Envejecimiento, Diabetes Mellitus y Disfunción endotelial. Leocadio ...

Las enfermedades cardiovascularesson la primera causa de muerte y deincapacidad en el grupo de poblaciónancianoLos cambios que se producen en elSistema Vascular durante elenvejecimiento, así como susmecanismos, son pobremente conocidos

“Be afraid of the old age, because it usuallydoes not come alone.”Plato; 347 BC- 427 BCAgeing is the main cardiovascular riskfactorMean age for patients with Cardiac Failure is near 80 years old, 3 in 4 stroke patientsare older than 65, more than 50% of all cases of incident Ischemic Heart Disease areobserved in old people.

Ateroesclerosis: un Proceso Silencioso,Generalizado y Progresivo ArteriaNormalDepósitoColesterolPlacafibrosaPlacaateroscleróticaRuptura/fisura/de la placa &trombosisANGINAINFARTOEdad, Sexo , Antecedentes FamiliaresColesterol ElevadoTabaquismoHipertensión ArterialDiabetes Mellitusobesidad y sedentarismoMUERTEACCIDENTEVASCULARCEREBRALFactores de riesgo coronario

Geriatricians: The doctors of timeAnn Intern Med 2005

Life Expectancy in Males1816141210Years86421814,212,410,89,37,96,76,75,84,94,74,33,33,22,22,31,51070 75 80 85 90 95AgeWalter LC. JAMA 2001;285:2750-2752Percentil >75Percentil 50Percentil

Usual treatmentIntensive treatment9,5Generation of the“Glycemic legacy”HbA1c (%)6,0Therapeutic TargetModificado de Del Prato S,Diabetologia 200917 years

ESTRIA GRASACélulas espumosas!Lípido intracelular y extracelular!Migración y proliferación!de la célula muscular lisa!Rotura de la placa!Formación de trombos!PLACA FIBROSACélula muscular lisa!Acumulación de matriz extracelular!Productos de desecho!

DISFUNCION ENDOTELIALENFERMEDAD VASCULAR ENVEJECIMIENTO HTA Dislipemia Tabaco Diabetes DISFUNCION ENDOTELIAL ATEROGENESIS ENFERMEDAD VASCULAR MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR

Factores implicados en la RPT • Tono adrenérgico • Colágeno de la pared • Remodelamiento vascular • Inervación perivascular • Reparación • Neovascularización • ……….

Papel fisiológico del endotelioVascularFurchgott RF, Zawadki JV. The obligatory role of endothelialcells in the relaxation of arterial smooth muscle byacetylcholine. Nature 288:373-376, 1980.Se describe que la relajación vascular producida poraceticolina está mediada por la liberación de un factorendotelial (EDRF) que difunde y actua sobre el músculo lisovascular subyacente.

REMODELAMIENTO VASCULARCrecimiento de la CMLV¿ ¿EstiramientoAIIET-1NA5-HTTxA 2PDGF!bFGF!EGF!IGF-1IL-1!IL-6!TNFαNOPGI 2CNPRozamientoTGF β 1OxLDLTrombinaEstrés!Oxidativo!Promotores"HeparinaHeparan sulfatoNo se puede mostrar la imagen. Puede que su equipo no tenga suficienteInhibidoresCélulas implicadasEndotelioPlaquetasMacrófagosTerminaciones nerviosasCélula muscular lisa vascular

DISFUNCION ENDOTELIAL ENDOTELIO NORMAL ENDOTELIO ALTERADO LDL-C Hipertensión Diabetes Tabaco - Vasodilatación - Controla la adhesión de plaquetas y leucocitos - Barrera selectiva - Inhibe la proliferación migración MLV DISFUNCION - Vasoconstricción - Aumenta la adhesión de plaquetas y leucocitos - Incrementa depósito de lípidos y reduce su eliminación - Migración crecimiento MLV

CAUSAS POTENCIALES OLC Endotelio O 2 -!Membrana Basal EDHF NO PGI 2 !O 2 -!TXA 2 /PGH 2 ET Músculo Liso Vascular O 2 -!

