Hipertensión Pulmonar Persistente del Recién Nacido

El ProblemaHPP RN: Hipertensión Pulmonar postnataldebido a una elevación sostenida de laresistencia vascular pulmonar, con shunt dederecha a izquierda a través del Ductusarterioso y/o del Foramen ovale, en ausenciade cardiopatía estructural.

Causas de HPP RN(Geggel RL, Reid LM:The structural basis of PPHN.Clin Perinatol 11:525-549, 1984)HPP RNDesarrollo arterial normalMuscularización normalDesarrollo arterial anormalej. HDCMuscularización aumentadaDesarrolloinmaduroMaladaptación debidaa injuria aguda(más frecuente)ej. Sepsis, SALAM,asfixiaInjuria crónicacon remodelaciónvascularMalformación

HPP RN: Etiología

HPP RN: Diagnóstico• Considerar HPP cuando la hipoxemia esdesproporcional a la severidad de lapatología parenquimatosa observada en laRx• Además de hipoxemia (cianosis):– Labilidad– Taquipnea/ taquicardia–R2 fuerte– Soplo de regurgitación tricuspídea– Hipotensión sistémica– Bajo gasto cardíaco

HPP RN: Diagnóstico• Antecedentes (SFA)•Examen físico• Diferencia en oxigenación pre-postductal• Prueba hiperventilación-hiperoxia• Ecocardiografía• Medición directa PAP

HPP RN: TratamientoPulmónCorazónVasculaturaPulmonarPlanear estrategia en base a la fisiopatología de base.

Tratamiento de la HPP RNNo hay consenso sobre cual es el mejortratamientoMetas básicas: Mejorar la oxigenación alveolar Minimizar la vasoconstricción pulmonar Mantener la TA sistémica Considerar vasodilatadores y terapias derescate

Bases fisiopatológicas del manejo• Ventilación mecánicaOptimizar relación V/Q para mejorar oxigenaciónEvitar acidosis respiratoria Efecto del pH sobre laRVP• Alcalosis metabólica (?) Efecto del pH sobre laRVP• Vasodilatadores: Relajación específica de lavasculatura pulmonar.• Drogas vasoactivas, expansiones de volumen:disminuir el cortocircuito extrapulmonar.• ECMO: Bypass cardiopulmonar prolongado

Opciones TerapeuticasProbado No probadoHiperventilVent “Gentil”AlcaliVasodil IVSurfactVAFONiECMOXXXXXXXX

HPP RN: Variaciones en el manejoHiperventilación 66% (33-92%)Alcalinización 75% (27-93%)Inotrópicos 84% (46-100%)Vasodilatadores IV 39% (13-81%)Sedación 94% (77-100%)Parálisis 73% (33-98%)Surfactante 36% (12-71%)VAF 39% (0-73%)ECMO 34% (0-85%)M Walsh-Sukys et al Pediatrics 2000; 105: 14-20

Vasodilatadores• Tolazolina•NTG•PGI 2•MgSO 4• L-Arginina• Nitroprusiato de Sodio• inhibidores PDE•Oxido Nítrico

Mejorar la oxigenación alveolar• Oxígeno suplementario (FiO 2 )– Morin FC et al Development of pulmonary vascularresponse to oxygen. Am J Physiol, 1988; 254: H542-546– Fineman JR et al Hyperoxia and alkalosis producepulmonary vasodilation independent of EDNO innewborn lambs. Pediatr Res, 1993; 33: 341-346Especialmente importante cuando existeenfermedad parenquimatosa, ya que la mejoríaen la oxigenación alveolar resultará en unarelajación de los vasos pulmonares y mejoría delflujo sanguíneo pulmonar

Minimizar la vasoconstricciónpulmonar• Estimulación mínima!• Alcalinización (?)– Schreiber MD et al Increased arterial pH, notdecreased PaCO 2 , attenuates hypoxia-inducedpulmonary vasoconstriction in newborn lambs.Pediatr Res, 1986; 20: 113-117

Manejo actualConfirmar diagnóstico de HPP RNCorregir anomalías subyacentes (hipotermia, acidosis,hipocalcemia, hipoglucemia, policitemia)Estimulación mínima/ Catéter arterial umbilicalHalo FiO 2 1.0/ ARM - manejo ventilatorio conservadorSoporte hemodinámicoSi PO 2 baja, intento de terapias de rescateAlcalosis VAF Surfactante Vasodilatores ECMOMetabólica (?) iNO, PGD 2,PGI 2, Tolazolina,Sildenafil etc.

