Fisiopatología de la osteoporosis y mecanismo de acción de la PTH

Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S175González Macias J, Olmos Martínez JMHospital Marqués de Valdecilla - RETICEF - SantanderFisiopatología de la osteoporosis ymecanismo de acción de la PTHCorrespondencia: Jesús González Macias - Departamento de Medicina Interna - Hospital Marqués deValdecilla - Avda. de Valdecilla, s/n - 39008 SantanderCorreo electrónico: mirgmj@humv.esOsteoporosis. ConceptoNo existe una definición universalmente aceptadade osteoporosis. Una de las más convincentes esla propuesta por los NIH en 1993 1 , de acuerdo conla cual la osteoporosis es una enfermedad generalizadadel esqueleto, caracterizada por una disminuciónde la masa ósea y un deterioro de la microarquitecturadel hueso, lo que determina unaumento de la fragilidad ósea y una mayor tendenciaa las fracturas. La pérdida de masa ósea yel deterioro de la microarquitectura son consecuenciade una alteración en el fenómeno derenovación ósea, cuyo protagonista fundamentales la llamada “unidad de remodelación ósea”. Laosteoporosis no es por tanto, en definitiva, sinouna alteración funcional de esta unidad.Con posterioridad a la definición de la NIH, seha sentido la necesidad de introducir un nuevoconcepto, el de calidad ósea 2 , que no queda recogidoen la misma. Dicho concepto engloba tantolos aspectos relacionados con la estructura delhueso como los relacionados con las característicasdel tejido óseo (“propiedades intrínsecas delmaterial óseo”). Es posible que en la tendencia alas fracturas de la osteoporosis intervenga unaalteración en la calidad del material óseo, pero engeneral su importancia –en relación a la de lamasa ósea y a la de los aspectos estructurales– esmenor. Por ello puede aceptarse que la definiciónantes señalada sigue siendo válida.Remodelación óseaEl esqueleto es un órgano de soporte, y en cuantotal está expuesto a los procesos de deterioroque sufren todas las estructuras que tienen queresistir cargas mecánicas. Pero a diferencia de lasestructuras de soporte inertes (columnas, vigas,etc.), el hueso es un órgano vivo, con capacidadpara renovarse, y por tanto mantener sus condicionesde resistencia. Esta renovación tiene lugarde forma permanente, y ha recibido el nombre de“remodelación ósea” 3,4 . La velocidad con que selleva cabo se conoce como “recambio” o “turnoveróseo”.La unidad de remodelación ósea antes mencionaday responsable del fenómeno, consiste en unconjunto de células encargadas de destruir pequeñasporciones de hueso, que son posteriormentesustituidas por hueso nuevo. Dichas células sonde diversos tipos, pero dos de ellas son las protagonistasprincipales del proceso: los osteoclastos(encargados de destruir el hueso), y los osteoblastos(encargados de formarlo). Intervienen prestandosu apoyo otras células, como linfocitos, macrófagos,células endoteliales, neuronas, etc. El volumende hueso renovado por cada unidad es deunos 0,025 mm 3 , y la tasa de renovación anual delesqueleto de aproximadamente un 10% (25-30% elhueso trabecular y 3-4% el cortical).En el esqueleto, en un momento determinado,hay más de un millón de unidades activas. Dichasunidades están desacompasadas: unas se encuentranen fase inicial, otras en fase final, y otras endistintas fases intermedias. Existe una asimetríatemporal entre la intervención de los osteoclastosy la de los osteoblastos. Los primeros desarrollansu tarea destructiva en unas 2-3 semanas, mientrasque los segundos tardan 4-5 meses en reemplazarel hueso destruido. Entre la actuación de ambostipos celulares hay una fase intermedia que se

6Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S17denomina “de inversión”, y que dura unas 2 semanas.En ella unas células de origen no bien determinado–aunque probablemente de linaje osteoblástico(no macrofágico, como se pensabaantes)–, limpian la superficie ósea producto de laresorción, preparándola para la fase formativa.La organización espacial de las unidades deremodelación varía según asienten en el hueso corticalo en el trabecular 5 . En el primer caso los osteoclastosactúan en el seno del hueso, desplazándoselongitudinalmente a medida que desarrollan suactividad resortiva. Por tanto, el resultado de suactuación es una cavidad tuneliforme. Tras los osteoclastosavanzan los osteoblastos, cerrando dichacavidad. Lo hacen formando capas óseas cilíndricasy concéntricas, dispuestas desde las paredes de lacavidad al centro de la misma. El resultado es la llamada“osteona” o unidad estructural ósea, que enel caso del hueso cortical se conoce también con elnombre de “sistema de Havers”.En el hueso trabecular los osteoclastos actúanen la superficie ósea, y no se mueven de maneralongitudinal, sino en un zig-zag errático, en que lacélula vuelve a pasar por donde ya había actuadopreviamente. El resultado final de su actuación esuna oquedad con una morfología que recuerda lade una laguna. Los osteoblastos la rellenan tambiénpor capas de la profundidad a la superficie.La cavidad, una vez rellena, tiene al corte unaspecto de semiluna. Dicha semiluna constituye launidad estructural ósea u osteona del hueso trabecular(algunos autores se refieren a ellas como“hemiosteonas”, al comparar este aspecto en semilunacon el aspecto cilíndrico de las láminas delsistema de Havers). La superficie endóstica tambiénpuede presentar unidades de remodelaciónde estas características.El proceso de remodelación, junto a la funciónprimordial de permitir al esqueleto mantener suscaracterísticas de órgano de soporte, está al serviciode otros fenómenos biológicos de gran interés.En primer lugar, permite modificar la forma delhueso, para adaptarse a los cambios de las necesidadesmecánicas. Además, interviene en la regulaciónde la calcemia. Por otra parte, se ha demostradosu importancia en el mantenimiento de lascélulas madres hematopoyéticas, alojadas en lamédula ósea junto a la superficie trabecular.Finalmente, se ha señalado su intervención en lahomeostasis del equilibrio ácido-base.Antes de abandonar este apartado de remodelaciónósea, debemos señalar la existencia de otroproceso, conocido como “modelación” 6 , fundamentalmentefuncionante durante el desarrollo, ydeterminante de la transformación morfológica yestructural del hueso a lo largo del mismo.Consiste en la formación de hueso no precedidade resorción en determinados lugares (fundamentalmenteel periostio, con lo que el diámetro externodel hueso aumenta) y la resorción en otros(endostio, para aumentar la cavidad medular, yalgunas zonas del periostio –las que se debentransformar de metáfisis en diáfisis–). En la vidaadulta se mantienen la formación subperióstica yla resorción endóstica aunque con mucha menorintensidad. Ello supone un desplazamiento delhueso hacia fuera (alejándose del eje central), loque aumenta la resistencia ósea y neutraliza enparte el deterioro que el hueso sufre con el envejecimiento.Algunos autores consideran prácticamentesinónimos los conceptos de “modelación” y“formación ósea no precedida de resorción”, yaunque esta afirmación no siempre es correcta, loes la mayor parte de las veces.En un adulto sano el 97% de la formación ósease debe a remodelación, y sólo el 3% a modelación.Células de la unidad de remodelación óseaYa hemos comentado que los principales protagonistascelulares de la unidad de remodelación óseason los osteoclastos y los osteoblastos.1. OsteoclastosEl osteoclasto es una célula multinucleada, productode la fusión de precursores mononucleares(preosteoclastos), mediante la participación, entreotros factores, de la proteína DC-STAMP. Su origenes hematopoyético, derivando de una célula quees precursor común del osteoclasto y el macrófago.Para destruir hueso adopta una morfologíaespecial 7,8 , en virtud de la cual la parte de la membranade la célula que se pone en contacto conaquél adopta un carácter rugoso, que en las imágeneshistológicas se describe como “borde encepillo”. Dicho borde está constituido por unasmicrovellosidades a las que se vierten hidrogenionesy enzimas (principalmente catepsina K) concapacidad para destruir el hueso. Los hidrogenioneseliminan el componente mineral, y los enzimasel colágeno. A fin de que dichas sustanciaspermanezcan entre el osteoclasto y la superficieósea desarrollando su función, en la periferia de lazona rugosa se forma un anillo cuya superficietiene la propiedad de unirse íntimamente alhueso; el resultado es que en el interior de dichoanillo queda un espacio sellado, del que los hidrogenionesy los enzimas no pueden escapar. El anilloestá principalmente constituido por actina, y larazón por la que su superficie tiene apetencia porel hueso es que posee moléculas de integrinaαvβ3, que tienden a unirse a secuencias RGD(arginina-glicina-aspártico) presentes en diversasproteínas del hueso (vitronectina, fibronectina,osteopontina). Tanto en la formación del anillo deactina como en la de la superficie rugosa, juega unpapel fundamental el citoesqueleto de la célula. Laconfiguración que adopta éste, además, marca elcamino a unas vesículas citoplasmáticas que sedirigen a las microvellosidades para liberar enellas su contenido y verterlo al espacio sellado,donde ejercerán su efecto osteodestructivo.En el desarrollo del osteoclasto y en su activaciónfuncional es primordial un receptor de superficiedenominado RANK. Sobre él actúa una moléculaconocida como “ligando del RANK” oRANKL 9 , presente en la membrana de células deestirpe osteoblástica (precursores de los osteoblastosy células mesenquimales del estroma medu-

Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S177lar). La interacción RANK-RANKL implica portanto un contacto directo célula-célula. No obstante,el RANKL está ocasionalmente presente enforma soluble. Para la activación del osteoclasto esnecesario, junto al RANKL, otra molécula, el M-CSF, para la que el osteoclasto también posee unreceptor específico (c-fms). El M-CSF es formadotambién por células de estirpe osteoblástica, perono está unido a la membrana celular, sino que esun factor soluble. Las células de linaje osteoblástico,además de estas dos sustancias, producenotras para las que también existen receptores en elosteoclasto (ej. OSCAR, TREM2) 10 , a las que seconsidera “coestimuladoras” respecto al sistemaRANK-RANKL. Por otra parte, también actúansobre el osteoclasto sustancias originadas en otrostipos celulares; de ellas, una son activadoras (TNF,VEGF-C) y otras inhibidores (calcitonina). La propiainteracción del osteoclasto con la matriz óseaaumenta su supervivencia.La estimulación de los osteoclastos por elRANKL da lugar a la activación de diversas vías deseñalización intracelular (NFkB y varías MAPK) 11,12 ,con producción de distintos factores, de los que enespecial debe mencionarse por su importancia elNFATc1 13 . La actuación de los coestimuladores(ligandos de OSCAR y TREM2) activa vías en las queestán presentes moléculas adaptadoras con motivosITAM, la fosfolipasa C (PLC), la calmodulina y la calcineurina.Curiosamente, el RANKL puede regularnegativamente la formación de osteoclastos.Una proteína característica de los osteoclastoses la fosfatasa ácida resistente al tartrato (FART),cuyo papel fisiológico no está bien definido.Los osteoclastos están implicados en otras funciones,además de en la estrictamente osteorresortiva.Algunas tienen que ver con la propia homeostasisósea, como su capacidad para estimular osteoblastos,sobre la que volveremos más adelante. Porotra parte, regulan la egresión de la médula ósea decélulas madre hematopoyéticas (en lo que estánimplicados determinados receptores y la secreciónde enzimas proteolíticos), y pueden intervenir enfenómenos inmunes en procesos inflamatorios.2. OsteoblastosLos osteoblastos tienen un origen mesenquimatoso,y poseen precursores comunes con célulascomo el fibroblasto, el miocito o el adipocito. Ladiferenciación a osteoblastos de sus precursoresexige la presencia en ellos de los factores de transcripciónrunx 2, osterix, ATF4 (o CREB 2) y AP1(factor de transcripción heterodimérico compuestode proteínas de las familias Fos y Jun). Poseenun potente aparato ribosomal, acorde con la intensasíntesis de proteínas que desarrollan. De ellas,la más importante cuantitativamente es el colágeno,pero sintetizan también otras proteínas de funciónno siempre bien conocida, entre las que debeseñalarse, por ser la más conocida, la osteocalcina.Además de sintetizar proteínas, el osteoblastodirige la mineralización ósea. El tejido óseo nomineralizado se denomina “osteoide”, y está formadopor capas que se van sintetizando de la profundidada la superficie, estando definidas por ladistinta orientación de las fibras de colágeno encada una de ellas. Su mineralización se realizaprogresivamente desde las capas más profundas alas superficiales, tras un tiempo de maduracióndel osteoide. La fosfatasa alcalina es una proteínade los osteoblastos que interviene en el procesode mineralización destruyendo un inhibidor de lamisma, el pirofosfato, con lo que además aumentala concentración local de fosfato.De forma un tanto sorprendente, el osteoblastotiene, junto a la función osteoformadora queacabamos de comentar, una función reguladora dela destrucción ósea. Según hemos dicho antes, elosteoblasto –o sus precursores– poseen capacidadpara producir sustancias que estimulan al osteoclasto.El RANKL es la más representativa, aunqueno la única. El osteoclasto, además, produce unasustancia –la osteoprotegerina (OPG) 9 –, que presentaafinidad por el propio RANKL, de forma quese une a él impidiendo que éste acceda al RANK,y por tanto evitando la estimulación del osteoclasto.En definitiva, el comportamiento del osteoclastovaría con la relación RANKL/OPG. Numerososfactores que actúan sobre el osteoclasto (PTH,1,25 (OH)2D, estrógenos…) lo hacen, al menos enparte, de forma indirecta, a través del osteoblasto,modificando esta relación RANKL/OPG. El osteoblastono sólo tiene capacidad para estimular alosteoclasto (función que desarrolla cuando se iniciala actividad de una unidad de remodelación),sino también para inhibirla (cuando los osteoclastostienen que finalizar su actuación 2-3 semanasdespués), lo que llevan a efecto a través de laOPG, y del sistema de las efrinas 14 , a que nos referiremoscon más detalle más adelante (el osteoblastotiene en su membrana la llamada EphB4,que al unirse a la efrina B2 presente en la membranadel osteoclasto, frena a éste).Ahora nos interesa centrarnos en los aspectososteoformadores del osteoblasto. La principal víade señalización implicada en ella –aunque no laúnica– se considera que es el sistema Wnt-βcatenina15,16 . Las proteínas Wnt disponen de un receptorde superficie en el osteoblasto, llamadoFrizzled, para el que existe un correceptor (LRP5).Cuando dichas proteínas se unen al complejoFrizzled-LRP5, se evita que actúe un conjunto deproteínas citoplasmáticas cuya función es fosforilara la βcatenina, para que se degrade en el proteosoma.Al evitar este efecto fosforilador, la βcateninase acumula en el citoplasma y pasa alnúcleo. En él da lugar a un aumento de los factoresde transcripción “factor de las células T/factorestimulador de los linfocitos” (TCF/LEF), que estimulanlos genes implicados en la formación ósea,incluyendo el runx 2. Otras sustancias que estimulanla formación de hueso por el osteoblasto sonlas proteínas morfogenéticas del hueso (BMP), elTGFβ, IGFs, FGF, PDGF, endotelina, PTHrP, etc.La vía Wnt-βcatenina establece un nexo entre lasfunciones osteoformadora y antiosteoclastogénicade los osteoblastos, ya que la βcatenina está implicadaen la regulación del equilibrio RANKL/OPG,

8Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S17desviándolo a favor de la segunda. En líneas generalescabe decir que la activación de la vía en fasestempranas de la vida de las células de estirpe osteoblásticainduce formación, mientras que en lasfases tardías reduce la osteoclastogénesis. Se hasugerido que el ligando del LRP5 decide cual de lasdos funciones debe predominar.Junto a las señales estimuladoras de la formaciónósea deben mencionarse las inhibidoras, delas que en primer lugar deben recordarse las queantagonizan la vía Wnt-βcatenina, como la SFRP-1(Secreted Frizzled-Related Proteína 1), el Dickoppf1 (DKK1) o la esclerostina, a la que nos volveremosa referir enseguida. También debe mencionarsecomo inhibidor la serotonina intestinal, para laque se ha descrito esta función recientemente, ycuya síntesis está regulada por ligandos que actúansobre el LRP5 de las células enterocromafines.El osteoblasto, tras formar osteoide, puede permanecertapizando la superficie del hueso reciénsintetizado (osteoblastos de superficie o de revestimiento),puede quedar enterrado en el seno delhueso sintetizado a su alrededor (transformándoseen una célula que denominados “osteocito”), opuede morir por apoptosis. Esto último constituyeel destino de la mayoría de los osteoblastos.Los osteocitos 17,18 tienen prolongaciones que losunen entre sí y con los osteoblastos de superficiemediante “gap junctions”. Se considera que desarrollanuna función primordial en la remodelaciónósea, estando implicados tanto en la puesta en marchade la unidad de remodelación ósea como en sufinalización. Lo primero se lleva a cabo por mecanismosmal conocidos, pero que se supone queconsisten en la detección de las alteraciones producidasen el hueso (microfracturas), a raíz de lo cualenvía una señal a la superficie ósea para que seactiven los osteoclastos. Otro tanto ocurre cuandosufren apoptosis. Es probable que más bien lososteocitos estén continuamente enviando a lasuperficie ósea señales de inhibición de los osteoclastos(tal vez desarrollen esta función el TGFβ yel NO), y que en realidad lo que ocurra sea que trasdetectar la