacions molt potents. La indicació d’un tractamentmés enèrgic en relació amb la càrrega viral és difícil d’establir i anivell orientatiu poden considerar-se càrregues virals >1.000.000 còpiesRNA-HIV/ml en menors de 3 anys o >100.000 còpies RNA-HIV/ml en ≥3anys, en nens amb malaltia simptomàtica i immunodepressió.Les combinacions amb major activitat antiviral inclouran dos inhibidorsde la transcriptasa inversa anàlegs dels nucleòsids + dos inhibidorsde la proteasa o dos inhibidors de la transcriptasa inversa anàlegs delsnucleòsids + un inhibidor de la transcriptasa inversa no anàleg dels nucleòsids+ un inhibidor de la proteasa i en casos especials tres inhibidorsde la transcriptasa inversa anàlegs a nucleòsids (incloent-hi abacavir) +un inhibidor de la proteasa. Aquesta segona combinació ofereix l’avantatgeque és millor tolerada. En nens amb manifestacions neurològiqueshan d’incloure’s fàrmacs que travessin la barrera hematoencefàlica (zidovudina,d4T, abacavir, nevirapina, indinavir).BIBLIOGRAFIA– CDC. Public Health Service Task Force recommendations for the use of antiretroviraldrugs in pregnant women infected with HIV-1 for maternal health and forreducing perinatal HIV-1 transmission in the United States. MMWR 1998: 47.Última revisió a http://www.hivatis.org (Desembre 2001).227

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 228– CEVIHP. Fortuny, C. Manual Práctico de la infección VIH pediátrica. 2a ed. ProusScience, Barcelona 2000.– Fortuny, C. Infección VIH en el niño. A: Gatell, J.M., Clotet, B., Podzamczer, D.,Miró, J.M., Mallolas, J. (Eds.). Guía práctica del tratamiento antirretroviral delSIDA. 6a ed. Masson, Barcelona 2000.– Luzuriaga, K. Management of vertical HIV-1 infection: The role of early therapy.2ª Jornada de Tratamiento Antirretroviral en Pediatría, Fundación Lucía. Barcelona1998.Annex 1.Diagnòstic de la infecció per l’HIV en nens (CDC. MMWR, 1994).Nens infectats per l’HIV1) Nens d'edat inferior a 18 mesos que són seropositius per a l’HIV o són fills de mares infectades perl’HIV i:– Presenten resultats positius en dos determinacions separades* (excloent-se sang de cordó)enfront d’una o més de les següents proves:• Cultiu o cocultiu per l’HIV• Reacció en cadena de la polimerasa (PCR) per l’HIV• Antigen HIV (p24)– Compleixen criteris clínics de diagnòstic de sida, basats en la definició de cas de sida de 1987(CDC, 1987)2) Nens d'edat superior o igual a 18 mesos fills de mares infectades per l’HIV o nens infectats persang, productes sanguinis o altres mecanismes coneguts de transmissió (contacte sexual) que:– Presenten anticossos persistentment positius per a l’HIV per enzimoimmunoanàlisi (EIA-ELISA)i per tests confirmatoris (per exemple, Western Blot o immunofluorescència), o– Compleixen qualsevol dels criteris exposats a ANens exposats perinatalment: ENens que no compleixen els criteris d'infecció mencionats fins ara, que:– Són seropositius per ELISA i tests confirmatoris (per exemple, Western Blot o IFA) i són menorsde 18 mesos en el moment d'efectuar la prova, o– Es desconeix el seu seroestatus però són fills d'una mare infectada per l’HIVNens serorevertitsNens fills d'una mare infectada per l’HIV i que:– Són seronegatius per a l’HIV (per exemple, dos o més ELISAS negatius realitzats entre els 6 i 18mesos d’edat, o un test negatiu després dels 18 mesos)– No han presentat cap altra prova de laboratori que evidenciï la infecció per l’HIV (no han presentatdues proves de detecció viral positives, si van estar realitzades), i– No presenten cap condició de definició de sida.*Ambdues determinacions han de realitzar-se durant el primer mes de vida o més tard i almenys una determinaciódesprés dels 4 mesos. (Actualment per afavorir el tractament precoç s'estan valorant aquests criteris.)228

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 229Annex 2.Classificació clínica dels nens infectats per l’HIV.Categoria N: asimptomàticaNens que no presenten signes o símptomes atribuibles a la infecció per l’HIV o aquells que manifestennomés una de les condicions descrites en la categoria A.Categoria A: simptomatologia lleuNens que presenten dues o més de les condicions que es descriuen a continuació, però cap de lesque es descriuen en les categories B i C– Linfadenopatia (>0,5 cm en més de dues localitzacions; bilateral=1 localització– Hepatomegàlia– Esplenomegàlia– Dermatitis– Parotiditis– Infeccions de vies respiratòries altes recurrents o persistents, sinusitis o otitis mitjanaCategoria B: simptomatologia moderadaNens que presenten manifestacions clíniques atribuïbles a la infecció per l’HIV diferents de les enumeradesa les categories A i C. Com, per exemple:– Anèmia (

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 230meningitis, osteomielitis o artritis, o abscessos d'òrgans interns (excloent-se otitis, abscessos cutaniso de mucoses i infeccions relacionades amb catèters).– Candidiasi esofàgica o pulmonar (bronquis, tràquea i pulmons)– Coccidiomicosi disseminada (en una localització diferent o, a més a més, del pulmó i ganglis limfàticscervicals o hiliars).– Criptococcosi extrapulmonar– Criptosporidiasi o isosporidiasi amb diarrea persistent durant més d'1 mes– Citomegaloviriasi activa d'inici després del primer mes (en una localització que no és fetge, melsao ganglis limfàtics)– Encefalopatia (com a mínim una de les següents troballes progressives presents durant almenys 2mesos, en absència d'altres malalties concurrents amb la infecció HIV que poden explicar aquestesalteracions:• Pèrdua o retard en les adquisicions pròpies de l'edat o disminució de la capacitat intel·lectual, verificadesmitjançant l'escala normal de desenvolupament evolutiu o tests neuropsicològics• Alteració del creixement del cervell o microcefàlia adquirida, demostrada mitjançant la mesura delperímetre cranial o atròfia cerebral, evidenciada mitjançant tomografia axial computaritzada o ressonàncianuclear magnètica (es requereixen importants alteracions en aquestes proves per aldiagnòstic en nens menors de 2 anys)• Dèficit motors simètric que es posen de manifest per dues o més de les següents troballes: parèsia,reflexos patològics, atàxia o alteració de la marxa– Infecció per herpes simple amb úlcera mucocutània persistent durant més d'un mes, o bronquitis,pneumonitis o esofagitis de qualsevol durada que s'iniciï després del mes de vida– Histoplasmosi disseminada (en una localització diferent o a més a més del pulmó, ganglis limfàticscervicals o hiliars)– Sarcoma de Kaposi– Limfoma primari d’SNC– Limfoma de Burkitt, immunoblàstic o de cèl·lules B de fenotip immunològic desconegut– Infecció per Mycobacterium tuberculosis, disseminada o extrapulmonar– Infecció per altres espècies de Mycobacterium o espècies no identificades disseminades (en unalocalització diferent o a més a més del pulmó, pell i ganglis limfàtics, cervicals o hiliars)– Infecció per Mycobacterium avium complex o Mycobacterium kansasii, disseminada (en una localitzaciódiferent o a més a més que en el pulmó, pell i ganglis limfàtics, cervicals o hiliars)– Pneumònia per Pneumocystis carinii– Leucoencefalopatia multifocal progressiva– Bacterièmia per salmonel·la (no tifoidea) recurrent– Toxoplasmosi cerebral d'inici posterior al mes de vida– Síndrome d'emaciació en absència d'una altra malaltia que coincideixi amb la infecció per l’HIV quejustifiqui les següents troballes:• Pèrdua mantinguda de pes >10%230Annex 2.Classificació clínica dels nens infectats per l’HIV (continuació).(Continua)

fort-11.QXD 6/03/03 05:10 Página 231Annex 2.Classificació clínica dels nens infectats per l’HIV (continuació).• Pèrdua de pes durant el seguiment, almenys, de dos percentils de les taules en els nens d'edatsuperior a 1 any• Pes per sota del percentil 5, en taules de pes per a la talla, en dos controls consecutius separatsper almenys 30 dies, a més de diarrea crònica (dues o més deposicions al dia durant almenys 30dies) o febre documentada durant un període mínim de 30 dies, intermitent o constant.Annex 3.Categories immunològiques basades en el recompte de limfòcits T-CD4+específics per a cada edat en nombre total i en percentatge.Edat dels nensCategoria

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 233Recomanacions per al seguiment icontrol del tractament antiretroviralen pediatriaC. FORTUNYINTRODUCCIÓActualment, el tractament antiretroviral dels nens infectats resulta complexi no està lliure d’efectes secundaris a curt, mitjà i llarg termini. Tanmateix,des de la seva introducció s’han reduït els casos de sida en menors de 7anys, ha augmentat la supervivència dels pacients, han disminuït les infeccionsoportunistes i, així mateix, el nombre de nens infectats és menor acausa de la profilaxi de la transmissió vertical.Els nens infectats per l’HIV-1 hauran de ser avaluats per un pediatreo metge amb experiència en el tractament de la infecció HIV pediàtrica.El seguiment i control d’aquests pacients permetrà, no només determinarla resposta al tractament antiretroviral, sinó també els possibles efectessecundaris o toxicitat als fàrmacs utilitzats.CONTROL I SEGUIMENT DELS NENS INFECTATSEl control clínic i analític dels nens en tractament antiretroviral ha de realitzar-seperiòdicament i ha d’incloure aquelles proves que permeten monitorarl’efectivitat del tractament i la seva potencial toxicitat.233

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 234Aquest control i seguiment és fonamental, i té com a objectiu determinarla situació clínica del pacient, conèixer els processos intercurrentsentre controls, avaluar l’adhesió al tractament i els possibles efectes secundarisd’aquest.En els nens, éssers en desenvolupament, s’ha de realitzar unaexhaustiva exploració clínica, que ha d’incloure el control del pes, la tallai el perímetre cranial. Els controls clínics han de realitzar-se cada mes enmenors d’un any, amb la finalitat d’adequar les dosis dels fàrmacs, posteriorment,la periodicitat d’aquests controls ha de ser individualitzada, toti que es recomana que en pacients en tractament siguin com a mínimcada 3 a 4 mesos.És important incloure el control clínic de l’estat nutricional, així com unaavaluació del desenvolupament psicomotor, a causa de la major freqüènciade la síndrome d’emaciació i de manifestacions neurològiques en elsnens infectats.Actualment és important determinar la presència o no de la síndromede lipodistròfia, que inclou alteracions en el metabolisme lipídic (hipercolesterolèmia,augment dels triglicèrids, resistència perifèrica a la glucosa)i/o redistribució anòmala de les grasses, amb pèrdua de grassa subcutàniaen determinades zones (predominantment cara i extremitats) i/o acumulamenten altres zones (regió interscapular, abdomen, mames i vísceres).Segons diverses sèries, a l’edat pediàtrica la prevalença de la síndromede lipodistròfia està entre el 20% i el 40% dels nens infectats entractament antiretroviral, essent la forma més freqüent la d’acumulació degrassa a l’abdomen i mames. El canvi morfològic que determina la presènciade lipodistròfia en nens i particularment en adolescents, suposa unnou estigma de la malaltia que complica el tractament. La dislipèmia estableixun increment del risc de malaltia cardiovascular en pacients joves,sense conèixer-se la implicació que tindrà a llarg termini en els nens infectats.És important també conèixer que pot presentar-se alteració del metabolismemineral ossi, amb osteopènia i osteoporosi, en els pacients en tractamentantiretroviral. En els nens, aquestes alteracions estan menys estudiades,tot i que per la seva importància han de tenir-se en compte.234

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 235Durant la consulta és important aclarir els dubtes sobre el tractament,especificant per escrit la pauta terapèutica amb les dosis dels fàrmacs inombre de preses. Així mateix, és important referir els possibles efectessecundaris que poden presentar-se i fer entendre que aquests no han deser motiu per abandonar la medicació. Es recomana realitzar un interrogatorisimple sobre el compliment o adhesió al tractament (preguntar sobre elnombre d’oblits de les preses en els últims dies, setmanes i en l’últim mes).En els controls clínics realitzats un cop iniciat el tractament antiretroviral,buscarem, especialment, tant en l’interrogatori com en l’exploracióclínica, els possibles efectes de la medicació. Són especialment freqüentsen l’edat pediàtrica les toxicodèrmies (nelfinavir, efavirenz, nevirapina,abacavir, etc.), les manifestacions gastrointestinals (nàusees, vòmitsi diarrees), que solen autolimitar-se després de les primeres setmanesde tractament, la visió borrosa i les cefalees. La possible toxicitat delsantiretrovirals haurà de ser així mateix investigada en el control analític.Càrrega viral. Quantificació d’RNA-HIVActualment existeixen assajos que permeten quantificar els nivellsd’RNA-HIV. La determinació d’RNA-HIV per tècnica de PCR (AmplicorHIV-1 Monitor de Roche) requereix un volum de 0,2 ml de plasma i dónavalors equivalents al NASBA (sistema dissenyat per Organon Technika),que requereix un volum menor de plasma per a l’assaig, 0,1 ml. Existeixun altre mètode per quantificar la càrrega viral (el Quantiplex de ChironCorporation), que consisteix en l’amplificació del senyal de DNA (BranchedDNA), els valors de la càrrega viral del qual són aproximadament lameitat dels dos anteriors i té l’inconvenient de requerir 1 ml de plasma.Les determinacions de la càrrega viral per ser comparables han de serrealitzades amb la mateixa tècnica.La càrrega viral, tal i com passa amb el nombre de limfòcits CD4, variaamb l’edat. La càrrega és molt elevada durant els primers mesos devida (fase aguda de la infecció) i no hi ha una disminució o estabilitzaciónatural d’aquesta càrrega fins després dels 3 anys. La reducció o caigu-235

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 236da de la càrrega viral és ràpida els primers 24 mesos de vida, 0,6 log 10per any; i posteriorment més lenta, (0,3 log 10) fins als 4 a 15 anys. La granvariabilitat de la càrrega viral en lactants (nens d’edat inferior a 2 anys)estableix que només hagin de considerar-se variacions de la càrrega viral≥0,7 log 10, després d’aquesta edat el límit normal de variabilitat establertserà com en l’adult de 0,5 log 10.Existeixen poques dades sobre els valors de càrrega viral en nens enseguiment, i les dades disponibles s’han obtingut de mostres de plasmao sèrum congelades. Probablement, les càrregues virals, actualment consideradescom a valors de referència, constitueixen una orientació a labaixa de les obtingudes en la pràctica clínica. Palumbo i col·laboradors,utilitzant les dades virològiques del PACTG 152, estableixen que en elsnens d’edat ≥30 mesos, el risc de la progressió a sida es reduïa un 54%per cada caiguda de 1 log 10de la càrrega viral plasmàtica basal; essentel risc de progressió dels nens amb càrrega viral basal 1.700.000 còpies RNA/ml. En el grup de nens amb edat ≥30 mesos podenutilitzar-se els mateixos valors de càrrega viral que en adults, atès queels estudis realitzats en nens determinen que càrregues virals 150.000 còpies s’associen a un mal pronòstic.A causa de la diferència que hi ha respecte a l’adult, la càrrega viralno resulta un marcador pronòstic d’utilitat en la infecció aguda, diferentsautors han utilitzat com a marcador d’evolució la càrrega viral, juntamentamb el recompte de limfòcits CD4. Les virèmies plasmàtiques altes associadesa un recompte baix de limfòcits CD4 (

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 237blants a les dels adults. La classificació dels nens infectats per l’HIV té encompte la seva situació immunològica depenent de l’edat, destacant quequan el recompte de cèl·lules CD4 varia amb el temps, el percentatged’aquestes roman estable en cada una de les categories immunològiques.En els nens infectats el recompte i percentatge de limfòcits CD4disminueix a mesura que progressa la infecció. Els recomptes absoluts ipercentuals menors es correlacionen amb un pitjor pronòstic; el controlperiòdic de la immunitat cel·lular, cada 3 mesos, resulta fonamental per alseguiment i valoració dels nens infectats, essent un marcador de gran utilitattant per monitorar el tractament antiretroviral com per a la indicació deprofilaxi. No obstant això, a causa de la gran variabilitat del nombre de leucòcits,que comporta una variabilitat del nombre absolut de limfòcits T-CD4,s’ha demostrat de major utilitat el percentatge de limfòcits T-CD4.La infecció per l’HIV determina així mateix un canvi important en lessubclasses de limfòcits CD4 (subpoblacions de limfòcits CD4 memòria icèl·lules CD4 naive), del percentatge i nombre de limfòcits CD8 i de lafunció immunitària normal.Amb la finalitat d’establir el pronòstic dels nens infectats per l’HIVhaurem de considerar les manifestacions clíniques, la càrrega viral i elslimfòcits CD4.Altres proves o exàmens complementarisEls controls analítics dels nens infectats en tractament antiretroviral esrealitzen en general a les 4 i 12 setmanes d’haver iniciat el tractament, apartir d’aquí el control serà cada 3 mesos. Aquests controls analítics inclouran:hemograma complet, bioquímica hepàtica i renal, glucèmia, perfillipídic (triglicèrids, colesterol-LDL i HDL), lipasa, amilasa, estudi de laimmunitat cel·lular i càrrega viral. No obstant això, és important realitzarcada 6 a 12 mesos un control de l’àcid làctic-pirúvic amb la finalitat dedeterminar la possible toxicitat mitocondrial en els nens exposats als anàlegsdels nucleòsids. En funció de la clínica dels pacients, durant el seguiment,seria interessant disposar d’una exploració cardiològica amb eco-237

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 238cardiograma, per tal de valorar la funció miocàrdica, i d’una exploracióoftalmològica del fons de l’ull (s’han descrit lesions associades a ddl).Estudi de resistènciesActualment l’estudi genotípic de resistències pot ser sol·licitat en aquellsnens infectats, fills de mares que han rebut antiretrovirals, o en aquellspacients en fracàs terapèutic, seguint les recomanacions establertes.CANVI DE TRACTAMENT ANTIRETROVIRALActualment molts dels nens infectats per l’HIV, han fracassat en la sevaprimera opció terapèutica i ha de plantejar-se el canvi del tractament. Entots els casos el canvi d’antiretrovirals haurà de considerar-se en lessegüents condicions:1) Evidència de fallada o absència de resposta al tractament amb progressióde la malaltia, basada en paràmetres clínics, immunològics ovirològics.2) Toxicitat o intolerància al règim terapèutic seguit.3) Informació contrastada que evidenciï superioritat d’un règim terapèuticnou enfront del que segueix el pacient.Quan ens trobem davant d’una manca de resposta al tractament pautat,haurà d’avaluar-se, juntament amb la família i persones que tenencura del pacient, les possibles causes, en especial les derivades del malcompliment. És important sensibilitzar les persones responsables d’administrarla medicació al nen de la importància de l’adhesió al tractamentper aconseguir-ne una resposta òptima.Consideracions clíniques indicatives de canvi de tractamentUn criteri per al canvi terapèutic, en un nen infectat per l’HIV i que reptractament antiretroviral, és l’aparició de la simptomatologia següent:238

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 2391) Deteriorament neurològic progressiu, definit com a persistència o progressiódel deteriorament en controls repetits de 2 o més dels següentscriteris: detenció del creixement cerebral –perímetre cranial–,disminució de la funció cognitiva documentada en la psicometria o disfunciómotora. En aquests casos en l’elecció del nou règim de tractament,haurà d’incloure’s almenys un antiretroviral que penetri la barrerahematoencefàlica (per exemple, zidovudina, nevirapina, abacavir,estavudina o indinavir).2) Estancament pondoestatural, definit per la disminució de la velocitat decreixement (guany de pes esperat) amb una ingesta nutritiva adequadai sense altres causes que ho justifiquin.3) Progressió en la malaltia per l’HIV, definida pel pas d’una categoria auna altra de major gravetat. Tanmateix, en aquells pacients amb situacióimmunològica i virològica estable, el pas d’una categoria a una altra(per exemple, A fins a B) no té perquè determinar un canvi terapèuticper si mateix, a excepció del deteriorament neurològic i/o l’estancamentdel creixement o pèrdua de pes. En conseqüència, en els pacients enquè la progressió de la malaltia no s’associa a les situacions anteriors(1 i 2), la decisió de canviar el tractament vindrà condicionada pelsparàmetres immunològics i virològics.Consideracions immunològiquesper al canvi de tractamentTreballs recents demostren que el recompte total o absolut de limfòcitsCD4 i el percentatge de CD4 són predictors independents de progressiói mort en els nens amb infecció per l’HIV.Abans de considerar un canvi terapèutic degut a un deterioramentimmunològic, haurà de validar-se la disminució de limfòcits CD4 almenysamb una nova determinació separada una setmana de l’anterior.239

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 240Haurà de considerar-se un canvi del tractament antiretroviral atenentles següents situacions:1) Canvi en la classificació immunològica del pacient. Tanmateix, hand’excloure’s les petites variacions en el percentatge de limfòcits CD4que poden ocasionar un canvi de categoria immunològica (per exemple,del 26% al 24%). Només seran considerats els canvis sobtats iimportants, encara que no determinin un canvi de categoria (perexemple del 35% al 25%).2) En aquells nens més immunodeprimits amb CD4

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 2412) Aconseguir nivells indetectables de l’RNA circulant després de 4 a 6setmanes de tractament.Tanmateix, com que els nivells d’RNA-HIV en plasma en els nensinfectats per transmissió vertical són molt més elevats que en els adults,el temps per aconseguir una reducció dels dits nivells ha de ser superior(entre 8 i 12 setmanes), així mateix la reducció de l’RNA-HIV fins a nivellsindetectables, tot i utilitzar un règim potent, és menys freqüent que en l’adult.És per això que els criteris virològics per avaluar l’eficàcia del tractamento manca de resposta a aquest tractament han d’adequar-se a lescaracterístiques de la infecció per l’HIV en els nens.L’interval de temps recomanable per avaluar la resposta virològicadependrà dels nivells d’RNA-HIV dels quals es parteixi. Quan la càrregaviral és elevada (>1.000.000 còpies d’RNA/ml), ha d’esperar-se entre 8 i12 setmanes per avaluar la resposta terapèutica. Tanmateix, quan la càrregaviral de partida és

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 2422 log 10), tot i que els nivells d’RNA-HIV plasmàtic siguin superiors a10.000 còpies/ml.3) La detecció de l’RNA-HIV en plasma d’aquells nens amb càrrega viralprèvia indetectable, és suggestiva de resistència, intolerància o problemesde compliment del tractament pautat. S’haurà de tenir encompte un augment 5 vegades superior al punt de tall de detecció dela virèmia (>0,7 log 10).4) Per als nens que han respost al tractament però que no han aconseguitbaixar l’RNA viral fins a nivells no detectables, un augment constatatd’almenys 3 vegades (> a 0,5 log 10) per sobre del nivell més baixaconseguit després d’instaurar la pauta terapèutica. Per als nensmenors de 2 anys, la variabilitat biològica de la càrrega viral és probablementsuperior, és per això que es considerarà un canvi terapèuticdavant un augment superior a 5 vegades el nivell més baix de la càrregaviral (>0,7 log 10).ELECCIÓ D’UNA NOVA PAUTA TERAPÈUTICAL’elecció d’un nou règim terapèutic ve condicionat pels criteris que handeterminat el canvi (fracàs terapèutic o intolerància) i pels fàrmacs antiretroviralsdisponibles. La major part de la informació dels diferents fàrmacsprocedeix de l’extrapolació dels resultats d’assajos realitzats enadults. L’elecció dels nous fàrmacs haurà de respectar al màxim futuresopcions terapèutiques.Els principis generals per canviar de fàrmacs, en pacients pediàtricspretractats, es resumeixen en els següents punts:1) Quan el canvi d’antiretrovirals respon a toxicitat o intolerància, sempreque sigui possible, s’escolliran fàrmacs amb un perfil toxicològic diferent.En cas d’intolerància a un dels fàrmacs en un règim de tractamentcombinat, haurà de canviar-se el fàrmac o reduir les dosis. La reduccióde les dosis només pot realitzar-se quan aquesta reducció no afectial rang terapèutic del fàrmac en qüestió.242

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 2432) Quan existeix un fracàs terapèutic, hem d’assegurar-nos que la causad’aquest fracàs no sigui la falta de compliment del tractament.3) Si el fracàs terapèutic no és degut a una falta de compliment, hemd’assumir que s’ha desenvolupat una resistència, i hem de procedir acanviar els fàrmacs utilitzats. El canvi o addició d’un sol fàrmac constituiràun règim subòptim. Si és possible es canviaran els tres fàrmacsantiretrovirals, i la nova pauta com a mínim contindrà dos nous fàrmacs.En l’elecció de la nova combinació hauran de tenir-se en compteles potencials resistències creuades.4) Quan s’escull una nova combinació de fàrmacs, s’ha de realitzar unaexhaustiva història de tots els medicaments que pren el pacient, atesesles possibles interaccions entre ells.5) Quan el canvi terapèutic inclou un inhibidor de la proteasa, han de tenir-seen compte les dificultats per al correcte compliment. S’explicaràal nen i a la seva família les característiques del fàrmac i les condicionsper aconseguir una resposta correcta.6) Quan el canvi de tractament antiretroviral es produeix per malaltia HIVavançada en el nen, es tindrà en compte la qualitat de vida del pacienti la possible interferència del tractament.No hem d’oblidar que la primera opció terapèutica és la potencialmentmés activa. Els nens sense experiència en antiretrovirals tenenmajors probabilitats d’èxit, per això és important donar tot el recolzamentnecessari al pacient i a la seva família per evitar la falta d’adhesió. Quanassistim a un fracàs del tractament antiretroviral de primera línia intentaremque el nou règim sigui més potent, això comporta generalment unaugment del nombre de fàrmacs. Actualment, existeix molt poca experiènciaamb tractaments de rescat en pacients pediàtrics. En l’elecció deles noves pautes de tractament poden resultar d’utilitat els estudis deresistències, atès que generalment els nens infectats per l’HIV han estatexposats a molts antiretrovirals de manera seqüencial.243

fortuny.QXD 4/03/03 06:08 Página 244TOXICITAT, INTERACCIONS I EFECTES SECUNDARISEls pacients pediàtrics amb infecció per l’HIV són susceptibles, igual quepassa amb els adults, de presentar patologia secundària a l’administraciódels antiretrovirals. La patologia mitocondrial, l’alteració de la mineralitzacióòssia i del metabolisme dels lípids són actualment el que més preocupa,tot i que en els nens segueixen ocupant un lloc important la intolerànciagastrointestinal i l’exantema toxoal·lèrgic com a efectes secundarisals antiretrovirals.Els efectes tòxics dels antiretrovirals preocupen de manera especialels pediatres a causa de la implicació que poden tenir, no només en elcontrol de la malaltia del pacient sinó en el seu creixement i desenvolupament.BIBLIOGRAFIA– CDC. Public Health Service Task Force recommendations for the use of antiretroviraldrugs in pregnant women infected with HIV-1 for maternal health and forreducing perinatal HIV-1 transmission in the United States. MMWR 1998: 47.Última revisió a http://www.hivatis.org (Desembre de 2001).– CEVIHP. Fortuny, C. Manual Práctico de la Infección VIH pediátrica. 2a ed. ProusScience, Barcelona 2000.244

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 245Valoració de l’adhesiói del fracàs terapèutical tractament antiretroviralH. KNOBELINTRODUCCIÓL’adhesió pot definir-se com el grau en què el pacient segueix les recomanacionsdel personal sanitari. Habitualment, s’associa a la presa correctade la medicació, pel que fa a la dosi, intervals d’administració i requerimentsalimentaris, però de manera àmplia inclou aspectes com abandonamentd’hàbits tòxics, dieta equilibrada, mesures preventives i altrestemes relacionats amb l’estil de vida.L’adhesió incorrecta als tractaments és extraordinàriament freqüent,especialment en tractaments de llarga durada, en malalties amb cursasimptomàtic i, en general, en qualsevol tractament que requereix l’autoadministraciódels fàrmacs.En la infecció per l’HIV, als aspectes comuns amb d’altres malaltiescròniques que dificulten l’adhesió han d’afegir-s’hi dos fets diferencialsque fan que el tema del compliment tingui una enorme transcendència,un és que la mala adhesió, a més de provocar fracàs de tractament,també afavoreix el desenvolupament de resistències, comprometent el245

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 246futur del pacient individual; i el segon fet és que com que es tracta d’unamalaltia transmissible, les resistències es transmeten a la comunitat. Elsenormes èxits dels últims anys en el tractament enfront de l’HIV podenveure’s seriosament compromesos.L’adhesió constitueix el principal predictor d’efectivitat del tractamentantiretroviral i en el moment actual exigeix un nivell molt alt de complimentper aconseguir els objectius d’una supressió duradora de la replicacióviral.Un aspecte que no s’ha de menysprear és l’impacte econòmic de lamala adhesió, administrar una teràpia de gran cost sense obtenir els seusmàxims beneficis pot alterar la balança cost-efectivitat fins a la mala utilitzaciódels sempre escassos recursos sanitaris.FACTORS RELACIONATSAMB L’ADHESIÓ TERAPÈUTICAVariables del pacient– Personalitat.– Trastorn psiquiàtric.– Estratègies d’afrontament de la malaltia.– Creences relacionades amb la salut i la malaltia.– Situació familiar.– Situació social (treball, recursos econòmics).Actituds que s’associen al mal compliment– Baixa percepció d’autoeficàcia.– Antecedents de baixa adhesió.– Negació de la gravetat de la malaltia– Actitud negativa, hostil.– Pobre recolzament sociofamiliar, aïllament social.246

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 247– Ecassos recursos econòmics.– Desconfiança sobre l’eficàcia del tractament.– Vergonya per l’estigma social.– Temor als efectes secundaris del tractament.– Fatalisme, pessimisme sobre l’evolució de la malaltia.– Invulnerabilitat o expectatives de ràpida curació.– Incapacitat de seguir el tractament.Creences que s’associen al bon compliment– Creure que estàs malalt o clarament vulnerable.– Creure que la malaltia pot tenir greus efectes.– Creure que les indicacions mèdiques són eficaces per reduir l’amenaça.– Creure que els beneficis del tractament superen els costos (psicològics,socials, etc.).– Creure en la pròpia autoeficàcia (capacitat per seguir les indicacions).Percepcions del pacient sobre la seva relació amb el metgei que influeixen en el compliment– Percepció de l’accessibilitat del metge i de la continuïtat de l’assistència.– Percepció d’apreciació solidària en el metge.– Percepció que el metge atent les necessitats específiques del pacient(atenció personalitzada).– Percepció que el metge explica les raons per al tractament, els seusefectes sobre la malaltia i els possibles efectes adversos.– Percepció que participa en la presa de decisions.Variables de la malaltia– Característiques dels símptomes (presència/absència, intensitat).– Condicionants sociològics de la malaltia.– Gravetat de la malaltia (percebuda pel pacient no pel metge).247

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 248Variables del tractament– Complexitat del tractament (posologia, nombre de preses al dia, nombrede comprimits al dia, requeriments alimentaris).– Durada del tractament.– Efectes adversos del tractament.– Dificultat per inserir el tractament en la vida quotidiana del pacient(intrusisme del tractament).Variables del professional sanitari– Interès pel tema.– Satisfacció professional.– Estil de comunicació (directiu/interactiu, afavoridor).– Actitud del professional (distant/cordial, afavoridor).– Relació metge/pacient o professional sanitari/pacient.– Problemes de comunicació.– Problemes d’empatia.– Falta de temps, de coneixements i d’habilitats per implementar estratègiesque milloren l’adhesió.Variables de l’equip assistencial i del sistema sanitari– Accessibilitat dels fàrmacs (costos, distància del proveïdor, subministraments).– Disponibilitat de procediments diagnòstics (virèmia, resistències).– Accessibilitat i continuïtat de l’assistència (consultar dubtes, endarrerimentde les visites).– El problema és multifactorial, l’enfocament ha de ser multidisciplinari.– Coordinació intra-serveis o inter-serveis, en el mateix centre sanitari, enla comunitat.– Disponibilitat d’altres professionals involucrats en l’adhesió: psicòlegs,psiquiatres, assistents socials, infermeria, farmàcia, etc.248

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 249AVALUACIÓ DE L’ADHESIÓExisteixen diversos mètodes per valorar l’adhesió al tractament dels pacients.Tanmateix, tots presenten inconvenients i limitacions. Per aquestmotiu, per obtenir dades de la situació real amb la major exactitud possibleés necessari combinar-ne uns quants.L’avaluació de l’adhesió hauria de constituir una pràctica habitual enl’atenció dels pacients, la profunditat d’aquesta avaluació i el o els mètodesemprats han d’adaptar-se a cada context i a cada situació assistencial.A la Taula 1 es resumeixen les principals característiques dels mètodesd’avaluació amb els seus avantatges i els seus inconvenients.Informació del pacientMalgrat les seves limitacions són sens dubte mètodes econòmics i universalmentaccessibles, a més s’ha de considerar que són insubstituïbles,ja que la informació que aporta el propi pacient és l’única que obtédades sobre els motius i els problemes que apareixen per aconseguir uncompliment òptim, i conèixer-los és la única manera de poder intervenirsobre ells.Entrevista amb el pacientS’ha de basar en preguntes senzilles i en un marc de mútua confiançaque provoqui referir-se de la manera més sincera i precisa possible a laforma en què s’ha pres la medicació (indicant la freqüència, les errades oomissions i els motius). Per aplicar aquest mètode caldrà tenir certeshabilitats en les tècniques de comunicació. No són vàlides les preguntestipus: Ha pres correctament el tractament? Realitza el tractament tal comli vaig indicar? Ha comès errades amb la medicació? S’ha demostrat quesón més eficaces preguntes com: Sé que és difícil realitzar el tractamenttots el dies, per favor pensi en el dia d’ahir o en l’última setmana, ha oblidatalguna dosi o algun dels medicaments?249

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 250TAULA 1.Mètodes directes Avantatges InconvenientsDeterminació nivells del fàrmacObjectiuCarNo disponible de manera generalitzadaProblemes farmacocinètics poden dificultar la interpretacióMètodes indirectesEstimació personal sanitariAccessibleSenzillSubjectiuBaix valor predictiuInformació del pacientAccessibleSenzillAporta informació dels motius de mala adhesióSubjectiuSobreestima adhesióValor predictiu davant de mala adhesió referidaDiari del consum de medicacióAccessibleSenzillPot ajudar a millorar l’adhesióManipulació senzillaRequereix un compromís del pacientAssistència a cites de dispensacióAccessibleSenzillInformació parcial sobre el problemaRecompte de medicació sobrantInformació més quantitativa que l’aportada pel pacientManipulació senzilla.Informació poc detalladaMonitoratge electrònicRelativament objectiuInformació quantitativa i detalladaNo disponibleCarPossible manipulacióDades analítiques (VCM, àcid úric)SenzillAccessibleInformació parcialAltres factors poden alterar aquests paràmetresEvolució del pacientSenzillAccessibleAltres factors poden determinar l’eficàcia del tractament250

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 251Qüestionari estructuratConsisteix a demanar al pacient que ompli un qüestionari sobre adhesió.En aquest cas és el pacient qui aporta la informació, per tant, és subjectiva,però per altra banda, les dades obtingudes poden processar-se demanera més quantitativa que en l’entrevista.ESTRATÈGIES PER MILLORAR L’ADHESIÓAL TRACTAMENT ANTIRETROVIRALLa identificació primerenca d’una adhesió terapèutica incorrecta ajudaràa prevenir canvis innecessaris de tractament, atribuïts a la manca de respostaintrínseca als medicaments. Tanmateix, l’obtenció d’una correctaadhesió és una tasca que comença des d’abans de l’inici de la teràpia.Aquestes estratègies han d’adaptar-se a la realitat i necessitats de cadapacient. Per altra banda, cada centre hospitalari ha d’adaptar-se a la sevarealitat assistencial segons el nombre de pacients que atengui, recursosde personal i serveis de recolzament. En principi, l’equip assistencialconsta de tres nuclis bàsics: el metge, que realitza la prescripció; el farmacèutic,que realitza la dispensació dels fàrmacs; i el suport a l’atenciódel pacient, format per infermeria i, en els centres on sigui possible, psicòlegsi psiquiatres. La coordinació amb l’atenció primària, els serveis socialsi les organitzacions no governamentals hauria de ser un objectiudesitjable en l’atenció global del pacient HIV.És important que el tractament s’incorpori a la vida diària de la personacom un hàbit quotidià. A continuació es detallen uns principis moltútils per a tot el personal implicat.Inici del tractamentLa persona que inicia tractament ha d’estar preparada en el tres nivellsde resposta humana: cognitiu, conductual i emocional. Això requereixinformació, habilitats i motivació.251

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 252La primera norma per iniciar un tractament és que tant el sanitari comel propi pacient han d’estar convençuts que aquest pot seguir el tractamentque se li proposi. Per això el pacient ha de disposar d’informació.Això significa bàsicament conèixer:– Causes per les quals s’ha d’iniciar el tractament (nivells de limfòcitsCD4 i càrrega viral).– Forma d’actuació del tractament.– Implicacions que representa en la vida diària.– Importància de seguir fidelment la posologia.– Durada indefinida, de moment.– Riscos que suposa no iniciar-lo.– Riscos d’una adhesió inadequada (creació de resistències i fracàsterapèutic).Si a partir d’aquest coneixement, el pacient creu que és un bonmoment personal per iniciar la seva teràpia, és imprescindible que coneguiamb detall el tractament que se li prescriu:– Nombre de medicaments.– Nombre de preses.– Nombre d’unitats de medicació per presa.– Intervals entre les preses.– Requeriments alimentaris.– Interaccions.– Efectes secundaris més freqüents relacionats amb el seu tractament.– Informació verbal i escrita.En alguns casos és també imprescindible proporcionar certes habilitats,com el maneig del tap dosificador del xarop, la dissolució d’un comprimito, fins i tot, l’obertura d’un tap de seguretat. El pacient ha de sabercom reaccionar adequadament davant de problemes que poden presentar-sefàcilment, per exemple: què fer davant l’oblit d’una presa, si se lipassa l’hora, si es queda sense un dels medicaments, davant de deter-252

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 253minats efectes secundaris, etc. També són útils els diaris de medicació,recordatoris de temps (alarmes) i caixetes adequades i individualitzadesper posar les pastilles.La implicació de l’entorn social de l’afectat és un recurs important pera l’inici i manteniment de l’adhesió.Si després de la intervenció descrita, el pacient no es veu capaç deseguir el tractament, haurà de demorar-lo i seguir treballant les causesque motiven la impossibilitat d’aquest seguiment i les dificultats percebudesper l’afectat.Manteniment del tractamentPer al manteniment de l’hàbit de consum de la medicació és importantque s’avaluï l’adhesió del pacient en les successives visites, s’ha d’intentaridentificar els motius que han causat pèrdues de dosi, perquè cadaprofessional actuï en el nivell adequat. Quan l’adhesió és adequada, elpacient ha de sentir-se reforçat i rebre, si és possible, un feed-back positiu,destacant, quan sigui possible, l’evolució positiva de les seves anàlisis.A llarg termini, poden aparèixer problemes més específics, com potser el cansament del tractament, la relativització del risc d’una incorrectaadhesió o l’aparició d’efectes secundaris com la lipodistròfia. Tots ellshauran d’abordar-se obertament, proporcionant al pacient un espai onpugui expressar els seus dubtes i les seves pors, i respectant, si es plantejala situació, la seva decisió d’abandonar el tractament.A més d’aquests principis comuns, els diferents professionals sanitaristenen un paper més específic en les intervencions per optimitzar l’adhesió.Principis generals de prescripcióAbans d’iniciar la prescripció s’han de tenir en compte unes premissesbàsiques: la millor oportunitat per aconseguir una supressió màxima de lacàrrega viral la constitueix el primer tractament. Per altra banda, l’inici de lateràpia antiretroviral, excepcionalment constitueix una emergència. Nomésen casos de primoinfecció, profilaxi postexposició o profilaxi de transmis-253

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 254sió vertical en el part, el tractament ha d’iniciar-se ràpidament. És evidentque la situació és diferent segons la situació clínica i el grau d’acceptacióde cada pacient. Així, en el pacient asimptomàtic amb una immunologiarelativament conservada podrà posposar-se l’inici del tractament unsmesos, durant els quals es podrà resoldre la patologia concomitant si hifos (alcoholisme, depressió, addicció a drogues) i s’insistirà en la conveniènciad’iniciar el tractament en visites successives. En el malalt simptomàtic,tanmateix, la preparació del pacient haurà de ser més ràpida i,probablement, si aquest accepta el tractament, l’abordatge de comorbiditats’haurà de realitzar de manera simultània a l’inici del tractament.Una vegada es coneix l’estat i situació clínica del pacient, la prescripcióde fàrmacs antiretrovirals passa per tres fases diferenciades (Taula 2).TAULA 2.Fases de la prescripció dels antiretrovirals.FaseInformativaConsens i compromísManteniment i suportObjectiusIdentificar possibles factors de risc del pacient sobre l’adhesióEsbrinar la situació social, laboral i familiarConèixer la situació psicològica i patologia concomitant (drogodependència,alcoholisme, etc.)Explicar els objectius, esquemes de dosificació i efectes adversos potencialsdel tractamentOferir les possibles alternatives de tractamentRessaltar la importància de l’adhesió en l’eficàcia del tractamentAdaptar el tractament a la vida quotidiana del pacientConsensuar els medicaments, dosis i pautes amb el pacientPosposar el tractament fins a aconseguir el consens i el compromís delpacient amb el tractamentTractar les situacions concomitants (depressió, angoixa, alcoholisme, drogodependència)Sol·licitar el compromís del pacient en l’adhesió al tractamentAvaluar l’adhesió al tractamentConèixer els problemes i oferir solucionsAtenció accessible (telèfon, hospital de dia, consulta externa)254

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 255ESTRATÈGIES D’INTERVENCIÓPER MILLORAR L’ADHESIÓCom s’ha assenyalat anteriorment l’adhesió constitueix una conductacomplexa on intervenen diferents factors no sempre senzills de modificar.Des del punt de vista pràctic es resumeixen les intervencions possiblesen les diferents dimensions.Pacient– Adaptar el tractament a la forma de vida del pacient, individualitzar, tantcom sigui possible, els horaris, la patologia concomitant, etc.– Dedicar temps, diverses cites si és necessari, per educar i informar delsobjectius del tractament i la importància de l’adhesió per aconseguir-los.– Identificar barreres potencials i desenvolupar estratègies concretes perresoldre-les.– Establir una preparació del pacient abans de realitzar la primera prescripció.– Atès que el principal motiu d’errades en la presa són els oblits, podenser útils diversos sistemes recordatoris, com calendaris, fulles de medicació,caixetes per posar les pastilles, alarmes, etc.– Planificació conjunta dels canvis de rutina.– Reclutar a la família i persones que l’envolten per col·laborar en el platerapèutic.Tractament– Anticipar al pacient els efectes adversos potencials i l’actitud que ha detenir enfront d’aquests efectes.– Simplificar els requeriments alimentaris.– Evitar les interaccions.255

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 256– Simplificar en tant que possible el règim, reduir la freqüència de dosificaciói reduir el nombre de comprimits al dia.Equip assistencial– Establir amb el pacient una relació de confiança i oberta, respectuosaamb les seves creences i forma de vida.– Millorar les habilitats de relació interpersonal.– Educació continuada en aspectes relacionats amb l’adhesió.– Aconseguir una atenció accessible i continuada.– Monitorar l’adhesió, segons els casos, mitjançant visites més freqüents,telèfon, visites domiciliàries, etc.– Emprar un equip multidisciplinari, adaptat a cada realitat assistencial.Sistema sanitari– Integrar el problema de l’adhesió a les tasques de rutina del personalsanitari, si aquestes activitats són un element afegit a la labor assistencialquotidiana, solen ser infrautilitzades.– Coordinació entre diferents àmbits, problemes com la marginació, indigència,consum de drogues, inestabilitat emocional requereixen de lacol·laboració de serveis de psiquiatria i d’assistència social.– L’adhesió requereix de la col·laboració entre diferents professionals:metges, infermeria, psicòlegs, farmacèutics, treballadors o voluntaris dela comunitat.VALORACIÓ DEL FRACÀS TERAPÈUTICIntroduccióLa situació de fracàs terapèutic és sempre complexa i al mateix tempsextraordinàriament freqüent. En el context d’assajos clínics, aproximada-256

