Estudio retrospectivo de 1.193 componentes monoclonales ...

Vol. 3 Núm. 2 Abril-Junio 2010EditorialLa inocencia de las cigüeñas 51F. Antoja RibóOriginalesValor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal delpropéptido natriurético tipo B en el trasplante cardíaco 52N. Avello Llano, B. Prieto García, B. Díaz Molina y F.V. Álvarez MenéndezProcedimiento de validación de magnitudes bioquímicas en ungasómetro. Aplicación al alcance flexible en la Norma ISO 15189 58F.A. Bernabeu Andreu, M.A. Corcho Robleda, M. Redondo Fernández, L. Sivera Monzó,M.C. Coca Martín e I. Arribas GómezA propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatía diabética 63A.J. Benítez Estévez y M. Calvo MalvarEstudio retrospectivo de 1.193 componentes monoclonalesdetectados en Palma de Mallorca 69I. Llompart Alabern, E. Maffiotte Oramas, M. Belmonte Campayo, B. Barcelo Martín,B. Riera Bestard y P. Sastre AlzamoraNota técnicaCáncer medular de tiroides familiar: importancia del estudiomolecular en el diagnóstico 76S. López, A. Cerezo, M. Alramadan y M.D. HernándezRevisiónActuación del laboratorio ante la obtención de valores críticos 80C. Herrera Rodrigo, C. Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti, A. Buño Soto y M. García MontesDocumento de consensoConsenso sobre especificaciones mínimas de la calidad analíticapara magnitudes hematológicas y de bioquímica especial 87R. Calafell Clar, G. Gutiérrez Bassini, J.M. Jou Turallas, J. Morancho Zaragoza,F. Ramón Bauzá, C. Ricós Aguilá, A. Salas García y A. Buño Soto

Vol. 3 Num. 2 April-June 2010EditorialThe innocence of the Storks 51F. Antoja RibóOriginal articlesPrognostics value of NT-proBNP after heart transplantation 52N. Avello Llano, B. Prieto García, B. Díaz Molina and F.V. Álvarez MenéndezValidation procedure of biochemical parameters in a gasometer.Application to the flexible scope in the standard ISO 15189 58F.A. Bernabeu Andreu, M.A. Corcho Robleda, M. Redondo Fernández, L. Sivera Monzó,M.C. Coca Martín and I. Arribas GómezAdjusting of the demand. Diabetic nephropathy 63A.J. Benítez Estévez and M. Calvo MalvarRestrospective study of 1.193 monoclonal gammopathiesdetected in Palma of Mallorca 69I. Llompart Alabern, E. Maffiotte Oramas, M. Belmonte Campayo, B. Barcelo Martín,B. Riera Bestard and P. Sastre AlzamoraTechnical noteFamilial medullary thyroid carcinoma: Importance of the molecularanalysis in the diagnosis 76S. López, A. Cerezo, M. Alramadan and M.D. HernándezReviewLaboratory action on obtaining critical values 80C. Herrera Rodrigo, C. Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti, A. Buño Soto and M. García MontesConsensus statementConsensus on the minimum analytical quality specificationsfor haematology and special biochemistry parameters 87R. Calafell Clar, G. Gutiérrez Bassini, J.M. Jou Turallas, J. Morancho Zaragoza,F. Ramón Bauzá, C. Ricós Aguilá, A. Salas García and A. Buño Soto

ARTICLE IN PRESSRev Lab Clin. 2010;3(2):51Revista del Laboratorio Clínicowww.elsevier.es/LabClinEDITORIALLa inocencia de las cigüeñasThe innocence of the storksCuando se quiere que una investigación efectuada en ellaboratorio se convierta en un manuscrito publicable, quecomunique los hallazgos de forma fiable, los resultadosexperimentales se han de someter al análisis estadístico. Y,en esta faceta, a veces se producen disonancias, algunas muynotorias y otras más sutiles, que, si no se descubren y seenmiendan debidamente, pueden enturbiar un buen trabajo.En un jocoso libro que recopila anécdotas vividas porprofesionales sanitarios, Arís 1 expone una conclusión alaquehumorísticamente llegó Bartels:enAlemania,enunmismoaño, descendieron, de forma significativa, la tasa de nacimientosde la población humana y el número de ejemplares decigüeñas. La correlación entre ambos datos era alta, lo quedemostraba científicamente su relación. Así pues, la bajanatalidad se podía explicar por la disminución del número derepartidores de bebés.Laculpaeradelascigüeñas.Es muy saludable, de vez en cuando, encontrar detallesde humor. Si leyéramos un supuesto artículo científico conesa conclusión tan extravagante, consideraríamos, sin duda,que se trata de una parodia y como tal la aceptaríamos. Nosresultaría fácil entenderlo así porque sabemos muy bien quelas cigüeñas no intervienen en los procesos relacionados conla reproducción humana y que, por tanto, en este caso,se habría buscado una relación entre dos variables que esbien sabido que no se relacionan. Una buena correlaciónno siempre significa una relación entre causas. El trabajoestaría mal planteado, aunque se hubiera aplicado untratamiento estadístico aparentemente correcto.Pero, ¿qué ocurre cuando el estudio se lleva a cabo con datosmenos conocidos, de poblaciones que nos son menos familiares,obtenidos en estudios complejos? ¿cómo sabemos si el autor sabecerteramente entre qué grupos se puede establecer relaciones yentre cuáles no tiene sentido hacerlas? Esto sólo es posible si elinvestigador conoce muy bien lo que está estudiando y hapartido de un planteamiento bien estructurado. Las conclusionesque se obtienen al aplicar las pruebas estadísticas sólo tienensentido cuando los datos están bien definidos.Más frecuentemente sucede la situación inversa. Muchosinvestigadores tienen definido muy claramente su estudio ymanejan atinadamente los datos, pero no aciertan cuandoescogen las pruebas estadísticas pertinentes. Así pues, puedenllegar y de hecho llegan, a la redacción de las revistas científicas,manuscritos que adolecen de una manifiesta mala sincroníaentre los datos obtenidos y su posterior análisis estadístico, yasea por la confusión entre la descripción de una muestra y lainformación sobresusvaloresenlapoblación, la comparaciónimprocedente entre grupos, la mala selección de las variables, lapoca precisión de las medidas, la apreciación incorrecta deltamaño de la muestra, la extrapolación o generalización erróneade los resultados, la elección improcedente de las pruebas, lainadecuada potencia de las pruebas aplicadas, la aceptación deconclusiones equivocadas sobre la significación estadística, o loserrores en la conclusión final del estudio.Escrig 2 cita dos casos recientes de artículos que, según sucriterio, contienen errores en el tratamiento estadístico yhan pasado el filtro de la revisión por pares en revistas denivel bien acreditado. Lo atribuye a que los revisores suelenser colegas con un alto perfil profesional pero quizás sin unbuen conocimiento de análisis estadístico de datos, y creeque los fallos se originan cuando los autores no tienen clarosalgunos conceptos básicos pero disponen de programasestadísticos potentes, en los que sólo se necesita señalar yaceptar entre un abanico enorme de pruebas.Los autores han de ser muy cautos en la aplicación yposterior interpretación de los análisis estadísticos. Losrevisores han de saber discernir a ciencia cierta la idoneidaddel tratamiento. Y los editores, ante manuscritos difíciles deevaluar, han de incorporar un tercer revisor especialista enestadística que dictamine definitivamente sobre la bondadde las herramientas empleadas. Algunas revistas ya lo hacensistemáticamente y así evitan artículos con conclusionesdesatinadas. Todo sea para salvaguardar la calidad de losartículos publicados, el prestigio de la revista y, entre otrasconsecuencias, la inocencia de las cigüeñas.Bibliografía1. Arís A. Tómese una antes de acostarse, 1 a ed. Barcelona: Planeta;1998.2. Escrig Sos J. Errores de grueso calibre en la aplicación de pruebasestadísticas. Cir Esp. 2010;87:127–9.Felip Antoja RibóDirector1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.labcli.2010.03.002

ARTICLE IN PRESSRev Lab Clin. 2010;3(2):52–57Revista del Laboratorio Clínicowww.elsevier.es/LabClinORIGINALValor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminaldel propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardíacoNoelia Avello Llano a , Belén Prieto García a , Beatriz Díaz Molina b yFrancisco V. Álvarez Menéndez a,c,a Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Españab Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Españac Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Oviedo, Oviedo, EspañaRecibido el 17 de septiembre de 2009; aceptado el 7 de diciembre de 2009Disponible en Internet el 18 de febrero de 2010PALABRAS CLAVETrasplante cardíaco;Péptidosnatriuréticos;PronósticoResumenIntroducción: El trasplante cardíaco es una opción terapéutica disponible para algunospacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. Es importante establecer el pronóstico quepresentan estos pacientes para poder diferenciar aquéllos con peor expectativa de vida yadoptar medidas adicionales en estos casos. Los péptidos natriuréticos cardíacos handemostrado su utilidad diagnóstica y pronóstica en diferentes enfermedades. El objetivode este estudio es valorar la utilidad del extremo aminoterminal del propéptidonatriurético tipo B (NT-proBNP) postoperatorio en el pronóstico de los pacientestrasplantados cardíacos a corto plazo.Materiales y métodos: Se determinó la concentración de NT-proBNP a los 15 díaspostoperatorios en 50 pacientes que recibieron trasplante cardíaco para valorar la utilidadpronóstica de mortalidad a 6 meses de seguimiento.Resultados: Los pacientes que fallecieron mostraron concentraciones de NT-proBNPsignificativamente superiores que los que sobrevivieron, con una mediana de laconcentración de NT-proBNP a los 15 días postrasplante de 20.632 ng/l (intervalointerculartílico: 6.183 a 37.925 ng/l) frente a 3.923 ng/l (intervalo interculartílico: 1.752a 6.890 ng/l) respectivamente. Se observó que el hazard-ratio de mortalidad se multiplicapor 8,5 veces (IC del 95%: 1,7 – 44,2) en el grupo de pacientes con concentraciones deNT-proBNP, cuantificadas a los 15 días postrasplante, superiores al valor discriminatorio de7.500 ng/l.& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechosreservados. Autor para correspondencia.Correo electrónico: falvarezmen@gmail.com (F.V. Álvarez Menéndez).1888-4008/$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.labcli.2009.12.002

ARTICLE IN PRESSValor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardíaco 53KEYWORDSHearttransplantation;Natriuretic peptides;PrognosisPrognostics value of NT-proBNP after heart transplantationAbstractIntroduction: Cardiac transplantation is a widely accepted option for the treatment ofend-stage congestive heart failure. In order to identify those patients at risk of short lifeexpectancy, it could be worthwhile to establish an individual prognosis factor. Theprognostic and diagnostic values of natriuretic peptides have been studied in differentareas of clinical practice. The objective of this study was to evaluate the short-termprognostic ability of NT-proBNP concentration in heart transplantation patients.Materials and methods: The group studied consisted of 50 adult heart transplant patients.NT-proBNP concentration was measured in each patient 15 days after surgery to evaluatethe prognostic value at 6 months follow up.Results: The non-survivor patients showed higher NT-proBNP concentrations thansurvivors, with a median of NT-proBNP concentration on the 15 th day post-transplantationof 20632 ng/L (IIC: 6183 to 37925 ng/L) and 3923 ng/L (IIC: 1752 to 6890 ng/L) in the nonsurvivorsand the survivors groups, respectively. The hazard ratio of mortality was 8.5times higher (95% CI: 1.7 to 44.2) in those patients with NT-proBNP concentrations over7500 ng/L on the 15 th day post-transplantation.& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.IntroducciónActualmente, el trasplante cardíaco es una medida terapéuticaaltamente aceptada para ciertos pacientes quepresentan insuficiencia cardíaca avanzada 1 . Sin embargo,éste es un tratamiento que implica ciertos riesgos y quepresenta una mortalidad mayor en el primer año postrasplantecon respecto a los años posteriores 2 . Debido a estacircunstancia, resulta interesante establecer factores depronóstico que permitan diferenciar el grupo de pacientescon peor expectativa de vida para adoptar medidasadicionales en estos pacientes. Actualmente, el registro dela International Society for Heart and Lung Transplantation(ISHLT) 2 identifica como factores de pronóstico la mayoredad del donante y del receptor, la resistencia vascularpulmonar elevada, un alto índice de masa corporal deldonante y una elevada relación entre el peso del donante yel peso del receptor.La concentración plasmática de los péptidos natriuréticosaumenta como respuesta al estiramiento de los cardiomiocitosque se produce durante la insuficiencia cardíaca. Poreste motivo, así como por su elevado valor predictivonegativo en el diagnóstico diferencial de la disnea de novo,la determinación de los péptidos natriuréticos está incluidaen el algoritmo para el diagnóstico de insuficiencia cardíacadesde el año 2001 3 . Está demostrada la asociación queexiste entre la concentración del extremo aminoterminaldel propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y laconcentración de creatinina 4 , por lo que parece convenientetener en cuenta la concentración de creatinina en elmomento de la determinación de NT-proBNP para estudiarla posible asociación.Después del trasplante cardíaco, se normaliza la funcióndel ventrículo izquierdo, pero los péptidos natriuréticos novuelven de forma temprana a sus concentraciones normales.Las concentraciones séricas del péptido natriurético tipo B(BNP) descienden durante el primer año postrasplante, sinllegar a alcanzar valores de normalidad 5,6 . Se observa unaconcentración máxima de BNP a las 2–4 semanas siguientes ala intervención, que posteriormente disminuye hasta estabilizarse,aproximadamente a los 5 meses 7 . El NT-proBNPmuestra un comportamiento similar 8 . Se ha estudiado lautilidad tanto del BNP como del NT-proBNP en diferentessituaciones clínicas en el contexto del trasplante cardíaco(por ejemplo, en el rechazo agudo) sin resultados concluyentes9–12 . Recientemente, las concentraciones de BNP sehan relacionado con el sistema inmunitario y diferentesinterleucinas 13 , tanto en pacientes trasplantados como notrasplantados. Asimismo, se ha descrito el valor predictivodel BNP en diferentes enfermedades así como en pacientestrasplantados cardíacos. Martínez-Dolz et al 14 estudiaron lasconcentraciones de BNP en pacientes postrasplantadosdurante el primer año y describieron que un valordiscriminatorio de 100 pg/ml permitía establecer 2 subgruposcon diferente pronóstico. Sin embargo, sólo Gardneret al 15 han estudiado la utilidad pronóstica a corto plazo, sinllegar a proponer un punto de corte. El objetivo de esteestudio ha sido describir el potencial valor pronóstico quetiene la medida de la concentración de NT-proBNP a cortoplazo después del trasplante cardíaco.Materiales y métodosSe seleccionaron de manera prospectiva los pacientes querecibieron un trasplante ortotópico en la Unidad de TrasplanteCardíaco del Hospital Universitario Central de Asturiasdurante el período de tiempo comprendido entre julio de2002 y diciembre de 2006. Se incluyeron tanto los querecibieron un trasplante urgente como los que recibieron untrasplante electivo. Se excluyeron del estudio un paciente alque se le realizó un trasplante cardiorrenal, con objeto deeliminar el trasplante renal como posible factor de confusión,y un paciente que falleció a la semana del trasplante. Antesde la realización del trasplante cardíaco se solicitó a los

ARTICLE IN PRESS54pacientes el consentimiento informado, que incluye laaceptación del posible empleo de muestras biológicas parainvestigación. El número total de pacientes trasplantadosduranteestetiempofuede50(37hombresy13mujeres),con un promedio de 54 años de edad en el momento deltrasplante (desviación estándar [DE]: 9,5 años).En la primera visita de control, 15 días tras el trasplante,se recogió de cada paciente una muestra de sangreperiférica extraída en un tubo sin anticoagulante y conseparador de gelosa. La sangre se centrifugó en frío durante8 min a 2.000 g para separar el suero. Todas las muestrasde suero se conservaron a 80 1C hasta el momento de suprocesamiento. Las determinaciones de NT-proBNP serealizaron en el autoanalizador Elecsys 2010 (Roche Diagnosticss , Mannheim, Alemania) mediante un inmunoanálisisde electroquimioluminiscencia. La determinación de creatininase realizó en un analizador modular DPP de Roche,mediante método Jaffé cinético con blanco de muestracompensado (Roche Diagnostics s , Mannheim, Alemania).La valoración de los resultados obtenidos se realizóretrospectivamente, teniendo en cuenta las variablesrecogidas durante el curso clínico del seguimiento postrasplante(NT-proBNP, creatinina), así como los diagnósticosefectuados durante el período de estudio (causa defallecimiento).Las variables cuantitativas que seguían una distribuciónde Gauss se describieron con la media aritmética y la DE y,en caso contrario, con la mediana y el intervalo intercuartílico(IIC). La comparación de los resultados entre el grupo depacientes que fallecieron con respecto al grupo quesobrevivió se efectuó mediante la prueba U de Mann-Whitney. El rendimiento pronóstico se determinó mediantela curva receiver operating characteristic (ROC) paraestimar sensibilidad y especificidad. La significación de lacurva se evaluó a partir del intervalo de confianza (IC) delárea bajo la curva y se interpretó como significativo si ellímite inferior del IC del área era superior a 0,5. Asimismo,se realizó el estudio de supervivencia mediante curvas deKaplan-Meier y el cálculo del hazard-ratio medianteregresión de Cox. Se consideraron significativas aquellaspruebas estadísticas que aportaron valores de p inferiores a0,05. El análisis de los datos se realizó por medio delpaquete estadístico SPSS, v.15.ResultadosN. Avello Llano et alSe estudió el valor pronóstico de la concentración deNT-proBNP medida a 50 pacientes en la visita de seguimientoprogramada a los 15 días de la intervención quirúrgica(media: 15,6 días; DE: 3,7 días). En la tabla 1 se describenlas características clínicas de estos pacientes. Se establecióun tiempo de seguimiento de 6 meses postrasplante paraestudiar el valor pronóstico de la determinación realizada alos 15 días del trasplante. Siete de estos 50 pacientesfallecieron en este tiempo (14%), lo que mostró un tiempomedio de supervivencia postrasplante de 1,6 meses (DE: 0,6meses). Las causas de los fallecimientos fueron lassiguientes: 3 pacientes por fallo primario, 2 pacientes porsepsis, un paciente por fallo multiorgánico y otro pacientepor un hematoma subdural. La mediana de la concentraciónde NT-proBNP a los 15 días postrasplante, en el grupo depacientes que sobrevivieron, fue de 3.923 ng/l (IIC: 1.752 a6.890 ng/l) mientras que en aquellos pacientes quefallecieron fue de 20.632 ng/l (IIC: 6.183 a 37.925 ng/l).Las diferencias entre ambos grupos fueron estadísticamentesignificativas (prueba U de Mann Whitney; po0,01) (fig. 1),con un área bajo la curva ROC de 0,82 (IC del 95%:0,68 – 0,96; po0,01), que permitió establecer lasensibilidad y especificidad de diferentes puntos de corte.Por tanto, la determinación de NT-proBNP a los 15 días deltrasplante tiene una eficacia pronóstica de fallecimiento enlos 6 meses siguientes al trasplante del 82% (fig. 2). Seseleccionó como posible punto de corte una concentraciónde NT-proBNP de 7.500 ng/l; por encima de ésta, lasensibilidad diagnóstica es del 71% (IC del 95%: 30 – 95%),la especificidad del 81% (IC del 95%: 66 – 91%) y el valorpredictivo negativo del 94,6% (IC del 95%: 80,5 – 99,1%).Se realizó un análisis de supervivencia de Kaplan-Meierpara la concentración discriminatoria de 7.500 ng/l, y serepresentó la supervivencia acumulada respecto al tiempotranscurrido estratificando a los pacientes en 2 grupos segúnel valor discriminatorio de NT-proBNP establecido previamente(fig. 3). Se observó que los pacientes que a los 15 díaspostrasplante tenían concentraciones de NT-proBNPinferiores a 7.500 ng/l presentaron mejor pronóstico queaquéllos con concentraciones superiores, y estas diferenciasfueron estadísticamente significativas (log-rank test,Tabla 1Características clínicas de los pacientes estudiadosSupervivientes (n=43)Fallecidos (n=7)Edad (años cumplidos) 54,1 (DE: 9,5) 56,2 (DE: 10,5)Sexo 72,1% hombres 85,7% hombresCreatinina 1,23 mg/dl (IIC: 0,94 – 1,64) 1,6 mg/dl (IIC: 1,5 – 2,6)Causa del trasplante cardíacoCardiopatía isquémica 53,5% (n ¼ 23) 71,4% ( ¼ 5)Miocardiopatía dilatada idiopática 20,9% (n ¼ 9) –Cardiopatía valvular 4,7% (n ¼ 2) –Retrasplante 4,7% (n ¼ 2) 14,3% (n ¼ 2)Otras causas 16,3% (n ¼ 7) 14,3% (n ¼ 2)DE: desviación estándar; IIC: intervalo intercuartílico. Expresado como media (DE).