ALLA RICERCADEL MINOTAURO

HIPOTESISENVEJECIMIENTOESTRES OXIDATIVOO! 2!-!?!MEDIADORES INFLAMATORIOSTNF-a/Il-1b/Il-6!O 2 -!O 2 -!A!P!-"1!"NF-kB!NF-kB!O 2 -!"O 2 -!COX-2! -"TXA 2 /PGH 2 "iNOS!NO"O 2 -!O 2 -!Endotelio!NADPH!Xantinoxidasa!Mitocondria!Angiotensina II"O 2 -!Peroxinitritos"Músculo liso!vascular"DISFUNCION ENDOTELIAL

METHODS TO STUDY ENDOTHELIAL/VASCULAR FUNCTION IN OLD PEOPLETRUE IN LAB IN VITROCELL CULTURESIMMUNOHYSTOCHEMISTRYHPLC, ELISAPCR, WESTERN BLOTGENOMIC, METABOLOMICMICROVASCULAR REACTIVITY: MULVANY MYOGRAPH HUMAN MICROVESSELS MICROVASCULAR FUNCTION:PLETHYSMOGRAPHY,ENDOPAT-2000VASCULAR TISSUE VASCULAR CELLS ADIPOSE TISSUE ADIPOSE CELLS BLOOD SAMPLES TRUE IN LIFE IN VIVOMACROVASCULAR FUNCTION: ECHO-DOPPLERBODY COMPOSITION: IMPEDANCIOMETERMETHODS TO STUDY IMPAIRED FUNCTION (FRAILTY/DISABILITY)GAIT-RITE,POSTUROGRAPHYELASTOGRAPHYDYNAMOMETER

MATERIAL BIOLOGICO Estudios de ReactividadVascularMicrovasosmesentéricosHomogeneizado vascularRNAEpiplón de pacientessometidos a intervenciónquirúrgica abdominal, sinenfermedad vascularconocida.Inclusión en parafinaCortes HistológicosCULTIVOS CELULARES

Miógrafo para pequeños vasos Transducer Transductor

MICROVASOS MESENTERICOS HUMANOS PROCEDENTES DELEPIPLON DE PACIENTES SOMETIDOS A INTERVENCIONQUIRURGICA ABDOMINAL.

Evaluación de la función endotelialCa 2+AcetilcolinaBradicininaLNMMANitroprusiato sódico+Ca 2++-NOSL-argNOENDOTELIOCELULAS MUSCULARESLISAS DE LA PAREDGTPGMPcGC+NO

• DISFUNCION ENDOTELIAL ASOCIADA AL ENVEJECIMIENTO:pD28,48,28.07,87,67,47,27.06,86,66,410 20 30 40 50 60 70 80 90EDADR^2 = ,526!(n=122)CONTRACCION (%)10080604020*0K+ -8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,535 mMBK (Log M)ADULTOSANCIANOS100"80"6040"20"0"K -9 -8,5 -8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,5 -5 +35mM NP (LogM) Rodríguez-Mañas et al. Ageing Cell, 2009

ENVEJECIMIENTO100EXITE UN CLARO DETERIORO EN LASRESPUESTA ENDOTELIO DEPENDIENTES ABK ASOCIADO AL ENVEJECIMIENTOCONTRACCION (%)80604020< 65 años> 65 años0K+ ! -8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,535 mMBK (Log M)Endotelio Membrana basal!!!!!Músculo lisovascular"O 2 -!O 2 -!? Receptor BK (+) eNOS NO PGI 2 !? L-arg O 2 -!NO!O 2 -! x iNOS! O 2 -!

Existe una disfunción endotelial asociada al envejecimiento, enla que están implicadas dos vías: Ciclo-oxigenasa Pérdida de un factor vasodilatador Aparición de un factor contráctil. Oxido Nítrico ¿DesacoplamientoNADPH XO Angiotensina II? Radicales Libres. ¿ O 2 -! ?

OXIDO NITRICO BK Endotelio O 2 -!+ eNOS L-arg Membrana!Basal O 2 -!NO O 2 -!Peroxinitritos Músculo Liso Vascular NO!O 2 -! x iNOS! O 2 -!

Tratamiento con antioxidantes:SOD (100 U/ml)TEMPOL (100 µM)100806060 años>60 años + tratamiento40200* +*100CATALASA (600 U/ml)Ac. Urico (10 µM)80604020*** +0-8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,5-8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,5K+ ! K+ !BK (Log M) BK (Log M)

OXIDO NITRICO BH 4 BK Endotelio O 2 -!+ eNOS L-arg Membrana!Basal O 2 -!NO O 2 -!¿NADPH XO Angiotensina II? Peroxinitritos Músculo Liso Vascular NO!O 2 -! x iNOS! O 2 -!

