OncoGuia del consell i assessorament genètics en el càncer hereditari
OncoGuia del consell i assessorament genètics en el càncer hereditari
OncoGuia del consell i assessorament genètics en el càncer hereditari
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Juny de 2006 OG01/2006guiaDE PRÀCTICA CLÍNICA<strong>OncoGuia</strong> <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> i<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong><strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>Versió completa
L’Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques és una empresa pública, s<strong>en</strong>se ànim de lucre, creada al maigde 1994. Té com a objectius promoure que la introducció, l’adopció, la difusió i la utilització de tecnologies mèdiques esfaci d’acord amb criteris d’eficàcia, seguretat, efectivitat i eficiència demostrades, i també promoure la recerca ori<strong>en</strong>tadaa les necessitats de salut de la població i a les de coneixem<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> sistema sanitari. L’Agència és c<strong>en</strong>tre col∙laborador <strong>d<strong>el</strong></strong>’Organització Mundial de la Salut <strong>en</strong> avaluació de tecnologia mèdica, és membre fundador de la Xarxa Internacionald’Agències d’Avaluació de Tecnologia Mèdica (INAHTA), i és c<strong>en</strong>tre coordinador de la Xarxa de Recerca Cooperativa pera la Investigació <strong>en</strong> Resultats de Salut i Serveis Sanitaris (Red IRYSS).Per obt<strong>en</strong>ir la versió breu o la guia de referència ràpida d’aquesta <strong>OncoGuia</strong> podeu posar-vos <strong>en</strong> contacte amb l‘AATRM(www.aatrm.net).© Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca MèdiquesL’Agència té la propietat int<strong>el</strong>∙lectual d’aquest docum<strong>en</strong>t. Cap fragm<strong>en</strong>t d’aquesta edició no pot ser reproduït, emmagatzemato transmès de cap forma ni per cap procedim<strong>en</strong>t, s<strong>en</strong>se <strong>el</strong> permís previ exprés <strong>d<strong>el</strong></strong> titular <strong>d<strong>el</strong></strong> copyright.
OG01/2006guiaDE PRÀCTICA CLÍNICAJuny de 2006<strong>OncoGuia</strong> <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> i<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong><strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>Versió completaAutors:Revisors externsMontserrat Andreu GarcíaPedro Pérez SeguraHospital <strong>d<strong>el</strong></strong> Mar - IMASUnidad de Consejo G<strong>en</strong>ético – Oncología MédicaAnna Balil GiraltHospital Clínico San Carlos de MadridHospital Arnau de Vilanova de Lleida Cristina Miner PinoJudith Balmaña G<strong>el</strong>piInstituto de Biología y G<strong>en</strong>ética MolecularHospitals Vall d’HebronUniversidad de ValladolidBeatriz B<strong>el</strong>losillo ParicioHospital <strong>d<strong>el</strong></strong> Mar - IMASIgnacio Blanco GuillermoICO-Hospital Duran i ReynalsJoan Brunet VidalICO-Hospital Dr. Josep Trueta de GironaAntoni Cast<strong>el</strong>ls GarangouHospital Clínic de Barc<strong>el</strong>onaSergi Cast<strong>el</strong>lví B<strong>el</strong>Hospital Clínic de Barc<strong>el</strong>onaMaite Cusidó GimfarrerInstitut Universitari DexeusOrland Díez GibertHospital de la Santa Creu i Sant PauFrancisco Luis Gil MoncayoICO-Hospital Duran i ReynalsSara González RomeroICO-Hospital Duran i ReynalsGemma Llort PursalsICO-Hospital Duran i ReynalsMontserrat Milà i Recas<strong>en</strong>sHospital Clínic de Barc<strong>el</strong>onaJosep Oriola AmbrósUniversitat de Barc<strong>el</strong>onaMercé Peris TuserICO-Hospital Duran i ReynalsJoan MV Pons Rafols (coordinador)Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca MèdiquesTeresa Ramón y Cajal As<strong>en</strong>sioHospital de la Santa Creu i Sant PauJudit Sanz i BuxóHospital de la Santa Creu i Sant PauAgustí Serés SantamaríaHospital Clínic de Barc<strong>el</strong>onaAsunción Torres MoraguesHospital Universitari Sant Joan de ReusIgnacio Tusquests Trias De BesHospital <strong>d<strong>el</strong></strong> Mar - IMAS
ÍNDEXAlgorismes.............................................................................................................................. 11Introducció.............................................................................................................................. 21Situació actual ...................................................................................................................... 21Les característiques de la informació g<strong>en</strong>ètica ................................................................... 22Objectius............................................................................................................................... 23Procés d'<strong>el</strong>aboració, fonts i niv<strong>el</strong>ls d'evidència ci<strong>en</strong>tífica / graus de lesrecomanacions....................................................................................................................... 24Niv<strong>el</strong>ls d'evidència ................................................................................................................ 25Graus de recomanació......................................................................................................... 25Cons<strong>el</strong>l g<strong>en</strong>ètic....................................................................................................................... 26Criteris g<strong>en</strong>erals per a la indicació d'estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>......................................................... 27El procés de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic ................................................................................................ 28Poliposi ad<strong>en</strong>omatosa familiar clàssica.............................................................................. 32Definició................................................................................................................................ 32Diagnòstic clínic.................................................................................................................... 32Diagnòstic g<strong>en</strong>ètic ................................................................................................................ 33Indicacions i utilitat clínica de l'estudi g<strong>en</strong>ètic .................................................................. 33Cons<strong>el</strong>l g<strong>en</strong>ètic.................................................................................................................. 34Cribratge............................................................................................................................... 34Manifestacions colòniques................................................................................................ 34Manifestacions extracolòniques ....................................................................................... 34Tractam<strong>en</strong>t............................................................................................................................ 36Afectació colònica............................................................................................................. 36Afectacions extracolòniques ............................................................................................. 