lesión ósea, dejen de enviarlas. Por otraparte, como decíamos, el osteocito parece estartambién implicado en la finalización de la actuaciónde la unidad de remodelación una vez queesta ha formado la cantidad de hueso necesaria.Esta función la llevaría a cabo mediante la síntesisde esclerostina, una sustancia que alcanzaría en lasuperficie a los osteoblastos formadores de hueso,donde inhibiría el sistema Wnt-βcatenina por unirseal correceptor LRP5 y bloquearlo. Sin embargo,persisten aspectos sin esclarecer. Por ejemplo, unmodelo de ratón deficiente en osteocitos tienereducida la formación ósea, a pesar de la falta decélulas formadoras de esclerostina.La apoptosis de los osteocitos, además dedeterminar el inicio de la resorción ósea, producepor si misma un aumento de fragilidad por razonesmal conocidas. Entre los fenómenos quedeterminan apoptosis de los osteocitos debenseñalarse, además de la falta de estímulo mecánico,la falta de estrógenos y los glucocorticoides.Regulación de la remodelación óseaLa remodelación ósea está sometida a regulaciónpor una serie de factores que estimulan o inhibenal osteoclasto o el osteoblasto, algunos de los cualeshan sido mencionados en la descripción queacabamos de hacer de estas células. Vamos a considerarlosa continuación, sistematizándolos entres apartados: 1) factores implicados en el denominado“diálogo osteoclastos-osteoblastos” (esdecir, que relacionan ambos tipos celulares entresí) 19-22 ; 2) otros factores reguladores locales (procedentesde células del microambiente óseo diferentesde los osteoclastos y los osteoblastos); 3) factoressistémicos.1) Factores implicados en el diálogoosteoclastos-osteoblastos (Figura 1)Los factores concretos que conectan ambos tiposcelulares, y la forma en que lo hacen, son en granparte desconocidos y, por lo que la descripción quese hace de ellos es hasta cierto punto especulativa.La primera idea que conviene tener en cuentaes la de que la relación entre los osteoclastos y lososteoblastos no es estática y constante, sino quese va modificando a lo largo de las distintas fasesevolutivas de la unidad de remodelación.a) Puesta en marcha de la unidad de remodelación.Destrucción óseaComo hemos señalado ya, se considera quecuando los osteocitos detectan la necesidad deque una parte del hueso sea renovada 23 , envíanseñales estimuladoras (o dejan de enviar señalesinhibidoras) a la superficie ósea, de forma que seinicia la osteoclastogénesis. Se supone que esasseñales son recibidas por células de estirpe osteoblástica,que responden sintetizando factores quimiotácticospara los precursores de los osteoclastos(ej. esfingosina-1-fosfato, osteopontina), produciendoRANKL y otras sustancias activadoras dela osteoclastogénesis y de los osteoclastos maduros,y liberando una colagenasa que prepara lasuperficie ósea para que comience la resorción. Eltipo de osteoblastos implicados en estos fenómenosno se conoce bien, pero podría tratarse deosteoblastos de revestimiento o de células mesenquimales;en cualquier caso, parece que pertenecena un subtipo concreto de células de linajeosteoblástico que expresan ICAM-1. Es posibleque el RANKL y el M-CSF también sean producidospor los propios osteocitos, de la misma formaque también se ha considerado la posibilidad deque los cuerpos apoptóticos de los ostecitos puedanaumentar la formación de los osteoclastos. Seha señalado también que los preosteoclastos atraídospor los agentes quimiotácticos a los lugaresen que se va a poner en marcha una unidad deremodelación, pueden encontrarse alojados, yaparcialmente activados, en nichos próximos a lamisma, desde los cuales se desplazarían hasta ella.b) Fase de inversión. Fenómeno de acoplamientoUna vez que se ha destruido la cantidad dehueso adecuada, debe frenarse la actividad de lososteoclastos, que finalmente mueren por apoptosis,y estimularse al de los osteoblastos. El hecho de que

Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S179los osteoblastos se activen enel mismo lugar en que previamentehan actuado los osteoclastos,y a continuación deellos, constituye un fenómenoque se conoce como “acoplamiento”,o adecuación temporo-espacialentre la acciónde los osteoclastos y la de lososteoblastos. Los mecanismosresponsables no están establecidoscon seguridad, perose consideran diversas posibilidades,todas ellas compatiblesentre sí:I.- Sustancias liberadas dela matriz óseaDurante la formación dela matriz ósea quedan enterradasen ella, en formainactiva, sustancias sintetizadaspor los propios osteoblastoso procedentes de lacirculación, que con laresorción ósea se liberan y se activan, desarrollandoun efecto modulador de la actividad de lascélulas óseas. La mejor conocida es el TGFβ, quepor una parte inhibe a los osteoclastos, y por otraatrae (efecto quimiotáctico) precursores de lososteoblastos y estimula su proliferación. Otras sustanciasliberadas de la matriz ósea y estimuladorasde los osteoblastos son los IGFs, BMPs, FGF y elPDGF. Se discute hasta que punto los enzimasproteolíticos presentes en el espacio sellado contribuyena su activación (actuando sobre la formainactiva) o a su inactivación (actuando posteriormentesobre la forma activada), de manera queparece necesario alcanzar unos niveles óptimos.II.- Liberación por los osteoclastos de sustanciasestimuladoras de los osteoblastosAunque mal conocidas, se incluye como probablecandidata dentro de este apartado la cardiotrofina(que señaliza a través de la glicoproteina 130).III.- Mecanismos dependientes de un contactocélula-célulaEn la proximidad de los osteoclastos existencélulas de estirpe osteoblástica, con las que establecencontacto. Dicho contacto se ve favorecidopor la existencia de una capa de células de dichaestirpe (del tipo de los osteoblastos de revestimiento)cubriendo el espacio que ocupa la unidadde remodelación, a la que solemos referirnos conel término de “dosel” (canopy en la literaturaanglosajona). Las células de este dosel puedenencontrarse próximas a los osteoclastos. Es inclusoposible que algunas células del dosel sean precursoresde los osteoclastos (una variante demacrófagos que algunos autores llaman “osteomac”–de osteal macrophages–).Por otra parte, al espacio en remodelaciónlimitado por el hueso y el dosel tienen accesovasos sanguíneos por los que pueden acceder alfoco de resorción células precursoras de los osteoblastos.Es probable que además puedan hacerloFigura 1. Unidad de remodelación ósea señalando: A.- La intervenciónsucesiva de osteoclastos (negros) y osteoblastos (grises); B.- El dosel quecubre el espacio en remodelaciónOBHueso nuevoBOCDosel de células de revestimientocubriento la unidad de remodelaciónóseadirectamente desde la médula ósea a través de lascélulas del mismo dosel, atraídas por los factoresque se liberan en el foco de resorción. Otro factorque favorece el contacto célula-célula viene proporcionadopor el hecho de que tanto los osteoclastoscomo los osteoblastos disponen de prolongacionescitoplasmáticas (similares a las de lososteocitos) que les permiten contactar aunque suscuerpos celulares estén a cierta distancia.Antes hemos señalado cómo, en la fase resortiva,la conexión osteoblastos-osteoclastos se traduceen la estimulación de los segundos por elRANKL producido en los primeros. En esta segundafase de la evolución de la unidad de remodelaciónósea, la relación RANKL/OPG cambia, y seproduce un desplazamiento a favor de esta última,de forma que predomina la OPG y los osteoclastosson inhibidos. Este cambio es inducido, almenos en parte, por los propios osteoclastos.Efectivamente, los osteoblastos tienen un receptorde membrana (Notch) para el que los osteoclastosposeen varios ligandos, también situados en sumembrana (Jagged y Delta). Se cree que la activacióndel receptor Notch promueve la síntesis deproteínas Wnt, que probablemente se estimulaademás por otras razones aún no esclarecidas. Elsistema Wnt-βcatenina determina el cambio en larelación RANKL/OPG a favor de esta que antescomentábamos –además de estimular la diferenciaciónosteoblástica–.Entre los osteoclastos y lo osteblastos se establecerelación, además, mediante otro sistemaligando-receptor en que los dos elementos seencuentran en las membranas de estas células. Setrata del sistema de las efrinas 14 . Lo que tiene deinteresante este sistema es que, cuando sus doselementos se unen, se promueven señales no sólohacia la célula que contiene el receptor, sino tambiénhacia la que contiene el ligando. En el casoque ahora nos ocupa, se estimula el osteoblasto yA

10Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S17se inhibe el osteoclasto. El osteoclasto presenta laefrina B2 y el osteoblasto su receptor EphB4.c) Formación ósea y finalización de la actuaciónde las unidades de remodelaciónUna vez activados los osteoblastos, se producela síntesis ósea. En ella parece darse un fenómenode autoalimentación, ya que los osteoblastos sintetizansustancias que les estimulan a ellos mismos deforma autocrina (IGF, TGF, FGF, BMP…). Una delas sustancias a las que hoy se da más importanciaes la PTHrP 24,25 , para la que el osteoblasto tiene unreceptor (PTHR1) que es común para ella y la PTH.El efecto osteoestimulador de la PTHrP debe serintermitente, por lo que su actuación debe darse enun contexto en el que intervenga algún mecanismoque determine dicha intermitencia.Cuando la síntesis ósea ya ha producido lacantidad de hueso adecuada, debe cesar. Estatarea parece recaer también en los osteocitos.Estos reciben alguna información (tal vez mecánica)en virtud de la cual sintetizan esclerostina, queinhibe la acción de las proteínas Wnt a través desu efecto en el correceptor LRP5. Es probable queintervengan otros mecanismos, algunos de ellosde carácter físico: un mecanostato que detecte queya se ha formado la cantidad de hueso adecuada,o un mecanismo topográfico, al que nos vamos areferir a continuación, capaz de detectar que yano existen espacios vacíos en la superficie ósea.IV.- Mecanismo topográficoExisten datos a favor de que la propia existenciade un espacio carente de hueso determina lapuesta en marcha de mecanismos de formaciónósea en relación con algún fenómeno que detectala configuración superficial o los límites espacialesdel tejido óseo. Tal vez estén implicados aspectosrelacionados con el reparto de la carga mecánicaa dicho nivel.2) Otros factores localesAl margen de los factores implicados en el diálogoosteoclastos-osteoblastos (locales por definición),en la regulación de la remodelación óseaintervienen otros factores sintetizados en otrostipos celulares también presentes en el microambienteóseo: linfocitos, macrófagos, células endoteliales,e incluso las propias células mesenquimales(de las que derivan los osteoblastos). Estos factorescon frecuencia se codeterminan. Por otraparte, pueden ser capaces de actuar tanto sobre elosteoclasto como el sobre el osteoblasto, en generalen sentido opuesto (si inhiben uno, estimulanel otro), y por tanto un mismo resultado final(bien aumentando o bien disminuyendo la masaósea). A veces su actuación sobre los osteoblastosacaba repercutiendo sobre los osteoclastos a travésdel sistema RANKL/OPG.Estos factores suelen ser citocinas y factores decrecimiento 26-28 . Unos determinan una disminuciónde la masa ósea, como es el caso de las denominadascitocinas inflamatorias –IL-1, TNF, IL-6–, quepromueven la destrucción ósea, y otros su aumento,como la IL-4, los IGFs, las BMP, el TGFβ, laPTHrP, etc.3) Otros factores sistémicosLos factores generales que intervienen en la regulaciónde la remodelación ósea suelen clasificarseen humorales (hormonas) y mecánicos.I.- Hormonas- PTH.- La PTH endógena parece desarrollarfundamentalmente un efecto estimulador de ladestrucción ósea. Este es, al menos, el efecto quese ha comprobado para la PTH cuando se administrade forma mantenida. Tal efecto se desarrollaa través de los osteoblastos y la producción porlos mismos de RANKL. En cambio, su administraciónintermitente estimula la formación ósea 29 . Larazones de estas diferencias no se conocen bien.Sobre el mecanismo por el que la PTH desarrollasu efecto anabolizante volveremos después.- Estrógenos.- Los estrógenos desarrollan unefecto positivo sobre el hueso, a través de múltiplesmecanismos 30-31 . Por una parte, existen receptorespara ellos tanto en los osteoclastos como enlos osteoblastos, en los segundos de los cualesdesvían la relación RANKL/OPG a favor de estaúltima. Por otra parte, inhiben la producción decitocinas osteorresortivas por los macrófagos y loslinfocitos.- Glucocorticoides.- Los glucocorticoides, aconcentraciones fisiológicas, desarrollan un efectopermisivo sobre la formación ósea. A concentracionesfarmacológicas, sin embargo, deprimen laactividad de los osteoblastos y, al principio,aumentan la de los osteoclastos, lo que da lugar auna disminución de la masa ósea 32 . Los glucocorticoidesdisminuyen la osteoprotegerina.- Calcitonina.- La calcitonina es un potenteagente antirresortivo, aunque tal vez juegue algúnpapel en la formación ósea, ya que ratones knockoutpara la calcitonina presentan un aumento deformación ósea 33 .- Serotonina.- Hemos señalado ya que la serotoninase ha revelado como un potente factor inhibidorde los osteoblastos 34 . Su síntesis tiene lugaren las células enterocromafines, desde donde esvertida a la sangre. En ella, el 95% pasa al interiorde las plaquetas. El 5% restante tiene acceso a lososteoblastos, que poseen receptores para ella.Nuestros conocimientos de los efectos de la serotoninasobre el hueso se encuentran aún en unafase muy preliminar.II.- Factores mecánicosLa carga mecánica ejerce sobre el hueso unefecto positivo, y su ausencia (ingravidez, encamamiento),un efecto negativo, incrementando elrecambio y favoreciendo la destrucción ósea. Losmecanismos a través de los cuales se desarrollanestos efectos no se conocen plenamente, peroparecen implicar a los osteocitos 35-36 . Los osteocitosdetectarían los cambios en la carga mecánica biena través de modificaciones en el flujo del líquidoque rodea sus prolongaciones en los canalículosdonde están alojadas, bien a través del estímulode estructuras que unen la superficie de las prolongacionescon la pared de dichos canalículos,en las cuales presumiblemente intervienen integrinas.Otros estudios sugieren la intervención de

Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S1711canales iónicos presentes en la membrana de lososteocitos. En cualquier caso, el estímulo detectadopor las estructuras de membrana debe trascenderal citoesqueleto y activar vías de señalizaciónintracelular (MAPK).En los osteoblastos de los huesos sometidos asobrecarga mecánica se ha descrito un aumentode runx 2 y osterix, así como de βcatenina. Elloprobablemente guarda relación con el hecho deque el estímulo mecánico reduce la producciónpor los osteocitos de esclerostina, antagonista delLRP5. El estímulo mecánico parece inhibir tambiénotro antagonista de la vía Wnt, el Dkk1.Además del sistema esclerostina-Wnt-βcatenina,en la respuesta del hueso a los estímulos mecánicosparecen implicadas otras sustancias, como elNO y las PGs. También está implicada la relaciónRANKL/OPG, tal vez en relación con las modificacionesen la βcatenina. Finalmente, se ha detectadotambién un aumento de osteopontina, en cuyaausencia (ratones ko) está disminuida la remodelaciónósea producida en respuesta a los cambiosmecánicos, lo que se ha puesto en relación con unposible efecto quimiotáctico de la proteína paralos osteoclastos.La PTH sensibiliza al hueso a las señales mecánicas,según parece indicar el hecho de que elefecto anabólico del estímulo mecánico se pierdeen ratones sometidos a paratiroidectomía. La PTHinhibe la esclerostina, ejerciendo por ello un efectosinérgico con la βcatenina en la respuesta alestímulo mecánico.Debe tenerse en cuenta que la sobrecargamecánica, aunque en principio es anabólica,cuando es excesiva puede conducir a un aumentodel recambio con pérdida ósea. La razón es quepuede determinar una acumulación de microcracks.La modelación ósea (formación subperióstica)sin embargo, no se ve afectada negativamenteen esta situación.La respuesta al estímulo mecánico disminuyeprogresivamente si persiste de forma mantenida,por lo que la sobrecarga mecánica es más eficazdesde el punto de vista osteogénico si se realizaintermitentemente.Alteración de las unidades de remodelaciónen la osteoporosisHemos indicado al comienzo del capítulo que laosteoporosis es una disfunción de la unidad deremodelación ósea 37 . Dicha disfunción se debefundamentalmente a dos tipos de alteraciones. Laprimera consiste en el establecimiento de lo queconocemos como “balance negativo”; la segundaen un aumento del número de unidades de remodelación, que da lugar a lo que se designa como“aumento del recambio óseo”. (Figura 2).a) Balance negativoEn el adulto joven la cantidad de hueso queforman los osteoblastos en cada unidad de remodelaciónósea es igual a la que han destruido previamentelos osteoclastos. Esta situación se conocecomo “balance cero”. Sin embargo, alrededorde los 40 años, o tal vez algo antes, la cantidad deFigura 2. Mecanismos implicados en el diálogobidireccional existente entre osteblastos y osteoclastos.Ver texto para una explicación detalladaWntPTHrpEsclerostinaFactoresmatrizOPG (Wnt)EfrinasRANKLM-CSFITAMAtracción de los preOCy activación de los OBpreOChueso formada por los osteoblastos comienza aser algo menor que la destruida por los osteoclastos.Esta situación se describe como de “balancenegativo”. Dado que, como ya se ha dicho, elnúmero de unidades habitualmente funcionanteen el esqueleto es superior a un millón, ello significaque a partir de dicha edad existen más de unmillón de puntos en que se está perdiendo masaósea. El resultado, lógicamente, es