Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos

Luis Fernando Gómez UribeHipotiroidismo congénito, unaH i p o t i r o i d i s m o c o n g é n i t o , u n aresponsabilidad de todosr e s p o n s a b i l i d a d d e t o d o sTeresa Ortiz Picón, MDEndocrinóloga pediatra y de la adolescenciaDepartamento de Pediatría Hospital Militar CentralAsesora científica Laboratorio de Investigación Hormonal (LIH)Gladys Laverde de ArbeláezBacterióloga Directora Científica LIHDefiniciónEs un desorden congénito del metabolismo dela glándula tiroidea, caracterizado por una bajaproducción de las hormonas tiroideas, de lahormona estimulante del tiroides o de la hormonaestimulante de la tirotropina (TSH o TRHrespectivamente). Las manifestaciones clínicasno están presentes en la mayoría de los casos ysolo pueden ser detectadas tardíamente cuandoya se han presentado secuelas irreversibles enel desarrollo psicomotor del niño.El hipotiroidismo congénito (HC) es unade las causas más comunes de retardo mentalprevenible; su incidencia es de 1/4.000 reciénnacidos, sin embargo, esta varía de acuerdo conlos grupos étnicos estudiados. En Colombia,para el año 2005, según informe reportadopor el Instituto Nacional de Salud (INS), laincidencia es de 1/3.755. La edad de inicio esdesde recién nacido, manifestándose más en ellactante menor.La identificación precoz del HC y la instauracióntemprana antes del primer mes de vidadel reemplazo con hormonas tiroideas, así comoel seguimiento a largo plazo de los pacientes,ha permitido prevenir las secuelas irreversiblesde esta patología.Causas• Anomalías del desarrollo embrionariode la glándula tiroides: es la causa másfrecuente en niños, puede ser por ausenciacompleta de la glándula o atireosis, o undefecto en la migración del tejido tiroideollamado ectopia tiroidea.• Defecto en la síntesis y acción de hormonastiroideas: sus mecanismos y principalescaracterísticas están resumidos en la tabla 1. Setrata de una afección hereditaria de transmisiónautosómica recesiva.• Déficit de TSH aislado o asociado a otrasdeficiencias hipofisiarias: el hipotiroidismopor TSH debe sospecharse cuando existenniveles hormonales tiroideos bajos, asociadosa niveles de TSH bajos o normales. Las deficienciasaisladas de TSH son extremadamenteraras y generalmente están asociadas a otrasdeficiencias hipofisiarias.CCAP Volumen 7 Número 2 19

Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos• Antitiroideos de síntesis y yoduro: administradosa una mujer embarazada atraviesanla placenta y pueden ocasionar al recién nacidola formación de un bocio con cuadro clínicode hipotiroidismo, que regresa habitualmentedurante las primeras semanas de vida.• Cretinismo endémico: se encuentra en lasregiones donde existe bocio endémico: es ocasionadopor una insuficiencia perinatal de la glándulatiroides, donde juega un papel muy importanteel estado funcional de la glándula materna. Dosfactores de gran relevancia son la carencia deyodo y la presencia de sustancias bociógenas enla alimentación; son responsables de la reducciónde la actividad tiroidea, tanto en la madre comoen el feto y en el recién nacido.• Resistencia periférica a las hormonas tiroideas:se caracteriza por la presencia simultánea deniveles elevados de T3, T4 y TSH, no suprimiblescon la administración de hormonas tiroideas (vertabla 1).Hallazgos clínicos• Neurológicos: hipotonía generalizada, nolloran (bebé juicioso), retardo en el desarrollo psicomotor,letargia, desinterés y somnolencia.• Respiratorios: apnea, respiración nasal, síndromede dificultad respiratoria y obstrucción nasal.• Cardiovasculares: cardiomegalia, soplosy bradicardia.• Gastrointestinales: constipación, retardoen la dentición, dificultad para la alimentación,peso alto al nacer, abdomen globoso, macroglosia,inapetencia, ictericia prolongada y herniaumbilical.• Cutáneas: carotinemia, piel gruesa y seca,cabello quebradizo y escaso, hipotermia, pielmoteada, voz ronca, edema superficial de genitalesy de extremidades, cabello de implantaciónbaja y mixedema.