hiperlipidemia familiar combinada y papel de la - El Médico Interactivo

AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 399-406OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2AJH-OriginalSíndrome de hipertensión dislipidémicafamiliar: hiperlipidemia familiar combinaday papel de la masa grasa abdominalEric T.P. Keulen, Christine Voors-Pette, Tjerk W.A. de BruinLa hiperlipidemia familiar combinada (HLFC) es la alteraciónlipídica genética más frecuente en seres humanos, yconlleva un aumento del 5 al 10% del riesgo de infarto demiocardio primario. La hiperlipidemia familiar combinadase ha propuesto como la causa más importante de dislipidemiaen la hipertensión dislipidémica familiar (HDF). Elobjetivo de este estudio fue cuantificar y analizar la incidenciasimultánea de hipertensión e hiperlipidemia enfamilias con HLFC. Valoramos la presión arterial (PA) y lahiperlipidemia en 27 familias con HLFC (235 parientes y140 cónyuges, de edades comprendidas entre 30 y 60años). Se definió como hipertensión una PA mayor de140/90 mmHg o el consumo de medicación antihipertensiva.Se utilizó un análisis de regresión anterior lineal múltiplepara obtener una fórmula biológica que describiera laPA en familias con HLFC. En un tercio de 27 familias conHLFC se diagnosticó HDF. Sesenta y cuatro de 235 parientes(27,2%) tenían hipertensión dislipidémica (HD), encomparación con 20 de 140 cónyuges (14,3%) (p=0,005);cociente de probabilidad = 2,25 (95% IC 1,29-3,91). Losanálisis de regresión lineal múltiple demostraron que laedad, el estado de HLFC y el perímetro de la cintura contribuíansignificativamente a la presión arterial sistólica(PAS) en parientes femeninos con HLFC. En conclusión,en HLFC definimos la edad, el perímetro de cintura y lahiperlipidemia como factores predictivos de la PAS. Esteestudio indica que el tejido adiposo visceral contribuyefuertemente a la prevalencia elevada de HD en familiascon HLFC. Debería investigarse la posibilidad de reducciónde la grasa visceral como intervención terapéuticapotencial en la hiperlipidemia e hipertensión de individuoscon HLFC. Am J Hypertens 2001; 14: 357-63.Palabras clave: Dislipidemia familiar combinada,hiperlipidemia, hipertensión, tejido adiposo.La hiperlipidemia, la hipertensión, la diabetes mellitus,el hábito de fumar y los antecedentes familiaresde enfermedades cardiovasculares son los principalesfactores de riesgo de desarrollo de aterosclerosisprematura y de episodios cardiovasculares posteriores.Las combinaciones múltiples de estos factores de riesgocardiovascular aumentan el riesgo de coronariopatías precoces(CP) 1,2 . La combinación de hiperlipidemia, hipertensióny antecedentes familiares de CP se definen comouna entidad separada: hipertensión dislipidémica familiar(HDF), que se ha delineado en una encuesta de grantamaño cobre la genética de la hipertensión esencial enUtah 3 . Aproximadamente el 12% de las familias conhipertensión esencial también mostraban dislipidemia 3 .Instituto de Investigación Cardiovascular Maastricht, Departamentode Medicina Interna y Laboratorio de Metabolismo Moleculary Endocrinología, Maastricht, Holanda© 2001 by the American Journal of Hypertension, Ltd.Published by Elsevier Science, Inc.Aunque no se hizo ningún estudio en aquel momento y nose han registrado los episodios precoces de las arteriascoronarias, la hiperlipidemia familiar combinada (HLFC)se propuso como la causa más frecuente del 12% de loscasos de dislipidemia observados 3 . La hiperlipidemiafamiliar