ARTICLE IN PRESSValor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardíaco 55po0,01). El hazard-ratio de mortalidad calculado a partirde la regresión de Cox en el grupo de pacientes conconcentraciones de NT-proBNP superiores a 7.500 ng/l alos 15 días postrasplante se multiplica por 8,5 veces(IC del 95%: 1,7 – 44,2). Para estudiar la interacción con lacreatinina, en primer lugar se realizó una correlación entrela concentración de NT-proBNP y la de creatinina, que noresultó significativa (Spearman, p ¼ 0,18). Posteriormente,se descartó la posible confusión con la creatinina mediantela inclusión en el análisis multivariante de esta variabledicotomizada según que la concentración de creatininafuera inferior o superior a 1,5 mg/dl. No se observóinteracción en el estudio multivariante mediante laintroducción del producto de ambas variables (p ¼ 0,941).Supervivencia acumulada1,00,80,60,40,2NT-proBNP

ARTICLE IN PRESS56modo, estratificar los pacientes con peor pronóstico yanticiparse para adoptar medidas lo antes posible.Los pacientes que fallecieron habían presentado concentracionesde NT-proBNP a los 15 días del trasplante muysuperiores a las concentraciones de los que sobrevivieron. Lasdiferencias entre ambos grupos (fallecidos y supervivientes)fueron estadísticamente significativas (po0,01) (fig. 1). Seestableció queparaunaconcentración de NT-proBNP superiora 7.500 ng/l el hazard-ratio de mortalidad se multiplica por 8,5(IC del 95%: 1,6 – 43,7), sin observar asociación entre laconcentración de NT-proBNP y la concentración de creatininaen este momento (a los 15 días de la intervención). A la vistade estos resultados, podemos concluir que las concentracionespostoperatorias de NT-proBNP a los 15 días de la intervenciónpredicen el pronóstico de los pacientes que reciben untrasplante de corazón.Debido al reducido tamaño muestral del grupo de fallecidos(n=7), se utilizó como variable principal )muerte por cualquiercausa*; las causas de fallecimiento fueron fallo primario,sepsis, fallo multiorgánico y hematoma subdural. La asociaciónentre la concentración de NT-proBNP y algunas de las causas defallecimiento observadas en estos pacientes se ha descritopreviamente. Por ejemplo, la elevación de NT-proBNP en casosde sepsis 24 puede deberse a la dilatación ventricular inducidapor la sepsis o a la liberación de endotoxinas 25 . Además,durante el primer año postrasplante, las infecciones y el falloagudo del injerto son las principales causas de fallecimiento 26 .El fallo agudo del injerto se produce por una disfunciónventricular 27 y, por tanto, resulta lógica la asociación con laconcentración de NT-proBNP. Además, el fallo multiorgánico,tanto por su etiología como por las consecuencias a nivelcardíaco, podría producir importantes elevaciones en lospéptidos natriuréticos. Por tanto, aunque en todos lospacientes trasplantados existe una elevación posterior a laintervención quirúrgica, que aproximadamente se estabiliza apartir del primer mes postrasplante, los pacientes quefallecieron ya presentaban a los 15 días concentraciones máselevadas que aquellos que aún sobrevivían a los 6 meses. Portanto, se puede utilizar la concentración de NT-proBNP a los 15días postrasplante como marcador pronóstico de mortalidadpara seleccionar un grupo de pacientes con mayor riesgo.Hay que tener cuenta que determinados pacientes dentrodel grupo de los supervivientes (8 de 43) también presentaronconcentraciones de NT-proBNP superiores a 7.500 ng/l alos 15 días. No obstante, los resultados obtenidos en elpresente estudio exploratorio son esperanzadores si seconfirmase en estudios posteriores más amplios el importantevalor predictivo negativo que parece tener elNT-proBNP en pacientes con concentraciones inferiores alvalor discriminatorio establecido. Por otra parte, la utilidaddel marcador como factor pronóstico de mortalidad, deforma independiente o combinado con otros parámetros,constituiría una herramienta de gran interés para elseguimiento del paciente con trasplante cardíaco.Conflicto de interesesLos reactivos de este estudio han sido financiados parcialmentepor Roche Diagnostics s (Mannheim, Alemania).BibliografíaN. Avello Llano et al1. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS,Ganiats TG, et al. ACC/AHA 2005 Guideline update for thediagnosis and management of chronic heart failure in the adult.Circulation. 2005;112:e154–235.2. Taylor DO, Edwards LB, Aurora P, Christie JD, Dobbels F, Kirk R,et al. Registry of the International Society for Heart and LungTransplantation: Twenty-fifth official adult heart transplantreport–2008. J Heart Lung Transplant. 2008;27:943–56.3. Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis andtreatment of chronic heart failure. Eur Heart J. 2001;22:1527–60.4. 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ARTICLE IN PRESSRev Lab Clin. 2010;3(2):58–62Revista del Laboratorio Clínicowww.elsevier.es/LabClinORIGINALProcedimiento de validación de magnitudes bioquímicasen un gasómetro. Aplicación al alcance flexible en la NormaISO 15189Francisco A. Bernabeu Andreu a, , M.A. Corcho Robleda a , Mauricio Redondo Fernández b ,Liliana Sivera Monzó a , M. Carmen Coca Martín a e Ignacio Arribas Gómez aa Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid, Españab Grupo ACMS Consultores, Madrid, EspañaRecibido el 2 de noviembre de 2009; aceptado el 16 de febrero de 2010Disponible en Internet el 15 de abril de 2010PALABRAS CLAVEISO 15189;EP-9;Alcance flexible;Validación;GasómetroResumenObjetivos: Diseñar un procedimiento de validación de 4 magnitudes bioquímicas en ungasómetro frente a un analizador acreditado que sea sencillo, consistente y aceptablesegún la Norma ISO 15189:2007 y que pueda servir como método de acreditación flexible.Métodos: Medición secuencial en los analizadores Dimension RxL y GEM 4000 de glucosa,sodio (Na þ ), potasio (K þ ) y lactato en 91 muestras de plasma (heparina de litio) depacientes entre marzo y junio de 2009 (EP-9). Se chequearon outliers y error sistemático.Los pares de resultados se estudiaron mediante análisis de regresión lineal y gráficos deBland-Altman.El criterio de aceptación fue obtener un error sistemático inferior a las especificaciones decalidad definidas en el laboratorio acreditado.Resultados y discusión: Los resultados de glucosa y K þ fueron aceptables según elprocedimiento 6.1 de la guía EP-9, mientras que Na þ fue aceptable según el procedimiento6.2. En cuanto a lactato, se detectó un error sistemático superior a la especificación dellaboratorio.Conclusiones: Se han validado los métodos de determinación de glucosa, Na þ yK þ en ungasómetro GEM 4000 mediante la aplicación de la norma EP-9 con respecto a los delDimension RxL (métodos de referencia). El lactato no se pudo validar porque el errorsistemático superó la especificación del laboratorio.Este procedimiento se propone como herramienta de validación de métodos paralaboratorios acreditados con alcance flexible según la Norma UNE EN ISO 15189. Autor para correspondencia.Correo electrónico: fbernabeu.hupa@salud.madrid.org (F.A. Bernabeu Andreu).1888-4008/$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.labcli.2010.02.001

ARTICLE IN PRESSValidación de métodos en un laboratorio acreditado 59& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechosreservados.KEYWORDSISO 15189;EP-9;Flexible scope;Validation;GasometerValidation procedure of biochemical parameters in a gasometer. Application to theflexible scope in the standard ISO 15189AbstractObjectives: Designing a 4 biochemical parameters validation procedure in a gasometerversus an accredited analyzer. This procedure is simple, robust and acceptable accordingto the standard ISO 15189: 2007 and that can serve as flexible accreditation method.Methods: Sequential measurement in Dimension RxL and GEM 4000 analysers of glucose,Na þ ,K þ and lactate in 91 patients plasma samples (Lithium heparin) between March andJune 2009 (EP-9). Checked outliers and bias results pairs were studied using linearregression analysis and Bland-Altman graphics.The acceptance criterion was to get a bias lower than quality specifications defined in theaccredited laboratory.Results and discussion: The results of glucose and K þ were acceptable, following theprocedure 6.1 of EP9 guideline, while for Na þ it was acceptable by the procedure 6.2. Forlactate, a superior to the specification of the lab bias was detected.Conclusions: Measuring methods of glucose, sodium and potassium in a GEM 4000gasometer applying standard EP9 versus Dimension RxL as reference methods have beenvalidated. Lactate could not be validated because the bias exceeded the specification ofthe laboratory.This procedure is intended as validation tool of methods for laboratories accredited withflexible scope according to UNE EN ISO 15189 standard.& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.IntroducciónDesde hace unos años el sistema de gestión de la calidad porimplantar en los laboratorios clínicos es una cuestiónrecurrente 1 . Hay defensores de la certificación por la NormaUNE EN ISO 9001, hay defensores de la acreditación por laNorma UNE EN ISO 15189 y hay quienes defienden que cadalaboratorio debe utilizar un sistema de gestión de calidadacorde a sus necesidades y a los requerimientos por parte desus clientes 2 .Muy recientemente tuvo lugar la 2009 Convocation ofexperts on Laboratory Quality. Uno de los grupos de trabajodebatió sobre la situación de los diferentes países europeosrespecto a que con sus leyes se obligara a los laboratoriosclínicos a acreditarse (Pan European Medical LaboratoryAccreditation: Pros and cons [conclusiones pendientes depublicación]).No es fácil llegar a una situación de consenso entre lasdiferentes opciones enfrentadas 3 . Sin embargo, desde laóptica de un laboratorio con un alcance acreditado, síresulta muy útil llegar a incluir en este la opción de )alcanceflexible* 4–6 , mediante el cual el laboratorio acreditadopuede ampliar el alcance a nuevos parámetros con latecnología ya acreditada para otros sin tener que comunicarlopreviamente a la Entidad Nacional de Acreditación(ENAC).Llegar a conseguir la )confianza* de la ENAC exige ladefinición, la aplicación y la revisión constante de procedimientosde validación estrictos por parte del laboratorio.En este artículo proponemos: 1) un procedimiento devalidación de 4 magnitudes bioquímicas en un gasómetrofrente a un analizador acreditado, que sea sencillo,consistente y aceptable según la Norma ISO 15189:2007,y 2) que este procedimiento pueda aplicarse como herramientade validación en los laboratorios acreditados conalcance flexible.Material y métodosSe han seguido las recomendaciones de la guía de consensoCLSI para comparación de métodos mediante la utilizaciónde muestras de pacientes, conocida como guía EP-9-A2 7 .Sedenomina Y al método que se está probando (GEM 4000,Instrumentation Laboratory) y X al método de comparación ode referencia (Dimension RxL, Siemens).MuestrasSe han empleado muestras de sangre de 91 pacientes queacudieron al servicio de urgencias del hospital, recogidasentre los meses de marzo y junio de 2009. Las muestras serecogieron en jeringas de gasometría con heparina de litio yse procesaron inmediatamente a su llegada en el analizadorde gases GEM 4000. A continuación se centrifugaron a 3.500rpm y se procesaron en el analizador Dimension RxL. Losparámetros estudiados fueron glucosa, lactato, sodio (Na þ )y potasio (K þ ). La tecnología empleada en las determinacionesdel Dimension RxL para glucosa y lactato fueespectrofotometría y para Na þ yK þ potenciometría indirecta,mientras que en GEM 4000 para glucosa y lactato seempleó amperometría y para Na þ y K þ potenciometría

ARTICLE IN PRESS60F.A. Bernabeu Andreu et aldirecta. Todos los resultados obtenidos se encontrabandentro del rango de linealidad de los citados parámetros.Las muestras se analizaron por duplicado en ambosanalizadores. El tiempo transcurrido entre el procesamientoen un analizador y el otro no superó los 20 min.Análisis de los resultados1. Detección de valores extremos o outliers. El procedimientoseguido es el indicado en los puntos 4.1 y 4.4 de laEP-9 7 . Se comparan las diferencias absolutas entre losduplicados de cada método 8 . Estas diferencias no debensuperar el valor de 4 veces la media de las diferenciasabsolutas. Si se encuentra algún valor que exceda estelímite, se comprueba que las diferencias normalizadas(punto 4.1 de la EP-9) de los duplicados no superen elvalor de 4 veces la media normalizada de las diferenciasde cada método.2. Relación lineal entre valores de ambos métodos. Serealizan 4 diagramas de dispersión mediante la utilizaciónde escalas iguales: 1) entre los valores medios deambos métodos; 2) entre los valores individuales de Yfrente a los valores medios de X; 3) entre las diferenciasentre la media de Y y la media de X para cada métodofrente a la suma de los valores medios de Y y de X divididapor 2, y 4) por último, un diagrama entre la diferenciaentre cada valor individual de Y y de X frente a la mismasuma del diagrama tercero.De acuerdo con la EP-9 (punto 4.2) 7 , se valora la relaciónlineal mediante inspección visual.3. Coeficiente de correlación (r). Se calcula el r, y si esmayor o igual a 0,975 (o coeficiente de determinaciónmayor o igual a 0,95), se considera aceptable el rango deX, es decir, que el error de X está compensado por elrango de los datos, y posibilita la utilización del análisisde regresión simple para estimar la pendiente y laordenada en el origen 9 .4. Estimación de la dispersión. El punto 5.2 de la EP-9 7recomienda la inspección visual de la dispersión constante,tras lo que se realiza un análisis de regresión segúnlos puntos 6.1 o 6.2 de la citada guía.5. Estimación del error sistemático predicho y sus intervalosde confianza (IC). La diferencia entre cada valor puntualde Y y la recta de regresión es lo que se denomina elresiduo para ese punto. La desviación estándar de esosresiduos es una medida de la dispersión de los puntosalrededor de la recta de regresión.Interpretación. Se calculó el error del residual (errorsistemático del residual según la guía EP-9 punto 6.1) y susIC (de acuerdo con el error estándar de los residuales segúnel punto 6.1 de la EP-9). Si el error aceptable es superior allímite superior del IC del error residual, se asume que elmétodo evaluado tiene condiciones metrológicas aceptables(punto 7 de la EP-9).El análisis estadístico se ha realizado con la ayuda delpaquete MedCalc para Windows versión 10.3.2.0 (MedCalcSoftware, Mariakerke, Bélgica).ResultadosEn la tabla 1 se muestran los resultados de los distintosparámetros analizados según la distribución de sus valoresrespectivos, agrupados por quintiles.Detección de outliers. En los parámetros glucosa, lactatoyK þ no se encontraron valores outliers, mientras que en elNa þ se encontró un valor (el 0,9% del total) que superaba loslímites establecidos, por lo que se eliminó del análisis.Linealidad y dispersión constante. Se comprobó que laglucosa, el lactato y el K þ seguían una relación lineal(r40,975; coeficiente de determinación 40,95) con dispersiónconstante, por lo que se aplicó el procedimiento 6.1 dela guía EP-9 7 (tabla 2).En el caso del Na þ el valor de r fue de 0,88, con lo que noes aplicable el procedimiento 6.1 de la guía EP-9 7 . En estoscasos la citada guía recomienda con antelación aumentar elnúmero de muestras por encima de 40. Dado que el númerode muestras de este estudio ya era superior al recomendadopor la guía EP-9 (n=91), se procedió a aplicar el procedimiento6.2. En la tabla 3 se muestran los valores de loserrores predichos calculados en distintos niveles críticos dedecisión clínica.Tabla 2Resultados del análisis de regresión linealGlucosa Lactato Na þ K þr 0,9937 0,9874 0,8805 0,9818r 2 0,9875 0,9750 0,7752 0,9640Pendiente 1,006 0,8283 0,9204 0,9618Ordenada en origen 0,8674 0,3196 9,0651 0,1542K þ : potasio; Na þ : sodio; r: coeficiente de correlación; r 2 :coeficiente de determinación.Tabla 1Distribución de valores de los distintos parámetrosGlucosa, mg/dl Lactato, mmol/l Na þ , mmol/l K þ , mmol/ln 91 91 91 91Mínimo 67 1,0 126 2,9Máximo 320 12,6 148 6,6P20 94 1,6 135 3,5P40 117 2,1 137 3,8P60 137 2,5 139 4,0P80 167 3,2 140 4,4K þ : potasio; Na þ : sodio; P: percentil.

ARTICLE IN PRESSValidación de métodos en un laboratorio acreditado 61Tabla 3Error total aceptable en los niveles críticos de decisión clínicaDato Glucosa Lactato K þ Na þXc 120 2 5,2 135 148Límite superior al 95% de confianza 0,82 0,62 0,007 0,70 2,43Límite inferior al 95% de confianza 1,04 0,70 0,082 1,80 3,41Error total aceptable, concentración 8,28 0,31 0,3 4,58 5,02Error total aceptable, % 6,9 15,72 5,76 3,39 3,39K þ : potasio; Na þ : sodio; Xc: nivel crítico de decisión. Error total aceptable=error sistemático71,96 error aleatorizado.Asimismo, se realizó un análisis gráfico mediante gráficostipo Bland-Altman para verificar que no existían diferenciassignificativas entre pares de puntos entre los 2 equiposcomparados (no mostrados). Se pudo corroborar que menosdel 3% de los datos excedía las 2 desviaciones típicas; sinembargo, en el caso del lactato se observaba una deriva queevidenciaba que los valores del GEM 4000 eran inferiores alos del Dimension RxL, es decir, no se pueden superponer losdatos de lactato de ambos analizadores.DiscusiónEl Laboratorio de Urgencias del Hospital UniversitarioPríncipe de Asturias está acreditado por la ENAC según laNorma ISO 15189:2007 con el número 630/LE1377. Sualcance 10 incluye 42 parámetros con diferentes técnicas,como espectrofotometría, potenciometría, inmunoanálisis,crioscopia, amperometría, dispersión de la luz, etc.Hay ocasiones en que los analizadores de bioquímica, apesar de estar duplicados, se averían simultáneamente, y enese momento un gasómetro puede resultar vital para suplir alos analizadores convencionales, ya que por su naturaleza ellaboratorio de urgencias ha de responder a las demandas deresultados en plazos muy cortos durante las 24 h del día los365 días del año. No obstante, para que el resultado seafiable, el método o el analizador deben estar validados.Se han validado los métodos de determinación de Na þ yK þ (potenciometría directa) y glucosa (amperometría) en ungasómetro GEM 4000 mediante la aplicación de la normaEP-9 7 , y se han utilizado como referencia los métodosespectrofotométricos (glucosa) y la potenciometría indirecta(Na þ yK þ ) ya acreditados para el analizador DimensionRxL. Como limitaciones del estudio, cabe citar que no se harealizado la secuencia inversa en la medición de losreplicados, como recomienda la EP-9, si bien este hechoprobablemente no reporta ningún factor favorable alestudio. Tanto es así que no ha sido posible la validacióndel lactato, porque los resultados en GEM 4000 fueronsignificativamente distintos a los de Dimension RxL. Noobstante, puesto que tanto la imprecisión calculada (datosno aportados) como los datos de correlación con respecto almétodo de referencia resultaron excelentes, aun cuandola guía no contempla explícitamente la ortodoxia de lautilización de una ecuación de regresión para conseguir lasuperposición deseada, desde nuestro punto de vista su usoes conceptualmente correcto, por lo que se propone utilizaruna ecuación del tipo citado y que la entidad deacreditación correspondiente avale esta práctica. Merecetambién comentarse el hecho de que la validación del Na þhaya requerido el procedimiento 6.2 (más complicado). Seha tenido que recurrir a este procedimiento alternativodebido a que este parámetro no reunía todos los criterios delinealidad, requisitos que se pueden resumir en el r de 0,8.La causa más probable de esta moderada correlación es queel rango de valores obtenidos para este catión es estrecho 9 ,circunstancia que, por otra parte, es difícil de obviar en lapráctica clínica habitual.De esta manera, queda cubierto el primer objetivo denuestro trabajo, que era validar estas magnitudes en elgasómetro GEM 4000 para que ante una situación de urgenciapudieran llevarse a cabo las determinaciones en un analizadorconsistente y de tratamiento sencillo. Como valorañadido se obtiene la posibilidad de utilizar únicamente elespécimen sangre heparinizada sin necesidad de centrifugarpara las determinaciones referidas, lo que llevaría consigo unahorro tanto de muestra como de tiempo. Cabe destacar quea pesar del efecto matriz, los resultados obtenidos en losdiferentes parámetros en el gasómetro, con excepción dellactato, permiten la superponibilidad de éstos con los delDimension RxL, ya que los errores observados en este estudioson inferiores a las especificaciones analíticas establecidas ennuestro laboratorio.Para la validación de métodos hemos empleado la guíaEP-9 7 . El uso de la guía, si bien a priori puede parecertedioso, una vez utilizada es fácil de estandarizar. Resultallamativa la escasez de artículos que refieren la utilizaciónde esta norma (16 referencias) para la cuantificación delerror sistemático en la bibliografía consultada, aunque síaparecen referencias de utilización de otras guías, como laEP-5 y la EP-10, para el cálculo de la imprecisión. Encualquier caso tan sólo aparece en la bibliografía un artículopublicado 11 sobre validación de magnitudes bioquímicas enun gasómetro comparado con un analizador bioquímico,aunque sí existen resultados de validación de los parámetrosclásicos y específicos de gasómetros, concretamente pH ycalcio iónico 12 , y de analizadores bioquímicos 13 .A pesar de que los procedimientos de la guía EP-9 no secorresponden con las recomendaciones sobre métodosestadísticos clásicos en cuanto a fiabilidad al compararmétodos 14 , la enorme utilidad de disponer y aplicar estaguía y su efectividad como instrumento de validación noslleva a proponerla como herramienta de validación demétodos para laboratorios acreditados con alcance flexible