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 257ment el 50% a 60% dels pacients mantindran virèmies indetectables permètodes ultrasensibles al cap d´’un any de tractament, mentre que en lapràctica clínica aquest percentatge baixa fins al 30% a 40%. Per valorarel fracàs terapèutic és necessari inicialment considerar els objectius deltractament antiretroviral, des d’un punt de vista conceptual aquests objectiuses poden dividir en:– Objectiu clínic: millorar la qualitat de vida, millorar la morbimortalitat.– Objectiu virològic: reduir la virèmia plasmàtica tant com sigui possible idurant el major temps possible.– Objectiu immunològic: aconseguir la reconstitució immunològica quantitativa(xifres normals de limfòcits CD4) i qualitativa (resposta immunoespecífica).– Objectiu epidemiològic: reduir la transmissió de l’HIV.DefinicionsEl concepte de fracàs terapèutic és molt ampli, és necessari realitzarunes definicions operatives diferents per a cada situació perquè les implicacionspràctiques seran diferents:– Supressió viral inicial inadequada: descens de virèmia plasmàtica inferiora 0,75 log al cap de 4 setmanes o menor de 1 log al cap de 8 setmanes.– Supressió viral subòptima: al cap de 24 a 36 setmanes de tractamentaconseguir reduccions de 1,5 a 2 log respecte a la basal o virèmies inferiorsa 500 còpies/ml, però superiors a 50 còpies/ml.– Rebrot virològic: després d’haver aconseguit virèmies no detectablesexperimentar una elevació d’aquestes virèmies, però a nivells inferiorsdels basals pretractament.– Fallada virològica: després d’haver aconseguit virèmies no detectablesexperimentar elevació igual o superior als nivells basals pretractament.257

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 258Causes de resposta virològica inadequada– Adhesió subòptima.– Règim amb escassa potència (càrrega viral basal molt alta, determinadessoques).– Problemes farmacocinètics, baixa biodisponibilitat, per mala absorció,interaccions.– Resistència.El problema de l’adhesió pot estar implicat en qualsevol moment. Engeneral, les fallades precoces, abans de les primeres 24 setmanes d’haveriniciat un tractament, estaran motivades per falta de potència del règim,les quals es produeixen després d’haver aconseguit virèmies indetectablesper resistència.ESTRATÈGIES ENFRONTDE LA FALLADA TERAPÈUTICAPrincipis generals– Els canvis de tractament si es realitzen precoçment tenen major probabilitatd’èxit.– Usar fàrmacs o combinació d’aquests amb major potència i millors propietatsfarmacocinètiques, per exemple l’associació de dos inhibidorsde proteasa.– Emprar fàrmacs d’una nova classe, als quals el pacient no hagi estatexposat.– Quan es planteja un canvi per causa d’una determinació de la virèmiaplasmàtica és imprescindible repetir la determinació i confirmar el resultat.– No emprar fàrmacs resistents. La determinació de resistència genotípicao fenotípica abans de canviar el tractament pot ajudar a l’elecció dela nova pauta. Si s’ha de fer de forma empírica després de 24 a 36 set-258

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 259manes de tractament haurien de canviar-se tots els fàrmacs del tractamentanterior.– Les proves de resistències són indicadors vàlids de les resistències alsfàrmacs als quals el pacient està exposat en el moment de la determinacióo aproximadament al cap de 2 setmanes d’abandonar-los. S’hade sospitar resistència a fàrmacs prèviament emprats durant un tempssostingut amb virèmies detectables.– Els pacients en fracàs virològic i amb opcions limitades per efectes adversoso per exposició a múltiples fàrmacs han de seguir fent el tractamentencara que només obtinguin una supressió vírica parcial.– Si s’han de realitzar decisions empíriques no basades en proves de resistència,és necessari assumir resistència creuada entre els inhibidorsno nucleòsids de la transcriptasa inversa i entre els inhibidors de la proteasadesprés d’un fracàs amb ritonavir, indinavir o saquinavir; assumiruna resistència creuada parcial amb amprenavir i lopinavir; algunsautors suggereixen que després del fracàs amb nelfinavir es mantenenopcions per altres inhibidors de la proteasa.– En la valoració de la fallada terapèutica resulta imprescindible descartarel problema de mala adhesió als tractaments, davant d’un tractamentque fracassa per aquest motiu no sembla raonable recomanar untractament encara més complex, per altra banda poden esgotar-seopcions futures molt ràpidament.IntensificacióEs considera intensificació afegir un nou fàrmac a una pauta prèvia.Alguns autors consideren aquesta opció vàlida en la situació de supressióviral inicial inadequada o supressió subòptima. No es recomana l’úsde fàrmacs amb baixa barrera genètica com els inhibidors no nucleòsidsde la transcriptasa inversa o el 3TC.Abans de plantejar una intensificació ens hauríem d’assegurar queno existeixen problemes d’adhesió al tractament previ. No hauria de plantejar-seamb virèmies elevades ni en pacients exposats a tractamentsprevis.259

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 260El problema de la intensificació és que a la pràctica és difícil diferenciarsi existeix un problema de potència intrínseca de la pauta o un problemade resistència. En aquesta última situació seria necessari un canvide tractament.Canvi de tractament empíricLes millors decisions es basen en les proves de resistència i la història detractaments previs. S’assenyalen recomanacions empíriques per als diferentstractaments previs.Tractament previ amb inhibidors nucleòsidsAZT + 3TC → ddI + d4TAZT + ddI → d4t + 3TC.d4T + ddI → AZT + 3TC + ABCd4T + 3TC → AZT + ddI + ABCAZT + ddC → d4T + 3TC, d4T + ddI, ddI + 3TCAfegir tenofovir pot ser una alternativa.Tractament previ que conté inhibidors de proteasa– Inhibidors no nucleòsids de la transcriptasa inversa en pacients noexposats a aquests fàrmacs.– Combinació de 2 IP. RTV/SQV, RTV/IDV, RTV/APV, NFV/SQV o LPV/RTV. És necessari tenir en compte els següents aspectes: el rescatamb inhibidors de la proteasa té més possibilitats d’èxit si el canvi esrealitza amb virèmies relativament baixes (

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 261Tractament previ amb inhibidors no nucleòsidsde la transcriptasa inversa– Règim amb inhibidors de la proteasa, en pacients sense resistència a ells.– Alguns pacients en fracàs amb la mutació 181 poden respondre a l’efavirenz.Teràpia de rescat amb múltiples fàrmacsEs pot considerar com a opció en pacients exposats a múltiples tractaments.Són pautes que contenen sis o més fàrmacs, alguns dels qualssón reciclats, és a dir el pacient ja ha estat exposat a ells. La hipòtesi ésque en el pacient amb múltiples fallades és poc probable que persisteixiun virus resistent a tots els fàrmacs. Ha demostrat ser útil en una proporciógens menyspreable de pacients. Els problemes són el cost, la toxicitat,les interaccions farmacològiques i l’adhesió, per això només és aplicableen pacients extraordinàriament motivats.Controvèrsies en el maneig del pacientamb fracàs terapèuticEn el pacient que inicia un tractament antiretroviral de gran activitat i queno aconsegueix mantenir o assolir una supressió vírica completa, semblaclar que s’ha de tenir una actitud agressiva, realitzar un estudi de resistènciai canviar o intensificar el tractament segons la situació clínica.En altres situacions la conducta a seguir pot ser controvertida. Elpacient que presenta virèmies detectables de forma transitòria té majorrisc de patir un rebrot de virèmia que el pacient que no les presenta. Enaquesta situació alguns autors recomanen l’estratègia d’intensificació,normalment no podran realitzar-se estudis de resistència perquè les virèmiessón baixes i pot ser a causa de fallades en l’adhesió.Una situació molt freqüent en la pràctica clínica és el pacient politractati amb més d’un fracàs víric, pot presentar-se la controvèrsia de siintentar una pauta per intentar la supressió viral o mantenir el mateix trac-261

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 262tament mentre no existeixi fracàs clínic o immunològic, la primera estratègiapot obligar a l’ús d’un tractament amb múltiples fàrmacs amb tots elsproblemes ja mencionats que porta, i la segona opció pot augmentar lesmutacions de resistència fent més difícil un rescat futur. Encara que és untema de debat, s’ha d’individualitzar cada situació: en el pacient quemanté una supressió parcial amb immunologia estable i sense progressióclínica, probablement és més convenient mantenir el mateix tractament;en el cas de virèmies elevades i progressió clínica i immunològica, seriaconvenient intentar l’estratègia més agressiva.BIBLIOGRAFIA– Barlett, J.A. Addressing the challenges of adherence. JAIDS 2002; 29(Suppl. 1):S2-S10.– Chesney, M. Factors affecting adherence to antiretroviral therapy. Clin Infect Dis2000; 30(Suppl. 2): 171-176.– Deeks, S.G. Determinants of virologic response to antiretroviral therapy:Implications for long-term strategies. Clin Infect Dis 2000; 30(Suppl. 2): S177-184.– Gallant, J., Block, D. Adherence to antiretroviral regimens in HIV-infected patients:Results of a survey among physicians and patients. J Inf Asc Phys AIDSCare 1998; 4: 32-35.– Miler, L.G., Hays, R.D. Measuring adherence to antiretroviral medications in clinicaltrials. HIV Clinical Trials 2000; 1: 36-46.– Montaner, J.S., Harris, M., Harrigan, R., Hogg, R., Wood, E. A compromise strategyfor patients with multiple drug failure. AIDS 2001; 15: 2470.– Piscitelli, S.C., Verbiest, W.H., Mayers, D.L. Both baseline HIV-1 drug resistanceand antiretroviral drug levels are associated with short-term virologic responsesto salvage therapy. AIDS 2002; 24: 1131-1138.– Turner, B.J. Adherence to antiretroviral therapy by human immunodeficiencyvirus-infected patients. J Infect Dis 2002; 185(Suppl. 2): S143-S151.– Youle, M. Salvage treatment in HIV disease. Int J STD AIDS 2001; 12: 286-294.262

Knobel.QXD 4/03/03 06:24 Página 263ADRECES D’INTERÈS A INTERNET– http://www.hivatis.org– http://www.hopkins-aids.edu– http://www.medscape.com/topics/AIDS263

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 265Valoració de les interaccionsmedicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviralM. TUSET I J.M. MIRóEn aquest capítol es revisen les principals interaccions dels fàrmacs antiretrovirals.La majoria es produeixen a nivell de metabolisme en el citocromP450 hepàtic. Aquest citocrom està format per diverses famílies i subfamíliesd’isoenzims dels quals el CYP3A4 és el que metabolitza el majornombre de fàrmacs (substrats). Els medicaments que actuen com a inductorsdel citocrom P450 produiran una disminució en les concentracionsplasmàtiques (Cp) dels fàrmacs que actuen com a substrats ambun potencial risc de fracàs terapèutic, que hauria de corregir-se amb unaugment de la dosi del substrat o bé retirant l’inductor enzimàtic. La induccióenzimàtica és un procés lent que es produeix després d’unsquants dies o fins i tot setmanes de teràpia amb l’inductor. Inductors típicssón les rifamicines (rifampicina > rifabutina), nevirapina i antiepilèptics(fenitoïna, fenobarbital, carbamazepina). Ritonavir pot actuar com a inductorde l’isoenzim 1A2 (i probablement del 2C9/19) del citocrom P450,encara que fonamentalment és un inhibidor. Per contra, els medicamentsque actuen com a inhibidors del citocrom P450 augmentaran les Cp delssubstrats amb risc de toxicitat, que hauria de corregir-se amb una reduc-265

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 266ció de la dosi del fàrmac que actua com a substrat o bé retirant l’inhibidorenzimàtic. La inhibició enzimàtica és un procés ràpid podent aparèixer latoxicitat després d’unes hores d’haver-se iniciat la teràpia amb l’inhibidor.Els inhibidors de la proteasa i delavirdina actuen com a inhibidors del citocromP450 produint diferent grau d’inhibició (ritonavir > indinavir, amprenavir> nelfinavir, delavirdina > saquinavir). D’altres fàrmacs inhibidors sónmacròlids, quinolones, antifúngics imidazòlics (ketoconazole, itraconazole,fluconazole) i cimetidina, entre d’altres. Efavirenz actua principalmentcom a inductor del metabolisme, encara que in vitro ha mostrat tambéefecte inhibidor sobre alguns isoenzims del citocrom P450. La glucuronidacióes produeix després de l’oxidació en el citocrom P450. Alguns antiretroviralscom ritonavir, l’associació ABT-378/ritonavir i, en menor mesura,nelfinavir poden actuar com a inductors de la glucuronidació reduintles Cp dels fàrmacs que actuen com a substrats (per exemple, anticonceptiusorals), amb risc d’ineficàcia.legs dels nucleòsids; INNTI: inhibidors de la transcriptasa inversa no anàlegsdels nucleòsids; IV: via intravenosa; LPV/r: lopinavir/ritonavir; NVP:nevirapina; NFV: nelfinavir; RTV: ritonavir; SQV-CGD: saquinavir en càpsulesde gelatina dura; SQV-CGB: saquinavir en càpsules de gelatinatova; TPV: tipranavir; 3TC: lamivudina.Els diferents tons de cada casella indiquen el grau de rellevància clínicade la interacció: n: interacció sense rellevància clínica; n: potencial interaccióque pot justificar ajustar la dosi, monitoratge farmacocinètica o clínica(eficàcia, toxicitat); n: associació contraindicada o no recomanada. Elsespais en blanc indiquen que no existeix informació disponible.Abreviatures: AINE: antiinflamatoris no esteroides; ABC: abacavir; ABT-378: lopinavir; APV: amprenavir; ARV: antiretroviral; ATV: atazanavir;AUC: àrea sota la corba de concentracions plasmàtiques; AZT: zidovudina;CHOP: ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina i prednisona; Cmin:concentració plasmàtica mínima; Cp: concentracions plasmàtiques; ddC:zalcitabina; ddI: didanosina; DLV: delavirdina; D4T: estavudina; EFV: efavirenz;FC: farmacocinètica; FCO: fàrmac que interacciona amb l’antiretroviral;HAART: teràpia antiretroviral altament efectiva; IDV: indinavir;INH: via inhalatòria; IP: inhibidors de la proteasa; IRSS: inhibidors de larecaptació de serotonina; INTI: inhibidors de la transcriptasa inversa anà-266267

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 268ITIANs ITIANt ITINN IPSQV SQVGrup Fàrmac AZT ddl ddC 3TC d4T ABC TDF NVP EFV DLV RTV LPV/r IDV APV NFV CGB CGD ATVAAINEsÀc. acetilsalicílicAINEs Diclofenac 1AINEs Ibuprofèn 2 1AINEs Indometacina 3, 9 1AINEs Ketoprofèn 3, 9 5, 6AINEs Ketorolac 5, 6AINEs Nabumetona 7, 8AINEs Naproxèn 9 5, 6AINEs Paracetamol 9AINEs Piroxicam 7, 8 10, 11AINEs Sulindac 7, 8Alcohol Etanol 12 12 13 23Aliments Aliments 167 164 167 167 167 167 162 167 167, 167 162 162 170, 167, 162 162 162168 169 168Analgèsics opiacis Alfentanil 14, 8Analgèsics opiacis Codeïna 3, 9 5, 6 5, 6Analgèsics opiacis Dextropropoxifè 7, 8 10, 15 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Analgèsics opiacis Difenoxilat 5, 6Analgèsics opiacis Fentanil 16, 6 17 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Analgèsics opiacis Meperidina 7, 8 10, 19 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Analgèsics opiacis Metadona 20 21 138 22 22 7, 8, 22, 137 82177 192Analgèsics opiacis Morfina 3, 4 5, 6 5, 6Analgèsics opiacis Tramadol 25, 8Anestèsics Propofol 5, 6 5, 6Antagonistes del calci Amlodipina 16, 6 17 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antagonistes del calci Diltiazem 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antagonistes del calci Felodipina 16, 6 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antagonistes del calci Flunaricina 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antagonistes del calci Isradipina 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8268 (Continua)269

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 270(Continuació)ITIANs ITIANt ITINN IPSQV SQVGrup Fàrmac AZT ddl ddC 3TC d4T ABC TDF NVP EFV DLV RTV LPV/r IDV APV NFV CGB CGD ATVAntagonistes del calci Lacidipina 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antagonistes del calci Nicardipina 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antagonistes del calci Nifedipina 16, 6 17 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antagonistes del calci Nimodipina 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antagonistes del calci Nisoldipina 14,8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antagonistes del calci Nitrendipina 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antagonistes del calci Verapamilo 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antiàcids Antiàcids 26 26 26Antiadenoma prostàtic/ Finasterida 16, 6 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Alopècia androgènicaAntiagregants plaquetarisDipiridamoleAntiarítmics Amiodarona 16, 6 17 7, 8 10 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antiarítmics Disopiramida 16, 6 17, 18 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antiarítmics Encaïnida 24, 18 24, 18 10, 27 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18Antiarítmics FlecaÏnida 24, 18 24, 18 10, 27 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18Antiarítmics Lidocaïna 16, 6 17, 18 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antiarítmics Mexiletina 25, 8 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18Antiarítmics Propafenona 24, 18 24, 18 10, 27 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18 24, 18Antiarítmics Quinidina 16, 6 17, 18 7, 8 10, 27 10, 27 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antiarítmics Tocaïnida 7, 8Antibiòtics Aminoglucòsids 28 28AntibiòticsAzitromicinaAntibiòtics Ciprofloxacina 30,166Antibiòtics Claritromicina 32, 33 31, 8 34, 8 34, 8Antibiòtics Clindamicina 7, 8Antibiòtics Cotrimoxazole 36 37Antibiòtics Dapsona 3, 38 30, 39 39 7, 8 7, 8165Antibiòtics Eritromicina 14, 8 7, 8, 7, 8,40, 4 40, 4270 (Continua)271

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 272(Continuació)ITIANs ITIANt ITINN IPSQV SQVGrup Fàrmac AZT ddl ddC 3TC d4T ABC TDF NVP EFV DLV RTV LPV/r IDV APV NFV CGB CGD ATVAntibiòtics Ofloxacina 30,165Antibiòtics Tetraciclina 30,165Anticoagulants orals Acenocumarol/ 16, 6, 17, 41 7, 8, 1, 41, 41, 42 41, 42 41, 42 41, 42 41, 42 41, 42warfarina 41 41 42Anticonceptius orals Etinilestradiol 16, 43 17, 43 5, 43 5, 43 43 5, 43Anticonvulsivants Carbamazepina 6, 49, 17, 49, 44, 45, 14, 125, 8, 49, 8, 46, 8, 49 8, 49 8, 49, 44, 48,18, 46 18, 46 46 49, 46 46, 125 184 46 46 46 46Anticonvulsivants Clonazepam 16, 6 17 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Anticonvulsivants Etosuximida 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Anticonvulsivants Fenitoïna 3, 4, 39 6, 49, 17, 49, 44, 45, 25, 8, 8, 49, 185, 49, 8, 49, 49, 50, 8, 49, 44, 48,18 18, 46 18, 46 46 49, 46 46 46 46 18, 46 46 46Anticonvulsivants Fenobarbital 6, 49, 17, 49, 44, 45, 8, 49, 8, 49, 8, 49, 8, 49, 49, 18, 8, 49, 44, 48,18, 46 18, 46 46 46 46 46 46 46 46 46Anticonvulsivants Lamotrigina 5, 6 5, 6Anticonvulsivants Valproic 3, 4 12 12 5, 6 5, 6Antidepressius IRSS Fluoxetina 40, 4 25, 8 7, 8, 40, 4 40, 4 40, 440, 4Antidepressius IRSS Fluvoxamina 40, 4 40, 4 40, 4 7, 8, 40, 4 40, 4 40, 4 40, 440, 4Antidepressius IRSS Paroxetina 25, 8 24Antidepressius IRSS Sertralina 16, 6 17 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antidepressius IRSS i NA Nefazodona 16, 6, 17, 40, 7, 8, 8, 40, 7, 8, 8, 40, 7, 8, 7, 8, 7, 8 7, 840, 4 4 40, 4 4, 154 40, 4 4, 153 40, 4 40, 4Antidepressius IRSS i NA Venlafaxina 25, 8 174Antidepressius tricíclics Amitriptilina 16, 6 17 7, 8 25, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antidepressius tricíclics Clomipramina 16, 6 17 7, 8 25, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antidepressius tricíclics Desipramina 25, 8Antidepressius tricíclics Imipramina 16, 6 17 7, 8 25, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antidepressius tricíclics Maprotilina 25, 8 7, 8Antidepressius tricíclics Nortriptilina 25, 8 24272 (Continua)273

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 274(Continuació)ITIANs ITIANt ITINN IPSQV SQVGrup Fàrmac AZT ddl ddC 3TC d4T ABC TDF NVP EFV DLV RTV LPV/r IDV APV NFV CGB CGD ATVAntidepressius tricíclics Bupropió 24 10, 51, 24 10, 51, 24 24 10, 51, 24 24183 183 183Antidepressius tricíclics Doxepina 16, 6 17 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8i afinsAntidepressius tricíclics Mirtazapina 16, 6, 17, 40, 7, 8, 17, 4, 7, 8, 7, 8, 7, 8, 7, 8, 7, 8, 7, 8,i afins 40, 4 4 40, 4 40 40, 4 40, 4 40, 4 40, 4 40, 4 40, 4Antidepressius tricíclics Trazodona 16, 6 17 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8i afinsAntidepressius-IMAO Fenelzina 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24Antidepressius-IMAO Tranilcipromina 16, 6 17 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antidiarreics Loperamida 202Antiemètics i/o procinètics Cisaprida 16, 6 10, 52 10, 52 10, 52 10, 52 10, 52 10, 52 10, 52 10, 52 10, 52Antiemètics i/o procinètics Domperidona 7, 8Antiemètics i/o procinèticsMetoclopramidaAntiemètics i/o procinètics Ondansetró 14, 8Antifúngics Amfotericina B 38 28 28Antifúngics Flucitosina 38Antifúngics Fluconazole 3, 4, 53Antifúngics Itraconazole 30 , 40, 4, 40, 4, 7, 8, 7, 8, 40, 4, 40, 4, 190165 16, 6 7, 8 40, 4 144 7, 8 7, 8Antifúngics Ketoconazole 30, 57, 56 54, 55, 14, 8, 14, 8, 80 59166 56 144 144Antifúngics Miconazole 7, 8AntifúngicsVoriconazoleAntigotosos Al·lopurinol 151Antihelmíntics Albendazol 7, 8Antihipertensius Doxazosina 7, 8Antihipertensius Losartan 1Antihipertensius Prazosina 7, 8Antihipertensius Terazosina 7, 8AntihipertensiusValsartan274 (Continua)275

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 276(Continuació)ITIANs ITIANt ITINN IPSQV SQVGrup Fàrmac AZT ddl ddC 3TC d4T ABC TDF NVP EFV DLV RTV LPV/r IDV APV NFV CGB CGD ATVAntihistamínics H1 Astemizole 16, 6 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60Antihistamínics H1CetirizinaAntihistamínics H1 Loratadina 16, 6 61 61 61 61 61 61 61 61 61Antihistamínics H1 Prometazina 7, 8Antihistamínics H1 Terfenadina 16, 6 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60 10, 60Antihistamínics H2 Cimetidina 40, 9 30, 62 44, 63, 40, 4 194165 64Antihistamínics H2 Famotidina 44, 64,65Antihistamínics H2 Ranitidina 44, 64,66Antimigranyosos Dihidroergotamina 16, 6 10, 67 10, 67 10, 67 10, 67 10, 67 10, 67 10, 67 10, 67 10, 67AntimigranyososSumatriptanAntineoplàstics Ciclofosfamida 68 68 68 16, 6 17 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8, 7, 8 7, 8 7, 8, 7, 8,68 68 68AntineoplàsticsDaunorubicinaliposomal(Daunoxome)Antineoplàstics Daunorubicina 7, 8AntineoplàsticsDocetaxelAntineoplàstics Doxorubicina 38, 68 44, 69 68 44, 69 7, 8 68Antineoplàstics Etopòsid 14, 8Antineoplàstics Hidroxiurea 113Antineoplàstics Paclitaxel (Taxol) 12 14, 8Antineoplàstics Tamoxifèn 14, 8Antineoplàstics Vinblastina 38 12 39 14, 8Antineoplàstics Vincristina 38, 68 12 54, 70 68 68 16, 6 17 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8, 7, 8 7, 8 7, 8, 7, 8,68 68 68Antiprotozoaris Atovaquona 5, 6 5, 6 5, 6Antiprotozoaris Cloroquina 7, 8Antiprotozoaris Mefloquina 147 24 24276 (Continua)277

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 278(Continuació)ITIANs ITIANt ITINN IPSQV SQVGrup Fàrmac AZT ddl ddC 3TC d4T ABC TDF NVP EFV DLV RTV LPV/r IDV APV NFV CGB CGD ATVAntiprotozoaris Metronidazole 30, 54, 71 7, 8, 72165 72AntiprotozoarisPentamidina (INH)Antiprotozoaris Pentamidina (IV) 29 12 73, 12, 1274Antiprotozoaris Pirimetamina 38 7, 8Antiprotozoaris Primaquina 38 7, 8Antiprotozoaris Proguanil 7, 8 1Antiprotozoaris Cinina 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antiprotozoaris Trimetrexat 73Antipsicòtics Clorpromazina 75 24 24 25, 8 7, 8 24 24 24 24 24Antipsicòtics Clozapina 10, 48 24Antipsicòtics Haloperidol 16, 6 17 7, 8 25, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Antipsicòtics Olanzapina 40, 4 40, 4 40, 4 4, 40, 7, 8, 40, 4 40, 4 40, 4178 40, 4Antipsicòtics Perfenazina 25, 8, 40, 440, 4Antipsicòtics Pimozida 16, 6 10, 76 10, 76 10, 76 10, 76 10, 76 10, 76 10, 76 10, 76 10, 76Antipsicòtics Risperidona 25, 8 24Antipsicòtics Tioridazina 25, 8 24Antiretrovirals-IP Amprenavir (APV) 26, 78 79 161, 77, 150 171 163 81165 180 180Antiretrovirals-IP Atazanavir 26, 188 206 207(BMS-232632, ATV) 165Antiretrovirals-IP Indinavir (IDV) 26, 83 84 58 86 140 171 88 87 87166Antiretrovirals-IP Lopinavir/ritonavir 143 143 139 155 140 150 156 156(LPV/r)Antiretrovirals-IP Nelfinavir (NFV) 89 90 88 163 91 91Antiretrovirals-IP Ritonavir (RTV) 92 94 93 155 86 77, 180 90 95 95Antiretrovirals-IP Saquinavir-CGB 99 96 95 156 87 81 91Antiretrovirals-IP Saquinavir-CGD 97, 98 99 158 95 156 87 91278(Continua)279

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 280(Continuació)ITIANs ITIANt ITINN IPSQV SQVGrup Fàrmac AZT ddl ddC 3TC d4T ABC TDF NVP EFV DLV RTV LPV/r IDV APV NFV CGB CGD ATVAntiretrovirals-IP Tipranavir 205Antiretrovirals-ITIANsAbacavir (ABC)Antiretrovirals-ITIANs Didanosina (ddI) 73 12, 39 179 26, 165 92 26, 166 26, 165Antiretrovirals-ITIANs Emtricitabina (FTC)Antiretrovirals-ITIANs Estavudina (d4T) 100, 12, 39 12, 39101Antiretrovirals-ITIANs Lamivudina (3TC) 100Antiretrovirals-ITIANs Zalcitabina (ddC) 73 100 12, 39Antiretrovirals-ITIANs Zidovudina (AZT) 100,101Antiretrovirals-ITIANt Adefovir (ADV) 102 187Antiretrovirals-ITIANs Tenofovir 179Antiretrovirals-ITINN Delavirdina (DLV) 26, 103 103 93 139 58 161, 89 96 158165 180Antiretrovirals-ITINN Efavirenz (EFV) 103 103 94 143 84 79 99 99 188Antiretrovirals-ITINN Emivirine (MKC-442) 149 148 152 104Antiretrovirals-ITINN Nevirapina (NVP) 103 103 143 83 78 97, 98Antivirals Aciclovir 105Antivirals Cidofovir 106 107AntiviralsFamciclovirAntivirals Foscarnet 28 28 28Antivirals Ganciclovir 108 4, 109 107Antivirals Ribavirina 38 ,49, 181 110,69 49Benzodiazepines Alprazolam 16, 6 17 7, 8 111 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Benzodiazepines Clorazepat 16, 6 17 7, 8 10, 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8112Benzodiazepines Diazepam 17 7, 8 10, 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8112Benzodiazepines Estazolam 16, 6 17 7, 8 10, 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8112280 (Continua)281

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 282(Continuació)ITIANs ITIANt ITINN IPSQV SQVGrup Fàrmac AZT ddl ddC 3TC d4T ABC TDF NVP EFV DLV RTV LPV/r IDV APV NFV CGB CGD ATVBenzodiazepines Flurazepam 17 7, 8 10, 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8112Benzodiazepines Lorazepam 5, 6 5, 6 5, 6Benzodiazepines Midazolam 16, 6 10, 10, 10, 10, 10, 10, 10, 10, 10,112 112 142, 142, 142, 142, 142, 142, 142,112 112 112 112 112 112 112Benzodiazepines Oxazepam 5, 6 5, 6 5, 6Benzodiazepines Temazepam 5, 6 5, 6 5, 6Benzodiazepines Triazolam 16, 6 10, 10, 10, 10, 10, 10, 10, 10, 10,112 112 112 112 112 112 112 112 112Benzodiazepines Zolpidem 16, 6 17 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Beta-blocador Acebutolol 16, 6 7, 8Beta-blocadorAtenololBeta-blocador Betaxolol 16, 6 7, 8Beta-blocador Metoprolol 25, 8 24Beta-blocador Pindolol 16, 6 25, 8Beta-blocador Propranolol 30, 25, 8 24165Beta-blocador Timolol 16, 6 25, 8Broncodilatadors Teofilina 16, 6 5, 6Cardiotònics digitàlics Digoxina 30, 7, 8,165 176Corticoides Dexametasona 16, 6 17, 47, 7, 8, 14, 8, 7, 8, 7, 8, 7, 8, 7, 8, 7, 8, 44, 4847, 49 49 47, 49 47, 49 47, 49 47, 49 47, 49 47, 49 47, 49Corticoides Fluticasona 7, 8,186Corticoides Prednisona 16, 6 17 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Disfunció erèctil Sildenafil (Viagra) 16, 6 17 7, 8, 114, 8, 7, 8, 7, 8, 7, 8, 7, 8, 8, 115, 8, 115,157 157 157 157 157 157 157 157Disuassius alcohòlics Disulfiram 73, 39 75 72 72Enzims digestius Enzims pancreàtics282 (Continua)283

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 284(Continuació)ITIANs ITIANt ITINN IPSQVSQVGrup Fàrmac AZT ddl ddC 3TC d4T ABC TDF NVP EFV DLV RTV LPV/r IDV APV NFV CGB CGD ATVEstimulants Èxtasi (3,4-metilen- 7, 8 10, 193 7, 8, 7, 8, 7, 8, 7, 8, 7, 8,dioxiamfetamina) 116 35 35 35 35 35Estimulants Marihuana 173 173Estimulants Metamfetamina 7, 8 10, 8, 117 8, 117 8, 117 8, 117 8, 117 8, 117117Factor estimulanthematopoèticGM-CSFGastroprotectors Lansoprazole 1Gastroprotectors Omeprazole 44, 45, 1 118,64 49Hipoglucemiants orals Gliburida 1, 72 72Hipoglucemiants orals Glipizida 7, 8 7, 8 1, 72 72Hipoglucemiants oralsMetforminaHipoglucemiants orals Tolbutamida 7, 8 1, 72 72Hipolipemiants Atorvastatina 16, 6 17, 201, 119, 145, 195, 195, 195, 195, 195,195, 120 120 120 120 120 120 120 120120Hipolipemiants Clofibrat 3, 9 5, 6 5, 6 5, 6Hipolipemiants Fluvastatina 24 196, 196, 196, 7, 8, 24 24 196, 24 24120 120 120 120 120Hipolipemiants Gemfibrozil 7, 8Hipolipemiants Lovastatina 16, 6 17 119, 14, 119, 119, 119, 119, 119, 119,120 119, 120 120 120 120 120 120120Hipolipemiants Pravastatina 120 120 85, 120 120 120 85, 120120 120Hipolipemiants Simvastatina 16, 6 17 119, 119, 119, 119, 119, 119, 119, 119,120 120 120 120 120 120 120 120Hormones tiroïdals Levotiroxina 160 160 160 160 160 160 160Immunomoduladors Interferó alfa 38,121Immunomoduladors Interferó beta 38, 3,122284 (Continua)285

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 286(Continuació)ITIANs ITIANt ITINN IPSQV SQVGrup Fàrmac AZT ddl ddC 3TC d4T ABC TDF NVP EFV DLV RTV LPV/r IDV APV NFV CGB CGD ATVImmunosupressors Ciclosporina 28 16, 6 17 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Immunosupressors Micofenolat 159 149 159 149Immunosupressors Sirolimus (rapamicina) 16, 6 17 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Immunosupressors Tacrolimus 28 16, 6 17 7, 8 14, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Productes naturals Equinàcea 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200Productes naturals Hypericum 141 141 141 141 141 141 141 141 141 141 141(Herba de S. Joan)Productes-naturals All, extracte 49, 49,175 175Reducció excr.tub.renal Probenezid 106 123, 4 4Suplements mineralsCalci, suplementsTuberculostàticsEstreptomizinaTuberculostàtics Etambutol 26,165Tuberculostàtics Etionamida 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8Tuberculostàtics Isoniacida 30, 39, 39 75165 124,26TuberculostàticsPirazinamidaTuberculostàtics Rifabutina 126 10, 44, 127 127, 128 132 131 172 44, 189129 130 130Tuberculostàtics Rifampicina 30, 133, 135 44, 136 44, 44, 44, 44, 44, 44,165 129, 129 130, 130, 130, 130, 130, 130,134 134 134 134 134 134 134Vasodilatadors perifèrics Pentoxifil·lina 7, 8286287

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 288CodiDescripcióCodiDescripció1 RTV pot augmentar o disminuir de 1,5 a 3 vegades l’AUC del FCO per competició a nivellde metabolisme.2 Possible increment del risc de sagnat en hemofílics HIV+ (tractament >2 setmanes). Nointeracció FC.3 El FCO pot inhibir la glucuronidació d’AZT.4 Monitorar toxicitat d’ARV.5 L’ARV podria reduir l’AUC del FCO per augment de la seva glucuronidació.6 Monitorar eficàcia del FCO.7 L’ARV podria augmentar l’AUC del FCO per inhibició del seu metabolisme.8 Monitorar toxicitat del FCO (quan sigui possible, determinar nivells plasmàtics).9 No hi ha problema si el FCO s’utilitza un temps breu. Per contra, monitorar toxicitat d’ARV.10 Contraindicat per possible increment de toxicitat del FCO.11 RTV pot associar-se a altres AINEs. Piroxicam pot associar-se a la resta d’IP (no existeixinformació sobre ABT-378/r).12 Increment del risc de pancreatitis.13 +41% AUC abacavir. Sense canvis AUC etanol. Reduir dosi d’abacavir només si funció hepàticaalterada.14 L’ARV pot augmentar l’AUC del FCO més de 3 vegades per inhibició del seu metabolisme.15 RTV pot associar-se a altres opiacis de potència intermèdia com codeïna.16 L’ARV podria reduir l’AUC del FCO per augment del seu metabolisme.17 És probable que l’ARV redueixi l’AUC del FCO, però també podria augmentar-la. Monitorareficàcia/toxicitat del FCO.18 Utilitzar amb precaució i, si és possible, determinar nivells plasmàtics del FCO.19 RTV pot associar-se a d’altres opiacis potents com morfina o metadona.20 Almenys en un subgrup de pacients, la metadona pot incrementar l’AUC d’AZT. Monitorartoxicitat hematològica.21 –57% AUC ddI (reducció de la velocitat d’absorció i reducció de l’efecte de primer pas). Sensecanvis en l’AUC de metadona. Considerar un increment de dosi de ddI en la formulacióclàssica de comprimits tamponats o utilitzar càpsules entèriques.22 Reduccions significatives en les Cp de metadona. ARV sense canvis. S’han descrit casosde síndrome d’abstinència als 4-10 dies d’iniciar ARV. Augmentar la dosi de metadona finsobtenir l’efecte desitjat.23 Ritonavir conté etanol com a excipient (43% en la solució i 120 mg en cada càpsula).24 Encara que una interacció no sembla probable, es recomana precaució fins a disposar demés dades.25 RTV pot augmentar l’AUC del FCO d’1,5 a 3 vegades per inhibició del seu metabolisme.26 Interacció a nivell d’absorció. Separar 1-2 h.27 Utilitzar altres IP (excepte RTV i ABT-378/r). Si és possible, determinar nivells plasmàtics delFCO.28 Podria augmentar la toxicitat de l’ARV per l’empitjorament de la funció renal causat pel FCO.29 Increment del risc de nefrotoxicitat.30 L’ARV pot reduir l’absorció del FCO. Administrar el FCO 2 h abans o 4 h després de l’ARV.31 +44% AUC DLV. +100% AUC claritromicina. Màxim 1g/dia de claritromicina. No requereixajustar la dosi de DLV.32 –39% AUC claritromicina. 46% dels voluntaris sans van desenvolupar rash cutani. Associacióno recomanada.33 Utilitzar azitromicina34 Ajustar dosi claritromicina segons la depuració de creatinina: 30-60 ml/min: reduir 50%;

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 290Codi Descripció (Continuació) Codi Descripció55 +50% Cmin DLV.56 Fluconazole, a causa de la seva eliminació principalment renal, no és d’esperar que interaccionide manera rellevant.57 Contraindicat per risc d’ineficàcia del FCO.58 Ajustament de dosi: IDV/DLV 600/400 mg/8 h. Dades farmacocinètiques preliminars recolzenl’ús de 1200/600 mg/12 h.59 +32% AUC APV; +44% AUC ketoconazole.60 Alternativa amb menor risc d’interacció a nivell del metabolisme: cetirizina (que s’eliminaprincipalment per via renal).61 Loratadina és una alternativa a astemizole i terfenadina en els casos en què hagi d’utilitzar-seun antihistamínic no sedant. No obstant això, a causa de l’experiència clínica limitada, aquestaassociació haurà de ser utilitzada amb precaució. Potser sigui preferible utilitzar cetirizina.62 +36% AUC ddC. Increment del risc de toxicitat per ddC. Si és possible, utilitzar un altre antiàcidcom sucralfat, administrant ddC 2 h abans.63 La combinació cimetidina + NVP es pot administrar sense problema.64 DLV pot associar-se a antiàcids si ambdós fàrmacs s’administren separats 1 h.65 Famotidina pot associar-se a EFV.66 Ranitidina pot associar-se sense problema a NVP o EFV.67 Alternativa: es pot utilitzar sumatriptan.68 En un estudi en pacients VIH amb limfoma no Hodgkin la teràpia concomitant amb CHOP+HAART (AZT+3TC+IDV/SQV o D4T+3TC+IDV/SQV) va millorar l’evolució (menor nombrede malalties oportunistes i reducció significativa de la mortalitat) respecte a CHOP senseHAART. La incidència d’anèmia i neurotoxicitat també va ser més gran amb CHOP+ HAART.69 El FCO inhibeix la fosforilació intracel.lular de l’ARV.70 Utilitzar vinblastina o bleomicina como a alternativa.71 Utilitzar altres INTI.72 Possible reacció tipus disulfiram amb la solució oral de Norvir ® i Kaletra ® i amb les càpsulesde Norvir ® . Kaletra ® en càpsules no conté alcohol.73 Contraindicat per risc de toxicitat additiva.74 Ha d’interrompre’s el tractament amb ddC si és necessari administrar pentamidina (i.v.). Noes reanudarà el tractament amb ddC fins que no hagin transcorregut 2 setmanes des de l’acabamentdel tractament amb pentamidina. La pentamidina en aerosol es pot administrarconjuntament amb ddC sense problemes.75 Possible increment de l’AUC d’ambdós fàrmacs per inhibició de l’UDP-glucuroniltransferasa.76 Utilitzar altres antipsicòtics.77 Ajustament de dosi: RTV 100-200 mg/12 h + APV 600-1200 mg/12 h. En investigacióAPV/RTV 1200/200 mg/24 h.78 Ajustament de dosi: APV 1200 mg/8 h o APV/RTV 600-1200/100-200 mg/12 h.79 +15% AUC EFV. –36% AUC APV. Ajustament de dosi: APV 1200 mg/8 h sol o APV/RTV600-1200/100-200 mg/12 h o APV/NFV 1200/1250 mg/12 h. Dosi habitual d’EFV.80 +68% AUC indinavir. Sense canvis AUC Ketoconazole (estudi amb dosis úniques de 400 mgketoconazole + 400 mg indinavir). Ajustar dosis IDV 600 mg/8 h.81 –36% AUC APV (amb SQV-CGB). -18% AUC SQV-CGB. Dades insuficients sobre ajustarla dosi.82 Encara que la majoria de pacients no requereixin augment de dosi o un lleuger augment (10-15%), un petit percentatge de pacients poden presentar síndrome d’abstinència.83 –28% AUC IDV a causa de l’efecte inductor de NVP sobre el CYP3A. Reducció d’AUC NVP×30 AUC SQV-CGD. >×20 AUC SQV-CGB. Sense canvis AUC RTV. Ajustament de dosi:RTV/SQV (CGD o RTV/SQV, preferiblement CGD) 100/1000 mg/12 h o 100-200/1600 mg/24 h. Cal prendre’ls de forma simultània i amb aliments.96 ×4-5 AUC SQV. Monitorar transaminases. Ajustament de dosi: SQV-CGB/DLV 800/400mg/8 h o 1400/600 mg/12 h.290(Continua)291