la disminuciónde la cantidad total de la misma. Dependiendo dela masa ósea inicial, de la cuantía del balancenegativo, y del tiempo durante el cual ha estadopresente (en definitiva, de la edad de la persona),dicha pérdida puede dar lugar a los valores demasa ósea que calificamos de osteoporóticos. Elbalance negativo es una condición sine que nonpara el desarrollo de osteoporosis.El balance negativo que se desarrolla con laedad se debe fundamentalmente a una disminuciónde la formación ósea, relacionada probablementetanto con un descenso en el número deosteoblastos (debido en parte a una disminuciónde sus precursores, en parte a una disminución desu diferenciación y en parte a una disminución desu supervivencia) como en su actividad individual.Ello, al menos en parte, se debe a que tambiéndesciende en el microambiente óseo la concentraciónde factores estimuladores de estas células, loque en algún caso (proteínas Wnt) se ha atribuidoal aumento de radicales ROS en el envejecimiento.En ocasiones contribuye al balance negativoun aumento de la resorción ósea, debido a unincremento de la actividad osteoclástica. Dichoaumento se puede traducir, además, en un mayorrecorrido de los osteoclastos, hasta el punto deque la trabécula puede perforarse. Por otra parte,este aumento en la actividad de los osteoclastos seacompaña del nacimiento de un mayor número deunidades de remodelación ósea, lo que da lugar alfenómeno que conocemos como “aumento delrecambio”, que se comenta en el apartado siguiente.Frente a la disminución de la actividad de lososteoblastos propia de la edad, el aumento de lade los osteoclastos guarda relación con la disminuciónde los estrógenos. La falta de estas hormo-

12Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S17nas probablemente también inhibe la actividadformativa por favorecer la apoptosis de los osteoblastos,lo que intensifica el balance negativo.b) Aumento del recambio óseoEl aumento del número de unidades de remodelacióncuando éstas se encuentran en balancenegativo supone un aumento del número de puntosdel esqueleto en que se pierde masa ósea, ypor tanto una aceleración de dicha pérdida. Dehecho, aunque el balance negativo sea un factorindispensable para que se desarrolle pérdida demasa ósea, el factor que habitualmente es responsablede la mayor cantidad de masa ósea perdidaes el aumento del recambio. Las formas de osteoporosisen que este factor juega efectivamente elpapel primordial se conocen como “osteoporosisde recambio alto”. El ejemplo más característicode aumento del recambio lo constituye la menopausia,con la depleción de estrógenos que conlleva.A él se debe la aceleración de la pérdida demasa ósea que sigue a la misma, y en definitiva esel mecanismo responsable de la llamada “osteoporosispostmenopáusica”. En edades tardías de lavida puede darse también un aumento del recambio,que suele atribuirse a un aumento de PTH enrelación con una disminución de la función renaly de la dotación en vitamina D. Existen algunasformas de osteoporosis –menos frecuentes– enque el recambio no está aumentado, como porejemplo la osteoporosis idiopática del varón.Consecuencias de la alteración de lasunidades de remodelación. (Figura 3)Las diferencias en la estructura y la disposiciónespacial de las osteonas en el hueso trabecular yel cortical determina que la repercusión de lasalteraciones de la unidad de remodelación queacabamos de comentar sea distinta en amboscompartimentos óseos.a) Hueso trabecularComo consecuencia del balance negativo seestablece una disminución de la masa ósea que setraduce en primer lugar en un adelgazamiento delas trabéculas. Por otra parte, el aumento derecambio intensifica este adelgazamiento, lo quejunto al mayor recorrido de los osteoclastos propiode esta situación, tiende a ocasionar perforacióntrabecular. La acumulación de perforacioneshace que gran parte de las trabéculas vaya desapareciendo,de manera que el aspecto morfológicodel entramado trabecular pasa de lo que se denomina“patrón en placas” (“plate” en inglés) a un“patrón en varillas” (“rod”): es decir, de paredesque dejan huecos entre sí, como una esponja o unpanal de abejas, a una especie de celosía tridimensional,con menor capacidad para soportar las cargasmecánicas. Por otra parte, la misma pérdida dematerial trabecular determina una desconexiónentre las trabéculas, que dejan por tanto de apoyarseunas en otras, lo que disminuye aún más sucapacidad para soportar cargas 38,39 . En concreto, lamayor parte de las trabéculas que se pierden sonlas de disposición horizontal, por lo que las verticalesque se han conservado pierden el efectoarbotante que les proporcionan las horizontales alunirlas entre sí. Ello hace que las trabéculas verticalesresiduales sean, a efectos funcionales, demayor longitud, lo que facilita su encurvamiento(“pandeo”) y a la larga su fractura.Al hecho de que el entramado trabecular consistaen trabéculas más delgadas y mal conectadasentre sí, se añade otro fenómeno de interés: el dela “concentración de tensiones” a nivel de las unidadesde remodelación activas. Desde que unaunidad de remodelación inicia su actividad hastaque la finaliza, se genera un espacio carente dehueso (el correspondiente al hueso que ya se hadestruido pero aún no ha sido sustituido por el denueva formación). Su presencia en una trabéculadelgada determina un punto de debilidad en quese concentran las tensiones que dicha trabéculadebe soportar (en terminología anglosajona,“stress risers”) 38 . En él se establece con facilidad lafractura de la trabécula, de la misma forma que sisometemos a una carga una estructura (por ejemplo,un bastón) a la que hemos adelgazado en unpunto determinado, tenderá a romperse por éste.En las situaciones de alto recambio, dado que enellas el número de unidades de remodelación activases mayor, lo será también el número “concentradoresde tensión”, y por tanto el de puntos enque existe riesgo de que se desarrolle una fractura.Los espacios libres de hueso por estarse renovando,determinantes de las concentraciones detensión, con frecuencia se conocen en conjuntocomo “espacio en remodelación”, y la literaturaanglosajona tiende a describirlos con el términode “remodeling transient” 40 , para dar a entenderque la pérdida ósea que suponen es de carácterreversible (transitorio), puesto que desapareceuna vez que los osteoblastos rellenan el huecoformado previamente por los osteoclastos.En el hombre la disminución de masa ósea conla edad no se establece a expensas de un aumentodel recambio (probablemente en relación con laausencia de un fenómeno equivalente al menopáusico),sino del balance negativo, de forma que sustrabéculas más que sufrir un proceso de perforacióny desconexión, lo hacen de adelgazamiento.b) Hueso corticalEn el hueso cortical el balance negativo de lasunidades de remodelación ocasiona un adelgazamientode las paredes de los sistemas de Havers,lo que determina una mayor anchura de su canal.En los cortes histológicos transversales, esta mayoranchura del canal se traduce en la presencia decavidades circulares, que proporcionan al tejidoóseo un aspecto poroso, por lo que se habla de“porosidad cortical”.Por otra parte, en las osteonas más próximas alendostio, la coincidencia del adelgazamiento delos sistemas de Havers –por el balance negativo–con el mayor recorrido de los osteoclastos –por laexaltación de su actividad–, puede determinar unaperforación de su pared, de forma que el canal deHavers se pone en contacto con el tejido de lamédula ósea. En tal caso, dicho tejido se adentrahacia el interior del sistema de Havers, lo que en

Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S1713definitiva supone que la médula ósea gana espacioa costa de lo que podríamos calificar de unretroceso del endostio. El resultado, lógicamente,es un adelgazamiento de la cortical.c) Consecuencias comunes al hueso trabeculary al cortical: modificaciones en las propiedadesintrínsecas del tejido óseoEl aumento del recambio tiene, además de losinconvenientes señalados, el de modificar las propiedadesintrínsecas del material óseo negativamente,debido a que supone la existencia de una excesivacantidad de hueso juvenil e inmaduro 41 . Las propiedadesidóneas del tejido óseo son las correspondientesal hueso maduro. La maduración del tejido óseoimplica distintos fenómenos, de los que merecenseñalarse el desarrollo de puentes de colágeno deunas determinadas características, y una mineralizacióndesarrollada en dos fases (mineralización primariay secundaria), con la adquisición por los cristalesde hidroxiapatita del tamaño adecuado. Larenovación demasiado rápida del hueso no permitela maduración de los puentes de colágeno, la mineralizaciónsecundaria ni la formación de cristales dehidroxiapatita de las dimensiones correctas.Por otra parte, el aumento del recambio podríatener un efecto beneficioso, en primer lugar porevitar la acumulación de microlesiones de fatiga,que tienden a aumentar con el envejecimiento delhueso, y en segundo lugar por dificultar la propagaciónde las mismas, dada la mayor heterogeneidaden la mineralización de las osteonas quesupone (más mineralizadas las más antiguas,menos las más jóvenes). No obstante, la disminuciónde la masa ósea supuesta por el aumento delrecambio determina que las cargas habitualessupongan, en términos relativos, una sobrecarga,lo que debería facilitar la aparición de un mayornúmero de microlesiones. Ello, junto al hecho deque no se conoce bien la trascendencia exacta delas microlesiones, particularmente dentro de nivelesfisiológicos 42 , hace que estos comentariosdeban coinsiderarse meramente especulativos.d) RecapitulaciónPor lo tanto, los fenómenos determinantes dela fragilidad ósea como consecuencia de la alteracióndel funcionamiento de las unidades de remodelaciónpropia de la osteoporosis, son lossiguientes:- Adelgazamiento de las trabéculas y de la cortical.- Desaparición de parte del entramado trabecular,con desconexión el mismo.- Aumento del número de concentradores detensión en las trabéculas.- Porosidad cortical.- Inmadurez del tejido óseo.Consecuencias de la administración intermitentede PTH sobre las alteraciones dela estructura y la calidad del hueso propiasde la osteoporosisHemos señalado ya que la PTH administrada deforma continua determina en general una disminuciónde la masa ósea, principalmente comoFigura 3. Balance negativo de la unidad de remodelacióny aumento de recambio óseo como mecanismosdeterminantes de la pérdida de masa óseaen la osteoporosisMecanismos de pérdida de masa óseaBalance negativoAumento de recambioconsecuencia de una estimulación de la actividadosteoclástica, y por tanto de la resorción ósea. Sinembargo, administrada de forma intermitente tieneun efecto osteoformador, también denominadoanabólico. De los mecanismos celulares que conducena este efecto nos ocuparemos más tarde.Ahora vamos a ocuparnos de su repercusión sobrela estructura y la masa ósea 43,44 .En el efecto de la PTH administrada intermitentementeparecen poder distinguirse dos fases: unaprimera, de unos meses de duración, en que únicamenteestá incrementada la actividad de lososteoblastos, con el consiguiente efecto osteoformador,y una segunda en que está aumentadatanto la actividad de los osteoblastos como la delos osteoclastos, de manera que lo que ocurre enella en definitiva es un aumento del recambio(turnover) óseo con balance positivo, cuyo resultado,como veremos enseguida, es también osteoformador.El aumento de la actividad osteorresortivase detecta unos meses después del comienzode la administración de la hormona.En la primera fase están estimulados tanto lososteoblastos que están actuando en las unidadesde remodelación activas como algunos de los quese encuentran en superficies quiescentes (probablemente,los propios osteoblastos de revestimiento)45 , es decir, que no han sufrido resorción previa:los osteoblastos de la superficie externa (periostio),de la superficie interna (endostio) y de lasuperficie trabecular que no se encuentra enremodelación. En este último caso, parece que enconcreto pueden activarse los osteoblastos que seencuentra alrededor de las unidades de remodelación,si bien una posibilidad alternativa es que lospropios osteoblastos activos de dichas unidadesdesborden los límites de la misma y ocupen partedel hueso que la rodea. En cualquier caso, nopuede descartarse la posibilidad de que en lasuperficie trabecular se forme hueso de novo contotal independencia de las unidades de remodelación,como se ha defendido 45 sobre la base de queel aumento del volumen trabecular del 35% alcabo del primer año de administración de PTH no

14Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S17podría explicarse si sólo se produjera en dichasunidades. El hueso formado en los lugares previamentesometidos a resorción (es decir, en las unidadesde remodelación) es a veces calificado de“hueso de remodelación”, y el formado en lugaresno sometidos a resorción previa (superficiesquiescentes), de “hueso de modelación”.El estímulo de los osteoblastos de las superficiesinterna y externa se traduce en aumento delgrosor de la cortical, y por tanto de la resistenciaósea. En concreto, el depósito subperióstico determinaun aumento del diámetro externo del hueso,y merece la pena recordar a este respecto que laeficacia mecánica proporcionada por una unidadde tejido óseo es tanto mayor cuanto mayor sea ladistancia que la separa del eje del hueso (mayormódulo de inercia). Por lo tanto, el tejido óseoapuesto bajo el periostio es especialmente útildesde el punto de vista mecánico. Existen, no obstante,dudas respecto al alcance exacto de la aposiciónsubperióstica de hueso, y en cualquier casoparece ser heterogénea, en el sentido de que sedesarrolla más en unos huesos que en otros (probablementemás en los tubulares), sobre todo si seañade un estímulo mecánico, como el soporte depeso, que colabora con la PTH en su efecto anabólico.Las unidades de remodelación que están activascuando comienza a administrarse la PTH –másabundantes en el hueso trabecular– están fundamentalmenteen fase formadora, ya que la actuaciónde los osteoclastos es muy breve (unas dostressemanas) en relación con la de los osteoblastos(varios meses). El estímulo de estos osteoblastossitúa la unidad de remodelación en balancepositivo, lo que hace que aumente el grosor de laosteona. Como acabamos de señalar, algunosautores opinan que el efecto estimulador de laPTH sobre los osteoblastos de la unidad de remodelaciónse extiende a los osteoblastos de superficieque la rodean, de manera que el balance positivodesbordaría las dimensiones estrictas de launidad. Estos fenómenos son responsables de unclaro aumento del volumen óseo trabecular.En la segunda fase de actuación de la PTHcomienza a dejarse notar el efecto de su estimulaciónsobre los osteoclastos, que a partir de estemomento dan ya lugar al nacimiento de nuevas ymás numerosas unidades de remodelación. Esdecir, se entra en una fase de aumento del recambioóseo. Dado que el efecto estimulador de lososteoblastos se mantiene, esta segunda fase secaracteriza por la suma de recambio alto y balancepositivo. Ello se traduce en la existencia de unmayor número de puntos en los que se está formandohueso, lo que, de nuevo, da lugar a unaumento del volumen óseo. Por razones poco claras,aumenta también el número de trabéculas (nose sabe si son de nueva formación o resultantes dela tunelización de trabéculas engrosadas).También aparece aumentada la conectividad trabecular.Persiste además el efecto estimulador delos osteoblastos subperiósticos, por lo que continúael aumento del grosor cortical. El aumento deunidades de remodelación que caracteriza estafase, aunque favorable a la larga por aumentar elnúmero de lugares en que se forma hueso (al estaren balance positivo), podría hacer temer una debilitacióninicial transitoria del esqueleto por suponerlugares en que se establecen concentradoresde tensión. Este hecho no se comprueba en lapráctica, lo que probablemente se debe a que elaumento del volumen óseo hace que la concentraciónde tensiones en los puntos en que asientanlas unidades de remodelación sea menor. Ello noobstante, debe señalarse que en ocasiones en elhueso cortical próximo al endostio puede observarsecon la administración de PTH un aumentode porosidad, que seguramente traduce unaumento de unidades de remodelación.Un tema debatido con frecuencia es el de si alaumento de la masa ósea producido por la administraciónintermitente de PTH contribuye más elhueso de remodelación, sintetizado sobre unidadesde remodelación previas, o el de modelación,sintetizado sobre superficies previamente quiescentes.Parece fuera de duda que el primero tienemucha más trascendencia. De todos modos, laimportancia relativa varía de la primera a la segundade las fases comentadas. En la primera el huesode modelación puede suponer hasta un 30%; en lasegunda mucho menos: en torno a un 3-8% 44 . Larazón es que en las segundas está aumentado elnúmero de unidades de remodelación. De acuerdocon ello, el principal efecto osteoformador dela PTH tiene lugar en el hueso trabecular, que esdonde estas son más abundantes.En resumen, la PTH administrada intermitentementemodifica la estructura ósea en el sentido deaumentar la formación de hueso en la superficietrabecular, endocortical y perióstica, tanto en elhueso trabecular como en el cortical (Figura 4).Todo ello se traduce en un aumento de la resistenciaósea comprobable en los estudios de biomecánica.La intensidad de este efecto puede variar deunos lugares a otros, dependiendo, entre otrosfactores, de la carga mecánica que se establecenlas distintas localizaciones. El aumento de porosidadsubendostal en algunos lugares, como elradio, podría hacer temer una disminución de laresistencia, que sin embargo no se llega a comprobar,seguramente por un efecto compensador delcrecimiento subperióstico del hueso.Durante la primera fase, únicamente osteoformadora,se detecta un aumento en sangre de losmarcadores de formación. Más tarde, a esteaumento de los marcadores de formación seañade un aumento de los de resorción. La representacióngráfica (Figura 5) de este comportamientotemporal de los dos tipos de marcadorespermite observar un espacio entre las curvas decada uno de ellos, antes de que finalmente seunan, una vez que ambos están aumentados. Eseespacio corresponde a lo que acabamos de describircomo primera fase del efecto de la PTH, y enalgún momento se le denominó “ventana anabólica”.El término es equívoco, puesto que puedeinterpretarse en el sentido de que sólo en ella se

Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S1715Figura 4. Alteraciones estructurales óseas determinadas por el balance negativo de la unidad de remodelacióny el aumento de recambio óseoOsteoporosis: alteración estructuralAdelgazamiento trabecularDesconexión trabecularConcentradores de tensiónPorosidad corticalAdelgazamiento corticalda la formación ósea. Este es un planteamientoincorrecto. En la segunda fase, aunque está estimuladala resorción, predomina la formación,puesto que hay un balance positivo. Lo que hacela resorción es marcar el punto de nacimiento delas unidades de remodelación, y por tanto el lugaren que después actuarán los osteoblastos. Deberecordarse que los osteclastos contribuyen a la formacióny activación de los osteoblastos (acoplamiento)a través de diversos mecanismos (liberandosustancias del hueso destruido, produciendofactores solubles que estimulan a los osteoblastos,mediante moléculas de membrana como las efrinas,etc.), algunos de los cuales son estimuladospor la PTH (efrinas), lo que favorece el balancepositivo de la unidad de remodelación. De hecho,la falta de osteoclastos disminuye marcadamenteel efecto de la PTH. Algunos autores defiendenque para que actúe ésta no es necesario que lososteoclastos hayan realizado su actividad resortiva,siendo suficiente que estén presentes, aunqueno resorban hueso; de hecho, la propia PTHpodría producir una activación transitoria de lososteoclastos. Sin embargo, otros piensan que enausencia de resorción la acción anabólica de laPTH no puede expresarse plenamente. Las discrepanciasde los resultados obtenidos cuando seadministran antirresortivos y PTH en pautas diferentesseguramente tienen que ver con estosaspectos, todavía no suficientemente esclarecidos.La evolución de la masa ósea –determinadapor densitometría– muestra un rápido aumento losprimeros 6-12 meses, para irse atenuando después.En algún momento se pensó que prácticamentedesaparecía hacia los dos años, aunque enun estudio reciente en osteoporosis esteroidea detres años de duración se comprueba un mantenimientodel aumento de masa ósea durante el terceraño, si bien progresivamente menos intenso.Los niveles de marcadores, no obstante, si parecendisminuir progresivamente, como señala la imagende la Figura 5. La razón de este comportamiento,y de esta posible limitación del efectoosteoformador de la PTH al cabo de un ciertotiempo de su administración intermitente, no esconocida. Es posible que una vez alcanzada unamasa ósea determinada, un mecanismo de tipomecanostato dificulte la aposición posterior dehueso. No pueden descartarse fenómenos de desensibilizacióncelular a la hormona. También esposible que, con el paso del tiempo, en la unidadde remodelación los fenómenos resortivos aumentenrespecto a los formadores.Antes de abandonar este apartado merece lapena hacer algunas consideraciones sobre la calidaddel tejido óseo formado bajo la acción de laPTH 43,44 . Nos referimos ahora a la calidad del materialóseo, ya que la del hueso en su conjunto –enque los aspectos estructurales son los predominantes–es claramente mejorada por la PTH, comose deduce del resultado de los estudios biomecánicosantes comentados. Las características delmaterial óseo están fundamentalmente determinadaspor el hecho de encontrarse sometido a unasituación de alto recambio. Ello hace que comopromedio, se trate de un hueso más joven que elprevio al tratamiento, con un colágeno en que hayuna mayor proporción de puentes divalentes. Lasosteonas con frecuencia se renuevan antes deexperimentar la mineralización secundaria, por loque la mineralización ósea global es menor.Además, hay una mayor variabilidad en el grado

16Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S17Figura 5. Relación temporal entre los cambios enlos marcadores de formación y de resorción inducidospor la PTH, que dieron lugar al concepto(inexacto) de ventana terapéuticaFigura 6. Cambios inducidos en la estructura óseapor la teriparatidaBasalDespués de 21 mesesde mineralización de las osteonas, por lo que elhueso es además más heterogéneo desde estepunto de vista. La madurez de los cristales esmenor. Por otra parte, al renovarse más deprisa, laacumulación de microlesiones en el tejido óseodebería ser menor (aunque este aspecto aún no seha comprobado). Este hecho es sin duda beneficioso,como lo es el de que la heterogeneidad dela mineralización de las osteonas dificulte la propagaciónde dichas microlesiones. En cambio, lamenor mineralización y la falta de maduración delcolágeno pueden ser desfavorables, por disminuirla resistencia. Es difícil, por tanto, prever el resultadofinal de estos cambios sobre la característicasbiomecánicas intrínsecas del material óseo.Mecanismo de acción de la PTH a nivelcelularComo hemos visto, el aspecto que define el efectode la administración intermitente de PTH, frenteal de su administración continua, es la estimulaciónosteoblástica. La hormona aumenta por unaparte el número de osteoblastos, y por otra su actividad.Ello en parte es un fenómeno indirecto,mediado por los osteoclastos, y simplementerepresenta las consecuencias del fenómeno deacoplamiento, con una mayor producción porestas células de factores estimuladores de los osteoblastos.Pero, al margen de ello, la PTH ejerce unefecto directo, a través de diversos mecanismos.Por ejemplo, aumenta el número de osteoblastosestimulando su diferenciación e inhibiendo suapoptosis. Tal vez aumente también la proliferaciónde sus precursores, aunque este efecto estádiscutido. Por otra parte, estimula la actividad delos osteoblastos maduros. De ambos efectos–aumento de número y aumento de actividad–, elprimero parece el más importante con mucho, ajuzgar por los estudios histomorfométricos (mayoraumento de la superficie de mineralización que dela velocidad de aposición mineral). La disminuciónde la apoptosis parece menos importante enel hueso perióstico que en el trabecular.La actuación de la PTH sobre los osteoblastostienen lugar a través del receptor PTHR1, y susefectos anabólicos están principalmente mediadospor la vía cAMP-PKA 46 . Es probable que la PTHexógena, administrada intermitentemente, reproduzcalos efectos de la PTHrP endógena.Los resultados finales de la acción de la PTHsobre el osteoblasto parecen muy diversos, e implicanagentes de distinta naturaleza 47-49 : factores estimuladoresde los osteoblastos, para lo que estos tienenreceptores específicos; antagonistas de dichosligandos; determinados receptores; diversas vías deseñalización y factores de transcripción. Entre losfactores estimuladores de los osteoblastos se handescrito algunas proteínas Wnt, la BMP2, los IGFs,el FGF2, el TGFβ –que actuarían de forma autocrinao paracrina–, en incluso el 1,25(OH)2D, que, trasser sintetizado en el riñón bajo el estímulo de laPTH, lo haría de forma endocrina. En algúnmomento se ha dado una especial importancia alIGF, al proponer que en su ausencia la PTH no tieneefecto anabolizante. Entre los factores reguladoresde dichos ligandos debe mencionarse la esclerostina,sustancia producida por los osteocitos con efectoinhibidor de la acción de las proteínas Wnt porunirse a su receptor en el componente LRP5. Lasecreción de esclerostina por los osteocitos es frenadapor la PTH. La PTH también suprime tambiénotros antagonistas de la vía Wnt, como el DKK1 y laSFRP-1. Como receptores que pueden ser moduladospor la hormona se han señalado el EGFR –cuyoligando a estos efectos sería la anfiregulina–, elRAGE –fundamentalmente en el hueso esponjosodel fémur proximal–, y el sistema de las efrinas enlos osteoblastos. Los agentes intracelulares (elementosde las vías de señalización y factores de transcripción)que se han implicado en el efecto anabólicode la PTH son también numerosos: runx2, osterix,ATF4 –estimulados por la hormona–, PPARγ–todos ellos implicados en la diferenciación osteoblástica–,o la proteína Bad, de efecto proapoptótico,y que es inactivada por la PTH. La apoptosis esun factor crítico en la determinación del número deosteoblastos.

Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S1717En resumen, la PTH desarrolla su efecto osteoformadorestimulando a los osteoblastos a travésde múltiples mecanismos. Puede hablarse conpropiedad de “efectos pleiotrópicos de la PTH”.Sin embargo, no conocemos bien los detalles delos mismos ni hasta que punto dichos mecanismospueden ser vicariantes, o hasta que punto sonindispensables, constituyendo puntos de regulaciónfundamental. La ausencia de algunos bloqueael efecto osteoformador de la PTH, pero no ocurrelo mismo con otros. Por otra parte, parece queel efecto de estos diversos mecanismos varía deunos lugares del esqueleto a otros.Bibliografía1. NIH consensus panel. Consensus development conference:diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis.Am J Med 1993;94:646-50.2. Seeman E. Bone quality: the material and structuralbasis of bone strength. J Bone Miner Res 2008;26:1-8.3. Hadjidakis DJ, Androulakis II. Bone remodeling. AnnN Y Acad Sci 2006;1092:385-96.4. Martin TJ, Seeman E. Bone remodelling: its local regulationand the emergence of bone fragility. Best PractRes Clin Endocrinol Metab 2008;22:701-22.5. Parfitt AM. Osteonal and hemi-osteonal remodeling,the spatial and temporal framework for signal traffic inadult human bone. J Cell Biochem 1994;55:273-86.6. Seeman E. Bone modeling and remodeling. Crit RevEukaryot Gene Expr 2009;19:219-33.7. Teitelbaum SL. Bone resorption by osteoclasts. Science2000;289:1504-8.8. Kobayashi Y, Udagawa N, Takahashi N. Action ofRANKL and OPG for osteoclastogenesis. Crit RevEukaryot Gene Expr 2009;19:61-72.9. Boyce BF, Xing L. Functions of RANKL/RANK/OPG inbone modeling and remodeling. Arch BiochemBiophys 2008;473:139-46.10. Humphrey MB, Lanier LL, Nakamura MC. Role ofITAM-containing adapter proteins and their receptorsin the immune system and bone. Immunol Rev2005;208:50-65.11. Wada T, Nakashima T, Hiroshi N, Penninger JM.RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis andbone disease. Trends Mol Med 2006;12:17-25.12. Shinohara M, Takayanagi H. Novel osteoclast signalingmechanisms. Curr Osteoporos Rep 2007;5:67-72.13. Takayanagi H. The role of NFAT in osteoclast formation.Ann N Y Acad Sci 2007;1116:227-37.14. Mundy GR, Elefteriou F. Boning up on ephrin signaling.Cell 2006;126:441-3.15. Baron R, Rawadi G, Roman-Roman S. Wnt signaling: akey regulator of bone mass. Curr Top Dev Biol2006;76:103-27.16. Piters E, Boudin E, Van Hul W. Wnt signaling: a winfor bone. Arch Biochem Biophys 2008;473:112-6.17. Bonewald LF. Osteocyte messages from a bony tomb.Cell Metab 2007;5:410-1.18. Bonewald LF. Osteocytes as dynamic multifunctionalcells. Ann N Y Acad Sci 2007;1116:281-90.19. Martin T, Gooi JH, Sims NA. Molecular mechanisms incoupling of bone formation to resorption. Crit RevEukaryot Gene Expr 2009;19:73-88.20. Matsuo K, Irie N. Osteoclast-osteoblast communication.Arch Biochem Biophys 2008;473:201-9.21. Sims NA, Gooi JH. Bone remodeling: Multiple cellularinteractions required for coupling of bone formationand resorption. Semin Cell Dev Biol 2008;19:444-5122. Henriksen K, Neutzsky-Wulff AV, Bonewald LF,Karsdal MA. Local communication on and within bonecontrols bone remodelling. Bone 2009;44:1026-33.23. Heino TJ, Kurata K, Higaki H, Väänänen HK. Evidencefor the role of osteocytes in the initiation of targetedremodeling. Technol Health Care 2009;17:49-56.24. Datta NS, Abou-Samra AB. PTH and PTHrP signalingin osteoblasts. Cell Signal 2009;21:1245-54.25. Horwitz MJ, Tedesco MB, Sereika SM, Syed MA,Garcia-Ocaña A, Bisello A, et al. Continuous PTH andPTHrP infusion causes suppression of bone formationand discordant effects on 1,25(OH)2 vitamin D. J BoneMiner Res 2005;20:1792-803.26. McLean RR. Proinflammatory cytokines and osteoporosis.Curr Osteoporos Rep 2009;7:134-9.27. Allori AC, Sailon AM, Warren SM. Biological basis ofbone formation, remodeling, and repair-part I: biochemicalsignaling molecules. Tissue Eng Part B Rev2008;14:259-73.28. Chau JF, Leong WF, Li B. Signaling pathways governingosteoblast proliferation, differentiation and function.Histol Histopathol 2009;24:1593-606.29. Goltzman D. Studies on the mechanisms of the skeletalanabolic action of endogenous and exogenousparathyroid hormone. Arch Biochem Biophys2008;473:218-24.30. Weitzmann MN, Pacifici R. Estrogen deficiency andbone loss, an inflammatory tale. J Clin Invest2006;116:1186-94.31. Krum SA, Brown M. Unraveling estrogen action inosteoporosis. Cell Cycle 2008;7:1348-52.32. Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, Bilezikian JP.Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiologyand therapy. Osteoporos Int 2007;18:1319-28.33. Huebner AK, Keller J, Catala-Lehnen P, Perkovic S,Streichert T, Emeson RB, et al. The role of calcitoninand α-calcitonin gene-related peptide in bone formation.Arch Biochem Biophys 2008;473:210-7.34. Warden SJ, Robling AG, Haney EM, Turner CH,Bliziotes MM. The emerging role of serotonin (5-hydroxytryptamine) in the skeleton and its mediationof the skeletal effects of low-density lipoprotein receptor-relatedprotein 5 (LRP5). Bone 2010;46:4-12.35. Bonewald LF. Mechanosensation and Transduction inOsteocytes. Bonekey Osteovision 2006;3:7-15.36. Bonewald LF, Johnson ML. Osteocytes, mechanosensingand Wnt signaling. Bone 2008;42:606-15.37. Martin TJ, Seeman E. Bone remodelling: its local regulationand the emergence of bone fragility. Best PractRes Clin Endocrinol Metab 2008;22:701-22.38. Bouxein ML. Biomechanics of osteoporotic fractures.Clinic Rev Bone Miner Metab 2006;4:143-54.39. Chavassieux P, Seeman E, Delmas PD. Insights intomaterial and structural basis of bone fragility fromdiseases associated with fractures: how determinantsof the biomechanical properties of bone are compromisedby disease. Endocr Rev 2007;28:151-64.40. Heaney RP. The bone remodeling transient: interpretinginterventions involving bone-related nutrients.Nutr Rev 2001;59:327-34.41. Viguet-Carrin S, Garnero P, Delmas PD. The role ofcollagen in bone strength. Osteoporos Int 2006;17:319-36.42. Allen MR, Burr DB. Skeleyal microdamage: less aboutbiomechanics and more about remodeling. Clin RevBone Miner Metab 2008;6:24-30.43. Eriksen EF. Effects of anticatabolic and anabolic therapiesat the tissue level. Clin Rev Bone Miner Metab2006;4:177-96.44. Compston JE. Skeletal actions of intermittent parathyroidhormone: effects on bone remodelling and structure.Bone 2007;40:1447-52.45. Gasser JA. Coupled or uncoupled remodelling, is thatthe question? J Musculoeskelet Neuronal Interact2006;6:128-33.46. Canalis E, Giustina A, Bilezikian JP. Mechanisms ofanabolic therapies for osteoporosis. N Engl J Med2007;357:905-16.47. Jilka RL. Molecular and cellular mechanisms of the anaboliceffect of intermittent PTH. Bone 2007;40:1434-46.48. Goltzman D. Studies on the mechanisms of the skeletalanabolic action of endogenous and exogenousparathyroid hormone. Arch Biochem Biophys2008;473:218-24.49. Kousteni S, Bilezikian JP. The cell biology of parathyroidhormone in osteoblasts. Curr Osteoporos Rep2008;6:72-6.