Leucemia Mieloide Aguda - Oncología Clínica / Hematología ...

Por: Mauricio Lema Medina MDLeucemia Mieloide Aguda -Guía de práctica21 de marzo de 2011SumarioEl manejo de los pacientes con leucemia mieloide aguda ha evolucionado en losúltimos años. El reconocimiento de subgrupos de pacientes con alto riesgo sinalteraciones citogenéticas discernibles; la refinación de las dosis óptimas deantraciclinas y citarabina - aumentando las primeras, y disminuyendo las últimas;la expansión de la edad “tratable” a pacientes >60 años, fuerzan una revisión delas guías de manejo que permanecieron inmutables desde mediados de los 90’s.Esta es una guía simple de manejo que incorpora los cambios recientes que sonaplicables en Colombia (el genome-wide array no está disponible, tampocotenemos acceso a mutaciones de genes como FLT3, entre otros).Diagnóstico de Leucemia Mieloide AgudaSe recomienda la realización de un aspirado demedula ósea con citometría de flujo, estudioscitogenéticos (Cariotipo) +/- biopsia de medulaósea. Se define como leucemia aguda cuando losblastos constituyen >20%. El diagnóstico requierede la integración de aspectos morfológicos,inmunohistoquímica, citometría de flujo ycitogenética. La presencia de bastones de Auer asícomo la tinción positiva con mieloperoxidasa soncaracterísticas de las leucemias mieloides agudas(Especialmente los subgrupos M2, M3 y M4 –mieloide con diferenciación, promielocítica ymielomonocítica, respectivamente). La presencia degránulos citoplasmáticos es altamente sugestiva deuna leucemia mieloide y tienden a ser más notoriosen la leucemia promielocítica aguda (M3, APL). Latinción con esterasa inespecífica es característica delas variantes M4 y M5 (mielomonocítica ymonocítica, respectivamente). Las leucemias másindiferenciadas exhiben marcadores de célulasprecursoras como CD34 o Tdt (M0, M1,indiferenciada y mieloide, respectivamente). Losmarcadores mieloides específicos son CD13, CD33,y CD15 y son coexpresados en la inmensa mayoríade las variantes M0-M5 (con considerable variaciónen la coexpresión). La coexpresión de losmarcadores CD11 y CD14 es característica de lasvariantes monocíticas (M4 y M5). Las variantes M6(Eitroide) y la M7 (Megacariocítica) se caracterizanpor tinciones especiales como Glicoforina A yGlicoproteina plaquetaria, respectivamente. Lavariedad eritroide (M6) tiñe fuertemente con PAS.Desde el punto de vista de los hallazgoscitogenéticos: La mayoría de las leucemiaspromielocíticas (APL) exhiben t(15;17). Eldiagnóstico incontrovertible de la estirpe es un pasoesencial para el manejo de los pacientes y puederequerir de la intervención de especialistas enhematopatología.ClasificaciónLa Organización Mundial de la Salud clasifica laleucemia mieloide aguda de acuerdo a los hallazgoscitogenéticos, pues estos son los que establecen lascategorías pronósticas: Con translocacióncitogenéticas recurrentes: t(8;21), (q22;q22); t(15;17), q22;q11-12) + variants = Leucemiapromielocítica aguda (APL); Con eosinófilosmedulares anormales inv(16)(p13;q22) or t(16;16);anormalidades 11q23 (leucemia de linaje mixto).Leucemia mieloide aguda con displasia de1 - Guía de práctica Leucemia Mieloide Aguda (Astorga Clínica de Oncología / Clínica SOMA, Medellín) - 21/03/2011