• Músculo-esqueléticas: peso normal paratalla disminuida, perímetro cefálico normal oaumentado, dedos cortos y anchos, pseudohipertrofia,extremidades y cuello corto.Reseña históricaEntre 1998 y el 2000, el avance más significativopara la salud pública en Colombia fue haberiniciado el Programa de Tamizaje Neonataldel Hipotiroidismo Congénito en todo el país,aprobado mediante la Resolución 412-Decreto1544 del 2000 y la Resolución 3384 del 29 dediciembre del 2000 del Ministerio de Salud,acciones de obligatorio cumplimiento en todoslos recién nacidos vivos para el diagnóstico deHC, a través de la medición de TSH neonatalAnomalías Mecanismo del déficit T4-T3 TSHDefectos de captación de yoduros. Desconocido. Disminuidas. Aumentada.Defecto de la conversión de yoduro a yodo.Defecto de la deiodación de yodotirosinas.Defecto de la unión de yodotirosinas.En la actividad deperoxidasa.En deyoidasa.Desconocido.Normal odisminuidas.Normal odisminuidas.Normal odisminuidas.Normal odisminuida.Normal odisminuida.Defecto de síntesis de tiroglobulina. Desconocido. Disminuidas. Elevada.Resistencia periférica a la tiroxina.Tabla 1. Defectos hereditarios en la síntesis y en la acción de las hormonas tiroideasDisminución de afinidadde receptores.Elevadas.Ausencia de respuesta a TSH. Desconocido. Disminuidas. Elevada.Normal o elevada.Normal o Elevada20 Precop SCP

Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gómez de Arbeláez Uribeen sangre del extremo placentario del cordónumbilical, que hace parte de la atención integraldel parto.Es el programa bandera tanto del Ministeriode la Protección Social como del INS en la prevenciónde la discapacidad. Simultáneamente conel tamizaje neonatal se inició un Programa deEvaluación Externa del Desempeño (2001).El laboratorio de tamizaje desempeña unrol fundamental dentro de los programas detamizaje neonatal. La ausencia de síntomasespecíficos en las enfermedades congénitastamizadas impide el diagnóstico clínico alpediatra o neonatólogo, debiendo recurrirse ala determinación de marcadores bioquímicospara posibilitar su detección precoz.El protocolo de la Red Nacional de Laboratorios,publicado por el INS para tamizaje neonatalde HC, vigilancia por laboratorio, ha permitidoestandarizar la técnica y las metodologías.Las actividades de un programa de HC estándivididas en tres fases:• Fase preanalíticaInvolucra actividades de divulgación, educaciónal equipo de salud y a los padres sobre el programa,entrenamiento al personal en la tomaadecuada de la muestra de cordón umbilical –otalón en los casos en que sea imposible la tomade muestra del cordón–, en papel de filtro yasegurando la calidad en lo referente al secadoy conservación antes del envío de las muestrasal laboratorio de procesamiento.Las muestras catalogadas como mal tomadaso inaceptables son aquellas cuya aplicaciónen el papel filtro no asegura una distribuciónuniforme, se han coagulado, son insuficienteso excesivas o están diluidas. De la calidad de lamuestra depende la exactitud de los valores delTSH y el origen de falsos positivos o negativosen la tamización.Toma de muestra en sangre de cordónumbilical1. Aliste los elementos que va a utilizar(papel de filtro SS 903, jeringa, pinza).2. Diligencie todos los datos de la tarjetaantes de tomar la muestra, son importantespara la ubicación del paciente (en casos derequerir ser llamados y por reportes paravigilancia epidemiológica).3. Corte del cordón 25 cm de longitudaproximadamente.4. Coloque la ligadura en forma que evitela pérdida de la sangre contenida en el cordón.5. Corte el extremo proximal del cordónya ligado.6. Haga un asa con el cordón, limpie conuna gasa sin soluciones yodadas, extraiga 2-3ml de sangre antes de 20 minutos.7. Deje caer libremente una gota en cadacírculo, no toque el papel de filtro con la manoo cualquier solución.8. Verifique que cada gota traspase el papelde filtro.9. Deje secar la muestra en lugar fresco,superficie plana, evitando cualquier contactodurante tres horas.10. No apile las muestras ni las expongaa luz solar directa. Guarde cada muestra enun sobre de papel, y refrigere, proteja de lahumedad, en lo posible con bolsa desecantehasta el momento del procesamiento.Toma de muestra en sangre de talón1. Caliente el talón durante 2 ó 3 minutosen agua tibia a 41°C, ropa térmica o masaje.CCAP Volumen 7 Número 2 21

Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos2. Limpie el área con gasa impregnada enalcohol y seque con otra gasa.3. Seleccione cualquiera de las áreas lateralesdel talón en el pie del niño y puncione.4. Limpie la primera gota de sangre con lagasa estéril y deje que se forme una nueva gotade sangre.5. Deje caer libremente una gota de sangresobre cada círculo de la tarjeta, no toque elpapel de filtro con la mano o con cualquiersolución.6. El secado y almacenamiento serán iguala la muestra de cordón.• Fase analíticaComienza con el manejo de la muestra enel laboratorio, vigilando el recibo y registro,identificando las muestras mal tomadas conel objetivo de iniciar la búsqueda del reciénnacido para nuevas tomas, procesamiento de lamuestra por la metodología seleccionada y quecumpla con los requisitos de calidad (control decalidad interno y externo), alta especificidad,sensibilidad, exactitud y reproducibilidad.Caso negativo TSH < 20 µUI/ml, en sangredel cordón.Caso probable TSH > 20 µUI/ml de sangrede cordón o 15 µUI/ml de sangre de talón.Ante la sospecha clínica, se requiere confirmaciónpor laboratorio del HC, con estudio ensuero de TSH y T4L.• Fase posanalíticaResponsabilidad del laboratorio en la entregaoportuna de los resultados, asegurándose deque los mismos queden reportados en la historiaclínica y notificando los casos positivos a la RedNacional de Laboratorios del INS, cumpliendocon los requisitos de validación correcta, unidadesde medida, método, coordinación delseguimiento de los resultados anormales y lainterpretación clínica adecuada por parte delmédico.Caso positivo verdadero es cuando al retamizar,tomando muestra de sangre venosa parala obtención de suero, se confirma el hallazgobioquímico típico del HC, caracterizado por laelevación de TSH y el bajo nivel de T4L.Caso positivo falso se considera cuando alretamizar son normales los resultados de TSHy T4L, lo que descarta el hipotiroidismo. Esimportante tener presente que pueden presentarsecasos falsos negativos que pasan comonormales al tamizaje pero que desarrollan laenfermedad.Tener presente los efectos de la edad cronológicasobre los rangos de referencia de losensayos tiroideos en neonatos y niños. El ejehipotálamo-hipófiso-tiroideo madura durantela infancia hasta el final de la pubertad; lasconcentraciones de TSH y T4L son elevadasen niños la primera semana de vida y duranteel primer año. En el niño prematuro el patrónde respuesta es menos marcado y se relacionainversamente con la inmadurez. Los valores dereferencia deben ser ajustados por edad paratodos los ensayos (tabla 2).EdadTabla 2. Valores de referenciaRangos deTSH mUI/l- µUI/mlRangosde T4Lng/dlRecién nacidos a término 1,3-20 0,64-1,41-30 días niños 0,52-16 0,8-4,11-30 días niñas 0,72-13,1 0,8-4,1Niños 1 mes a 5 años 0,55-7,1 0,6-1,7Adultos 0,4-4,0 0,8-2,0La calidad de los programas de tamizaje estágarantizada•por:La validación de los métodos de medida.22 Precop SCP

Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gómez de Arbeláez Uribe•La definición de valores de corte propios medianteestudios poblacionales.La minimización de falsos negativos.•El manejo de un nivel controlado de falsospositivos.•La detección de una cantidad de casos confirmadossignificativos desde el punto de vistaepidemiológico.La reducción significativa en los costos.•La disposición de personal competente capacitadopara una apropiada interpretación de los resultadosy para una correcta toma de decisiones.Seguimiento•Equipo de trabajo multidisciplinario entre ellaboratorio y los médicos. Actuar en formaconjunta y eficaz.•El programa de tamizaje debe asegurar que serealice un seguimiento de los neonatos con resultadopositivo y disponer de mecanismos deaccesibilidad a un diagnóstico experimentado.•Los laboratorios deberían controlar cuidadosamentela proporción de resultados falsosnegativos y positivos, y se debería contar conun endocrinólogo pediatra para los controles deseguimiento que aseguren que se ha realizadoun diagnóstico y un tratamiento correctos.•Si hay un resultado de laboratorio discordantecon la clínica del paciente, se deben repetir laspruebas, y no olvidar que pueden haber resultadosfalsos negativos, debido a que a veces losprogramas de tamizaje no pueden detectar aniños con hipotiroidismo congénito.Importancia de la colaboración entreel laboratorio y los médicos•Losmédicos necesitan el respaldo de un laboratoriode alta calidad para un diagnóstico eficientey un manejo costo-efectivo de los pacientes conproblemas tiroideos.