100!80!> 60 years (n= 27)!> 60 years with 1400W (n= 8)!100!80!> 60 years (n= 27)!> 60years with H 4 B (n=7)!% Contraction!60!40!20!< 60 years (n= 17)!*!* !60!40!20!< 60 years (n= 17)!*!* !0!-8! -7! -6!0!-8! -7! -6!BK (Log mol/l)!BK (Log mol/l)!% contracción10080604020> 60 años (n=8)> 6 + 100 µM apocinina (n=9)*0K+35mM-8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,5BK (-LogM)

Existe una disfunción endotelial asociada al envejecimiento, enla que están implicadas dos vías: Ciclo-oxigenasa Pérdida de un factor vasodilatador Aparición de un factor contráctil Oxido Nítrico NO!O 2 -! Desacoplamiento NOs NADPH Daño por OONO -

(-) COX-2 (-) R-TXA CONTRACCION (%) 100 80 60 40 20 0 K+35mM (-) COX-1 -8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,5 BK (logM) < 60 años (n=19) >60+ NS-398 (n=15) >60 años (n=17) 100 80 60 40 20 * 0 K+35mM 100 80 60 40 20 0 -8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,5 BK (logM) K+35mM * -8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,5 BK (logM) < 60 años (n=11) > 60 años+ (-) COX-1 (n=16) >60 años (n=14) < 60 años (n=19) >60+SQ-29548 (n=12) >60 años (n=18)

ENVEJECIMIENTO100EXISTE UN CLARO DETERIORO EN LASRESPUESTA ENDOTELIO DEPENDIENTES ABK ASOCIADO AL ENVEJECIMIENTOCONTRACCION (%)80604020< 65 años> 65 años0K+ ! -8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,535 mMBK (Log M)Endotelio Membrana basal!!!!!Músculo lisovascular"O 2 -!O 2 -!Receptor BK (+) eNOS NO PGI 2 !L-arg O 2 -!O 2 -!TXA 2 /PGH 2 NO!O 2 -! x iNOS! O 2 -!

Métodos • El Flujo del antebrazo se midió por pletismografía de oclusión venosa en tresgrupos de sujetos de edades diferentes (< 40 años, n=22;, 40-60 años, n=22; y> 60 años, n=18) libres de enfermedad y factores de riesgo cardiovascular40 mm HgPresiónArterialPresiónvenosa

Evaluación de la función endotelialCa 2+AcetilcolinaMetacolinaLNMMANitroprusiato sódico+Ca 2++-NOSL-argNOENDOTELIOCELULAS MUSCULARESLISAS DE LA PAREDGTPGMPcGC+NO

9!A!pD 2 for ACh!8!7!6!5!change of the basal ratio (%)!change of the basal ratio (%)!1000!750!500!250!0!1000!750!500!250!0!B!0! 50! 100! 150! 200! 250!ACh (nmol/min)!4!3!20! 30! 40! 50! 60! 70! 80! 90!Age (years)!1000!D!* 60 years (n=17)!60 years with vitamine C (n= 9)!0! 50! 100! 150! 200! 250!ACh (nmol/min)!

OXIDO NITRICO Receptor (+) Endotelio Membrana!Basal O 2 -!eNOS iNOS!L-arg O 2 -!NO O 2 -!Músculo Liso Vascular NO!O 2 -! x iNOS! O 2 -!

CORTES HISTOLOGICOS

MICROVASOS MESENTERICOSHUMANOS (200-500 µm)INCLUSION EN PARAFINACORTES HISTOLOGICOS (5 µm)ESTRUCTURA DEL VASOTINCION DE HEMATOXILINA/EOSINAINMUNOFLUORESCENCIA• ESTRÉS OXIDATIVO• PROTEINAS

A Dihydroethidium!55 years! 81 years!100"B"% Contraction"80"60"40"Control 60 years with!100 µmol/l tempol (n= 16)"20"0"-8.0" -7.0" -6.0"* *† C Anti-nitrotyrosine antibody!46 years! 81 years!100"BK (log mmo/l)"D"% Contraction"80"60"40"20"Control 60 years with!10 µmol/l uric acid (n= 13)"* *† Figure 4!0"-8.0" -7.0" -6.0"BK (log mmo/l)"