1.qxd 4/03/03 07:46 Página 292Codi Descripció (Continuació) Codi Descripció97 –27% AUC SQV-CGD. -3% AUC nevirapina. A causa de la baixa biodisponibilitat de SQV,pot posar en perill la seva eficàcia terapèutica. Dades preliminars recolzen l’ús de NVP encombinació amb SQV/RTV.98 NVP no presenta interacció significativa amb RTV i NFV. Pot combinar-se també amb IDV(valorar augment de dosi d’IDV a 1000 mg/8 h), APV (1200 mg APV/8 h o APV/RTV 600-1200/100-200 mg/12 h) o ABT-378/r (augmentant la dosi a 4 càps/12 h en cas de susceptibilitatreduïda a lopinavir).99 –62% AUC SQV-CGB. No es recomana utilitzar SQV com a únic IP en els règims que continguinEFV. SQV pot combinar-se amb EFV associat a RTV: SQV/RTV 400/400 o 1000/100/12 h (estudis en un nombre limitat de pacients).100 Aquests fàrmacs no han d’associar-se, ja que competeixen per els mateixos enzims de fosforilacióintracel.lular per a la seva activació.101 Dades inicials mostraven que quan s’administra D4T després d’AZT els pacients presentavendurant varies setmanes un bloqueig de la fosforilació de D4T. Tanmateix, estudis posteriorsno han confirmat aquesta hipòtesi.102 –50% l’AUC de DLV. Monitorar eficàcia de DLV. No hi ha dades sobre ajustar la dosi.103 En el moment actual no es recomana associar diferents INNTI entre ells.104 –2% AUC MKC-442. –28% AUC NFV. Pot requerir augment de dosi de NFV.105 Increment del risc de cristaluria.106 Cidofovir no modifica la cinètica d’AZT. Probenecid inhibeix la depuració renal d’AZT. +80%AUC AZT. Abandonar AZT o reduir la dosi a la meitat els dies en què s’administri el cidofovir/probenecid.Els dies restants no és necessari modificar la dosi.107 Teòricament podria existir interacció ja que ambdós fàrmacs s’eliminen majoritàriament pervia renal.108 Toxicitat hematològica additiva en 80% dels pacients. Màxim 300 mg/dia d’AZT.109 +50-70% AUC ddI. –23% AUC ganciclovir.110 Teòricament seria possible una interacció a nivell de fosforilació intracel·lular.111 La majoria de referències revisades contraindiquen la seva associació, basant-se en quèritonavir pot augmentar Cp d’alprazolam, incrementant la seva toxicitat. Tanmateix, un estudiva mostrar que ritonavir en dosis múltiples (500 mg/12 h) va reduir un 12% l’AUC d’alprazolam(1 mg) administrat en dosi única. No es va produir cap toxicitat rellevant a nivell clínic,només una prolongació de la sedació.112 Com a alternativa es pot utilitzar lorazepam.113 Hidroxiurea és un inhibidor del ribonucleòtid reductasa cel.lular que, en combinació amb ddI,inhibeix el HIV-1 tant in vitro como in vivo. Els estudis FC recolzen l’ús d’aquesta combinació.Monitorar neutropènia.114 +1000% (11 vegades) AUC sildenafil.115 +300% AUC sildenafil (estudi amb SQV-CGB).116 Amb RTV poden donar-se importants increments (de fins a 10 vegades) en la Cp d’èxtasiper això aquesta combinació pot ser perillosa. S’han descrit casos mortals.117 Un cas descrit de mort després de l’ús recreacional d’amfetamina IV en associació a IP.118 Reducció >25% d’AUC d’IDV probablement perquè omeprazole redueix la solubilitat d’IDV.119 Amb els inhibidors de l’HMG-CoA reductasa s’han descrit casos de toxicitat greu: miopatia(incloent-hi miositis i rabdomiòlisi), per això no es recomana l’associació amb fàrmacs comels IP o DLV que poden augmentar els seus Cp.120 Pravastatina no es metabolitza de forma significativa a través del CYP3A4, per això témenor risc d’interacció a nivell de metabolisme hepàtic que la resta d’estatines.121 +36% AUC AZT. Probablement no calgui ajustar la dosi.122 x3 AUC AZT. Amb interferó β, reduir la dosi d’AZT un 50% a 75%.123 +50% AUC ddC per reducció de la depuració renal.124 ddC pot reduir l’AUC d’isoniazida un 40% a causa de la interacció química per unió de l’excipientde ddC a isoniazida.125 Un cas descrit en què amb RTV 400 mg/12 h es va haver de reduir la dosi de carbamazepinade 600 a 100 mg/24 h, fins i tot en presència d’EFV.126 –35% AUC rifabutina. Sense canvis d’AUC d’EFV. Ajustament dosi rifabutina: 450-600mg/dia o 600 mg 2-3 vegades/setmana.127 L’ARV incrementa l’AUC de rifabutina més de 3 vegades i la del seu metabòlit desacetilrifabutinamés de 35 vegades (els efectes tòxics deriven tant del fàrmac com del seu metabòlit).Marcat increment de les reaccions adverses incloent-hi artràlgies, uveïtis i leucopènia.Màxim 150 mg tres vegades per setmana de rifabutina.128 +204% AUC rifabutina. -32% AUC IDV. Ajustaments de dosis: rifabutina 150 mg/dia o 300mg 2-3 vegades/setmana; IDV:1000 mg c/8 h.129 Pot combinar-se rifabutina amb EFV augmentant la dosi de rifabutina a 450 600 mg/dia o600 mg 2-3 vegades/setmana o amb NVP (no requereix ajustament). També es pot combinarEFV amb rifampicina (valorar augment de dosi d’EFV a 800 mg/dia + rifampicina 600mg/dia o 2-3 vegades/setmana.).130 Rifabutina (150 mg/24 h o 300 mg 2-3 vegades/setmana) pot combinar-se amb IDV (1000 mg/8 h), NFV(1250 mg/12 h) o APV (dosi estàndard). L’associació de rifabutina 300 mg/dia o 2a 3 vegades/setmana amb SQV-CGB podria ser una alternativa (dades limitades). Ritonaviri ABT-378/r poden associar-se a rifabutina (reduir dosi a 150 mg 2-3 vegades/setmana).Ritonavir o SQV/RTV 400/400 mg/12 h poden associar-se a rifampicina (600 mg/dia o 2-3vegades/setmana).131 –32% AUC NFV. +207% AUC rifabutina. Ajustaments de dosis: rifabutina 150 mg/dia o 300mg 2-3 vegades/setmana; NFV:1000 mg/8 h o 1250 mg/12 h.132 –15% AUC APV. +193% AUC rifabutina. Monitorar neutropènia. Ajustaments de dosis: rifabutina150 mg/dia o 300 mg 2-3 vegades/setmana.; APV: dosi habitual.133 –37a 68% Cmín NVP per increment del seu metabolisme. Sense canvis d’AUC rifampicina.Un estudi amb un nombre reduït de malalts ha demostrat que no cal modificar les dosis.134 Quan ha d’iniciar-se rifampicina després de suspendre un IP s’ha d’esperar 2-3 dies o alternativament,donar meitat de dosi de rifampicina la primera setmana després de suspendrel’IP. Quan es desitgi iniciar un IP+ rifabutina després de suspendre rifampicina, han detranscorre més de 3 setmanes després de suspendre la rifampicina perquè desaparegui elseu efecte inductor.292(Continua)293

1.qxd 4/03/03 07:47 Página 294Codi Descripció (Continuació) Codi Descripció135 –26% AUC EFV (després d’1 setmana d’associació a rifampicina). Sense canvis AUC rifampicina.Valorar augment de dosi d’EFV a 800 mg/dia+ rifampicina 600 mg/dia o 2-3 vegades/setmana.136 Estudis en un limitat nombre de pacients han mostrat que l’associació de RTV amb dosishabituals de rifampicina (600 mg/dia o 2-3 vegades/setmana) és clínicament eficaç. Cappacient va presentar toxicitat hepàtica grau III-IV.137 Malgrat que poden reduir-se significativament els nivells plasmàtics de metadona, l’aparicióde síndrome d’abstinència és poc habitual.138 Pot requerir un lleu augment en la dosi de metadona. Abacavir sense canvis.139 Podrien incrementar-se les Cp de ABT-378. Dades insuficients sobre ajustament de dosis.140 Dades farmacocinètiques preliminars sobre ajustament de dosi: IDV 600 mg/12 h + ABT-378/r 400/100 mg/12 h.141 Hypericum redueix un 57% l’AUC d’IDV, així com l’AUC de NVP. Podria succeir el mateixamb d’altres ARV. Associació no recomanada.142 Tanmateix, amb l’ administració d’una dosi única de 7,5 mg de midazolam juntament amb IPno es va presentar toxicitat. Evitar dosis múltiples.143 Es recomana augmentar la dosi de Kaletra ® a 4 càps/12 h quan s’administri amb NVP o EFVa pacients amb susceptibilitat reduïda a Kaletra ® .144 Dosis màximes d’antifúngic 200 mg/24 h.145 Amb ABT-378/r:+600% AUC atorvastatina. Màxim 10 mg/24 h i monitorar toxicitat.146 Increment de la intolerància a RTV. Mecanisme desconegut.147 Sense canvis AUC mefloquina amb RTV 200 mg/12 h. –35% AUC RTV, encara que l’efectede mefloquina sobre RTV és variable i impredible.148 Dades farmacocinètiques preliminars sobre ajustar la dosi: EFV 800 mg/24 h + emivirine 500mg/12 h.149 Sinèrgia in vitro. Dades insuficients sobre ajustar la dosi.150 Dades farmacocinètiques preliminars sobre ajustar la dosi: APV 750 mg/12 h + ABT-378/r400/100 mg/12 h.151 +200% AUC ddI. Possible reducció dosi de ddI (dades preliminars).152 –75% AUC IDV. Emivirine no ha d’associar-se a IDV com a únic IP.153 Dosi màxima de nefazodona 300 mg/24 h.154 Dosi màxima de nefazodona 50-100 mg/24 h.155 Una dosi addicional de RTV de 100 mg/12h va augmentar un 46% l’AUC d’ABT-378.156 Dades farmacocinètics preliminars sobre ajustar la dosi: SQV 800-1000 mg/12 h + ABT-378/r 400/100 mg/12 h.157 Màxim 25 mg sildenafil en un període de 48 h.158 Monitorar transaminases. Ajustament de dosi: SQV-CGD/DLV 600/400 mg c/8 h.159 Antagonisme in vitro. Es desconeix el significat clínic.160 S’han descrit tres casos d’augment de la TSH després de l’inicio d’IP en pacients tractats ambL-tiroxina per hipotiroidisme en els que l’augment de TSH no es va acompanyar de símptomesd’hipotiroidisme i no va requerir augmentar la dosi de L-tiroxina. Tanmateix, amb RTVexisteix un cas descrit de reducció de l’eficàcia de levotiroxina després d’un mes d’iniciarritonavir (600 mg/12 h) requerint doblar la dosi de levotiroxina i un altre cas descrit amb IDV.161 En voluntaris sans, DLV 600 mg/12 h va augmentar 4 vegades l’AUC d’una dosi única de1200 mg d’APV. Dosis múltiples de DLV/APV 600/600 mg/12 h van reduir un 16% l’AUC deDLV. Associació contraindicada.162 Administrar amb aliments.163 Sense canvis AUC APV, però +167% Cmin APV. +15% AUC NFV. Ajustament de dosi:APV/NFV 1200/1250 mg c/12 h.164 Els comprimits tamponats de ddI han d’administrar-se amb l’estómac buit (mitja hora abanso 2 hores després dels àpats) i com a mínim 2 comprimits en cada presa. Les càpsules dealliberació entèrica han d’administrar-se 2 hores després de menjar i no s’ha d’ingerir capaltre aliment fins després d’unes altres 2 hores.165 Amb les càpsules entèriques de ddI és probable que no es produeixi interacció, ja que nocontenen antiàcids en la seva formulació.166 No existeix risc d’interacció amb les càpsules de ddI d’alliberació entèrica, ja que no contenenantiàcids en la seva formulació.167 Administrar amb o sense aliments.168 Evitar els menjars rics en grassa.169 Es pot prendre també amb llet desnatada, sucs, cafè, te o un menjar lleuger en grasses. Encombinació amb RTV pot administrar-se juntament amb un menjar normal.170 Administrar sense aliments (mitja hora abans o 2 h després de menjar).171 +33% AUC amprenavir. –38% AUC IDV. No cal ajustar les dosis.172 L’associació de SQV-CGB amb rifabutina (300 mg/dia o 2-3 vegades/setmana) és una possibilitat.Dades farmacocinètiques i l’experiència clínica limitats.173 –24% AUC IDV. -17% AUC NFV. Es desconeix la rellevància clínica a llarg termini.174 –28% AUC IDV (estudi amb dosis úniques d’IDV en un nombre reduït de voluntaris sans).Es desconeix la rellevància clínica a llarg termini.175 Suplements d’all administrats dues vegades al dia durant 20 dies van reduir un 50% l’AUCde SQV (1200 mg/8 h). Es desconeix la rellevància clínica a llarg termini.176 Existeix un cas descrit d’intoxicació digitàlica en una pacient de 61 anys en tractament ambdigoxina (0,25 mg/dia oral) tres dies després de l’addició d’RTV (200 mg/12 h) al tractamentantiretroviral. El probable mecanisme seria una inhibició de la glicoproteïna-P renal per partd’RTV.177 Metadona no altera les concentracions plasmàtiques de la delavirdina.178 –58% AUC olanzapina (amb RTV 500 mg/12 h). Pot requerir augment de dosi d’olanzapina.179 Sense canvis tenofovir. +40% AUC ddI, encara que no sembla augmentar el risc de toxicitat.180 En nens tractats amb APV/RTV o APV/DLV, es va observar una reducció en les Cp d’APVals 12 mesos (respecte al 1er mes) del 50% en aquells que portaven RTV i del 70% en elsque portaven DLV. No obstant això, en adults que rebien APV/RTV 1200/200 mg/24 h l’AUC,C mini C màxd’APV es van mantenir estables fins a les 48 setmanes.294295

1.qxd 4/03/03 07:47 Página 296Codi Descripció (Continuació) Codi Descripció181 In vitro, ribavirina va reduir de manera significativa l’eficàcia antiretroviral de 3TC. No obstantaixò, amb concentracions altes de 3TC l’efecte antagònic de ribavirina desapareixia.182 +30% AUC TDF. –15% AUC ABT378. Probablement sense rellevància clínica.183 Un estudi in vitro ha mostrat una elevada capacitat d’inhibir el metabolisme de bupropió perpart d’RTV, NFV i EFV.184 Un cas descrit de fracàs de la teràpia antiretroviral amb l’associació IDV-carbamazepina.185 Existeix un cas descrit d’un pacient de 48 anys HIV+ que va presentar concentracionssèriques de fenitoïna molt altes (39,32 µg/ml) dos mesos després de la introducció d’indinaviren el seu tractament.186 Existeix un cas descrit de síndrome de Cushing en un pacient tractat amb APV/RTV 600/100mg/12 h des de feia 5 mesos, en iniciar fluticasona inh 500 µg/12 h.187 +20% AUC ADV. Reducció significativa AUC SQV-CGB (depuració de SQV-CGB 50%major). La reducció en l’AUC de SQV-CGB en presència d’adefovir va ser major en pacientsamb elevat pes corporal, elevada càrrega viral inicial i sexe masculí.188 Sense canvis EFV. –74% en AUC d’atazanavir. No es recomana aquesta associació fins queno existeixin dades sobre l’augment de la dosi d’atazanavir requerit. Sí pot utilitzar-se encombinació amb RTV. Dades farmacocinètiques preliminars sobre ajustament de la dosi:ATV/RTV/EFV 400/200/600 mg/24 h.189 No requereix ajustament de la dosi d’ATV: x2,5 AUC rifabutina (amb ATV sol o combinatamb RTV). Reduir dosi de rifabutina a menys de 150 mg/24 h.190 Interacció sense importància clínica, que pot ser beneficiosa en països subdesenvolupats(amb itraconazole 100 mg/24 h + SQV-CGB 800 o 1200 mg/12 h, paràmetres farmacocinèticsde SQV similars a SQV-CGB 1400 mg/12 h).191 En voluntaris sans, TPV 250, 500, 750, 1000 o 1250 mg/12h + RTV 100-200 mg/12 h: x4AUC TPV. Amb TPV ≥500 mg/12 h, C minde TPV 10 vegades superiors a la CI 50per a soquesd’HIV resistents. La majoria d’efectes adversos van ser lleus i van passar a nivell GI. No esdisposa de dades suficients per recomanar un ajustament de dosi.192 Probablement amb ritonavir a dosis baixes no es requereixi ajustament de la dosi de metadona(per exempler, amb SQV/RTV 1600/100 mg/24 h no es requereix ajustament de la doside metadona).193 L’èxtasi es metabolitza principalment a través del CYP2D6. Ritonavir inhibeix el CYP2D6 yamb RTV a dosis plenes s’han descrit casos mortals. Precaució.194 En un estudi en 12 voluntaris sans, en associar SQV-CGB 1200 mg/12 h amb cimetidina400 mg/12 h va obtenir un AUC de SQV un 120% major a l’obtingut amb una dosi estàndardde 1200 mg/8 h.195 Monitorar estretament els efectes secundaris i alteracions de laboratori relacionats ambatorvastatina. Utilitzar la menor dosi possible d’atorvastatina (màx. 10 mg/dia) o utilitzar pravastatinacom a alternativa.196 Fluvastatina es metabolitza a través del CYP2C9 i l’antiretroviral inhibeix aquest isoenzim.Es recomana evitar aquesta associació ja que existeixen alternatives més segures.200 A causa del seu efecte immunomodulador, no es recomana l’ús d’equinàcea en pacientsamb infecció per HIV, tuberculosi o que rebin teràpia immunosupressora.201 Un cas descrit de rabdomiolisi amb insuficiència renal aguda probablement en relació ambla interacció entre delavirdina i atorvastatina.202 RTV 600 mg va augmentar un 165% l’AUC de loperamida (dosi única 16 mg). Tanmateix,no es van observar efectes secundaris a nivell del sistema nerviós central.203 BMS-232632 +ddI +d4T: –87% AUC BMS. No interaccionen si se separen 1h.204 Atazanavir (400 mg/dia) +SQV-CGB 800, 1200 o 1600 mg/24 h amb aliments grassos: x5.4-7,1 vegades AUC SQV-CGB.205 En investigació TPV/RTV 500/100-200 mg/12 h o 750/200 mg/12 h.206 En investigació ATV/RTV 300/100 mg/24 h.207 x5 a 7 vegades AUC SQV-CGB.BIBLIOGRAFIA– Levy, R.H., Thummel, K.E., Tragger, W.F., Hansten, P.D., Eichelbaum, M. (Eds.).Metabolic Drug Interactions. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2000.– Mehta, D.K., Martin, J., Jordan, B. i cols. (Joint Formulary Committee 2001).British National Formulary. 42a ed. British Medical Association & Royal PharmaceuticalSociety of Great Britain, Londres 2001.– Piscitelli, S.C. Drug interactions between herbal remedies and AIDS-relateddrugs in HIV-infected patients. http://www.medscape.com/HOL/articles/2001/02/hol87/hol87/html, amb accés 21/03/2001.– Piscitelli, S.C., Rodvold, K.A. (Eds.). Drug interactions in infectious diseases.Humana Press, Totowa, New Jersey, 2001.– Stockley, I.H. Drug Interactions. 5a ed. Nottingham, UK, 1999.– Tuset, M., Miró, J.M., Codina, C., Ribas, J. Guía de interacciones farmacológicasen VIH. 2a ed. en CD-ROM. Autors i DuPont Pharma, Barcelona 2001.– Tuset, M., Miró, J.M., Codina, C., Martínez, M., del Cacho, E. Ribas, J. Interaccionesentre los antirretrovirales y los fármacos utilizados en el tratamiento de latuberculosis. Enf Emerg 2000; 2: 28-44.– Villa, F., Esteban, C., Requena, T. i cols. (Eds.). Medimecum guía de terapéuticafarmacológica. Adis Internacional, Barcelona 2001; 787-822.296297

1.qxd 4/03/03 07:47 Página 298ADRECES D’INTERÈS A INTERNET– http://www.dml.georgetown.edu/depts/pharmacology(Department of Pharmacology, Georgetown University Medical Center)– http://www.foodmedinteractions.com(S’ofereix informació per comprar llibres sobre interaccions amb aliments, plantesi fàrmacs utilitzats en HIV)– http://www.hivatis.org(HIV/AIDS Treatment Information Service. Accés a les guies de tractament antiretroviraldel Department of Health and Human Services (DHHS) and the HenryJ. Kaiser Family Foundation).– http://www.hivdent.org(Informació d’interès en relació amb afectacions orals dels pacients amb HIV,medicaments comunament utilitzats, interaccions).– http://www.hivinsite.ucsf.edu(HIV InSite, University of California, San Francisco)– http://www.hiv.net(En alemany)– http://www.hopkins-aids.edu(Johns Hopkins AIDS Service).– http://www.hiv-druginteractions.org(Liverpool HIV Pharmacology Group, University of Liverpool)– http://www.iapac.org(International Association of Physicians in AIDS Care)– http://www.medscape.com/updates/quickguide(Guia resum sobre antiretrovirals: dosificació, efectes secundaris, principalsinteraccions i resistències).– http://www.projinf.org/fs/drugin.html(San Francisco Project Inform. Ofereix informació sobre interaccions no nomésd’antiretrovirals sinó d’altres fàrmacs utilitzats en el tractament de l’HIV. Contéinformació d’interaccions amb drogues d’abús)– http://www.tthhivclinic.com(Immunodeficiency Clinic of Toronto’s University Health Network)– http://www.tthhivclinic.com/pdf/Recdrug2.pdf(Interaccions amb drogues d’abús)298299

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 299Principals característiquesdels fàrmacs antiretroviralsM.T. MARTÍNEn aquest capítol es revisen les principals característiques dels antiretroviralscomercialitzats en el nostre país (abacavir, didanosina, estavudina,lamivudina, zalcitabina, zidovudina, tenofovir, efavirenz, nevirapina, amprenavir,indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir i saquinavir –tanten càpsules dures com en càpsules toves–). S’han agrupat en funció delseu mecanisme d’acció antiretroviral en: inhibidors de la transcriptasa inversaanàlegs de nucleòsids, inhibidors de la transcriptasa inversa anàlegsde nucleòtids, inhibidors de la transcriptasa inversa no anàlegs denucleòsids i inhibidors de la proteasa de l’HIV. Es descriuen les sevespresentacions comercials, dosificació, farmacocinètica, precaucions d’úsi efectes adversos. En cas que el fàrmac estigui autoritzat per altres indicacions,aquestes s’especifiquen. Per a les interaccions medicamentoseses remet al lector al capítol Valoració de les interaccions medicamentosesen pacients amb tractament antiretroviral.Abreviatures:AUC: àrea sota la corba; CGB: càpsules de gelatina tova; CGD: càpsulesde gelatina dura; Cl Cr: depuració de creatinina; HD: hemodiàlisi; IH: in-299

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 300suficiència hepàtica; IP: inhibidors de la proteasa; IR: insuficiència renal;SNG: sonda nasogàstrica; TP: temps de protrombina; Vd: volum de distribució;VHB: virus de l’hepatitis B; HIV: virus de la immunodeficiènciahumana.300

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 301INHIBIDORS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSAANÀLEGS DE NUCLEÒSIDSABACAVIRPRESENTACIONS COMERCIALSZiagen ® comprimits 300 mg i Ziagen ® solució oral 20 mg/ml. Trizivir ® comprimits(associació a dosis fixes de zidovudina 300 mg, lamivudina 150mg i abacavir 300 mg).DOSIFICACIÓDosificació en adults: La dosi recomanada és de 300 mg/12 h.Dosificació en pediatria: 3 mesos-16 anys: 8 mg/kg/12 h (màx. 300 mg/12 h).Dosificació en geriatria: Precaució a causa de la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: No requereix ajustar la dosi.Evitar en IR terminal per falta d’experiència.Dosificació en insuficiència hepàtica: IH lleu: no requereix ajustar la dosi;IH moderada: no hi ha dades; IH greu: contraindicat.ADMINISTRACIÓORAL: Es pot administrar amb o sense aliments.FARMACOCINÈTICAAbsorció: la biodisponibilitat oral és del 83%. Temps necessari per arribaral pic de concentració sèrica: 0,7-2 hores. Distribució: penetració en líquidcefaloraquidi: 27-33%; unió a proteïnes plasmàtiques: 50%; Vd: 0,86 l/kg.Metabolisme: glucuronidació hepàtica i alcohol deshidrogenasa; vida mitjanaen sèrum: 1,5 hores; vida mitjana intracel·lular: 3,3. Eliminació: renal83% (2% inalterat i 81% metabòlits).PRECAUCIONSEmbaràs: Categoria C.301

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 302Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat a abacavir. En cas d’hipersensibilitata abacavir s’ha de suspendre immediatament el tractament perquè potperillar la vida del pacient si continua prenent Ziagen ® . Si el tractament haestat interromput per una reacció d’hipersensibilitat, mai es tornarà aadministrar.Precaucions: insuficiència hepàtica.INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.EFECTES ADVERSOSAl·lèrgics-Immunològics-Sistèmics: reacció d’hipersensibilitat (4%) quepot ser fatal si es continua prenent Ziagen ® . Els símptomes poden incloureanafilaxi, febre, rash, fatiga, diarrea, dolor abdominal, nàusees o vòmits.Altres símptomes menys freqüents inclouen edema, letàrgia, malestar,miàlgia, dificultat respiratòria, ulceracions bucals, conjuntivitis, linfadenopatia,fallada hepàtica, fallada renal.Dermatològics: rash.Endocrinològics-Metabòlics-Nutricionals: hiperglucèmia, hipertriglicèmia,lipodistròfia (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 303DOSIFICACIÓDosificació en adults: La dosi recomanada depèn del pes del pacient:≥60 kg=400 mg/dia;

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 304sèrica: 0,25-1,5 hores (comprimits), 2 hores (càpsules gastroresistents).Distribució: penetració en líquid cefaloraquidi 20%; unió a proteïnes plasmàtiques:10%), diarrea (>10%),pancreatitis (1-10%).Hematològics: anèmia (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 305Psíquics: ansietat (>10%), irritabilitat (>10%), depressió (1-10%).Renals: fallada renal (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 306faloraquidi 40%; unió a proteïnes plasmàtiques: insignificant; Vd: 0,5 l/kg.Metabolisme: hepàtic (50%); vida mitjana en sèrum: 1 hora; vida mitjanaintracel·lular: 3,5 hores. Eliminació: renal (50% inalterat).PRECAUCIONSEmbaràs: Categoria C. Possible augment del risc d’acidosi làctica.Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat a estavudina.Precaucions: Neuropatia perifèrica. Supressió de la medul·la òssia. Insuficiènciarenal. Insuficiència hepàtica.INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.EFECTES ADVERSOSAl·lèrgics-Immunològics-Sistèmics: febre/esgarrifances (>10%).Dermatològics: rash (>10%).Endocrinològics-Metabòlics-Nutricionals: acidosi làctica amb esteatosi hepàtica(10%), pancreatitis(>10%), dolor abdominal (>10%).Hematològics: neutropènia (1-10%), trombocitopènia (1-10%), anèmia(10%), ansietat (>10%), depressió(>10%).306

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 307LAMIVUDINA (3TC)INDICACIONSTractament de la infecció per l’HIV. Sempre s’ha d’utilitzar en combinacióamb un mínim de dos altres agents antiretrovirals.Tractament d’hepatitis B crònica amb evidència de replicació viral i inflamacióhepàtica activa.PRESENTACIONSEpivir ® comprimits 150 mg i Epivir ® solució oral 10 mg/ml. Combivir ® comprimits(associació a dosis fixes de zidovudina 300 mg i lamivudina 150 mg).Trizivir ® comprimits (associació a dosis fixes de zidovudina 300 mg, lamivudina150 mg i abacavir 300 mg).DOSIFICACIÓDosificació en adults: HIV: la dosi recomanada és de 150 mg/12 h. HepatitisB: la dosi recomanada és de 100 mg/24 h.Dosificació en pediatria: HIV: la dosi recomanada de lamivudina en pacientsde 3 mesos a 16 anys és de 4 mg/kg/12 h (màxim 150 mg/12 h).Hepatitis B: no s’ha establert seguretat i eficàcia.Dosificació en geriatria: HIV: precaució degut a la falta d’experiència clínica.Hepatitis B: precaució degut a la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: HIV: Es recomana ajustar ladosi en pacients amb Cl Cr

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 308Hepatitis B:Cl cr(ml/min)Dosi diària≥50100 mg/24 h30-49 100 mg primera dosi, després 50 mg/24 h15-29 100 mg primera dosi, després 25 mg/24 h5-14 35 mg primera dosi, després 15 mg/24 h

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 309EFECTES ADVERSOSDermatològics: rash (1-10%).Gastrointestinals: nàusees (>10%), diarrea (>10%), vòmits (>10%),anorèxia (1-10%), dolor abdominal (1-10%), dispèpsia (1-10%), elevacióde l’amilasa (1-10%), pancreatitis (10%), fatiga(>10%), dolor (>10%), vertigen (1-10%), febre (1-10%), esgarrifances (1-10%).Psíquics: depressió (1-10%).Respiratoris: signes i símptomes nasals (>10%), refredat (>10%).ZALCITABINA (ddC)PRESENTACIONSHivid ® comprimits 0,75 mg.DOSIFICACIÓDosificació en adults: La dosi recomanada és de 0,75 mg/8 h.Dosificació en pediatria: No s’ha establert la seguretat i eficàcia en nensmenors de 13 anys. En un estudi es va administrar zalcitabina a nens de6 mesos a 13 anys a dosis de 0,015-0,04 mg/kg/6 h.Dosificació en geriatria: Precaució degut a la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: Es recomana ajustar la dosi enpacients amb Cl Cr≤40 ml/min.Cl Cr(ml/min)Dosi diària>40 0,75 mg/8 h10-40 0,75 mg/12 h

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 310Dosificació en insuficiència hepàtica: No existeixen dades. En pacientsamb insuficiència hepàtica, alteracions dels enzims hepàtics o antecedentsd’abús d’alcohol o hepatitis, la zalcitabina ha d’administrar-se ambprecaució. Si els tests de funció hepàtica augmenten més de 5 vegadesel límit de la normalitat, es recomana interrompre el tractament.MÈTODE D’ADMINISTRACIÓORAL: Es pot administrar amb o sense aliments. SNG: Triturar el comprimit,dissoldre i administrar immediatament.FARMACOCINÈTICAAbsorció: la biodisponibilitat oral és del 85%. Temps necessari per arribaral pic de concentració sèrica: 1-2 hores. Distribució: penetració en líquidcefaloraquidi 20%; unió a proteïnes plasmàtiques:

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 311Cardiovasculars: edema (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 312DOSIFICACIÓDosificació en adults: La dosi recomanada és de 250-300 mg/12 h.Prevenció de la transmissió maternofetal: administració de zidovudina(100 mg via oral 5 vegades al dia) entre les setmanes 14 i 34 de gestaciómés perfusió i.v. durant el part (una dosi de 2 mg/kg en 1 h a l’inici deltreball del part i posteriorment 1 mg/kg/h en infusió continua fins a l’expulsiócompleta) i administració de zidovudina al nounat (2 mg/kg/6 h en xaropdurant 6 setmanes).Dosificació en pediatria: La dosi recomanada en nens de 3 mesos a 12anys és de 180 mg/m 2 cada 6 hores (dosi màxima 200 mg/6 h).Dosificació en geriatria: Precaució degut a la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: Es recomana ajustar la dosi enpacients amb Cl Cr≤50 ml/min.Cl Cr(ml/min)Dosi diària>50 250-300 mg/12 h10-50 100-200 mg/8 h a 100 mg/12 h

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 313PRECAUCIONSEmbaràs: Categoria C.Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat a la zidovudina.Precaucions: En pacients amb insuficiència renal es recomana disminuirla dosi. En pacients amb insuficiència hepàtica pot augmentar la toxicitatde zidovudina. Reduir la dosi o interrompre la teràpia en els pacients quepresenten anèmia o granulocitopènia.INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.EFECTES ADVERSOSAl·lèrgics-Immunològics-Sistèmics: febre (16%).Dermatològics: rash (17%), hiperpigmentació de les ungles (1-10%).Endocrinològics-Metabòlics-Nutricionals: lipodistròfia (10%), granulocitopènia(>10%), alteracions en el nombre de plaquetes (1-10%), depressió de lamedul·la òssia (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 314INHIBIDORS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSAANÀLEGS DE NUCLEÒTIDSTENOFOVIR disoproxil fumarato(PMPA oral, Bis-POC-PMPA)PRESENTACIONSTenofovir comprimits 300 mg.DOSIFICACIÓDosificació en adults: La dosi recomanada és de 300 mg/24 h.Dosificació en pediatria: No es disposa de dades de seguretat i eficàcia.Dosificació en geriatria: Precaució degut a la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: Degut a la seva elevada eliminacióper via renal, possiblement requereixi ajustar la dosi, encara no esdisposa de dades respecte això.Dosificació en insuficiència hepàtica: No existeixen dades. Probablementno requereixi ajustar la dosi.ADMINISTRACIÓORAL: Administrar amb aliments per augmentar la biodisponibilitat.FARMACOCINÈTICAAbsorció: tenofovir s’absorbeix en molt baixa proporció, però s’aconsegueixaugmentar la biodisponibilitat fins a un 40% aprox. quan s’administraen forma de tenofovir disoproxil fumarat. Distribució: Vd: 0,6-0,8 l/kg.Metabolisme: tenofovir disoproxil fumarat és hidrolitzat ràpidament a tenofovirper les esterases plasmàtiques; el metabolisme sistèmic de tenofovirés mínim; vida mitjana: 10-14 hores. Eliminació: la major part del fàrmacs’excreta inalterat en orina (70-80%).PRECAUCIONSEmbaràs: No es disposa de dades.314

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 315Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant. No es disposa de dades.Contraindicacions: Hipersensibilitat a tenofovir.Precaucions: Hipersensibilitat a adefovir. Insuficiència hepàtica. Insuficiènciarenal.INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.EFECTES ADVERSOSHematològics: neutropènia.Gastrointestinals: dolor abdominal, nàusees, vòmits, diarrea.Hepàtics: alteració dels tests de funcionalisme hepàtic.Neurològics: cefalàlgia, fatiga.Renal: proteinúria, nefrotoxicitat.INHIBIDORS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSANO ANÀLEGS DE NUCLEÒSIDSEFAVIRENZ (EFV)PRESENTACIONSSustiva ® càpsules 50, 100 i 200 mg.DOSIFICACIÓDosificació en adults: La dosi recomanada és de 600 mg/dia.Dosificació en pediatria: 10-15 kg: 200 mg/dia; 15-20 kg: 250 mg/dia; 20-25 kg: 300 mg/dia; 25-32,5 kg: 350 mg/dia; 32,5-40 kg: 400 mg/dia; >40 kg:600 mg/dia.315

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 316Dosificació en geriatria: Precaució degut a la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: No existeixen dades. Probablementno requereix ajustar la dosi.Dosificació en insuficiència hepàtica: En insuficiència hepàtica de lleu amoderada utilitzar la mateixa dosi amb precaució.ADMINISTRACIÓORAL: Pot prendre’s amb o sense aliments. Evitar els aliments d’alt contingutgras perquè augmenten l’absorció d’efavirenz.FARMACOCINÈTICAAbsorció: la biodisponibilitat oral és del 66% (augmenta amb menjarsgrassos). Distribució: penetració en líquid cefaloraquidi: 0,69%; unió aproteïnes plasmàtiques: >99% (principalment albúmina); Vd: 2-4 l/kg.Metabolisme: hepàtic; vida mitjana en sèrum: 40-50 hores. Eliminació:renal 34% i femta 16-61%.PRECAUCIONSEmbaràs: Categoria C.Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat a efavirenz.Precaucions: Insuficiència hepàtica. Si persisteixen nivells elevats detransaminases sèriques (superiors a 5 vegades el límit superior dels valorsnormals) avaluar el benefici de continuar la teràpia contra el possiblerisc d’hepatotoxicitat. Precaució en pacients amb infecció pel virus del’hepatitis B o C o en tractament amb d’altres fàrmacs hepatotòxics (esrecomana monitorar funció hepàtica). Antecedents de malaltia mental oabús de drogues (predisposició a reaccions psicològiques). Evitar l’administracióconcomitant d’alcohol o altres fàrmacs psicoactius. No es recomanaconduir o manejar maquinaria perillosa.INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.316

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 317EFECTES ADVERSOSAl·lèrgics-Immunològics-Sistèmics: reacció al·lèrgica (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 318DOSIFICACIÓDosificació en adults: La dosi és de 200 mg/dia durant els primers 14dies, seguida de 200 mg/12 h o 400 mg/dia.Dosificació en pediatria: 2 mesos-8 anys: 4 mg/kg/dia durant els primers14 dies, seguida de 7 mg/kg/12 h. >8 anys: 4 mg/kg/dia durant els primers 14dies, seguida de 4 mg/kg/12 h. Dosi màxima: 400 mg/dia.Dosificació en geriatria: Precaució degut a la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: No existeixen dades. Precaucióper la seva eliminació renal.Dosificació en insuficiència hepàtica: No existeixen dades. Precaució pelseu elevat metabolisme hepàtic.ADMINISTRACIÓORAL: Es pot administrar amb o sense aliments.FARMACOCINÈTICAAbsorció: la biodisponibilitat oral és major del 90%. Temps necessari perarribar al pic de concentració sèrica: 2-4 hores. Distribució: penetració enlíquid cefaloraquidi 45%; unió a proteïnes plasmàtiques: 50-60%; Vd: 1,4 l/kg.Metabolisme: hepàtic CYP3A4 (inducció); vida mitjana en sèrum: 25-30hores. Eliminació: renal (80%) i femta (10%).PRECAUCIONSEmbaràs: Categoria C.Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat a nevirapina.Precaucions: Han ocorregut reaccions al·lèrgiques molt greus durant lautilització de nevirapina, incloent-hi síndrome d’Stevens-Johnson i necrolisitòxica epidèrmica. Insuficiència hepàtica. Insuficiència renal.INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.318

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 319EFECTES ADVERSOSAl·lèrgics-Immunològics-Sistèmics: rash (15-20%), síndrome d’Stevens-Jonhson (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 320ADMINISTRACIÓORAL: Es poden prendre amb o sense aliments. S’han d’evitar els alimentsamb alt contingut gras.FARMACOCINÈTICAAbsorció: la biodisponibilitat oral és ≥70%. Temps necessari per arribar alpic de concentració sèrica: 1-2 hores. Distribució: unió a proteïnes plasmàtiques:90%; Vd: 430 L. Metabolisme: hepàtic; vida mitjana en sèrum:9 hores. Eliminació: biliar (75%) i orina (14%).PRECAUCIONSEmbaràs: Categoria C.Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat a amprenavir o a algun component.Precaucions: Diabetis. Al·lèrgia a sulfonamides o altres IP. Insuficiènciahepàtica. Hemofilia A i B.INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.EFECTES ADVERSOSDermatològics: rash (28%), síndrome d’Stevens-Johnson (1%).Gastrointestinals: nàusees (38-73%), vòmits (20-29%), diarrea (33-56%).Endocrinològics-Metabòlics-Nutricionals: lipodistròfia (>10%), hiperglucèmia(37-41%), hipertrigliceridèmia (36-47%), hipercolesterolèmia (4-9%).Neurològics: cefalàlgia (1-10%), parestèsies (1-10%), parestèsia oral/perioral (1-10%), fatiga (1-10%).Psíquics: depressió (4-15%).Sentits: alteracions del gust (1-10%).320

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 321INDINAVIR (IDV)PRESENTACIONSCrixivan ® càpsules 200 mg i 400 mg.DOSIFICACIÓDosificació en adults: La dosi habitual és de 800 mg/8 h.Dosificació en pediatria: S’han realitzat estudis amb dosis de 500 mg/m 2 /8 h (màxim 800 mg/8 h). No s’ha establert seguretat i eficàcia.Dosificació en geriatria: Precaució degut a la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: Encara que no hi ha dades, ésprobable que pel seu metabolisme no sigui necessari ajustar la dosi. HD:probablement no es requerirà ajustar la dosi si la funció hepàtica estàconservada.Dosificació en insuficiència hepàtica: En pacients amb insuficiència hepàticalleu-moderada, deguda a cirrosi, s’ha de reduir la dosi a 600 mg/8 h.MÈTODE D’ADMINISTRACIÓHa d’administrar-se, amb aigua, una hora abans o dues hores desprésdels menjars. També pot prendre’s amb llet desnatada, suc, cafè, te o unmenjar lleuger sense grasses. Ha d’ingerir-se abundant líquid (>1,5 litresdiaris). Quan s’administra juntament amb ritonavir es pot prendre amb elsmenjars.FARMACOCINÈTICAAbsorció: la biodisponibilitat oral és del 30-60%. Temps necessari per arribaral pic de concentració sèrica: 0,5-1 hora. Distribució: penetració enlíquid cefaloraquidi 6%; unió a proteïnes plasmàtiques: 60%; Vd: 0,5 l//kg.Metabolisme: hepàtic (citocrom P-450 3A4); vida mitjana en sèrum: 1,5-2hores. Eliminació: femta (83%) i renal (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 322Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat a l’indinavir.Precaucions: Història prèvia de nefrolitiasi. Anèmia hemolítica. Disfuncióhepàtica. Diabetis o hiperglucèmia.INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.EFECTES ADVERSOSEndocrinològics-Metabòlics-Nutricionals: dislipèmia (>10%), lipodistròfia(>10%), hiperglucèmia (>10%), anorèxia (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 323Dosificació en geriatria: Precaució degut a la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: No existeixen dades. Probablementno requereix ajustar la dosi.Dosificació en insuficiència hepàtica: No existeixen dades. Precaució pelseu elevat metabolisme hepàtic.ADMINISTRACIÓORAL: Administrar amb aliments.FARMACOCINÈTICAAbsorció: la biodisponibilitat oral de lopinavir és baixa degut al seu elevatmetabolisme, per això s’utilitza en combinació amb ritonavir. Temps necessariper arribar al pic de concentració sèrica: 5 hores. Distribució: unióa proteïnes plasmàtiques (lopinavir): 98-99%. Metabolisme: lopinavirpateix extens metabolisme hepàtic via CYP3A; ritonavir inhibeix CYP3A is’utilitza terapèuticament per augmentar els nivells de lopinavir; vida mitjanaen sèrum (lopinavir): 5-6 hores. Eliminació (lopinavir): renal 2% ifemta 83% (20% inalterat).PRECAUCIONSEmbaràs: Categoria C.Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat a lopinavir/ritonavir.Precaucions: Insuficiència hepàtica. Els pacients amb antecedents d’hepatitiso elevació de les transaminases previs a l’inici del tractament presentenun major risc d’elevació de les transaminases. Pacients amb colesterolo triglicèrids elevats. Antecedents de pancreatitis. Diabetis. Hemofília.INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.EFECTES ADVERSOSAl·lèrgics-Immunològics-Sistèmics: esgarrifances (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 324Cardiovasculars: dolor toràcic (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 325Renals: càlculs renals (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 326PRECAUCIONSEmbaràs: Categoria B.Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat a nelfinavir.Precaucions: Insuficiència hepàtica. Diabetis. Hemofilia tipus A i B.INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.EFECTES ADVERSOSAl·lèrgics-Immunològics-Sistèmics: reacció al·lèrgica (

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 327DOSIFICACIÓDosificació en adults: La dosi recomanada és de 600 mg/12 h. Per disminuirles nàusees es recomana augmentar la dosi de manera escalonada:dia 1=300 mg/12 h, dies 2-4=400 mg/12 h, dies 5-7=500 mg/12 h, dies>7=600 mg/12 h.Dosificació en pediatria: La dosi recomanada és de 400 mg/m 2 /12 h (màx.600 mg/12 h). La dosi inicial de ritonavir és de 250 mg/m 2 /12 h, augmentant-se50 mg/m 2 en cada presa, cada 2-3 dies, fins a arribar a la dosi de400 mg/m 2 /12 h.Dosificació en geriatria: Precaució degut a la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: No requereix ajustar la dosi.Dosificació en insuficiència hepàtica: En cas d’IH greu està contraindicat;en cas d’IH lleu-moderada no existeixen dades.MÈTODE D’ADMINISTRACIÓS’ha d’administrar amb aliments per augmentar l’absorció i disminuir elsefectes adversos a nivell gastrointestinal. SNG: utilitzar la solució oral.FARMACOCINÈTICAAbsorció: la biodisponibilitat oral és del 80%. Temps necessari per arribaral pic de concentració sèrica: 2-4 hores. Distribució: penetració en líquidcefaloraquidi: 0,1-0,5%; unió a proteïnes plasmàtiques: 98-99%; Vd: 0,41 l/kg.Metabolisme: hepàtic (citocrom P-450 3A4); vida mitjana en sèrum: 3-5hores. Eliminació: femta (86%) i renal (11%).PRECAUCIONSEmbaràs:. Categoria B.Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat al ritonavir.Precaucions: Disfunció hepàtica. Diabetis o hiperglucèmia. Hemofília A iB (augment en el risc d’hemorràgies).327