36Quimioprev<strong>en</strong>ció................................................................................................................... 37Poliposi ad<strong>en</strong>omatosa familiar at<strong>en</strong>uada............................................................................ 38Definició................................................................................................................................ 38Diagnòstic clínic.................................................................................................................... 38Diagnòstic g<strong>en</strong>ètic ................................................................................................................ 38Cribratge............................................................................................................................... 39Manifestacions colòniques................................................................................................ 39Manifestacions extracolòniques ....................................................................................... 39Tractam<strong>en</strong>t............................................................................................................................ 39Afectació colònica............................................................................................................. 39Afectacions extracolòniques ............................................................................................. 40Síndrome de Lynch................................................................................................................ 41Definició................................................................................................................................ 41Diagnòstic clínic.................................................................................................................... 41Diagnòstic g<strong>en</strong>ètic ................................................................................................................ 43Anàlisi d'inestabilitat de microsatèl·lits <strong>en</strong> teixit tumoral .................................................. 43Immunohistoquímica per a les proteïnes reparadores <strong>en</strong> teixit tumoral.......................... 437
Detecció de mutacions germinals <strong>en</strong> DNA g<strong>en</strong>òmic........................................................ 44Caracterització de la mutació patogènica........................................................................ 44Estratègia d'estudi molecular............................................................................................ 44Cribratge............................................................................................................................... 45Neoplàsies colòniques...................................................................................................... 45Neoplàsies extracolòniques.............................................................................................. 46Tractam<strong>en</strong>t............................................................................................................................ 46Quimioprev<strong>en</strong>ció................................................................................................................... 47Càncer de mama i ovari <strong>hereditari</strong>s..................................................................................... 48Definició................................................................................................................................ 48Diagnòstic clínic.................................................................................................................... 49Història familiar i personal ................................................................................................ 49Diagnòstic g<strong>en</strong>ètic ................................................................................................................ 51Tipus de mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA1 i BRCA2........................................................... 51Mutacions recurr<strong>en</strong>ts ........................................................................................................ 52Anàlisi molecular............................................................................................................... 52Interpretació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats................................................................................................ 53Cribratge............................................................................................................................... 53Individus de risc moderat.................................................................................................. 53Individus d'alt risc.............................................................................................................. 53Prev<strong>en</strong>ció.............................................................................................................................. 55Dieta i estil de vida............................................................................................................ 55Cirurgies reductores de risc.............................................................................................. 55Tractam<strong>en</strong>t............................................................................................................................ 57Tractam<strong>en</strong>t conservador <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> portadores......................................... 57Quimioprev<strong>en</strong>ció................................................................................................................... 57Càncer de mama.............................................................................................................. 57Càncer d'ovari................................................................................................................... 57Altres síndromes associades al <strong>càncer</strong> de mama ............................................................. 59Síndrome de Li-Fraum<strong>en</strong>i..................................................................................................... 59Definició............................................................................................................................. 59Diagnòstic clínic ................................................................................................................ 60Diagnòstic molecular......................................................................................................... 60Cribratge............................................................................................................................ 61PTEN Hamartoma Tumor Syndrome................................................................................... 62Definició............................................................................................................................. 62Diagnòstic clínic ................................................................................................................ 62Diagnòstic molecular......................................................................................................... 63Cribratge............................................................................................................................ 64Síndrome de Peutz-Jeghers ................................................................................................ 64Definició i diagnòstic clínic................................................................................................ 64Diagnòstic molecular......................................................................................................... 64Cribratge i tractam<strong>en</strong>t ....................................................................................................... 65Avaluació psicològica <strong>d<strong>el</strong></strong>s paci<strong>en</strong>ts i familiars <strong>en</strong> estudi g<strong>en</strong>ètic.................................. 66Aspectes psicològics <strong>en</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic.............................................................................. 668