HOMOGENEIZADO VASCULAR MICROVASOS MESENTERICOSHOMOGENEIZADO VASCULAREXTRACCION RNART-PCR

Relative levels of mRNA expression !5.0"4.0"3.0"2.0"1.0"0.0"A!* eNOS"iNOS"60 years with 10 µmol/l 1400W (n=8)!>60 years with 10 µmol/l H 4 B (n=8)!* *† Patients age"BK (log mol/)!Relative levels of mRNA expression !3.0"2.0"1.0"0.0"C!* NOX-4"

A !40 years! 70 years!60!B!Nuclei stained/µm 2 !(x10,000)!50!40!30!20!10!0!0!20!40!60!80!100!Age (years)!

O 2 -TNF-α/Il-1b/Il-6 ?!NF-kB!O 2 -!A P - 1NF-kB!O 2 -!Endotelio"O 2 -!O 2 -!COX-2iNOS!TXA 2 /PGH 2 NO O 2 -!O 2 -!Peroxinitritos O 2 -!Músculo liso!vascular"Cambios estructurales de la pared vascular asociados al envejecimiento!

HIPOTESISENVEJECIMIENTORodriguez-Mañas et al. Aging Cell, 2010 ¿Origen?ESTRES OXIDATIVOO! 2!-!MEDIADORES INFLAMATORIOSTNF-a/Il-1b/Il-6!O 2 -!O 2 -!A!P!-"1!"NF-kB!NF-kB!O 2 -!"O 2 -!COX-2! -"TXA 2 /PGH 2 "DISFUNCION ENDOTELIALiNOS!NO"O 2 -!Peroxinitritos"O 2 -!¿Pared vascular?!¿Endotelio?"NADPH!Xantinoxidasa!Mitocondria!Angiotensina II"O 2 -!Músculo liso!vascular"Cambios estructurales de la pared vascular!asociados al envejecimiento!+ INFLAMACION!ATEROSCLEROSIS

CONCLUSIONES √ El envejecimiento se acompaña de disfunción endotelial √ Los principales factores endoteliales afectados son el óxidonítrico y los derivados de ciclo-oxigenasa√ Son varios los mecanismos que pueden estar implicados: Desacoplamiento de NOS Interferencia por ROS Modificación en la actividad o expresión de las NOS Modificación en la actividad o expresión de las COX

CONCLUSIONES La presencia concomitante de unmicroambiente pro-inflamatorio y deuna alteración en los sistemas dereparación, favorecen la existencia delremodelamiento vascular y predisponeal padecimiento de las enfermedadesvasculares

Diabetes mellitus • Grupo de trastornos metabólicoscaracterizados por unainfrautilización de la glucosa y unosniveles elevados de glucosaplasmática.• Enfermedad crónica con unaelevada morbimorbilidad a largoplazo secundaria al desarrollo decomplicaciones vasculares crónicas. • Las alteraciones vasculares se handividido en microangiopatía ymacroangiopatía

Riesgo Cardiovascularen la Diabetes Tipo 2 504540Incidencia decomplicaciones 35a los 7 años (%) 302520151050-IM +IM -IM+IMInfartode miocardio- IM = Sin infarto de miocardio previo+ MI = Con infarto de miocardio previo-IM +IM-IM +IMACV-IM +IM -IM +IMMuerteCardiovascularNo diabéticosDiabetes tipo 2Haffner SM et al.N Engl J Med 1998;339:229-234.