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 328INTERACCIONSFàrmac-fàrmac:Veure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.EFECTES ADVERSOSAl·lèrgics-Immunològics-Sistèmics: febre (1-10%).Dermatològics: rash (1-10%), diaforesi (1-10%).Cardiovasculars: vasodilatació (1-10%).Endocrinològics-Metabòlics-Nutricionals: dislipèmia (>10%), lipodistròfia(>10%), elevació dels triglicèrids (>10%), hiperuricèmia (1-10%), hiperglucèmia(1-10%), hiperkalèmia (1-10%), hipercalcèmia (1-10%).Gastrointestinals: nàusees (>10%), vòmits (>10%), diarrea (>10%), dolorabdominal (1-10%), anorèxia (1-10%), constipació (1-10%), dispèpsia (1-10%), flatulència (1-10%), irritació de la gola (1-10%).Hematològics: anèmia (>10%), leucopènia (>10%), eosinofilia (1-10%),neutrofilia (1-10%), prolongació TP (1-10%), leucocitosi (1-10%).Hepàtics: elevació dels enzims hepàtics (>10%).Musculoesquelètics: debilitat (>10%), parestèsies (1-10%), miàlgia (1-10%), augment de les CPK (1-10%).Neurològics: cefalàlgia (1-10%), malestar (1-10%), vertigen (1-10%), insomni(1-10%), somnolència (1-10%).Psíquics: pensaments anormals (1-10%).Respiratoris: faringitis (1-10%).Sentits: alteracions en el gust (>10%).SAQUINAVIR MESILATO (SQV)PRESENTACIONSInvirase ® càpsules dures 200 mg i Fortovase ® càpsules toves 200 mg.328

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 329DOSIFICACIÓDosificació en adults: La dosi recomanada de Fortovase ® és de 1200 mg/8 h i la d’Invirase ® de 600 mg/8 h (encara que es recomana utilitzar sempreInvirase ® en combinació amb altres inhibidors de la proteasa)Dosificació en pediatria: No s’ha establert la seguretat i eficàcia de saquinaviren la població menor de 16 anys.Dosificació en geriatria: Precaució degut a la falta d’experiència clínica.Dosificació en insuficiència renal i diàlisi: IR lleu-moderada: no requereixajustar la dosi; IR greu: precaució per falta d’experiència.Dosificació en insuficiència hepàtica: IH lleu-moderada: no requereixajustar la dosi; IH greu: precaució per falta d’experiència.MÈTODE D’ADMINISTRACIÓORAL: Ha d’administrar-se durant les 2 hores posteriors a menjars grassos.FARMACOCINÈTICAAbsorció: la biodisponibilitat oral és del 4-8% (Invirase ® ) i del 16-32%(Fortovase ® ). Temps necessari per arribar al pic de concentració sèrica:3 hores. Distribució: penetració en líquid cefaloraquidi: mínima; unió aproteïnes plasmàtiques: 98%; Vd: 700 l. Metabolisme: hepàtic (citocromP-450 3A4); vida mitjana en sèrum: 1-2 hores. Eliminació: femta (81-88%)i renal (1-3%).PRECAUCIONSEmbaràs: Categoria B.Lactància: La lactància està contraindicada pel possible contagi del virusal lactant.Contraindicacions: Hipersensibilitat al saquinavir.Precaucions: Disfunció hepàtica. Diabetis o hiperglucèmia. Hemofília A iB (augment en el risc d’hemorràgies).INTERACCIONSVeure capítol Valoració de les interaccions medicamentoses en pacientsamb tractament antiretroviral.329

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 330EFECTES ADVERSOSCardiovasculars: tromboflebitis (10%), hiperglucèmia (1-10%), hipoglucèmia(

martin.QXD 4/03/03 06:25 Página 331– Mensa, J. Gatell, J.M., Jiménez de Anta, M.T., Prats, G. Guía de terapéutica antimicrobiana.11a ed. Masson, Barcelona 2001.– Parfitt, K., Sweetman, S.C., Blake, P.S. i cols. (Eds.). Martindale. The completedrug reference. 32a ed. Pharmaceutical Press, Londres 1999.– Rubio, R., Berenguer, J., Miró, J.M. i cols. Recomendaciones de GESIDA/PlanNacional sobre el sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultosinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en el año 2002.Enferm Infecc Microbiol Clin 2002; 20: 244-303.331

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 333Determinació i valoracióde les resistènciesen el tractament antiretroviralL. RUIZINTRODUCCIÓEl principal objectiu de la teràpia antiretroviral en la infecció causada pelvirus de la immunodeficiència humana (HIV-1) és blocar la replicació d’aquestvirus. Tanmateix, aquest objectiu no sempre s’aconsegueix en totsels pacients, especialment en els tractats prèviament amb règims terapèuticssubòptims incapaços d’inhibir la replicació viral. La supressió incompletade la replicació del virus promou la generació de variants virals ambmutacions que ofereixen resistències a diferents fàrmacs.El desenvolupament de resistències és en part conseqüència de l’altadinàmica de replicació de l’HIV durant tot el procés de la malaltia. Els virus,així com d’altres microorganismes, necessiten adaptar-se al medi mitjançantl’adquisició de diversos mecanismes. Aquesta adaptació té com aconseqüència l’alta diversitat genètica de la població viral que té un individuinfectat per l’HIV-1. A més, els virus RNA no tenen els mecanismes correctorsde les DNA polimerases que preserven la composició genètica delsorganismes de DNA de doble cadena. Per tant, els virus RNA de nova generaciódifereixen del virió parenteral en una mitjana d’un nucleòtid.333

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 334L’aplicació de models matemàtics suggereix que una mutació puntualpot ocorre fins a 10.000 vegades al dia en els individus infectats per l’HIV.Alguns estudis han mostrat diferències de més del 25% entre les variantsvirals en un mateix pacient (“quasiespècies”). Quan algunes mutacions esprodueixen en punts crítics del genoma, poden afectar aspectes importantsdel comportament del virus, com la seva virulència, capacitat replicativa,citotoxicitat i/o resposta a la teràpia antiretroviral. Perquè es produeixiresistència a un agent antiretroviral que inhibeix l’activitat d’un determinatenzim viral (retrotranscriptasa, proteasa, etc.), aquest, en presènciade l’inhibidor, s’ha de modificar sense perdre la seva funció. Lesmutacions puntuals poden afectar la capacitat de l’enzim per seleccionaro no un determinat substrat. Però també moltes de les mutacions que esprodueixen durant la dinàmica de replicació intrínseca del virus, sense oamb pressió selectiva, poden considerar-se com a “neutres”, és a dir, queno afecten la capacitat replicativa del virus, o bé ser defectives, que afectenparcial o completament la replicació viral. Les mutacions es podenclassificar en: primàries i secundàries. Les mutacions primàries apareixengeneralment en les etapes inicials del desenvolupament de resistències, icomunament estan relacionades de manera específica amb el fàrmac queles selecciona. Les mutacions secundàries, en canvi, s’acumulen en el genomaviral quan ja han aparegut una o més mutacions primàries. Les mutacionssecundàries per si mateixes tenen un mínim o cap efecte en lamagnitud de les resistències, encara que en general milloren la capacitatreplicativa del virus quan estan en conjunció amb les mutacions primàries.S’han detectat mutacions que ofereixen resistències a un inhibidorsense exposició prèvia a la teràpia.La pressió selectiva de la teràpia antiretroviral proporciona als virusmutants un avantatge en la seva capacitat replicativa enfront d’altresvirus, això els permet arribar a constituir la quasiespècie dominant. Ambalguns fàrmacs pot ocorre extremadament de pressa. Per exemple, unasubstitució completa del virus wild type per una variant mutant pot ocorreen 14 dies després d’iniciar una teràpia amb nevirapina. Amb alguns antiretrovirals,com la lamivudina o nevirapina, l’aparició d’una única mutaciópot conferir un alt nivell de resistència. Tanmateix, altres fàrmacs, com la334

zidovudina o certs inhibidors de la proteasa viral, requereixen l’acumulacióde tres o més mutacions per adquirir un elevat nivell de resistències.L’aparició de mutants resistents és un procés dinàmic on diversesvariants coexisteixen en un mateix individu. Els virus mutants poden representarla quasiespècie poc dominant o, per contra, una espècie pocdominant després que falti la pressió selectiva del fàrmac. El primer casindicaria que alguns dels virus mutants tenen una capacitat replicativasimilar als virus wild type, mentre que el segon indicaria que la capacitatreplicativa de la variant mutant és inferior respecte a la wild type i nomésmostraria un avantatge replicatiu sota la pressió del fàrmacPer al òptim seguiment clínic dels pacients, una apreciació inicial defracàs terapèutic pot realitzar-se quantificant la concentració de virusRNA en plasma. La determinació de resistències a diferents antiretroviralspot ser utilitzada per correlacionar el fracàs terapèutic amb el desenvolupamentde resistències.Les resistències poden estudiar-se a nivell genotípic, mitjançant l’anàliside mutacions que confereixen resistències a diferents fàrmacs, o bé anivell fenotípic, mitjançant la determinació de la sensibilitat del virus adiferents fàrmacs.Tant els assajos genotípics com els fenotípics tenen els seus avantatgesi els seus desavantatges. Encara que els assajos genotípics sónmés ràpids, menys laboriosos i més barats que els fenotípics, encara presentaresultats genotípics per predir la resposta terapèutic en el pacient.Les principals raons d’aquestes limitacions són:– Barreges de virus de diferents variants virals que no es detecten.– Desconeixement de mutacions que ofereixen resistències a diferentsinhibidors.– Desconeixement de l’efecte de les resistències creuades.– Resposta variable dels pacients a un fàrmac.Les tècniques genotípiques es caracteritzen, en principi, per la sevaelevada sensibilitat pel fet que l’obtenció d’una seqüència òptima de laregió amplificada proporciona una anàlisi comprensible de totes les mutaruiz.qxd4/03/03 06:34 Página 335335

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 336cions relacionades amb resistències. Tanmateix, tant les tècniques genotípiquescom les fenotípiques poden ser menys sensibles quan la proporciód’una espècie viral en un individu infectat es troba en minoria. Engeneral, el valor predictiu dels assajos genotípics en la resposta terapèuticanecessita definir-se millor mitjançant la realització d’estudis amplisenfocats a l’anàlisi de la importància de les resistències genotípiques.En general, existeix una bona correlació entre les mutacions detectades allaboratori mitjançant experiments de selecció i aquelles aïllades en mostresde pacients que han fracassat al tractament. Tanmateix, s’han observatin vitro mutacions que no es troben en aïllats clínics, com per exemple,la mutació V75T seleccionada en laboratori sota la pressió selectiva del’estavudina, o la mutació P236L seleccionada amb delavirdina. És importantremarcar que encara que l’origen molecular de les resistències és eldesenvolupament de mutacions en el genoma de l’HIV (tècniques genotípiques),el càlcul de la disminució de la sensibilitat del virus enfront de diferentsfàrmacs es realitza mitjançant tècniques fenotípiques.Els mètodes utilitzats per analitzar les resistències fenotípiques quantifiquenel grau de resistència viral o la sensibilitat a un fàrmac específic.Els assajos fenotípics poden també determinar la influència de múltiplesmutacions que es troben en el genoma de l’HIV-1, però el paper que tenenles mutacions puntuals queda emmascarada per aquests assajos.L’aparició de resistències, s’ha associat a fracàs terapèutic. Segonsalguns estudis el fracàs terapèutic no sempre es deu a l’aparició de resistències.Així doncs, l’absència de resistències no necessàriament prediuuna bona resposta clínica. El tipus de fàrmac utilitzat, la prèvia exposicióa aquest fàrmac, la possibilitat d’aparició de resistències creuades, la noadhesió al tractament, les alteracions en el metabolisme intracel·lular i lafarmacocinètica del fàrmac en els diferents compartiments de l’organismetenen una influència molt important en la resposta terapèutica.En resum, les tècniques que analitzen les resistències, estan adquirintcada vegada un paper més rellevant en els assajos clínics en quès’inclouen diferents règims terapèutics. Quan es disposi de més fàrmacsi més opcions terapèutiques, els assajos de sensibilitat a diferents antire-336

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 337trovirals podran tenir un important paper en el maneig terapèutic de lainfecció per l’HIV-1. Actualment, s’hauria d’estudiar la utilitat dels assajosgenotípics i fenotípics mitjançant:– Anàlisis retrospectives, correlacionant el fenotip i el genotip amb la respostavirològica.– Estudis prospectius del valor que proporcionen els assajos de resistènciesgenotípics i fenotípics en el tractament antiretroviral.– Estudis epidemiològics d’ambdós assajos en el tractament de personessense prèvia experiència als antiretrovirals amb infecció aguda o recentseroconversió, per estimar la probabilitat de possibles resistències preexistents.TÈCNIQUES D’ESTUDITècniques genotípiquesLes tècniques genotípiques s’utilitzen per determinar qualsevol mutacióen el genoma de l’HIV, com a resultat d’un canvi en la seqüència de lesproteïnes virals (per exemple, RT o proteasa). La majoria de les tècniquesactuals utilitzen inicialment l’amplificació del genoma del virus mitjançantPCR (polymerase chain reaction). La PCR consisteix en l’amplificació del’RNA o el DNA per així obtenir una gran quantitat de material, fet quepermetrà prosseguir amb els posteriors passos de les tècniques.Les tècniques genotípiques utilitzades per destacar mutacions associadesamb resistència a fàrmacs inclouen diversos processos.Seqüenciació del DNALa seqüenciació del DNA proporciona informació de tots els nucleòtids dela regió seqüenciada.337

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 338Seqüenciació clínica mitjançant dideoxinucleòtidsLa seqüenciació del DNA utilitzant equips automàtics és àmpliament empradaper a la determinació de resistències. Es basa en la detecció defluorescència de cadenes de DNA marcades en els extrems 3’-OH ambdideoxinucleòtids biotinilats i seqüenciades mitjançant tècniques d’electroforesi.Els productes seqüenciats es detecten utilitzant encebadors odideoxinucleòtids marcats durant la síntesi de la cadena de DNA.AfimetrixAquest mètode es basa en la hibridació de fragments petits d’RNA obtingutsper PCR i transcripció in vitro. Els fragments marcats amb biotinahibriden en una microplaca (xip) en la qual estan units una gran col·lecciód’oligonucleòtids solapats, que permeten la identificació del nucleòtidpresent a cada posició. Aquest mètode permet processar un elevat nombrede mostres i és ràpid. Estudis on s’analitzen resultats obtinguts peraquest mètode i pels de la seqüenciació automàtica demostren que ambduestècniques són comparables. No obstant això, aquest mètode noestà dissenyat per identificar barreges de poblacions virals.Detecció de mutacions puntualsAmplificació per PCR mitjançant l’ús d’encebadorsespecífics o PCR selectivaAquesta tècnica s’utilitza una vegada es tenen ben identificats els codonsque confereixen resistència a un fàrmac específic. Consisteix en el dissenyd’encebadors (primers) que hibriden específicament en l’extrem 3’-OHde les formes wild type o mutant d’aquests codons durant la PCR. Aquestprocediment permet l’anàlisi d’un ampli nombre de mostres de pacientsrebent teràpia. Tanmateix, aquesta tècnica és limitada quant que no potanalitzar al mateix temps diversos codons que tenen la possibilitat demutar i oferir resistències múltiples a un o diferents fàrmacs. A més, no338

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 339pot quantificar les proporcions que poden existir de variants wild type omutant si és que ambdues hi són presents.Determinació de seqüències del genoma individualsd’una població viralEl material amplificat per PCR es sotmet a clonatge molecular generalmenten Escherichia coli. Com a vectors poden emprar-se els pGEM ambpolilinkers de diferent composició de dianes de restricció. Poden clonarseDNAs amplificats després d’adequar els seus extrems (roms o adhesius)per a la seva unió al vector. Generalment, es sol sotmetre a anàliside 15 a 20 clons per a l’avaluació de la població viral que alberga unpacient infectat. Aquest mètode està indicat per a l’estudi de poblacionsminoritàries virals.Hibridació diferencial (Point mutation assay)Aquest mètode, adaptat a l’HIV per Kaye i col·laboradors, es basa essencialmenten l’extensió d’un iniciador o encebador unit a un suport sòlid. En lesreaccions d’extensió, un dideoxinucleòtid marcat amb S o biotina s’uneixa la cadena de DNA que s’està sintetitzant en l’extrem 3’-OH enfront delnucleòtid que pot o no conferir resistència a un fàrmac específic. La informaciósemiquantitativa s’obté mesurant la quantitat de fluorescència oradiació emesa pels genotips wild type o mutants.Aquestes tècniques d’hibridació utilitzant sondes marcades amb isòtopsradioactius es van començar a realitzar l’any 1995 i permeten quantificarvariants virals wild type o mutants en mostres de plasma. Actualmentaquests mètodes han millorat considerablement, ja que han introduït tècniquesde marcatge no radioactiu utilitzant reactius, com la biotina i la fosfatasaalcalina, que permeten detectar i quantificar els productes de PCRcolorimètrica o quimiolmuniscentment en microplaques. A diferència delsmètodes inicials, que no poden quantificar petites quantitats de virus mutants,els actuals permeten l’anàlisi de mostres on existeixen poblacionsminoritàries d’espècies virals en un mateix individu.339

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 340Assaig LIPA HIV-1 RTEl test LIPA HIV-1 RT consisteix en un principi d’hibridació inversa. Primer,el gen de la transcriptasa inversa ha de ser amplificat a partir deplasmes o cèl·lules mononuclears de sang perifèrica del pacient. El DNA,que ha estat prèviament marcat amb biotina, hibrida amb sondes específiquesimmobilitzades en una membrana de nitrocel·lulosa. Després de lahibridació, s’hi afegeix estreptoavidina i fosfatasa alcalina que s’unirà alcomplex DNA+sonda. La incubació amb un compost cromògen dóna pasa un precipitat de color púrpura. Aquest mètode permet la detecció demúltiples mutacions associades amb resistències a antiretrovirals que inhibeixenla transcriptasa inversa, utilitzats en el tractament de la infeccióper l’HIV-1. Aquesta tècnica és una eina idònia per a l’anàlisi ràpida demutacions preexistents en pacients sense experiència prèvia al tractamentantiretroviral. A més, l’assaig LIPA mostra una gran sensibilitat per a ladetecció, en algunes mostres, d’espècies minoritàries en una poblacióviral. No obstant això, en d’altres mostres la presència de polimorfismespot interferir en la hibridació i no proporcionar resultats.Tècniques fenotípiquesMètode de sensibilitat del virusen les cèl·lules mononucleades de sang perifèricaEl mètode clàssic per a la determinació de la sensibilitat del virus a undeterminat fàrmac està basat en les cèl·lules mononucleades de sangperifèrica, a partir de les quals es valoren les resistències de la poblacióproviral. Les cèl·lules mononucleades de sang perifèrica del pacient sóncultivades amb cèl·lules de donant sa i seronegatiu per l’HIV per així obtenirla població viral que té el pacient, que a la vegada utilitzaran ulteriormentper a l’assaig de sensibilitat.La sensibilitat a un fàrmac es determina afegint a cèl·lules de donantuna concentració estàndard de virus obtinguts prèviament en presènciade concentracions creixents del fàrmac. La producció de virus en presèn-340

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 341cia de les diferents concentracions de fàrmac es mesura quantificant laproducció d’antigen p24 o l’activitat de la transcriptasa inversa.Finalment, aquest mètode calcula la concentració inhibitòria 50 (CI 50)del virus, que és la concentració de fàrmac que redueix en un 50% lareplicació del virus en cultiu.Existeix una gran heterogeneïtat en els valors CI 50enfront de diferentsfàrmacs i entre les diferents soques virals. A més, els valors obtinguts pelsdiversos mètodes poden ser diferents i, per tant, no haurien de comparar-se.Aquesta tècnica permet la determinació de resistències de la poblacióproviral d’un pacient en un entorn natural (cèl·lules del propi pacient).Aquest assaig pot ser de gran utilitat en pacients que han rebut prèviamentteràpia antiretroviral i alberguen virus resistents que desapareixendel plasma, però segueixen mantenint-se integrats en les cèl·lules mononucleadesde sang perifèrica. Si aquests virus són alliberats del compartimentresidual cel·lular podrien repercutir en la resposta terapèutica quanun dels fàrmacs utilitzats prèviament fos administrat de nou.Un dels desavantatges d’aquest mètode és que és molt laboriós enl’obtenció de la població viral de l’individu infectat. Així mateix, durant lageneració de la població viral, algunes variants víriques poden ser seleccionadesi, per tant, la població viral final no necessàriament representariala completa població proviral del pacient.Tècnica de virus recombinantsAquest mètode es basa en la generació de virus recombinants que introdueixenuna regió o gen del pacient mitjançant recombinació homòlogaen un clon que no té el gen que s’ha amplificat del pacient. Aquestes regionsgenòmiques o gens poden aïllar-se a partir de plasma o cèl·lulesmononucleades de sang perifèrica del pacient. L’anàlisi de sensibilitat espot realitzar mitjançant assajos de reducció de plaques o assajos de deteccióde mort cel·lular. Aquest últim assaig mesura la capacitat d’un virusa induir la mort cel·lular. Les cèl·lules que sobreviuen a la infecció perl’HIV converteixen el reactiu 3-(4,4 dimethylthiasol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide en un producte de color blau (formazan). La quantitat de341

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 342formazan produït estarà correlacionat amb el nombre de cèl·lules que quedenprotegides de la infecció del virus pel fàrmac contra la infecció delvirus. La quantitat de formazan pot mesurar-se espectrofotomètricament.Aquest procés en combinació amb la possibilitat de realitzar aquest assaigen una microplaca permet avaluar un nombre considerable de mostres.Aquest mètode, actualment conegut amb el nom d’antivirograma, haestat comercialitzat per la casa Virco amb un cost aproximat de 1000 dòlars.Els resultats es poden obtenir en 3 setmanes, encara que en un futur pròxims’espera reduir el temps de realització a 12 dies. Aquest antivirogramapermet conèixer la sensibilitat a antiretrovirals que bloquen l’activitat enzimàticade la transcriptasa inversa i la proteasa, incloent-hi abacavir.Generalment, es poden obtenir resultats en la majoria de mostres deplasma amb un nombre superior a 1000 còpies d’RNA del virus. Tanmateix,l’anàlisi de resistències és difícil d’obtenir quan els valors de lacàrrega viral són inferiors a aquest nombre. Amb els mètodes actuals, espot obtenir informació sobre la seqüència d’una regió o d’un gen determinat,si les variants virals representen almenys el 20% a 25% del producteamplificat.Altres mètodes fenotípics en fase d’investigacióCèl·lules transfectades amb vectorsque contenen gens marcadorsEls gens marcadors inclosos dins de vectors poden ser de diferent naturalesai estan sota el control de la regió LTR de l’HIV. Quan es produeixla infecció d’aquestes cèl·lules, la proteïna Tat transactiva l’LTR i “il·lumina”el gen indicador. Entre els marcadors més utilitzats hi ha:– El gen de la beta-galactosidasa (lacZ): la seva activació tenyeix lescèl·lules de blau i pot quantificar-se mitjançant lectura en microscòpiaòptica o mitjançant un test d’ELISA per a beta-gal.– El gen de la luciferasa: la seva activació provoca la síntesi d’un enzim quepermet una reacció que genera fotons i que es mesura per luminiscència.342

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 343– El gen de la proteïna verda: la seva activació sintetitza una proteïnafluorescent detectable per citometria de flux.IMPORTÀNCIA DE LA DETERMINACIÓDE RESISTÈNCIES EN LA PRÀCTICA CLÍNICAFunció de les resistències en la selecció iniciald’una determinada teràpia antiretroviralCom s’ha comentat anteriorment, la presència de mutacions que confereixenresistències a antivirals en pacients sense experiència prèvia, potafectar a la seva eficàcia per inhibir la replicació viral. La transmissió desoques resistents a la zidovudina va ser descrita inicialment l’any 1992.Des d’aleshores, són diversos els estudis que han descrit la transmissióde variants mutants resistents a altres fàrmacs.És important conèixer quina és la prevalença actual de soques mutants,principalment en pacients que s’han infectat recentment per l’HIV,en dones embarassades i en els nens nascuts d’aquestes mares.Segons les actuals recomanacions, la realització rutinària de tècniquesde resistències estaria justificada en cas que es produeixi un incrementen la prevalença de mutacions resistents en qualsevol de les poblacionsanteriorment comentades.Així mateix, la realització del test de resistències genotípiques i fenotípiquesabans d’iniciar una teràpia antiretroviral en pacients no tractatsprèviament no està recomanada en la pràctica rutinària. En principi, ladecisió d’iniciar un tractament determinat estaria basada en el valor dela càrrega viral en plasma, el recompte de limfòcits CD4 i l’estat clínic quepresenti el pacient.Quant al personal sanitari que per accident s’ha exposat al virus,s’hauria d’iniciar tractament antiretroviral immediatament després de l’exposicióal dit virus, essent recomanable realitzar el test de detecció de resistènciesa la mostra font del possible contagi del personal sanitari.343

uiz.qxd 4/03/03 06:34 Página 344Utilització dels tests de resistències en la decisiód’un canvi de teràpia antiretroviralExisteixen estudis que demostren l’existència d’una correlació entre fracàsterapèutic i aparició de soques resistents. Tanmateix, no sempre ésfàcil establir aquesta correlació. La presència de variants virals, predominantmentwild type, en pacients que han fracassat al tractament fa difícilconsiderar els tests de resistències com a paràmetres òptims, a més dela càrrega viral i el recompte de limfocits CD4, per al maneig clínic delpacient HIV.No obstant això, ha de considerar-se que la falta de sensibilitat d’aquestestècniques pot estar emmascarant la presència minoritària de soquesmutants que ofereixen resistències a diversos fàrmacs.Com s’ha comentat anteriorment, l’aparició de resistències no és laúnica causa de fracàs terapèutic. Actualment, la càrrega viral és el marcadormés adequat per decidir si és o no necessari el canvi de tractament.Tanmateix, quan s’han descartat altres factors relacionats amb fracàsterapèutic diferents a l’aparició de resistències, els tests genotípics i fenotípicspoden aportar informació addicional que ajudi al clínic a controlarun pacientAixí doncs, la presència de mutacions relacionades amb resistències,en pacients que reben tractament antiretroviral i fracassen a aquesttractament, indicaria que aquest fàrmac no és suficientment actiu com pera blocar la replicació de l’HIV.Els tests que permeten detectar resistències, tant genotípiques comfenotípiques, són de gran utilitat per avaluar els nous fàrmacs antiretrovirals,així com per al disseny de teràpies de rescat en aquells individus quesón portadors de virus mutants.Per últim, ha de tenir-se en compte que l’absència de resistències genotípiqueso fenotípiques no sempre prediu una bona resposta a la teràpia.344

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 345Recomanacions dietètiquesen els pacients infectats per l’HIVi en tractament amb antiretroviralsS. JOHNSTONINTRODUCCIÓUna bona nutrició és important per a tothom, però ho és especialment percrear i sostenir el sistema immunitari. Tenir un bon estat nutricional i prevenirla malnutrició és essencial per aconseguir una salut positiva per apersones afectades per la infecció per l’HIV.Els objectius principals de la intervenció dietètica/nutricional enaquesta malaltia són:– Optimitzar l’estat nutricional, el sistema immunitari i crear una sensacióde benestar.– Prevenir el desenvolupament de deficiències específiques de nutrients.– Prevenir la pèrdua de pes i de massa magra.– Maximitzar l’eficàcia dels tractaments mèdics i farmacològics.– Minimitzar les despeses sanitàries.Els beneficis d’establir una guia de recomanacions dietètiques/nutricionalssón:– Prevenir la malnutrició i susceptibilitat a infeccions.– Promocionar el creixement i desenvolupament normal en els nens.345

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 346– Millorar la qualitat de vida.– Millorar la capacitat de les persones afectades en les habilitats de tenircura de la seva nutrició.– Disminuir les hospitalitzacions, morbimortalitat i costos de les atencionssanitàries.– Millorar la tolerància i adhesió als medicaments.– Limitar els efectes secundaris de la medicació.– Disminuir o endarrerir els tractaments invasius o cars mitjançant intervencionsnutricionals apropiades i precoces.La malnutrició contribueix a agreujar els problemes per a les personesamb HIV, ja que les deficiències nutritives poden afectar negativamentel sistema immunitari i augmentar la progressió a la fase desida.Totes les persones afectades per l’HIV tenen risc de patir malnutrició.Encara que recentment el nombre de pacients malnutrits ha disminuït,aquest fenomen pot aparèixer per problemes d’una ingesta insuficient oper pèrdua de pes causada per anorèxia, nàusees, diarrees, canvis gustatius,etc.Els nous tractaments antiretrovirals de gran activitat han reduït la mortalitat.Tanmateix, aquestes medicacions impliquen un gran nombre de pastillesque poden causar símptomes que afecten negativament la ingestanutritiva i afecten l’estat nutricional.Una conseqüència important d’aquests tractaments antiretrovirals haestat el desenvolupament de la síndrome de lipodistròfia, que implica importantsconsideracions pel que fa a la nutrició. És essencial considerarla intervenció dietètica/nutricional com una part integral de la cura delspacients afectats per l’HIV. Un dietista amb experiència ha de formar partde l’equip multidisciplinari per proporcionar una valoració per identificarels problemes nutricionals i proporcinar uns consells i un suport per a lespersones afectades per la infecció.346

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 347ASSESSORAMENT NUTRICIONALÉs aconsellable que el pacient rebi un assessorament nutricional per un dietistaespecialitzat poc temps després del diagnòstic de la infecció per l’HIV.Per aquest assessorament es poden utilitzar diferents metodologiesd’avaluació segons es detalla a continuació:1) Dades sobre la història mèdica (medicació, situació clínica, ingressoshospitalaris, factors de risc, etc.), valoració de la situació psicosocial,econòmica, familiar i laboral, així com informació sobre el consum desubstàncies tòxiques.2) Les mesures antropomètriques bàsiques han d’incloure dades sobre:– Pes actual.– Pes corporal premalaltia.– Evolució del pes corporal des del diagnòstic de la infecció per l’HIV:percentatge de pes òptim, percentatge de pèrdua de pes en el tempsi percentatge de pes habitual.– Índex de massa corporal (pes en kg/talla m 2 ).– Índex cintura/maluc.A més, seria aconsellable incloure mesures de la circumferència delbraç superior, així com dels plecs subcutanis, per calcular la grassa corporali l’àrea muscular del braç. Es poden comparar aquests valors ambtaules de referència de la població o amb les dades individuals basals pervalorar els canvis en la composició corporal i/o estat nutricional.Si fos possible, caldria aplicar altres mètodes per valorar amb mésexactitud i objectivitat la situació nutricional del pacient. Alguns d’aquestsmètodes serien:– La bioimpedància elèctrica: permet mesurar el percentatge de grassa imassa lliure de grassa, així com l’aigua corporal.– La densitometria o DEXA: permet mesurar la grassa i la massa cel·lulartotal, així com la seva distribució en les diferents regions del cos.Totes aquestes mesures serveixen per detectar canvis nutricionals icanvis en la distribució de grassa a causa de la medicació.347

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 348Necessitats nutricionalsS’han d’avaluar les necessitats nutricionals mitjançant l’ús de fórmulesbasades en l’edat, sexe, pes i talla del pacient.Fórmula per calcular la despesa energètica en repòs (basal):Homes: 66+13,7P+ 5,0A+6,8EDones: 665+ 9,6P+1,8A+4,7Eon P = pes en kg, A = altura en cm i E = edat en anys.En aquesta xifra se li aplica un factor de despesa energètica segonsel treball i l’activitat física, per cobrir les necessitats d’energia total (factord’activitat: × 1,2 si el pacient està al llit, × 1,3-1,5 si té una activitat normal).Si el pacient presenta una situació d’infecció aguda s’ha d’incloure elgrau d’estrès per la infecció i febre en la valoració de les necessitats d’energia,així com per a la recuperació del pes perdut (factor de 1,2 fins a1,6 segons sigui la situació clínica).Per càlculs simplificats es recomanaria: 30-40 kcals/kg/dia (pes habitual)i 1,5-2,5 g proteïnes/kg/dia (pes habitual).Avaluació de la ingesta dietèticaEn l’avalució del pacient és important conèixer la seva ingesta per tald’assegurar-nos que fa una dieta suficient i equilibrada. És aconsellableelaborar una història dietètica completa o avaluar la freqüència d’ingestadels diferents grups d’aliments. Un recordatori de 24 hores proporcionauna idea general de la ingesta del pacient, però si és de 3 a 5 dies esdevéun mètode més complet per conèixer la ingesta nutricional actual.INTERVENCIÓ DIETÈTICAExisteixen diferents nivells d’intervenció segons la fase de la malaltia i elsproblemes nutricionals que presenta el pacient.348

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 349Consells dietètics en la fase inicial de la malaltiaÉs fonamental crear i mantenir uns hàbits alimentaris correctes per a lasalut i, encara més, quan es té afectat el sistema immunitari. Menjar unaquantitat i qualitat correcta proporciona l’energia, proteïnes i altres nutrientsque ajuden a la capacitat de combatre la infecció. A la Taula 1 esmostra un esquema d’una dieta equilibrada sobre la qual el pacient potelaborar el seu propi pla d’alimentació segons els seus gustos específics,horari de treball i de la medicació, exercici i possibilitats econòmiques.Com s’indica a la Taula 1, s’han d’incloure tots els grups d’alimentsen les quantitats apropiades, que poden variar segons les necessitatsd’energia i proteïnes de cada individu. Si es compara la dieta habitual delpacient amb aquest esquema, es pot veure si la seva alimentació és suficienti equilibrada. En cas que es detectin dificultats o la necessitat d’unaeducació alimentària més completa, s’ha de derivar el pacient a un professionalde la dietètica.Suplements de vitamines i mineralsExisteix diversitat d’opinió pel que fa a la necessitat d’administrar suplementsde vitamines i minerals. S’han publicat molts estudis que indiquenmúltiples deficiències d’aquests nutrients en la infecció per l’HIV i la sevarelació amb la progressió de la malaltia. Tanmateix, no existeix un consensgeneral sobre les necessitats de les diferents vitamines i mineralsen la infecció per l’HIV. No és habitual efectuar una valoració completa del’estat de vitamines i minerals dels pacients. Tanmateix, indirectament espot valorar una possible deficiència mitjançant una valoració de la ingestad’aliments per enquesta o record dietètic. Basant-nos en la informacióobtinguda d’aquests càlculs, s’indicaria la utilització d’un suplements devitamines i/o minerals, en general o específics.És important tenir en compte que dosis altes d’algunes vitamines iminerals poden ser tòxics i, a més, el seu excés pot d’inhibir algunes accionsdel sistema immunitari. Existeixen interaccions nutrient-nutrient quetambé poden afectar el bon funcionament del sistema immunitari. Davant349

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 350TAULA 1. Esquema d’una dieta equilibrada.Grup d’aliments Ració Nº de racions/dia ProporcionaLlet i Llet 200 m 1 vas Proteïnesderivats Iogurt 250 g 2 unitats CalciFormatge fresc 100 g 3 rodanxes 2 a 3 Vitamines A, B12, DFormatge curat 40 g 1 rodanxa i riboflavinaFlam, natilles 120 g 1 unitatPa, cereals Arròs, pasta 180-240 g 1 plat Hidrats de carbonii fècules Patata 180 g 1 unitat mitjana ProteïnesPa 60 g 3 llesques 4 a 6 Vitamines complex B, ELlegums 200 g 1 plat i àcid fòlic(pes en cuit)Cereals 45 g 1 bol Magnesi, zinc. Fibra(mesures en cuit)Carn, peix, Carn/peix, aus 80-100 g 1 ració petita Proteïnesous i Ous 100 g 2 unitats Vitamines B6, B12substituts Embotits 50 g 2-3 rodanxes i àcid fòlicMarisc 100 g 1 ració petita 2 a 3 Ferro, magnesiLlegums 250 g 1 plat seleni i zincFuits secs 125 g 1 bolFruites Fruites fresques 100-200 g 1 peça mitjana o Vitamines C, A, tiamina2-3 peces petites 3 a 4 i àcid fòlicSucs 150 ml 1 vas Ferro, magnesi. FibraVerdures i Bullides o amanides 100-200 g 1 plat fons o guarnició 2 a 3 Vitamines C, B6 i àc. fòlichortalisses Ferro i magnesi i potasi. FibraGrasses Olis vegetals, Energiamantega, margarina, 10 g 1 cullarada sopera 3 a 5 Àcids grassos essencialsmaonesa, segi, Vitamines A, D i Enata, crema de lletAltres Pastisseria, dolços, sucre Quantitat limitadaBegudes alcohòliques350

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 351d’aquestes situacions i a falta d’unes indicacions clares científicament comprovades,seria prudent no sobrepassar en més de cinc vegades, com amàxim, les quantitats recomanades diàries.Higiene alimentàriaÉs important assegurar una bona higiene alimentària pel risc que potrepresentar la immunodeficiència i la susceptibilitat a infeccions. Per tant,serà recomanable indicar els següents consells:– Netejar-se bé les mans abans i després de qualsevol manipulació d’aliments,tant crus com cuits.– Netejar bé els utensilis i taules de tallar, abans i després d’utilitzar-los.– Consumir els aliments abans de la data de caducitat.– Revisar la nevera i l’armari sovint, per evitar que els aliments caduquin.– Comprar els congelats al final de la compra i guardar els aliments commés aviat millor a la nevera.– Comprovar periòdicament que les temperatures de la nevera i el congeladorsiguin correctes (4 °C o 18 °C, respectivament).– Descongelar els aliments a la nevera (a la part més baixa) o al microones,mai a temperatura ambient. No recongelar els aliments prèviamentdescongelats.– A la nevera, guardar els aliments crus separats del cuits.– Cuinar els aliments a temperatures altes. Recalentar correctament i nomésuna vegada.– No consumir carns i peixos crus. No utilitzar els ous crus o poc cuits.Per fer mousse, gelats casolans, etc. s’han d’utilitzar ous pasteuritzats.– Consumir llet i productes làctics pasteuritzats.– No consumir aliments o productes amb floridura.– Si es menja fora de casa, cal seleccionar un restaurant o cafeteria deconfiança per tal d’assegurar-nos que tot és net. Evitar, però, els alimentscrus.351

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 352RECOMANACIONS DIETÈTIQUES AMBELS CANVIS METABÒLICSCAUSATS PER LA MEDICACIÓDes de la introducció del tractament antiretroviral de gran activitat, s’havist que un dels seus efectes secundaris és l’augment de la incidència dedislipèmies, hipercolesterolèmia i, especialment, hipertrigliceridèmia relacionadaamb els inhibidors de proteases. Davant d’aquesta situació, unade les línies terapèutiques és la intervenció dietètica per reduir aquestsnivells de lípids davant la possibilitat de l’augment de risc de malaltia cardiovascular.Les intervencions dietètiques es basen en les recomanacionsdel National Institut of Health, National Cholesterol Education Program:1) Reducció de la grassa total de la dieta aproximadament 30% de l’energiatotal– Aportament dels diferents àcids grassos:• Àcids grassos saturats

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 353Consells dietètics generalsper reduir el nivell de triglicèrids– Mantenir el pes corporal dins de la normalitat.– Limitar el consum de sucres senzills (sucre, melmelada, caramels, dolços,almívars, mel, begudes o refrescos dolços).– Suprimir el consum d’alcohol (cervesa, vi, licors, etc.).– Consumir preferentment llet i productes làctics descremats (llet i iogurtsdescremats) i formatges baixos en grassa, tipus frescos tendres.– Escollir habitualment racions moderades de les carns més magres (pollastre,gall dindi, conill, cavall, estruç, etc.). Esporàdicament es pot consumirles carns amb més grassa, però escollint les parts més magres (bistec devedella, filet, llom de porc, cuixa de xai). S’ha d’eliminar la pell i la grassaen cru de totes les carns.– Escollir els embotits magres (pernil dolç, pernil serrà, mortadel·la, embotitde gall dindi o pollastre i llom curat) i en quantitat moderada.– Prendre peix blau (tonyina, salmó, truita, seitó, areng, sardina, etc.) almenystres cops per setmana. En general, incloure el peix varies vegadesa la setmana.– És millor utilitzar l’oli d’oliva per amanir i cuinar, però en quantitat moderada.– És important prendre dues racions de verdura al dia, cuinada o amanida.Variar al màxim les verdures consumides.– Prendre com a mínim dues o tres peces de diferents fruites al dia, incloent-hiuna fruita cítrica (taronja, llimona, mandarina o aranja).– És preferible cuinar amb poca grassa (al forn, a la planxa, bullit, a la brasa,al vapor), restringint les coccions com fregits, arrrebossats, salses ambgrasses, etc.– Es pot prendre una mica de fruits secs (ametlles, avellanes, nous, etc.).– Ocasionalment es pot incloure a l’alimentació els aliments més rics engrassa saturada:• Grasses animals (mantega, sagí, nata, crema de llet).353

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 354• Carns grasses i derivats (embotits grassos, vísceres, bacó, cansalada,botifarró, etc.).• Productes làctics enters (llet i iogurts enters, natilles, flams, gelats,formatges semicurats i curats, formatges grassos, etc.).• Productes de brioxeria, pastisseria i dolços elaborats.Consells dietètics generals per reduir el nivell de colesterol– Mantenir el pes corporal dins de la normalitat.– Limitar el consum de sucres senzills (sucre, melmelada, caramels, dolços,almívars, mel, begudes o refrescos dolços).– Suprimir el consum d’alcohol (cervesa, vi, licors, etc.).– Consumir preferentment llet i productes làctics descremats (llet i iogurtsdescremats) i formatges baixos en grassa, tipus frescos tendres.– Escollir habitualment racions moderades de les carns més magres (pollastre,gall dindi, conill, cavall, estruç). Esporàdicament es poden consumirles carns amb més grassa, però escollint les parts més magres (bisteco filet de vedella, bistec de bou, llom de porc, cuixa de xai). S’ha d’eliminarla pell i la grassa en cru de totes les carns.– És aconsellable escollir els embotits magres (pernil dolç, pernil serrà,mortadel·la, embotit de gall dindi o pollastre i llom curat) i en quantitatsmoderades.– Consumir llegums (llenties, mongetes blanques, cigrons, faves, etc.) dedues a tres vegades a la setmana com a plat únic (millor soles que ambl’addició d’aliments rics en grasses) o de guarnició; i també aliments ricsen avena (flocs d’avena, musli) pel seu contingut en fibra soluble.– Prendre peix almenys tres cops per setmana, especialment peix blau (tonyina,salmó, truita, seitó, areng, sardina, etc.).– És millor utilitzar l’oli d’oliva per amanir i cuinar, però en quantitat moderada.– És important prendre dues racions de verdures al dia, cuinada o amanida.Variar al màxim les verdures consumides.354

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 355– Prendre com a mínim dues o tres peces de diferents fruites al dia, incloent-hiuna fruita cítrica (taronja, llimona, mandarina o aranja).– S’aconsella evitar aliments rics en colesterol (ous, de 2 a 4 per setmana,vísceres, patés, etc.).– És preferible cuinar amb poca grassa, (al forn, a la planxa, bullit, a labrasa, al vapor), restringint les coccions com fregits, arrrebossats, salsesamb grasses, etc.– Es pot prendre una mica de fruits secs (ametlles, avellanes, nous, etc.)– Ocasionalment es pot incloure a l’alimentació els aliments més rics engrassa saturada:• Grasses animals (mantega, sagí, nata, crema de llet, etc.).• Carns grasses i derivats (embotits grassos, vísceres, bacó, cansalada,botifarró, etc.).• Productes làctics enters (llet i iogurts enters, natilles, flams, gelats,formatges semicurats i curats, formatges grassos).• Productes de brioxeria, pastisseria i dolços elaborats.Consells dietètics generals en cas d’hiperglucèmia– És aconsellable reduir el consum de sucre i productes que en continguin(melmelada, sucs, caramels, dolços, productes de pastisseria, productesrefrescants).– Si es consumeix algun producte amb sucre (sacarosa), és millor desprésd’un menjar ric en fibra per evitar un augment de la glucèmia. S’ha d’evitarel consum de líquids amb sucre, especialment entre menjars. Es podensubstituir per begudes amb edulcorant artificial.– És millor distribuir els aliments rics en hidrats de carboni (pa, cereals pastaitaliana, patata, arròs, llegums, llet, iogurts i fruites) en varies preses durantel dia per mantenir el nivell de glucosa al més normal possible.– S’aconsella el consum preferent de productes integrals.355

