Lecciones de Laragh sobre fisiopatología y sugerencias clínicas ...

320 AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 318-327 AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2Córtex adrenalk+ACTHPAVasoconstricciónAngiotensinaAldosteronaRiñón isquémico odañadoAngiotensinógenoplasmáticoRetención de Na+Pérdida de K+ReninaFIGURA 1. Sistema hormonal renina-angiotensina-aldosterona renal-adrenal para el control normal de la presión arterial y del equilibriodel sodio y el potasio: su sobreactividad incontrolada produce hipertensión maligna. Se muestra el papel causal del eje renal-adrenal enla hipertensión maligna, en el cual la secreción incontrolada de renina de los riñones dañados produce un exceso de angiotensina enplasma y, como consecuencia, de aldosterona, lo que origina hipertensión, hipocaliemia, vasculitis grave del corazón, cerebro y riñones ymuerte precoz. El síndrome puede revertirse por tratamientos farmacológicos específicos anti-renina o por nefrectomía bilateral. Por elcontrario, el aldosteronismo primario, que produce presiones arteriales (PA) y concentraciones de aldosterona igualmente altas y similarhipocaliemia, se caracteriza por concentraciones plasmáticas muy bajas de renina y angiotensina y prácticamente ninguna lesión vascular.ACTH = hormona adrenocorticotropa. Extraído de la Referencia 27.mente mediante el test de la renina plasmática. El mundoha comprendido que los pacientes con aldosteronaprimaria siempre exhiben valores muy bajos de reninaplasmática (RP < 0,65).Por el contrario, la HTM se caracteriza siempre porvalores de renina plasmática medios a muy altos. Losvalores de renina son muy bajos en el aldosteronismoprimario debido a que el exceso de aldosterona produceuna retención de sodio renal masiva y gasto de potasio.La retención del volumen de sodio es la que suprime lasecreción renal de renina en riñones normales hasta cercade cero porque el exceso de volumen de sodio sehace cargo del soporte total de la presión arterial alta.¿Cómo se descubrió el sistema reninaangiotensina-aldosteronay se consideróque su sobreactividad era la causa de lahipertensión maligna y vasculitis mortal?En 1960 publicamos cuatro artículos 23,24,26,27 que se sucedieronrápidamente, que colocaron de forma súbita a larenina en el mapa biológico. Nuestro grupo había estadoestudiando el papel de la aldosterona, la poderosahormona de la corteza adrenal que se había descubiertorecientemente, que actúa sobre los riñones aumentandola retención de sodio y promoviendo la eliminación depotasio. Esta hormona está presente en cantidades mínimasen el cuerpo (concentraciones de 10-12 M). Dedicamoscuatro años a desarrollar un método de marcajecon doble isótopo para medirla exactamente 29,33 . Nosotrosdemostramos que la secreción de aldosterona eraalta en pacientes con insuficiencia cardíaca 29 y que enestos individuos estaba probablemente causando retenciónde líquidos y edema. Había también grandes esperanzassobre que el exceso de aldosterona, por retenciónde sodio corporal, fuera una causa de hipertensiónesencial, y había artículos que indicaban que los valoresde aldosterona en esta enfermedad eran altos 2 . Por elcontrario, con nuestro método encontramos que lasecreción de aldosterona era normal en la hipertensiónesencial.Sin embargo, en 1958 nos enviaron a un paciente conhipertensión maligna. Padecía hipocaliemia (K + =3,2) yretinopatía de grado IV. Primero pensamos que podíatener aldosteronismo primario porque encontramos quesu secreción de aldosterona era enorme, 880 mg/día,casi diez veces el valor normal. Desarrollamos cirugíarenal, en la cual no encontramos adenomas adrenales,

LECCIONES DE LARAGH 321pero observamos hiperplasia suprarrenal bilateral. Estudiamosa otros 13 pacientes más con hipertensiónmaligna. Todos tenían hipocaliemia con unas tasas desecreción de aldosterona enormes.Estos tiempos no fueron fáciles. No había tratamientosantihipertensivos eficaces para controlar la hipertensiónmaligna acelerada. Estos pacientes estaban destinadosa morir rápidamente. Hicimos adrenalectomíasa tres pacientes sin conseguir ninguna mejoría clínica.Los estudios postoperatorios post mortem en seispacientes confirmaron que todos ellos tenían hiperplasiacorticoadrenal bilateral 24 . Esta hiperplasia bilateralsignificaba que sus glándulas adrenales estaban recibiendouna señal humoral de una fuente extraadrenal,pero ¿de dónde? La hormona adrencorticotropa, queproduce la secreción normal de cortisol, pudo excluirse.La