combinada es, hasta ahora, la dislipidemia genéticamás frecuente en seres humanos, con una prevalenciadel 0,5% al 1% en la población general 4-7 . Se ha comprobadoque el 10% de los supervivientes de una CP precozestán afectados por HLFC, lo que produce un cociente deriesgo relativo elevado de 10 respecto a la CP precoz 4,5 .Es muy probable que la presencia de hiperlipidemia ehipertensión en familias con HLFC contribuya a este riesgotan elevado de CP precoz. El objetivo de este estudiofue cuantificar por primera vez la incidencia simultáneade hipertensión e hiperlipidemia combinada en familiascon HLFC y evaluar un ancestro patogénico común deHDF y HLFC.0895-7061/97/$17.00PII S0895-7061(97)00327-0

400 AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 399-406 AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2Sujetos y métodosSe identificaron 27 pacientes con HLFC blancos (probandos)en nuestra clínica para el estudio de los lípidos. Losprobandos con hiperlipidemia familiar combinada cumplierontodos los criterios siguientes: primero, hiperlipidemiaprimaria, que consistía en una concentración de colesteroltotal en plasma en ayunas (CT) > 250 mg/dl (6,5 mmol/l) otriglicéridos plasmáticos en ayunas (TG) > 200 mg/dl (2,3mmol/l); segundo, al menos un pariente de primer grado conun genotipo hiperlipidémico diferente (clasificación de FredricksonIIa, IIb o IV); tercero, antecedentes familiares deCP prematura. Se definió como CP prematura la incidenciade un infarto de miocardio (IM) o una enfermedad cerebrovascularen al menos un pariente de primer grado del probandoo en el probando mismo. Se excluyeron las causassecundarias de hiperlipidemia (insuficiencia renal o hepática,hipotiroidismo y medicación), la presencia del genotipoapolipoproteína E2/E2, y sujetos con xantomas tendinosos odiagnóstico de hipercolesterolemia familiar similar.En total, durante el período de 1991 a 1997, se habíanidentificado el 95% de los pacientes vivos mayores de 18años de edad (n=685) para confirmar el diagnóstico deHLFC y que estaban incluidos en el marco de estudiosmetabólicos y genéticos 8 . La estructura de estos linajes yase ha publicado en otros artículos 8 . En el artículo publicadopor Williams et al. 3 se diagnosticó la hipertensión dislipidémicafamiliar (HDF) de la forma siguiente: primero,hipertensión antes de la edad de 60 años; segundo, unpariente de primer grado con hipertensión antes de la edadde 60 años; y tercero, dislipidemia 3 . En este estudio, lahipertensión se ha definido como presión arterial sistólica(PAS) > 140 mmHg o PAD > 90 mmHg, o tratamiento conantihipertensivos 9,10 . La hipertensión dislipidémica (HD) sediagnosticó de acuerdo con los criterios clásicos, cuandoun sujeto era a la vez hiperlipidémico e hipertenso 3 . Antesdel nivel de corte de edad máximo (60 años) del artículo deWilliams et al. 3 , nuestro grupo de estudio abarcaba a todoslos familiares con HLFC y a los cónyuges entre 30 y 60años de edad, incluyéndose así 235 familiares con HLFC y140 cónyuges. En este análisis, no se incluyeron los sujetosmenores de 30 años, debido a la baja penetrancia delgenotipo HD en ese grupo de edad (5 de 127; 3,9%). Lossujetos hiperlipidémicos tenían que exhibir un CT > 250mg/dl (6,5 mmol/l) o una concentración en ayunas en plasmade TG > 200 mg/dl (2,3 mmol/l) antes de que se incluyerancomo sujetos con HD. Los parientes con HLFC sedividieron en dos grupos: hiperlipidémico (n=121) y normolipidémico(n=114).DeterminacionesLas determinaciones clínicas se