Manejo actualEvitar hiperventilación pero también acidosis respiratoria(CO 2 35-50 mmHg)No alcalinizar pero evitar acidosis (pH > 7.30)Optimizar oxigenación alveolar pero evitar hiperoxiaOptimizar reclutamiento alveolar si alteradoOptimizar hemodinamia presión sistémica “normal” pero >percentilo 50, cuidar gasto cardíaco y perfusión tisularVasodilatación selectiva del lecho pulmonarECMO

Oxido Nítrico e HPP RN• NO: rol clave en transición a la vidaextrauterina• Modelos animales: disfunción endotelialy falla en la síntesis de NO estánasociados con HPP• Humanos: Disminución en la producciónde NO en recién nacidos con HPP

Características Oxido Nítricoinhalatorio• Acción local, GMP c ML vascular,vasodilatación• Acción selectiva en unidades alveolaresventiladasAumento flujo Pulmonar + Mejoría V/Q• Inactivación rápida (Hb), ausencia deacción sistémica

iNO para fallo respiratorio en RNTNNT=5

Nitric Oxide in neonatal respiratory failure. Finer N & Barrington K. The Cochrane Library,2003http://www.nichd.nih.gov/cochrane/FINER/FINER.HTM

Sobrevida sin ECMO según etiología (NINOS)

Ventilación de alta frecuencia + NO en HPP RNJ Kinsella et al. J Pediatr 1997; 131: 55-62

Tratamiento con iNODosis > 20ppm no son más efectivasDescender a 5 ppm en 1°s horasAl suspender puede ocurrir “rebote”Un 30-40% de los pacientes no respondenLa > parte por una correcta expansión alveolar(HFOV, surfactante?, PEEP)Dependiente de la etiologíaiNO reduce el uso de ECMO y no otros resultadosSu uso en centros sin ECMO fue controvertido

Metas en cada propuesta“suave”HiperventilaciónVentilaciónpH > 7.5 > 7.25PaCO 2 20-25( 35) MínimasTi Corto (0.2-0.3) Largos (0.6)

Ventilación “suave” en HPPVentajasMenor daño pulmonarepisodiosMenor hipocapniahipoxemiaRiesgosAumento de los“flip-flop”Acidosis epersistentes

Ventilación de alta frecuencia + NO en HPP RN

ECMOUK Collaborative ECMO Trial GroupLancet 1996; 348: 75-82Estudio prospectivo aleatorizado (n=185).Neonatos con insuficiencia respiratoria severaGrupo 1: Derivados a Centros con ECMOGrupo 2: Terapias convencionales (UCIN Nivel III)Variable principal: Muerte o incapacidad severa al año

ResultadosECMO VC RR %Red Abs(n=93) (n=92) (95% IC) (95% IC)Muerte pre alta 30% 59% 0.51 (0.36-0.73) 29 (15-42)Muerte al año 32% 59% 0.55 (0.39-0.77) 26 (13-40)**NNT: 3.7 (2,5-7.7)

ECMO

Evolución alejadaUK collaborative ECMO Trial (4 años)ECMO (93) Control (92)Mortalidad 33% 59%Pérdida seguim 2% 3%Discap grave 3% 0Discap mod 10% 11%Discap leve 19% 13%Sobrev s/discap 30/60(50%) 13/35(37%)

Evolución alejadaUK collaborative ECMO Trial (4 años)ECMO ControlMuerte oDiscap grave 37% 59%RR: 0,64 (0,47-0.86)Bennett C et al Lancet 2001; 357: 1094-1096