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 356En cas de la diabetis mellitus insulinodependent és necessària unapauta d’alimentació individualitzada segons la dosi i el tipus d’insulina, l’horarii l’activitat física. Les recomanacions nutricionals inclouen un aportamentd’hidrats de carboni d’aproximadament el 50% a 55%, un aportamentde grassa d’un 30% a 35% de l’energia total (preferentment de grassamonoinsaturada i poliinsaturada restringint les grasses saturades) i un aportamentde proteïnes d’aproximadament un 15%. El pacient ha de rebre unaeducació sobre el seu pla d’alimentació en general i les adaptacions necessàriesen cas d’hipoglucèmia, diarrees, falta de gana i quan es fa exercici.EXERCICIL’exercici té un gran impacte sobre la salut nutricional de la persona ambla infecció per l’HIV. S’ha demostrat que l’exercici té diversos beneficis tantsobre la composició corporal com sobre els efectes secundaris de la medicació.L’exercici de resistència (aixecar peses o màquines de pes) és elmètode per augmentar la massa muscular i, per tant, la massa magra. Pera persones amb HIV sense wasting, l’exercici de resistència ajuda a augmentarla massa magra sense canvis en la composició de grassa, sempreque es mantingui un balanç d’energia.L’exercici aeròbic té un efecte sobre alguns músculs específics peròaugmenta principalment la despesa energètica. Pot ser beneficiós en lespersones que demostren un augment excessiu de pes corporal, però ésespecialment recomanat per el seu efecte sobre els efectes secundaris dela medicació.Existeixen evidències que l’exercici aeròbic ajuda a normalitzar elsnivells de lipoproteïnes HDL i LDL, així com els triglicèrids. També en combinacióamb l’exercici de resistència, ha demostrat una reducció de l’adipositatvisceral en persones afectades per la infecció per l’HIV.Altres beneficis de l’exercici inclouen la millora en la funció cardiopulmonar,augment de la recaptació de glucosa pel múscul, millora en la resistènciaa la insulina i millora en la qualitat de vida.356

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 357És recomanable l’ajuda de professionals qualificats en l’exercici físic idietètica per assegurar-se maximitzar el benefici i prevenir danys per malapràctica.CONSELLS DIETÈTICS EN PROBLEMES ESPECÍFICSQUE PODEN AFECTAR L’ESTAT NUTRICIONALEls nous tractaments antiretrovirals han millorat la situació nutricional deles persones afectades per l’HIV, però no han evitat l’aparició de problemesnutricionals, sigui per l’efecte de la medicació o com a conseqüènciade l’evolució de la malaltia i l’aparició d’infeccions oportunistes.És important efectuar un monitoratge regular dels pacients per detectarcanvis en el seu estat nutricional i així efectuar una intervenció precoçper evitar major deteriorament.El balanç d’energia és crític per mantenir un bon estat nutricional.Existeixen diversos factors que influeixen en persones amb infecció perl’HIV per afavorir la pèrdua de pes, sigui per disminució de la ingesta oralo per l’augment de la despesa d’energia.La ingesta pot disminuir per anorèxia, nàusees i vòmits i/o canvisgustatius, sigui per la malaltia o per la medicació.L’accés a aliments suficients i d’una qualitat nutritiva correcta pot serdifícil per falta de recursos econòmics, poca facilitat i falta de coneixementper comprar i preparar menjars, o per falta de suport social en elsmenjars. En aquests casos els serveis socials o de grup de personesafectades pot ajudar a millorar la situació.L’augment de la despesa energètica per causa d’un augment de lacàrrega viral, infeccions oportunistes i símptomes constitucionals, dificultael balanç d’energia. Com també la malabsorció que pot existir en lainfecció per l’HIV, tot i l’absència de diarrea.A continuació s’indiquen unes recomanacions dietètiques per a diferentssituacions en què una intervenció dietètica pot contribuir a millorarel símptoma o pal·liar els seus efectes.357

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 358Consells dietètics en cas de pèrdua de pesConsells generals– Menjar poc i sovint, tres menjars principals i tres snacks o menjars suplementaris.– Menjar allò que es desitja i en el moment en què es té gana i no esperar al’hora tradicional del menjar. Aprofitar moments de gana per menjar mésquantitat.– Evitar menjar productes “light” o baixos en calories.– Evitar omplir-se d’aliments o preparacions de molt volum i poc valorenergètic (amanides verdes, verdures soles o brous).– Intentar menjar en companyia, en un ambient relaxat i agradable.– Presentar els menjars de forma variada. Provar de canviar la forma depreparació per estimular la gana.– Beure líquids fora dels menjars per evitar omplir-se ràpidament.A les Taules 2 i 3 s’indiquen uns consells per augmentar el valorenergètic i de proteïnes en l’alimentació, per així pal·liar la falta de ganaamb la finalitat de mantenir o recuperar el pes perdut. Quan es té pocagana, a vegades pot ser més fàcil prendre aliments en forma líquida queen preparacions culinàries. A continuació es detallen alguns exemples desuplements casolans, com preparacions de batuts, que poden contribuira un aportament calòric i proteic a una alimentació deficient.Exemples de batuts casolansPreparar un litre de llet entera barrejada amb un vas de llet descremadaen pols. Utilitzar aquesta llet “enriquida” per preparar uns batuts. Possiblesvariacions:– Batre llet amb gelat de xocolata, vainilla o torró.– Batre llet o iogurt enriquit amb fruita en almívar.– Batre llet amb un plàtan madur i canyella o vainilla.– Batre llet amb gelat i maduixes.– Batre llet o iogurt amb compota de poma.358

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 359TAULA 2.Consells per augmentar les calories de la dieta.Grup d’alimentsMantega, margarina i olisNata batuda o crema de lletMel, sucre, glucosai melmeladaFruits secsFèculesCoccions– Afegir a sopes, puré de patata, cremes, arròs, pasta italiana iverdures, fins i tot en forma de maonesa comercial– Afegir a les salses, cremes, purés– Combinar amb herbes/espècies i untar a les carns, peixos isobre el pa torrat– Afegir a les postres com flams, a la xocolata fosa– Afegir a puré de patata, pasta italiana, verdures– Afegir a cereals d'esmorzar, macedònies, batuts– Afegir a salses de carn, peixos, pastes– Substituir la llet per crema de llet en algunes receptes– Afegir a cereals, batuts, pastes, fruites o sucs de fruita– Afegir a xocolata fos, mató, formatge fresc, iogurts i d'altres postreslàctics– Afegir a galetes, torrades, brioxeria– Afegir a cereals d'esmorzar, iogurt, mató– Afegir a productes de rebosteria, galetes, puddings– Prendre'ls com a postra de músic– Fer una picada i afegir als plats de verdura, carns, peix– Augmentar les racions d'arròs, pasta, patates o pa– Afegir pa fregit o petites torrades a sopes o purés– Fer les sopes, cremes o purés més espessos– Afegir patates als guisats o estofats o de guarnició– Arrebossar carns, peixos, verdures– Prendre preferentment els aliments fregits i/o saltejats enfrontde bullits i planxes– Afegir salses a les preparacionsExisteixen maneres d’incrementar el valor energètic d’aquests batutscom: l’addició de nata o crema de llet o l’addició de glucosa.Per a les persones que no toleren la lactosa, es pot substituir la lletnormal per llet de soja enriquida amb calci o llets infantils sense lactosa.Suport nutricional oralMalgrat provar les estratègies abans indicades per millorar la ingesta delpacient, pot ser necessari la introducció de productes de nutrició enteral359

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 360Grup d’alimentsTAULA 3.Consells per augmentar les proteïnes a la dieta.Llet i iogurtFormatgesOusFruits secs,llavors, llegumsCarns i peixos– Utilitzar com a beguda i en coccions quan sigui possible– Enriquir la llet: afegir un vas de llet en pols desnatada a un litre de llet enterai barrejar– Utilitzar aquesta llet per preparar batuts, en sopes, cereals, postres, purés,salses per a carns, croquetes, etc.– Preparar salsa beixamel i afegir-la a plats com verdures, pastes, patates, etc.– Utilitzar gelat d’iogurt en postres i cremes– Fondre'l a entrepans, truites, hamburgueses, verdures i en salsa beixamelper a la pasta– Afegir-lo ratllat a cremes, sopes, pasta italiana, truites, suflés, creps, verdures.– Afegir-lo tallat a quadradets a amanides de tot tipus: verdes, de pasta,d'arròs, etc.– Afegir ou dur trossejat a amanides, verdures, sopes, etc.– Batre'l i afegir-lo a purés de patata, cremes, salses, creps, pa fregit, batutsde llet i/o gelat– Afegir més clares a postres (flam, natilles), a truites, en preparar merengues.Turmtizar en purés i cremes– Afegir a guisats, pa, rebosteria i brioixeria– Barrejar-los amb fruita, cereals de l'esmorzar, iogurt, verdures– Afegir-los a salses en forma de picada– Afegir a guisats, sopes, purés– Afegir a trossos a plats de verdura, amanides, guisats, salses, sopes, salsesper a pasta italiana– Utilitzar per omplir quiches, truites, pizza, entrepans, pebrot, patata al forn– Afegir a potatges o a olles de llegums– Augmentar la quantitat en la racióper evitar la pèrdua de pes o facilitar la seva recuperació. Existeixen enel mercat nombrosos productes elaborats per la indústria farmacèuticaque es poden utilitzar per millorar l’aportament nutritiu de persones afectadesper la infecció per l’HIV, sigui per via oral o enteral. Encara quemolts d’aquests productes han estat dissenyats com a dieta completapoden utilitzar-se conjuntament amb la dieta habitual d’aliments naturalsper cobrir les necessitats nutritives del pacient.360

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 361Productes de nutrició enteral– Fórmules polimèriques estàndard amb i sense fibra.– Fórmules polimèriques estàndard riques en àcids grassos de cadena mitjana.– Fórmules polimèriques hipercalòriques amb i sense fibra.– Fórmules polimèriques hiperproteiques sense fibra.– Fórmules oligomèriques o elementals.– Fórmules específiques per a patologies concretes, com immunodepressió,diabetis mellitus, nefropaties, hepatopaties, insuficiència respiratòria,pediatria.El Departament de Sanitat de la Generalitat publica un llistat de productesque es subvencionen pel sistema de Sanitat Pública.S’ha de valorar la utilització d’un producte de nutrició enteral com asuplement oral segons els criteris següents: la densitat nutricional, el sabori la textura, l’osomolaritat, el contingut de fibra i grasses, l’especificitat, latolerància digestiva i el preu.Com a orientació sobre la utilització de productes de suplementacióes poden indicar els següents criteris:– Valoració de l’estat nutricional: pèrdua del 10% del pes habitual o índexde massa corporal menor de 20 kg/m 2 o pèrdua de pes aguda (més del5% en un mes).– Ingesta nutricional menor del 80% de les necessitats nutricionals calculadeso de menys de 1000 Kcals.– Augment de les necessitats d’energia o proteïnes (albúmina inferior de3,5 g/dl, situació clínica aguda o la necessitat de recuperació del pesperdut).S’ha de tenir en compte que la inclusió de la nutrició enteral sempreha de ser individualitzada, ja que ni el mateix producte ni la mateixa quantitatsón apropiats per a totes les persones.361

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 362Abans de plantejar l’ús d’aquests productes, s’ha d’avaluar l’estatnutricional, la capacitat de fer una ingesta via oral d’aliments naturals iprèviament haver provat altres intervencions que no han estat eficaces.Consells dietètics en cas de diarreaS’ha de distingir la presència de diarrea causada per la medicació o peraltres factors per així determinar la intervenció dietètica apropiada. Encas que es cregui necessari adaptar l’alimentació habitual per la presènciade diarrees, es recomanen els següents consells:– És important beure suficient líquid per evitar la deshidratació. Els líquidsmés apropiats són aigua d’arròs, sucs de fuita diluïts, brous suaus i tede poc temps d’infusió. Es pot incloure una preparació de rehidratacióoral per reposar els líquids perduts en les diarrees, sigui comprat a lafarmàcia o de preparació casolana (un litre d’aigua bullit barrejat ambuna mica de sal i una cullerada de sucre. Després de refredar, saboritzaramb llimona).– S’aconsella consumir menjars freqüents, 5 o 6 vegades al dia en lloc detres menjars grans.– Alguns aliments o preparacions poden agreujar les diarrees i, per això,és millor evitar-los. Alguns d’aquest aliments que cal evitar són:• Aliments grassos, com els embotits grassos (xoriço, sobrassada,salami, mortadel·la) i carns grasses (porc, xai, oca, ànec,patés, bacó, salsitxes i botifarres).• Coccions amb molta grassa, evitar els fregits, arrebossats i salses,així com l’ús d’olis, mantega, margarina, nata, crema de lleti maonesa.• Productes làctics enters o enriquits en nata, formatges cremososi curats, o blau.• Productes de brioxeria i pastisseria, xocolata, cacau i fruits secs.– La llet i els productes làctics poden contribuir a la diarrea per la fermentacióde la lactosa a nivell intestinal. Per aquest motiu seria aconsellable:362

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 363• Evitar la llet entera, semi i descremada, condensada o evaporada,i els productes que porten llet afegida, així com postreslàctics com flams, natilles, gelats, etc.• La tolerància a la llet pot variar a temporades, per això s’ha deprovar en petites quantitats periòdicament per valorar aquestasituació. Pot tolerar-se millor la llet amb menys lactosa. Espodria incloure la llet infantil sense lactosa en substitució o lallet de soja enriquida amb calci.• A vegades es tolera el iogurt, especialment els iogurts amb culturesde bacteri bioactives o ferments de llet amb el quefir.– Aliments rics en fibra insoluble poden agreujar la diarrea, per això seriaaconsellable evitar:• Aliments integrals, com el pa, galetes, torrades i cereals de l’esmorzar.• Els fruits secs i llavors.• Les fruites i verdures fresques, especialment les que són flatulentes(col-i-flor, pebrots, ceba, col, etc.).• Aliments rics en fibra soluble o pectina, com la poma cuita ocrua ratllada i enfosquida, patates, moniatos, pastanaga, fruitespelades (albercocs, raïm, préssec, plàtan o pera) i les llegumsben cuites i en puré poden alleugerir la diarrea.– En cas de diarrea és millor evitar les begudes que continguin cafeïna,com el cafè i el te fort, begudes de cola i xocolata, així com l’alcohol.– La tolerància d’alguns productes de nutrició enteral pot variar en cas dediarrea, per això s’ha d’ajustar la indicació del producte a la tolerànciaindividual del pacient, aconsellant-li prendre’l en petites quantitats durantel dia.Consells dietètics en cas de nàusees i vòmitsUn altre problema que presenten els pacients afectats per la infecció sónles nàusees i/o els vòmits, siguin causa de la medicació o per la progressióde la malaltia a la fase simptomàtica. Per evitar un efecte negatiusobre l’estat nutricional del pacient s’aconsella:363

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 364– Menjar i beure en petites quantitats durant el dia, assegurant el màximvalor nutritiu en els menjars.– Prendre aliments o preparacions toves a temperatura moderada i poccondimentats.– Normalment en aquests casos hi ha poca tolerància a la grassa, per aixòes recomana cuinar a la planxa, bullits, al forn, al microones, amb pocagrassa. A vegades preparacions com un entrepà, un sandwich, crakerso torrades amb pernil o formatge, pizza freda, etc. es toleren millor.– Les begudes amb gas com cola, soda, tònica i, especialment, les queutilitzen el jengibre (gingerale) ajuden a calmar l’estómac.– És important mantenir la ingesta de líquids que, si es toleren, poden serllet o batuts, suc o sorbets. L’ús d’un producte de nutrició enteral líquidpot ser útil en aquests moments per mantenir la ingesta nutritiva i millorarl’aportament d’aliments naturals.Consells dietètics quan hi ha un canvien la sensació de gustA causa de la medicació o per la mateixa infecció per l’HIV pot canviar lapercepció del sabor de certs aliments. Per evitar repercussions sobre la ingestai augmentar la sensació agradable a l’hora de menjar s’aconsella:– Seleccionar i preparar els aliments que tenen una imatge agradable ifan bona olor.– Si es nota un sabor metàl·lic amb la carn vermella, es pot provar altresaliments (pollastre, gall dindi, ous, productes làctics o peix blanc) coma font de proteïnes.– Augmentar el sabor de la carn deixant-la macerar en vi o salses abansde la cocció.– Utilitzar espècies o aromes per ressaltar el sabor (farigola, orenga, romaní,alfàbrega, etc.).– No prendre els aliments ni molt freds ni molt calents.– Afegir pernil, bacó, ceba o sofregits als aliments de sabor tou perquètinguin més gust.364

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 365– Tenir cura de la higiene dental i oral per evitar que afecti a la pèrdua desabor.RESUMEl pronòstic per als pacients amb la infecció per l’HIV ha millorat notablement.Tanmateix, encara existeixen complicacions nutricionals i els professionalssanitaris han de tenir en compte els aspectes dietètics en lacura dels pacients. S’hauria de començar amb un assessorament nutricionali amb el seguiment dels paràmetres de pes i els canvis de composiciócorporal. L’educació alimentària és fonamental, així com la prevenciód’una malaltia toxicoalimentària. És essencial el monitoratge durant lamalaltia i adaptar la dieta a les necessitats del pacient, sigui per canvismetabòlics, efectes secundaris a la medicació o situació clínica, que afectenla seva ingesta nutricional. El dietista especialista té un paper fonamentalen l’avaluació i la intervenció dietètica nutricional dins de l’equipmultidisciplinari.BIBLIOGRAFIA– American Dietetic Association. HIV/AIDS Medical Nutrition Therapy Protocol.Medical Nutrition Therapy across the continuum of care. Am Diet Assoc, Chicago1998; 1-16.– Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Educationprogram and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult TreatmentPanel III). J Am Med Assoc 2001; 285(19): 2486-2497.– Gatell, J.M., Clotet, B., Podzamczer, D., Miró, J.M., Mallolas, J. Guía práctica delSIDA. Clínica, diagnóstico y tratamiento. Masson 2000.– HIV and Medical Nutrition Therapy. J Am Diet Assoc 1997; 97(Supl. 2) 161-166.– Johnston, S. Papel del dietista en la infección por el VIH. Nutrición y Obesidad2000; 6: 326-331.– Manual de Nutrición y SIDA Polo, R. (Ed.). 2001– Shevitz, A.H., Knox, T.A. Nutrition in the era of Highly Active AntiretroviralTherapy. Clin Infec Dis 2001; 32: 1769-1775.365

John.QXD 4/03/03 06:23 Página 366ADRECES D’INTERÈS A INTERNET– www.bda.uk.com(Associació Britànica de Dietistes)– www.eatright.org(Associació de Dietistes Americans)– www.aedn.es@retemail.es(Associació Espanyola de Dietistes-Nutricionistes)– apla.org(Los Angeles Nutrition Therapy Protocols)– sjohnsto@ns.hugtip.scs.es(Susan Johnston)366

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 367Recomanacionsen cas d’exposició accidentalM. CAMPINSDes del diagnòstic dels primers casos de sida, l’any 1981, aquesta malaltiaha estat un dels principals motius de preocupació, no només des de laperspectiva de la salut pública, sinó també per als treballadors sanitarispel possible risc de transmissió ocupacional del virus.Les exposicions accidentals a sang o material biològic en el medi sanitarisón un dels accidents laborals més freqüents, amb una incidència,segons diferents estudis, de 4 a 33 exposicions percutànies per 100 llits.Per una altra banda, en atenció primària són freqüents les consultesper exposicions accidentals en nens per la manipulació de xeringues usadesi tirades en llocs públics i, encara que en menor freqüència, cada vegadaés més habitual atendre pacients que han sofert exposicions percutànieso sexuals amb persones infectades per l’HIV o amb factors de risc.Totes aquestes situacions generen una gran angoixa a la personaque ha sofert l’exposició accidental i als seus familiars, per la qual cosaés fonamental que el professional sanitari que els atengui tingui els coneixementsnecessaris per poder oferir informació clara sobre el risc d’infecciói els beneficis de les mesures de profilaxi o seguiment recomanadesen cada cas.367

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 368És indiscutible que la prevenció primària o profilaxi preexposició ésl’única mesura plenament eficaç per prevenir la transmissió; tanmateix, imalgrat que en moltes ocasions s’adopten mesures de protecció, es produeixenexposicions accidentals. La prevenció secundària o profilaxi postexposicióté com a objectiu reduir el risc de transmissió.En aquest apartat es descriuen els fonaments i les actuacions recomanadesen les exposicions accidentals ocupacionals i no ocupacionalsa l’HIV.EXPOSICIÓ OCUPACIONAL A L’HIVLes exposicions per virus de transmissió sèrica són el risc biològic mésimportant per als treballadors sanitaris. És per això que una adequadaprotocolització de les actuacions que s’han de dur a terme quan es produeixalguna exposició accidental amb material biològic potencialmentcontaminat durant l’activitat laboral és de gran importància per reduir elrisc de transmissió.Definició d’exposició accidental a l’HIV en el medi sanitariExposició que es produeix al lloc de treball, durant la jornada laboral, iimplica risc d’infecció per l’HIV, ja sigui per lesió percutània (punxada otall) o per contacte de pell no intacta (dermatitis, èczema, lesió cutània,etc.) o mucoses amb sang o altres fluids o teixits corporals. A més de lasang, el semen, les secrecions vaginals i els fluids corporals que contenensang visible, es consideren potencialment infecciosos els següentslíquids: cefaloraquidi, sinovial, pleural, peritoneal, pericàrdic i amniòtic. Lafemta, les secrecions nasals, la saliva, l’esput, la suor, les llàgrimes, l’orinai els vòmits no es consideren infecciosos per l’HIV, excepte si contenensang visible. El contacte, sense protecció, amb material de cultiu queconté el virus en un laboratori clínic o d’investigació ha de ser considerattambé com a exposició ocupacional de risc.368

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 369Definició de cas d’infecció ocupacional per l’HIVEs considera cas documentat d’infecció ocupacional per l’HIV aquell quepassa amb un pacient font infectat per l’HIV o afectat de sida (segons criterisinternacionals de cas), quan la persona exposada és seronegativa al’HIV en el moment de l’exposició i seroconverteix amb posterioritat a lacinquena setmana de l’exposició o existeix un resultat positiu en un altretipus de prova de detecció de l’HIV (detecció de l’antigen p24, positivitatde la prova de la reacció en cadena de la polimerasa o identitat molecularentre aïllats vírics de la persona exposada i del pacient font), haventseexclòs altres factors de risc no ocupacionals.Risc de transmissió ocupacional de l’HIVEls resultats dels estudis prospectius realitzats en personal sanitari queha sofert una exposició accidental a sang o fluids corporals procedents depacients infectats permeten afirmar que el risc de transmissió de l’HIV desprésd’una exposició percutània ocupacional és del 0,3% (IC95%: 0,2%-0,5%) i del 0,09% en el cas d’exposicions en mucoses (IC95%: 0,006%-0,5%). Encara que s’ha documentat algun cas de seroconversió desprésd’exposició a pell no intacte, el risc real d’aquesta via de transmissió noha pogut ser quantificat, però s’estima que és inferior a aquest últim.El risc d’infecció depèn, probablement, de la interposició d’un conjuntde variables relacionades amb el pacient font, amb l’exposició accidentalen si mateixa i amb la persona exposada. Un estudi cas-control, realitzatpel CDC en personal sanitari que havia sofert una exposició percutàniaamb sang o fluids biològics contaminats amb l’HIV, va mostrar que la profunditatde la punxada, la presència de sang visible a l’agulla, el contacteprevi de l’agulla amb una artèria o vena del pacient font i l’existènciade malaltia terminal en el pacient font són factors que s’associen de formasignificativa al risc de transmissió (Taula 1). Malgrat que en aquestsmoments es desconeix la xifra de càrrega viral en el pacient font que potconsiderar-se com d’alt risc de transmissió en cas d’exposició, probablementvalors inferiors a 1500 còpies d’RNA/ml són indicatius de baix risc.369

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 370TAULA 1.Factors de risc de transmissió ocupacional de l’HIV després d’una exposició percutània(n=33 casos i 679 controls) (3).Factors de risc Casos als EUA* Tots els casos**OR ajustada (IC 95%)Punxada profunda 13 (4,4-42) 15 (6-41)Sang visible en l’agulla 4,5 (1,4-16) 6,2 (2,2-21)Contacte de l’agulla amb una artèria 3,6 (1,3-11) 4,3 (1,7-12)o vena del pacient fontPacient font amb malaltia terminal 8,5 (2,8-28) 5,6 (2-16)Profilaxi postexposició amb zidovudina 0,14 (0,03-0,47) 0,19 (0,06-0,52)*Tots els factors (p

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 371efecte es fa observar posteriorment per altres investigadors utilitzant estavudina(d4T). L’inici precoç de la quimioprofilaxi i un inòcul petit escorrelacionaven amb una eficàcia elevada, en canvi, l’endarreriment enl’inici del tractament, una durada d’aquest tractament inferior a 4 setmanesi dosis d’antiretrovirals inferiors a les recomanades, tant en monoteràpiacom en pautes combinades, s’associaven a un menor efecte profilàctic.Els primers assajos clínics realitzats en humans van ser els destinatsa prevenir la transmissió vertical del virus (protocol ACTG 076), ivan mostrar una reducció important i significativa del risc d’infecció en elnounat. Aquests resultats van obrir les portes cap a la investigació de lautilització de la quimioprofilaxi en altres situacions de risc, com l’exposicióocupacional en el personal sanitari. Així, des de finals de la dècadadels 80 es va començar a utilitzar zidovudina en alguns hospitals en laprofilaxi de les exposicions accidentals ocupacionals, encara que de formaocasional i en absència de consens científic sobre aquesta matèria.No va ser fins al 1995 quan es va disposar de les primeres evidènciessobre l’efectivitat de la profilaxi postexposició en aquest context. Els resultatsde l’estudi cas-control col·laboratiu, abans esmentat, van revelarque després de controlar per altres factors el risc, la profilaxi postexposicióamb zidovudina s’associava a una reducció del 81% (IC95%: 43%-94%) del risc de transmissió de l’HIV després d’una punxada accidentalamb una agulla contaminada. Encara que el grau d’evidència científicad’aquest estudi és inferior al dels estudis prospectius, és difícil poder realitzarun assaig clínic que permeti avaluar l’eficàcia de la profilaxi postexposició;el baix risc de transmissió associat a aquestes exposicions fa queel nombre de persones que seria necessari incloure i tractar tingui que sermolt gran perquè l’estudi tingui un poder estadístic suficient.Fallades de la profilaxi postexposicióFins ara s’han descrit 21 casos de fallada de la profilaxi postexposició enpersonal sanitari exposat. En 16 casos només s’havia administrat zidovudina,en dos zidovudina i didanosina, i en tres s’havien utilitzat tres o371

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 372més fàrmacs. En quatre dels set casos en què es coneixia el patró deresistències de l’HIV en el pacient font, aquest era resistent a la zidovudinai/o a altres antiretrovirals administrats com a profilaxi postexposicióen el treballador exposat. En la majoria de casos, l’exposició va ser percutàniai l’inici de la profilaxi postexpoció va oscil·lar entre els 30 minuts iels 8 dies, amb una mitjana d’1,5 hores. Aquestes dades indiquen que,encara que la profilaxi postinfecció és efectiva en la prevenció de la transmissióocupacional de l’HIV, la seva protecció no és absoluta.La majoria d’exposicions accidentals en el medi laboral poden evitarseamb la correcta aplicació de les precaucions estàndard. La profilaxipostexposició mai ha de substituir aquelles mesures dirigides a minimitzarel contacte amb el virus, ja que són les úniques plenament eficacesper evitar el risc de transmissió de l’HIV.Actuació després d’una exposició accidentalEl maneig de les exposicions accidentals a l’HIV en el personal sanitariha estat i és un tema complex i controvertit. Actualment, l’única mesurade prevenció primària plenament eficaç és l’adequat seguiment de lesprecaucions estàndard.L’actuació clínica després d’una exposició percutània o cutaneomucosaa sang o fluids biològics d’un pacient infectat per l’HIV es basa enunes mesures generals i en les específiques segons el risc.Mesures generalsLes mesures generals són les següents:– Deixar fluir lliurement la sang, induint al sagnat amb una lleugera pressió.– Rentar la ferida amb aigua i sabó i aplicar un antisèptic (povidona iodadaal 10% o alcohol de 70 o C).– En cas de contaminació en mucoses (oral, nasal, conjuntival), irrigaramb solució salina isotònica durant 10 minuts.372

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 373– Procedir a la declaració de l’accident i seguir les recomanacions del serveide prevenció de riscos laborals corresponent.El treballador ha de rebre recolzament psicològic i informació completasobre el risc de transmissió de la infecció i dels riscos i beneficis dela profilaxi recomanada, i haurà de sotmetre’s a controls serològics periòdics.També se l’informarà sobre la conveniència d’utilitzar preservatiusen les seves relacions sexuals i abstenir-se de donar sang fins que s’hagidescartat el contagi. Si es tracta d’una dona en període de lactància sel’ha d’informar del risc de transmissió de l’HIV a través de la llet maternai caldrà considerar la interrupció.Sempre s’ha de tenir en compte la possibilitat que el pacient font estiguitambé infectat pel virus de les hepatitis B (VHB) i C (VHC). El risc detransmissió d’aquests virus després d’una exposició accidental és majorque el de l’HIV, per la qual cosa ha de considerar-se sempre la necessitatd’indicar profilaxi enfront del VHB –en cas que el treballador exposatno estigui immunitzat– i iniciar el seguiment serològic corresponent.Mesures específiquesEn primer lloc es farà una valoració del risc de transmissió basant-se enel tipus d’exposició: fluid corporal implicat i infecciositat del pacient font.L’ús de profilaxi postexposició quan es desconeix l’estat serològic delpacient font ha de valorar-se de forma individual, considerant el risc del’exposició i la probabilitat d’infecció de la font. En cas de conèixer-se ambposterioritat a l’inici de la profilaxi postinfecció l’absència d’infecció en elpacient font, s’interromprà la profilaxi.Quimioprofilaxi amb antiretrovirals:fàrmacs, dosis i pauta d’administracióL’extrapolació del tipus d’antiretroviral o antiretrovirals que han d’usar-seen profilaxi postexposició a partir de pautes usades per al tractament depersones infectades és difícil i controvertit, per la qual cosa els protocols373

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 374que es segueixen actualment són empírics i fruit del consens de grupsd’experts en el tema.L’any 1996, els CDC elaboren les primeres recomanacions de profilaxipostexposició ocupacional a l’HIV, revisades i actualitzades el 1998 iel 2001 (Taula 2). Segons les últimes recomanacions, en profilaxi postexposiciós’aconsella administrar precoçment dos inhibidors de la transcriptasainversa (zidovudina i 3TC), (3TC i d4T) o (ddI i d4T) i afegir-hi uninhibidor de les proteases (indinavir o nelfinavir) segons el gradient derisc. L’ús d’una combinació o una altra depèn del nivell de resistències aaquests fàrmacs en cada àrea geogràfica i de l’experiència de maneig delprescriptor. Si es sospita que el pacient font és o pot ésser resistent aalgun d’aquests fàrmacs, s’ha d’adequar la profilaxi postexposició a cadasituació en particular. Així, si es sospita resistència als inhibidors de les proteases,s’aconsella substituir-los per efavirenz, un inhibidor de la transcriptasainversa no nucleòsid, o abacavir, un inhibidor nucleòsid. Malgratl’augment de la prevalença de resistències a la zidovudina, cosa que podriareduir la seva utilitat en la profilaxi de la infecció, és l’únic fàrmac delqual es disposa d’evidències científiques de la seva efectivitat en la prevencióde la transmissió, per aquest motiu sembla raonable que es segueixiconsiderant com l’agent d’elecció en totes les pautes de profilaxipostexposició. No es disposa encara d’informació sobre si l’addició d’altresantiretrovirals a la zidovudina augmenta l’efectivitat de la profilaxi postexposició;tanmateix, els bons resultats obtinguts amb pautes combinadesen el tractament de pacients infectats sustenten la seva utilitzaciótambé en la profilaxi de la infecció. A la Taula 3 s’indiquen les dosis recomanadesdels principals antiretrovirals.L’inici de la profilaxi postexposició ha de ser precoç, preferentment enles dues primeres hores de l’exposició. Quan s’analitza la seqüència temporalde la patogènesi de la infecció per l’HIV-1, la infecció sistèmica noes produeix de forma immediata després de l’exposició i transmissió delvirus, sinó que hi ha un període que es podria anomenar “finestra d’oportunitat”durant el qual l’administració d’antiretrovirals modificaria la replicacióviral. Les cèl·lules dendrítiques de la mucosa i de la pell són les374

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 375TAULA 2.Protocol d’actuacció enfront d’una exposició accidental a l’HIV en el personal sanitari (8).Tipus d’exposició Risc de l’exposició Infecciositat del pacient font Quimioprofilaxi #Percutània Alt: – Agulla canulada utilitzada en artèria/vena Qualsevol estadi de la infecció 3 antiretrovirals– Lesió profunda (2 inhibidors transcriptasa inversa– Sang visible en l’objecte nucleòsids+1 inhibidor proteases)Baix: – Agulla no canulada Molt infecciós* 3 antiretrovirals– Lesió poc profunda Poc infecciós** 2 antiretrovirals(2 inhibidors transcriptasa inversa nucleòsids)Mucoses o pell intacta Alt: – Gran volum de sang o fluids que contenen Molt infecciós* 3 antiretroviralssang o material potencialment infecciós*** Poc infecciós** 2 antiretroviralsBaix: – Petit volum de sang o fluids que contenen Molt infecciós* 2 antiretroviralssang o material potencialment infecciós*** Poc infecciós** Valorar indicació*Virèmia>1500 còpies RNA/ml, infecció aguda o simptomàtica.**Virèmia

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 376TAULA 3.Pautes d’administració dels antiretrovirals més utilitzats en profilaxi postexposició.DosisFàrmac Adults NensZidovudina (ZDV) (Retrovir ® ) 300 mg/12 h 90-180 mg/m 2 /6-8 hLamivudina (3TC) (Epivir ® ) 150 mg/12 h 4 mg/kg/12 hIndinavir (INV) (Crixivan ® ) 800 mg/8 h 500 mg/m 2 /8 hNelfinavir (NFV) (Viracept ® ) 750 mg/8 h 20-30 mg/kg/8 hEstavudina (d4T) (Zerit ® ) 40 mg/12 h 1 mg/kg/12 hZalzitabina (ddC) (Hivid ® ) 0,75 mg/8 h 0,01 mg/kg/8 hDidanosina (ddI) (Videx ® ) 200 mg/12 h 90 mg/m 2 /12 hcèl·lules diana de la infecció primària per l’HIV, i és a partir de les següents24 a 48 hores quan es produeix la migració del virus i la infecciódels limfòcits CD4 en els ganglis limfàtics regionals. Teòricament, el fetd’iniciar la quimioprofilaxi precoçment després de l’exposició podria preveniro inhibir la infecció sistèmica, ja que d’aquesta manera es limita laproliferació del virus en les seves cèl·lules diana. Tanmateix, els CDC recomanen,sobretot en exposicions d’alt risc, iniciar la profilaxi encara quehagin transcorregut 7 dies des de l’exposició.La durada recomanada de la profilaxi postexposició és de 4 setmanes.Toxicitat dels antiretroviralsUn dels problemes més importants en relació amb el compliment de laprofilaxi postexposició és l’elevada freqüència d’efectes adversos. Malgratque la major part de la informació disponible sobre aquest aspecteprové d’estudis realitzats en persones infectades (tractament de la infecció),dades procedents de l’HIV Postexposure Registry dels EUA indiquenque el 76% del personal sanitari que rep profilaxi postexposició presentaefectes adversos, i el 50% dels que l’interrompen refereixen aquest motiucom a causa de la suspensió del tractament. Aquestes xifres són superiorsen els que prenen tres fàrmacs que en els que només en prenen376

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 377dos. Els efectes secundaris més freqüents són nàusees (57%), astènia(38%), cefalàlgia (18%), vòmits (16%) i diarrea (14%), amb una mitjana depresentació de tres a quatre dies de l’inici de la quimioprofilaxi.S’han descrit també efectes adversos més greus, com nefrolitiasi,hepatitis i pancitopènia. La nefrolitiasi s’associa especialment amb l’ús d’indinavir,efecte que pot minimitzar-se amb la ingesta de 2 litres d’aigua aldia durant el període de profilaxi postexposició. Recentment l’FDA hapublicat la descripció de 22 casos de toxicitat a nevirapina, amb especialreferència a l’hepatotoxicitat d’aquest fàrmac (12 casos, un d’ells ambhepatitis fulminant que va requerir trasplantament hepàtic), per la qual cosas’aconsella no utilitzar nevirapina en la profilaxi postexposició.Abans de prescriure qualsevol antiretroviral és important tenir encompte les seves possibles interaccions amb altres fàrmacs i fer un acuratmonitoratge de la seva toxicitat. En general s’aconsella, quan s’iniciala profilaxi postexposició i al cap de 5 dies, realitzar un hemograma i provesde funcionalisme hepàtic i renal. Si s’administren inhibidors de lesproteases, s’aconsella també una determinació de glucèmia.Profilaxi postexposició i embaràsLa prescripció de profilaxi postexposició durant l’embaràs és una decisiódifícil i compromesa, per aquest motiu es prendrà en col·laboració amb lapersona exposada, considerant els beneficis i els riscos tant per a la gestantcom per al fetus. Hi ha certs antiretrovirals que no han d’utilitzar-se,com efavirenz, d4T, ddI i indinavir.Seguiment serològic postexposicióLa persona exposada ha de sotmetre’s a un seguiment serològic periòdicper detectar un possible contagi. Sempre es realitzarà una determinacióbasal immediatament després de l’accident (anti-HIV), per descartar lapresència d’una infecció prèvia. Als 1,5, 3, 6 i 12 mesos de l’exposiciós’efectuaran determinacions serològiques de control. En general, no esrecomana realitzar proves antigèniques directes en el seguiment de lesexposicions accidentals a l’HIV.377

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 378EXPOSICIÓ NO OCUPACIONALDefinició d’exposició no ocupacional a l’HIVÉs aquella situació fora de l’àmbit sanitari, en què es produeix, de formaaccidental, contacte per via percutània amb sang i/o altres líquids biològics,o relació sexual de risc amb una persona HIV positiva.Les exposicions més freqüents en aquest àmbit i que són motiu ambmajor freqüència de consulta mèdica són les punxades accidentals a lavia pública (carrer, jardins, platges, etc.) i les relacions sexuals no protegideso amb problemes amb el mètode de protecció (per exemple, trencamentdel preservatiu) amb persones infectades per l’HIV o d’estat serològicdesconegut.Risc de transmissió de l’HIVen exposicions no ocupacionalsEl risc o probabilitat de transmissió del virus en la majoria de contactesde risc en la població general no és inferior a l’ocupacional. El risc associata un episodi d’exposició a una agulla endovenosa s’estima en un0,67%, en la transmissió sexual després d’una relació anal receptivaoscil·la entre el 0,1% i el 3%, el d’una relació vaginal receptiva es situa alvoltat del 0,1-0,2% i el de una relació vaginal insertiva és del 0,03-0,09%(Taula 4).Consideracions sobre la utilitzacióde profilaxi postexposició en aquest àmbitRecentment s’ha començat a qüestionar per què restringir la profilaxi postexposicióa l’àmbit ocupacional. Tanmateix, no existeixen evidències científiquessobre el benefici de la profilaxi postexposició en aquest context,per la qual cosa no es pot aconsellar la seva administració indiscriminada,i s’ha de considerar sempre la seva utilització de forma individualitza-378

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 379TAULA 4.Gradació del risc de transmissió.Via d’exposicióRisc d’infeccióTransfussió de sang contaminada 95%Punxada amb una agulla contaminada amb sang recent d’ADVP 0,67%Exposició percutània ocupacional 0,3%Exposició mucosa ocupacional 0,09%Sexual anal receptiva sense protecció 0,1-3%Sexual vaginal receptiva sense protecció 0,1-0,2%Sexual oral receptiva amb ejaculacióno determinatda, segons cada situació i cas particular, fent una acurada valoració delrisc de contagi. En aquests casos, per contra del que passa en l’àmbitocupacional, les recomanacions oficials són escasses i poc consensuades.L’any 1998, el CDC va elaborar les primeres recomanacions sobreprofilaxi postexposició en aquestes situacions. En general, es recomanaadministrar profilaxi postexposició si el risc de transmissió és igual o superioral de les exposicions percutànies ocupacionals (0,3%).Actuació després d’una exposició no ocupacionalAbans d’iniciar la profilaxi postexposició s’han de tenir en compte elssegüents aspectes:– La probabilitat d’infecció per l’HIV de la persona font.– El risc de transmissió segons la via d’exposició.– El temps transcorregut des de l’exposició.– La probabilitat de compliment terapèutic de la persona exposada.Indicacions de profilaxi postexposicióHan de considerar-se les següents:– Persona que, de forma esporàdica o excepcional, es punxa amb unaagulla endovenosa, contaminada amb sang d’un individu HIV positiuconegut o d’un ADVP amb estat serològic desconegut.379

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 380– Persona que, de forma esporàdica o excepcional, ha mantingut una relaciósexual de risc (penetració anal o vaginal sense protecció, o contacteorogenital amb ejaculació) amb un individu HIV positiu conegut oamb un ADVP amb estat serològic desconegut.– També es considerarà la seva administració a les persones que han estatsotmeses a abusos sexuals, si es tracta de pràctiques sexuals de risc,encara que es desconegui l’estat serològic de l’agressor enfront de l’HIV.– Es consideren factors de risc afegits a les situacions anteriors, la presènciad’alguna malaltia de transmissió sexual o lesió genital, i l’existènciade sagnat o de menstruació en el transcurs de la relació sexual.Altres situacions, com petons o contacte de secrecions (semen, secrecionsvaginals, sang, etc.) amb pell intacta, es consideren sense risc decontagi.Les punxades accidentals superficials amb xeringues de procedènciadesconeguda tirades en llocs públics (jardins, platges, etc.) es considerende risc mínim, per això en general en aquests casos no es recomana profilaxipostexposició. Tampoc s’aconsella la seva administració en cas d’exposicionsrepetides, si han transcorregut més de 72 hores des de l’exposiciói si es preveu un mal compliment de la pauta de quimioprofilaxi.Antiretrovirals, dosis i pauta d’administracióEncara que les circumstàncies de les exposicions en el medi no ocupacionalno són superposables a les que es produeixen en l’àmbit ocupacional,es solen aplicar les mateixes pautes de profilaxi postexposició(Taules 2 i 3). L’elecció de l’esquema terapèutic dependrà del coneixementde l’estat serològic del cas font i de factors associats (càrrega viral,tractaments antiretrovirals rebuts). Un factor limitant és el desconeixementen la majoria de situacions de tots aquests punts, en aquest cas seseguirà la pauta estàndard o s’adaptarà segons la prevalença dels diferentspatrons de resistència als antiretrovirals disponibles en aquestmoment i segons l’àrea geogràfica de procedència del cas font.Tal com en el cas de les exposicions en medi ocupacional, es realitzaràun seguiment de la persona exposada per valorar la toxicitat dels antire-380