Criteris de derivació per l'equip sanitari a una unitat de psicooncologia ............................ 68Avaluació psicològica i diagnòstic o impressió clínica per part <strong>d<strong>el</strong></strong> professional desalut m<strong>en</strong>tal (psicòleg clínic i psiquiatria) ............................................................................ 68Couns<strong>el</strong>ling i protocol d'avaluació psicològica <strong>en</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic ...................................... 69Per part de la infermera de la unitat de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic................................................... 69Per part <strong>d<strong>el</strong></strong> professional de salut m<strong>en</strong>tal (psicòleg clínic i psiquiatria) ........................... 70Tipus d'interv<strong>en</strong>ció p<strong>el</strong> psicooncòleg (psicòleg clínic/psiquiatre) ........................................ 70Aspectes ètics i legals........................................................................................................... 71Marc normatiu....................................................................................................................... 71Els principis de bioètica <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic...................................................................... 73Principi d'autonomia.......................................................................................................... 73Principi de no maleficència............................................................................................... 73Principi de b<strong>en</strong>eficència.................................................................................................... 74Principi de justícia ............................................................................................................. 74Conflictes ètics i legals amb la confid<strong>en</strong>cialitat i <strong>el</strong> dret a la intimitat .................................. 75El dret a la intimitat g<strong>en</strong>ètica............................................................................................. 75Arxiu de la informació clínica............................................................................................ 76Rev<strong>el</strong>ació d'informació g<strong>en</strong>ètica a familiars ..................................................................... 77Gestió de les mostres per a estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>.................................................................. 78Conflicte ètic i legal <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb <strong>el</strong> dret a no saber........................................................ 80Estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> <strong>en</strong> m<strong>en</strong>ors d'edat..................................................... 81Llibertat reproductiva i utilització de la informació g<strong>en</strong>ètica................................................ 82Cons<strong>el</strong>l g<strong>en</strong>ètic i cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t informat per a estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> ........................................ 83Proposta d'<strong>el</strong>em<strong>en</strong>ts a incloure <strong>en</strong> <strong>el</strong> procés de cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t informat......................... 83Aspectes organitzatius.......................................................................................................... 85Unitat de referència especialitzada <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> .................................................... 85Unitat hospitalària de <strong>càncer</strong> familiar................................................................................... 86L'at<strong>en</strong>ció primària ................................................................................................................. 87Estructura i recursos <strong>en</strong> les unitats de referència de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>.............................. 88Estructura física................................................................................................................ 89Formació <strong>d<strong>el</strong></strong>s professionals............................................................................................. 90Annexos .................................................................................................................................. 911. Recursos a Internet sobre <strong>el</strong> diagnòstic g<strong>en</strong>ètic.............................................................. 912. Aspectes qualitatius <strong>d<strong>el</strong></strong>s informes de laboratori ............................................................. 92Bibliografia.............................................................................................................................. 93Glossari ................................................................................................................................ 109Sigles utilitzades.................................................................................................................. 1119
ALGORISMESALGORISME 1. CONSELL GENÈTIC EN CÀNCERPRIMERA VISITARecollida de la informació- Conèixer <strong>el</strong>s motius p<strong>el</strong>s quals <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>tacudeix a la visita- Explicació <strong>d<strong>el</strong></strong>s objectius de la visita- Elaboració de l'arbre g<strong>en</strong>ealògic- Exploració física- Explicació <strong>d<strong>el</strong></strong> paper de l'herència <strong>en</strong> la predisposició hereditària- Valoració de la percepció <strong>d<strong>el</strong></strong> riscValoració <strong>d<strong>el</strong></strong> riscFamílies derisc <strong>el</strong>evatSEGONA VISITA- Informació <strong>d<strong>el</strong></strong> seu risc d'acord amb la història familiar i/o personal- Informació de com<strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s i altres factors afect<strong>en</strong> la susceptibilitat al <strong>càncer</strong>- Informació i educació sanitària sobre mesures de prev<strong>en</strong>ció icribratge- Definició d'un pla de seguim<strong>en</strong>t assist<strong>en</strong>ciald'acord amb la situació de risc 1Famílies de riscmoderat o baixINDICACIÓ DEL'ESTUDI GENÈTIC- Explicació de les implicacions- Valoració psicològica- Explicació de les mesures prev<strong>en</strong>tives adequades al seu riscSíNo- Reforç informació- Implicacions estudi i mesures prev<strong>en</strong>tives- Docum<strong>en</strong>t de cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t informat- Extracció de sangOpció banc de DNATERCERA VISITAExplicació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats de l'estudi g<strong>en</strong>èticMutació nodetectada o designificat incertMutaciópatogènicadetectada- Avaluació de la compr<strong>en</strong>sió <strong>d<strong>el</strong></strong>sresultats i les implicacions per al'individu i la família- Valoració de l'impacte psicològic- Definició d'un pla de seguim<strong>en</strong>tIndividu NOportadorOferir estudi i<strong>cons<strong>el</strong>l</strong><strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> als familiars <strong>en</strong> riscIndividuportadorNo acceptaestudi1 Vegeu textCribratge poblacional11