ARTICLE IN PRESS62F.A. Bernabeu Andreu et alsegún la Norma UNE EN ISO 15189, al igual que paravalidación de métodos en laboratorios que aspiran aacreditarse.Los requisitos para la implantación de alcance flexible hansido objeto de normativas en diferentes normas y sociedadeseuropeas 5,6 ; sin embargo, la ENAC aún no ha marcadodirectrices sobre la implementación de alcance flexible paralaISO15189,porloquecreemosqueesteprocedimientopodríaincluirseenlafuturanotatécnica al respecto de la ENAC.AgradecimientosQueremos manifestar nuestro agradecimiento a todo elpersonal del Servicio de Análisis Clínicos del HospitalUniversitario Príncipe de Asturias, sin cuya colaboración nohubiera sido posible la acreditación ni la realización de estetrabajo.Bibliografía1. NCSL International 2995 Wilderness Place, Suite 107 Boulder, CO80301-5404 USA. [consultado 31/1/2008]. Disponible en: http://www.ncsli.org/accreditation/Laboratory_Accreditation.PDF.2. IAF-ILAC-ISO/CASCO joint working group on image and integrityof conformity assessment December 2002. [consultado 22/1/2008]. Disponible en: http://www.iso.org/iso/iaf_ilac_communique.pdf)-ISO IAF/ILAC JWG/12.3. Huisman W. Implementation of ISO 15189 in european countriespresentsituation and some items for harmonisation in thefuture. Clin Chem Lab Med. 2009;47:S28.4. Laboratorios de ensayo: acreditación para categorías de ensayoNT-18 Rev. 1 Junio 2004. [consultado 31/1/2008]. Disponible en:http://www.enac.es/web/enac/documentos-descarga?p_p_id=DOCUMENTOS_PORTLET_WAR_documentos&p_p_action=1&p_p_state=normal&p_p_mode=view&p_p_col_id=column-2&p_p_col_pos=1&p_p_colcount=2&_DOCUMENTOS_PORTLET_WAR_documentos__spage=%2FverDocumentos.do&_DOCUMENTOS_PORTLET_WAR_documentos__sorig=%2FverDocumentos.do.5. EA requirements for the accreditation of flexible scopes. EA-2/15-Rev 00 Julio 2008. [consultado 18/9/2009]. Disponible en:http://www.eurolab.org/docs/EA/EA-2_15.pdf.6. EA position paper on the description of scopes of accreditationof medical laboratories. EA-4/17–Rev 00 Diciembre 2008.[consultado 18/9/2009]. Disponible en: http://www.renar.ro/modules/accprocess/accprocess/Doc%20EA/EA-Series%204%20Ghiduri%20pentru%20Laboratoare/EA-4-17%20Domeniu%20acreditare%20laboratoare%20medicale.pdf.7. NCCLS. Method comparison and bias estimation using patientsamples; approved guideline-second edition. NCCLS documentEP9-A2 (ISBN 1-56238-472-4) NCCLS, 940 West Valley Road, Suite1400, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2002.8. Beyer WH, editor. CRC standard probability and statistics tablesand formulae. Boca Raton Florida: CRC Press; 1991.9. Hald A. Statistical theory with engineering applications. NuevaYork: Wiley Interscience; 1959.10. Alcance de la acreditación del Laboratorio de Urgencias delServicio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario Príncipe deAsturias. [consultado 29/10/2009]. Disponible en: http://www.enac.es./web/enac/buscador?p_p_id=BIBLIO&p_p_action=0&p_p_state=normal&p_p_mode=view&p_p_col_id=column-2&p_p_col_pos=1&p_p_col_count=2&_BIBLIO_struts_action=%2Fext%2Fbiblio%2Fview&_BIBLIO_folderId=112.11. Harff GA, Janssen WC, Rooijakkers ML. Evaluation of theradiometer whole blood glucose measuring system, EML 105.Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1997;35:241–2.12. Couck P, Ghys T, Van Gastel E, Van Coillie M, Gorus F, Gerlo E.Preliminary performance evaluation of blood gas analyzers. ClinChem Lab Med. 2006;44:1030–4.13. Van Gammeren AJ, Van Gool N, De Groot MJ, Cobbaert CM.Analytical performance evaluation of the Cobas 6000 analyzerspecialemphasis on trueness verification. Clin Chem Lab Med.2008;46:863–71.14. Prieto L, Lamarca R, Casado A. La evaluación de la fiabilidad enlas observaciones clínicas: el coeficiente de correlaciónintraclase. Med Clín. 1998;110:142–5.

ARTICLE IN PRESSRev Lab Clin. 2010;3(2):63–68Revista del Laboratorio Clínicowww.elsevier.es/LabClinORIGINALA propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatía diabéticaAlfonso Javier Benítez Estévez y Mar Calvo MalvarLaboratorio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, EspañaRecibido el 23 de octubre de 2008; aceptado el 18 de diciembre de 2009Disponible en Internet el 27 de marzo de 2010PALABRAS CLAVECoste;Microalbuminuria;Nefropatía diabética;Adecuación de lademandaResumenIntroducción: La importancia de la determinación de albúmina en orina ha sidoclaramente establecida; sin embargo, existe controversia sobre las recomendaciones aseguir para su uso en el diagnóstico de la nefropatía diabética. El objetivo de este trabajoes evaluar los resultados y los costes del programa de escrutinio de la nefropatía diabéticaen nuestra área sanitaria.Material y métodos: Se ha realizado un estudio descriptivo retrospectivo sobre lademanda de escrutinios para detección de la nefropatía diabética en el año 2006. Paraello, se ha analizado una muestra de 1.111 escrutinios solicitados por los médicos deAtención Primaria. Los pacientes se han clasificado en los distintos estadios de lanefropatía diabética de acuerdo a la excreción urinaria de albúmina.Resultados: Solo el 39,7% de los escrutinios cumplieron con todos los criteriosde prescripción especificados en el programa. La frecuencia de resultados positivos fuedistinta según el sexo y el grupo de edad considerado. El coste por resultado positivo fuede 29,61h para varones mientras que resultó de 71,17h para mujeres, para un intervalo deedad de 12–70 años.Conclusiones: La adecuación de la demanda es necesaria para asegurar la eficiencia de laatención sanitaria.& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechosreservados.KEYWORDSCost;Microalbuminuria;Diabetic nephropathy;Adjustment of thedemandAdjusting of the demand. Diabetic nephropathyAbstractIntroduction: The importance of measuring albumin in urine is well established; however,there is still controversy regarding the recommendations to be used for detecting earlyrenal impairment in diabetic patients. The objective of this work is to evaluate the resultsand the costs of the screening program for diabetic nephropathy in our health area.Material and methods: A retrospective descriptive study was carried out on the requestsfor screening for diabetic nephropathy in 2006. We performed 1111 diabetic nephropathy Autor para correspondencia.Correo electrónico: ALFONSOJBENITEZ@TERRA.ES (A.J. Benítez Estévez).1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.labcli.2009.12.003

ARTICLE IN PRESS64A.J. Benítez Estévez, M. Calvo Malvarscreening tests requested by general practitioners. Patients were classified into differentclinical nephropathy stages according to their albumin excretion rate.Results: Only 39.7% of the requests for diabetic nephropathy screening fulfilled all theprescription criteria specified in the program. The frequency of positive results wasdifferent in relation to sex and age groups. The cost per positive result was 29.61h for men,whereas it was 71.17h for women, in the 12–70 years age group.Conclusions: The adjustment of the demand is necessary to ensure the efficiency ofhealth care.& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.IntroducciónLa historia natural de la nefropatía diabética se entiendecomo una evolución progresiva que va desde alteracionesfuncionales renales incipientes hasta la insuficiencia renalterminal, atravesando estadios intermedios marcados por laaparición de microalbuminuria y proteinuria 1 .Desde el punto de vista clínico, los primeros cambiosfuncionales renales en la diabetes mellitus tipo I son elincremento en la excreción urinaria de albúmina y laelevación del filtrado glomerular (Z120 ml/min/1,73 m 2 ).Estos cambios ocurren poco después del diagnóstico, perouna vez que el control glucémico es el adecuado, lafunción renal vuelve a la normalidad. Después de 5–10 añosde evolución de la enfermedad, algunos pacientesprogresan a un estadio en el cual aumenta la excreciónurinaria de albúmina sin existir cambios sustanciales enel filtrado glomerular. La existencia de microalbuminuria(30–300 mg/24 h) ya implica la existencia de nefropatíaincipiente. De no mediar intervención terapéutica, la mayorparte de los pacientes con microalbuminuria progresarán aproteinuria (macroalbuminuria, Z300 mg/24 h), es decir,entrarán en fase de nefropatía diabética establecida.Cuando se produzca un descenso de la tasa de filtradoglomerular, virtualmente todos los pacientes progresaránhacia la insuficiencia renal terminal 2,3 .El curso clínico de la nefropatía en los pacientes condiabetes mellitus tipo II puede mostrar algunas diferenciascomparándolo con el de los pacientes tipo I. Ello es debidoen parte, tanto a la heterogeneidad de la enfermedad comoal desconocimiento de la fecha exacta del comienzo de lamisma. Así, es frecuente la presencia de HTA inclusoprecediendo al diagnóstico de la microalbuminuria yla existencia de otras enfermedades renales sobreañadidasa la nefropatía propiamente diabética. Esto puede serdebido a la edad más avanzada que poseen estos individuos ya la arterioesclerosis que muchos de ellos presentan 4,5 .El programa de escrutinio para la detección dela nefropatía diabética se centra fundamentalmente en lacuantificación de la excreción urinaria de la albúmina.Las recomendaciones vigentes en nuestra comunidad autónomapara elaboración de protocolos asistenciales sedescriben a continuación brevemente 6 : Para los pacientes con diabetes mellitus tipo I, elescrutinio se practicará anualmente de los 12–70 años.Para los pacientes con diabetes tipo II, se llevará a caboanualmente desde el momento del diagnóstico y tambiénhasta alcanzar los 70 años de edad. El escrutinio se realizará en la primera orina de lamañana mediante la determinación analítica del cocientealbúmina/creatinina o mediante la determinaciónsemicuantitativa de albúmina empleando tiras reactivasde química sólida. En caso de ser negativo el escrutinio (o30 mg/g decreatinina), este se repetirá anualmente. En caso deser positivo, el escrutinio (Z30 mg/g de creatinina),se procederá a determinar la albumina en orina cronometradade 24 h para confirmar el diagnóstico denefropatía diabética en estadio de microalbuminuria o deproteinuria.El objetivo de este trabajo es evaluar los resultados y loscostes del programa de escrutinio de la nefropatía diabéticaen nuestra área sanitaria.Material y métodosLa selección de las solicitudes de análisis se ha realizado apartir de los registros de la base de datos del sistema deinformación del Laboratorio de Análisis Clínicos del Centrode Atención Especializada de Puerto de la Cruz, Rsigmaversión 2.0, (Horus Hardware, Madrid).El periodo de tiempo considerado abarca desde el 1 deenero de 2006 al 31 de diciembre de 2006.Para el estudio solo se han considerado aquellos pacientescuya solicitud de análisis fue realizada por médicos deAtención Primaria, a los que se les marcaba específicamenteel perfil de )control de diabetes* en el formulario y queademás incluía la determinación de la excreción urinaria dealbúmina, bien medida como el cociente albúmina/creatininaen orina aislada o bien cuantificando la albúmina enorina cronometrada. Cuando se solicitó la determinación dealbúmina en orina cronometrada de 24 h se comprobó enelsistema de información del Laboratorio que dicho pacienteno presentaba una nefropatía diabética diagnosticada previa(Z30 mg/g de creatinina) y que el carácter de la petición noera para el seguimiento del curso clínico de la enfermedad.Los procedimientos analíticos para la determinación dela albúmina y de la creatinina en orina se realizaron enun Sistema Analítico Modular PPE (Roche Diagnóstics,Barcelona) con reactivos comerciales: creatinina Jaffé(método picrato alcalino cinético sin desproteinización) ymicroalbumina urinaria (método inmunoturbidimétrico). Ladeterminación de la glicohemoglobina A1c se llevo a cabo enun analizador Auto A1c HA8140 (Menarini Diagnostics,

ARTICLE IN PRESSA propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatía diabética 65Tabla 1Definición cuantitativa de microalbuminuria y macroalbuminuria (proteinuria)Orina aislada(mg/g creatinina)Orina de 24 h(mg/24 h)Orina cronometrada(mg/min)Referencia o30 o30 o20Microalbuminuria 30–299 30–299 20–199Macroalbuminuria o proteinuria Z300 Z300 Z200Barcelona). Todos los procedimientos se ejecutaron deacuerdo a las directrices de los fabricantes.La clasificación de los resultados se realizó de acuerdo acriterios de interpretación clínica ampliamente aceptados(ver tabla 1) 1,6,7 .La estimación de los costes de la prueba de escrutinio(determinación de creatinina y de albúmina en orina) se hacalculado a partir de los costes de producción de nuestroLaboratorio 8 . Esto incluye considerar los costes directos depersonal, reactivos y fungibles consumidos en el proceso deelaboración (fase preanalítica, fase analítica y fasepostanalítica). El coste total de la prueba de escrutinio haquedado establecido en 3,27h. El coste total de la albúminaha sido de 3,195h (coste unitario teórico del reactivo/determinación, 0,80h) y coste total de la creatinina ha sidode 0,075h (coste unitario teórico del reactivo/determinación,0,025h). Las fuentes de datos para la contabilizaciónde los costes han sido las siguientes: Datos de consumo de tiempo por proceso asignados segúnorganigrama funcional y desempeño de tareas, de losdiferentes recursos humanos que constituyen la plantillafuncional de nuestro laboratorio. Datos de compras históricas de reactivos y fungibles(capítulo II), extraídos del sistema de información delServicio de Suministros de la Dirección de Gestión delHospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria.El tratamiento estadístico se ha realizado con el programainformático de estadística Rsigma Babel (Horus Hardware,Madrid), integrado dentro del propio sistema de informacióndel laboratorio.ResultadosPara el estudio se seleccionó una muestra inicial de 1.157pruebas de escrutinio para la detección de la nefropatíadiabética. Posteriormente, fueron excluidos 45 al no estardisponibles los datos demográficos necesarios para elanálisis. Solo a un único paciente se le solicitó 2 veces laprueba de escrutinio durante el periodo de tiempo que duróel estudio y dicha repetición fue excluida. Así, el tamaño dela muestra resultante fue de 1.111 escrutinios.Las solicitudes de análisis estratificados según edad y sexose presentan en la figura 1. La mayor demanda de la pruebade escrutinio se produjo para ambos sexos en aquellosintervalos de edad más avanzada.Con respecto a la prescripción de la prueba, solo 441(39,7%) cumplieron con todos los criterios especificados enel programa de escrutinio 6 : el intervalo de edad y la300250200150100500Figura 1VarónMujer5 17 33 32< 25 años26-40años1068541-55añosdeterminación del cociente albúmina/creatinina en orina(ver tabla 2). El resto de las peticiones, 670 (60,3%), nocumplieron con alguno de ellos: o bien se solicitó fuera delintervalo de edad recomendado o bien se prescribió ladeterminación de albumina en orina cronometrada de 24 h.La clasificación de los pacientes según el estadio depresentación se expone en la tabla 3. La nefropatíadiabética fue más frecuente en varones que en mujeres,con un riesgo relativo de 1,8.En la figura 2 se recogen los costes anuales acumuladosdel programa de escrutinio. En ella, se han segregadolos costes de aquellos individuos que no cumplían con elcriterio de edad recomendada 2 . Los costes de obtener unresultado positivo (nefropatía en estadio de miroalbuminuriao proteinuria) se estimó en 29,61h para varones y en 71,17hpara mujeres (intervalo de edad de 12–70 años).21725656-70años140221> 71 añosSolicitudes de análisis estratificados por edad y sexo.Tabla 2 Análisis de la demanda de las pruebas deescrutinioEdad (años)12–70 470Cociente albúmina/creatinina 441 298en orina aisladaMicroalbuminuria en orina308 64cronometrada de 24 hTotal 749 361

ARTICLE IN PRESS66A.J. Benítez Estévez, M. Calvo MalvarTabla 3Clasificación de pacientes según estadio de la nefropatía diabéticaVarónMujer12–70 años 470 años 12–70 años 470 añosSin nefropatía (o30 mg/g) 326 120 370 208Microalbuminuria (30–300 mg/g) 33 20 17 13Proteinuria (4300 mg/g) 3 0 0 11400especifica un rango de edad entre 12–70 años, solo el 67,5%1265,491183,74de las pruebas de escrutinio se realizaron de acuerdo a él1200(tabla 3). Incluso, situando el limite superior en 75 añosla prescripción de la prueba. Mientras que el procedimiento 6 miento). En el caso que nos ocupa, no solo hay que hacer las1000según las recomendaciones de otros grupos de trabajo 1 ,el800725,94porcentaje de pruebas correctamente solicitadas alcanzaríael 82,3% (tabla 4). Estos resultados nos inducen a pensar que600el criterio de la edad del paciente no se tiene en cuenta a la457,8hora de solicitar la prueba de escrutinio por parte del400médico de atención primaria. En la figura 2, se puede200observar que los costes de las pruebas de escrutinio0solicitadas a pacientes por encima de la edadVarón Mujer Varón Mujer recomendada supusieron aproximadamente un tercio del– 70 12 años70 > añosEn este sentido, sorprende que el programa 6 establezcatotal de programa.Figura 2 Coste total acumulado del programa de escrutinio.un intervalo de edad para la solicitud de la prueba deescrutinio. Quizás esto se justifique por el largo curso de laevolución de la nefropatía diabética, que hace que resulteineficiente el empleo de una prueba de escrutinio enDiscusiónpacientes con edades tan avanzadas no mejorando eloutcome del paciente (ejemplo, ganancia de años de vidaSegún la Encuesta Nutricional de Canarias 1997–98 9 , la ajustados por calidad). En este caso, existirían otrasprevalencia de la diabetes mellitus fue de un 6,75% para elconjunto de la población canaria (edad de 6–75 años),determinaciones analíticas que en este caso concreto seríanmás oportunas (por ejemplo, la estimación de la velocidadsiendo del 0,9% para el grupo de edad de 6–24 años y de filtrado glomerular). Sin embargo, existen diversaselevándose hasta el 20,9% para el grupo de edad de 65–75 recomendaciones internacionales al respecto (Americanaños. Este cambio de la prevalencia de la enfermedad segúnla edad justifica en cierta medida la variación de la demandade las pruebas de escrutinio observada en nuestro estudio(fig. 1).El escrutinio de la nefropatía diabética puede realizarsemediante la determinación del cociente albúmina/creatininaen una muestra de orina aislada, o cuantificando laexcreción urinaria de albúmina en una muestra de orinaDiabetes Association, National Kidney Foundation) que noestablecen puntos de corte por edad a la hora de utilizar unaprueba de escrutinio para la detección de la nefropatíadiabética 10–12 .En resumen, la auditoría demuestra que el grado decumplimiento con el programa de escrutinio vigente paranuestra comunidad autónoma 6 fue más bien bajo (39,7%).Desde un punto de vista de la gestión del laboratorio clínicocronometrada. Este último procedimiento presenta y sin discutir la validez o no de los criterios especificados encomo posible fuente de error una recolección incompletade la orina durante el tiempo estipulado. La ventaja dela determinación del cociente albúmina/creatinina es quese puede llevar a cabo en cualquier muestra urinaria y losresultados son prácticamente superponibles a los obtenidosel programa, se podría afirmar que existe inadecuaciónde la demanda. Se está haciendo algo distinto a lo quedebiera hacer.La prevención de la evolución de la nefropatía diabéticase basa fundamentalmente en el cumplimiento de loscon las orinas cronometradas 1,6 . El programa también objetivos de control glucémico del paciente (tabla 5) 13–15 .contemplaba la posibilidad de llevar a cabo la determinaciónsemicuantitativa de albúmina empleando tiras reactivasde química sólida pero en ese momento dicha prueba noestaba disponible en el catálogo de pruebas del laboratorio.El análisis de los resultados del programa demuestraque solo se solicitó la determinación del cociente dealbúmina/creatinina en el 58,9% de los casos para elintervalo de edad de 12–70. Otra discrepancia halladaes con respecto a la edad de selección de los candidatos paraLos resultados recogidos por nuestro estudio se presentan enla tabla 6. A partir de los 41 años, solo el 50–60% de lospacientes demostraron un buen control glucémico y entre el20–25% necesitaron de intervención médica por presentar uncontrol inadecuado.La elaboración de los programas asistenciales se basa enseleccionar las mejores evidencias científicas que existensobre el tema, para posteriormente diseñar y desarrollar lasintervenciones sanitarias (prevención, diagnóstico y trata-