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 381trovirals i descartar una possible seroconversió. Ja que és freqüent la coinfeccióde l’HIV amb els virus de l’hepatitis B (VHB) i C (VHC), sempre quees conegui o sospiti la possibilitat d’infecció per aquests virus en el cas font,es realitzarà profilaxi enfront del VHB i el seguiment serològic corresponentenfront del VHB i del VHC. A més, en les exposicions sexuals, s’ha de teniren compte la possibilitat de contagi d’altres malalties de transmissió sexual,per la qual cosa han de realitzar-se les proves diagnòstiques i la profilaxiantibiòtica corresponents. En relació amb les exposicions percutànies, hade valorar-se també la necessitat de realitzar profilaxi antitetànica.L’atenció urgent i el seguiment de les persones exposades accidentalmenta l’HIV haurien de dur-se a terme en centres que disposin de personalqualificat, mitjans de laboratori adequats i que puguin dispensar antiretrovirals.En cas de no tenir aquests mitjans ha de derivar-se a la personaexposada, de manera urgent, a un centre o hospital de referència.Existeixen una sèrie d’argumentacions en contra de la generalitzacióde la quimioprofilaxi no ocupacional. La primera i més important és lapossibilitat que contribueixi a disminuir l’ús dels mètodes barrera; a més,l’ús indiscriminat d’antiretrovirals pot afavorir l’increment de soques resistentsi la incidència d’efectes adversos. La profilaxi amb antiretroviralsmai ha de substituir aquelles actuacions dirigides a evitar el contacte ambel virus, ja que no és més que l’últim recurs a utilitzar quan han fracassatles mesures de prevenció primària. Així, sempre que un professional sanitariatengui una consulta per una exposició accidental de risc, és unabona oportunitat per realitzar educació sanitària individualitzada sobre elsriscos de transmissió de l’HIV, i independentment de prescriure o no profilaxipostexposició, ha de valorar-se la conveniència d’iniciar la vacunacióenfront de l’hepatitis B.CONSIDERACIONS MEDICOLEGALSConsentiment informatAbans d’obtenir qualsevol mostra sanguínia per a estudi serològic de l’HIVs’haurà d’informar tant la persona exposada com el pacient o cas font381

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 382(quan sigui conegut) del motiu d’aquesta determinació, garantint la confidencialitatdels resultats. Es recomana donar una correcta informaciósobre els riscos i beneficis d’aquesta mesura, i sol·licitar el consentimentinformat.Notificació de les exposicions ocupacionalsLa persona exposada ha de notificar l’accident al Servei de Prevenció deRiscos Laborals, Servei de Medicina Preventiva o de Medicina del Treball,o Unitat de Salut Laboral responsable del personal del centre. A més, elresponsable del servei o unitat on s’ha produït l’exposició accidentalhaurà de complimentar el document de notificació d’accident laboral iremetre’l a la direcció de personal del centre.Notificació de les exposicions degudes a agressionsEn cas d’agressió sexual i en els assaltaments amb xeringues s’han deseguir les actuacions legals que estableix el codi penal vigent.BIBLIOGRAFIA– Bell, D.M. Occupational risk of human immunodeficiency virus infection inhealthcare workers: An overview. Am J Med 1997; 102(Suppl. 5B): 9-15.– Campins, M., Rius, C. La quimioprofilaxis postexposición al virus de la inmunodeficienciahumana en el niño y el adolescente. An Esp Pediatr 2000; 53: 356-359.– Cardo, D., Culver, D., Ciesielski, C. i cols. A case-control study of HIV seroconversionin health care workers after percutaneous exposure. N Engl J Med1997; 337: 1485-1490.– CDC. Case-control study seroconversion in health-care workers after percutaneousexposure to HIV-infected blood- France, United Kingdom, and UnitedStates, January 1988-August 1994. MMWR 1995; 44: 929-933.– CDC. Management of possible sexual, injecting-drug-use, or other non-occupationalexposure to HIV, including considerations related to antirretroviral therapy.MMWR 1998; 47: 1-33.382

campins.QXD 4/03/03 06:04 Página 383– CDC. Public Health Service guidelines for the management of health-care workerexposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis.MMWR 1998; 47(RR-7): 1-34.– CDC. Serious adverse events attributed to nevirapine regimens for postexposureprophylaxis after HIV exposures-Worldwide, 1997-2000. MMWR 2001; 49:1153-1156.– CDC. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management ofOccupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations forPostexposure Prophylaxis. MMWR 2001; 50(RR-11): 1-43.– Centre d'Estudis Epidemiològics sobre la SIDA de Catalunya (CEESCAT). Guíade Actuación para la Profilaxis Postexposición no Ocupacional al VIH.Departament de Sanitat i Seguretat Social (en prensa).– Ippolito, G., Puro, V., De Carli, G., the Italian Study Group on Occupational Riskof HIV Infection. The risk of occupational human immunodeficiency virus infectionin health care workers. Arch Intern Med 1993; 153: 1451-1458.– Jochimsen, E.M. Failures of zidovudine postexposure prophylaxis. Am J Med1997; 102 (5B): 52-55.– Martin, L.N., Murphey-Corb, M., Soike, K.F., Davison-Fairburn, B., Baskin, G.B.Effects of initiation of 3'-azido,3'-deoxythymidine (zidovudine) treatment at differenttimes after infection of rhesus monkeys with simian immunodeficiency virus.J Infect Dis 1993; 168: 825-835.– Najera, R., de Andrés, R. Antirretrovíricos postexposición no ocupacional, noperinatal. El estado de la cuestión. SEISIDA 2000; 11: 11-18.– Najera, R., de Andrés, R. Casos de posible asociación a exposición ocupacionala VIH en personal de atención de salud de la Unión Europea. Actualizacióna junio de 1999. SEISIDA 2000; 11: 103-115.– Shih, C.-C., Kaneshima, H., Rabin, L. Postexposure prophylaxis with zidovudinesuppresses human immunodeficiency virus type 1 infection in SCID-hu mice in atime-dependent manner. J Infect Dis 1991; 163: 625-627.– Torres, M., Campins, M., Serra, C., Martínez, M., Buguera, M. Actuación despuésde una exposición accidental a sangre u otros fluidos biológicos en el mediosanitario. Med Clin (Barc) 1999; 113: 544-548.– Wang, S.A., Panlilio, A.L., Doi, P.A. i cols. Experience of healthcare workerstaking postexposure prophylaxis after occupational HIV exposures: Findings ofthe HIV postexposure prophylaxis registry. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21: 780-785.383

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 385Recomanacions per viatjarals pacients infectats per l’HIVJ. GASCÓNINTRODUCCIÓL’augment dels viatges ha estat una de les novetats que hem viscut a finalsdel segle XX. Dos dels factors clau d’aquest augment han estat elsavenços tecnològics, que han permès viatjar arreu del món amb poc temps(avió), i una indústria turística consolidada, però encara en expansió en elnostre país. El clima i les grans desigualtats econòmiques i socials queconfiguren avui dia la realitat de les diferents societats del nostre món fanque els riscos de determinades malalties siguin molt diferents segons elspaïsos o àrees geogràfiques. Són els països de l’àrea tropical els que pateixenuna major prevalença de malalties transmissibles.La introducció l’any 1996 de la teràpia múltiple per a les persones afectadesper l’HIV, ha canviat en els països occidentals l’epidemiologia de lasida, que ha esdevingut, ara per ara, una malaltia crònica. En aquestescircumstàncies, la immunodepressió greu és menys freqüent. És d’esperarque aquest fet incrementi el nombre de persones infectades per l’HIVque vulguin viatjar a països de l’àrea tropical. Actualment, dades delsEUA indiquen que entre el 10% i el 20% de persones infectades per l’HIVviatgen cada any a l’estranger.385

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 386ABANS DEL VIATGEConsideracions legalsAlguns països han adoptat normatives que tendeixen a restringir l’entradaa persones infectades per l’HIV. La majoria de vegades aquestes restriccionssón per persones que desitgen fer una estada llarga (més de 3 mesos)en aquests països, però també n’hi ha que demanen una prova del’HIV en estades curtes. Determinats països no admeten les proves efectuadesa l’estranger.Malgrat que l’OMS no recolza aquestes mesures, qualsevol personainfectada per l’HIV pot ésser rebutjada en alguna frontera. Per tant, s’aconsellacontactar amb l’ambaixada o el consolat del país en qüestió abansde fer el viatge. Es pot trobar una llista no oficial de països que demanenla prova de l’HIV a la web: travel.state.gov/HIVtestingreqs.htmlMedicacióCom en qualsevol altra malaltia crònica que requereix una medicaciócontinuada, les persones afectades per l’HIV hauran de preveure les necessitatsde fàrmacs. Aquests fàrmacs són difícils de trobar en molts païsosi, per tant, no portar-los pot provocar situacions d’abandó de la medicació.És per això que s’aconsella incloure a la farmaciola aquests fàrmacsen quantitat superior a la necessària, i distribuir-los en les diferentsmaletes o bosses de mà per tal d’obviar la possibilitat de furts o pèrduesd’equipatge.Degut a que tots els fàrmacs antiretrovirals tenen potencials efectesadversos, que normalment es manifesten poques setmanes després del’inici de la medicació, caldrà aconsellar a les persones que els consumeixenque no viatgin a l’inici del tractament o del canvi de medicació.També s’ha de preveure quins fàrmacs d’ús general podrà prendreen cas de malaltia durant el viatge, per tal d’evitar interaccions amb elsantiretrovirals.386

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 387S’ha de tenir present que el fet de portar fàrmacs antiretrovirals potser un problema a l’hora de passar les fronteres dels països que tenenrestriccions per a les persones HIV+.Riscos previstosPer avaluar els riscos que es poden presentar durant un viatge, cal demanarconsell en algun servei especialitzat. Cal fer esment especial del paísi l’àrea geogràfica concreta que es vol visitar, tipus de viatge, malaltiesendèmiques o epidèmiques que poden afectar aquest país.Amb tota aquesta informació s’han de determinar les necessitats deprevenció, tant pel que fa a vacunes com a profilaxi antipalúdica, passantper normes de conducta a altres nivells (alimentació, relacions sexuals, etc.).VacunesEn les persones infectades per l’HIV, s’ha observat un increment de lavirèmia després de l’administració de certes vacunes. Aquest incrementse sap que és transitori i que els nivells de l’HIV tornen a les xifres anteriorsa l’administració de vacunes en un període de 46 setmanes (o abanssi el viatger pren antiretrovirals). Serà, per tant, l’estat immunitari de l’individui el risc de patir una malaltia concreta durant el viatge el que marcaràla conveniència de les vacunes. A més, cal tenir present que les personesHIV+ tenen més risc de complicacions en cas de malaltia.Estat immunitariL’estat immunitari és important tant per avaluar l’estat de la infecció perl’HIV com per preveure la resposta immunitària o la possible contraindicacióa les vacunes que pot necessitar el viatger.En general es recomana no vacunar si la xifra de CD4+ és

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 388pneumococ) no es veuen afectades pel nombre de CD4+, encara que hiha dades que suggereixen que les persones amb un nivell de CD4+

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 389TAULA 1. Llista de vacunes a tenir en compte en viatgers infectats per l’HIV. (Modificat de Castelli, F. Patroni, A. Clin Infect Dis 2000; 31: 1403-1408.)Vacunes Gravetat de la malaltia* Seguretat de la vacuna Recomanancions**DifteriaGripHaemophilus influenzatipus BHepatitis BPneumococPoliomielitisTètanusNo hi ha dadesAlta incidència de complicacionsMés incidència i gravetatAcceleració de la malaltiaAlta incidència i gravetatNo hi ha dadesNo hi ha dadesSeguraSeguraSegura. Probable resposta immunitària reduïda si nivellbaix de CD4Segura. Pot requerir una dosi addicional(si respostaimmunitària no satisfactòria)Segura. Probable resposta immunitària reduïda si CD4 baixContraindicada la vacuna oral. Segura la injectableSegura. Resposta immunitària reduïda si CD4 baixRecomanadaRecomanadaRecomanadaEs recomana vacunació al més aviat possibleRecomanadaRecomanada si es viatja a àrees de riscRecomanadaVACUNES ESPECÍFIQUES PER A VIATGERS (segons país, edat o risc concret)CòleraEncefalitis japonesaEncefalitis centreeuropeaFebre grogaFebre tiroideaHepatitis AMeningitisPestaRàbiaXarampióTuberculosiNo hi ha dadesNo hi ha dadesNo hi ha dadesNo hi ha dadesPotencialment més greuClínica greu en pacients ambhepatitis crònicaAlta incidència i clínica més greuNo hi ha dadesNo hi ha dadesClínica més greuAlta incidènciaContraindicada la vacuna oral (risc de malaltia)No diferències amb immunocompetents. No hi hadades de la resposta immunitàriaSeguraRisc de malaltia segons nivells CD4Risc de malaltia amb la vacuna oral. La vacunaparenteral és seguraSegura. Resposta reduïda si baix nivell CD4SeguraSeguraSegura (vacuna inactivada)Tenir en compte nivells CD4Risc de malaltiaUtilitzar només en casos de risc evidentUtilitzar només en casos de risc evidentUtilitzar només en cas d’alt riscUtilitzar si es viatja a àrees endèmiquesi nivells de CD4 >200 cèl/µlUtilitzar la vacuna parenteral (v.i.) en cas de riscdurant viatges internacionalsRecomanada en viatges a àrees endèmiquesUtilitzar si viatges a àrees endèmiquesUtilitzar només en casos especialsUtilitzar en cas de riscContraindicada si CD4

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 390groga, no visitar centres sanitaris on pot haver-hi malalts amb xarampió otuberculosi, evitar coves d’àrees endèmiques d’histoplasmosi.Profilaxi antipalúdicaEl paludisme és una malaltia d’alta prevalença en molts països tropicals.És a través de picades de mosquits del gènere Anopheles que els plasmodisentren a l’organisme humà. Provoquen una malaltia febril, i en elcas del P. falciparum la taxa de mortalitat és elevada, ja que és capaç deprovocar afectació cerebral. Es calcula que al món, cada any moren uns2,5 milions de persones de paludisme. A Europa cada any es diagnostiquenentre 12.000 i 14.000 casos de paludisme importat amb una mortalitatque oscil·la entre l’1% i el 3%.Prevenir aquesta malaltia és una de les prioritats a l’hora de fer elsconsells als viatgers.Encara que hi ha dades discordants, els resultats d’un estudi fet aUganda i publicats l’any 2000 indiquen que les persones afectades desida tenen més crisis palúdiques i parasitèmies més elevades que lespersones immunocompetents. Dades d’estudis fets a Malawi indiquen tambéque durant les crisis palúdiques, s’incrementen els nivells plasmàtics del’RNA de l’HIV. En general, doncs, les persones afectades per l’HIV haurande seguir les mateixes indicacions i contraindicacions (veure Taula 2) queles persones immunocompetents pel que fa a la profilaxi antipalúdica.Tanmateix, caldrà tenir en compte possibles interaccions entre elsfàrmacs antipalúdics i alguns antiretrovirals. Sembla que l’administracióde mefloquina pot disminuir els nivells plasmàtics del ritonavir. No hi hadades sobre els altres antipalúdics que s’utilitzen al nostre país per a laprofilaxi antipalúdica (cloroquina, proguanil, doxiciclina). Aquesta és unaàrea en què cal més recerca.Recordar també, que en les zones de P. falciparum resistent a la cloroquinao en zones de multiresistència, no hi ha cap profilaxi eficaç al centper cent. Tanmateix, fer una bona profilaxi té dos avantatges: disminuir deforma evident el risc de patir paludisme i disminuir la gravetat del paludismeen cas de patir-lo. Per tant, a més d’una profilaxi adequada, s’han390

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 391TAULA 2.Profilaxi antipalúdica.Medicaments utilitzatsen la profilaxi antipalúdica + Contraindicacions* /++CloroquinaCloroquina + proguanilMefloquinaDoxiciclinaPsoriasi generalitzada, epilèpsia o història d’epilèpsia a la família,llaga d’estómac activa.Ídem que cloroquinaEpilèpsia i altres trastorns convulsius, trastorns psiquiàtrics, trastornsritme cardíac, embaràs primer trimestre, persones amb activitats queexigeixen coordinació i discriminació espacial fines.Menors 8 anys, embaràs, lactànciaAtovaquona + proguanil** Insuficiència renal greu (creatinina < 30 ml/min). Lactància. No s’haestablert la seva seguretat en embarassades i nens < 11 kg de pes.*La hipersensibilitat a qualsevol dels medicaments en contraindica el seu ús.+La profilaxi antipalúdica cal començar-la 1 setmana abans d’entrar a la zona palúdica, excepte en elcas de la doxiciclina, el proguanil i l’atovaquona que es comença només un dia abans. S’acaba 3 a 4setmanes després del viatge, excepte en el cas de l’atovaquona/proguanil que s’acaba només unasetmana després++Les persones amb malalties cròniques han de demanar assessorament mèdic personalitzat i teniren compte possibles interaccions dels fàrmacs.**Encara no disponible a Espanya, en el moment de redactar l’article.de tenir presents totes les altres mesures per evitar les picades dels mosquitsAnopheles (veure apartat Evitar picades de mosquits).En les persones que per qualsevol motiu visiten una zona de risc de paludismei no fan quimioprofilaxi, caldrà preveure un tractament del paludisme encas que pateixin una crisi palúdica durant el viatge (veure apartat Febre).DURANT EL VIATGELes persones infectades per l’HIV tenen un risc incrementat d’adquisicióde certes malalties i un cop les han agafades tenen major risc de complicacions.Al mateix temps, poden adquirir noves soques del virus HIV, incrementantles possibilitats de complicacions o bé disseminar ells mateixosel virus.391

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 392Disseminació i adquisició de soques de l’HIVDiversos estudis efectuats en viatgers europeus mostren que un percentatgeimportant tenen relacions sexuals amb parella no habitual durant elviatge. En una sèrie catalana, al voltant del 20% de viatgers havia tingutaquest tipus d’experiències. Alguns d’ells eren portadors de l’HIV. En aquestamateixa sèrie, tres viatgers van adquirir l’HIV a través de les relacionssexuals durant el viatge. Dades d’Escòcia ens parlen que un 25% de lesnoves infeccions per l’HIV s’adquireixen mentre es viatja.Aquestes dades il·lustren diversos problemes:– La possibilitat de disseminació de l’HIV a la població nativa dels païsosvisitats.– La possibilitat de reinfectar-se amb soques de l’HIV diferents. Això potaccelerar la malaltia o fer inútils algunes opcions terapèutiques.Fer educació sanitària per tal d’evitar aquests riscos és essencial enles persones portadores de l’HIV. En la sèrie catalana abans esmentada,només el 54% de les persones que mantenien relacions sexuals durantel viatge amb parella no habitual havien utilitzat el preservatiu, que ésl’única mesura eficaç per evitar la infecció durant les relacions sexuals.Soques de l’HIV es poden adquirir també a través de transfusionssanguínies o l’ús d’instruments contaminats (xeringues i agulles, navallesper afaitar-se, acupuntura, tatuatges, etc.). Les recomanacions són lesmateixes que les que es fan a la població en general: evitar aquests riscos.Es recomana portar un document amb informació sobre el grup sanguiniper tal de facilitar la feina als professionals mèdics en cas d’accident,i de necessitat de transfusió. També es recomana portar a la farmaciolaxeringues i agulles d’un sol ús per utilitzar-les en cas de necessitat.PaludismeDurant el viatge cal continuar la profilaxi contra el paludisme. Ja s’ha esmentatque aquestes profilaxis no són eficaces en el cent per cent de casos.392

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 393Evitar picades de mosquitCal tenir en compte que els mosquits Anopheles, transmissors del paludisme,tenen hàbits nocturns. A més de la quimioprofilaxi caldrà prendremesures perquè els mosquits piquin tan poc com sigui possible. Aquestesmesures són les mateixes que han de prendre les persones no infectadesper l’HIV. Es resumeixen a la Taula 3.FebreEn cas de febre durant un viatge a una zona endèmica de paludisme, calpensar en una crisi palúdica, sobretot si no s’està fent profilaxi. Per tants’aconsella consultar els serveis sanitaris del país per tal de descartar itractar de forma adequada aquesta malaltia. S’ha de tenir en compte queel període d’incubació mínim del paludisme és d’uns 7 dies. Si l’itinerariprevist fa que el viatger pugui estar lluny de qualsevol possibilitat d’atenciósanitària, caldrà preveure un autotractament adient. Aquest autotractamentdependrà de si es fa o no una quimioprofilaxi i del tipus de medicacióemprat. Per tal de definir totes aquestes possibilitats, s’aconsellavisitar un centre especialitzat.Alimentació i diarrea del viatgerLa diarrea del viatger és el problema de salut més freqüent, afecta el 40%de les persones que viatgen a països tropicals. La incidència en perso-TAULA 3.Possibles mesures per evitar les picades de mosquit.1) Mesures a les cases/hotels:– Finestres amb tela mosquitera.– L’aire condicionat manté temperatures poc adients pels mosquits.– Espirals de piretra o dispensadors elèctrics.– Ús de mosquitera al llit, millor si està impregnada amb permetrina.2) Mesures a l’exterior de les cases/hotels:– Repel·lents amb dietiletoluamida (DEET) entre el 35% i 50%, amb derivats de l’eucaliptus,Bayrepel o àcid aminopropiònic.– Utilitzar pantalons llargs i camises de màniga llarga, de tons clars.393

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 394nes afectades per l’HIV pot ser fins i tot més alta, sobretot entre aquellespersones amb un nivell baix de CD4. L’ús de profilaxi antibiòtica per evitarla diarrea del viatger és un tema controvertit. El consens internacionaldiu que només es pensarà en profilaxi per la diarrea del viatger en casosespecials de persones que tenen un risc més alt de patir diarrea del viatgero de tenir complicacions. Les persones immunodeprimides formenpart d’aquest grup de viatgers d’alt risc, i en cas d’immunodeficiència podenbeneficiar-se d’aquesta mesura, que tanmateix no està indicada si ladurada del viatge és superior a les tres setmanes.Es pensarà en fer una profilaxi només en els casos en què els nivellsde CD4+ siguin inferiors a 200 cèl·lules/µl. Els fàrmacs d’elecció són lesquinolones, de les quals la més utilitzada és la ciprofloxacina a raó de 500mg/dia fins a dos dies després de finalitzar el viatge. Si el viatger infectatper l’HIV ja està fent una profilaxi amb cotrimoxazole per altres raons, espot aprofitar aquest mateix fàrmac per a la profilaxi de la diarrea del viatger.Això evita l’acumulació de tractaments i facilita un bon compliment dela profilaxi, encara que pot ser menys eficaç degut a les resistències d’algunsenteropatògens al cotrimoxazole, que varia segons les àrees geogràfiques.Es faci o no una profilaxi antibiòtica, caldrà recordar al viatger que tinguimolta cura a l’hora de menjar i beure, ja que la profilaxi antibiòtica potser eficaç contra bacteris però no contra protozous. La higiene personal(rentar-se les mans abans dels àpats), tenir en compte la màxima: “pelaho,fregeix-ho o oblida-ho”, el no consumir productes comprats pel carrer,etc. són mesures elementals d’una importància cabdal a l’hora de prevenirla diarrea del viatger (Taula 4).TractamentEn la majoria de casos on no està indicat fer una profilaxi per a la diarreadel viatger, el que s’aconsella és que el viatger HIV+ s’endugui un tractamentantibiòtic perquè l’utilitzi en cas d’aparició de diarrea, sobretot siaquesta va acompanyada de febre alta o la presència de sang a les femtes.L’antibiòtic d’elecció també són les quinolones (per exemple, cipro-394

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 395TAULA 4.Mesures preventives per evitar la diarrea del viatger.– Rentar-se les mans abans de menjar.– Pelar, rentar i/o coure els menjars.– Beure begudes segures (envasades i carbonatades).– Evitar productes làctics no pasteuritzats.– Bullir l’aigua almenys durant 1 minut.– Filtrar l’aigua (filtres de porus < 1 micra).– No empassar-se aigua quan s’està nedant o banyant.– Rentar-se les dents amb aigua no contaminada.– Evitar pràctiques sexuals que posin en contacte la boca amb els voltants de l’anus.floxacina 500 mg/12 hores durant 3 a 7 dies). A més d’antibiòtic es podenutilitzar fàrmacs antiperistàltics tipus loperamida o difenoxilat. Tanmateixaquests fàrmacs no es poden fer servir si el viatger té febre alta o si hi hasang a les femtes. No es poden utilitzar més de 48 hores encara que persisteixenels símptomes i no es poden utilitzar en els nens. Cal recordartambé, que els fàrmacs antiretrovirals tenen potencials efectes adversos,un dels quals és precisament la diarrea; i que una dieta astringent i unabona hidratació ajuden a superar els episodis diarreics. Davant d’unadiarrea greu o persistent malgrat el tractament inicial, caldrà consultar unservei sanitari.Diarrea i determinats patògensAlguns patògens com Cryptosporidium tenen un especial significat en lespersones HIV+. Si la persona infectada per Cryptosporidium té un nivellde CD4 inferior a 200 cèl·lules/µl, provoca una síndrome diarreica importantque requereix atenció mèdica. Si el nivell de CD4 és superior a 200cèl·lules/µl, els símptomes que provoca el paràsit se superen en poquessetmanes, però la persona pot quedar com a portador i ser la font d’infeccióper a altres persones. Com que no hi ha una profilaxi específicacontra aquest paràsit i, a més, és resistent a la iodació i a la cloració del’aigua, es recomana que es prenguin una sèrie de mesures preventivesque es resumeixen a la Taula 4.395

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 396Altres problemesAbans de la teràpia múltiple els problemes més freqüents que patien lespersones HIV+ eren la diarrea del viatger ja esmentada, problemes cutanisi malalties respiratòries (pneumònies bacterianes, pneumocistosi,legionelosi, etc.). Actualment, amb la teràpia múltiple i l’augment substancialdel nivell de CD4, totes aquestes malalties han disminuït de formasubstancial.Accés a atencions de salutTots els viatgers internacionals haurien de tenir una assegurança quepermeti l’assistència sanitària en casos de malaltia greu o d’accidents.Per a les persones amb patologies de base, cal, a més, tenir adreces deserveis sanitaris adients en els països que es visiten per tal de poder tenirun accés ràpid en cas de necessitat.DESPRÉS DEL VIATGEProfilaxi antipalúdicaCal mantenir la profilaxi del paludisme fins a un mes després del viatge,excepte en el cas de l’atovaquona+proguanil (actualment no disponible aEspanya), que només cal mantenir-la durant 7 dies després del viatge.Si durant el viatge s’ha tingut algun problema de salut, en arribar s’hade consultar el metge habitual o un servei de medicina tropical, per tal dedescartar alguna patologia específica o assegurar-nos la curació completa.Si es pateix una diarrea, o bé s’ha estat en risc d’adquisició de paràsits,caldrà fer exàmens de paràsits en femtes.En cas de febre després del viatge, és prioritari descartar una crisipalúdica si s’ha visitat una àrea endèmica. També s’han de tenir presentsaltres patologies. Com que el risc de malaltia greu és important, s’aconsellafer una consulta urgent a un servei especialitzat.396

Gascón.QXD 4/03/03 06:11 Página 397BIBLIOGRAFIA– Castelli, F., Patroni, A. The human immunodeficiency virus-infected traveler.Clin Infect Dis 2000; 31: 1403-1408.– Conlon, C.P. The immunocompromised traveller. Brit Med Bulletin 1993; 49:412-422.– Hawkes, S. i cols. Risk behaviour and HIV prevalence in international travellers.AIDS 1994; 8: 247-252.– Hoffman, I.F. i cols. The effect of plasmodium falciparum malaria on HIV-1 RNAblood plasma concentration. AIDS 1999; 13: 487-494.– Jones, M.E. HIV and the returning expatriate. J Travel Med 1999; 6: 99-106.– Kemper, C.A. i cols. Frequency of travel of adults infected with HIV. J Travel Med1995; 2: 85-88.– Mileno, M.D., Bia, F.J. The compromised traveler. Infect Dis Clin North Am 1998;12: 369-410.– Van Gompel, A. i cols. Adult travelers with HIV infection. J Travel Med 1997; 4:136-143.– Velasco, M. i cols. Riesgo del comportamiento sexual de los viajeros españolesal extranjero. Med Clin (Barc) 2001; 116: 612-613.– Whitworth, J. i cols. Effect of HIV-1 and increasing immunosuppression onmalaria parasitaemia and clinical episodes in adults in rural Uganda: A cohortstudy. Lancet 2000; 356: 1051-1056.– Wilson, M.E. i cols. Infections in HIV infected travelers: Risk and prevention. AnnIntern Med 1991; 114: 582-592.ADRECES D’INTERÈS A INTERNET– http://www.cdc.gov/travel– http://www.travel.state.gov/HIVtestingreqs.html397

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 399Diagnòstic i tractamentde les alteracions neuropsiquiàtriquesen la infecció per l’HIVJ. BLANCHIMPACTE DE L’HIV AL SISTEMA NERVIÓS CENTRALL’HIV envaeix el sistema nerviós central (SNC) de forma precoç durant elcurs de la infecció, penetrant la barrera hematoencefàlica mitjançant elsmacròfags infectats (“efecte cavall de Troia”). Un cop a l’SNC, el virus utilitzaels macròfags i altres cèl·lules de la glia per a la seva replicació. Adiferència del que es pensava en un principi, els darrers estudis han demostratque el virus no infecta les neurones, i la destrucció neuronal esprodueix a partir de l’efecte de les substàncies citotòxiques alliberadesper les cèl·lules de la glia destruïdes pel virus. La disfunció neuronal apareixen una prevalença molt variable. Mentre que algun estudi havia demostratalteracions cognitives en un 40% de pacients asimptomàtics, estudisposteriors realitzats en poblacions més àmplies no han observatalteracions significatives en pacients asimptomàtics. Per altra banda, tot ique alguns investigadors creuen que una càrrega viral plasmàtica alta potassociar-se a una alteració neurològica, altres estudis han pogut demostrarque l’SNC és com un compartiment en el qual la replicació viral esrealitza de forma diferent a la resta de l’organisme.399

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 400SÍNDROMES CLÍNIQUESLa infecció per l’HIV pot donar lloc a síndromes neuropsiquiàtriques enqualsevol estadiatge de la malaltia. L’HIV pot afectar diverses àrees delsistema nerviós i donar lloc a diverses manifestacions d’afectació neuropsiquiàtrica,com la neuropatia perifèrica, la demència, el trastorn cognitiumotor menor, la simptomatologia psicòtica o la simptomatologia afectiva(depressió o mania).La demència associada a l’HIV i el trastorn cognitiu motor menor associata l’HIV es diferencien per la importància i la durada dels dèficitscognitius. El trastorn cognitiu motor menor és un trastorn menys greu quela demència, i no sempre evoluciona cap a demència. En el trastorn cognitiumotor menor existeix una disfunció neuronal, sense mort cel·lularcom passa en la demència. No obstant això, tots dos s’han associat a unaugment de la mortalitat dels pacients infectats.L’afectació neurocognitiva associada a l’HIV és inicialment subcortical,tot i que si progressa pot arribar a afectar zones corticals. Per aquestmotiu, els símptomes de deteriorament cognitiu que apareixen en primerlloc són alentiment psicomotor, reducció del processament de la informació,afectació de la memòria verbal i de l’aprenentatge i, posteriorment,afectació de les funcions executives. Aquesta afectació subcortical tambépot donar lloc a simptomatologia afectiva (depressió o mania) o simptomatologiapsicòtica.Els episodis afectius (depressius o maníacs) i psicòtics tendeixen aaparèixer en estadiatges avançats de la infecció per l’HIV, i sovint s’associena una afectació cognitiva i motora. A més, també s’han associat aun augment de la mortalitat. En un estudi realitzat amb 19 pacients ambsimptomatologia maníaca, sense antecedents familiars o personals depatologia psiquiàtrica, es va observar que el tractament amb zidovudinaproporcionava un efecte protector enfront de l’aparició de mania. Tambées va observar que els pacients amb mania tenien una major afectacióneurocognitiva que els pacients sense simptomatologia maníaca.400

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 401. Els pacients infectats per l’HIV també poden presentar una síndromeconfusional (delirium), especialment en estadiatges avançats de la malaltia.Les estimacions de prevalença de síndrome confusional en pacientsHIV positius van des d’un 43% a més d’un 65% en les fases finals de lasida. El delirium també s’associa a un augment de la mortalitat, i sempres’ha d’atribuir a una causa deguda a una intoxicació iatrogènica o induïdaper substàncies d’abús, infeccions, neoplàsies o alteracions metabòliques.Alguns tractaments antiretrovirals, com la zidovudina o l’efavirenz,poden causar una síndrome confusional.SÍNDROMES PEDIÀTRIQUES PER L’HIV/SIDAL’impacte de l’HIV en el desenvolupament del sistema nerviós dels nens ésmés important que en el desenvolupament del sistema nerviós de l’adult.El terme “demència” no s’utilitza habitualment per descriure els dèficitscognitius en els nens per part dels pediatres i psiquiatres infantils. En elseu lloc es fa servir l’expressió encefalopatia pregressiva associada al’HIV o encefalopatia per HIV. L’encefalopatia progressiva associada a l’HIVen nens es caracteritza per una tríada de símptomes: creixement cerebralalterat, disfunció motora progressiva i pèrdua o estancament en les etapesdel desenvolupament. Tot i que molts nens amb la infecció per l’HIVsón considerats asimptomàtics, molts estudis han observat un cert graude retard cognitiu i en el llenguatge.DIAGNÒSTIC I TRACTAMENTDELS TRASTORNS PSIQUIÀTRICSDemència i espectre dels trastorns cognitiusEls símptomes dels canvis cognitius deguts a l’HIV poden ser subtils i podendiferenciar-se dels símptomes associats a la demència cortical. Perexemple, la demència associada a l’HIV, a causa de la seva localització401

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 402subcortical, es manifesta més freqüentment en forma d’alentiment psicomotorque de dèficits en el reconeixement verbal o visual. El Mini-ExamenCognoscitiu (Mini-Mental) no és sensible als símptomes cognitivomotorsassociats a l’HIV. També s’ha vist que l’autoavaluació del pacient del seuestat cognitiu tampoc és fiable. Si existeix la sospita d’una afectació cognitivaincipient, serà necessari realitzar una exploració neuropsicològicaexhaustiva per precisar les àrees afectades per la disfunció cognitiva. Lesexploracions d’imatge cerebral, com la ressonància magnètica, pot serque no mostrin alteracions significatives, per la qual cosa no són útils pera la confirmació del diagnòstic de demència associada a l’HIV.El tractament farmacològic de les disfuncions cognitives associadesa l’HIV consisteix en la destrucció del propi virus mitjançant una combinacióde medicaments antiretrovirals potents i una difusió a través de labarrera hematoencefàlica. Els trastorns cognitius sovint van acompanyatsd’altres símptomes que també caldrà tractar específicament amb medicamentsno antiretrovirals, com els antidepressius en el cas de la presènciade simptomatologia depressiva, antipsicòtics sedants en el cas dela presència d’agitació, o psicoestimulants, tipus metilfenidat, en el cas de lapresència de fatiga.Síndrome confusional o deliriumDavant de la presència d’una síndrome confusional, cal pensar en unapossible causa toxicometabòlica, com per exemple, una hipoxèmia en elcontext d’una pneumònia, una urèmia en el context d’una nefropatia, unahiperamonièmia en el context d’una insuficiència hepàtica, o l’efecte d’algunmedicament o combinació de medicaments. Cal realitzar una exploraciómèdica i neurològica completa, amb analítica completa, “screening”de tòxics i estudis de neuroimatge. A vegades també pot estar indicadala realització d’una punció lumbar. El tractament de la síndrome confusionalés el tractament de la seva causa. En cas de presència d’agitaciópsicomotora o de símptomes psicòtics, com idees delirants o al·lucinacions,caldrà utilitzar antipsicòtics.402

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 403Trastorns de l’estat d’ànimCom a trastorns de l’estat d’ànim s’inclouen el trastorn depressiu i la mania.Mentre que el trastorn depressiu està caracteritzat per tristor, mancad’il·lusió per les coses, alentiment psicomotor, idees de culpa i de suïcidi,sensació de fatiga, etc., la mania es caracteritza per hiperactivitat, eufòria,irritabilitat i expansivitat. Tot i que el maneig d’aquests trastorns enpacients infectats per l’HIV és similar al tractament en la població psiquiàtricageneral, cal descartar la presència d’alguna causa mèdica nopsiquiàtrica o medicamentosa que pugui explicar la simptomatologia depressivao maníaca. L’efavirenz i l’interferó s’han associat a l’aparició desimptomatologia depressiva, mentre que la simptomatologia maníaca potestar causada per la mateixa infecció cerebral de l’HIV per gèrmens oportunistes,neoplàsies o alguns tractaments com la zidovudina, la didanosina,l’efavirenz, els corticoides o el consum de substàncies d’abús.SuïcidiEn estudis realitzats en els anys vuitanta, abans de la introducció delstractaments antiretrovirals, es presentaven percentatges de suïcidis consumatsfins a 66 vegades més en HIV+ que en la població general. Malgrataixò, dades més recents mostren taxes de suïcidi moderadament elevadesi comparables amb les de poblacions amb altres malalties. Semblaque el suïcidi és més freqüent en pacients en fases més avançades de lamalaltia, tot i que sovint és difícil poder esbrinar la causa exacta de lamort de forma retrospectiva. Malgrat aquestes dificultats metodològiques,sembla clar que existeixen uns factors de mal pronòstic de realitzar unsuïcidi, com la presència d’un trastorn depressiu major, el consum desubstàncies d’abús i/o alcohol, tenir antecedents personals psiquiàtrics ide consum de substàncies d’abús, tenir antecedents d’intents de suïcidiprevis, i també influeixen algunes característiques individuals com són elfet de ser del sexe masculí, l’edat avançada i la manca d’un suport socialadequat. Aquests factors coincideixen amb els factors que condicionenun major risc de suïcidi en la població general, per tant, no semblen serespecífics de la malaltia per l’HIV.403

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 404En relació amb la ideació suïcida, s’ha vist que és més alta en pacientshomosexuals o en pacients amb dependència a drogues per viaparenteral. D’altra banda, aquesta taxa no es diferencia gaire de les personesHIV– amb les mateixes característiques i sembla que un 15% delscasos persisteix passat un temps, independentment de si es tracta d’unapersona HIV+ o HIV–.Trastorns per consum de substànciesEn el nostre medi els trastorns per consum de substàncies d’abús presentenuna prevalença molt alta en la població de persones infectadesper l’HIV. Els pacients amb dependència a drogues o alcohol tenen un altrisc d’infectar-se o de contagiar la infecció. A més, el consum de substànciesd’abús s’associa a un pitjor compliment dels tractaments antiretroviralsi dels controls mèdics, per la qual cosa existeix un major risc d’aparicióde resistències. Els pacients seropositius que estan en tractament dedeshabituació amb metadona i que reben antiretrovirals poden patir unareducció de l’efecte de la metadona amb la conseqüent aparició de símptomesd’abstinència. Això és degut al fet que els antiretrovirals tenen unpotent efecte inductor del complex enzimàtic de metabolització hepàtica.En aquests casos caldrà augmentar la dosi de la metadona. En altrescasos, però, els antiretrovirals poden produir un augment de l’efecte de lametadona que es pot manifestar en forma de sedació excessiva.Trastorns d’ansietatEls pacients infectats per l’HIV poden presentar simptomatologia ansiosaen diferents fases de la malaltia, com a conseqüència de les dificultatsper afrontar aquestes noves situacions. En molts casos es pot aconseguiruna reducció d’aquesta simptomatologia mitjançant una intervenció psicoterapèuticaadequada. A part d’aquesta simptomatologia ansiosa reactivaa factors estressants, els pacients infectats per l’HIV també podenpresentar trastorns d’ansietat com en la població general, com el trastornd’angoixa, el trastorn d’ansietat generalitzada, la fòbia social, l’agorafòbia,el trastorn per estrès posttraumàtic i d’altres. A diferència de la població404

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 405general, en els pacients HIV+ s’ha d’intentar evitar la utilització de fàrmacsansiolítics com les benzodiazepines, a causa de l’existència d’interaccionsfarmacocinètiques amb molts tractaments antiretrovirals.Trastorns psicòticsEls trastorns psicòtics es caracteritzen per la presència d’idees delirantsi al·lucinacions auditives. Poden associar-se a un trastorn psiquiàtric primaricom l’esquizofrènia, però també poden aparèixer en el context de lapròpia infecció per l’HIV, especialment en fases avançades de la malaltia;en el context d’altres infeccions oportunistes o neoplàsies que afectin elsistema nerviós central; o en el context d’altres trastorns descrits anteriorment,com la mania, la demència o la síndrome confusional. Cal realitzarun estudi complet per tal d’establir el diagnòstic diferencial. En elspacients amb un trastorn psiquiàtric primari es poden utilitzar els fàrmacsantipsicòtics prescrits anteriorment, tenint en compte el risc de possiblesinteraccions amb alguns antiretrovirals, especialment entre la clozapina iel ritonavir o la zidovudina. En el cas de símptomes psicòtics atribuïts apatologia no psiquiàtrica s’aconsella la utilització d’antipsicòtics ambmenys efectes secundaris extrapiramidals, com la risperidona o l’olanzapina,especialment en fases avançades de la infecció. En aquests casostambé s’aconsella donar la mínima dosi eficaç.Trastorns del sonEls trastorns del son són freqüents en el pacients HIV+. Sovint són unsímptoma més d’altres trastorns com la depressió, el consum de tòxics,la demència o la síndrome confusional. L’efavirenz també s’ha associatsovint a la presència de malsons.Símptomes i síndromes associats a l’HIVamb implicacions psiquiàtriquesAlguns símptomes, com la fatiga, la pèrdua de pes, el dolor i la disfunciósexual poden ser deguts tant a la infecció com al seu tractament, però405

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 406també poden ser l’expressió de trastorns psiquiàtrics. En aquests casosserà necessari realitzar una avaluació i tractament conjuntament amb elsprofessionals de la salut mental. La fatiga és un símptoma comú i sovintcrònic en el context de la infecció per l’HIV, tot i que freqüentment s’associaa un estat d’ànim depressiu o a una incapacitat física, especialmenten fases avançades de la infecció. El dolor persistent a causa de lesionsherpètiques, neuropatia perifèrica, miopatia o altres poden generar ideesde desesperança i simptomatologia depressiva. Les alteracions en la funciósexual poden estar condicionades per factors psicològics, però tambépoden ser degudes als efectes secundaris d’alguns antiretrovirals.TRACTAMENT PSIQUIÀTRICGeneralitatsAbans d’entrar en la descripció detallada de la utilització dels diversosgrups de psicofàrmacs, cal tenir en compte algunes consideracions generalsen relació amb el tractament psicofarmacològic en els pacients HIV+.Consideracions farmacocinètiques i farmacodinàmiquesDiversos estudis han demostrat que aquests pacients presenten alteracionsen el sistema nerviós central que afecten de forma específica, tantel sistema dopaminèrgic com el sistema serotoninèrgic. L’afectació delsistema dopaminèrgic podria explicar la major sensibilitat als efectes secundarisde medicaments antidopaminèrgics, com alguns antipsicòtics, peròtambé alguns antiemètics. Per altra banda, l’afectació del sistema serotoninèrgicpodria explicar, en part, la major prevalença de trastorns afectius,especialment de trastorn depressiu, en aquesta població.Molts medicaments antiretrovirals poden produir interaccions farmacocinètiques,especialment pel seu efecte inductor o inhibidor d’algunsdels isoenzims del sistema del citocrom P450. Per exemple, el ritonavirinhibeix els isoenzims 3A4, 2D6 i 2C9/19 del citocrom P450. Molts psicofàrmacs,com la fluoxetina, la paroxetina, els antidepressius tricíclics, l’haloperidol,etc. es metabolitzen mitjançant els isoenzims 3A4 i 2D6 i, per406