ALGORISME 2. DIAGNÒSTIC I TRACTAMENT DE LA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)Familiars PAF isigmoidoscòpiaDiagnòstic clínic dePAFclàssicaPaci<strong>en</strong>ts amb colonoscòpiasuggestiva de PAF (>100 pòlips)- Colonoscòpia total- Exploració clínica anual amb palpació cervical de tiroides- Gastroduod<strong>en</strong>oscòpia visió lateral i frontal no més tard <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30 anys- Diagnòstic g<strong>en</strong>ètic- OPCIONAL: retinoscòpia, ortopantomografia, raigs X ossos llargs,palpació abdominal, ecografia hepàtica i α-fetoproteïnaDiagnòsticg<strong>en</strong>ètic(Algorisme 3)Diagnòstic <strong>d<strong>el</strong></strong>'afectaciócolorectalDiagnòstic <strong>d<strong>el</strong></strong>'afectacióextracolònicaBaix nre.pòlips oEdat
ALGORISME 3. DIAGNÒSTIC GENÈTIC I SEGUIMENT DE LA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARDiagnòsticg<strong>en</strong>èticMutaciópatogènicadetectadaMutació nodetectada o designificat incertNo acceptaestudiOferir estudi i <strong>cons<strong>el</strong>l</strong><strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> als familiars<strong>en</strong> riscIndividu NOportadorIndividuportadorNo acceptaestudiCribratgepoblacional 1Seguim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>sfamiliars <strong>en</strong> riscRisc d'afectaciócolorectalRiscd'afectacióextracolònicaSigmoidoscòpia flexible:- 10/12-25 anys: anual- 26-35 anys: bi<strong>en</strong>nal- 36-45 anys: tri<strong>en</strong>nal- 45-60 anys: cada 5-10 anys- Gastroduod<strong>en</strong>oscòpia visió lateral i frontal 2- Exploració clínica anual amb palpació cervical- OPCIONAL: retinoscòpia , ortopantomografia, raigs X ossosllargs , palpació abdominal, ecografia hepàtica iα-fetoproteïna (anualm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> n<strong>en</strong>s de 0-5 anys)Si pòlipsSi poliposigàstrica o duod<strong>en</strong>alDiagnòstic i tractam<strong>en</strong>tafectació colorectal(Algorisme 2)Diagnòstic i tractam<strong>en</strong>tafectació extracolònica(Algorisme 2)1 Es recomana una sigmoidoscòpia als 20-25 anys atesa la possibilitat d'un fals negatiu (
ALGORISME 4. DIAGNÒSTIC GENÈTIC I SEGUIMENT DE LA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARATENUADA (PAFA)Sospita PAFA- Història familiar- Patró <strong>hereditari</strong> autosòmic dominantSíNoEstudi g<strong>en</strong> APCEstudi g<strong>en</strong> MYHMutaciópatogènicadetectadaMutació nodetectada o designificat incertMutació nodetectada ode significatincertMutacióbialèl·licadetectadaOferir estudi i <strong>cons<strong>el</strong>l</strong>g<strong>en</strong>ètisc als familiars <strong>en</strong> riscEstudi inestabilitatde microsatèl·litsOferir estudi i <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> alsfamiliars, inclosos germans i cònjuge(patró <strong>hereditari</strong>autosòmic recessiu)IndividuNOportadorIndividuportadorNo acceptaestudi-+Mutacióbial·lèlicaS<strong>en</strong>semutacióDiagnòstic <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>índrome Lynch(Algorisme 6)Mutacióheterozigòticao monoalèl·licaCribratgepoblacional 3Seguim<strong>en</strong>t familiarsde riscCribratgepoblacional 3Colonoscòpiainicial als 40-45anys i cada 5Risc d'afectaciócolorectalRisc d'afectacióextracolònicaColonoscòpia 1Si pòlipsDiagnòstic i tractam<strong>en</strong>tafectació colorectal(Algorisme 5)Gastroduod<strong>en</strong>oscòpiavisió lateral i frontal 2Si poliposigàstrica o duod<strong>en</strong>alDiagnòstic i tractam<strong>en</strong>tafectació extracolònica(Algorisme 5)1 Iniciar <strong>en</strong>tre<strong>el</strong>s 15-25 cada 5anys i finsals 30; i de 30-74, cada 2 anys2 A partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30 anys3 Inici als 50 anys, amb test sang ocultafemta cada 2 anys i sigmoidoscòpia cada 5anys o colonoscòpia cada 10 anys14
ALGORISME 5. DIAGNÒSTIC I TRACTAMENT DE LA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADADiagnòsticclínic de poliposiad<strong>en</strong>omatosa familiar at<strong>en</strong>uada- Colonoscòpia total- Exploració clínicaanual amb palpació cervical- Gastroduod<strong>en</strong>oscòpia visió lateral i frontal no més tard<strong>d<strong>el</strong></strong>s 30 anys i cada 5anys- OPCIONAL: retinoscòpia, ortopantomografia, raigs Xossos llargs,palpació abdominal, ecografia hepàtica i α-fetoproteïnaDiagnòstic <strong>d<strong>el</strong></strong>'afectaciócolorectalDiagnòstic <strong>d<strong>el</strong></strong>'afectacióextracolònicaAltresdiagnòsticsPossibilitat decontrol<strong>en</strong>doscòpicSospitatumordesmoidePoliposigàstrica oduod<strong>en</strong>alSeguim<strong>en</strong>t(Algorisme 4)SÍ(baix nre.pòlips)NOTC abdominalEscala de Spig<strong>el</strong>manConfirmaciótumordesmoidePolipectomiaCirurgia: colectomia(sub)total ambanastomosi ileorectal0 I II IIIIVColonoscòpiaanualSeguim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> rectecada 6-12 mesosGDC cada5 anysGDC cada3 anysGDC cada1-2 anysEco<strong>en</strong>doscòpiacada 3 mesosValorarquimioprofilaxiTractam<strong>en</strong>t individualitzat- AINE+tamoxifèn- Quimioteràpia- CirurgiaInformar de lapossibilitat decirurgia profilàcticaAINE: antiinflamatoris no esteroïdalsGDC: gastroduod<strong>en</strong>oscòpiaTC: tomografia computada15
ALGORISME 6. DIAGNÒSTIC GENÈTIC DE LA SÍNDROME DE LYNCHComplim<strong>en</strong>t criteris clínicsd'Amsterdam o BethesdaImmunohistoquímicaproteïnes reparadores i/o determinacióinestabilitat microsatèl·lits 1 sobre mostra de teixit tumoral/normalAlteració immunohistoquímica i/oDetecció inestabilitat microsatèl·lits oTumor no disponible i amb criteris d'AmsterdamResultatsnormalsEstudi <strong>d<strong>el</strong></strong>s g<strong>en</strong>sreparadorsNo acceptaestudiMutaciópatogènicadetectadaMutació nodetectada o designificat incertOferir estudi i <strong>cons<strong>el</strong>l</strong>g<strong>en</strong>ètic familiars de riscSi inestabilitatmicrosatèl·lits positivaSi inestabilitatmicrosatèl·lits negativaIndividuNOportadorIndividuportadorNoacceptaestudiCribratgepoblacional 2Seguim<strong>en</strong>t(Algorisme 7)Colonoscòpia màxim cada 5anys a iniciar 5-10 abans <strong>d<strong>el</strong></strong>'edat <strong>d<strong>el</strong></strong> diagnòstic de <strong>càncer</strong>colorectal més jove a la família1 Realitzar ambdues proves <strong>en</strong> <strong>el</strong>s casos segü<strong>en</strong>ts :- Família amb criteris d'Amsterdam i inestabilitat de microsatèl·lits negativa- Quan s'harealitzat <strong>en</strong> primer lloc immunohistoquímica i <strong>el</strong> resultat és normal, aleshores fer la detecció d'inestabilitat de microsatèl·lits- Quan <strong>el</strong> resultat de la detecció d'inestabilitat de microsatèl·lits o de la immunohistoquímica no és conclo<strong>en</strong>t2 Inici als 50 anys, amb test sang ocultafemta cada 1 o 2 anys i/o sigmoidoscòpia cada 5 anys o colonoscòpia cada 10 anys16