•Ciertosmedicamentos y otros interferentespueden afectar más del 10% de los resultadosde laboratorio en general, y los ensayos tiroideosno son la excepción.•Enla práctica clínica se encuentran con frecuenciaresultados discordantes, que necesitanser cuidadosamente interpretados mediante unabordaje conjunto entre el laboratorio que losgenera y el médico que maneja al paciente conenfermedad tiroidea supuesta o confirmada.Algunos pacientes pueden requerir estudiosadicionales, como gamagrafía tiroidea,tomografía axial computarizada, medicionesde anticuerpos, que se realizarán de acuerdocon el criterio médico:•Estudios imaginológicos: no se debe practicargamagrafía tiroidea con radioisótopos a no serque se haga con I 123 (se descarta disgenesia,ectopia o agenesia).•Radiografíasdel esqueleto: se encuentraretardo en edad ósea, ausencia de epífisisdistal del fémur y proximal de tibia, epífisiscon un punteado escaso y diseminado en losnúcleos de osificación, dando un aspecto porosoy fragmentado, deformidad cuneiformede anzuelo o gancho en las últimas vértebrasdorsales y primera y segunda lumbar, vértebrascon doble contorno: platispondilia. Enel cráneo se encuentra fontanela anterior yposterior aumentada de tamaño, presencia dehuesos wormianos, aumento de la silla turca,erosión y adelgazamiento de esta.•Ecocardiograma:•Electrocardiograma:cardiomegalia moderada,efusión pericárdica.bajo voltaje para ondas P,QRS y T.TratamientoEl objetivo del tratamiento es obtener lo másrápido posible un estado de eutiroidismo y mantenerlo.La hormonoterapia debe hacerse con lasustitución de tiroxina (T4) a dosis fisiológicas.En el hipotiroidismo neonatal se suministrande 25 a 50 µg diarios durante el primer año devida; en los demás grupos de edad la dosis esde 3 a 5 µg/kg/día (tabla 3).CCAP Volumen 7 Número 2 23

Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gómez de Arbeláez UribeLecturas recomendadas1. Blood Collection on Filter Paper for Neonatal ScreeningPrograms: Approved Standard. Villanova, PA: NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards; 1989. NCCLSpublication LA4-A.2. Calaciura F, Motta RM, Miscio G, Fichera G, Leonardi D, CartaA, et al. Subclinical hypothyroidism in early childhood: afrequent outcome of transient neonatal hyperthyrotropinemia.J Clin Endocrinol Metab 2002;87(7):3209-14.3. Dussault JH, Morissette J. Higher sensitivity of primarythyrotropin in screening for congenital hypothyroidism: amyth? J Clin Endocrinol Metab 1983;56(4):849-52.4. Dussault JH, Coulombe P, Laberge C, Letarte J, Guyda H,Khoury K. Preliminary report on a mass screening programfor neonatal hypothyroidism. J Pediatr 1975;86(5):670-4.5. Fisher DA. Disorders of the thyroid in the newborn andinfant. In: Sperling MA (editor). Pediatric endocrinology. 2 sded. 2002. p. 161-85.6. Fisher DA. Second International Conference on NeonatalThyroid Screening: progress report. J Pediatr 1983;102(5):653-4.7. Germak JA, Foley TP Jr. Longitudinal assessment of L-thyroxine therapy for congenital hypothyroidism. J Pediatr1990;117(2 Pt 1):211-9.8. Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, SesserDE, LaFranchi SH. Detection of congenital hypopituitaryhypothyroidism: ten-year experience in the NorthwestRegional Screening Program. J Pediatr 1986;109(6):959-64.9. Heyerdahl S, Kase BF, Lie SO. Intellectual developmentin children with congenital hypothyroidism in relationto recommended thyroxine treatment. J Pediatr1991;118(6):850-7.10. Holtzman C, Slazyk WE, Cordero JF, Hannon WH.Descriptive epidemiology of missed cases of phenylketonuriaand congenital hypothyroidism. Pediatrics 1986;78(4):553-8.11. Instituto Nacional de Salud. Tamizaje neonatal dehipotiroidismo congénito. Vigilancia por laboratorio. Bogotá;diciembre del 2004.12. LaFranchi SH, Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, MiyahiraRS, Sesser DE. Screening for congenital hypothyroidismwith specimen collection at two time periods: results ofthe Northwest Regional Screening Program. Pediatrics1985;76(5):734-40.13. Marrero-González N, Rodríguez C. Hipotiroidismocongénito: historia e impacto del