realizaron en la unidad deinvestigación clínica por la mañana (8 a 10) después delayuno nocturno (12 a 14 horas).Los sujetos no tomaron café ni fumaron durante lamañana. Los participantes también se habían abstenido debeber alcohol al menos 72 horas antes. Se realizó la historiaclínica de todos los participantes y se rellenó un cuestionarioestándar. Los pacientes se pesaron en ropa interior(escala electrónica E1200 de Meltler, Greifensee, Suiza); laaltura se determinó con un estabilómetro y el índice demasa corporal (IMC) se calculó posteriormente como pesoen kilogramos/altura en metros cuadrados. El perímetro dela cintura se midió a nivel del ombligo, y el de la cadera anivel del trocánter mayor y se calculó el cociente cinturacadera (CCC). Ambos perímetros de cintura y cadera semidieron con el sujeto en posición vertical.Se determinó la presión arterial dos veces con un esfigmomanómetrode mercurio estándar, estando el sujeto sentadodespués de 10 minutos de reposo. El tamaño del manguitose ajustó al perímetro del brazo y el brazo se colocócon el manguito a nivel del corazón. La PA sistólica y laPA diastólica se definieron de acuerdo con los ruidos I y Vde Korotkoff 9 . Se utilizaron la media de dos medidas dePAS y PAD en los análisis. La presión arterial media(PAM) se definió como PAD + 1/3(PAS-PAD). Se calculóla presión del pulso como PAS-PAD. El protocolo del estudiose aprobó por el Comité de Revisión de InvestigacionesHumanas y se realizó de acuerdo con la Declaración deHelsinki. Todos los sujetos dieron su consentimiento informadopor escrito.Métodos de laboratorioTodas las medicaciones reductoras de lípidos se eliminarondurante las dos semanas anteriores a la recogida de lasmuestras.Después del ayuno nocturno (12 a 14 horas) se extrajosangre venosa en tubos (Vacutainers) con EDTA (1 mg/ml)fríos para determinar las concentraciones de lípidos, lipoproteínas,glucosa e insulina. Las concentraciones de colesteroltotal y de triglicéridos se midieron por duplicadomediante un ensayo colorimétrico comercial (Ensayo delcolesterol Monotest, Boehringer Mannheim, 1442350 yGPO-PAP, Boehringer Mannheim, Alemania, 701912, respectivamente).El colesterol–HDL (C-HDL) se determinótras precipitación con fosfotungstato-MgCl 2 del plasmatotal. El colesterol-LDL en plasma en ayunas (C-LDL) secalculó de acuerdo con la fórmula de Friedewald: C-LDL= CT - C-HDL – (TG x 0,45) 11 , si la concentración de TGestaba por debajo de 390 mg/dl (4,5 mmol/l). Por otra parte,se midió el C-LDL en las fracciones de densidad 1019a 1063, preparadas por ultracentrifugación en equilibrio. Sedeterminaron los ácidos grasos no esterificados en muestrasde sangre, utilizando un método colorimétrico enzimático(Wako Chemicals GmbH, Neuss, Alemania).La insulina se midió por radioinmunoensayo competitivocon el anticuerpo de insulina policlonal Caris 46, rastreadorde la insulina marcado con 125 I, y patrones de insu-

SÍNDROME DE HIPERTENSIÓN DISLIPIDÉMICA FAMILIAR 401TABLA 1. Características de los parientes con HLFC de 27 familias con HLFC y 140 cónyuges, de 30 a 60 añosHLFCCónyugesNúmero 235 140H/M 127/108 55/85% en tratamiento antihipertensivo 7,7 4,3Edad (años) 41,0 ± 7,9* 43,4 ± 8,2IMC (kg/m 2 ) 25,3 ± 3,7 25,4 ± 3,6CCC 0,87 ± 0,09* 0,84 ± 0,09Presión arterial sistólica (mmHg) 127,0 ± 14,9† 123,0 ± 15,2Presión arterial diastólica (mmHg) 85,4 ± 10,7 83,4 ± 10,7Presión arterial media (mmHg) 99,3 ± 11,2† 96,6 ± 11,5Presión del pulso (mmHg) 41,7 ± 10,6 39,5 ± 10,0CT (mmol/l) 6,2 ± 1,8* 5,6 ± 