ALGORISME 7. SEGUIMENT DEL CÀNCER COLORECTAL FAMILIAR NO POLIPÒSICCribratge <strong>càncer</strong> colorectalfamiliar no polipòsicAgregaciófamiliarCriterisd'Amsterdam oBethesda ambinestabilitatnegativaCriteris d'Amsterdam/Bethesdaamb inestabilitat positiva oDiagnòstic g<strong>en</strong>ètic de CCHNP(mutació MLH1, MSH2, MSH6 1 )- 1 FPG CCR
ALGORISME 8. DIAGNÒSTIC GENÈTIC DEL CÀNCER DE MAMA I OVARI HEREDITARIS (CMOH)Història familiar de<strong>càncer</strong> de mama i/o<strong>càncer</strong> d'ovariCriteris clínics CMOHSíNoEstudi g<strong>en</strong>ètic BRCA1/2Valorar/descartar altressíndromes hereditàries m<strong>en</strong>ysfreqü<strong>en</strong>ts :1) Sd. Li-Fraum<strong>en</strong>i (g<strong>en</strong> p53)2) Sd. Cowd<strong>en</strong> (g<strong>en</strong> PTEN)3) Sd. Peutz-Jeghers (g<strong>en</strong> STK1)MutaciópatogènicadetectadaNoacceptaestudiMutació nodetectada o designificat incertOferir estudi i<strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic afamiliars de riscIndividu NOportadorIndividuportadorNoacceptaestudiIndividualitzar seguim<strong>en</strong>t<strong>en</strong> funció de diagnòsticclínic, g<strong>en</strong>ètic i històriafamiliarCribratgepoblacionalSeguim<strong>en</strong>t altrisc CMOH(Algorisme 9)Investigació de nousg<strong>en</strong>s de susceptibilitatEstudis de lligam<strong>en</strong>t18
ALGORISME 9. SEGUIMENT DEL CÀNCER DE MAMA I OVARI FAMILIAR I HEREDITARI- Dos omés casos de <strong>càncer</strong> de mama i/o ovari <strong>en</strong> la mateixalínia familiar- Edat jove de diagnòstic de <strong>càncer</strong> de mama (
INTRODUCCIÓL'aplicació clínica <strong>d<strong>el</strong></strong>s av<strong>en</strong>ços ci<strong>en</strong>tífics que s'estan produint <strong>en</strong> l'àmbit de la g<strong>en</strong>ètica i <strong>en</strong><strong>el</strong> <strong>càncer</strong> planteg<strong>en</strong> nous reptes <strong>en</strong> l'organització i <strong>en</strong> la provisió de serveis sanitaris. 1 El seuimpacte s'estén als difer<strong>en</strong>ts àmbits assist<strong>en</strong>cials i repercuteix <strong>en</strong> l'activitat, <strong>el</strong>s recursos i laformació <strong>d<strong>el</strong></strong>s professionals de diverses especialitats, a la vegada que transc<strong>en</strong>deix l'àmbitsanitari a causa de les implicacions ètiques, legals, socials i econòmiques que comporta.Els rec<strong>en</strong>ts descobrim<strong>en</strong>ts de g<strong>en</strong>s de predisposició hereditària al <strong>càncer</strong> han permès <strong>el</strong>naixem<strong>en</strong>t d'un nou camp d'especialitat dins de l'oncologia i la prev<strong>en</strong>ció <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong>, 2l’objectiu principal <strong>d<strong>el</strong></strong> qual no només és aconseguir optimitzar <strong>el</strong> tractam<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong>, sinóque a través <strong>d<strong>el</strong></strong> diagnòstic g<strong>en</strong>ètic presimptomàtic, id<strong>en</strong>tificar aqu<strong>el</strong>ls individus d'alt risc dedes<strong>en</strong>volupar determinats tipus de tumors amb la finalitat d'aconseguir la detecció precoç i laprev<strong>en</strong>ció de la neoplàsia, i augm<strong>en</strong>tar la supervivència associada al <strong>càncer</strong>. 3 S'està passantd'una medicina <strong>en</strong> la qual <strong>el</strong>s eixos principals er<strong>en</strong> <strong>el</strong> diagnòstic i <strong>el</strong> tractam<strong>en</strong>t de la malaltiaa una medicina basada més <strong>en</strong> la predicció i la prev<strong>en</strong>ció, <strong>en</strong> què les implicacionsg<strong>en</strong>ètiques, les interv<strong>en</strong>cions prev<strong>en</strong>tives i la definició de les interaccions ambi<strong>en</strong>tals ig<strong>en</strong>ètiques jugu<strong>en</strong> un paper més fonam<strong>en</strong>tal. Així mateix, l'at<strong>en</strong>ció als aspectes psicològics il'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> personalitzat form<strong>en</strong> part <strong>d<strong>el</strong></strong> procés assist<strong>en</strong>cial.En g<strong>en</strong>eral, la demanda de serveis sanitaris per part de la població segueix una t<strong>en</strong>dènciacreix<strong>en</strong>t i previsiblem<strong>en</strong>t succeirà <strong>el</strong> mateix al camp de la g<strong>en</strong>ètica i <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong>. Ja que <strong>el</strong>srecursos són limitats, cal determinar claram<strong>en</strong>t l'efectivitat de les estratègies i la factibilitat<strong>d<strong>el</strong></strong>s serveis sanitaris que s'ofereix<strong>en</strong> a la població, a la vegada que cal definir <strong>el</strong>s recursosnecessaris i establir l'organització més adequada per garantir l'equitat i l'accessibilitat alsserveis, la qualitat <strong>d<strong>el</strong></strong> procés i l'avaluació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats. Així mateix, s<strong>en</strong>t <strong>el</strong>s estudis<strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> presimptomàtics complexos per totes les implicacions intrínseques associades, nonomés des d'un punt de vista mèdic, sinó també psicosocial, ètic i legal, és imprescindibleque sempre es realitzin <strong>en</strong> <strong>el</strong> context <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic.Situació actualLa investigació <strong>en</strong> g<strong>en</strong>ètica ha facilitat la id<strong>en</strong>tificació de g<strong>en</strong>s d'alta p<strong>en</strong>etració responsablesd'un nombre important de malalties. Actualm<strong>en</strong>t, es disposa <strong>d<strong>el</strong></strong>s test-DNA predictius per atres grups de malalties: malalties neurog<strong>en</strong>ètiques, <strong>càncer</strong>s <strong>hereditari</strong>s i malaltiescardiovasculars.El <strong>càncer</strong> és la malaltia més comuna i apareix amb major freqüència a edats avançades,com a conseqüència d'alteracions g<strong>en</strong>ètiques produïdes al llarg de la vida sota la influènciade factors ambi<strong>en</strong>tals, <strong>en</strong>tre d’altres. No obstant això, <strong>el</strong>s rec<strong>en</strong>ts av<strong>en</strong>ços <strong>en</strong> g<strong>en</strong>èticamolecular han comportat la id<strong>en</strong>tificació de diversos g<strong>en</strong>s de predisposició d'alguns tipus de<strong>càncer</strong>s. Avui dia, <strong>el</strong>s estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> van adreçats, principalm<strong>en</strong>t, cap a tres síndromes de<strong>càncer</strong> familiar: síndrome de <strong>càncer</strong> de mama i ovari <strong>hereditari</strong>s, síndrome de <strong>càncer</strong>colorectal <strong>hereditari</strong> i la poliposi ad<strong>en</strong>omatosa familiar. Així mateix, hi ha altres síndromes de<strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> com són les neoplàsies <strong>en</strong>docrines múltiples (NEM I i II), la malaltia de vonHipp<strong>el</strong>-Lindau, la síndrome Li-Fraum<strong>en</strong>i i altres.21