ARTICLE IN PRESSA propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatía diabética 67Tabla 4Clasificación de pacientes según estadio de la nefropatía diabéticaVarónMujer12–75 años 475 años 12–75 años 475 añosSin nefropatía (o30 mg/g) 386 60 462 116Microalbuminuria (30–300 mg/g) 41 12 21 9Proteinuria (4300 mg/g) 3 0 1 0Tabla 5Criterios de control glucémicoNormal Objetivo IntervenirGlucemia en ayunas (mg/dl) o110 80–120 o80 o 4140HbA1c (%) o6 o7 48Tabla 6Grado de cumplimiento con el objetivo glucémico según cifras de HB1AcEDAD (años) HBA1c (varones) HB1Ac (mujeres)o7% 7–8% 48% o7% 7–8% 48%o25 4 (80,0%) 0 (0,0%) 1 (20,0%) 11 (64,7%) 2 (11,8%) 4 (23,5%)26–40 27 (81,8%) 3 (9,1%) 3 (9,1%) 27 (84,4%) 2 (6,3%) 3 (9,4%)41–55 62 (58,5%) 25 (23,6%) 19 (17,9%) 51 (60,0%) 11 (12,9%) 23 (27,1%)56–70 115 (53,0) 45 (23,6%) 57 (26,3%) 127 (49,8%) 60 (23,5%) 68 (26,7%)471 74 (52,9%) 35 (25,0%) 31 (22,1%) 105 (47,5%) 60 (27,1%) 56 (25,3%)cosas correctas (prescribir la prueba de escrutinio) sinohacer correctamente las cosas correctas (selección depacientes, tipo de determinación, frecuencia de la solicitud,etc.). Solo a través de la adecuación de la demandapodremos llegar a ser eficientes en la atención sanitaria.Para finalizar se puntualizan algunas de las limitacionesdel estudio:Para efectuar correctamente el diagnóstico de excreciónurinaria aumentada de albúmina se deberá descartar, entreotros procesos: las infecciones urinarias, la fiebre, la insuficienciacardiaca, las descompensaciones metabólicas y elejercicio intenso. Mientras que el perfil de control diabéticoincluye el urinocultivo, eliminar otras causas de incremento dela excreción urinaria de albúmina no ha sido posible.Existen diversos trabajos que analizan los costes de ladiabetes mellitus 16 . Sin embargo, las estimaciones de losmismos varían sustancialmente según se incluyan o no losdiferentes apartados que conforman tanto los costesdirectos como indirectos. A título de ejemplo, el estudiode CODE-2 17 fijó el coste de la determinación de la albúminaen orina en 14,78h, cifras muy superiores a las presentadasen nuestro estudio.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.Bibiografía1. Asociación Española de Nefrología Pediátrica, SociedadEspañola de Diabetes, Sociedad Española de Endocrinología yNutrición, Sociedad Española de Hipertensión Arterial, LigaEspañola para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial,Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria, SociedadEspañola de Medicina Rural y Generalista. SociedadEspañola de Nefrología. Documento de consenso 2002 sobrepautas de detección, prevención y tratamiento de la nefropatíadiabética en España. Nefrología. 2002;22:521–30.2. Steinke JM, Sinaiko AR, Kramer MS, Suissa S, Chavers BM, Mauer M.The early natural history of nephropathy in type 1 diabetes.III. Predictors of 5-year urinary albumin excretion rate patternsin initially normoalbuminuric patients. Diabetes. 2005;54:2164–71.3. Stone ML, Graig ME, Chan AK, Lee JW, Verge CF, Donaghue KC.Natural history and risk factors for microalbuminuria inadolescents with type 1 diabetes. A longitudinal study. DiabetesCare. 2006;29:2072–7.4. Bruno G, Merletti F, Biggeri A, Bargero G, Ferrero S, Pagano G,et al. Progresión to overt nephropaty in type 2 diabetes.Diabetes Care. 2003;26:2150–5.5. Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI, Adler AI, Holman RR. Riskfactors for renal dysfuntion in type 2 diabetes. UK ProspectiveDiabetes Study 74. Daibetes. 2006;55:1832–9.6. Atención Primaria. Servicio Canario de Salud. Diabetes.Control y seguimiento. http://www.gobiernodecanarias.org/sanidad/scs/6/6_1/cardiovascular/diabetes/dbtes_control.jsp.[Consulta 2007-06-30].

ARTICLE IN PRESS68A.J. Benítez Estévez, M. Calvo Malvar7. American Diabetes Association. Standards of Medical Care inDiabetes. Diabetes Care. 2005;28(Suppl 1):S4–36.8. Benítez Estévez AJ, Calvo Malvar M. Implantación y desarrollodel sistema de los costes de la calidad en el laboratorio clínico.Química Clínica. 1999;18:5–18.9. Servicio del Plan de Salud e Investigación del Servicio Canariode Salud. Encuesta Nutricional de Canarias 1997–1998. Volumen2: Factores de riesgo cardiovascular. Consejería de Sanidad yConsumo. Santa Cruz de Tenerife, 1999.10. American Diabetes Association. Nephropathy in diabetes.Diabetes Care. 2004;27(Suppl 1):S19–83.11. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. National KidneyFoundation. Part 5. Evaluation of Laboratory Measurements forClinical Assessment of Kidney Disease. Am J Kidney Dis.2002;39(Suppl 2):S76–110.12. Eknoyan G, Hostetter T, Bakris GL, Hebert L, Levey AS,Parving HH, et al. Proteinuria and other markers of chronickidney disease: a position statement of the National KidneyFoundation (NKF) and the national institute of diabetes anddigestive and kidney diseases (NIDDK). Am J Kidney Dis. 2003;42:617–22.13. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the developmentand progression of long-term complications in insulindependentdiabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977–86.14. Levin SR, Coburn JW, Abraira C, Henderson WG, Cowell JA,Emanuele NV, et al. Effect of intensive glycemic control onmicroalbuminuria in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000;23:1478–85.15. Meigs JB, D’Agostino RB, Nathan DM, Rifai N, Wilson PWF.Longitudinal association of glicemia and microalbuminuria.Diabetes Care. 2002;25:977–83.16. López Bastida J, Serrano Aguilar P, Duque González B. Los costeseconómicos de la diabetes mellitus. Aten Primaria. 2002;29:145–50.17. Mata M, Antoñanzas F, Tafalla M, Sanz P. El coste de la diabetestipo 2 en España. El estudio CODE-2. Gac Sanit. 2002;16:511–20.

ARTICLE IN PRESSRev Lab Clin. 2010;3(2):69–75Revista del Laboratorio Clínicowww.elsevier.es/LabClinORIGINALEstudio retrospectivo de 1.193 componentes monoclonalesdetectados en Palma de MallorcaIsabel Llompart Alabern , Elena Maffiotte Oramas, Mar Belmonte Campayo,Bernadí Barcelo Martín, Beatriu Riera Bestard y Pilar Sastre AlzamoraServicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario Son Dureta, Palma de Mallorca, EspañaRecibido el 19 de noviembre de 2008; aceptado el 23 de diciembre de 2009Disponible en Internet el 10 de abril de 2010PALABRAS CLAVEIncidencia;Gammapatíasmonoclonales;Mieloma múltipleResumenIntroducción: El objetivo del estudio es realizar un análisis retrospectivo de loscomponentes monoclonales nuevos detectados durante los años 2004, 2005 y 2006 en elLaboratorio del Carmen, dependiente del Servicio de Análisis Clínicos del HospitalUniversitario Son Dureta.Materialymétodos: El material son los datos obtenidos de los pacientes a los que se realiza unproteinograma en el Laboratorio del Carmen durante los años 2004–2006. Se realizó un estudioepidemiológico de tasa de incidencia de componentes monoclonales (CM) en Baleares, sudistribución, edad y sexo de los pacientes. También se registraron los isotipos de CM, así comodeterminados parámetros analíticos como proteínas, hemoglobina, albúmina, creatinina,concentración de inmunoglobulinas. Se clasificaron los diagnósticos de los pacientes en funcióndel tipo de patología más frecuente asociado al CM.Resultados: Durante estos años, se atendieron en el laboratorio del Carmen 696.115pacientes pertenecientes al Área Sanitaria de Mallorca, realizándose 83.305 electroforesisde proteínas séricas (11,96%), de los cuales solo el 1,43% obtuvo un resultado deinmunofijación electroforética positivo.La tasa de incidencia global es de 70,98 casos nuevos/100.000 habitantes/año. En el 62,8%de los pacientes con presencia de CM no consta ningún diagnóstico.& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechosreservados. Autor para correspondencia.Correo electrónico: Isabel.llompart@ssib.es (I. Llompart Alabern).1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.labcli.2009.12.004

ARTICLE IN PRESS70I. Llompart Alabern et alKEYWORDSIncidence;Monoclonalgammopathies;Multiple myelomaRestrospective study of 1.193 monoclonal gammopathies detected in Palma of MallorcaAbstractIntroduction: The aim of this study is to carry out a retrospective analysis of monoclonalgammopathies detected during the period of 2004, 2005 and 2006 in the ‘‘El Carmen’’laboratory, which is part of the Clinical Laboratory of Son Dureta Hospital. We studied themost important aspects related to these patients and the study of the monoclonalgammopathies detected.Material and methods: An epidemiological study was carried out on all the data, in orderto find the incidence of monoclonal gammopathies, as well as its distribution, and the ageand sex of the patients. We also studied the immunochemical types of the monoclonalcomponents, as well as some analytical parameters. The patient diagnosis was classifiedaccording to the most common pathology associated to the monoclonal component.Results: During these years, 696,115 patients belonging to the Healthy Area of Mallorcawere seen in the ‘‘El Carmen’’ laboratory and 83,305 (11.96%) serum protein electrophoreseswere performed.Only 1.43% had a positive result with electrophoretic immunofixation. The overallincidence was 70.98 new cases/100,000 inhabitants/year. The majority of patients (62.8%)with a monoclonal component had no diagnosis.& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.IntroducciónLas gammapatíasmonoclonales(GM)expresanelproductodelaproliferación de un clono de células plasmáticas escapado alcontrol normal de la homeostasis inmunoglobulínica. Estascélulas producen inmunoglobulinas (Ig) normales o sus fragmentos,cuyo aumento en sangre se detecta por la aparición de unabanda homogénea en el trazado electroforético (componentemonoclonal [CM]) 1 . Sin lugar a dudas, el mayor interés clínico delas GM estriba en dos hechos: a) la posibilidad de encontrar bajoun común denominador, el CM, patologías tan dispares comouna neoplasia o una infección, cuyo abordaje clínico-terapéuticodifieren radicalmente; b) la diferente evolución de una GM,que puede mantenerse de forma estable a lo largo de los años, obien corresponder a la fase inicial preclínica de un mielomamúltiple (MM), o una macroglobulinemia de Waldenstrom 2 .La GM más frecuente es la denominada GM de significadoincierto (GMSI) caracterizada por una concentración de laproteína monoclonalo30 g/l, un porcentaje de célulasplasmáticas en médula óseao10% y carencia de sintomatologíaclínica 3,4 . La prevalencia de la GMSI es de un 3%, en lapoblación mayor de 50 años, y aumenta con la edadalcanzando una tasa de 10% en población mayor de 85 años 5 .Actualmente, se considera que la GMSI constituye una etapapremaligna del MM 6 . En los trabajos realizados en poblaciónespañola 7 , la probabilidad de que una GMSI evolucione agammapatía maligna (GMM) era de un 8,5% a los 5 años y de un19,2% a los 10 años; Kyle et al 8,9 ,enestudiosconmayornúmerode pacientes y mayor número de años de seguimiento, concluíanqueelriesgodeprogresión a gammapatía maligna era del 10%,a los 10 años; del 21%, a los 20 años, y del 26%, a los 25 años,siendo la patología que con más frecuencia se desarrollaba elMM. Por su parte el MM, aproximadamente el 1,1% de todos lostipos de cánceres y entre el 10–15% de los de tipo hematológico,posee el índice de mortalidad más elevado de todos loscánceres 4 .Así, si consideramos que el MM es una enfermedadgrave con una media de supervivencia desde el diagnóstico de33 meses, según reflejó Kyle 10 , podemos afirmar que ladetección, tipificación y el seguimiento de los pacientes conGM es de gran importancia.Debido a que no existen parámetros que permitan predecirla transformación de una GMSI a gammapatía maligna, solo elcontrol clínico-biológico periódico nos permitirá valorarlaevolución de los pacientes y si tenemos en cuenta que ladetección y monitorización del CM precisa de métodoselectroforéticos, el laboratorio está en una situación privilegiadapara obtener la información de la incidencia, distribucióny evolución de los pacientes con GM y, por ello, debetener una actitud activa en el estudio de las GM.No es fácil conocer la frecuencia de GM en una zonageográfica, por la dispersión existente para su detecciónentre los diversos servicios clínicos relacionados con estapatología: Hematología, Geriatría, Laboratorio Clínico,Medicina Interna, Atención Primaria, etc.El Laboratorio del Carmen realiza los proteinogramas procedentesde la red de asistencia primaria correspondiente a 120centros de salud y unidades básicas y, también, los proteinogramasprocedentes del Hospital Universitario Son Dureta.El objetivo del trabajo es realizar un estudio retrospectivo delos CM nuevos detectados durante los años 2004, 2005 y 2006 enel Laboratorio del Carmen revisando los aspectos más relevantesen relación a estos pacientes y el estudio de GM detectadas.Material y métodosPoblación estudiadaLa población a estudio la constituyen los 560.202 habitantesque tienen como referencia al Laboratorio del Carmen,dependiente del Hospital Universitario Son Dureta (Palma deMallorca).

ARTICLE IN PRESSEstudio retrospectivo de componentes monoclonales detectados en Palma de Mallorca 71En función de las áreas de salud establecidas por elInstituto Balear de la Salud se ha realizado una división en 7áreas geográficas. Si consideramos la población atendida,podemos definir siete zonas. Zona I: Palma (incluye HospitalUniversitario Son Dureta), que atiende a una población de346.720 habitantes. Zona II (oeste): con una población de49.560 habitantes. Zona III (norte I): 24.692 habitantes.Zona IV (norte II): 40.691 habitantes. Zona V (Raiger):39.230 habitantes. Zona VI (Pla): 30.691 habitantes. Zona VII(sur): una población de 28.618 habitantes.Las peticiones analíticas tienen diversa procedencia:pacientes atendidos en los centros de salud de AtenciónPrimaria, en Consultas Externas de Atención Especializada, opacientes del Hospital Universitario Son Dureta.Se recogieron, de forma retrospectiva, los datos de los1.193 pacientes a los que se detectó y confirmó por primeravez un CM durante el periodo de 2004–06. La informaciónincluida en una base de datos informatizada fue, el nombredel paciente, sexo, año de nacimiento, número de centro desalud y/o unidad básica de salud y/o Hospital Son Dureta, lafecha de detección del CM, tipo de CM, concentración de lasIg G, Ig A, Ig M, diagnóstico concentración de hemoglobina,proteína total, albúmina y creatinina.Solo se reflejó en la base de datos los CM nuevos, no seincluyen las visitas repetidas de los pacientes.Obtención de muestrasSe extrajeron 20 cc de sangre venosa, obtenida en sistemade vacío sin aditivo. Posteriormente, se dejó coagular atemperatura ambiente y se centrifugó a 3.000 rpm durante10 min, para obtener el suero en el que se realizaron lasdeterminaciones. No se procesaron muestras de plasma paraevitar la presencia de fibrinógeno que presenta movilidadelectroforética similar a la de algunas Ig.Métodos analíticosLa concentración de proteína total en suero se cuantificómediante el método de Biuret, la albúmina por métodocolorimétrico con verde de bromocresol, y creatinina pormétodo de Jaffé cinético. Todas las determinacionesbioquímicas se realizaron en el analizador Advia 2.400(Bayer Diagnostics). La hemoglobina se cuantificó por elmétodo de la cianmetahemoglobina en el analizador ADVIA120 (Bayer Diagnostics).La electroforesis de las proteínas séricas (EPS) se realizómediante electroforesis capilar, utilizando el analizadorParagon CZE 2.000 (Beckman-Coulter Instruments). Lacuantificación de las Ig G, A y M se llevó a cabo en elnefelómetro Immage, mediante inmunonefelometría cinéticasiguiendo las instrucciones del fabricante y utilizandolos reactivos suministrados por (Beckman-Coulter Instruments).La identificación del CM se realizó por inmunofijaciónsobre gel de agarosa (Helena).Métodos estadísticosSe ha utilizado el método epidemiológico descriptivo,usando como marcador la tasa de incidencia de los nuevosCM detectados en el laboratorio durante los años 2004–2006.En el análisis estadístico, se realizó el test de Kolmogorov-Smirnov y la prueba T de Student para comparar losparámetros entre los grupos diagnósticos MM y GMSI.Todos los análisis estadísticos fueron llevados a cabo conel programa SPSS para Windows (Versión 11.0), y seconsideró que existía significación estadística cuandopo0,05.ResultadosEn los años 2004, 2005 y 2006 se atendieron a 696.115pacientes, el 52,6% eran hombres y el 47,4% mujeres, conuna edad media de 69 años.Los proteinogramas realizados en función de las distintaszonas geográficas quedan reflejados en la tabla 1.En total, se realizaron 83.305 EPS, lo que significa que sesolicitó una EPS al 11,96% de los 696.115 pacientes.Se tipificaron por inmunofijación 1.193 CM, por lo que lafrecuencia de los CM nuevos detectados en los 83.305 EPSfue de 1,43% (tabla 2).Los resultados en función de las diferentes áreasgeográficas divididas quedan reflejado en la figura 1.La tasa de incidencia global para la población dependientedel Laboratorio del Carmen, 560.202 habitantes es de70,98 casos nuevos/100.000 habitantes/año. La incidenciaen las 7 áreas queda reflejada en la figura 2.La tipificación por inmunofijación de los CM detectadosqueda reflejada en la tabla 3.En referencia a la cuantificación de Ig los resultados deimprecisión intraserie/interserie son inferiores al 5,6% paratodas las concentraciones de Ig 11 .Tabla 1 Número de proteinogramas realizados porzonas geográficas y años2004 2005 2006 TOTALZona I (346.720 hab.) 18.239 14.540 15.589 48.368Zona II (49.560 hab.) 2.234 2.602 2.085 6.921Zona III (24.692 hab.) 778 782 936 2.496Zona IV (40.691 hab.) 3.103 2.270 2.160 7.533Zona V (39.230 hab.) 2.889 2.756 3.366 9.011Zona VI (30.691 hab.) 1.292 1.208 1.376 3.876Zona VII (28.618 hab.) 2.286 1.374 1.440 5.100Total 30.821 25.532 26.952 83.305Tabla 2 Pacientes atendidos, proteinogramas e inmunofijacionespositivasPacientes EPS IFEþ IFEþ/EPS (%)2004 235.570 30.821 443 1,442005 223.670 25.532 419 1,642006 236.875 26.952 331 1,22Total 696.115 83.305 1.193 1,43EPS: electroforesis de proteínas séricas; IFEþ: inmunofijaciónpositiva.