Diabetes ? Disfunción Endotelial -. -. Inhibición de las relajaciones dependientes de endotelio -. -. Aumento de la permeabilidad vascular

Hiperglucemia↑ Via poliolesAGEMitocondria↑ DAGO 2-GlutationPKCNADPH oxidasa- SONeO 2-PeroxinitritoONPARPDNA dañadoNitrotirosinaDisfunción endotelial

Formación de radicales libres H +H +H +H +H +ATPsintasaUCPe - I Q - III cit c IVe - eII- e -NAD +NADH FADH 2FADO 2H 2 OADP+PiATPO 2 O 2-Brownlee M. Nature 2001; 414: 813-820

Generación de anión superoxido por!!la hemoglobina glicada! !!!-! -! O! O! 2! 2!H! H! O! O!C! C!OH! OH!O! O!Hb!-NH!2! Hb!-NH!2! +! +!H! H!OH!C! C! OH!Hb! N!CH! CH! CH! CH!Hb!N! R! R!Hb! Hb! NH! NH! CH!2! CH!2! !C! !C! R! R!Hemoglobina!Hemoglobina!R! R!Glucosa! Glucosa!Base de Schiff! Schiff!Producto de Amadori! Amadori!!- refleja el control glucémico!- circula libre en plasma (nM)!- penetra en la pared vascular!- tiene una vida biológica larga!-! -! O! O! 2! 2!Productos Intermedios!!Intermedios!!de la Glicosilación!Glicosilación!

L. Rodriguez-Mañas y cols., Circulation 1993!J. Angulo y cols., Hypertension 1996!S. Vallejo y cols., Diabetologia 2000!Endotelio Membranabasal!ACh (+) eNOS HbHG O 2 -!NO O 2 -!HbHG Músculol i s ovascular!RELAJACIÓN!

Ratas SD!(4 meses)"Inducción de la diabetesmediante inyección conSTZ (60 mg/Kg).!Grupo Control!(grupo 1)!Glucemia (mmol/L)4030*201000 1*GlucemiaHbA1c** *Tratamiento coninsulina* **141210864202 3 4 5 6 7 8 9Tiempo (semanas)HbA 1c (%)Ratas diabéticas!( glucemia > 200 mg/dl)!Tratamiento con insulina!Rodríguez-Mañas y cols.Diabetologia, 2003; 46: 556-5661s 2s 3s 6s 7s 9s!(grupo 2)! (grupo 3)! (grupo 4)! (grupo 5)! (grupo 6)! (grupo 7)!Tiempo de evolución!de la diabetes (semanas).!

Perfil MetabólicoDisfunción Endotelial!Glucemia HbA 1c AGEs! No!Glucemia HbA 1c AGEs!Glucemia HbA 1c AGEs!No!Si!GlucemiaGlucemiaHbA 1c AGEs!HbA 1c AGEs!Si!Si!GlucemiaRodríguez-Mañas y cols.Diabetologia, 2003; 46: 556-566HbA 1c AGEs!No!

Valores de pD 2 para ACh en microvasosmesentéricos. Efecto de la preincubación conSOD.!Perfil metabólico Control SOD (100 U/ml)!Gluc HbA1c AGEs !7.75 ± 0.14!(35)!7.65 ± 0.19!(10)!Gluc HbA1c AGEs ! 7.76 ± 0.14!(10)!Gluc HbA1c AGEs ! 6.59 ± 0.13 *!(9) !Gluc HbA1c AGEs !Gluc HbA1c AGEs !6.27 ± 0.11 *!(22)!6.44 ± 0.17 *!(7) !Gluc HbA1c AGEs ! 7.70 ± 0.15!(12) !7.65 ± 0.09!(7)!7.08 ± 0.09 *†!(8)!7.21 ± 0.04 *†!(12)!7.14 ± 0.14 *†!(7) !7.68 ± 0.14!(9)!Los resultados se expresan como la media ± ES. Entre paréntesis se indica el número desegmentos vasculares. Utilizados. * p

Estudios en pacientes.• Evaluar si existen diferencias en las respuestas vasoactivas entresujetos sanos y sujetos con DM tipo 1.• Evaluar si la intensidad del deterioro se relaciona con el grado decontrol metabólico.• Evaluar el efecto del ión superóxido en las respuestasvasodilatadoras endotelio-dependientes.AchHbHGSONeCélula endotelialONxO 2-HbHGMembrana basalCélula muscular lisaRelajaciónRodríguez-Mañas y cols.J Hypertension, 2003; 21: 1137-1143

Infusión de metacolina 600Control (n= 14)HbA1c

Infusión de metacolina + SOD Grupo HbA1c ≥ 7,5%600Control (n= 14)Metacolina + SOD (n= 12)Metacolina (n= 12)Mch% cambio del ratio basal400200***+SONENDOTELIOL-argON00 20 40 60O-2O-2O 2-ONxMetacolina (nmol/min)*: p< 0.05 respecto a metacolina + SOD;**: p< 0.05 respecto al grupo controlGTPGMPcGC +MUSCULO LISO