El <strong>càncer</strong> de mama és <strong>el</strong> més freqü<strong>en</strong>t <strong>en</strong> les dones de Catalunya i repres<strong>en</strong>ta <strong>el</strong> 28% detots <strong>el</strong>s tumors <strong>en</strong> dones. S'estima que es diagnostiqu<strong>en</strong> 3.650 casos nous de <strong>càncer</strong> demama anualm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong> conjunt de Catalunya, i cada any mor<strong>en</strong> unes 1.000 dones com aconseqüència d'aquesta neoplàsia amb una taxa bruta de mortalitat de 32,5 per 100.000dones (1997-98). Actualm<strong>en</strong>t, se sap que <strong>en</strong>tre un 5-10% <strong>d<strong>el</strong></strong>s casos de <strong>càncer</strong> de mama i/od'ovari pod<strong>en</strong> atribuir-se a mutacions <strong>en</strong> g<strong>en</strong>s d'alta p<strong>en</strong>etració que es transmet<strong>en</strong> mitjançantun patró d'herència autosòmica dominant. T<strong>en</strong>int <strong>en</strong> compte la incidència estimada aCatalunya, es pot preveure que de les dones diagnosticades anualm<strong>en</strong>t de <strong>càncer</strong> de mamaun 5-10% <strong>d<strong>el</strong></strong>s casos (<strong>en</strong>tre 145-290) seran deguts a una predisposició hereditària a aquestaneoplàsia i un 15-20% (<strong>en</strong>tre 436-581) pres<strong>en</strong>taran agregació familiar de <strong>càncer</strong> de mama.Quant al <strong>càncer</strong> colorectal, se’n diagnostiqu<strong>en</strong> uns 5.200 nous casos anuals, <strong>d<strong>el</strong></strong>s qualsaproximadam<strong>en</strong>t un 5-6% (<strong>en</strong>tre 260-312) estari<strong>en</strong> r<strong>el</strong>acionats amb mutacions hereditàries,m<strong>en</strong>tre que un 15-20% <strong>d<strong>el</strong></strong>s casos es pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>en</strong> un context d'agregació familiar.El millor coneixem<strong>en</strong>t de les bases g<strong>en</strong>ètiques <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong>, juntam<strong>en</strong>t amb la id<strong>en</strong>tificació dediversos g<strong>en</strong>s associats a síndromes de predisposició hereditària al <strong>càncer</strong> i <strong>el</strong>des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>t de diverses tècniques de laboratori, ha obert la possibilitat d'oferir <strong>cons<strong>el</strong>l</strong>g<strong>en</strong>ètic especialitzat a individus i famílies <strong>en</strong> situació de risc. La id<strong>en</strong>tificació d'aquestsindividus i famílies permet, a més d'una valoració individualitzada <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de des<strong>en</strong>volupar<strong>càncer</strong>, recomanar estratègies de prev<strong>en</strong>ció i cribratge adequades al risc estimat que hagindemostrat la seva efectivitat <strong>en</strong> la reducció de la incidència i mortalitat per <strong>càncer</strong>.La provisió d'at<strong>en</strong>ció sanitària <strong>en</strong> funció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de <strong>càncer</strong> que es pres<strong>en</strong>ta ha de t<strong>en</strong>ir <strong>en</strong>compte l'existència d'uns recursos limitats <strong>en</strong> l'assistència mèdica i <strong>el</strong>s costos associats alsserveis especialitzats de g<strong>en</strong>ètica i <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic. Aquests costos s'han decontemplar dep<strong>en</strong><strong>en</strong>t de la naturalesa <strong>d<strong>el</strong></strong> test g<strong>en</strong>ètic (patró d'herència m<strong>en</strong><strong>d<strong>el</strong></strong>iana o no,grau de p<strong>en</strong>etració, segons la malaltia sigui comuna o rara, validesa de la prova), i s’han deconsiderar no només <strong>el</strong> cost propi de la prova, sinó també <strong>el</strong>s costos associats al seguim<strong>en</strong>t<strong>d<strong>el</strong></strong>s paci<strong>en</strong>ts i <strong>el</strong>s costos de prev<strong>en</strong>ció o tractam<strong>en</strong>t. 4 Per tant, sembla a<strong>cons<strong>el</strong>l</strong>able queaquests serveis s’adrecin a l'at<strong>en</strong>ció d'aqu<strong>el</strong>ls paci<strong>en</strong>ts que probablem<strong>en</strong>t se’n puguinb<strong>en</strong>eficiar més, seguint les ori<strong>en</strong>tacions que la comunitat ci<strong>en</strong>tífica nacional i internacionalestan proporcionant.Les característiques de la informació g<strong>en</strong>èticaLa informació g<strong>en</strong>ètica té una sèrie de característiques que fa que sigui objecte d'unaespecial protecció. En s<strong>en</strong>tit estricte, les dades g<strong>en</strong>ètiques no difereix<strong>en</strong> d'un altre tipusd'informació mèdica i form<strong>en</strong> part de l'espectre d'informació sanitària. Per a alguns, <strong>el</strong>d<strong>en</strong>ominat “excepcionalisme” g<strong>en</strong>ètic és incorrecte i totes les dades mèdiques, incloses lesg<strong>en</strong>ètiques, mereix<strong>en</strong> <strong>el</strong>s mateixos niv<strong>el</strong>ls de confid<strong>en</strong>cialitat. És evid<strong>en</strong>t, no obstant això,que la percepció social no és aquesta, potser a causa de raons històriques i al fet que<strong>en</strong>cara hi ha incertesa sobre les conseqüències d'aquesta informació (especialm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> lapredicció de malalties com <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> o la demència) sobre l'individu i <strong>el</strong>s seus familiars. Peraquest motiu s'estan <strong>el</strong>aborant directrius, recomanacions, textos normatius i lleisespecíficam<strong>en</strong>t aplicables a les proves g<strong>en</strong>ètiques i al tractam<strong>en</strong>t de les dades.22
S<strong>en</strong>se caure <strong>en</strong> un “excepcionalisme” g<strong>en</strong>ètic, les segü<strong>en</strong>ts característiques bàsiques de lainformació g<strong>en</strong>ètica justifiqu<strong>en</strong> actualm<strong>en</strong>t un tracte normatiu i un debat ètic específics,<strong>en</strong>cara que sigui <strong>en</strong> una transició cap a un marc molt més ampli de protecció de dades <strong>d<strong>el</strong></strong>sindividus. La informació g<strong>en</strong>ètica té un caràcter únic o singular, tot individu és g<strong>en</strong>èticam<strong>en</strong>tirrepetible (excepte <strong>el</strong>s bessons monozigòtics), és un reflex de la individualitat de la personai aporta la informació sanitària més personal ja que està vinculada inher<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t a aquesta.