fuente más probable para nosotros fueron los riñonesporque, como demostraron Volhard y Fahr 2 , losriñones son los órganos más dañados en la HTM.Concluimos que podría ser que la renina, la sustanciaolvidada, se estuviera secretando o vertiendo anormalmentea la sangre por los riñones dañados y que esto, dealguna forma, indicara a la corteza suprarrenal quedebía secretar aldosterona 24 . Obviamente, nosotros nopodíamos administrar una proteína renina impura a personassanas. Pero afortunadamente, la angiotensina II,el octopéptido puro hormonal de acción presora, el únicoproducto de la acción enzimática de la renina plasmática,se había sintetizado en el laboratorio Ciba yestaba disponible para utilizarse en estudios clínicos.Cuidadosamente perfundimos angiotensina II por víaintravenosa en dosis mínimas, de forma que aumentamosel control de la presión arterial 5 a 10 mm Hgcomo máximo 26 . Hicimos 40 estudios de infusión decontroles con otras sustancias presoras y 8 con angiotensinaII. Encontramos que sólo angiotensina II estimulabade forma considerable y súbitamente la secreciónsuprarrenal de aldosterona.Patogenia de la hipertensión maligna: unsistema de control fuera de controlPor tanto, tenemos una explicación muy buena para lasecreción masiva de aldosterona que se encuentra en laHTM 26,27 . Fue el resultado de una secreción renal inconteniblede renina que produjo concentraciones altas derenina-angiotensina en plasma, que, como consecuencia(como demostramos), estimuló la secreción de aldosteronade forma enérgica y selectiva. Las concentracioneselevadas en plasma de angiotensina II aumentan la presiónarterial por vasoconstricción, pero puesto queangiotensina II también estimula la secreción de aldosterona,la aldosterona, como consecuencia, producemayor retención de sodio renal y más caliuresis, queorigina presiones arteriales cada vez más altas y unacaliuresis cada vez mayor. El mecanismo de autocontroldel sistema renina se daña, de forma que ni la retenciónde sal ni la presión arterial elevada pueden disminuir lasecreción de renina renal como deberían hacer normalmente.Se desarrolla un círculo vicioso, en el que elaumento de la secreción renal de renina produce másrenina plasmática, más angiotensina plasmática, máshipertensión, más pérdida de potasio y más lesiones delcorazón, cerebro y vasos renales, que originan rápidamenteataque cardíaco, insuficiencia cardíaca, insuficienciarenal o ictus mortales. Este marco patogénicopropuesto para la hipertensión maligna humana semuestra en la Figura 1.Sugerencia clínica 2: La hipertensión malignay el aldosteronismo primario expresantipos muy diferentes de hipertensiónLa hipertensión maligna y el aldosteronismo primariocomparten estas características; 1) elevaciones importantesde la presión arterial y 2) aumentos importantesde la aldosterona con hipocaliemia. Pero las similitudesse acaban aquí 30 . La hipertensión maligna es un trastornode curso mortal rápido, en el cual las concentracionesde renina y angiotensina son muy altas, mientrasque el aldosteronismo primario es una forma de hipertensiónde larga duración, relativamente benigna, conpocas secuelas cardiovasculares prematuras, en el cualla renina y la angiotensina están, por el contrario, muydisminuidas, cerca de cero, por el gran exceso de volumende sodio corporal debido al exceso de aldosteronade un tumor suprarrenal autónomo en una persona conriñones normales. Esta comparación indica que las concentracioneselevadas en plasma de renina y angiotensinaII de la hipertensión maligna son, de hecho, la causade la lesión vascular isquémica, puesto que lahipertensión con aldosterona alta en ausencia de reninaplasmática (aldosteronismo primario) no muestra ningúnsigno de lesión vascular prematura del corazón,cerebro y vasos renales.De acuerdo con esto, pueden derivarse al menos trespuntos de esta comparación:1. La hipertensión debida al exceso de renina yangiotensina (hipertensión de flujo bajo o "seca") esmucho más devastadora que un grado similar de hipertensióndebida al exceso de sal y volumen (hipertensiónde flujo alto húmedo).2. El exceso puro de sal, con elevación de los volúmenesde líquido en sangre y extracelular, hipertensión,como en el aldosteronismo primario, crea un carga elevadade sodio filtrado que anula la secreción renal derenina, mientras que la mayor carga de sodio distal promuevela caliuresis.3. Por tanto, un grado similar de hipertensión en personaspuede deberse a: a) demasiada sal o b) demasia-