Infusión de metacolina + SOD 600Grupo control Grupo HbA1c < 7,5%% cambio del ratio basal400200Metacolina (n= 14)Metacolina (n= 12)Metacolina + SOD (n= 14)Metacolina + SOD (n= 12)00 20 40 600 20 40 60Metacolina (nmol/min)

Diabetes tipo I 800!% cambio c/nc!600!400!200!* Sanos!Diabetes (HbA1c > 7.5)!Diabetes (HbA1c > 7.5 +TTO)!Diabetes (HbA1c > 7.5 +TTO+SOD)!0!1!3!10!Rodríguez-Mañas y cols.J Hypertension, 2003; 21: 1137-1143MCh (µgr/min)!

Rodríguez-Mañas y cols.J Hypertension, 2003; 21: 1137-1143Diabetes(mal controlglucémico)Mch+LNMMA-SONENDOTELIOL-argONMejoría decontrol glucémicoO 2-O 2-O 2-ONxGTPGMPcMUSCULO LISOGC + ON

AEnzimaspro-inflamatoriasEfectorNoneActividad NOS(Nox. µmol/L)Actividad COX(Units/mL)3.98±2.0 4.88±2.9HPMCNHb4.01±1.8 3.78±0.9HHb15.30±2.5* 22.25±10.3*N.D., No DeterminadoHHb+ L-NAME3.72±0.3** N.D.CKm: TNF-α + IL-1βHHb+ NS-398N.D. 8.23±2.1**BSA4.2±0.3 4.5±1.2gBSA12.39±4.2 13.41±3.2*CKm11.30±2.9* 28.30±2.8*BEfectorIL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)IL-1β(pg/mL)citocinaspro-inflamatoriasNoneNHbHHb1.83±0.2 55.00±5.5 4.30±3.21.10±1.8 57.10±4.0 4.40±0.64.98±2.6* 118.00±15.1* 12.50±3.1*Glucosa[22 mM]Nevado y cols., Br. J. Pharmacol 20054.76±0.6* 120.20±14.8* 7.76±3.1*Productos de Amadori inducenla producción y actividad de distintos marcadores pro-inflamatorios .

B!Detección de NF-kB por inmunofluorescencia!Hb!TNFα"HbG!TNFα!Peiró y cols.Br J Pharmacol 2003; 140: 681-690

CORAJE…… ESTAMOS ACABANDO !!!

¿PUEDEN INTERACTUAR ESTOSFACTORES?

ENVEJECIMIENTO100HAY UN DETERIORO DE LAS RESPUESTASENDOTELIO-DEPENDIENTES A BKASOCIADAS A LA EDADCONTRACCION (%)80604020< 65 yrs> 65 yrs0K+ ! -8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,535 mMBK (Log M)Membrana Basal!!!!!MLV"O 2 -!O 2 -!Receptor BK (+) eNOS NO PGI 2 !L-arg O 2 -!O 2 -!TXA 2 /PGH 2 NO!O 2 -! x iNOS! O 2 -!

DIABETESHAY UN DETERIORO DE LAS RESPUESTASENDOTELIO-DEPENDIENTES A AChASOCIADA A LA DIABETES100"80"60"40"20"0"DIABETIC CONTROLS * -9" -8" -7" -6" -5"ACh (logM)"Membrana!Basal!Endotelial MLV!ACh (+) eNOS NO O 2 -!HbHG O 2 -!HbHG RELAJACION!

Empeoramiento de lavasodilatación endoteliodependienteEmpeoramiento de lavasodilatación no endoteliodependienteENVEJECIMIENTO HIPERTENSIÓN DIABETES+ + +- - +Biodisponibilidad del NO + + +Prostaciclina + + +Vasoconstrictores derivados deCOX+ + +Estrés oxidativo + + +Inflamación + + +Rigidez arterial + + ±Expresión, síntesis y nivelesplasmáticos de ET-1+ + +ANGII-ACE + + +Actividad procuagulanteendotelial+ + +AGE + + +

¿+ Diabetes?O 2 -TNF-α/Il-1b/Il-6 ?!NF-kB!O 2 -!A P - 1NF-kB!O 2 -!Endotelio"O 2 -!O 2 -!COX-2 -iNOS!TXA 2 /PGH 2 NO O 2 -!O 2 -!Peroxinitritos O 2 -!Músculo liso!vascular"Cambios estructurales de la pared vascular asociados al envejecimiento!