1,0TG (mmol/l) 2,4 ± 5,5* 1,6 ± 0,8C-HDL (mmol/l) 1,17 ± 0,33† 1,25 ± 0,34C-LDL (mmol/l) 4,02 ± 1,18* 3,67 ± 0,96Apo B (g/l) 1,14 ± 0,34* 1,01 ± 0,28Glucosa (mmol/l) 4,8 ± 0,7 4,8 ± 0,7Insulina (µU/ml) 7,7 ± 6,8 7,5 ± 7,9HLFC = hiperlipidemia familiar combinada; IMC = índice de masa corporal; CCC = cociente cintura/cadera; CT = colesterol total (paraexpresar en mg/dl, dividir por 0,0259); TG = triglicéridos en plasma (para expresar en mg/dl, dividir por 0,0113); C-HDL = colesterol delipoproteínas de alta densidad; C-LDL = colesterol de lipoproteínas de baja densidad; glucosa (para expresar en mg/dl, dividir por 0,0555);insulina (para expresar en pmol/l, multiplicar por 6,945).* p

402 AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 399-406 AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2TABLA 2. Prevalencia de HDF y HD en 27 familias con HLFC y 140 cónyuges, edad de corte 30 a 60 añosNúmero Presencia HD (afectados/ % con HD Cociente dede la familia de HDF nº de parientes) probabilidadcon HLFC(95% IC)1 Sí 10/54 18,52 Sí 4/16 25,03 No a 1/5 20,04 No a 1/12 8,35 No a 1/4 25,06 No a 1/3 33,37 No a 1/4 25,08 No a 1/8 12,59 No 0/1 010 No 0/6 011 Sí 11/19 57,912 Sí 4/10 40,013 Sí 3/8 37,514 Sí 5/13 38,515 No a 1/7 14,316 Sí 7/19 36,817 No 0/1 018 Sí 5/12 41,719 Sí 2/6 33,320 No 0/4 021 No a 1/2 50,022 No a 1/4 25,023 No a 1/7 14,324 No a 1/4 25,025 No a 1/2 50,026 No 0/1 027 No 0/3 09/27 familias (33,3%) 64/235 parientes con HLFC* 27,2%20/140 cónyuges 14,3%2,25 (1,29-3,91)HDF = hipertensión dislipidémica familiar; HD = hipertensión dislipidémica; n = número total; a = se necesitaron al menos dos parientesafectados para diagnosticar HDF; IC = intervalo de confianza.* p

SÍNDROME DE HIPERTENSIÓN DISLIPIDÉMICA FAMILIAR 403TABLA 3. Presión arterial y valores antropométricos de mujeres de 30 a 60 años sin medicación antihipertensivaParientes Parientes Cónyugesnormolipidémicos hiperlipidémicos (n=81)(NL) (n=62)(HL) (n=38)Edad (años) 38,1 ± 6,9 42,2 ± 8,3 42,9 ± 7,9IMC (kg/m 2 ) 23,2 ± 2,9 25,4 ± 3,8 24,7 ± 3,4CCC 0,80 ± 0,07 0,81 ± 0,08 0,80 ± 0,08Cintura (cm) 80,1 ± 9,4 85,7 ± 10,7 83,0 ± 10,9Presión arterial sistólica (mmHg) 122,2 ±12,9‡ 129,0 ± 16,9* 120,8 ± 14,9Presión arterial diastólica (mmHg) 81,0 ± 9,2 87,0 ± 10,1*† 81,4 ± 9,1Presión arterial media (mmHg) 94,7 ± 10,0 101,0 ± 11,3*† 94,5 ± 10,4Presión del pulso (mmHg) 41,2 ± 7,8‡ 42,0 ± 12,5 40,6 ± 9,9Las abreviaturas se corresponden con las de la Tabla 1.* HL frente a cónyuges, p

404 AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 399-406 AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2TABLA 5. Resultados del análisis de regresión de pasos inverso con la presión arterial diastólica como variabledependienteVariable β EE β β estand. PPresión arterial diastólicaIntercepto 71,097 4,232

406 AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 399-406 AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 213. Stroes E, Bruin de TWA, Valk de H, Erkelens DW, Banga JD,van Rijn H, Koomans H, Rabelink T: NO activity in familialcombined hyperlipidemia: Potential role of cholesterol remnants.Cardiovasc Res 1997;36:445-452.14. Ingelfinger JA, Mosteller F, Thibodeau LA, Ware JH: Biostatisticsin Clinical Medicine, 3d ed. New York, McGraw-Hill,1994.15. Williams RR, Hopkins PN, Hunt SC, Wu LL, Hasstedt SJ,Lalouel JM, Ash KO, Stults BM, Kuida H: Population-basedfrequency of dyslipidemia syndromes in coronary-prone familiesin Utah. Arch Intern Med 1990;150:582-588.16. Hunt SC, Wu LL, Hopkins