LECCIONES DE LARAGH 323Presión arterial (mm Hg)Excreción urinariade sodio (mEg/d)IngestaSecreción dealdosterona (mg/d)Infusión deangiotensina (mg/d)DíasFIGURA 2. Cómo mantienen la hipertensión cantidades "normales" de angiotensina en un voluntario sano. La infusión continua y prolongadade angiotensina en sujetos sanos durante 10 días termina produciendo hipertensión, bioquímica y hormonalmente similar a lahipertensión esencial. Infusiones similares de adrenalina no mantienen la hipertensión porque producen natriuresis y regreso a la normotensión.En el estudio que mostramos, la infusión de angiotensina se ajustó para mantener una respuesta presora leve. La angiotensinaII produjo un aumento considerable y selectivo de la secreción cortical de aldosterona, junto con la consiguiente retención de sodio.Al retenerse el sodio, la angiotensina II se hizo más presora. Debido a este aumento de la sensibilidad presora a angiotensina II, la infusiónde angiotensina se redujo de forma seriada hasta un punto en que la secreción de aldosterona volvió casi a los valores de control.Esta sensibilidad presora a angiotensina II mediada por el sodio se debe a un aumento inicial del volumen de sodio corporal que normalmentedetendría la necesidad de secretar angiotensina endógena. Puesto que las tasas de infusión de angiotensina se redujeron, cantidadesmínimas de angiotensina, en el intervalo normal, terminaron manteniendo la hipertensión; entonces, cuando se detiene la infusiónde angiotensina hay una natriuresis súbita con retorno de la presión arterial a la normalidad 31.de personas normotensas. En este estudio utilizamosnuestro método sensible y exacto para medir la reninaplasmática, probado a lo largo de los años 1960 a 1968,que se ha convertido en un estándar de referencia mundialde exactitud, sensibilidad y reproducibilidad. Si hayalgo que ha sido crucial para nuestro trabajo, es estametodología, una de las principales contribuciones quehan hecho Jean Sealey y sus colaboradores a nuestro trabajo35 . En la figura 3 se muestra cómo se comportan lasconcentraciones de renina plasmática en sujetos sanostratados de forma ambulatoria en respuesta a las variacionesde la ingesta dietética de sal. Demuestra quecuando ingerimos una dieta de sal, las concentracionesde renina plasmática descienden casi hasta 0; por elcontrario, la renina aumenta de forma abrupta (aproximadamente20 veces) cuando ingerimos una dieta bajaen sal. Lo que es asombroso de esta curva normal hiperbólicaes el hecho de que describe cómo cambian realmentenuestras presiones arteriales normales cuandovariamos nuestra ingesta de sal, puesto que cuanto másrápido perdemos sodio de nuestro cuerpo, se produce unaumento estequiométrico equilibrado perfectamente ennuestra propia secreción de renina renal y esto crea unaconcentración de renina plasmática en plasma suficientementegrande para producir una vasoconstricciónde los vasos sanguíneos compensatoria para mantener lapresión arterial exactamente en el nivel donde estabaantes de que evitáramos la sal de la dieta.Ocurre lo contrario cuando se ingiere más sal: larenina se inhibe como consecuencia de un aumento delsodio corporal. Este sodio crea más volumen de líquidoy esto sustituye a la renina para mantener la presiónarterial normal hidráulicamente en vez de por vasoconstriccióninducida por renina. Estas interaccionesdescriben los dos mecanismos básicos recíprocos detodas las presiones arteriales, las concentraciones deangiotensina y renina plasmáticas o el estado del volumende sodio, reaccionando la secreción de renina renal

324 AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 318-327 AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2Actividad renina plamáticaExcreción de aldosterona en orinaARP (ng Al/ml/h)AU (µg/d)Sodio en orina (mEq/d)Sodio en orina (mEq/d)FIGURA 3. relación entre actividad renina plasmática en muestras de sangre obtenidas por la tarde y excreción de aldosterona en orinade 24 horas correspondiente a la tasa diaria simultánea de excreción de sodio en sujetos sanos. Para estos sujetos sanos 34 , los datos describenuna relación hiperbólica dinámica entre las concentraciones plasmáticas de renina y aldosterona y la tasa diaria de excreción desodio, índice de la ingesta. Debe destacarse que los sujetos estudiados que recibieron dietas aleatorias fuera del hospital mostraron unarelación similar, resultado que confirma la idoneidad del uso de este nomograma para estudiar a pacientes ambulatorios o a sujetos queno reciben