HIPERTENSIÓNDIABETESENVEJECIMIENTOEl envejecimiento es el principal factor de riesgocardiovascularLa edad media de los pacientes con insuficiencia cardiaca se aproxima a los80 años, además 3 de cada 4 pacientes con ictus es mayor de 65 años y másdel 50% de la cardiopatía isquémica se centra en los mayores de 65 años.El Riesgo Relativo de enfermedad cardiovascular en presencia de FRCV en elanciano es mucho menor que en el adulto.

%Contraction100806040200Human mesenteric microvesselsadultagedaged + HTadultagedaged + DM p < 0.1%Contraction100 adult80agedaged + HT + DM p < 0.01604020adultagedaged + CVDp < 0.0010K+ -8 -7.5 -7 -6.5 -6 -5.5log M [BK]K+ -8 -7.5 -7 -6.5 -6 -5.5

Veces de inducciónvs basal Veces de inducción basal544.533.522.511.500.53.532.521.510.50Actividad del promotor iNOS estimulado por HHbActividad del promotor iNOS según la edad32 39 42 72 7922 32 39 42 46 55 60 72 77 79Actividad NF-kB estimulado por HHbActividad NF-kB según la edad23 27 32 44 72 7932 39 42 44 56 62 72 7925000200001500010000500006000500040003000200010000RLUsaños.años.años.años.Veces de inducciónvs basal Veces de inducciónRLUsvs basal 544.533.522.511.500.554.543.532.521.510.50Actividad NOx estimulado por HHbActividad NOx según la edad5045403530252015105021 32 42 44 46 72 79 yrs.22 32 39 41 42 51 61 62 72 77 79 yrs.Actividad del promotor COX-2 estimulado por HHbActividad del promotor COX-2 según la edad160001400012000100008000600040002000027 32 42 46 60 72 77 años.32 42 49 60 72 77 79 años.NOx (µM)RLUsRodríguez-Mañas y cols., Br J Pharmacol, 2006

Inmunolocalización de iNOSTRAT 18h5,5mM DG22mM DGIL-1β22mM DG+IL-1βLafuente N et al. J Hypertension, 2009

DISFUNCION ENDOTELIALENFERMEDAD VASCULAR ENVEJECIMIENTO HTA ENVEJECIMIENTO DIABETES DIABETES DISLIPEMIA MECANISMOS DIFERENTES/EDAD DEPENDIENTESCOMPLEMENTARIOS ATEROGENESIS ENFERMEDAD VASCULAR MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR

Pathogenic mechanisms leading from diabetes to vascular disease aredifferent in old people. 25% of old people have diabetes.“Be afraid of the old age, because it usuallydoes not come alone.”Plato; 347 BC- 427 BCAgeing is the main cardiovascular riskfactorCARDIOVASCULAR DISEASE FRAILTY DEATH AND DISABILITY

Arterial Aging. Is It an Immutable Cardiovascular Risk Factor? Samer S. Najjar, Angelo Scuteri, Edward G. Lakatta Hypertension. 2005;46:454-462 ... Therefore, the notion that aging is a chronological process and that its risky components cannot be modulated is no longer tenable. It is our hope that a greater appreciation of the links between arterial aging and cardiovascular diseases will stimulate further investigation into strategies aimed at preventing or retarding arterial aging.

Nombre de los autores de la conferencia

Sº de Geriatría y Unidad de InvestigaciónHospital Universitario de GetafeLeocadio Rodríguez MañasMariam El-Assar de la FuentePedro López-DórigaSusana VallejoRoberto PetidierJulián NevadoJoaquín Solís JiménezManuel Montes LluchMarta Castro RodríguezCristina Alonso BouzónCarolina Rodríguez SánchezAlberto Sánchez FerrerDepartamento de Farmacología y TerapéuticaUniversidad Autónoma de MadridCarlos F. Sánchez FerrerConcepción PeiróNuria LafuenteNuria MatesanzVerónica AzcutiaElena Cercas

¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!