ARTICLE IN PRESS72I. Llompart Alabern et alSi consideramos el valor de referencia de las Ig G:700–1.600 mg/dl; Ig A: 70–400 mg/dl, e Ig M: 40–230 mg/dl,el resultado de las Ig en función del tipo de CM quedareflejado en la tabla 4.Se realiza el estudio de los parámetros analíticos,hemoglobina, albúmina, proteínas totales y creatinina, enlos 2 grupos diagnósticos de MM y GMSI. Al comparar lasmedias para los grupos MM y GMSI, no se encontrarondiferencias estadísticamente significativas para ninguno delos parámetros estudiados (po0,05), excepto para lahemoglobina. (tabla 5).En el 62,8% de los pacientes con presencia de CM noconsta ningún diagnóstico. En el resto de pacientes, eldiagnóstico de los pacientes se ha clasificado en funciónde las enfermedades que con mayor frecuencia estánZona II(1,14%)Zona III(1,81%)Zona I(1,84%)Zona VII(1,44%)Zona IV(1,15%)Zona V(1,30%)Zona VI (1,38%)Figura 1 Porcentaje de resultados de inmunofijaciones positivasrespecto al n.1 de proteinogramas realizados según la zonageográfica.relacionadas con la presencia de un CM. Los resultadosquedan reflejados en la figura 3. Si establecemos unadiferenciación entre aquellos pacientes con diagnóstico decarácter no hematológico y los clasificamos según laspatologías que con mayor frecuencia presentan CM, losresultados quedan reflejados en la figura 4.DiscusiónEl diseño experimental posiblemente no es el método másadecuado para un estudio epidemiológico, porque laselección de pacientes no se ha realizado al azar y, portanto, está condicionado por la frecuencia con que losclínicos solicitan proteinogramas. De todas maneras, lasmuestras pueden dar una idea aproximada del Área Sanitariade Mallorca, porque tienen tan diversa procedencia comorevisiones rutinarias solicitadas en el centro de salud por elmédico de cabecera a pacientes sin ninguna clínica,pacientes de Consultas Externas, Urgencias o pacientesingresados en el Hospital Universitario Son Dureta.Tabla 4 Resultado de Inmunoglobulinas en función deltipo de CMTipoCMIg implicadaelevadaG 28,7% 37,5%A 86,0% 48,0%M 85,0% 25,5%Ig implicada elevada y descensode al menos una de las otrasCM: componente monoclonal; Ig: inmunoglobulina.12010080604020085ZonaIFigura 252ZonaII61ZonaIII66ZonaIV107ZonaV55ZonaVI84ZonaVIITasa de incidencia según la zona geográfica.Tabla 5Resultados de parámetros analíticosGMSIMMn M7SD n M7SDHb 72 13,671,8 35 11,672,3PT 58 73,075,7 31 72,0713,1Albúmina 69 36,875,3 28 38,574,6Creatinina 57 1,070,4 33 1,471,4Hb: hemoglobina; GMSI: gammapatía monoclonal de significadoincierto; M: media; MM: mieloma múltiple; PT: proteínatotal; SD: desviación estandar.Tabla 3Distribución de isotipos de paraproteínas detectadas por inmunofijaciónIgG k (%) 404 (30,3) IgA k (%) 108 (8,1) IgM k (%) 112 (8,4)IgG l (%) 304 (22,8) IgA l (%) 98 (7,3) IgM l (%) 59 (3,7)CB (%) 93 (7,0) B. Oligo (%) 10 (0,7) CP (%) 1 (0,07)CT (%) 6 (0,4) C LL (%) 7 (0,5)B. Oligo: bandas oligoclonales; CB: componente biclonal; CLL: cadenas ligeras libres; CP: cadenas pesadas; CT: componente triclonal.

ARTICLE IN PRESSEstudio retrospectivo de componentes monoclonales detectados en Palma de Mallorca 73Enf. Lipoproliferativas (2%)MW (0,75%) Amiloidosis (0,5%)Enf. Cadenas ligeras (0,5%)Plasmocitoma (0,5%)Otras hematológicas (3%)MGUSMM43%12%19%6%12%HepatopatíasNeoplasiasInfeccionesNeuropatíasOtrosCardiopatíasFigura 4 Distribución de los componentes monoclonalesasociados a patologías no hematológicas.El análisis de los 1.193 pacientes con presencia de CM nospermite valorar que es un grupo heterogéneo con edadesentre 18–107 años en el que predominan los mayores de40 años siendo la edad media del grupo estudiado de 69 años.La frecuencia de detección de gammapatías ha aumentadoen la práctica, debido a la generalización de losestudios electroforéticos y a la utilización de sistemas deseparación proteica cada vez más sensibles, precisos yfiables 2 . Hasta el año 1999, el Laboratorio del Carmenrealizaba la electroforesis de proteínas sobre soporte deacetato de celulosa y se realizó un trabajo similar al actualobteniendo una tasa de detección de CM de 26,00 casosnuevos/100.000 habitantes/año 12 . En el trabajo desarrolladoactualmente, la tasa de detección de CM es de 70,98casos nuevos/100.000 habitantes/año. Este incremento tanimportante se debe principalmente al mayor número de EPSrealizadas y a la mejor resolución aportada por la electroforesiscapilar.La tasa de incidencia global obtenida por nuestro laboratorio70,98 casos nuevos/100.000 habitantes/año es muy similar a laobtenida por Maiz et al 13 , que hallan una incidencia de 67,8/100.000 habitantes/año. Sin embargo, son datos muy superioresa los obtenidos por Giraldo et al en Zaragoza 2 con una incidenciade 36/100.000 habitantes/año, o Bergon et al 14 en Madrid, conuna incidencia de 10,1/100.000 habitantes/año. Posiblemente,la similitud de datos obtenidos con Maiz et al es debida a que la8%No hematológicasFigura 3 Distribución de los componentes monoclonalesdiagnosticados.selección del tipo de pacientes es muy similar, al igual que elelevado número de proteinogramas realizados 93.880 EPS,en el trabajo de Maiz et al, y 83.305 EPS, en el nuestro. Elporcentaje de inmunofijaciones positivas con respecto alnúmero de proteinogramas realizados es de 1,43%. La conclusiónque podemos obtener de este dato es el elevado númerode proteinogramas realizados sin una significación clínicarelevante. La explicación está muy relacionada con la poblaciónseleccionada, lo que ha provocado una reacción por parte dellaboratorio que mediante una campaña de concienciación a losmédicos de atención primaria ha recomendado la solicitud delproteinograma solo en los casos de sospecha de GM. Esta acciónha provocado un descenso importante del número de proteinogramassolicitados en la actualidad de forma que (a falta de unavaloración más profunda), podemos afirmar que el porcentajede inmunofijación electroforética positivo obtenidos frente a losEPS solicitados en estos momentos, es muy superior al quepublicamos en el trabajo actual.La tasa de incidencia según la zona geográfica es similaren todas ellas a excepción de las zonas I, V y VII. La zona Ipresenta la mayor población asignada y por tanto mayor n.1de proteinogramas realizados lo que podría explicar laelevada tasa de detección. Sin embargo para las zonas V y VIIcon una población asignada similar al resto de zonas (desdeII-VII) la tasa de detección es superior, lo que exige unestudio del tipo de población adscrita a estas zonas. Sitenemos en cuenta que la incidencia es superior en razanegra, población de mayor edad y sexo varón 15 podemosdeterminar que teniendo en cuenta que la tasa de varones yedad media es muy similar en todas las zonas, estos2 factores no podrían explicar esta incidencia superior paralas zonas V y VII. Por ello, podríamos pensar que una tasa deinmigración superior en esta zona podría explicar la elevadaincidencia. Actualmente, Atención Primaria en Baleares notiene adscrita un número de historia clínica y, por tanto, unestudio de características demográficas es complejo por loque la justificación de las diferentes tasas de incidenciaserán objeto de un estudio posterior.La distribución de CM detectados coincide con lapublicada por trabajos de otros autores 2,4,13 donde el CMmás frecuente es el de Ig G kappa seguido de Ig A e Ig M.Los resultados obtenidos sobre la concentración de Ig enfunción del CM detectado, implican que ante la sospecha deun CM de tipo Ig A o CM de IgM, la concentración elevadade esa Ig A o Ig M (en ausencia de otras situaciones clínicasde carácter inflamatorio/infeccioso) permite sospechar laposible presencia de ese CM, ya que en el 86% de CM de tipoIgA la concentración de esta Ig está por encima de losvalores de referencia, al igual que ocurre con los CM de tipoIgM en los que el valor de IgM está elevada en el 85% de loscasos. Sin embargo, el valor de IgG no es un datodiscriminante ante la sospecha de un CM IgG ya que soloen el 28,7% de los casos, la IgG está por encima del rango dereferencia. Al estudiar conjuntamente en un CM el aumentode la Ig implicada y el descenso de las otras dos como signode mayor invasión medular y pero pronóstico, es en el CMtipo Ig A en el que existe en un 48% de los casos un aumentode la concentración de Ig A conjuntamente con unadisminución de la Ig G y /o Ig M.Si observamos que en el 62,8% de los pacientes quepresentaban un CM no existe un diagnóstico, podemosafirmar que el hallazgo de este CM fue fortuito y la falta

ARTICLE IN PRESS74I. Llompart Alabern et alde manifestaciones clínicas relacionadas con GM no llevó aestudios posteriores. Actualmente, no existe un protocoloconsensuado entre Atención Primaria y Atención Especializadaa diferencia de otras comunidades 16 , por lo que enmuchas ocasiones a estos pacientes no se les realiza unestudio diagnóstico completo posterior.En los pacientes que presentaban un diagnóstico relacionadocon la presencia del CM, el grupo mayoritario, era el deGMSI y, en segundo lugar, el grupo de pacientes condiagnostico de MM, resultados similares a los publicados enla bibliografía general sobre CM. Sin embargo, contrariamentea lo observado en otros estudios, al analizar nuestros valorespara albúmina, proteína y creatinina, no encontramosdiferencias estadísticamente significativas. Una posibleexplicación a este hecho podría ser que nuestros datoscorresponden al momento del diagnóstico de MM y GMSI. Sinembargo, en otros estudios similares, los autores realizan unseguimiento evolutivo a largo plazo de los pacientes estudiados,razón por la cual aparecen diferencias estadísticamentesignificativas entre ambos grupos (MM y GMSI) para losdistintos parámetros estudiados. En nuestro caso, el únicoparámetro donde encontramos diferencias significativas, es lahemoglobina, pero esto podría ser debido a la diferencia devalores de ésta entre el sexo masculino y femenino.A pesar de que se han introducido nuevos tipos detratamiento, el MM es una enfermedad incurable y, dado quela concentración de la Ig monoclonal está relacionadadirectamente con la masa del clon de células que la produce(con excepción del mieloma no secretor), el CM constituyeun marcador bioquímico esencial tanto en el momento deldiagnóstico del MM 17,18 , como en la monitorización y en laevaluación de la respuesta al tratamiento 4 . Así, es muyimportante que el laboratorio disponga de un fichero pararegistrar los datos evolutivos del paciente 19 , siendo fundamentalreflejar en la ficha del paciente la cuantificación delCM realizada por densitometría siempre que el tipo de CM lopermita 15 , de forma que la concentración del CM adquiere elsignificado de marcador tumoral para el seguimiento deestos pacientes.Del resto de pacientes cuyo CM se asoció a un diagnósticosin relación con patología hematológica, el grupo mayoritariolo constituían los pacientes que presentaban unahepatopatía, neoplasia o cardiopatía, al igual que el trabajopublicado por Giraldo et al 2 , confirmando la detección deestos CM de forma fortuita, que posiblemente tendrán uncarácter transitorio, dato a evaluar con el seguimientoposterior de estos pacientes.ConclusiónLa detección y monitorización del CM precisa de métodoselectroforéticos, lo que sitúa al laboratorio en una situaciónprivilegiada para obtener la información de la incidencia,distribución y evolución de los pacientes con GM y debeprovocar una actitud activa en el estudio de las GM.Parece existir una mayor incidencia de CM en la isla deMallorca que en otras zonas de la geografía española, lo quepodría hacer pensar en la posible existencia de factores deriesgo que provoquen esta elevada casuística. La tasa deincidencia superior en las zonas V y VII precisa de estudiosposteriores que permitan explicar este hecho.La petición del proteinograma en población general notiene justificación, por lo que es imprescindible que ellaboratorio adopte medidas para racionalizar la solicitud deproteinogramas al laboratorio (estas medidas ya se hantomado y ha descendido considerablemente el número deproteinogramas solicitados).Es imprescindible elaborar un protocolo de estudio de CMentre Atención Primaria, Atención Especializada y losservicios de Análisis Clínicos e Inmunología.Los resultados obtenidos en cuanto al diagnóstico de lospacientes son similares a los publicados por otros autores.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.Bibliografía1. García M, Borque L. Sociedad Española de Bioquímica Clínica yPatología Molecular. Comisión de Proteínas. Recomendacionespara el estudio de las gammapatías monoclonales en suero.Química Clínica. 2000;19:214–8.2. 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ARTICLE IN PRESSEstudio retrospectivo de componentes monoclonales detectados en Palma de Mallorca 7513. Maiz D, Bal MJ, Fraga D, Bulnes MJ, López A, Arroyo JC.Incidencia de gammapatias monoclonales en el área sanitariade Lugo durante los años 1994 a 2004. Química Clínica.2006;25:397–402.14. Bergón E, Bergón M. Retrospective study of monoclonalgammopathies detected in the clinical laboratory of a spanishhealthcare district: 14-year series. Clin Chem Lab Med.2007;45:190–6.15. Singh J, Dudley A, Kulig K. Increased incidence of monoclonalgammopathy of undetermined significanceinblacksanditsagerelateddifferences with whites on the basis of a study of 397 menand women in a hospital setting. J Lab Clin Med. 1990;116:785–9.16. Amor M, Sanchez P, Diez M, Batlle F, Martínez A. Gammapatíasmonoclonales. Guías Clínicas. 2006;6:1–2.17. Durie BGM, Harrousseau JL, San Miguel J, Bladé J, Barlogie B,Anderson K, et al. International uniform response criteria formultiple myeloma. Leukemia. 2006;20:1467–73.18. Durie BG, Jacobson J, Barlogie B, Crowley J. Magnitude ofresponse with myeloma frontlinetherapy does not predictoutcome: importance of time of progression in southwestoncology group chemotherapy trials. J Clin Oncol. 2004;22:1857–63.19. Bergon E, García L. Frecuencia de gammapatias monoclonalesen una muestra no seleccionada. Quim. Clin. 1997;16:135–41.

ARTICLE IN PRESSRev Lab Clin. 2010;3(2):76–79Revista del Laboratorio Clínicowww.elsevier.es/LabClinNOTA TÉCNICACáncer medular de tiroides familiar: importancia del estudiomolecular en el diagnósticoSara López a, , Ana Cerezo a , Mubarak Alramadan b y María Dolores Hernández aa Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Virgen de la Luz, Cuenca, Españab Unidad de Endocrinología, Hospital Virgen de la Luz, Cuenca, EspañaRecibido el 10 de julio de 2009; aceptado el 2 de marzo de 2010Disponible en Internet el 15 de abril de 2010PALABRAS CLAVECáncer medular detiroides familiar;RET;CalcitoninaResumenEl cáncer medular de tiroides familiar, neoplasia del tejido tiroideo poco prevalente, tienesu origen en una mutación del protoncogén RET. A continuación describimos un caso depresentación atípica y mutación poco frecuente (V804L), en el que la punción aspiraciónaguja fina y las técnicas de imagen no resultaron concluyentes y fueron las pruebasbioquímicas y el análisis molecular del gen RET las que permitieron llegar al diagnóstico yestablecer el pronóstico del caso índice y sus familiares.& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechosreservados.KEYWORDSFamilial medullarythyroid cancer;RET;CalcitoninFamilial medullary thyroid carcinoma: Importance of the molecular analysisin the diagnosisAbstractFamilial medullary thyroid cancer (FMTC) is a non-predominant thyroid neoplasiaoriginating from a proto-oncogene RET mutation. The case presented is atypical in itsform of presentation, a fairly uncommon mutation (V804L) and does not have conclusivefine-needle aspiration biopsy (FNAB) and image studies. Biochemical and RET molecularanalysis has a high diagnostic and predictive value in the index and familial cases.& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.Introducción Autor para correspondencia.Correo electrónico: slopezm@sescam.jccm.es (S. López).El cáncer medular de tiroides familiar (CMTF) es unaneoplasia poco frecuente de la glándula tiroidea, cuyoorigen es el resultado de una mutación en el protoncogénRET. Puede presentarse aisladamente o asociada a otras1888-4008/$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.labcli.2010.03.001

ARTICLE IN PRESSDiagnóstico molecular 77endocrinopatías en el MEN2 1 , mostrando un patrón autosómicodominante con penetrancia casi completa y expresividadvariable 2 .A continuación se describe un caso familiar de CMT depresentación atípica y mutación infrecuente 3 , resaltando laimportancia de las pruebas moleculares en el diagnóstico ypronóstico del caso índice y sus familiares.Caso clínicoMujer de 72 años que acude a consulta de digestivo pormolestias abdominales y pérdida de peso en los últimosmeses. Antecedentes personales sin interés. Alta prevalenciaoncológica en antecedentes familiares (pulmón, gástrico,colon y próstata).Todos los estudios bioquímicos y radiológicos (ecografíaabdominal, gastroscopia y colonoscopia) resultan ser normalesexcepto la determinación de CEA de 40,7 ng/ml. Sesolicitan nuevas determinaciones hormonales (gastrina, VIP,catecolaminas, metanefrinas, GH, ACTH, insulina, glucagón,péptido Cy). Estando todas ellas dentro de rango exceptola calcitonina de 858 pg/ml, se decide realizar una interconsultaa endocrino ante la sospecha de tumor neuroendocrinovs. CMT.Dentro de las pruebas de imagen realizadas, destaca laecografía cervical que informa de 2 nódulos, uno en cadaTabla 1 Evolución de la concentración sérica decalcitoninaMeses tras IQTiempo (min)0 1 2 3 53 8 110 114 92 808 8 78 69 58 3515 5 59 47 4124 5 20 14 15 1328 835 8 8 13 20 37Interpretación: nivel basal o14 pg/ml, nivel más alto de lacurva no superior a 30 pg/ml.lóbulo tiroideo, de 1 2cm y 2 1,5 cm, objetivándosemediante TAC cérvicotorácico calcificaciones intranodularessin evidencia de linfadenopatías cérvicomediastínicas oaxilares.La punción aspiración con aguja fina bajo controlecográfico evidencia varios grupos celulares positivos paracalcitonina y negativos para tiroglobulina no determinándosedatos de atipia o malignidad celular, sin embargo, lainsuficiencia y falta de representatividad de la muestraimposibilita el diagnóstico anatomopatológico de CMT.La PET evidencia una captación compatible con bociomultinodular difuso y el rastreo gammagráfico con somatostatina(OCTREOSCAM) objetiva una asimetría tiroidea conaumento del lóbulo tiroideo izquierdo.Una analítica posterior confirma elevación de calcitonina(1.134 pg/ml) y CEA (76,2 ng/ml).Ante el diagnóstico de sospecha de CMT se solicita estudiode mutaciones en el protoncogén RET, detectándose unamutación germinal en heterocigosis que afecta al residuo804 (V804L) en el exón 14.Tras la confirmación del diagnóstico, se realiza tiroidectomíatotal con linfadenectomía cervical radical, evidenciándoseen el estudio anatomopatológico posterior,proliferación neoplásica de células C y afectación ganglionaren 3 de los ganglios extirpados.El seguimiento se realiza con calcitonina basal y trasestimulación con gluconato cálcico.Ante la persistencia de niveles elevados de CT trasestimulación varios meses postintervención, se realizagammagrafía tiroidea que confirma presencia de tejidotiroideo residual funcionante y se decide ablación con yodoradiactivo dado que el remanente es pequeño y de difícilextirpación. Como se observa en la tabla 1, los valores decalcitonina se normalizan (24 meses postintervención).En la actualidad la paciente permanece estable.Debido a la alta penetrancia de la mutación y paradeterminar si se trata de un caso esporádico o familiar, seofrece pruebas de cribado genético a familiares de primergrado por consanguinidad: 2 hermanos presentaron pruebaspositivas, 2 hermanas negativas y en uno no se pudieronrealizar por haber fallecido (fig. 1).Los no portadores de la mutación fueron excluidos delprotocolo de seguimiento. En los casos positivos se continuó?72646862664347 33 27 38 35 29 30 39 40117 21 25 5 2 15 11 1 8m 3?Caso índiceFallecido sin ser estudiado genéticamenteNo portador V804LPendiente de informe portador V804LPortador mutaciónFigura 1Portadores de la mutación tras estudio molecular del protoncogén RET.