És perman<strong>en</strong>t i inalterable, acompanya l'individu durant tota la seva vida i és, <strong>en</strong> certamanera, indestructible. D'altra banda, és una informació no voluntària ja que no l'hem escollitnosaltres. No obstant això, potser les dues característiques més importants i que són les queport<strong>en</strong> associades <strong>el</strong> debat ètic i legal més int<strong>en</strong>s són: la capacitat predictiva i <strong>el</strong> fet d'establirun vincle de l'individu amb la família de la qual també aporta informació.Aquestes dues característiques g<strong>en</strong>er<strong>en</strong> més debat i preocupació perquè es t<strong>en</strong>deix apercebre la informació g<strong>en</strong>ètica <strong>en</strong> un s<strong>en</strong>tit reduccionista i determinista, i a donar com a cert<strong>el</strong> que és simplem<strong>en</strong>t un coneixem<strong>en</strong>t parcial o probabilístic. Com a conseqüènciad'aquestes percepcions es g<strong>en</strong>era la incertesa o por a l'estigmatització, a la discriminació i aun condicionam<strong>en</strong>t de la vida d'un mateix.ObjectiusAquesta guia de pràctica clínica, dins <strong>d<strong>el</strong></strong> marc de les difer<strong>en</strong>ts OncoGuies <strong>el</strong>aborades,pretén:¬ Sintetitzar i actualitzar l'estat <strong>d<strong>el</strong></strong> coneixem<strong>en</strong>t ci<strong>en</strong>tífic respecte als <strong>càncer</strong>s <strong>hereditari</strong>sde pres<strong>en</strong>tació més comuna, recomanant pautes d'actuació <strong>en</strong> <strong>el</strong>s àmbits de diagnòstic,prev<strong>en</strong>ció i tractam<strong>en</strong>t sobre la base <strong>d<strong>el</strong></strong> niv<strong>el</strong>l d'evidència ci<strong>en</strong>tífica exist<strong>en</strong>t.¬ Adreçar-se específicam<strong>en</strong>t, com a població diana d'usuaris pot<strong>en</strong>cials, als professionalsde la salut, tant de l'at<strong>en</strong>ció primària com de l'especialitzada.¬ Incloure, al costat <strong>d<strong>el</strong></strong>s aspectes de maneig clínic i psicològic <strong>d<strong>el</strong></strong>s paci<strong>en</strong>ts i familiars derisc, consideracions ètiques i socials.¬ Establir uns criteris comunam<strong>en</strong>t acceptats sobre <strong>el</strong>s <strong>el</strong>em<strong>en</strong>ts que han de ser inclosos<strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> i <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> i sobre com hauri<strong>en</strong> d’organitzar-se aquestsserveis.23
PROCÉS D'ELABORACIÓ, FONTS I NIVELLS D'EVIDÈNCIA CIENTÍFICA /GRAUS DE LES RECOMANACIONSLa guia ha estat <strong>el</strong>aborada a través de la participació activa de difer<strong>en</strong>ts professionalsexperts <strong>en</strong> diversos àmbits. El Grup de Treball ha estat constituït per g<strong>en</strong>etistes, oncòlegs,cirurgians, ginecòlegs, gastro<strong>en</strong>teròlegs, radiòlegs i experts <strong>en</strong> epidemiologia i serveissanitaris. Tots <strong>el</strong>s participants van realitzar una explícita declaració r<strong>el</strong>ativa a la possibleexistència de conflictes d'interès. a Una versió pr<strong>el</strong>iminar de la guia, <strong>en</strong> <strong>el</strong> seu format ampli isintètic es va pres<strong>en</strong>tar i es va discutir <strong>en</strong> una sessió específica amb la participació deprofessionals de difer<strong>en</strong>ts camps d'especialització, per assolir la seva versió definitiva.La font d'informació i docum<strong>en</strong>tació ha estat la literatura ci<strong>en</strong>tífica indexada a Medline,mitjançant s<strong>el</strong>ecció d'articles (<strong>en</strong> anglès, francès o cast<strong>el</strong>là) que, inclo<strong>en</strong>t-hi <strong>el</strong>s descriptorsg<strong>en</strong>etic test i neoplasia (o cancer), responguessin a l'objecte de la guia. Igualm<strong>en</strong>t es vanrecuperar difer<strong>en</strong>ts guies i recomanacions produïdes per difer<strong>en</strong>ts institucions ci<strong>en</strong>tífiques,especialm<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s EUA, Canadà, Regne Unit, Austràlia i Espanya. 5 Així mateix, a l’Annex 1es fa referència a difer<strong>en</strong>ts pàgines web de qualitat contrastada r<strong>el</strong>acionades amb <strong>el</strong> <strong>càncer</strong><strong>hereditari</strong>. 6-16Les definicions <strong>d<strong>el</strong></strong>s niv<strong>el</strong>ls d'evidència ci<strong>en</strong>tífica utilitzades són les de la US Ag<strong>en</strong>cy forHealthCare Research and Quality (AHRQ) i la classificació de les recomanacions és la <strong>d<strong>el</strong></strong>Scottish Intercollegiate Gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines Network (SIGN). 17 No obstant això, la mateixa SIGN haanat modificant <strong>el</strong> grau de recomanacions tot mant<strong>en</strong>int <strong>el</strong>s niv<strong>el</strong>ls d’evidència d’acord ambla classificació que fa l’AHRQ. T<strong>en</strong>int <strong>en</strong> compte la complexitat i temàtica de les difer<strong>en</strong>tsclassificacions actualm<strong>en</strong>t exist<strong>en</strong>ts, s’ha optat per una de les primeres classificacions de lesrecomanacions realitzades per la SIGN amb b<strong>en</strong> pocs niv<strong>el</strong>ls, només tres, <strong>en</strong> què esdifer<strong>en</strong>cia si es tracta d’evidència proced<strong>en</strong>t d’estudis experim<strong>en</strong>tals, d’estudisobservacionals (casos i controls, i cohorts) o d’altres fonts com la literatura gris o l’opiniód’experts. Aquesta <strong>el</strong>ecció es justifica sobre la base de la seva simplicitat, s<strong>en</strong>se <strong>en</strong>trar <strong>en</strong>altres avaluacions més profundes (per exemple, validesa de la prova diagnòstica utilitzada<strong>en</strong> un programa de cribratge, avaluant-se sols <strong>el</strong> tipus de diss<strong>en</strong>y de l’estudi que avalua <strong>el</strong>sb<strong>en</strong>eficis clínics <strong>d<strong>el</strong></strong> cribratge amb prova d’imatge), i perquè <strong>en</strong> aquest camp de les provesdiagnòstiques com <strong>en</strong> d’altres factors de risc i per raons ètiques i ci<strong>en</strong>tífiques sónpredominants <strong>el</strong>s diss<strong>en</strong>ys observacionals. Una mostra d’això és que la majoria derecomanacions que s’inclou<strong>en</strong> <strong>en</strong> aquesta guia deriv<strong>en</strong> <strong>d<strong>el</strong></strong> cons<strong>en</strong>s d’experts (membres <strong>d<strong>el</strong></strong>grup <strong>el</strong>aborador de la guia, experts foranis o recomanacions sobre la base de docum<strong>en</strong>ts-literatura gris- d’institucions reconegudes); algunes m<strong>en</strong>ys, d’estudis no experim<strong>en</strong>tals; i tansols <strong>en</strong> <strong>el</strong> cas de la quimioprev<strong>en</strong>ció, <strong>en</strong> què resulta factible la realització d’assajos clínics,d’estudis experim<strong>en</strong>tals.a En tots <strong>el</strong>s casos va ser negativa quant a interessos personals <strong>d<strong>el</strong></strong>s participants i tan sols <strong>en</strong> alguncas, com a interès no personal referit a la institució on des<strong>en</strong>volup<strong>en</strong> la seva activitat, es feia constarsubv<strong>en</strong>cions de caràcter públic i provin<strong>en</strong>ts de convocatòries competitives i <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació a la temàticades<strong>en</strong>volupada <strong>en</strong> la guia.24