ECMO

INHIBIDORES DE LAS PDE

INHIBIDORES DE LAS PDE

INHIBIDORES DE LAS PDEMúltiples estudios experimentales en variados modelos animaleshan mostrado efectividad y selectividadEstudios en adultos, lactantes y niños con HTPVarios reportes de casos y al menos 2 estudios piloto en HPPRNEstudios Fase 1 en marcha en Norteamérica para evaluarseguridad e identificar dosisUso sinérgico con iNO aunque en países en desarrollo podríaser tratamientoDudas toxicidad, efecto sistémico, hipoxemia por alteración V/Q

Estudio PILOTO de factibilidad1 centro sin iNO, VAF ni ECMO≥35.5 semanas, IO > 40, HTTP x ECO♥Dilución 2mg/ml. Dosis 1mg/kg cada 6hsMuestra calculada 25 x grupoSe incluyeron solamente un total de 13pacientes por una mortalidad del 83% (6/7)en el grupo control vs 15% en grupotratado.Sobrevivientes OK a los 18 meses(abstract)

Herrea et al. Abstract PAS 20061 centro sin iNO, VAF niECMOSildenafil (n=13) vs. Placebo(n=11)HTTP / Término / IO > 25Dosis 2mg/kg cada 6hs.↓ IO, MAP ↑ PaO2 sincambios en TA

INHIBIDORES DE LAS PDESu uso DEBE aún considerarse experimental y reservarse asituaciones puntuales (con consentimiento informado)Posible rol en “no respondedores” o rebote iNoTratamiento si no está disponible iNO?No hay estudios PK en RN, se desconoce su dosis y vía deadministración (disponibilidad de forma IV?)Puede causar hipotensión sistémica y empeorar V/QNo se han evaluado efectos sobre otros tejidos (retina, SNC,etc.) no hay datos sobre seguridad y toxicidad

PROSTACICLINAPotente vasodilatador complementario al NO (cAMP)Utilizado en HTP en goteo ev. (epoprosterenol)Ha sido investigado en HPP tanto en vía ev. como inhalada (iloprost)Si bien no sería totalmente selectivo pareciera mejorar la relaciónpresión pulmonar/sistémica y reducir cortocircuitoHipotensión sistémica y empeoramiento del V/Q uso inhalatorioBindl, Arch Dis Child 1994 (n=2); Kelly, J Ped 2002 (n=4)Betremieux SPR 2005 (n=17)Toxicidad y efectos adversos no evaluadosFaltan estudios controlados

Sulfato de MagnesioPotente vasodilatador en concentraciones elevadas bloqueando elingreso de Ca++Utilizado en HT inducida por el embarazo en goteo ev.Efectivo en modelos de animales con HTP inducida x hipoxiaAlgunos reportes en RN (Abu-Osba 1992 n=9; Tolsa 1995 n =11)Al igual que otros VD no selectivos podría ocasionar hipotensiónsistémica y empeorar V/QToxicidad y efectos adversos no evaluadosFaltan estudios controlados

OTRAS ALTERNATIVAS?

Vasodilatación selectiva-L-ArgininaIV- O-nitrosoetanol (S-nitrosotioles)- AdenosinaManejo hemodínámico- Milrinona- Adrenalina- Noradrenalina

El Otro Problema• Estudios clínicos provienen de países desarrollados donde laregionalización el transporte y ECMO son componentes vitales delcuidado• Muchos de nuestros RN con HPP nacen en centros con escasacomplejidad asistencial• El transporte neonatal y la regionalización no están lo suficientementedesarrollados• No hay un programa de ECMO• Accesibilidad limitada al ON• Muy pocos o ningún estudio en este contexto para guiar conductasclínicas

Conclusión• Problema potencialmente muy grave• Requiere un alto índice de sospecha• Riesgo de IATROGENIA (manejo inicial,ventilación asistida)• Individualizar tratamiento (evaluarnecesidades, prevenir complicaciones)• MBE?: Sólo iNO y ECMO