ARTICLE IN PRESS78S. López et alel estudio molecular en la segunda generación, resultandoportadores de la mutación los 2 hijos del caso índice y los 6de sus 2 hermanos y no portadores, los 2 hijos del hermanofallecido.Se continúa el estudio en la tercera generación, presentandopruebas positivas uno de ellos, negativas 5 y estánpendientes de informe genético, otros 5 que no pertenecena nuestra área sanitaria.A todos los portadores de la mutación se les realizarondeterminaciones de calcitonina basal y tras estimulaciónque resultaron ser anormalmente altas en el 33–55% de loscasos respectivamente. Además para descartar el desarrollode otras neoplasias asociadas a MEN2 se determinaroncatecolaminas y metanefrinas en plasma y orina queresultaron normales en todos los casos.Excepto un hermano del caso índice, todos los familiaresque resultaron ser portadores optaron por la tiroidectomíacomo primera opción y en ellos se confirmó, medianteanatomía patológica, hiperplasia neoplásica de célulasC y CMT.DiscusiónEl CMT constituye el 5–10% de las neoplasias de origentiroideo 1,4 y el único que puede ser diagnosticado porpruebas genéticas. Siendo la esporádica, la forma másfrecuente de presentación (75%), resulta de especial interésla forma hereditaria, bilateral y multicéntrica 5 , cuyo origenes resultado de una mutación germinal en el protoncogénRET.El protoncogén RET, situado en el cromosoma 10(10q11,2), tiene 21 exones y codifica una proteína de lafamilia de los receptores de membrana con 3 dominios biendiferenciados (fig. 2): uno extracelular altamenteconservado (péptido señal N-terminal, cadherin-like ydominio rico en cisteínas), otro transmembrana y otrointracelular (tirosin-quinasa) 5,6 (fig. 2).La proteína RET juega un papel esencial en la migración ydesarrollo de los tejidos que surgen de la cresta neural. Estáexpresado en células C del tiroides, médula adrenal,paratiroides, ganglios simpáticos y parasimpáticos, gangliosentéricos y tracto urogenital 6 . Hay 3 isoformas del RET quedesempeñan papeles distintos en la diferenciación tisularembrionaria 7 .Son numerosas las mutaciones conocidas que producensobreexpresión del protoncogén RET e incremento de latransmisión de señales dando lugar a proliferación celular.Dependiendo de la localización de la mutación se puedenclasificar 7,8 en: mutaciones que afectan al dominio extracelular(exones 10 y 11), responsables del 98% de los casosMEN2A y CMTF y mutaciones que afectan al dominiointracelular, responsables del 4% de CMTF exones (13, 14[V804L mutación de nuestra paciente] y 15) y asociadasexclusivamente a pacientes con MEN2B (exones 15 y 16).El cribado de familiares de 1. er grado que clásicamente serealizaba mediante la determinación de calcitonina basal otras estimulación 9,10 , está siendo sustituido por la deteccióngenética de las mutaciones en el protoncogén RET ya que elestudio molecular se ha convertido en el gold estándar comoprueba diagnóstica y predictiva del CMT, con sensibilidad yespecificidad próximas al 100% 11 .El caso descrito es un CMT de tipo hereditario, bilateral ymulticéntrico, de presentación clínica atípica, sin disfuncióntiroidea, crisis hipertensivas u otros síntomas neuroendocrinos(motivo de consulta: dolor abdominal y pérdida depeso) y una mutación poco frecuente (V804L).Aunque CT y CEA resultan anormalmente elevados, lastécnicas de imagen: ecografías, TAC, PET y octreoscam, asícomo la punción aspiración con aguja fina no son concluyentespor lo que el estudio genético del protoncogén RETfue determinante para el diagnóstico de CMT, confirmadopor el estudio histológico posquirúrgico.El CMT es la primera manifestación neoplásica en lamayoría de los individuos MEN2, de modo que algunasfamilias han sido incluidas incorrectamente como CMTF conel consiguiente riesgo de no prevenir el feocromocitoma 12 .Concretamente la mutación V804L ha sido descrita yasociada fundamentalmente con CMTF, pero algunas serieshan apuntado que puede relacionarse con el desarrollo defeocromocitoma. Las pruebas genéticas y bioquímicasfueron decisivas en el cribado familiar confirmándose queestamos ante un caso de CMTF con al menos 12 miembrosportadores de la mutación, estando 5 pendientes deinforme.GDFNGRF-alfaNH2Dominios cadherina-likeDominio rico en cisteínasAgradecimientos Franquelo R, Jefe de Servicio Análisis Clinicos, Hospital V.de la Luz, Cuenca. del Río J.J, Servicio Anatomía Patológica, Hospital V. dela Luz, Cuenca. García A, Especialista en Inmunología, Hospital V. de laLuz, Cuenca. Dalmau, María.Dominios tirosin-kinasaFigura 2COOHRET.Bibliografía1. Sippel RS, Kunnimalaiyaan M, Chen H. Current Management ofMedullary Thyroid Cancer. Oncologist. 2008;13:539–47.2. Elisei R, Romei C, Cosci B, Agate L, Bottici V, Molinaro E. RETGenetic Screening in patients with Medullary Thyroid Cancer

ARTICLE IN PRESSDiagnóstico molecular 79and Their Relatives: Experience with 807 Individuals at OneCenter. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;92:4725–9.3. Niccoli-Sire P, Murat A, Rohmer V, Franc S, Chabrier G, Baldet L,et al. Familial Medullary Thyroid Carcinoma with NoncysteineRET Mutations: Phenotype-Genotype Relationship in a LargeSeries of Patients. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;86:3746–53.4. Eng C. RET Proto-Oncogene in the Development of HumanCancer. Journal of Clinical Oncology. 1999;17:380.5. Forga Llenas L. Genética del carcinoma medular de tiroides.Endocrinol Nutr. 2007;54:371–8.6. Nacional Comprehensive Cancer Network. Thyroid carcinoma.Practice guidelines in Oncology-v. 2. NCCN Inc; 2006.7. Willem J, de Groot MD, Thera P, Links MD, Plukker MD, Lips MD,et al. RET as a diagnostic and therapeutic target in sporadic andhereditary endocrine tumors. Endocrin rewiews, doi:10.1210/er.2006-0017.8. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P,Bordi C, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type1 and type 2. The journal of clinical endocrinology andmetabolism. 2001;86:5658–71.9. Demers LM, Spencer CA. Laboratory medicine practice guidelines:Laboratory support for the diagnosis of thyroid disease. TheNational Academy of Clinical Biochemistry. 2002(13):66–72.10. Machens A, Hauptmann S, Dralle H. Medullary Thyroid CancerResponsiveness to Pentagastrin Stimulation: An Early SurrogateParameter of Tumor Dissemination? J Clin Endocrinol Metab.2008;93:2234–8.11. Carreño M, Girbés J, Malluguiza R, Serrano S, Tudela J, Alfayate R,et al. Utilidad del protoncogén RET en el diagnóstico del cáncermedular de tiroides de tipo hereditario. Correlación con loshallazgos quirúrgicos. Acta Otorrinolaringol Esp. 2001;52:57–63.12. Martínez Férez IM, Villegas Portero R. Análisis de mutaciones enel gen RET. Ministerio de Sanidad y Consumo. 2008:22–7.

ARTICLE IN PRESSRev Lab Clin. 2010;3(2):80–86Revista del Laboratorio Clínicowww.elsevier.es/LabClinREVISIÓNActuación del laboratorio ante la obtención de valores críticosCristina Herrera Rodrigo a,d , Concha Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti b,d ,Antonio Buño Soto c y Miguel García Montes a,a Área de Laboratorio, Hospital Moncloa (ASISA), Madrid, Españab Servicio de Bioquímica, Hospital Universitario Virgen de la Salud, Toledo, Españac Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Españad Grupo de Trabajo de Valores Críticos de la Asociación Española de Biopatología Médica (AEBM)Recibido el 15 de julio de 2009; aceptado el 7 de diciembre de 2009Disponible en Internet el 21 de abril de 2010PALABRAS CLAVEValores críticos;Valores de alerta;Notificación devalores críticosResumenEn el laboratorio clínico se obtienen los resultados de los estudios solicitados a lospacientes. Los informes de estos resultados se entregan habitualmente al paciente o a sumédico, en papel o mediante sistemas informáticos, en los plazos de respuestaestablecidos de acuerdo con el resto del equipo asistencial y siguiendo las normas de lainstitución. En algunas ocasiones, los resultados obtenidos no permiten agotar esostiempos de respuesta, sino que su trascendencia para la situación del paciente requiere lacomunicación urgente al personal sanitario a cuyo cargo se encuentre. En estos casos, todoel personal con responsabilidad en el laboratorio debe conocer cómo detectar uno de estosvalores críticos y cómo actuar cuando lo encuentre. Se revisan los conceptos y la normativacorrespondiente y se recomiendan procedimientos para la detección, la notificación y ladocumentación de valores críticos.& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechosreservados.KEYWORDSCritical values;Alert values;Critical valuesreportingLaboratory action on obtaining critical valuesAbstractThe clinical laboratory performs the tests requested on patients. The laboratory reportsthese results to patients or their medical doctors in paper or electronic form, within theestablished response time and under the institutional regulations. Occasionally, theimportance of the data obtained, forces to immediate communication with the health Autor para correspondencia.Correo electrónico: laboratorio@clinicamoncloa.es (M. García Montes).1888-4008/$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.labcli.2009.12.001

ARTICLE IN PRESSActuación del laboratorio ante la obtención de valores críticos 81personnel in charge. All laboratory staff must know how to detect and inform these criticalvalues. We have reviewed regulations and common concepts, such as detection, reportingand documentation procedures of the critical values in clinical laboratory.& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.IntroducciónEn 1972, Lundberg 1 acuñó el concepto de )valores críticos*.Los definió como indicadores de un estado fisiopatológicotan alejado de la normalidad que puede poner en peligro lavida del paciente si no se actúa rápidamente y para el queexiste tratamiento. Fue el primero en reflejar la importanciade comunicar a tiempo este tipo de incidencia en lasdeterminaciones analíticas 2 .A pesar de la escasa presencia de este concepto en laliteratura médica, con el tiempo se aceptó que lacomunicación de estos valores críticos era una norma debuena práctica del laboratorio, se establecieron límitescríticos para las determinaciones analíticas que requeríannotificarse urgentemente al clínico y se puso de manifiestola necesidad de que los laboratorios clínicos poseyeran unprotocolo con los pasos por seguir cuando se produjera unvalor alarmante en los resultados de una prueba analítica 3 .ObjetivoEl objetivo de este escrito es revisar los distintos aspectosde la respuesta a la pregunta )¿Qué debe hacer ellaboratorio ante la obtención de resultados extremos quepueden indicar una situación clínica crítica?*, así comoresaltar la necesidad de protocolizar la identificación y larápida comunicación de los valores críticos, no solo por seralgo obligado dentro de una política de calidad, sino por seruna responsabilidad del laboratorio en su aportación alcuidado del paciente.DefinicionesValor crítico, valor de pánico, resultado crítico de unaprueba: resultados de pruebas de laboratorio que debencomunicarse de forma inmediata al médico responsable delpaciente porque se considera que requieren una atenciónclínica urgente. Puede ser tanto un resultado de una pruebade rutina como de una prueba urgente.Límites críticos: cifras límite alta y baja, más allá de lascuales los resultados de una prueba de laboratorio seconsideran valores críticos porque reflejan una amenazapara la vida del paciente si no se aplica el tratamientoadecuado.Valores de alerta, valores de alarma: resultados depruebas de laboratorio cuya rápida comunicación puedasuponer un beneficio para la evolución clínica del paciente ouna reducción del gasto sanitario, además de los que ponenen peligro la vida del paciente.Evolución del conceptoAutores como Hortin y Csako 4 proponen el término valoresde alerta en sustitución de los de valores críticos o valoresde pánico utilizados por Lundberg al considerar que estostérminos inducen ansiedad en los pacientes y sus familias yno son adecuados en un contexto medicolegal.Además, con esta denominación, amplían el conceptopara incluir no solo aquellos que ponen en peligro la vida delpaciente, sino también aquéllos cuya rápida comunicaciónpueda suponer un beneficio para la evolución clínica delpaciente o una reducción del gasto sanitario. Ejemplos deello serían los niveles séricos elevados de antibióticospotencialmente nefrotóxicos o los niveles inadecuados deinmunosupresores en los receptores de trasplantes.Para estos autores, un importante número de los llamadosvalores de alerta no se considerarían médicamente significativos,sino que se deberían a problemas en la fasepreanalítica o a interferencias en la fase analítica. Por esto,supondría una oportunidad y una responsabilidad de loslaboratorios usar estos valores para mejorar la calidad de susprocedimientos 5 .Esta ampliación del concepto permitiría ampliar la listade valores que comunicar y aumentaría el flujo deinformación útil en beneficio del paciente, pero comocontrapartida puede llegar a suponer un exceso deinformación que sature al clínico y al laboratorio y quereste fuerza a las comunicaciones más críticas.Tillman y Barth 6 , en 2003, recogen ambos términos, peroaplican la definición original de Lundberg, no el conceptoampliado.Desde entonces, en la revisión de la literatura médica seaprecia que el término )valores críticos* (critical values) esel que se ha impuesto claramente y el que proporcionará lamayoría de los resultados de búsqueda bibliográfica.Lista de valores críticosEl Colegio Americano de Patólogos (CAP), tras realizar el Q-Probes Study 2002, abandonó el intento de establecer porconsenso una lista nacional estándar de valores críticos,pero propuso una lista genérica que sirviera de punto departida para que cada laboratorio desarrollase la suya 5 .Latabla adjunta muestra un ejemplo (tabla 1) 3,18,21 .El responsable del laboratorio debe ser el encargado dediseñar la lista de valores críticos teniendo en cuenta lascaracterísticas particulares de su centro y de la población ala que atiende, la prevalencia de enfermedades atendidas,las especialidades o los programas especiales existentes, porejemplo, si atiende a trasplantes de médula ósea, Neonatología,cirugía cardíaca, obstetricia de alto riesgo, etc 7 .Para este proceso es esencial consultar con el resto defacultativos de las distintas especialidades implicadas, bien

ARTICLE IN PRESS82C. Herrera Rodrigo et alTabla 1 Ejemplo de lista genérica de valores críticos en adultos 3,18,21Prueba: límites críticos. Unidades convencionales (sistema internacional)pH arterial o7,20 y 47,60pCO 2 arterialo20 y 460 mmHgpO 2 arterialo40 mmHgCO 2 total o15 y 450 mEq/l (o15 y 450 mmol/l)Calcio iónico o3,0 y 46,0 mg/dl (o0,75 y 41,50 mmol/l)Carboxihemoglobina420% de saturación de hemoglobina (0,2 proporción de saturación dehemoglobina)Albúmina sérica o1,5 g/dl (15 g/l)Calcio total o6,5 y 413 mg/dl (o1,63 y 43,25 mmol/l)Creatinina 43,0 mg/dl (265,2 mmol/l)Glucosa o45 y 4450 mg/dl (o2,50 y 424,98 mmol/l)Lactato 436 mg/dl (44,0 mmol/l)Fósforo o1,0 mg/dl (0,323 mmol/l)Magnesio o1,0 y 44,7 mg/dl (o0,41 y 41,93 mmol/l)Potasio o2,5 y 46,5 mEq/l (o2,5 y 46,5 mmol/l)Sodio o120 y 4160 mEq/l (o120 y 4160 mmol/l)Urea 4100 mg/dl (435,7 mmol/l)Troponina I 40,5 ng/ml (40,5 mg/l)Digoxina 42,5 ng/ml (3,20 nmol/l)Paracetamol 450 mg/l (4331 mmol/l)Litio 42,0 mEq/l (2,0 mmol/l)Hemoglobina o7,0 y 420,0 g/dl (o70 y 4200 g/l)Hematocrito o20 y 460%Recuento de leucocitos o1,5 y 450,0 10 3 /ml (o1,5 y 450,0 10 9 /l)Recuento absoluto de neutrófilos o500/ml (o0,5 10 9 /l)Extensión de sangre para blastos: positivaRecuento de plaquetas o40 y 4999 10 3 /ml (o40 y 4999 10 9 /l)Tiempo de protrombina 430 s o INR 45,0Tiempo parcial de tromboplastina 478 sactivadaFibrinógeno o100 mg/dl (o2,94 mmol/l)Hemocultivo: positivoCultivo de LCR: positivoTinción o cultivo para micobacterias: positivoAntígenos capsulares en LCR: positivosExtensión de sangre para malaria: positivoCultivo de heces: aislamiento inicial de Salmonella, Shigella, Campylobacter o YersiniaCO 2 : dióxido de carbono; INR: cociente internacional normalizado; LCR: líquido cefalorraquídeo; pCO 2 : presión parcial de dióxido decarbono; pO 2 : presión parcial de oxígeno.informalmente o bien a través de reuniones formales. Esmuy beneficioso que el conjunto de los facultativosimplicados o, en su defecto, un comité institucional que ledé el visto bueno, consensúen y aprueben la lista de valorescríticos. Esto asegura que la lista esté adaptada a lasnecesidades del centro y obtenga un mayor respaldo detodos los implicados 3 .Algunos resultados se pueden considerar críticos y, portanto, se pueden comunicar únicamente la primera vez quese produzcan o, si se repiten, después de transcurrido unperíodo de tiempo determinado. Esto evita comunicacionesexcesivas, pero solo se puede aplicar a pocos analitos ycomplica la lista de valores críticos. En la práctica resultamás simple comunicar los valores repetidos que logrardiscriminarlos, sobre todo si desde el laboratorio no se tieneacceso a todos los detalles clínicos para saber si un resultadorepetido es o no inesperado 8 .Lo mismo ocurre con la introducción de valores críticosespecíficos para determinadas enfermedades, programas oespecialidades: por una parte, satisface mejor las necesidadesde estos y evita comunicaciones innecesarias, peropor otra parte, hace mucho más complicada la aplicación dela lista de valores críticos. Para una identificación individualizadade estos valores críticos, sería deseable que losfacultativos del laboratorio tengan acceso de forma rápida ycómoda a los datos demográficos y al archivo histórico deresultados del paciente, el médico o el servicio peticionario,los resultados del resto de determinaciones analíticas, siestá ingresado o no y en qué servicio, la historia clínica, etc.a través de la red informática del centro para poder