tamizaje. Rev Biomed2000;11(4):283-92.14. Muir A, Daneman D, Daneman A, Ehrlich R. Thyroidscanning, ultrasound, and serum thyroglobulin indetermining the origin of congenital hypothyroidism. Am JDis Child 1988;142(2):214-6.15. Characteristics of infantile hypothyroidism discovered onneonatal screening. J Pediatr 1984;104(4):539-44.16. Rapaport R. Congenital hypothyroidism: expanding thespectrum. J Pediatr 2000;136(1):10-2.17. American Academy of Pediatrics, Rose SR; Section onEndocrinology and Committee on Genetics, AmericanThyroid Association, Brown RS; Public Health Committee,Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, Foley T,Kaplowitz PB, Kaye CI, Sundararajan S, Varma SK.Update of newborn screening and therapy for congenitalhypothyroidism. Pediatrics 2006;117(6):2290-303.18. Sánchez JA. Biosíntesis, secreción y metabolismo delas hormonas tiroideas. En: Pombo M, et al. Tratado deendocrinología pediátrica. 2ª ed. Ediciones Díaz de Santos S.A., España, 1997. p. 523-33.19. Van Vliet G, Polak M. Thyroid disorders in infancy. In: LifshitzF (editor). Pediatric endocrinology. 5 th ed. 2 sd vol. New York:Informa Healthcare; 2007. p. 391-404.20. Vliet GV, Delange F. Goiter and thyroiditis. In: Bertrand J,Rappaport R, Sizonenko P (editors). Pediatric endocrinology.2 sd ed. 1993. p. 270-6.21. Zakarija M, McKenzie JM, Eidson MS. Transient neonatalhypothyroidism: characterization of maternal antibodiesto the thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab1990;70(5):1239-46.CCAP Volumen 7 Número 2 25

Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todosexamen consultado9. El hipotiroidismo congénitode etiología primaria es undesorden de la glándulatiroidea caracterizado por:10. La causa más frecuente dehipotiroidismo congénito es:11. La Resolución 412-Decreto1544 del 2000 determinóque el tamizaje neonatalpara hipotiroidismocongénito es una acción deobligatorio cumplimientopara:A. baja producción de TSHB. baja producción de hormonas tiroideas T3y T4C. elevación de la TSHD. a y bE. b y cA. déficit de TSH aislado o asociado a otrasdeficiencias hipofisiariasB. defecto en la síntesis y acción de hormonastiroideasC. antitiroideos de síntesis y yoduroD. resistencia periférica a las hormonastiroideasE. anomalías del desarrollo embrionario de laglándula tiroidesA. todos los recién nacidos vivos de Colombiamidiendo TSH neonatalB. solo para los recién nacidos cubiertos por elplan obligatorio de salud (POS)C. los recién nacidos en las zonas de alto riesgoD. todos los recién nacidos midiendo TSHúnicamente en sangre de cordón umbilicalE. los recién nacidos que presenten signosclínicos12. ¿Qué garantiza la calidadde los programas detamizaje?A. métodos de baja sensibilidad y especificidadB. minimización de falsos negativosC. detección de un porcentaje alto de falsospositivosD. disponer de personal competente en todaslas etapas del programaE. b y cF. b y d26 Precop SCP

Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gómez de Arbeláez Uribeexamen consultado13. Identifique cuáles delos siguientes errores nocorresponden a la fasepreanalítica:14. Los casos positivosverdaderos dehipotiroidismo congénitose confirman por:15. En el tratamiento la dosisde tiroxina (T4) para niñosde 0-3 meses es:A. divulgación y educación al equipo de saludB. entrenamiento al personal sobre la tomaadecuada de la muestraC. identificación de los datos completos(nombre, direcciones, etc.) del formatoD. control de calidad en la metodología para elanálisis de la TSHE. calidad en lo referente al secado yconservación de la muestraA. valor de TSH neonatal > 20 µUI/mlB. valor de T4 total elevadoC. TSH elevado y T4 libre elevadoD. T4 libre disminuido y TSH elevadoE. solamente reconfirmación con TSH neonatalen papel de filtroA. 3 a 5 µg/kg/díaB. 3 a 5 µg/díaC. 6 a 8 µg/kg/díaD. 10 a 15 µg/kg/díaE. 10 a 15 mg/kg/día16. Recién nacido a término conpeso de 4.000 g, fontanelaamplia e hipotermia, enquien desea descartarhipotiroidismo congénito.¿Cuál de las pruebaspracticaría a continuación,teniendo en cuenta que nose hizo tamizaje neonatal yno dispone de un laboratorioclínico especializado?A. radiografía de cráneoB. radiografía de rodillasC. carpogramaD. huesos largosE. cuadro hemáticoCCAP Volumen 7 Número 2 27