múltiples líneas: Consíndrome mielodisplásico previo;Sin sindrome mieloidsplásicoprevio. Leucemia mieloideaguda asociada a terapia:Relacionada con alquilantes;relacionadas conepipodofilotoxina, , otras.Leucemia bifenotípicaagudaCategorías pronósticasFavorable: Los hallazgoscitogenéticos siguientes se asociana un buen pronóstico: 15,17 [t(15;17)] o 8,21 [t(8;21)] oinversion 16 [inv(16)]. Remisióncompleta de 88% y sobrevida alargo plazo del 55%. Malpronóstico: monosomía 5 o 7(—5, —5q, o —7) o trisomía 8(+8), leucemia mieloide agudaresultado de progresión desindrome mielodisplásico orelacionadas con quimioterapias.Remisión completa del 32% ysobrevida a largo plazo del 5%.Pronóstico Intermedio: Otroshallazgos citogenéticos,incluyendo cariotipo normal.Remisión completa del 67% ysobrevida a largo plazo del 24%.Estudios adicionalesrequeridosTodo paciente menor de 60 añoses candidato potencial atrasplante de células madreshematopoyéticas y se recomiendainiciar búsqueda de donante(HLA clase I y II para el pacientey sus hermanos). Como laquimioterapia incluyeantraciclinas, se recomiendaevaluar la función miocárdica (i.e.ecocardiografía). También esimportante establecer los nivelesde ácido úrico y una químicasanguínea completa.Por: Mauricio Lema Medina MDTratamientoEl tratamiento de la leucemiamieloide aguda incluye unaquimioterapia de inducción deremisión, seguida por unaestrategia consolidativa.Tratamiento de inducciónde leucemiaPara todas las leucemiasmieloides agudas, con laexcepción de la leucemiapromielocítica (M3, APL), serecomienda una quimioterapiade inducción con el esquema 7 +3 consistente en 7 días decitarabina en infusión contiinua y3 días de antraciclinas. Laantraciclina que parece sersuperior es Idarrubicina. La dosisóptima para la quimioterapia deinducción es: Citarabina 100 o200 mg/m2 en infusión continuade 24 horas, cada día por 7 días(días 1-7). La antraciclina puedeser Idarrubicina 12 mg/m2 días1-3, o daunorrubicina. Conrespecto a esta última, la dosisóptima es 90 mg/m2 días, cadadía por 3 días durante la fase deinducción (días 1-3 o 4-6). Enestos estudios se estableció que lasdosis altas de daunorrubicina sonsuperiores a las dosis inferiores,incluso en pacientes mayores de60 años (Fernandez HF, et al. N Engl JMed 2009;361:1249-1259; LowenbergB, et al. N Engl J Med2009;361:1235-1248). En mipráctica se prefiere ladaunorrubicina sobre laidarrubicina. Se practicanaspirados medulares en el día 14y en el día 21. Se espera aplasiamedular en el día 14 y remisióncompleta (menos de 5% deblastos) en el día 21. Si no secumplen los anteriores serecomienda proceder con otrocurso con los mismosmedicamentos – 5 + 2(Citarabina en infusión continuapor 5 días, 2 días de antraciclinascon dosis diarias idénticas a lasanteriores). En estedocumento no se discutenlas estrategias de manejopara la leucemiapromielocítica aguda (M3,APL).Terapia de consolidación:Las estrategias de consolidacióndependen de: 1. El grupopronóstico, 2. La presencia o node comorbilidades, 3. Laexistencia o no de donantespotenciales para trasplante decélulas madres hematopoyéticas,4. Edad y 5. Centro tratante(grupo de trasplante vs no). Paralos pacientes con riesgo alto, lamejor estretegia de consolidaciónes el trasplante de célulasmadres hematopoyética(TCMH) alogénico lo máspronto posible después de lainducción pues el pronóstico esmuy pobre con cualquier otramodalidad. Para los pacientescon riesgo intermedio(incluyendo citogenética normal)se puede optar por quimioterapiade consolidación con citarabinao TCMH autólogo (previo 1-2ciclos de citarabina). Para lospacientes con pronósticofavorable se recomiendaconsolidación con citarabina.Citarabina de consolidación:Hasta 03/2011 el estándar detratamiento eran 4 ciclos decitarabina de altas dosis(HiDAC), basado en un estudioque demostró su superioridadsobre la dosis convencionales decitarabina (Mayer RJ, et al N Engl JMed 1994;331:896-903). El HiDACconsiste en Citarabina 3000 mg/2 - Guía de práctica Leucemia Mieloide Aguda (Astorga Clínica de Oncología / Clínica SOMA, Medellín) - 21/03/2011

Por: Mauricio Lema Medina MDm2 cada 12 horas, los días 1, 3 y 5 (Dosis total 18000 mg/m2, ciclo). Para pacientes mayores de 60 años, ladosis de HiDAC es la mitad (1500 mg/m2 x 6 dosis). Recientemente, se estableció en un estudio aleatorizadoque el IDAC (dosis intermedias de citarabina) obtenía eficacia antileucémica equivalente al HiDAC(Supervivencia libre de evento del 34% a 5 años, Supervivencia global de 40% a 5 años, con IDAC – similara HiDAC), con menor toxicidad, tiempo de hospitalización y menores requerimientos transfusionales(Löwenberg B, et al. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036). Basados en este estudio se recomienda la consolidación conIDAC así: Citarabina 1000 mg/m2 en infusion intravenosa continua de 3 horas, cada 12 horas, por 6 días(12 infusiones). Para pacientes mayors de 60 años, 1 ciclo es suficiente. Para pacientes menores de 60 años, sepuede considerar 1-4 ciclos de IDAC (extrapolando de otros estudios que recomiendan hasta 4consolidaciones) o un ciclo con Etopósido + Mitoxantrona (100 mg/m2 y 10 mg/m2 cada día,respectivamente, por 5 días), posterior a un ciclo de IDAC (menos favorecido).Terapia de mantenimiento: La evidencia actual no recomienda proceder con terapia de mantemiento.El trasplante de médula ósea autólogo en primera remisión es una estrategia favorecida por algunos centros.En algunos centros se procede a trasplante alogénico en pacientes con donantes idóneos independiente delpronóstico de la enfermedad (especialmente en adolescentes y adultos jóvenes).Seguimiento post tratamiento – Evaluación clínica cada 3 meses con hemograma x 8, seguida cada 6meses hasta los 5 años, luego cada año por término no definido.Resumen de cambios1. La dosis de daunorrubicina se incrementa a 90 mg/m2/día, por 3 días - basados en 2 estudiosgrandes que demuestran incremento en la supervivencia, sin incremento sustancial en latoxicidad.2. La dosis de citarabina se disminuye en la fase de consolidación a 1000 mg/m2 cada 12 horaspor 12 dosis (6 días) - basado en un estudio con más de 800 pacientes que encontró unasupervivencia libre de evento y global similar, con una toxicidad menor, con dosis intermedias(IDAC) al compararla con altas dosis de citarabina (HiDAC).3. Los pacientes seleccionados mayores de 60 años pueden recibir el tratamiento indicado. Enellos, la utilización de un sólo ciclo de consolidación con IDAC puede ser una estrategia válida.3 - Guía de práctica Leucemia Mieloide Aguda (Astorga Clínica de Oncología / Clínica SOMA, Medellín) - 21/03/2011