ARTICLE IN PRESSActuación del laboratorio ante la obtención de valores críticos 83comparar esta información con las categorías de una lista asíconfeccionada.Es importante que se realice una interpretación estrictade los límites consensuados para estos resultados, porejemplo, un valor de glucemia de 451 mg/dl sería un valorcrítico, mientras que un valor de 449 mg/dl no lo sería si seha establecido el límite crítico en un valor superior a450 mg/dl 3 .Es imprescindible diseñar cuidadosamente la lista devalores críticos en cuanto a su amplitud, a su complicación ya su adecuado ajuste de los límites críticos, y respetar unequilibrio entre información necesaria y recursos existentespara comunicarla, recibirla y establecer las accionesderivadas de ella 3,8,9 . Un exceso de notificaciónsaturaría tanto al laboratorio como a los receptores de lainformación 10 .Por todos estos motivos, no existe una lista aceptadauniversalmente, y cada laboratorio debe elaborar la suya.Procedimiento de notificación de valorescríticosUna vez aprobada la lista de valores críticos, debe estardisponible para el conjunto de profesionales que emiten yreciben los resultados del laboratorio. Esto se puedeconseguir al incluirla en el manual de calidad del laboratorio,en el manual de procedimientos del centro y en elsistema informático.El protocolo de valores críticos debe ser un documentodinámico. Para ello, es fundamental que se revise y seactualice periódicamente para que refleje los cambios en lasnecesidades de la institución e incluya, si procede, lasnuevas pruebas analíticas que se vayan introduciendo en lacartera de servicios.Es necesario controlar la forma en que se notifican estosresultados.El proceso comienza con el reconocimiento de que unresultado de laboratorio constituye un valor crítico y, portanto, la vida del paciente puede estar en peligro si no seactúa con rapidez.Es importante que se notifique un valor crítico sólo si lamuestra sobre la que se realiza la determinación es laadecuada, está en condiciones satisfactorias y no presentaposibles interferencias analíticas para ese analito (porejemplo, ictericia, turbidez o hemólisis evidentes) u otrasfuentes de error. Los problemas preanalíticos más frecuentessuelen ser contaminaciones de la muestra con fluidosparenterales, muestras obtenidas en tiempos incorrectos,retraso en el procesamiento de la muestra, inadecuadotratamiento en su transporte y contaminación de lasmuestras con anticoagulantes en el momento de laextracción. Ante la sospecha, lo que se debe comunicar esla necesidad de recoger otra muestra en las condicionesadecuadas para obtener un resultado válido.Sería imprudente comunicar un resultado crítico si no seha comprobado previamente por repetición del análisisantes de su notificación. Sería admisible, en algún caso,para agilizar la notificación, avanzar el resultado comopreliminar, pendiente de confirmación.Emitir un informe con valores incorrectos que no secorrespondan con el estado clínico del paciente supone unperjuicio para el paciente, la persistencia de datos falsosreflejados en su historia, el posible aumento del costesanitario y una pérdida de credibilidad para el laboratorio.El protocolo de valores críticos debe especificar a quépersonal le corresponde informar y a quién le corresponderecibir la información. Lo ideal sería que el técnico querealiza y verifica la prueba informe al facultativo dellaboratorio y que éste se lo notifique directamente al clínicoencargado del paciente.Para agilizar la notificación, el protocolo puede permitirque otras personas reciban la información enviada desde ellaboratorio, pues se sobreentiende que estas personastransmitirán la información al clínico tan pronto como seaposible. Generalmente, se admite que los profesionalessanitarios (residentes, enfermeras, etc.) transmiten lainformación de forma más fiable que el resto (personaladministrativo, recepcionistas, etc.).Los medios más eficaces para hacer llegar la informaciónsobre valores críticos son el teléfono, los mensajes a travésde buscapersonas y los informes de resultados en la redinformática local con aviso luminoso en pantalla. Lo másgeneral y conveniente es que se notifiquen por teléfono. Losmensajes de voz, los correos electrónicos o los faxes noaseguran que la información llegue a la persona apropiadaen el tiempo adecuado y, además, podrían vulnerar la leyorgánica de protección de datos.Para que se pueda acceder a este tipo de contactotelefónico rápido, es imprescindible que exista en ellaboratorio un directorio de teléfonos actualizado con todoslos contactos importantes para estos casos: controles deenfermería de cada planta, buscas de los médicos de guardiay coordinación de enfermería, mensajes de megafonía,consultas externas que envían pacientes al laboratorio, etc.,directorio que debe ser accesible para todo el personal dellaboratorio.Se van desarrollando nuevas tecnologías como ayuda paradetectar valores críticos y para facilitar su comunicación pormedio del sistema informático del laboratorio. Puede contarcon sistema automático de aviso de valores críticos dentrodel laboratorio y sistema automático de aviso de valorescríticos fuera del laboratorio, directamente al clínico,mediante mensajes de móvil o mensajes en la pantalla delordenador 3,11 . Ya en el año 1999, Kuperman et al 12publicaron la mejora que el uso de sistemas automáticosde aviso supone en cuanto al tiempo de demora deltratamiento de la alteración.En el caso de pacientes ambulantes, fuera del horario deconsulta puede plantearse un problema importante. Cadaclínica o médico con consulta externa debería designar a unapersona que acepte recibir esta información fuera delhorario de la clínica o informar de un teléfono decontacto 11 .Enúltimo extremo se puede contactar directamentecon el paciente y explicarle que alguno de losresultados obtenidos en sus análisis requiere que su médicoo, en su defecto, el servicio de urgencias correspondiente loconozcan lo antes posible. Por esto, es necesario que ellaboratorio obtenga siempre un teléfono de contactoactualizado de cada paciente ambulante que atiende.En todos los casos de notificación oral es necesario que seconfirme la recepción correcta de la información por partede la persona con la que se contacta. Para ello, ésta debetomar nota y repetir a su informante la información que ha

ARTICLE IN PRESS84C. Herrera Rodrigo et alcaptado, lo que se ha denominado read-back 13,14 . Barenfangeret al 16 , en un estudio sobre notificación telefónica devalores críticos, detectaron una tasa de errores del 3,5%.Ese riesgo se reduce mucho si se cumple con este requisitode la repetición del mensaje recibido, lo que tan soloconsume una media de 12,8 s. Se aconseja incluir en elprocedimiento de notificación un guión establecido paraasegurar el read-back, e iniciar la comunicación con unafrase como: )Voy a comunicarle un valor crítico y necesitoque usted me lo repita* 14,15 .El personal de enfermería realiza generalmente los pointof care testing sin formación específica en el laboratorio,pero sabe cómo contactar rápidamente con el médicoresponsable y puede ser también quien va a aplicar eltratamiento ordenado por éste. Por esto, la respuesta antevalores críticos suele ser eficiente. Es conveniente, encualquier caso, entrenar a este personal para reconocer losvalores críticos y reaccionar adecuadamente ante ellos 3 .En cuanto al plazo de aviso de un valor crítico, ellaboratorio debe establecer, controlar y documentar eltiempo de demora en la comunicación de los valores críticosy su reducción debe ser un objetivo de mejora 17 .Se ha publicado que los valores críticos, en el caso deenfermos hospitalizados, deberíancomunicarsealapersonaresponsabledelenfermoenunplazomáximo de 40 min desdeque se obtienen en el laboratorio 18 . Wagar 19 ,enelCongresoAnual de la Sociedad Americana de Patología Clínica (ASCP) de2008, estimaba el intervalo aceptable entre la obtención delvalor crítico y su comunicación entre 15 y 30 min. En otrosestudios, el resultado tarda una media de 22 min en llegar a laplanta en la que el paciente está ingresado o al médicopeticionario, y la mediana es de 9 min. Las mayores demoras seproducen en la comunicación a pacientes ambulantes o encasos en que no se dispone de información sobre el médico o elservicio peticionario 20 . En el Q-Probes Study 2002 se obtuvouna media de 6 min para ingresados y de 14 min paraambulantes 5 . En el protocolo de comunicación de valorescríticos del Laboratorio de la ClínicaMayoserecogequeelpersonal del laboratorio deberá comunicar estos valorestelefónicamente en los 30 min siguientes a su obtención y, sino es posible el contacto en este tiempo, deberán seguirinsistiendo hasta comunicarlo 21 . Cada laboratorio tendrá queestablecer estos plazos de acuerdo con las características y losrecursos de su centro.Es inevitable que algunos intentos de comunicar lainformación sobre un valor crítico fallen. Es aceptablediferir la información después de haber agotado todas lasposibilidades de comunicación, ya que no se puede afectarel funcionamiento de todo el laboratorio mientras se intentaconectar una y otra vez con alguien que reciba lainformación. En cualquier caso, no se debe abandonarcompletamente: es mejor una información tardía queninguna información 3 .Documentación de la notificaciónEl personal del laboratorio debe documentar todas lasnotificaciones, incluyendo los intentos fallidos.La documentación debe ser escrita, preferiblemente enformato electrónico, e incluir la identificación del paciente,el tipo de muestra, la determinación realizada y su resultado,la fecha y la hora de la notificación, la identificación de lapersona que realiza la comunicación y de la persona quela recibe, la confirmación de la recepción correcta por partede esta read-back, el medio por el que se notificó (teléfono,etc.)y,sinosehaconseguidolacomunicación, una cortaexplicación, por ejemplo, que nadie contestó alteléfono 3,22 .Sise incluye esta información en el sistema informático dellaboratorio, será más fácil acceder a ella y, además, simplificael registro de la notificación, ya que muchos de los datos yaaparecen recogidos.En los casos en que no se logre la notificación, se deberáninvestigar las causas del fallo e iniciar una acción correctiva.La investigación y la acción correctiva deberán tambiénestar documentadas 22 .NormativaLa importancia que últimamente se da a la seguridaddel paciente y a los protocolos de calidad ha sido decisivaen la mejora de la notificación de valores críticos en ellaboratorio.Distintos organismos internacionales han tratado estetema en sus recomendaciones y requisitos de acreditación.La Norma UNE-EN ISO 15189 recoge dentro de su apartado 5.8sobre el informe de laboratorio, en el subapartado 5.8.7, que ellaboratorio debe tener procedimientos para avisar inmediatamentea un médico (u otra persona responsable de la asistenciasanitaria al paciente) cuando los resultados de los análisiscorrespondientes a propiedades críticas se encuentren dentrode los intervalos de alarma establecidos. Esto incluye losresultados recibidos sobre muestras enviadas para su análisis alaboratorios subcontratados. Y en el subapartado 5.8.8 incluyeque, para que puedan satisfacerse las necesidades clínicaslocales, el laboratorio debe definir las propiedades cuyos valorespueden ser alarmantes y los intervalos correspondientes deacuerdo con los médicos clínicos que utilizan el laboratorio. Estoes aplicable a todo tipo de análisis, incluyendo los correspondientesa propiedades nominales y ordinales 23 .La Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations(JCAHO), en sus requisitos de calidad y seguridad para elpacientedesuprogramadeacreditación, recoge, dentro delcapítulo de Laboratorio en National Patient Safety Goals (NPSG)02.01.01 sobre la mejora de la comunicación entre loscuidadores del paciente, que para la comunicación deresultados críticos de pruebas, la persona que comunica elresultado verifica que este se recibe correctamente, registraqué persona lo recibe y confirma, cuando el receptor repite lainformación recibida, que la información que éste ha captado escorrecta. La comunicación efectiva es oportuna, precisa,completa, sin ambigüedades y comprensible para el receptor,reduce errores y da lugar a la mejora de la seguridad delpaciente. La JCAHO en el NPSG 02.03.01 recoge que ellaboratorio define los test y los valores críticos, que debeestablecer el tiempo aceptable entre la solicitud de una pruebay la comunicación de un valor crítico y que debe medir, evaluary, si es necesario, tomar las acciones necesarias para mejorar losplazos de comunicación de valores críticos al médico responsabledel paciente o, en su defecto, a otro personal responsable 17 .El CAP en su programa de acreditación de laboratorio dela Comisión de Acreditación de Laboratorio recoge en elapartado de informe de resultados las siguientes cuestiones:

ARTICLE IN PRESSActuación del laboratorio ante la obtención de valores críticos 85GEN.41320 ¿Tiene el laboratorio procedimientos para lanotificación inmediata al médico (o a otro personal clínicoresponsable del cuidado del paciente) cuando los resultadosde ciertas pruebas caen dentro de los rangos establecidoscomo críticos o de alerta? Esto incluye resultados obtenidosde especímenes enviados a laboratorios de referencia parasu análisis. Los valores críticos o de alerta son aquellos querequieren atención clínica rápida para evitar al paciente unriesgo considerable de morbilidad o mortalidad.GEN.41330 ¿Hay documentación de la notificación alpersonal clínico adecuado de todos los valores críticos? Losregistros deben mantenerse mostrando la rápida notificaciónal personal clínico adecuado tras obtener resultados en elrango crítico. Esos registros deben incluir fecha, hora,responsable del laboratorio, persona notificada y resultadodel test. Cualquier problema encontrado para realizar estatarea debe investigarse para prevenir su recurrencia.GEN.41340 ¿Tiene el laboratorio una política sobre laverificación read-back de valores críticos que se comunicanverbalmente o por teléfono? Esta cuestión se aplica tanto alos resultados obtenidos en el propio laboratorio como a losrecibidos de laboratorios de referencia 22 .The Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)del Departamento de Salud de EE. UU., en sus regulacionesSurvey Procedures and Interpretive Guidelines for Laboratoriesand Laboratory Services (apéndice C), apartado 493:Exigencias de laboratorio, Sec. 493.1291, Sobre informe delaboratorio, subapartado K, punto g, recoge que ellaboratorio debe alertar inmediatamente al individuo o ala entidad solicitante de la prueba y, de ser posible, alindividuo responsable del uso de la prueba cuando elresultado de la prueba indica una situación que pone enpeligro la vida del paciente 24 .Recomendaciones1. Dentro de la política de calidad del laboratorio esobligado el establecimiento de protocolos escritos decomunicación de valores críticos.2. No existe una lista de valores críticos aceptada universalmente.Cada lista debe ser hecha a la medida de lainstitución sanitaria para la que trabaja el laboratorio.Una lista genérica, obtenida con datos de diferenteslaboratorios, puede servir de punto de partida sobre elque se busque un consenso con los clínicos y laaprobación de la institución.3. El diseño adecuado de la lista de valores críticos y elcumplimiento de los procedimientos de comunicaciónestablecidos mejoran la seguridad de los pacientes yaseguran que la información llegue a los clínicos entiempo adecuado en el caso de que ocurra algunasituación que ponga en peligro la vida del paciente.4. Por el contrario, el abuso en la notificación de valorescríticos, debido a la inclusión de determinaciones que nosean realmente críticas o al establecimiento de límitespoco ajustados, supone un uso inadecuado de recursosque puede saturar al laboratorio y a los clínicos,aumentar el gasto sanitario, perjudicar al enfermo yretrasar su alta médica.5. El laboratorio debe establecer el plazo de aviso de unvalor crítico, controlar y documentar el tiempo dedemora en su comunicación y hacer de su reducción unobjetivo de mejora.6. Es necesario documentar todas las notificaciones y susconfirmaciones o read-back, incluyendo los intentosfallidos, cuyas causas se deberán investigar y corregir.ConclusionesLos protocolos deben asegurar que la notificación de unvalor crítico ponga en marcha la acción terapéuticaadecuada para remediar la situación que ha generado esevalor.Más allá del cumplimiento y la mejora a través de laspolíticas de calidad, el manejo adecuado de los valorescríticos es una responsabilidad del laboratorio en suaportación al cuidado del paciente.Todas las oportunidades son pocas para que los facultativosdel laboratorio hagan más visible su papel asistencialen el cuidado del paciente 25 .Bibliografía1. Lundberg GD. When to panic over abnormal values. Med LabObserv. 1972;4:47–54.2. Lundberg GD. Critical (panic) value notification: An establishedlaboratory practice policy (parameter). JAMA. 1990;263:709.3. Emancipator K. Critical values: ASCP practice parameter. Am JClin Pathol. 1997;108:147–53.4. 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Designing critical limit systems for knowledgeoptimization. Arch Pathol Lab Med. 1996;120:633–6.12. Kuperman GJ, Teich JM, Tanasijevic MJ, Ma’Luf N, Rittenberg E,Jha A. Improving response to critical laboratory result withautomation: Results of a randomised controlled trial. J Am MedInform Assoc. 1999;6:512–22.13. Lippi G, Giavarina D, Montagnana M, Salvagno GL, Cappelletti P,Guidi GC. National survey on critical values reporting in a cohortof Italian laboratories. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1411–3.14. Haverstick DM. Critical value called, read-back obtained. AJCPeditorial. Am J Clin Pathol. 2004;121:790–1.15. Valenstein PN, Wagar EA, Stankovic AK. Notification of criticalresults: A College of American Pathologist Q-Probes Survey of121 Institutions. Arch Pathol Lab Med. 2008;132:1862–7.16. Barenfanger J, Sautter RL, Lang DL, Collins SM, Hacek DM,Petersen LR. Improving patient safety by repeating (read-back)telephone reports of critical information. Am J Clin Pathol.2004;121:801–3.

ARTICLE IN PRESS86C. Herrera Rodrigo et al17. Jointcommission.org. Joint Commission on Accreditation of HealthcareOrganizations. [actualizado 7/8/2008; consultado 6/3/2009].Disponible en: http://www.jointcommission.org/NR/rdonlyres/F04D6D9C-7EB8-46D2-B2E5-98E4A33F193E/0/08_LAB_NPSGs_Master.pdf.18. Mghlabtest.partners.org. Massachusetts General Hospital. PathologyService. Laboratory Handbook. [actualizado 13/8/2008;consultado 6/3/2009]. Disponible en: http://mghlabtest.partners.org/CriticalValues.htm.19. Wagar EA. Critical values reporting: An overview. (Com).American Society for Clinical Pathology (ASCP) 2008 AnnualMeeting October 16–19, 2008, Baltimore, Maryland.20. Dighe AS, Rao A, Coakley AB, Lewandrowski KB. Analysis oflaboratory critical value reporting at a large academic MedicalCenter. Am J Clin Pathol. 2006;125:758–64.21. Mayomedicallaboratories.com. Mayo Clinic. Mayo Medical Laboratories.Critical Values Policy Summary. [actualizado 2009;consultado 2/6/2009]. Disponible en: http://www.mayomedicallaboratories.com/articles/criticalvalues/criticalvalues.html.22. Cap.org. College of American Pathologist (CAP). Commissionon Laboratory Accreditation. [actualizado 30/3/2005; consultado1/1/2009]. Disponible en: http://www.cap.org/apps/cap.portal.23. International Organization for Standardization ISO 15189:2007:Medical laboratories: Particular requirements for quality andcompetence. Geneva, Switzerland. International Organizationfor Standardization; 2007.24. www.cms.hhs.gov/clia. Clinical Laboratory ImprovementAmendments (CLIA). CLIA Regulations and Federal RegisterDocuments. CLIA Regulations Part 493 (CDC site). [actualizado7/6/2004; consultado 28/3/2009]. Disponible en: http://wwwn.cdc.gov/clia/regs/subpart_k.aspx#493.1291.25. Catrou PG. The authors replies (letter). Am J Clin Pathol.1998;109:497.