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 407tant, el seu efecte pot estar alterat quan s’administren conjuntament ambel ritonavir. Altres inhibidors de la proteasa també tenen un efecte inhibidorsobre aquests dos isoenzims, mentre que la nevirapina i l’efavirenz,ambdós inhibidors de la transcriptasa inversa no anàlegs dels nucleòsids,produeixen un efecte inductor de l’isoenzim 3A4; per tant, provocarien lareducció de l’eficàcia d’altres fàrmacs metabolitzats per aquests isoenzims.En el cas dels pacients en tractament de manteniment amb metadona,la introducció d’antiretrovirals amb efecte inductor dels isoenzimsresponsables del seu metabolisme ha produït la reducció de la sevaeficàcia i, per tant, l’aparició de símptomes d’abstinència. Malgrat tot, finsara no existeixen estudis que hagin demostrat la repercussió clínica de lainteracció dels antiretrovirals amb altres psicofàrmacs.A causa de les peculiaritats farmacocinètiques i farmacodinàmiquesesmentades, cal tenir en compte una sèrie de precaucions a l’hora d’utilitzarpsicofàrmacs en pacients HIV+, igual que ho faríem en el cas de pacientsd’edat avançada o pacients amb altres malalties mèdiques afegides.La Guia Clínica per al tractament psicofarmacològic de pacients HIV+amb trastorns psiquiàtrics, elaborat per l’American Psychiatry Association(APA), estableix les següents directrius generals:– Iniciar el tractament amb dosis més baixes a les aconsellades habitualment(meitat de dosi) i fer increments més lents als aconsellats habitualmentfins a assolir la resposta clínica.– Intentar una dosificació tan senzilla com sigui possible, intentant la polimedicaciói el fraccionament de les dosis.– Tenir en compte i vigilar la possible aparició d’efectes secundaris.– Tenir en compte la farmacocinètica dels fàrmacs administrats per evitarel risc d’interaccions farmacològiques.Compliment terapèuticTot i que el compliment terapèutic no ha de ser tan estricte com en el casdels tractaments antiretrovirals, molts estudis sobre la utilització de psi-407

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 408cofàrmacs en pacients HIV+ han evidenciat l’elevada taxa d’abandonaments.De fet, el risc d’abandonament del tractament psicofarmacològicen la població psiquiàtrica general ja acostuma a ser alt. A això s’hi afegeix,a més, el fet que es tracti d’un col·lectiu de pacients polimedicats irelativament joves, la qual cosa dificulta més l’acceptació del tractamentpsicofarmacològic.D’altra banda, molts dels pacients HIV+ del nostre medi, tenen antecedentsde dependència a substàncies d’abús, per la qual cosa està contraindicadal’administració a aquests pacients de psicofàrmacs amb poderaddictiu.Efecte dels psicofàrmacs sobre la immunitatAlguns estudis realitzats in vitro han demostrat que alguns medicamentsutilitzats en psiquiatria poden produir algun efecte sobre el sistema immunitari.Així, per exemple, s’ha comprovat que l’alprazolam (benzodiazepina)produeix una reducció de la funció immunitària, mentre que el litisembla tenir un efecte estimulador de la funció immunitària. Algun estudiha demostrat que els pacients que consumeixen regularment derivatsopiacis presentaven una reducció de la seva immunitat. Malgrat tot, fins al’actualitat no s’ha pogut demostrar la rellevància clínica d’aquests efectes.AntidepressiusGeneralitatsEn primer lloc cal tornar a insistir que la prevalença de trastorns de l’estatd’ànim i d’ansietat en els pacients HIV+ és superior a l’observada enla població general, per la qual cosa és important que el metge infectòlegadquireixi els coneixements suficients per al maneig d’antidepressius enaquests pacients. A més, s’ha comprovat l’eficàcia d’alguns fàrmacs antidepressiusen la reducció d’alguns dolors, com per exemple, el de la neuropatiaperifèrica. Tot i que diversos estudis realitzats en pacients HIV+amb depressió major han demostrat una bona eficàcia i tolerància de408

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 409diversos antidepressius, és important continuar realitzant més estudis perintentar superar les limitacions d’estudis anteriors. Molts d’aquests estudisprevis s’han realitzat abans de la introducció de les noves combinacionsd’antiretrovirals (època pre-HAART), per tant no es coneixen bé lespossibles repercussions clíniques de les possibles interaccions farmacològiques,i, a més, s’han realitzat especialment en pacients en fases avançadesde la infecció, amb la qual cosa podia resultar difícil mesurar bé laresposta clínica antidepressiva produïda pel fàrmac.Antidepressius tricíclicsEls antidepressius tri i tetracíclics (clomipramina, imipramina, amitriptilina,maprotilina, etc.) han demostrat una gran eficàcia en el tractament de ladepressió en la població general i també en pacients HIV+. No obstantaixò, la seva utilització està limitada pels efectes secundaris, especialmentpel seu efecte anticolinèrgic, en forma de sequedat de mucoses,restrenyiment, retenció urinària i altres, que poden produir l’aparició d’infeccionsoportunistes, sobretot en estadiatges avançats de la malaltia.Altres efectes secundaris com la sudoració excessiva, la dificultat en l’acomodacióvisual, el risc d’alteració de la conducció cardíaca, la hipotensióortostàtica, etc. dificulten molt la seva tolerància. A més, aquests efectessecundaris poden estar potenciats per la interacció farmacològicaamb alguns antiretrovirals. Per tant, en el cas d’utilitzar algun d’aquestsantidepressius, és aconsellable la utilització de dosis baixes i monitorarbé l’aparició de possibles efectes secundaris.Inhibidors selectius de la recaptació de serotoninaAquests fàrmacs (fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina i citalopram)es van introduir en la dècada dels noranta i en diversos estudis realitzatsen població psiquiàtrica general han demostrat la mateixa eficàciai menys efectes secundaris que els antidepressius tricíclics. També s’hademostrat una bona eficàcia i tolerància en el tractament de la depressióen pacients HIV+. Atès que es metabolitzen principalment mitjançant l’i-409

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 410soenzim 2D6 del citocrom P450, s’ha de vigilar la seva administració conjuntaamb els inhibidors de la proteasa, especialment el ritonavir. A causade l’efecte inhibidor del ritonavir, existeix el risc de l’aparició de la denominadasíndrome serotoninèrgica, produïda per un excés de fàrmacs serotoninèrgics.Aquesta síndrome cursa amb febre, tremolor, convulsions,coma, i fins i tot pot ser mortal. Entre els inhibidors selectius de la recaptacióde serotonina, els que tenen menys efecte sobre el sistema del citocromP450 són el citalopram i la sertralina.Altres antidepressiusTot i que existeixen molts més fàrmacs antidepressius comercialitzats enel nostre país, només destacarem dos dels que es fan servir més sovint:la venlafaxina i la mirtazapina. La venlafaxina és un inhibidor de la recaptacióde serotonina i noradrenalina similar als antidepressius tricíclics, toti que sense gran part dels efectes secundaris d’aquests. Existeixen estudisque indiquen que la venlafaxina disminueix la concentració d’indinavir,per la qual cosa podria donar lloc a l’aparició de resistències davantd’aquest inhibidor de la proteasa. Tot i que actualment no existeixen dadesclíniques que ho demostrin, s’aconsella evitar la venlafaxina en pacientsque prenen indinavir.La mirtazapina també és un antidepressiu noradrenèrgic i serotoninèrgic,tot i que de forma més específica, és a dir, evitant els efectessecundaris com l’insomni, la disfunció sexual, les nàusees o les molèstiesgastrointestinals. El potent efecte antihistamínic d’aquest fàrmac produeixun efecte de sedació o somnolència i un augment de pes. Aquestes propietatspoden ser desitjables en alguns pacients HIV+ amb insomni i baixpes. No es coneixen dades sobre interaccions farmacològiques significativesentre la mirtazapina i els antiretrovirals.AntipsicòticsGeneralment, l’administració de fàrmacs antipsicòtics en pacients HIV+en estadiatges avançats de la malaltia s’associa a més risc d’aparició d’e-410

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 411fectes secundaris extrapiramidals, especialment quan s’utilitzen antipsicòticstípics (o clàssics) d’alta potència antidopaminèrgica. També s’hanobservat efectes extrapiramidals, com distonies, rigidesa muscular i acatísiaassociada a l’administració d’antipsicòtics típics (o clàssics) de baixapotència, com la clorpromacina o la levomepromacina, o a antipsicòticsatípics com la risperidona o l’olanzapina. De tota manera, es pot evitar l’apariciód’aquests efectes secundaris si es segueixen les recomanacions del’American Psychiatry Association, d’utilitzar dosis baixes i fer augmentsprogressius i lents d’aquests fàrmacs antipsicòtics. D’altra banda, s’hanobservat alteracions motores de característiques parkinsonianes en pacientsHIV+ en fases avançades de la malaltia, però que no estaven prenentantipsicòtics ni altres fàrmacs amb efecte antipsicòtic. Estudis postmortemhan observat alteracions microscòpiques i depleció de dopaminaen els ganglis de la base, la qual cosa permetria explicar aquestes alteracionsmotores sense antipsicòptics, però també la major sensibilitat d’aquestspacients a patir efectes extrapiramidals pels antipsicòtics. S’ha descritun model similar de sensibilitat als efectes secundaris extrapiramidalsque coincideix amb els del deteriorament neuronal de la gent gran.En qualsevol persona que segueix tractament antiretroviral s’ha de vigilarla possible interacció amb els fàrmacs antipsicòtics, atès que pot augmentarel risc d’aparició d’efectes secundaris produïts per aquests últims.AnsiolíticsEls ansiolítics més àmpliament utilitzats en la pràctica clínica són les benzodiazepines,tot i que existeixen altres fàrmacs indicats per al tractamentdels trastorns d’ansietat. Les benzodiazepines tenen molts inconvenientsquan s’administren a pacients HIV+. En primer lloc, molts d’aquests pacientspateixen o tenen antecedents personals de patologia relacionadaamb el consum de substàncies, per la qual cosa existeix un risc d’induirdependència a les benzodiazepines. D’altra banda, les benzodiazepinestenen el risc de produir un deteriorament cognitiu o efectes paradoxalsd’agitació psicomotora o síndrome confusional en pacients HIV+ amb411

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 412certa afectació del sistema nerviós central. Finalment, les benzodiazepineses metabolitzen principalment per l’isoenzim 3A del citocrom P450,amb la qual cosa pot existir risc d’interaccions farmacològiques amb elsinhibidors de la proteasa, els quals també es metabolitzen per aquestavia. El lorazepam, l’oxazepam i el temazepam són les úniques benzodiazepinesque només es conjuguen sense utilitzar enzims de metabolitzacióhepàtica, amb la qual cosa s’eviten possibles interaccions. D’aquestes,l’única actualment comercialitzada en el nostre medi és el lorazepam.El ritonavir és un potent inductor de la glucuronil-transferasa hepàticai pot provocar la disminució dels nivells plasmàtics i, per tant, de l’efectede les benzodiazepines que es metabolitzen principalment per la via dela conjugació, com el mateix lorazepam. Per tant, algunes vegades caldràaugmentar les dosis de lorazepam en aquells pacients que comencintractament amb ritonavir.TestosteronaAlguns estudis han comprovat que la testosterona és eficaç pel tractamentd’alguns símptomes causats per la infecció per l’HIV (per exemple,cansament, debilitament, disfunció sexual i simptomatologia depressiva),especialment en pacients en fases més avançades de la infecció. A diferènciadel que succeeix en la població general, en els pacients HIV+ lamillora clínica amb el tractament amb testosterona no es correlacionaamb els valors basals de testosterona. Pacients amb nivells normals detestosterona responen igual de bé que els pacients amb nivells inferiorsals de referència.Fàrmacs emprats pel tractament de patologia associadaal consum de substànciesAlguns estudis han observat interaccions farmacològiques entre la metadonai alguns antiretrovirals. Així, per exemple, s’ha vist que la metadonaaugmenta els nivells plasmàtics de zidovudina. Un estudi va comprovarque l’abacavir augmenta l’eliminació de metadona, tot i que no es coneixben bé el mecanisme d’acció exacte. Els inhibidors de la proteasa poden412

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 413tenir un efecte tant inhibidor com inductor de la metabolització de la metadona.Així, mentre el ritonavir i l’indinavir semblen produir un efecte inhibidori, per tant, d’augment dels nivells plasmàtics de la metadona, el nelfinavirsembla tenir un efecte inductor del seu metabolisme i provocar lareducció dels nivells plasmàtics de metadona i, per tant, el risc d’aparicióde síndrome d’abstinència. Finalment, els inhibidors no nucleòtids de latranscriptasa inversa (nevirapina i efavirenz) produeixen un efecte inductordel metabolisme de la metadona i també poden desencadenar unasíndrome d’abstinència.S’aconsella monitorar les dosis de metadona en els pacients que comencintractament amb inhibidors de la proteasa o inhibidors no nucleòtidsde la transcriptasa inversa.Tractaments alternatiusEl pacients HIV+ tendeixen a prendre substàncies denominades “naturals”o de les medicines alternatives per tractar símptomes psicopatològicscom l’insomni, l’estat d’ànim deprimit, l’ansietat o els dèficits neurocognitiuscom, per exemple, l’Hypericum perforatum (Herba de Sant Joan),la Valeriana, la S-adenosilmetionina (SAM-e), la melatonina, el Gingko-Biloba i el Kava-Kava. S’ha demostrat que l’herba de Sant Joan conté unasubstància amb un potent efecte inductor de l’isoezim 3A del citocromP450 i, per tant, amb un risc de reduir els nivells plasmàtics d’alguns antiretrovirals.Per tant, l’Agència Federal dels Aliments i el Medicament (Foodand Drug Administration, FDA) va emetre un comunicat de salut públicaen el qual es desaconsellava l’administració simultània de l’Herba deSant Joan amb inhibidors de la proteasa o inhibidors no nucleòsids de latranscriptasa inversa.BIBLIOGRAFIA– Altice, F.L., Friedland, G.H., Cooney, E.L. Nevirapine induced opiate withdrawalamong injection drug users with HIV infection receiving methadone. AIDS 1999;13: 957-962.413

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 414– Ayuso-Mateos, J.L. Trastornos neuropsiquiátricos en el SIDA. McGraw-Hill Interamericana,Madrid 1997.– Bachanas, P.J., Kullgren, K.A., Morris, M.K., Jones, J.S. Influence of family factorsand illness parameters on HIV-infected children’s cognnitive, academic andpsychological functioning. NIMH Conference on the role of families in adapting toan Preventing HIV/AIDS. Washington, DC, July 1998.– Blanch, J., Corbella, B., García, F., Parellada, E., Gatell, J.M. Maniac syndrome associatedwith efavirenz overdose. Clinical Infectious Diseases 2001; 33: 270-271.– Blanch, J., Martínez, E., Rousand, A. Preliminary data of a prospective study onthe neuropsychiatric side-effects after inhibition of efavirenz. J Acquir ImmuneSyndr 2001; 27: 336-343.– Borg, L., Kreek, M. Clinical problems associated with interactions between methadonepharmacotherapy and medications used in the treatment of HIV-1 positiveand AIDS patients. Current opinion in Psychiatry 1995; 8: 199-202.– Breibart, W., Marotta, R., Platt, M. i cols. A double-blind trial of haloperidol, chlorpromazine,and lorazepam in the treatment of delirium in hospitalized AIDSpatients. Am J Psychiatry 1996; 153: 231-237.– Catalan, J., Burgess, A., Klimes, I. Psychological medicine of HIV infection.Oxford University Press, New York 1995.– Childs, E.A., Lyles, R.H., Selnes, O.A. i cols. Plasma viral load and CD4 lymphocytespredict HIV-associated dementia and sensory neuropathy. Neurology1999; 52: 607-613.– Confrancesco, J., Whalen, J.J., Dobs, A.S. Testosterone replacement options forHIV-infeced men. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997; 16: 254-265.– Cornblath, D.R., McArthur, J.C. Predominantly sensory neuropathy in patientswith AIDS and AIDS-related complex. Neurology 1988; 38: 794-796.– Cote, T., Biggar, R., Dannenberg, A. Risk of suicide among persons with AIDS:A national assessment. JAMA 1992; 268: 2066-2068.– Ellen, S.R., Judd, F.K., Mijch, A.M., Cochram, A. Secondary mania in patientswith HIV infection. Aust NZ J Psychiatry 1999; 33: 353-360.– Elliot, A.J., Russo, J., Bergam, K., Claypoole, K., Uldall, K.K., Roy-Byrne, P.P.Antidepressant efficacy in HIV-seropositive outpatients with major depressivedisorder: An open trial of nefazodone.– Ellis, R.J., Deutsch, R., Heaton, R.K., Marcotte, T.D., McCutchan, J.A., Abramson,I., Thal, L.J., Atkinson, J.H., Wallace, M.R., Grant, I. (San Diego HIV NeurobehavioralResearch Center Group): Neurocognitive impairment is an independentrisk factor dor death in HIV infection. Arch Neurol 1997; 416-424.414

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 415– Goodkin, K. Psychiatric disorders in HIV-sprectrum illness. Tex Med 1988; 84:55-61.– Grant, I., Atkinson, J., Hesselink, J. i cols. Evidence for early central nervous systeminvolvement in the acquired immunodeficiency virus syndrome (AIDS), andother human immunodeficiency virus (HIV) infections. Annals Intern Med 1987;107: 828-836.– Inkina, N., Price, R.W., Barbour, J. i cols. HIV-1 compartamentalization and discordantvirology failure in CSF and plasma (abstract 297). Sixth Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections 1999; 124.– Janssen, R.S. (American Academy of Neurology Workgroup on the Nomenclaturefor HIV-Associated Cognitive Disorders): Nomenclature and research casedefinitions for neurologic manifestations of human immunodeficiency virus-type 1(HIV-1) infection. Neurology 1991; 41: 778-785.– Kelly, B., Raphael, B., Judd, F. i cols. Suicidal ideation, suicide attempts and HIVinfection. Psychosomatics 1998; 39: 405-415.– Kieburtz, K., Simpson, D., Yiannoutsos, C. i cols. A randomized trial of amitriptylineand mexiletine for painful neuropathy in HIV infection. Neurology 1998; 51:1682-1688.– Kizer, K.W., Green, M., Perkins, C.I., Doebbert, G., Hughes, M.J. AIDS and suicidein California. JAMA 1998; 260: 1881.– Levin, G.M., Nelson, L.A., Devane, C.L., Preston, S.L., Carson, S.W., Eisele, G.Venlafaxine and indinavir: Results of a pharmacokinetic interaction study. 39 th InterscienceConference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. AmericanSociety for Microbiology, Washington, DC, 1999; abstract 661.– Lyketsos, C.G., Schwartz, J., Fishman, M., Treisman, G. AIDS mania. J NeuropsychiatryClin Neurosci 1997; 9: 277-279.– Maj, M. Organic mental disorders in HIV-1 infection. AIDS 1990; 4: 831-840.– Maj, M., Starace, F., Sartorius, N. Mental Disorders. A: HIV-1 Infection and AIDS.Hogrefe and Huber Publishers, Göttingen 1993.– Marzuk, P., Tierney, H., Tardiff, K. i cols. Increasedrisk of suicide in persons withAIDS. JAMA 1988; 259: 1333-1337.– Marzuk, P.M., Tardiff, K., Leon, A.C. i cols. HIV seroprevalence among suicidevictims in New York City, 1991 – 1993. Am J Psychiatry 1997; 154: 1720-1725.– Masliah, E., Ge, N., Mucke, L. Pathogenesis of HIV-1 associated neurodegeneration.Crit Rev Neurobiol 1996; 10: 57-67.415

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 416– Mayeux, R., Stern, Y., Tang, M. i cols. Mortality risk in gay men with HIV infectionand cognitive impairment. Neuroloy 1993; 43: 176-182.– Mayeux, R., Stern, Y., Tang, M.X. i cols. Mortality risks in gay men with humanimmunodeficiency virus infection and cognitive impairment. Neurology 1993; 43:176-182.– McCande-Katz, E.F., Farber, S., Sewyn, P.A., O’Connor, A. Decrease in methadonelevels with nelfinavir mesylate (letter). Am J Psychiatry 2000; 157: 481.– Mijch, A.M., Judd, F.K., Lyketsos, C.G., Cochram, A. Secondary mania inpatients with HIV infection: Are antiretrovirals protective? J Neuropsychiatry ClinNeurosci 1999; 11: 475-480.– Mintz, M. Neurological and developmental problems in pediatric HIV infection. JNutr 1996; 126 (Suppl. 10): 2663-2673.– Nath, A., Jankovic, J., Pettigrew, L.C. Movement disorders and AIDS. Neurology1987; 37: 37-41.– Practice Guideline for the Treatment of Patients with HIV/AIDS. American PsychiatricAssociation, Washington, DC, 2001.– Piscitelli, S.C., Burstein, A.H., Chaitt, D., Alfaro, R.M., Falloon, J. Indinavir concentrationsand St John’s wort. Lancet 2000; 355: 547-548.– Product monograph: Sustiva Ô (efavirenz). Wilmington, Delaware. DupontPharmaceuticals 1999.– Rabkin, J.G., Rabkin, R., Wagner, G. Testosterone replacement therapy in HIVillness. Gen Hosp Psychiatry 1995, 17: 37-42.– Rabkin, J.G., Wagner, G.J., Rabkin, R. Testosterone therapy for human immunodeficiencyvirus-positive men with and without hypogonadism. J Clin Psychopharmacol1999; 19: 19-27.– Schwartz, E.L., Brechbuhl, A.B., Kahl, P., Miller, M.A., Selwyn, P., Friedland, G.H.Pharmacokinetic interactions of zidovudine and methadone in intravenous drugusingpatients with HIV-infection. J Acquire Immune Defic Syndr 1992; 5: 619-626.– Schwartz J.A., McDaniel, J.S. Double-blind comparison of fluoxetine and desipraminein the treatment of depressed woman with advanced HIV disease: Apilot study. Depress Anxiety 1999; 9: 70-74.– Sewell, D.D., Jeste, D.V., McAdams, L.A. i cols. (HNRC Group). Neuroleptic treatmentof HIV-associated psychosis. Neuropsychopharmacology 1994; 10: 223-229.– Shedlack, K.J., Soldato-Couture, C., Swanson, C.L. Jr., Rapidly progressive tradivedyskinesia in AIDS (letter). Biol Psychiatry 1994; 35: 147-148.416

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 417– Stahl, S.M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practicalapplications. Cambridge University Press, New York 1996.– Swindells, S., Zheng, J., Gendelman, H.E. HIV-associated dementia: New insightsinto a disease pathogenesis and therapeutic interventions. AIDS PatientCare STDS 1999; 3: 153-163.– Van Gorp, W.G., Satz, P., Hinkin, C. i cols. Meta-cognition in HIV-1 seropositiveasymptomatic individuals: Self-ratings versus objective neuropsychological performance.J Clin Exp Neuropsychol 1991; 13: 812-819.– Van Haastrecht, H.J., Mientjes, G.H., Van den Hoeck, A.J., Coutinho, R.A. Deathfrom suicide and overdose among drug injectors after disclosure of first HIV testresult. AIDS 1994; 8: 1721-1725.– Westermeyer, J., Seppala, M., Gasow, S., Carlson, G. AIDS-related illness andAIDS risk in male homo/bisexual substance abusers: Case reports and clinicalissues. Am J Drug Alcohol Abuse 1989; 15: 443-461.– Wilson, J.A., Smith, R.G. Relation between elderly and AIDS patients with druginducedParkinson’s disease (letter). Lancet 1987; 2: 686.– Zink, W.E., Zheng, J., Persidsky, Y., Poluektova, L., Gendelman, H.E. The neuropathogenesisof HIV-1 infection. FEMS Immunol Med Microbiol 1999; 26: 233-241.ADRECES D’INTERÈS A INTERNET– http://www.aac.org[AIDS Action Committee (AAC)]– http://www.ama-assn.org(American Medical Association)– http://www.brta-hta.org(Business and Labor Resource Service)– http://www.cdc.gov[Centers for Disease Control and Prevention (CDC)]– http://www.cdcpin.org[CDC National Prevention Information Network (CDCNAC)]– http://www.cdcnpin.org/db/public/fundmain.htm(CDC National AIDS Funding Database)– http://www.cdcnpin.org/news/start.htm(AIDS Daily Summary)417

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 418– http://www.fda.gov[Food and Drug Administration (FDA)]– http://www.fda.gov/medbull/contents.html(FDA Medical Bulletin)– http://www.fda.gov/oashi/aids/hiv.gov(FDA/OASHI/AIDS)– http://www.healthcg.com(Healthcare Communications Group)– http://www.healthfinder.gov(Healthfinder)– http://www.hivdent.org(HIVDent)– http://www.hiv-web.ianl.gov(Human Retroviruses and AIDS Sequence Database)– http://www.piv.org(CMV Retinitis Education and Treatment Information)– http://www.planetq.com/aidsvl/index.html(AIDS Virtual Library)– http://www.psych.org/aids(American Psychiatric Association)– http://www.service.emory.edu/SEATEC/AETCdir.html#USA[AIDS Education Training Centers (AETC)]– http://www.hopkins-aids.edu(Johns Hopkins AIDS Service)– http://www.idsociety.org(Infectious Diseases Society)– http://www.infoaht.org[National Hemophilla Foundation (NHF)]– http://www.meniscius.com/hiv(Insights in HIV Disease Management)– http://www.medmatrix.org/index.asp(Medical Matrix)– http://www.nas.edu(National Academy of Sciences)– htt://www.natap.org[National AIDS Treatment Advocacy Project (NATAP)]418

lanch.QXD 4/03/03 06:02 Página 419– http://www.nih.gov[National Institutes of Health (NIH)]– http://www.nsf.gov(National Science Foundation)– http://www.noah.cuny.edu/aids/aids.html(New York Online Access on Health)– http://www.phrma.org[Pharmaceutical Research Manufacturers Association of America (PhRMA)]419

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 421Infecció HIV i embaràs.Prevenció de la transmissió verticalO. COLL I A. SUYTRANSMISSIÓ MARE-FILL O VERTICALEl nombre de nens infectats en el món continua creixent. S’estima quel’any 2001 es van produir uns 800.000 nous casos d’infecció en nens demenys de 15 anys (la majoria infectats per transmissió mare-fill) i que envan morir 580.000 d’aquesta edat. El nombre de nens portadors de l’HIVés de 2,7 milions (1).Fins a finals del 2001, a Catalunya s’han reportat 201 nous casos pediàtricsd’infecció HIV de transmissió mare-fill. De l’any 1986 al 1995 esvan reportar anualment de 25 a 45 casos. La incidència de transmissiómare-fill d’aleshores va ser del voltant de 30/100.000 nadons. Des del’any 1997 s’han reportat menys de cinc casos per any. Aquest descenss’ha produït gràcies a la introducció de diverses mesures preventives. El42,8% dels casos identificats en els darrers tres anys han estat en donesno identificades com a seropositives durant la gestació, el 39,2% en donesamb pautes incompletes o en aquelles que no van seguir correctament eltractament, i només el 17,8% es van presentar en dones correctamenttractades. La incidència de la transmissió mare-fill en el període 1997-2000 ha esdevingut, doncs, de 12/100.000 nadons (2) .421

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 422A l’Estat espanyol s’han identificat 874 nens infectats per transmissiómare-fill (dades del desembre de 2001). El nombre més alt es va produirel 1988 (90 nens), i fins al 1995 es va mantenir estable (80-90 casos/any).Gràcies a la introducció de sistemes efectius de prevenció que van tenirlloc en aquell moment, s’ha produït una disminució dels casos del 80%.L’any 2001 s’esperen només vuit casos d’infecció per aquesta via (3).Aquestes dades indiquen el gran impacte que ha tingut la introduccióde noves teràpies en la infecció per l’HIV.La seroprevalença de l’HIV en dones en el moment del part, a set comunitatsautònomes (Balears, Canàries, Castella i Lleó, Castella-La Manxa,Galícia, Múrcia i Melilla), de forma anònima no relacionada, va ser l’any2000 del 1,32/1000 (3).Tot i que la majoria de les infeccions són evitables, els sistemes deprevenció no estan disponibles a l’Àfrica, i la majoria dels nens infectatsen aquell continent moriran abans de l’any de vida.L’OMS estima que només un 5% dels 6 milions d’infectats tenenaccés al tractament (1).La taxa de transmissió mare-fill, si no s’apliquen mesures de prevenció,és del 14% al 25% (4). La majoria dels casos d’infecció es produeixenen el moment del part (2/3) i la resta durant la gestació, essencialmenten el període peripart (5). L’alletament matern és també una via moltefectiva de transmissió. El manteniment de l’alletament matern pot arribara doblar el nombre de casos (6).El factor més associat a la transmissió és la càrrega viral. Malauradamentno existeix un llindar per sota del qual puguem assegurar que nohi haurà transmissió. Els altres factors associats a la transmissió verticalsón la immunodeficiència (fases avançades de la malaltia o CD4 baixos),el tabaquisme, el consum actiu de drogues, les infeccions amniòtiques(per la seva afectació de la placenta), la prematuritat, certs procedimentsinvasius obstètrics, com l’amniocentesi i la cordocentesi, les instrumentacions(fòrceps, etc.) i les microtomes intrapart. El temps de ruptura demembranes, que reflecteix el temps d’exposició del fetus a les secrecionscontaminades i a la sang del canal del part, també s’associa a la transmissióvertical.422

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 423En el moment actual, en les dones correctament tractades amb antiretroviralsde gran activitat en què es produeix transmissió de l’HIV demare a fill, al voltant de la meitat dels nens s’infecten in utero i l’altra meitaten el moment del part (7).INTERACCIÓ INFECCIÓ HIV I GESTACIÓProgressió de la malaltiaEls estudis realitzats fins ara als EUA i Europa no demostren que lamalaltia progressi més durant la gestació (8-10). L’estudi més gran, queinclou dones amb data coneguda de seroconversió, troba un risc relatiuajustat de progressió a sida del 0,7 (IC del 95%: 0,4-1,2) (8). En canvi, lesdades del tercer món indiquen que la progressió s’accelera amb la gestació.De totes maneres aquests estudis tenen limitacions, ja que tenenbiaixos importants (mostres petites, biaix de selecció dels pacients i derealització de la prova de detecció de l’HIV) (11, 12).Efecte de la infecció sobre els resultats perinatalsEls estudis realitzats en el món occidental abans de la introducció delsantiretrovirals no han demostrat un augment de la prematuritat, ni del baixpes per edat gestacional, ni de restricció del creixement intrauterí associata la infecció HIV. Les dades són difícils d’interpretar per l’elevada incidènciade mals resultats obstètrics. De tota manera, aquests mals resultatssemblen relacionats amb la freqüent associació a altres factors derisc importants com són les drogues d’abús (13, 14).En canvi, en el tercer món s’observa una major incidència de partpreterme, baix pes, restricció del creixement intrauterí i mortalitat perinatalen comparació amb les dones HIV negatives, i els resultats són encarapitjors en les dones en estadis avançats de la malaltia (13-15). En aquestentorn s’observa un augment de la mortalitat infantil en fills de mares infectades,sobretot associada a la infecció del nen (13). L’impacte de l’ús dels423

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 424antiretrovirals sobre els resultats obstètrics (prematuritat, etc.) s’analitzamés endavant.Cap estudi, però, troba un increment de les malformacions en els fillsde mares infectades (13-16).En absència de tractament, un baix percentatge de CD4 s’associa amals resultats. En canvi la càrrega viral, els CD4 i el tractament amb zidovudinano semblen tenir relació amb mals resultats perinatals (17).ANTIRETROVIRALS I TRANSMISSIÓ VERTICALL’any 1994, es varen publicar els resultats de l’ACTG 076 (assaig clínicde zidovudina enfront de placebo durant l’embaràs, el part i el postpart),on es demostrava que la zidovudina reduïa el risc de transmissió verticalen un 67% (18). Aquesta prevenció resultava efectiva independentmentde la situació immunològica materna i fins i tot quan no disminuïa la càrregaviral. La transmissió vertical va passar del 5% al 8%.Posteriorment s’ha anat demostrant que quan més efectiu és el tractamentantiretroviral rebut durant la gestació i el part, més efectiva és laprevenció de la transmissió vertical.Mandelbrot i col·laboradors van publicar un estudi no aleatoritzat quedemostrava que quan s’afegia 3TC a la pauta de zidovudina a les 32 setmanesde gestació, així com també al nadó, milloraven les taxes de transmissió(445 parelles mare-fill, grup zidovudina + 3TC, 1,6% de transmissió,enfront de zidovudina sola, 6,8%) (19).Durant l’any 1996 es va introduir el tractament antiretroviral de granactivitat per tractar els pacients infectats. El fet que aquestes pautes frenessinl’evolució de la infecció, mentre que les pautes anteriors demostravenser insuficients, va fer que les pautes altament efectives aviat esgeneralitzessin també en el tractament de la gestant. En un estudi longitudinaldels EUA iniciat el 1990, la taxa de transmissió vertical de l’HIV vapassar del 20% en l’era pretractament a pràcticament el 10,4% en lesdones tractades només amb zidovudina, i finalment al 3,8% en les dones424

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 425amb teràpia combinada sense inhibidors de la proteasa i del 1,2% en lesque prenien inhibidors de la proteasa (20).Recentment s’han publicat les dades del PACTG 316, assaig clínicaleatoritzat i amb doble cegament (EUA, Europa, Brasil i Bahames), queva estudiar si l’administració d’una dosi única de nevirapina (enfront placebo)a la mare intrapart i al nadó afegia eficàcia a les pautes habituals.El nombre de parelles mare-fill va ser de 1506. Totes les mares van sertractades (el 77% amb pautes combinades). La transmissió mare-fill vaser similar en els dos grups (nevirapina 1,4%, placebo 1,6%) (7). Aquestsresultats indiquen que en dones amb tractament/profilaxi adequats, lanevirapina intrapart i neonatal no millora el risc de transmissió mare-fill.Aquest estudi ha servit també per veure que en les dones ben tractadess’ha d’esperar una taxa de transmissió vertical de l’1% a 2%.Les taxes històriques de transmissió vertical a l’Hospital Clínic deBarcelona segons el tractament antiretroviral rebut es detallen a la Taula 1.CESÀRIA I TRANSMISSIÓ VERTICALEn absència de tractament/profilaxi, més de la meitat dels nens infectatsadquireixen la infecció en el peripart. Dos grans estudis han demostratque la cesària electiva (abans de l’inici del part) té un clar efecte protectoren dones no tractades o en dones amb monoteràpia amb zidovudina.Una metaanàlisi de 15 estudis de cohort prospectius (8533 parelles mare-TAULA 1.Transmissió vertical de l’HIV a l’Hospital Clínic de Barcelonasegons la profilaxi antiretroviral rebuda (1987-2002)Profilaxi/tractament Nens Nens infectats %Sense tractament antiretroviral 207 1 15,0Zidovudina 52 2 3,8Zidovudina + 3TC 17 1 6,0Tractament antiretroviral de gran activitat 80 0 0425

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 426fill) va concloure que la cesària electiva prevenia la meitat dels casos detransmissió mare-fill en dones no tractades o tractades amb zidovudina(OR ajustat 0,42; IC 95%: 0,33-0,56) (21). També disposem de les dadesd’un assaig clínic aleatoritzat i multicèntric, realitzat a Europa, que va incloure370 parelles mare-fill (22). La transmissió vertical en aquest estudiva ser inferior en les dones assignades a cesària electiva que en lesassignades a part vaginal (1,8% enfront de 10,5%, p

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 427Pel que fa al seguiment a mitjà termini, els nens exposats tenen unaevolució psicomotora similar als no exposats i no desenvolupen méstumors durant la infantesa (18, 26-28) ..La Taula 2 ens mostra una classificació de la FDA sobre els riscs delsdiferents antiretrovirals durant l’embaràs.Els altres problemes associats als antiretrovirals, com ara la toxicitatmitocondrial tant materna com fetal, es detallen a continuació.Inhibidors de la transcriptasa inversaanàlegs als nucleòsidsAquests fàrmacs tenen bona tolerància i travessen la placenta. Tenen afinitatpel DNA de la polimerasa mitocondrial i poden induir una disfunciómitocondrial (30). Aquesta toxicitat sol ser reversible quan se suspèn eltractament i és molt més freqüent després de tractaments de llarga evolució.Aquest problema pot ser greu tant per la gestant com pel fetus.TAULA 2.Classificació de la FDA sobre els riscs dels antiretrovirals durant l’embaràsITIN Classe ITINN Classe IP Classe Altres ClasseZidovudina C Nevirapina C Ritonavir B Hidroxiurea DddC C Delavirdina C Saquinavir BddI B Efavirenz C Nelfinavir B3TC C Indinavir CD4T C Amprenavir CAbacavir C Lopinavir/ritonavir CTenofovir BITIN: inhibidors de la transcriptasa inversa anàlegs als nucleòsids; ITINN: inhibidors de la transcriptasainversa no anàlegs als nucleòsids; IP: inhibidors de la proteasa.A: Assajos clínics ben controlats en què no s’observa un risc pel fetus durant el 1r trimestre de l’embaràs(ni en els altres trimestres). B: els estudis en animals no demostren un risc fetal, però no existeixenassajos clínics ben controlats i concloents en embarassades. C: els estudis en animals sónpositius pel que fa al risc o bé no s’han realitzat. La seguretat en humans no ha estat demostrada. Solss’han d’utilitzar si els avantatges són superiors als riscs fetals potencials. D: hi ha un evidència de riscfetal humà, però, tot i el risc, els beneficis potencials poden fer necessari el seu ús en la gestant.427

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 428Els quadres clínics associats són neuropatia, miopatia, cardiomiopatia,pancreatitis, esteatosi hepàtica i acidosi làctica (els dos últims sónmés freqüents en la dona). L’hepatomegàlia i l’esteatosi tenen una incidènciade 1,3 casos/1000 persones/any en les dones tractades i l’acidosilàctica simptomàtica de 8/1000. La toxicitat d’aquests fàrmacs pot sermés important en la dona gestant.S’han reportat 3 morts maternes per acidosi làctica en dones tractadesamb estavudina i didanosina de forma prolongada, però tots els inhibidorsde la transcriptasa inversa nucleòsids potencialment les podenproduir (31), i també poden produir morts intrauterines.Aquestes síndromes es poden confondre amb altres quadres obstètricsgreus com l’esteatosi hepàtica o la síndrome de HELLP.Pel que fa a la possible toxicitat fetal, Blanche i col·laboradors vanpublicar vuit casos de nens exposats a zidovudina i/o 3TC no infectatsamb malaltia mitocondrial, amb dues morts secundàries al quadre neurològic(32). Contràriament, en una revisió que avaluava a més de 16.000nens en una cohort dels EUA no es va observar un augment en la taxa demorts en els nens exposats als inhibidors de la transcriptasa inversa anàlegsals nucleòsids respecte als nens no exposats i no se’n va reportar capper toxicitat mitocondrial (33). D’altra banda, en els nens inclosos en el PerinatalTransmission Trial, la incidència de símptomes potencialment degutsa la toxicitat mitocondrial va ser similar (total 5 nens, 0,28%) (dades preliminarsde l’estudi PETRA no publicades). Per tant, la incidència d’aquestproblema sembla ser baixa i els beneficis del seu ús molt superiors.És, per tant, necessari fer un seguiment a llarg termini de tots els nensexposats a antiretrovirals durant la gestació. Les dades disponibles sobrelamivudina i sobre didanosina són similars a la zidovudina (29). Hi ha unacerta experiència sense dades publicades sobre l’ús de zalcitabina, estavudinai abacavir, i no és així encara pel tenofovir (categoria B de la FDA).Inhibidors de la transcriptasa inversa no anàlegsals nucleòsidsLa nevirapina ha estat estudiada com a preventiu de la transmissió verticalen pautes ultracurtes. Les dades disponibles són tranquil·litzadores428

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 429(34, 35). Un estudi sobre l’efavirenz realitzat en primats va trobar una altaincidència de malformacions (3/20 casos), per tant, sense altres dadesdisponibles, no s’ha d’utilitzar durant la gestació (36, 37). Tot i que en casde necessitat es pot utilitzar al final.No hi ha informació prospectiva sobre l’ús de delavirdina en la gestant(les dades sobre set gestacions no planificades tractades amb aquest fàrmacno són concloents) (34, 35). S’ha de reservar, com en el cas de l’efavirenz,per casos molt especials i al final de la gestació.Els quadres tòxics més freqüents són l’exantema cutani que es presentaen el 17% dels casos i que obliga a interrompre el tractament en el5% a 6% de casos (38) (associada especialment a la nevirapina) i l’hepatotoxicitaten el 1% dels casos que pot ser mortal. Aquestes complicacionssón més freqüents en la dona però no més en l’embaràs.Inhibidors de la proteasaEl pas transplacentari és mínim i no produeixen toxicitat neonatal.Tot i que potencialment l’indinavir pot augmentar la incidència d’icterícianeonatal, això no s’ha confirmat (36, 39). El més utilitzat ha estat elnelfinavir i no hi ha dades sobre l’ús d’amprenavir ni de lopinavir/ritonavir.Tant els inhibidors de la proteasa com la gestació afavoreixen les alteracionsdel metabolisme dels hidrats de carbó i per tant hi ha un major riscd’aparició d’una diabetis gestacional.Part preterme i tractament antiretroviralEls clínics han d’estar informats sobre el risc de prematuritat en dones entractament, però no han d’aturar-lo. Alguns estudis observacionals que incloueninhibidors de la proteasa han trobat un augment en la incidència deprematuritat i baix pes en els nadons de mares tractades amb inhibidors dela proteasa (41). En canvi, els estudis americans [PACTG (17) i WITS (20)]no han trobat aquesta diferència. Per tant, es desconeix si aquests dosmals resultats obstètrics es deuen als inhibidors de la proteasa o a la mateixainfecció per l’HIV. Els resultats dels estudis es detallen a la Taula 3.429

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 430TAULA 3.Resultats de diferents estudis sobre el risc de prematuritat i baix pes en els nadonsde mares tractades amb inhibidors de la proteasa.Pes fetalEdat

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 431maternes i fetals; si no és imprescindible, no s’han de fer canvis en lespautes; i, si és possible, s’ha d’incloure a les pautes la zidovudina.Resistències viralsEn principi les indicacions són les mateixes que per a la no gestant (3, 37),tot i que certs grups aconsellen l’estudi sistemàtic, si això és possible.Les indicacions habituals són la primoinfecció, el rebrot viral i la virèmiapersistent en pacients tractades amb tractament antiretroviral de granactivitat. Altres grups recomanen fer un estudi de resistències en totagestant abans de l’inici del tractament, tot i que no hi ha dades que demostrinque això millori els resultats materns i neonatals (41).En les darreres 80 gestants tractades a l’Hospital Clínic de Barcelona(1/2000-5/2002), només s’ha observat un cas d’hepatitis tòxica greu i unamort fetal intrauterina (1,4%) de causa no aclarida. Pel que fa a la sevavia de contagi, més del 70% va ser per via sexual i quasi el 20% van serdiagnosticades durant la gestació.RECOMANACIONS PER AL MANEIG DE LA GESTACIÓEN LA DONA HIV POSITIVA (Taula 4)No es pot prevenir la transmissió vertical si la dona infectada no és identificadadurant la gestació. Per aquest motiu és imprescindible oferir unadeterminació d’anticossos enfront de l’HIV durant la primera visita obstètricao fins i tot una quan la dona sol·licita consell preconcepcional.Informació detallada a l’embarassadaLa dona ha de rebre durant la seva gestació una informació sobre elsriscs i els beneficis de les actituds actives a prendre (tractament antiretroviralde gran activitat, via del part, etc.). La dona ha de poder escollir lainterrupció voluntària de la gestació.431

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 432TAULA 4Recomanacions per al maneig de la gestant infectada per l’HIV.Gestació– Oferir obligatòriament a tota dona gestant una determinació d’anticossos anti-HIV a l’inici de la gestació.Repetir-la si existeixen conductes de risc. Si no està disponible intrapart s’ha de fer un testràpid d’urgències– Identificar el consum de tòxics– Fer un estudi d’altres patologies associades (VHC, CMV, toxoplasmosi, malalties de transmissiósexual, càncer de coll uterí, etc.).– Prevenir les infeccions oportunistes i fer les vacunacions necessàries (tètanus, VHB).– Si el risc de cariotipus alterat és alt (síndrome de Down, etc.), cal valorar la possible amniocentesisi el tractament antiretroviral de gran activitat és efectiu. L’HIV no ha de ser una contraindicació formal.Si és necessari fer-ho, cal que sigui sota tractament antiretroviral òptim– Administrar tractament antiretroviral de gran activitat per reduir la càrrega viral.– Fer una analítica seriada per a l’estudi immunològic de la gestant (càrrega viral i CD4) i per descartartoxicitat als antiretrovirals.– Prevenir la prematuritat i el retard de creixement intrauterí– Realitzar controls obstètrics (ecogràfics, estudi benestar fetal etc.) habitualsPart– Evitar manipular el fetus durant la gestació (per exemple, amniocentesi).– Reduir l’exposició del fetus a la sang o secrecions contaminades en el moment del part (cesària oel part vaginal ràpid).Puerperi– Administrar profilaxi antiretroviral al nadó.– Evitar l’alletament matern.Tractament antiretroviralEls criteris generals d’inici de tractament en l’adult són CD4 55.000.La gestant ha de ser tractada amb la combinació terapèutica òptimaper reduir la transmissió vertical (3), ha d’estar d’acord amb el tractamenti n’ha de conèixer els potencials beneficis i riscs. El tractament no s’ha desuspendre fora que s’observin efectes adversos importants (mare, fetuso nadó).En dones amb càrrega viral