PN, Stults BM, Kuida H, RamirezME, Lalouel JM, Williams RR: Apolipoprotein, low densitylipoprotein subfraction, and insulin associations with familialcombined hyperlipidemia. Study of Utah patients with familialdyslipidemic hypertension. Arteriosclerosis 1989;9:335-344.17. Williams RR, Hunt SC, Hopkins PN, Wu LL, Hasstedt SJ,Berry TD, Barlow GK, Stults BM, Schumacher MC, LudwigEH, Elbein SC, Wilson DE, Lifton RP, Lalouel JM: Geneticbasis of familial dyslipidemia and hypertension: 15-yearresults from Utah. Am J Hypertens 1993;6:319S-327S.18. Selby JV, Newman B, Quiroga J, Christian JC, Austin MA,Fabsitz RR: Concordance for dyslipidemic hypertension inmole twins. JAMA 1991;265:2079-2084.19. Schork NJ, Weder AB, Trevisan M, Laurenzi M: The contributionof pleiotropy to blood pressure and body-mass indexvariation: The Gubbio study. Am J Hum Genet 1994;54:361-373.20. Meigs JB, D'Agostino SRB, Wilson PW, Cupples LA, NathanDM, Singer DE: Risk variable clustering in the insulin resistancesyndrome. The Framingham Offspring Study. Diabetes1997;46:1594-1600.21. Dyer AR, Elliott P, Shipley M, Stamler R, Stamler J: Bodymass index and associations of sodium and potassium withblood pressure in INTERSALT. Hypertension 1994;23:729-736.22. Mark AL, Correia M, Morgan DA, Shaffer RA, Haynes WG:State-of-the-art-lecture: Obesity-induced hypertension: newconcepts from the emerging biology of obesity. Hypertension1999;33:537-541.23. Grekin RJ, Dumont CJ, Vollmer AP, Watts SW, Webb RC:Mechanisms in the pressor effects of hepatic portal venousfatty acid infusion. Am J Physiol 1997;273:R324-R330.24. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L: Hypertension and associatedmetabolic abnormalities—The role of insulin resistanceand the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334:374-381.25. Rosmond R, Dallman MF, Bjorntorp P: Stress-related cortisolsecretion in men: Relationships with abdominal obesity andendocrine, metabolic and hemodynamic abnormalities. J ClinEndocrinol Metab 1998;83:1853-1859.26. Kelly JJ, Mangos G, Williamson PM, Whitworth JA: Cortisoland hypertension. Clin Exper Pharmacol Physiol 1998;25:S51-S56.27. Riches FM, Watts GF, Hua J, Stewart GR, Naoumova RP,Barrett PHR: Reduction in visceral adiposa tissue is associatedwith improvement in apolipoprotein B-100 metabolismin obese men. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2854-2861.28. Cabezas MC, de Bruin TWA, Jansen H, Kock LA, KortlandtW, Erkelens DW: Impaired chylomicron remnant clearance infamilial combined hyperlipidemia. Arteriosclerosis ThrombVasc Biol 1993;13:804-814.29. Bredie SJH, Tack CJJ, Smits P, Stalenhoef AFH: Non-obesepatients with familial combined hyperlipidemia are insulinresistant as compared with their non-affected relatives. ArteriosclerosisThromb Vasc Biol 1997;17:1465-1471.30. Allayee H, de Bruin TWA, Cantor RM, Aouizerat BE, LusisAJ, Rotter JI: Genome scan in Dutch dyslipidemic familiesreveals novel blood pressure loci (abst). Am J Hum Genet1999;65:A16.31. Bianchi G, Tripodi G, Casari G, Salardi S, Barber BR, GarciaR, Leonie P, Torielli L, Casi D, Ferrandi M, Pinna LA, BaralleFE, Ferrari P: Two point mutations within the adducingenes are involved in blood pressure variation. Proc Natl AcadSci USA 1994; 91:3999-4003.32. Lasser NL, Grandits G, Caggiula AW, Cutler JA, Grimm-RHJ, Kuller LH, Sherwin RW, Stamler J: Effects of antihypertensivetherapy on plasma lipids and lipoproteins in the MultipleRisk Factor Intervention Trial. Am J Med 1984;76:52-66.