ARTICLE IN PRESSRev Lab Clin. 2010;3(2):87–93Revista del Laboratorio Clínicowww.elsevier.es/LabClinDOCUMENTO DE CONSENSOConsenso sobre especificaciones mínimas de la calidad analíticapara magnitudes hematológicas y de bioquímica especialRafael Calafell Clar a,e , Gabriela Gutiérrez Bassini b,e , José María Jou Turallas b,e ,Jorge Morancho Zaragoza a,e , Francisco Ramón Bauzá c,e , Carmen Ricós Aguilá c,e, ,Ángel Salas García c,e y Antonio Buño Soto d,ea Asociación Española de Farmacéuticos Analistas (AEFA), Madrid, Españab Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), Barcelona, Españac Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC), Barcelona, Españad Asociación Española de Biopatología Médica (AEBM), Madrid, Españae Comité de Expertos Interdisciplinario sobre Especificaciones de la Calidad en el Laboratorio Clínico,Barcelona y Madrid, EspañaRecibido el 16 de febrero de 2010; aceptado el 18 de febrero de 2010PALABRAS CLAVEGarantía externa de lacalidad;Especificaciones de lacalidad;Prestación analíticaequivalenteResumenIntroducción: Cuatro sociedades científicas españolas, organizadoras de programas degarantía externa de la calidad crearon un comité de expertos interdisciplinario, con elobjeto de presentar a los laboratorios las especificaciones mínimas consensuadas, paraasegurar una prestación equivalente en todo el territorio español.Material y métodos: Los programas estudiados son los de la Asociación Española deFarmacéuticos Analistas-Asociación Española de Biopatología Médica, la Sociedad Españolade Hematología y Hemoterapia y la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y PatologíaMolecular. Se tomaron los datos de los años 2005 y 2006, en los que se obtuvieron 1.262.623resultados que corresponden a 3.688 laboratorios y 24 períodos. Para cada magnitud secalculó la diferencia absoluta entre el resultado y el valor de comparación (media delgrupo homogéneo), expresada en porcentaje, a lo que se denominó )error*. Se confeccionóla distribución de errores y se eligió el percentil 95 de la distribución de errores restante,como )especificación candidata*. Este valor se comparó con especificaciones preceptivasen Alemania y Estados Unidos y, en caso de ser superior a cualquiera de ellas, seincrementó el valor de la especificación candidata reiteradamente, hasta que el 90% de loslaboratorios participantes en los programas tuviera el 75% de sus resultados dentro delvalor resultante. Este valor se consideró como la especificación y se cerró el proceso.Resultados y conclusiones: Se definen especificaciones para 37 magnitudes biológicas(3 de inmunología, 5 de fármacos, 15 de hormonas y marcadores tumorales, 14 dehematimetría y coagulación). Las especificaciones propuestas son una declaración de Autor para correspondencia.Correo electrónico: carmen.ricos@terra.es (C. Ricós Aguilá).1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.labcli.2010.02.002

ARTICLE IN PRESS88R. Calafell Clar et almínimos que todo laboratorio debería cumplir, con objeto de asegurar prestacionesanalíticas de utilidad clínica. Cuando un laboratorio no pueda alcanzar estas especificacionesde la calidad, es decir, si el error de sus resultados al participar en un programa degarantía externa de la calidad excede estas especificaciones mínimas, debe revisarinmediatamente el procedimiento afectado y tomar medidas correctivas, si procede.& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechosreservados.KEYWORDSExternal qualityassurance;Quality specifications;Equivalent analyticalperformanceConsensus on the minimum analytical quality specifications for haematologyand special biochemistry parametersAbstractIntroduction: An Interdisciplinary Expert Committee was created by four SpanishScientific Societies, organisers of external quality assurance programs, to providelaboratories a consensus of minimum analytical quality specifications with the aim ofassuring similar analytical performance all over Spain.Material and method: A total of 1,262,623 results was obtained from 3688 laboratoriesand 24 periods studied (2005 and 2006). For each analyte, the absolute difference betweenthe result and the comparative value (peer group mean), expressed in percentage, wascalculated and named ‘‘error’’. From the error frequency distribution, the 95 percentilewas considered as ‘‘candidate specification’’. This value was compared with thespecification used in Germany and USA and, in the case of being higher than one ofthem, the ‘‘candidate specification’’ value was increased iteratively, until 90% ofparticipating laboratories had 75% of their results within the ‘‘candidate specification’’.This value was considered to be the specification and the process ended.Results and conclusion: Specifications for 37 analytes (3 immunology, 5 therapeutic drugmonitoring, 15 hormones and tumour markers, 14 haematology and coagulation areproposed. They are considered to be the minimum level of quality that each laboratory hadto reach, to assure common analytical performance. If the results in the external qualityassurance program exceed these specifications, an immediate review should be made and,if necessary, corrective actions should be taken.& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.IntroducciónEn el año 2006, 3 sociedades científicas organizadoras deprogramas de garantía externa de la calidad con implantaciónen España (Asociación Española de BiopatologíaMédica [AEBM], Asociación Española de FarmacéuticosAnalistas [AEFA], y Sociedad Española de Bioquímica Clínicay Patología Molecular [SEQC]) crearon un comité de expertosinterdisciplinario para establecer las especificaciones mínimasde la calidad analítica 1 , y por debajo de éstas no sepodría garantizar la utilidad clínica de las determinaciones.En un primer documento se presentaron los datos para 24magnitudes bioquímicas básicas 2 .El modelo utilizado está fundamentado en la Conferenciade Consenso Internacional de Estocolmo 3,4 , que estableceuna jerarquía de criterios para definir especificaciones de lacalidad; uno de éstos se deriva de los datos obtenidos enprogramas de garantía externa de la calidad, y otroconsidera los utilizados en normativas del laboratorioclínico 5 .En el año 2008 se integró una cuarta organización, laSociedad Española de Hematología y Hemostasia (SEHH),que sumó 2 expertos al grupo de trabajo.El punto de partida del presente documento son los datosprocedentes de los programas de garantía externa de lacalidad de AEFA-AEBM, SEHH y SEQC, indicativos de lasprestaciones de los métodos analíticos actuales, en términosde inexactitud de los resultados de cada laboratorio. Lafilosofía de los autores ha sido estudiar las prestaciones enEspaña, definir especificaciones mínimas de la calidadanalítica unificadas y difundir la necesidad de correccióninmediata cuando no se alcanzan los valores propuestos.La organización de los programas es muy similar entre lassociedades (tabla 1). El tratamiento estadístico de losresultados se realiza de la misma forma: cómputo global,estratificado por método analítico y por instrumento. Ladistribución de participantes se complementa en titularidadTabla 1Organización de los programas Participación anónima Rigurosamente confidencial Periodicidad mensual Número de especímenes: 12 (bioquímica), 24 (hematología) Material sin valor asignado Concentración (o actividad) en el más amplio margen Proceso de datos informatizado Duración: un año natural Certificado de inscripción y de participación

ARTICLE IN PRESSConsenso sobre especificaciones mínimas de la calidad analítica para magnitudes hematológicas y de bioquímica especial 89Tabla 2 Distribución de participantes expresada enporcentajesTipo de laboratorio AEFA-AEBM SEQC SEHHLaboratorios hospitalarios 13 59 72Públicos y concertados 8 45 55Privados 5 14 17Laboratorios no hospitalarios 87 42 28Públicos y concertados 2 6 5Privados 85 36 23AEFA-AEBM: Asociación Española de Farmacéuticos Analistas-Asociación Española de Biopatología Médica; SEHH: SociedadEspañola de Hematología y Hemostasia; SEQC: SociedadEspañola de Bioquímica Clínica y Patología Molecular.Tabla 3 Número de magnitudes incluidas en losprogramas (período 2005 y 2006)Programa AEFA-AEBM SEQCBioquímica básica ensuero y fármacosBioquímica en orinay sector (tabla 2) y el número de magnitudes biológicasincluidas en los programas es similar (tabla 3).El objeto del trabajo es presentar a los laboratorios lasespecificaciones mínimas consensuadas, para asegurar unaprestación equivalente en todo el territorio español. Eldocumento se presentará también a la AdministraciónPública Estatal y Autonómica y a las entidades evaluadorasde la calidad, para que se utilice como referencia.Material y métodos26þ6 31Urianálisis(11)Proteínas 9 20Hormonas/inmunoanálisis 11 18Marcadores tumorales 4 10Otros 2 612þurianálisis(7)AEFA-AEBM: Asociación Española de Farmacéuticos Analistas-Asociación Española de Biopatología Médica; SEQC: SociedadEspañola de Bioquímica Clínica y Patología Molecular.Se tomaron los datos de 2 años (2005 y 2006), en los quese obtuvieron 1.262.623 resultados que corresponden a3.688 laboratorios y 24 períodos.Los resultados que obtuvieron todos los laboratorios participantesen los 3 programas durante los años 2005 y 2006 sealmacenaron en una base de datos denominada datum 8 .El trabajo se realizó en varias etapas: en la primera (año2007) se incluyeron 24 magnitudes bioquímicas y losresultados se publicaron previamente 2 . En la segunda (año2008) se añadieron 37 magnitudes biológicas (3 de inmunología,5 de fármacos, 15 de hormonas y marcadorestumorales y 14 de hematimetría y coagulación); ésta es laetapa que se describe en el presente documento. En latercera etapa se estudiarán las magnitudes no comunes a losdiversos programas de las 4 sociedades.Las variables del datum fueron identificación numéricadel laboratorio, ciclo (año), período, nombre de la magnitud,resultado del laboratorio y valor de comparación. Éstese definió mediante la media global de los resultados de loslaboratorios, al analizar una misma muestra, en lasmagnitudes con resultados similares entre los diversosmétodos analíticos. En las magnitudes con resultados muydispares entre distintos métodos o instrumentos analíticos,el valor de comparación fue la media del grupo específico.En la primera etapa se utilizó un modelo de cálculosencillo (denominado en este artículo como procedimientoA), que se aplicó a cada magnitud y cada resultado conformeal siguiente esquema: Cálculo del error (diferencia absoluta entre el resultado yel valor de comparación, expresada en porcentaje) Confección de la distribución de errores Segregación de la distribución del 5% de los errores conmayor valor Elección del percentil 95 de la distribución de erroresrestante, como valor de la especificación Redondeo de la especificación a valores enterosEn la segunda etapa se empleó un modelo máscomplejo consistente en comparar, para cada magnitud, laDATUMProcedimiento AEspecificacióncandidataLos programas estudiados en este trabajo, organizados por las 4sociedades científicas (AEFA-AEBM, SEHH y SEQC), que cumplencon las recomendaciones de la International Federation ofClinical Chemistry (IFCC) como programas de garantía externade la calidad 6 , tienen las siguientes características comunes:CRITERIOSLa especificación¿Es plausible, parael fin esperado ?SíSe aceptala especificacióncandidata Tienen más de 25 años de experiencia Cumplen la guía ISO/IEC 43-1 7 Son independientes de empresas comerciales Realizan formación sobre temas de calidad (promueven laimplantación de sistemas de gestión de la calidad entresus socios) Definen las especificaciones de la calidad dentro de cadaorganización.NoSe descartala especificacióncandidataFigura 1FinEsquema de trabajo de la primera etapa.

ARTICLE IN PRESS90R. Calafell Clar et alespecificación )candidata* resultante del modelo anteriorcon especificaciones de obligado cumplimiento en Alemania 9y EE. UU. 10 (figs. 1–3). Si son del mismo orden, en funciónEspecificaciónde calidadcandidata¿Es posiblerealizar lacomparación?SíXNoEspecificación decalidad preceptivaElección del límiteinferior (LI) de lasespecificacionespreceptivasProcedimiento BSe acepta laespecificacióncandidataFigura 2 Esquema de trabajo de la segunda etapa. Comparacióncon especificaciones preceptivas en otros países. LI: límiteinferior de las especificaciones preceptivas.Findel criterio previamente decidido por el comité de expertosque se muestra en las figuras 2 y 3, se acepta laespecificación candidata y el cálculo finaliza.Si la candidata resulta más restrictiva y, a juicio delcomité, no es plausible su utilización en forma generalizadapor parte de los laboratorios clínicos españoles, se acopla unsegundo cálculo (procedimiento B en figura 4), consistenteen incrementar el valor de la especificación candidata (valor)error prueba*) y contar el número de laboratorios queobtienen el 75% de sus resultados dentro de esta nuevaespecificación. Este proceso se reitera hasta que el 90% delos laboratorios participantes en los programas tenga el 75%de sus resultados dentro del valor error-prueba. Este valorse considera ahora como la especificación y se cierra elproceso.ResultadosPara cada magnitud, se obtuvieron entre 5.158 y 54.528resultados (34.523 de media).Las especificaciones preliminares para 24 magnitudes debioquímica básica se debatieron en el año 2007 en el ICongreso Nacional del Laboratorio Clínico y, a nivel internacional,en el 20 th International Congress of Clinical Chemistryand Laboratory Medicine (Fortaleza, Brasil 2008) 11 . TambiénX¿Existeespecificaciónconsensual previapublicadaSí¿Es diferentea la especificaciónconsensual previapublicada?NoSe acepta laespecificacióncandidataNoSí¿Candidataigual o superiora LI?SíFinNo¿Hay razonespara aceptar alcandidato?SíNo¿Se ejecutópreviamente elprocedimiento B?SíNo se acepta laespecificacióncandidataNoProcedimiento BFigura 3Criterio de decisión del comité de expertos. LI: límite inferior de las especificaciones preceptivas.

ARTICLE IN PRESSConsenso sobre especificaciones mínimas de la calidad analítica para magnitudes hematológicas y de bioquímica especial 91NoSelección magnitudSeleccionar un valor de error(en %) de prueba inicialSumar al valor inicial deprueba un incremento (0,01%)Contar el n.° de laboratoriosque tienen como mínimo el75% de sus resultados con unerror inferior o igual al valor deerror de la prueba¿Es el n.° delaboratorioscontados superior oigual al 90% del totalde laboratorios?Aceptar el errorprueba comoespecificacióncandidataFin delprocedimiento BFigura 4 Cálculo acoplado a la comparación con especificacionespreceptivas.se publicaron en la Revista del Laboratorio Clínico, como seha mencionado anteriormente 2 .Las especificaciones obtenidas para las 37 magnitudes dela segunda etapa se presentaron en el Simposio deOrganizadores Europeos de Programas de Garantía Externade la Calidad en el Laboratorio Clínico (Symposium, Berlín2009) 12 y se debatieron en el 2009 en el III Congreso Nacionaldel Laboratorio Clínico.Del total de 61 magnitudes estudiadas, en 31 seobtuvieron las especificaciones con el procedimiento A yen 30 se obtuvieron con el procedimiento B. Las 24magnitudes de bioquímica básica estudiadas en la primeraetapa obtuvieron las mismas especificaciones cuando sesometieron al modelo de cálculo utilizado en la segundaetapa.Las especificaciones propuestas para las 37 magnitudes dela segunda etapa se muestran en la tabla 4.Las diferencias entre las especificaciones propuestas y lasde Alemania y EE. UU. se exponen en la figura 5.Por ejemplo, para hematocrito, la especificación )candidata*según el procedimiento A es del 7%; se compara con laespecificación alemana (9%) y la norteamericana (6%)(fig. 2). Ésta es el límite inferior de una especificaciónpreceptiva; como que la candidata la supera, se acepta lacandidata como especificación en España (fig. 3).Otro ejemplo es el antígeno carcinoembrionario, en quela especificación candidata (19%), proveniente del procedimientoA (fig. 1), es susceptible de compararse frente a laúnica preceptiva (alemana) (fig. 2), que es del 24%. Comoresultado de la comparación, al ser la candidata inferior a laperceptiva, y a juicio del comité de expertos no haberrazones para aceptar esa divergencia (fig. 3), se ejecuta elprocedimiento B (fig. 4). En la tabla 5 se muestra cómo, alincrementar paulatinamente el valor )error-prueba* seSíTabla 4 Consenso especificaciones mínimas (magnitudesestudiadas en la segunda etapa)MagnitudAlfafetoproteína 22Antígeno carcinoembrionario 21Antígeno prostático específico 17Concentración corpuscular media Hb 9Cortisol 25Digoxina 27Estradiol 25Fenitoína 12Fenobarbital 18Ferritina 22Fibrinógeno 36Folitropina 16Hematíes 5Hematocrito 9Hemoglobina 5Hemoglobina corpuscular media 6Inmunoglobulina A 24Inmunoglobulina G 20Inmunoglobulina M 23INR 28Ión litio 19Leucocitos 11Lutropina 19Plaquetas 16Progesterona 29Prolactina 28Teofilina 15Testosterona 35Tiempo protrombina (%) 33Tiempo protrombina (ratio) 25Tiempo tromboplastina parcial (ratio) 20Tiempo tromboplastina parcial (segundos) 32Tirotropina 17Tiroxina libre 23Tiroxina total 20Triiodotironina 24Volumen corpuscular medio 7incrementa el porcentaje de laboratorios con el 75% de losresultados dentro del valor )error-prueba* hasta llegar al90%, objetivo del procedimiento B.El último )valor prueba* cumple el criterio del comité deexpertos y, una vez redondeado (del 20,9 al 21%), constituyela especificación de este consenso español para el antígenocarcinoembrionario.DiscusiónEspecificaciónMagnitudes en orden alfabético, especificación expresada enporcentajes.Hb: hemoglobina; INR: cociente internacional normalizadoEl trabajo del comité de expertos se ha podido realizargracias a las características comunes de los programas de

ARTICLE IN PRESS92R. Calafell Clar et algarantía externa de la calidad de las 4 sociedades, que lashacen compatibles.El modelo de cálculo permite combinar no sólo el factorresultado (procedimiento A), sino también el factor laboratorio(procedimiento B), y es comparable con especificacionesde obligado cumplimiento en otros países (Alemania y EE.UU.). Es un criterio del comité aplicar un modelo transparente(se trabaja con los resultados reales de los laboratoriosespañoles) y responsable (se averigua cuántos laboratoriosquedarían afuera de las especificaciones propuestas).El 70% de los laboratorios contesta más del 75% de lasrespuestas posibles, con lo que se obtiene un promedio de34.523 resultados por magnitud, como se ha mencionadoanteriormente. Esto garantiza la representatividad delmodelo de cálculo utilizado. Los resultados obtenidos sepueden considerar una foto real de la situación a nivelnacional.Las especificaciones propuestas son comparables a lasespecificaciones utilizadas en Alemania y EE. UU., como seilustra en la figura 5. En ella se muestran las magnitudesordenadas según el valor de las discrepancias entre lasTabla 5 Relación entre el valor )error-prueba* y elporcentaje de laboratorios con el 75% de resultadosdentro del valor-prueba en la determinación de antígenocarcinoembrionarioValor )error-prueba*19,01 87,820 88,520,90 90Porcentaje de laboratorioscon el 75% de resultadosdentro del valor-pruebaespecificaciones propuestas en este documento y lasutilizadas en Alemania y EE. UU.ConclusionesÉste es un documento de consenso de 4 sociedadescientíficas nacionales del ámbito del laboratorio clínico,que versa sobre especificaciones de la calidad basadas enel )estado del arte* de los resultados de los programasde garantía externa de la calidad de AEFA-AEBM, SEHHy SEQC.El modelo actual es el fruto de una estrategia diseñadapor un comité de expertos multidisciplinario; está fundamentadoen la realidad constatada a través de los programasde garantía externa de la calidad españoles, y es comparablecon especificaciones de obligado cumplimiento en paísesdesarrollados.Las especificaciones propuestas son una declaración demínimos que todo laboratorio debería cumplir, con objeto deasegurar prestaciones analíticas de utilidad clínica. Cuandoun laboratorio no pueda alcanzar estas especificaciones de lacalidad, es decir, si el error de sus resultados al participar enun programa de garantía externa de la calidad excede estasespecificaciones mínimas, debe revisar inmediatamenteel procedimiento afectado y tomar medidas correctivas,si procede.Estas recomendaciones de consenso no implican cambiosen las líneas que tradicionalmente recomienda cadasociedad, como especificaciones para mejorar las prestacionesde los laboratorios clínicos.El trabajo realizado aporta un criterio para armonizar loslaboratorios en su implicación en sistemas de gestión de lacalidad. Adicionalmente, simplifica la tarea de los auditoresal evidenciar el cumplimiento de especificaciones comunes.En el espíritu de este comité está el colaborar en el futurocon otras sociedades, de otros campos del laboratorio1008060% de diferencia40200Figura 5-20-40-60TeofHemFenitTPSATSHEstrHtoDigoxProgEspaña vs USACortiT4-THbLeuFerriFenobEspaña vs AlemaniaAFPT4-LT3TestoPlaqIgGIgATP %IgMTTP sLitioFibriDiferencia entre las especificaciones de consenso en España y las utilizadas en Alemania y EE. UU.

ARTICLE IN PRESSConsenso sobre especificaciones mínimas de la calidad analítica para magnitudes hematológicas y de bioquímica especial 93clínico, organizadoras de programas de garantía externa dela calidad de amplia implantación nacional.Bibliografía1. ISO. Sistemas de gestión de la calidad. Fundamentos yvocabulario. UNE-EN-ISO 9000. Madrid: AENOR; 2005.2. Buño A, Calafell R, Morancho J, Ramón F, Ricós C, Salas A.Consenso sobre especificaciones mínimas de la calidad analítica.Rev Lab Clin. 2008;1:35–9.3. Kenny D, Fraser CG, Hyltoft Petersen P, Kallner A. Consensusagreement conference on strategies to set global qualityspecifications in laboratory medicine. Stockholm April 24–26,1999. Scand J Clin Lab Invest. 1999;59:585.4. SEQC, Comisión de la Calidad Analítica. Estrategias paraestablecer especificaciones globales de la calidad analítica enel laboratorio clínico SEQC 2000. (Traducción de Kenny D, FraserCG, Hyltoft Petersen P, Kallner A. Strategies to set globalquality specifications in laboratory medicine; 1999 Apr 24–26;Stockholm: Scand J Clin Lab Invest. 1999;475–575).5. ISO. Identification and determination of analytical and clinicalperformance goals for laboratory methodologies. ISO/TR 15196.Geneva: ISO; 2001.6. Mazziotta D, Harel D, Schumann G, Libeer JC. InternationalFederation of Clinical Chemistry (IFCC)/Education and ManagementDivision (EMD)/Committee of Analytical Quality(C-AQ).Guidelines for the requirements for the competence of EQAPorganizers in medical laboratories. Version 2 2002.7. ISO. Proficiency testing by interlaboratory comparisons—Part 1:Development and operation of proficiency testing schemes.ISO/IEC Guide 43-1. 2 ed. Geneve; 1997.8. ISO. Geographic information-Spatial referencing by coordinates.ISO 19111. ISO. Geneve; 2nd edition, 2007.9. Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischerUntersuchungen Deutsches Ärzteblatt2008; 105:341–5.10. HCFA/CLIA. Proficiency testing requeriments for analyticalquality. Federal Register Feb 28, 1992;57:7002–6.11. Ramón F, Ricós C, Salas A, Buño A, Calafell R, Morancho.Analytical quality specifications from Spanish external assuranceschemes (m119) J. Clin Chem Lab Med 2008; 46, SpecialSuppl, pp S1–S859, August 2008. DOI 10.1515/CCLM.2008.405.12. Ricós C, Ramón F, Salas A, Buño A, Calafell R, Morancho J, et al.Minimal analytical quality specifications-the Spanish experience.EQA News. 2009.