dietas controladas. Extraído de la Referencia 11.a la ingesta de sal. Por esto, la sal es el principal apoyode nuestra presión arterial y la renina tiene un papel desoporte, ayudando a mantener las presiones arterialesnormales cuando no se ingiere sal. Esta respuesta vasoconstrictoracompensadora de la renina probablementese produce a costa de alguna reducción del flujo a lostejidos y posiblemente de más trabajo cardíaco frente auna resistencia vascular mayor. Por tanto, una deprivaciónde sodio a priori no es necesariamente una buenamedida fisiológica que pueda ser recomendada universalmente.Lección V: Las concentracionesplasmáticas anormales de renina enla hipertensión esencialEl comportamiento de los sujetos con presión arterialalta contrasta con el de los normotensos 36 , como semuestra en la Figura 4. Usando nuestros datos sobrela renina de personas normotensas 34 para construir unnomograma (dentro de las curvas de líneas de puntos),los hipertensos mostraban una distribución anormalmenteamplia de las concentraciones de reninaplasmática 35 . Aproximadamente, el 30% tenían concentracionesde renina por debajo de lo normal, el15% concentraciones medias o "normales" y el 20%concentraciones altas de renina. Por tanto, las personascon presión arterial alta difieren de las personassanas.Nuestra investigación indica que los pacientes conrenina baja viven más y no tienen tantos ataques cardíacoso ictus, aunque son mayores y pueden tener presionesarteriales más altas 36 . Por el contrario, el 20%del grupo de pacientes con la renina elevada experimentanfenómenos vasoconstrictores más isquémicos,ictus, ataque cardíaco, insuficiencia cardiaca e insuficienciarenal y muerte más precoz. Estos datosdemuestran, por tanto, que la hipertensión humana, llamadadurante mucho tiempo hipertensión esencial yconsiderada homogénea es, de hecho, un espectro bioquímicoheterogéneo de trastornos de renina/sal, en loscuales interactúan dos mecanismos primarios (la vasoconstriccionpor renina es fundamental en los gruposde personas con renina media y alta, mientras que laregulación por el volumen de sodio prevalece en lospacientes con renina baja). Estos dos mecanismos seasocian con diferente sensibilidad a episodios cardiovascularesy muerte prematura y también se caracterizanpor modelos de repuesta opuestos de tipo anti-reninafrente al tipo de volumen anti-sodio de los fármacosantihipertensivos.

LECCIONES DE LARAGH 325219 pacientes368 determinacionesActiviadad reninaplasmática (ng/ml/h)Aldosterona (mg/24 h)Excreción urinaria de sodio (mEq/24 h)FIGURA 4. Concentraciones plasmáticas de renina y aldosterona en pacientes con hipertensión esencial no tratada. Relación entre lasconcentraciones plasmáticas de renina por la tarde en pacientes ambulatorios (panel izquierdo) y tasas de excreción de aldosterona de24 horas (panel derecho) frente a la excreción simultánea de sodio en orina usada como índice de la ingesta. Las líneas discontinuasdefinen el intervalo normal derivado de un estudio de personas normotensas. Se estudiaron 219 pacientes con hipertensión esencial notratada, algunos en varias ocasiones, con diferentes valores de ingesta de sodio. Hipertensión esencial con renina baja (triángulosnegros); hipertensión esencial con renina normal (círculos blancos); hipertensión esencial con renina alta (círculos negros). Estos tres gruposprincipales se definen por la idoneidad o normalidad de la actividad renina plasmática para la tasa de excreción de sodio, que se utilizacomo índice de equilibrio de la ingesta dietética de sodio. Otros grupos se definen cuando se incluye aldosterona en el análisis (panelderecho). Los resultados de la actividad renina plasmática se expresan como nanogramas de angiotensiona I producidos/hora/mililitro.Los valores deben multiplicarse por 0,64, siguiendo el estándar de referencia de angiotensina I del consejo Nacional de Estándares. Extraídode la Referencia 11.Lección VI: El sistema de la reninaplasmática es un autocontrol de lapresión arterial y equilibrio de sodioy potasioEn la Figura 5 se muestra cómo trabaja el sistema de larenina en todos nosotros como un autocontrol. Comienzaen las células yuxtaglomerulares de los riñones.Cuando nos levantamos por la mañana, los riñonessecretan rápidamente renina a la sangre. La renina produceangiotensina que, instantáneamente contrae losvasos sanguíneos, de forma que la presión arterial nodescienda en absoluto cuando nos ponemos de pie; dehecho, realmente sube un poco.Entonces, durante