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 4331/834) (43). Atès que hi ha una baixa replicació viral en aquestes dones,el risc d’aparició de resistències és baix.Les societats GESIDA-SEIMC, AEP, SEGO i PNS, d’una banda, i elGrup Col·laboratiu Europeu, d’una altra, han publicat documents de consenssobre el maneig de la gestant infectada per l’HIV. El tractament hade ser sempre individualitzat buscant sempre una càrrega viral indetectable(44).Altres aspectes del maneig de la gestant infectada per l’HIVAvantpartDiagnòstic prenatalOferir el cribrat òptim (1r o 2n trimestre). Si el cribrat és positiu, i posatque només l’estudi del cariotipus pot descartar una cromosomopatia, espot valorar una amniocentesi (no biòpsia corial). Segons les dades disponibles,en dones no tractades l’amniocentesi incrementa el risc de transmissióde dues a quatre vegades (45). Els estudis de cohorts no han demostrat unaugment del risc en dones tractades des de l’inici dels tractaments, però finsal moment actual, el nombre d’amniocentesis realitzades és petit i el nombrede biòpsies corials és mínim. Només s’ha de fer el cribrat a dones queen cas de resultar patològic acceptin fer-se l’amniocentesi (sinó crearem unaangoixa innecessària). Si es realitza un procediment invasiu, cal donar teràpiaòptima i obtenir abans una càrrega viral indetectable.Test de O’SullivanLes dones que reben un inhibidor de la proteasa s’han de fer un testd’O’Sullivan precoç per descartar la diabetis gestacional, i han de repetirloal cap de 24 a 28 setmanes.Monitoratge de la síndrome d’abstinència de la metadonaLes dones que reben inhibidors de la proteasa, com la nevirapina o l’efavirenz(no l’indinavir), tenen un risc potencialment major de fer síndrome433

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 434d’abstinència a la metadona. És per això que caldrà monitorar els nivellsi la simptomatologia.Analítiques seriades per descartar toxicitat dels medicamentsantiretrovirals (segons els fàrmacs)Les determinacions que cal realitzar són:1) Estudi de toxicitat hepàtica o acidosi làctica:– Inici del tractament: els primers un a dos mesos del tractament cadadues a quatre setmanes.– Després: menys freqüents (no hi ha un consens sobre la freqüència).– Tercer trimestre: cada mes o quan apareixen nous símptomes.2) Carrega viral:– Inici del tractament: a les quatre setmanes i després mensualment,fins que sigui indetectable.– Després: cada tres mesos i al final, a les 34 i 36 setmanes, per a laplanificació del part.3) CD4:Trimestrals. El percentatge de CD4 està menys subjecta a canvisdurant la gestació que el nombre absolut, però com la majoria de lesrecomanacions estan en xifra absoluta, s’utilitzarà aquest paràmetre.En cas d’acidosi làctica o toxicitat hepàtica greu es suspendràimmediatament el tractament.Prevenció i tractament de les infeccions oportunistesdurant la gestacióLes recomanacions de la profilaxi i el tractament de les infeccions oportunistessón similars a les dels adults no gestants amb algunes modificacions(46). Pel que fa referència al Pneumocystis carinii, Micobacterium tuberculosis,Avium complex i Toxoplasma gondii no hi ha modificacions en lesrecomanacions generals. En canvi, sí que n’hi ha pel que fa al citomegalovirus,la candidiasi mucosa i les infeccions invasives per fongs. En aquestscasos no es recomana la profilaxi, a causa de la toxicitat dels fàrmacs.434

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 435Les infeccions greus s’han de tractar independentment de la gestació.La pauta que cal administrar es determinarà conjuntament entre l’infectòlegi l’obstetra.Quant a les vacunes, la del virus de l’hepatitis B, influenza i pneumococes poden donar, però després d’obtenir la supressió de la replicacióviral per evitar l’increment del risc de transmissió vertical pel teòricincrement de l’RNA viral després de la immunització.A la Taula 5 es presenta el protocol d’actuació pel que fa als antiretroviralsen les gestacions de dones infectades per l’HIV.Via del partS’escollirà la via del part segons el resultat de l’estudi de la càrrega virala les 34 i 36 setmanes.1) Cesària electiva (37 a 38 setmanes) en les circumstàncies següents:– No tractament antiretroviral de gran activitat durant la gestació– Càrrega viral prepart >1000 còpies/ml– Immunodeficiència (CD4

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 436Dones en treball de part amb serologia HIV desconegudaEs realitzarà un diagnòstic urgent amb un test ràpid. Si el test és positiu,s’iniciarà el tractament immediatamment (per exemple, zidovudina i.v. +nevirapina i lamivudina orals) i després haurà de tractar-se immediatamentel nadó.Control intrapartInici de la perfusió intravenosa de zidovudina tan aviat com sigui possiblei unes 3 a 4 hores abans de la cesària (pauta ACTG 076: 2 mg/kg inicial+ 1 mg/kg/hora fins a lligar el cordó).Els altres antiretrovirals s’han d’administrar igual durant el prepart o part.L’estavudina pot antagonitzar amb la zidovudina i per tant s’ha d’aturarla seva administració quan s’inicia la perfusió endovenosa.En dones no tractades o amb control deficient de la infecció, es valoraràl’administració de nevirapina oral (200 mg dosi única) o un altre antiretroviral.Evitar la ruptura artificial de les membranes, els traumatismes fetals(col·locació d’electrodes, microtomes, fòrceps, etc.) i l’episiotomia perreduir l’exposició a la sang fetal.Evitar el midazolam i els ergòtics en dones que reben inhibidors deles proteases, efavirenz i delavirdina, ja que el seu metabolisme es potretardar a causa d’aquests fàrmacs.Rentat del nadó abans de fer-li qualsevol procediment invasiu (injecciói.m. de vitamina K, etc.).PuerperiEn aquest període cal administrar al nadó zidovudina oral (xarop) a les 6a 8 hores del part (pauta ACTG 076: 2 mg/kg/6 hores via oral durant 6 setmanes).Si la dona no està tractada o té un mal control de la infecció, calvalorar l’administració oral de nevirapina al nadó a les 48 a 72 hores (dosiúnica).436

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 437AlletamentL’alletament matern s’ha d’evitar sempre, ja que incrementa el risc detransmissió vertical en un 15% a 20%.Pauta d’antiretroviralsLa necessitat de donar assistència al nadó, la pèrdua de l’estímul de prevenirla transmissió vertical, i la depressió postpart, poden fer que algunesdones tinguin problemes d’adhesió al tractament.Planificació familiarS’ha de plantejar de forma específica. Reforçar l’ús de preservatiu. En casd’utilitzar altres mètodes: els nivells d’estradiol dels anticonceptius oralsson disminuïts per la nevirapina, ritonavir, nelfinavir, rifampicina, rifabutinai possiblement per l’amprenavir. Això pot reduir la seva eficàcia contraceptiva.Les interaccions amb la medroxiprogesterona estan en estudi peròno semblen importants.L’ús dels DIUs pot ser ofert a les dones amb baix risc de malalties detransmissió sexual i sense immunodepressió greu.Consell preconcepcional en la dona HIV positivaGràcies al tractament antiretroviral de gran activitat, els pacients infectatstenen, en el moment actual, unes bones perspectives de supervivència iuna bona qualitat de vida. Com s’ha exposat anteriorment, el risc detransmissió mare-fill és baix gràcies als tractaments i a la introducció d’altresmesures preventives en cas de necessitat, com ara la cesària electiva.Aquestes dues circumstàncies fan que cada cop sigui més freqüent que ladona, independentment de la seva infecció, desitgi una gestació. El desigde gestació no es minva en aquest col·lectiu de dones. D’altra banda, elfet que en els darrers anys l’associació consum actiu de drogues i HIV éscada cop menys freqüent, fa que ara la majoria de les dones infectadesplanifiquin la seva gestació.437

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 438A l‘Hospital Clínic, en els darrers quatre anys, 120 parelles han consultatper aquest motiu.En dones amb bon control infectològic (absència de complicacionsgreus, bon compliment de la medicació, controls analítics correctes) espot planificar una gestació.En cas de consulta per aquest motiu, s’ha de fer un estudi completque descarti hàbits tòxics, malalties intercurrents i malalties de transmissiósexual. Així mateix s’intentarà adaptar una pauta antiretroviral amb elmillor perfil tòxic possible.Es desaconsellarà la gestació a tota dona que presenti una situaciódesfavorable, com ara una immunodeficiència greu, que no tingui un boncompliment dels tractaments o que consumeixi drogues.En tot cas es farà un consell complet sobre els riscos associats a lainfecció i al tractament.En cas d’acceptar-los es farà el següent:1) Si l’home està infectat per l’HIV amb bon control de la malaltia: relacionssexuals programades.2) Si l’home no està infectat o té un mal control: autoinseminacions o buidatdel preservatiu a la vagina.En cas de no obtenir una gestació en un temps prudencial (un a dosanys) o si existeix algun factor d’esterilitat conegut (obstrucció tubàrica bilateral,etc.) es pot plantejar la possibilitat de realitzar tècniques de reproduccióassistida. En aquest sentit, el Comitè Consultiu sobre Tècniques de ReproduccióAssistida Català acaba de presentar (juliol de 2002) un documentsobre tècniques de reproducció assistida i infecció HIV en què contemplaaquesta possibilitat i dóna criteris d’actuació. França i Alemanya també hanpublicat recomanacions recents en aquest sentit, que regulen i facilitenaquesta possibilitat. Per tant, es pot plantejar la possibilitat de recórrer a tècniquesde reproducció assistida, com la inseminació artificial o la fecundacióin vitro. És important, tal i com es reflecteix en aquest document, disposaren el laboratori de circuits independents, en laboratoris específicament preparatsper evitar la contaminació creuada (tant de mostres fresques comcongelades). Els criteris d’inclusió també estan detallats en el document.438

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 439BIBLIOGRAFIA1. Steinbrook, R. Preventing HIV infection in children. N Engl J Med 2002; 346:1842-1843.2. SIVES 2001. Integrated HIV/AIDS Surveillance System of Catalonia. Documenttècnic n. 14.3. Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida. Registros autonómicos de casosde Sida. Centro Nacional de Epidemiología. Vigilancia epidemiológica del sidaen España. Registro Nacional. Informe Semestral n. 2; 2001.4. European Collaborative Study. Vertical transmission of HIV-1: Maternal immunestatus and obstetric factors. AIDS 1996; 10: 1675-1681.5. Bertolli, J., St. Louis, M.E., Simonds, R.J. i cols. Estimating the timing of motherto-childtransmission of human immunodeficiency virus in a breastfeedingpopulation in Kinshasa, Zaire. J Infect Dis 1996; 174: 722-726.6. Simonon, A., Lapage, P., Karita, E. i cols. An assessment of the timing of motherto-childtransmission of human immunodeficiency virus type 1 by means ofpolymerase chain reaction. J AIDS 1994; 7: 952-957.7. Dorenbaum, A., Cunningham, C.K., Gelber, R.D. i cols. Two-dose intrapartum/newbornnevirapine and standard antiretroviral therapy to reduce perinatalHIV transmssion: A randomized trial. JAMA 2002; 288: 189-198.8. Saada, M., Le Chenadec, J., Berrebi, A. i cols. Pregnancy and progression toAIDS: Results of the French prospective cohorts. SEROGEST and SEROCOStudy Groups. AIDS 2000; 14: 2355-2360.9. Burns, D.N., Landesman, S., Minkoff, H. i cols. The influence of pregnancy onhuman immunodeficiency virus type 1 infection: Antepartum and postpartumchanges in human immunodeficiency virus type 1 viral load. Am J ObstetGynecol 1998; 178: 355-359.10. Weisser, M., Rudin, C., Battegay, M. i cols. Does pregnancy influence the courseof HIV infection? Evidence from two large swiss cohort studies. J Acquir ImmuneDefic Syndr Hum Retrovirol 1998; 17: 404-410.11. Deschamps, M.M., Pape, J.W., Desvarieux, M. i cols. A prospective study ofHIV-seropositive asymptomatic women of childbearing age in a developingcountry. J Acquir Immune Defic Syndr 1993; 6: 446-451.12. Kumar, R.M., Uduman, S.A., Khurrana, A.K. Impact of pregnancy on maternalAIDS. J Reprod Med 1997; 42: 429-434.439

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 44013. Brocklehurst, P., French, R. The association between maternal HIV infectionand perinatal outcome: A systematic review of the literature and meta-analysis.Br J Obstet Gynaecol 1998; 105; 836-848.14. Bucceri, A., Luchini, L., Rancilio, L. i cols. Pregnancy outcome among HIVpositive and negative intravenous drug users. Eur J Obstet Gynecol ReprodBiol 1997; 72: 169-174.15. Leroy, V., Ladner, J., Nyiraziraje, M. i cols. Effect of HIV-1 infection on pregnancyoutcome in women in Kigali, Rwanda, 1992-1994. Pregnancy and HIVStudy Group. AIDS 1998; 12: 643-650.16. Embree, J.E., Braddick, M., Datta, P. i cols. Lack of correlation for maternalhuman immunodeficiency virus infection with neonatal malformations. PediatrInfect Dis J 1989; 8: 700-704.17. Lambert, J.S., Watts, D.H., Mofenson, L. i cols. Risk factors for preterm birth,low birth weight, and intrauterine growth retardation in infants born to HIVinfectedpregnant women receiving zidovudine. Pediatric AIDS Clinical TrialsGroup 185 Team. AIDS 2000; 14: 1389-1399.18. Sperling, R.S., Shapiro, D.E., Mcsherry, G.D. i cols. Safety of the maternalinfantzidovudine regimen utilized in the Pediatric AIDS Clinical Trial Group076 Study. AIDS 1998; 12: 1805-1813.19. Mandelbrot, L., Landreau-Mascaro, A., Rekacewicz, C. i cols. Lamivudinezidovudinecombination for prevention of maternal-infant transmission of HIV-1.JAMA 2001; 285: 2083-2093.20. Cooper, E.R., Charurat, M., Mofenson, L. i cols. Combination antiretroviralstrategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and preventionof perinatal HIV-1 transmission. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29: 484-494.21. The International Perinatal HIV Group. Mode of delivery and vertical transmissionof HIV-1: A meta-analysis from fifteen prospective cohort studies. N EnglJ Med 1999; 340: 977-987.22. The European Mode of Delivery Collaboration. Elective cesarean section versusvaginal delivery in preventing vertical HIV-1 transmission: A randomizedclinical trial. Lancet 1999; 353: 1035-1039.23. Watts, D.H., Lambert, J.S., Stiehm, E.R. i cols. Complications according tomode of delivery among human immunodeficiency virus-infected women withCD4 lymphocyte counts of < or = 500/microL. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:100-107.440

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 44124. Read, J.S., Tuomala, R., Kpamegan, E. i cols. Mode of delivery and postpartummorbidity among HIV-infected women: The women and infants transmissionstudy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 26: 236-245.25. Rodríguez, E.J., Spann, C., Jamieson, D. i cols. Postoperative morbidity associatedwith cesarean delivery among human immunodeficiency virus-seropositivewomen. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 1108-1111).26. Watson, W.J., Stevens, T.P., Weinberg, G.A. Profound anaemia in a newbornin a newborn infant of a mother receiving antiretroviral therapy (letter). PaediatrInfect Dis J 1999; 17: 435.27. Hanson, I.C., Antonelli, A., Sperling, R.S. i cols. Lack of tumors in infants withperinatal HIV-1 exposure and fetal/neonatal exposure to zidovudine. J AcquirImmune Defic Syndr Hum Retrovirol 1999; 20: 463-467.28. Culnane, M., Fowler, M.G., Lee, S.S. i cols. Lack of long-term effects of inutero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infectedchildren born to HIV-infected women. JAMA 1999; 3: 151-157.29. Safety and toxicity of individual antiretroviral agents in pregnancy. http://www.hivatis.org30. Mofenson, L. Perinatal exposure to zidovudine: Benefits and risks. N Engl JMed 2000; 343: 803-805.31. Brinkman, K. ter Hofstede, H.J., Burger, D.M. i cols. Adverse effects of reversetranscriptase inhibitors: Mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS1998; 12: 1735-1744.32. Blanche, S., Tardieu, M., Rustin, P. i cols. Persistent mitochondrial dysfunctionand perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999;354: 1084-1089.33. Nucleoside exposure in the children of HIV-infected women receiving antiretroviraldrugs: Absence of clear evidence for mitochondrial disease in childrenwho died before 5 years of age in five United States cohorts. J Acquir ImmuneDefic Syndr 2000; 25: 261-268.34. Edwards, S., Larbalestier, N., Hay, P. i cols. Experience of nevirapine use in aLondon cohort of HIV-infected pregnant women. 7a European Conference onClinical Aspects and Treatment of HIV-Infection. Lisboa 1999; Abstract 757.35. Coll, P., Avila, M., Ruda, A. i cols. Safety and efficacy of ZDV+3TC+nevirapinein HIV infected pregnant women. A: Programs an abstracts of the 1st IASConference on HIV Pathogenesis and Treatment. Buenos Aires, Argentina,2001; Abstract 761.2.441

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 44236. Safety and toxicity of individual antiretroviral agents in pregnancy - Updated2002.37. Public Health Service Task Force Recommendations for the Use of AntiretroviralDrugs in Pregnant HIV-1 Infected Women for Maternal Health and Interventionsto reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. MMWR2002.38. Watts, D.H. Management of human immunodeficiency virus infection in pregnancy.N Engl J Med 2002; 346: 1879-1891.39. Lorenzi, P., Spicher, V.M., Laubereau, B. i cols. Antiretroviral therapies in pregnancy:Maternal, fetal and neonatal effects. AIDS 1998; 12: F241-F247.40. Connor, E.M., Sperling, R.S., Gelber, R. i cols. Reduction of maternal-infanttransmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment.N Engl J Med 1994; 331: 1173-1180.41. Combination antiretroviral therapy and duration of pregnancy: EuropeanColaborative Study, Swiss Mother and Child HIV Cohort Study. AIDS 2000;142913-142920.42. Clinical and laboratory guidelines for the use of HIV-1 drug resistance testingas part of treatment management: Recommendations for the european setting.The Euroguidelines group for HIV resistence. AIDS 2001; 15: 309-320.43. Ioannidis, J.P., Abrams, E.J., Ammann, A. i cols. Perinatal transmission ofhuman immunodeficiency virus type 1 by pregnant women with RNA virusloads

coll.qxd 4/03/03 06:05 Página 443ADRECES D’INTERÈS A INTERNET– http://www.who.int/(Organització Mundial de la Salut)– http://193.146.50.130/bienve.htm(Centro Nacional de Epidemiología. Instituto Carlos III)443

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 445Cures del pacient amb sidaen situació terminalJ. BLANCHINTRODUCCIÓLes cures pal·liatives consisteixen en l’atenció global (física, emocional, sociali espiritual) dels pacients amb malalties greus i incurables. El seu objectiués aconseguir donar al pacient la millor qualitat de vida possible.En el present capítol hem seguit els criteris de la Sociedad Españolade Cuidados Paliativos (SECPAL).Segons aquests criteris podem considerar que un malalt amb sida estroba en una fase terminal quan:1) La malaltia es troba en una fase avançada, progressiva i incurable,sense possibilitats de resposta a tractaments existents.2) El pacient presenta una simptomatologia intensa, com immobilitat progressiva,debilitat marcada, anorèxia, dolor, síndrome confusional, alteracionsde conducta i altres alteracions, les quals condicionen unainestabilitat en l’evolució del pacient.3) Aquesta simptomatologia acostuma a produir un gran impacte emocionalen el pacient, la família i l’equip terapèutic. És molt important tractaraquests símptomes per aconseguir el màxim confort fins a la mort.445

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 446PECULIARITATS DE LA FASE TERMINALEN ELS PACIENTS AMB SIDA1) En la sida és difícil identificar la fase terminal, ja que es produeixencanvis sobtats en la situació clínica del pacient, els quals poden estarocasionats per complicacions tractables. És freqüent veure pacients ensituació molt greu, els quals, després d’un tractament adequat d’unacomplicació determinada, es recuperen de tal manera que poden viureen condicions acceptables durant mesos o anys.2) La sida és una malaltia multisistèmica amb moltes complicacions, comceguesa, demència, trastorns neuropsiquiàtrics, trastorns neurològicsgreus, alteracions cutànies i alteracions degudes als tractaments antiretrovirals.3) Acostuma a ser necessari prendre diversos fàrmacs alhora.4) Tant la sida com el seu tractament tenen un patró canviant, la qualcosa obliga a una actualització adequada i/o a mantenir el contacteamb els especialistes del centre de referència.5) A causa de la transmissió del propi HIV i d’algunes de les infeccions oportunistesassociades, són necessàries mesures de prevenció en l’ambient(educació de la família, proporcionar material com guants, etc.).6) Els pacients amb sida acostumen a caracteritzar-se per la seva altaparticipació i coneixement de la malaltia; acostumen a ser pacientsjoves que tenen més dificultat per acceptar la mort, molts ja han tingutl’experiència prèvia de la malaltia i de la mort d’amics o familiars.7) Tant el procés de la malaltia com de l’aparició de complicacions i de lamort acostumen a tenir una evolució lenta.8) En el nostre medi, aquesta malaltia acostuma a afectar a addictes adrogues per via parenteral (ADVP), molts dels quals es troben en situacióde marginalitat o sense llar.9) Quan afecta nens, a les peculiaritats pròpies de la malaltia en edat infantil,s’hi suma la malaltia o mort dels pares, les dificultats per a lacorrecta escolarització i d’altres.446

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 447INTERVENCIÓ NO FARMACOLÒGICASuport emocionalExisteix una interacció negativa entre el malestar físic i psíquic, de talforma que amb un suport emocional adequat aconseguirem un millor controldels símptomes físics i viceversa.Comunicació i informacióLa comunicació, verbal o no, amb el pacient i la seva família és l’instrumentmés eficaç quan es tracta de realitzar cures pal·liatives. La comunicacióha de pretendre informar, orientar i donar suport al pacient i a laseva família en les necessitats que es poden plantejar. Ha de ser continuadai progressiva, respectant el ritme i les característiques del pacient.Atenció en l’agoniaL’agonia és la fase més dura i delicada de la malaltia terminal. Les curesespecífiques d’aquesta etapa inclouen:– Cures físiques: evitar els canvis de postura freqüents, extremant lesmesures de confort i aplicant les mesures necessàries per evitar elssímptomes.– Cures psicològiques: procurar el màxim confort psicològic possible, extremantel llenguatge no verbal. Facilitar el contacte perquè el malaltpugui acomiadar-se d’amics i familiars.– Cures espirituals: detectar les possibles necessitats espirituals, religioseso no, i facilitar que puguin ser expressades i ateses.– Cures a la família: respondre els dubtes i donar suport psicològic. Detectarels familiars amb risc de dol patològic.447

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 448Atenció domiciliàriaL’atenció en el domicili és un objectiu desitjable sempre i quan existeixiun nucli familiar adequat i una col·laboració entre l’equip d’atenció primàriai el centre de referència, amb la qual es pugui garantir una atenciócorrecta. Quan això no és possible es pot intentar accedir a centres d’acollida,en els quals es proporcionen diferents nivells de cures.INTERVENCIÓ FARMACOLÒGICALa intervenció farmacològica té com a objectiu el control dels símptomes.Tractament del dolorEl dolor és un dels símptomes més freqüents (fins al 75% dels pacients),i acostuma a tenir una causa tractable etiològicament. Els dolors méscomuns són mal de cap, lesions herpètiques, neuropatia perifèrica, malsd’esquena, dolors de gola, artràlgies i dolors musculars i abdominals.És important identificar el tipus, lloc, gravetat i persistència del dolor.Cada dolor s’ha d’intentar quantificar mitjançant escales per poder avaluarla resposta al tractament.El tractament analgèsic es divideix en tres nivells en funció de la potènciade la medicació utilitzada. Primer es prescriu al pacient analgèsicsdel primer nivell. Si no millora es passa al segon nivell: opioids dèbilscombinats amb la medicació del primer nivell, juntament amb algun coadjuvantsi és necessari. Si no es controla el dolor, s’ha de passar al tercernivell: opioids potents combinats amb els fàrmacs del primer nivell i alguncoadjuvant si és necessari. Mai s’han de barrejar opioids dèbils ambopioids potents, ni opioids potents entre si. S’aconsella usar el fàrmac adosis màximes tolerades abans de passar a la medicació del següentnivell. També és aconsellable prescriure la medicació a intervals horarisfixos, no únicament quan s’aguditza el dolor.448

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 449Primer nivell1) Àcid acetilsalicílic o acetilsalicilat de lisina. La dosi màxima d’àcid acetilsalicílicés 500-1000 mg cada 4 hores d’àcid acetilsalicílic. L’acetilsalicilatde lisina té menys efectes secundaris a nivell gàstric. L’equivalènciaentre un i l’altre és la següent: 1800 mg d’acetilsalicilat de lisinaequivalen a 1000 mg d’àcid acetilsalicílic.2) Paracetamol: serveix per quan per determinades causes no es pot utilitzarl’àcid acetilsalicílic. La dosi màxima és 1000 mg cada 4 hores.3) Metamizol: útil en els dolors viscerals. La dosi habitual és 500-600 mgcada 6 a 8 hores, màxim 8 g al dia.4) Antiinflamatoris no esteroïdals.Segon nivell1) Codeïna: té efectes secundaris, com restrenyiment, nàusees, vòmits,marejos. No té efecte analgèsic a dosis inferiors a 30 mg. La dosi màximaés de 60 mg cada 6 hores.2) Dihidrocodeïna: la dosi habitual és 60-120 mg cada 12 hores. Dosimàxima 240 mg cada 24 hores.Tercer nivellMorfina: no té sostre analgèsic. Serveix en cas de dolor, dispnea, tos, diarrea.Els efectes secundaris són sequedat de boca, nàusees, vòmits, sudoració,restrenyiment, astènia, obnubilació i confusió. La vida mitjana és de4 hores. Si un pacient està prenent codeïna a dosi màxima sense controlarel dolor, s’inicia una dosi de 30 mg cada 12 hores. Si en 24 a 48hores és insuficient, cal augmentar la dosi en un 50%. Continuar segonsla resposta. Existeix una formula parenteral (clorur mòrfic): ampolles al1% (1 ml = 10 mg); al 2% (1 ml = 20 mg). Pot ser una alternativa en situacionsd’intolerància digestiva, oclusió intestinal o agonia.449

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 450Coadjuvants o coanalgèsicsAquests fàrmacs es poden usar conjuntament amb medicaments de diversosnivells amb l’objectiu d’aconseguir l’analgèsia. Alguns d’ells sónd’elecció per determinats tipus de dolor: corticoides, antidepressius, anticonvulsius,fenotiazines i ansiolítics.CorticoidesEl seu ús en cures pal·liatives és múltiple, especialment com:• Analgèsic: en cas d’augment de la pressió intracranial; en comprensiónerviosa o medul·lar; dolor ossi, linfedema, hepatomegàlia.• Específics: febre i sudoració. Síndrome de la vena cava superior.• Orexígens i euforitzants.• Altres: tractament de les úlceres bucals recidivants, tractament del linfedemai de la dispnea del sarcoma de Kaposi.AntidepressiusS’acostuma a utilitzar l’amitriptilina en dolor de tipus neurític. La dosi inicialha de ser de 25 a 50 mg abans d’anar a dormir, i augmentar segonsla resposta de 25 mg en 25 mg. La dosi màxima és de 300 mg i la dosihabitual de 150 mg/dia.AnticonvulsiusEl que més s’utilitza és la carbamazepina; tot i que en dolors de tipusneurític es pot utilitzar el valproat. Les dosis són:– Carbamazepina: dosi inicial 100 mg a la nit, s’haurà d’augmentar segonsla resposta de 100 mg en 100 mg, fins a una dosi mitjana de 200 mg cada8 hores.– Valproat sòdic: dosi habitual 800-1000 mg repartits en dues preses.450

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 451FenotiazinesLa clorpromazina s’usa com a antiemètic, sedant nocturn, en cas de singloti en dolor per tenesme rectal. Els efectes secundaris són extrapiramidals,anticolinèrgics (sequedat de boca, palpitacions), somnolència. S’aconsellacomençar per dosis baixes i nocturnes.AnsiolíticsCom coadjuvant en dolor associat amb ansietat.Control de la febreLa febre pot ser un símptoma que origini gran debilitament i incomoditaten el pacient terminal amb sida. Es pot utilitzar paracetamol, antiinflamatorisno esteroïdals o corticoides.Control dels símptomes digestiusNàusees i vòmitsLes causes són múltiples. Les més comunes són les secundàries a medicamentsi les associades a patologia intestinal o pancreatobiliar per Cryptosporidium.Una causa poc freqüent, però de fàcil tractament, és la insuficiènciasuprarenal.Els antiemètics es poden utilitzar de forma profilàctica en pacients enels quals se’ls va prescriure opioids. En general s’administraran per viaoral. La via parenteral s’utilitzarà quan augmenti la freqüència dels vòmitsfins a més d’un cada 8 hores, quan existeixi una obstrucció intestinal oper vòmits postprandials. En qualsevol cas s’utilitzaran pautes fixes i noen funció dels vòmits que tingui.És important, sempre que sigui possible, realitzar un tractament causal.En els vòmits associats a fàrmacs, cal revisar si les dosis són les adequades,valorar de substituir-los per medicaments alternatius o ajustarl’horari dels diferents medicaments usats.451

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 452La diversitat etiològica de les nàusees i els vòmits fan impossiblegeneralitzar el tractament. El més habitual és començar amb un fàrmac i,si no hi ha resposta adequada, cal potenciar-ho amb un altre agent d’ungrup farmacològic diferent. Els fàrmacs utilitzats són:– Haloperidol (solució, comprimits, ampolles): s’ha d’iniciar amb 15 gotes(1,5 mg) en dosi nocturna. Si no hi ha resposta, s’ha d’augmentar ladosi a 30-35 gotes. Si els vòmits són molt persistents es pot utilitzar lavia subcutània a dosis de 2,5 mg a la nit. Dosis superiors a 5 mg tenenefectes extrapiramidals.– Metoclopramida (solució, comprimits, ampolles): la dosi habitual és 5-10 mg cada 8 hores. Els efectes secundaris són extrapiramidalisme,sedació i hipotensió postural.– Domperidona (solució comprimits): la dosi habitual és 5-10 mg cada 6-8 hores. Té menys efectes extrapiramidals que metoclopromida.– Ondasetró (comprimits i ampolles): la dosi habitual és 4-8 mg 3 vegadesal dia; més indicat, no obstant això, en pacients amb tractament actius.DiarreaLes diarrees són molt freqüents, generalment cròniques i de difícil maneig,especialment les associades a Cryptosporidium i a enteropatia per HIV.Els objectius del tractament simptomàtic són reduir la freqüència deles deposicions, augmentar la consistència i reduir el dolor abdominal còlicassociat. A més de les mesures farmacològiques és important establiruna dieta adequada.Els fàrmacs més utilitzats són:– Loperamida (càpsules de 2 mg): la dosi habitual és 2 mg després decada deposició líquida. Es poden prendre fins a 6 mg cada 24 hores.– Difenoxilato (comprimits de 2,5 mg): la dosi habitual és de 2 comprimitscada 6 hores.452

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 453– Tanato de gelatina + extracte opioide: la dosi mitjana és de 2 comprimitscada 8 hores. Dosi màxima 10-12 comprimits cada dia.En diarrees greus es poden usar opiacis.RestrenyimentÉs poc freqüent i pot donar lloc a símptomes com dolor abdominal, nàuseesi vòmits. L’objectiu de la intervenció és aconseguir una deposiciócada tres o quatre dies. Pot ser secundari a l’ús d’opiacis o aparèixer enpacients caquèctics, immòbils que mengen i beuen poc i, excepcionalment,per oclusió intestinal. Freqüentment és secundari al dolor de lesionsherpètiques perianals.És convenient la profilaxi del restrenyiment secundari a l’ús d’opiacisi evitar femtes dures en l’herpes perianal, donant parafina.Els fàrmacs més utilitzats són:– Lactulosa (suspensió, 1 cullerada = 15 ml = 10 g de lactulosa): la dosihabitual és 15-30 ml dos o tres cops al dia.– Oli de parafina (suspensió, 5 cc=4 g): la dosi habitual és una culleradasopera (15 cc) dos o tres cops al dia.– Plantago (sobres de 3,5 g): la dosi és 1 sobre 3 cops al dia.AnorèxiaLes mesures farmacològiques acostumen a tenir poca eficàcia, per la qualcosa és preferible insistir en les mesures generals sobre la dieta, com lapreparació adequada d’aliments, ingestes petites i repetides i, sobretot,respectar els gustos del pacient.Problemes oralsEls problemes orals més freqüents són la candidiasi oral, de difícil tractament,les úlceres bucals i la sequedat de boca.453

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 454Candidiasi oralEl tractament habitual és amb nistatina o cotrimazole tòpics, o bé amb fluconazole,ketoconazole o itraconazole per via oral.En els pacients en fase terminal és freqüent que la candidiasi oral norespongui al tractament habitual. En aquests casos es pot utilitzar l’amfotericinatòpica (llepar 4-6 comprimits de 10 mg al dia).Úlceres bucalsSón causa freqüent de dolor bucal. És important buscar una etiologiatractable (per exemple: herpes).Tractament: corticoides tòpics (llepar pastilles de 2,5 mg 4-6 vegadesal dia).Si no cedeix s’aconsella usar de forma progressiva:– Corticoides per via oral, per exemple 6-metil-prednisolona 2 comprimits4 mg cada 8 hores.– Pentofixilina: dosis de 1 dragea de 400 mg cada 8 hores.– Talidomina: medicació extrangera. Com a fàrmac d’ús en situacions especials.– Com a tractament coadjuvant analgèsic tòpic es pot administrar hidròxidAl-Mg+oxitacaina i lidocaïna viscosa al 1% (preparació a la farmàcia)o granitzat de suc de llimona+camamilla+mel.Sequedat de bocaÉs un problema freqüent amb múltiples causes (candidiasi oral, medicació,febre, deshidratació, etc.) i pot produir dolor i dificultat per la masticacióo deglució. A més del tractament de la causa, quan sigui possible,és útil:– Augmentar la salivació: llepar pastilles de vitamina C, pastilles de llimonasense sucre o trocets de pinya natural.– Rehidratar.454

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 455– Utilitzar especialitats a base de gels o sprays.– Mesures d’higiene bucal.Trastorns neuropsiquiàtricsSón molts i molt variats (veure capítol corresponent). Els de més interèsen el control de símptomes en el malalt terminal de sida són:Encefalopatia per l’HIVA més del deteriorament cognitiu i d’una disminució global de l’activitat,poden existir manifestacions psiquiàtriques com desinhibició, canvis deconducta, agitació, insomni i fins i tot episodis de psicosi aguda. En aquestscasos és preferible la utilització d’antipsicòtics amb pocs efectes extrapiramidals,com la risperidona o l’olanzapina. És aconsellable repartir la dosidiària durant tot el dia, tot i que les alteracions es produeixin més a la nit.Altres fàrmacs com el clometiazole a dosis de 1-2 càpsules a la nit, podenpermetre tractar els símptomes d’insomni i agitació nocturna.Neuropatia perifèrica (veure Tractament del dolor)Mielopatia vacuolar o per CMVPoden aparèixer espasmes mioclònics, els quals responen bé a clonazepam(dosi de 1-2 mg dia).Neuropatia perifèricaEl tractament d’elecció en les formes doloroses inclou carbamazepina,amitriptilina o valproat (veure dolor).Alteracions psiquiàtriques (veure el capítol Diagnòstici tractament de les alteracions neuropsiquiàtriquesen la infecció per l’HIV)455

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 456Problemes de la pellEntre les múltiples afectacions cutànies de la infecció per l’HIV, les queplantegen amb major freqüència problemes en el control dels símptomessón aquelles que produeixen:1) Dolor (per infeccions herpètiques)2) Prurigen:– Secundari a fàrmacs: especialment per cotrimoxazole i rifampicina.Els antihistaminics amb efecte sedant com el diclorhidrat d’hidroxicinaacostumen a ser eficaços. També són útils els antipruriginosostòpics amb alcanfor mentol que tenen un efecte anestèsic local irefrescant.– Sequetat de la pell: es presenta sobretot en pacients en fasesavançades de la malaltia que han patit un procés de deterioramentcrònic progressiu. Són útils els preparats hidratants d’ús comú, elspreparats hidratants que continguin urea o alfa hidroxiàcids (en pacientsatòpics poden desencadenar prurigen) o també dutxes d’aiguatèbia, assecar sense fregar i aplicar un oli de bany o vaselina líquida.– Psoriasi: corticoides tòpics i banys amb productes emolients (alquitrans,olis i parafines). Després d’eixugar administrar oli de bany ovaselina líquida.Problemes estèticsA vegades, afeccions cutànies com la dermatitis seborreica o la lipodistròfia,poden originar problemes psicològics importants.Neoplàsies associades a la sidaLimfomaPot donar símptomes associats a la hipertensió intracranial o bé pèrduade pes, anorèxia i dolor (veure apartat corresponent).456

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 457Sarcoma de KaposiEls problemes que pot plantejar són:– Limfedema extens de cara, extremitats, tronc i genitals, i úlceres cutàniessecundàries.– Dispnea associada a participació pleuropulmonar o laringofaríngia, o aobstrucció esofàgica.L’edema facial i la dispnea poden respondre al tractament amb dexametasona8-12 mg/dia durant 3-5 dies, continuant amb 1-2 mg/dia durant10-15 dies, prèvia consideració de quimioteràpia o radioteràpia pal·liativa.Símptomes respiratorisDispneaLes causes més habituals són la patologia infecciosa definitòria de sida,el sarcoma de Kaposi i les infeccions respiratòries altes interrecurrents.L’atac de pànic respiratori (sensació de mort imminent) és una de lesprincipals urgències en medicina pal·liativa. S’han d’utilitzar ansiolítics iopioids. Si el pacient ja estava prenent morfina, s’augmenta la dosi en un50%. Si no la prenia, cal començar el tractament amb una dosi de 5 mg,i anar augmentant de 50% en 50% en funció de la resposta. Són útils l’associacióamb diazepan o sobretot amb midazolan (preparació parenterald’ús hospitalari).TosEl tractament dependrà de la causa i de la situació del malalt. En pacientsamb tos no productiva, l’elecció són mucolítics no irritants, com N-Acetilcisteïna.SinglotS’utilitza clorpromazina a dosi de 10-25 mg de 3 a 4 vegades al dia.457

lanch.QXD 4/03/03 06:03 Página 458BIBLIOGRAFIA– Astudillo, W., Mendinueta, C., Astudillo, E. Cuidados del enfermo en fase terminaly atención a su familia. Colección Ciencias de la Salud, EUNSA, Edicionesde la Universidad de Navarra, 1995.– Col·legi Oficial de Metges de Barcelona. Guia d’actuació en la situació d’agoniadel malalt terminal. Quaderns de la bona praxi. Barcelona 2000.– Cuidados del paciente con SIDA en situación terminal. A: Recomendaciones delConsejo Asesor Clínico del Plan Nacional sobre el SIDA. Nº 4. Abril 1996.– Ministerio de Sanidad y Consumo. Cuidados paliativos. Recomendaciones de laSociedad Española de Cuidados Paliativos (SECPAL).– Practice Guideline for the Treatment of Patients with HIV/AIDS. AmericanPsychiatric Association, Washington, DC, 2001.– Sims, R., Moss, V.A. Paliative care for people with AIDS. Hodder Headline GroupPLC, London 1995.458

Índex.qxd 4/03/03 05:52 Página IIIDireccióJOAN COLOM FARRANDirecció General de Drogodependències i SidaDepartament de Sanitat i Seguretat Social, BarcelonaALBERT GIMÉNEZ MASATDirecció General de Drogodependències i SidaDepartament de Sanitat i Seguretat Social, BarcelonaCoordinacióELISABETH BUIRA MÉLICHDirecció General de Drogodependències i SidaDepartament de Sanitat i Seguretat Social, BarcelonaAutorsMERCÈ ALSINA GIBERTServei de Dermatologia, Hospital Clínic, BarcelonaJORDI BLANCH ANDREUServei de Psiquiatria i Psicologia, Hospital Clínic, BarcelonaIII

Índex.qxd 4/03/03 05:52 Página IVMAGDA CAMPINS MARTÍServei de Medicina Preventiva i Epidemiologia, Hospital Vall d’Hebron,Universitat Autònoma de Barcelona, BarcelonaJORDI CASABONA BARBARÀCentre d’Estudis Epidemiològics sobre la Sida de Catalunya,Direcció General de Drogodependències i SidaORIOL COLL ESCORSELLInstitut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia,Hospital Clínic, BarcelonaPERE DOMINGO PEDROLUnitat de Malalties Infeccioses, Departament de Medicina Interna,Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona,BarcelonaCLAUDIA FORTUNY GUASCHUnitat Integrada de Pediatria, Hospital Sant Joan de Déu-Hospital Clínic,Universitat de Barcelona, BarcelonaJOAQUIM GASCÓN BRUSTENGASecció Medicina Tropical, Hospital Clínic, BarcelonaJOSEP MARIA GUARDIOLA TEYServei de Medicina Interna, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,Universitat Autònoma de Barcelona, BarcelonaJ.E. HERRERO GONZÁLEZServei de Dermatologia, Hospital Clínic, BarcelonaSUSAN JOHNSTONUnitat de Dietètica Clínica, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol,Badalona, BarcelonaIV

Índex.qxd 4/03/03 05:52 Página VHERNANDO KNOBEL FREUDServei de Medicina Interna-Malalties Infeccioses, Hospital del Mar,BarcelonaJOSEP MALLOLAS MASFERRÉInstitut Clínic d’Infeccions i Immunologia, Corporació Sanitària Clínic,BarcelonaMARÍA TERESA MARTÍN CONDEServei de Farmàcia, IDIBAPS-Hospital Clínic, BarcelonaJOSÉ LUIS MARTÍNEZ ALONSOPrograma per a la Prevenció i l’Assistència de la Sida,Direcció General de Drogodependències i SidaESTEBAN MARTÍNEZ CHAMORROServei de Malalties Infeccioses, Hospital Clínic, BarcelonaJOSÉ MARÍA MIRÓ MEDAInstitut Clínic d’Infeccions i d’Immunologia, IDIBAPS-Hospital Clínic,BarcelonaINMA OCAÑA RIVERAServei de Malalties Infeccioses, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.DANIEL PODZAMCZER PALTERServei de Malalties Infeccioses, Ciutat Sanitària de Bellvitge,L’Hospitalet de Llobregat, BarcelonaTOMÀS PUMAROLA SUÑÉServei de Microbiologia, Hospital Clínic, BarcelonaV

Índex.qxd 4/03/03 05:52 Página VIJOSÉ MARÍA RIBERA SANTASUSANAServei d’Hematologia-Hemoteràpia i Unitat Hematooncològica,Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, BarcelonaAMPARO ROMAGUERA LLISOCentre d’Estudis Epidemiològics sobre la Sida de Catalunya,Generalitat de Catalunya, BarcelonaLIDIA RUIZ TABENCALínia Retrovirologia Clínica, Laboratori de Retrovirologia,Fundació “irsiCaixa”, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol,Badalona, Barcelona.ANNA SUY FRANCHInstitut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia, Hospital Clínic,BarcelonaMONTSE TUSET CREUSServei de Farmàcia, IDIBAPS-Hospital Clínic, BarcelonaVI