un período más lento, de algunashoras, la angiotensina II plasmática también estimula alas glándulas suprarrenales para liberar aldosterona ensangre, originando la retención de sal de la dieta; estorecupera el volumen sanguíneo, puesto que el sodio esla principal fuerza osmótica que crea volumen sanguíneoy volumen de los líquidos extracelulares que bañantodos los tejidos. De esta forma, el sodio de la dietacrea y mantiene el volumen de líquido de la circulación.Después, en este autocontrol por retroalimentación,cuando la presión arterial aumenta, o cuando la ingestade sal es excesiva, los riñones responden reduciendo lasecreción de renina, permitiendo que salga más sal delcuerpo y que descienda la presión arterial. Por tanto, laregulación a largo plazo de la presión arterial y de la salcorporal, determinada por el autocontrol del sistema derenina, es un mecanismo principal de supervivenciadiaria para todos nosotros. Para mantener la presiónarterial, y el volumen de líquido corporal, la constriccióndinámica de los vasos sanguíneos inducida porangiotensina II (o relajación con su eliminación) es larespuesta inmediata, mientras que la retención de volu-

326 AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 318-327 AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2PRESIÓN ALTAPRESIÓN BAJAVASOCONSTRICCIÓN X VOLUMENRetención de Na+ANGIOTENSINA IIALDOSTERONAEnzimaconversora Angiotensina IRENINAAngiotensinógenoExcreción de K+Na+de la dietaRetroalimentación negativaFIGURA 5. Sistema renina-angiotensina-aldosterona circulante. La renina, secretada en respuesta a la reducción de la presión arterial oa la reducción del sodio en los túbulos renales, produce angiotensina I a partir del angiotensinógeno circulante (sustrato de la renina).Entonces, la enzima conversora de angiotensina transforma a la angiotensina I en angiotensina II. La angiotensina II aumenta la presiónpor vasoconstricción arteriolar directa y estimula la secreción adrenal de aldosterona. La aldosterona y la angiotensina II en conjunto producenretención renal de sodio. La acumulación de líquido resultante aumenta el flujo. Estos efectos de la presión y del volumen, comoconsecuencia, originan la supresión de la secreción de renina. Las líneas discontinuas indican retroalimentación negativa. Extraído de laReferencia 37.men de sodio inducida, o la diuresis, consigue un controldel volumen de sodio a largo plazo. Sabiendo esto,es fácil comprender que hay dos puntos interrelacionadospara el análisis y tratamiento de la presión arterialelevada. Primero, se puede bloquear la formación o laacción de angiotensina para reducir así la constricciónarteriolar; segundo, se puede inducir diuresis de sodio yreducir el volumen sanguíneo. Para esto último, el tratamientodiurético es generalmente eficaz en pacienteshipertensos con renina baja. Sus valores de renina plasmáticason ya bajos, claramente porque el exceso devolumen del sodio corporal ya ha ejercido un efectosupresor.Como consecuencia, con el tratamiento diurético, aleliminarse la sal y el agua, la presión arterial descenderáy entonces la renina plasmática aumentará hasta lanormalidad, lo cual verifica que tuvieron hipertensiónpor sal en primer lugar, que suprimió sus niveles derenina.JOHN LARAGHDirectorAmerican Journal of Hypertension515 Madison Avenue, Suite 1212Nueva York, NY 10022Bibliografía1. Tigerstedt R, Bergman PG: Niere und Kreislauf SkandArc Physiol 1898;8:223-271.2. Volhard F, Fahr T: Die Brightsche Nierenkranbeit: Klinik,Pathologie und Atlas. Berlin, Springer, 1914.3. Goldblatt H, Katz YJ, Lewis HA, Richardson E: Studieson experimental hypertension: Production of persistentelevation of systolic blood pressure by means of renalischemia. J Exp Med 1934;59: 347-379.4. Hessel G: Uber renin. Klin Wochnschr 1938;17:843-850.5. Landis EM, Montgomery H, Sparkman D: Effects ofpressor drugs and of saline kidney extracts on bloodpressure and skin temperature. J Clin Invest1938;17:189-206.6. Pickering GW, Prinzmetal M: Some observations onrenin, pressor substance contained in normal kidney,together with method for its biological assay. Clin Sci1938;3:211-227.7. Goldblatt H: Studies on experimental hypertension: Productionof malignant phase of hypertension. J Exp Med1938;67:809-826.8. Wilson C, Pickering GW: Acute arterial lesions in rabbitswith experimental renal hypertension. Clin Sci1938;3:343-355.9. Braun-Menendez E, Fasciolo JC, Leloir LF, Munoz JM:

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