La previsió, fora d'av<strong>en</strong>ços molt significatius, és que la guia s'actualitzi tres anys després <strong>d<strong>el</strong></strong>a seva publicació.Niv<strong>el</strong>ls d'evidènciaNiv<strong>el</strong>lIaIbIIaIIbIIIIVTipus d'evidència ci<strong>en</strong>tíficaL'evidència ci<strong>en</strong>tífica prové de metanàlisis d'assajos clínics aleatorizatsL'evidència ci<strong>en</strong>tífica prové com a mínim d’un assaig clínic aleatoritzatL'evidència ci<strong>en</strong>tífica prové d'un estudi prospectiu comparatiu, b<strong>en</strong> diss<strong>en</strong>yat s<strong>en</strong>se aleatoritzacióL'evidència ci<strong>en</strong>tífica prové com a mínim d’un estudi quasiexperim<strong>en</strong>tal b<strong>en</strong> diss<strong>en</strong>yatL'evidència ci<strong>en</strong>tífica prové d'estudis observacionals b<strong>en</strong> diss<strong>en</strong>yats, com estudis comparatius,estudis de corr<strong>el</strong>ació o estudis casos-controlL'evidència ci<strong>en</strong>tífica prové de docum<strong>en</strong>ts o opinions de comitès d'experts i/o experiènciesclíniques d'autoritats de prestigiGraus de recomanacióGrauA(niv<strong>el</strong>ls EC: Ia, Ib)B(niv<strong>el</strong>ls EC: IIa, IIb, III)C(niv<strong>el</strong>ls EC: IV)RecomanacióRequereix com a mínim d'un assaig clínic aleatoritzat com a part d'un conjunt d'ECglobalm<strong>en</strong>t de bona qualitat i consistència amb r<strong>el</strong>ació a la recomanació específicaCal disposar d'estudis clínics metodològicam<strong>en</strong>t correctes que no siguin assajos clínicsaleatorizats sobre <strong>el</strong> tema de la recomanació. Inclou estudis que no compleixin <strong>el</strong>s criterisni de A ni de CRequereix disposar de docum<strong>en</strong>ts o opinions de comitès d'experts i/o experiènciesclíniques d'autoritats reconegudes. Indica l'absència d'estudis clínics directam<strong>en</strong>taplicables i d'alta qualitatEC: evidència ci<strong>en</strong>tífica25
CONSELL GENÈTICEl <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> predisposició hereditària al <strong>càncer</strong> és <strong>el</strong> procés d'informació icomunicació no directiva a les persones o famílies <strong>en</strong> situació de risc de <strong>càncer</strong>, <strong>en</strong> <strong>el</strong> quees refereix a la probabilitat de pres<strong>en</strong>tar o transmetre a la seva desc<strong>en</strong>dència unadeterminada susceptibilitat g<strong>en</strong>ètica a des<strong>en</strong>volupar una neoplàsia, sobre les sevesimplicacions, sobre la possibilitat de realitzar un diagnòstic molecular i sobre quines són lesmesures disponibles per a la prev<strong>en</strong>ció i <strong>el</strong> diagnòstic precoç.El procés de valoració de risc pot incloure o no la realització d'un estudi g<strong>en</strong>ètic. L'estudig<strong>en</strong>ètic és un instrum<strong>en</strong>t d’ajuda per a la valoració <strong>d<strong>el</strong></strong> risc una vegada que, per criterisclínics, es considera alt. Són aquests <strong>el</strong>s casos on es recomana <strong>el</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> i <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong><strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>. Els estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> pod<strong>en</strong> permetre millorar <strong>el</strong> maneig <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de <strong>càncer</strong>, i reduirla incertesa i l'ansietat de des<strong>en</strong>volupar un <strong>càncer</strong> tant <strong>en</strong> la persona afectada com <strong>en</strong> laseva família. Els estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> han de realitzar-se sempre <strong>en</strong> <strong>el</strong> context <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong>g<strong>en</strong>ètic, amb un <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> abans i després de realitzar-se la prova g<strong>en</strong>ètica, discutintles seves limitacions i <strong>el</strong>s possibles riscos i b<strong>en</strong>eficis, no només de la prova <strong>en</strong> qüestió, sinótambé de les opcions per a la detecció precoç i de les mesures disponibles per a la reducció<strong>d<strong>el</strong></strong> risc.Les actuacions de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic s'han d'emmarcar sota <strong>el</strong>s principis ètics d'autonomia,privacitat, confid<strong>en</strong>cialitat, b<strong>en</strong>eficència, no maleficència i justícia, que posteriorm<strong>en</strong>t escom<strong>en</strong>t<strong>en</strong> amb major amplitud.Un individu, després de rebre un <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic, hauria de:¬ Ent<strong>en</strong>dre què és la predisposició hereditària al <strong>càncer</strong> i compr<strong>en</strong>dre les possibilitats detransmetre aquesta predisposició.¬ Saber quin és <strong>el</strong> seu risc personal i quina és la probabilitat de des<strong>en</strong>volupar la malaltia,juntam<strong>en</strong>t amb les implicacions per a la família.¬ Adequar la percepció de risc de <strong>càncer</strong> <strong>en</strong> funció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc real estimat.¬ Disposar d'informació per decidir realitzar o no un diagnòstic molecular de lapredisposició hereditària, i conèixer quines són les pot<strong>en</strong>cials implicacions per a lapersona i <strong>el</strong>s seus familiars.¬ Conèixer les difer<strong>en</strong>ts opcions i l'efectivitat de les mesures de detecció precoç i deprev<strong>en</strong>ció disponibles per disminuir <strong>el</strong> risc de <strong>càncer</strong>.¬ Disposar d'informació per decidir les mesures de prev<strong>en</strong>ció i detecció precoç mésapropiades d'acord amb <strong>el</strong> seu risc.¬ Rebre <strong>el</strong> suport psicosocial per a la persona i la seva família necessari per afrontar millorla situació de risc i les implicacions que per a <strong>el</strong>ls se’n puguin derivar.26
Criteris g<strong>en</strong>erals per a la indicació d'estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>Els criteris per a la indicació d'aquests estudis han estat suggerits per diversesorganitzacions ci<strong>en</strong>tífiques com l’American Society of Clinical Oncology. Un estudi g<strong>en</strong>ètic<strong>en</strong> <strong>càncer</strong> només hauria d'oferir-se quan:¬ L'individu té una alta probabilitat de ser portador d'una mutació, és a dir, l'individu té unaagregació familiar de <strong>càncer</strong> significativa o un diagnòstic de <strong>càncer</strong> a una edat mésprecoç de l'habitual.¬ Es pot garantir amb fiabilitat la interpretació <strong>d<strong>el</strong></strong> resultat de la determinació g<strong>en</strong>ètica.¬ Els resultats pod<strong>en</strong> influir <strong>en</strong> <strong>el</strong> diagnòstic i maneig assist<strong>en</strong>cial d’una persona o <strong>d<strong>el</strong></strong>sseus familiars.Les proves g<strong>en</strong>ètiques actualm<strong>en</strong>t disponibles per a l'estudi de g<strong>en</strong>s de predisposicióhereditària únicam<strong>en</strong>t són aplicables a grups d'alt risc i per a determinats tipus de <strong>càncer</strong>que, d'acord amb la seva aplicació clínica, es pod<strong>en</strong> classificar <strong>en</strong>:• Famílies amb síndromes hereditàries b<strong>en</strong> definides <strong>en</strong> les quals un resultat positiu onegatiu de l'estudi g<strong>en</strong>ètic influirà <strong>en</strong> la decisió mèdica posterior i per a les quals estàindicada la realització d'un estudi g<strong>en</strong>ètic.o Poliposi colònica familiaro Neoplàsia <strong>en</strong>docrina múltiple IIo Retinoblastomao Síndrome de Von Hipp<strong>el</strong>-Lindau• Síndromes hereditàries <strong>en</strong> les quals la id<strong>en</strong>tificació d'un portador pot revertir <strong>en</strong> unb<strong>en</strong>efici clínic. El resultat positiu o negatiu pot t<strong>en</strong>ir conseqüències mèdiques ipsicològiques importants.o Càncer de còlon <strong>hereditari</strong> no polipòsico Síndrome de mama i ovario Síndrome de Li-Fraum<strong>en</strong>io Neoplàsia <strong>en</strong>docrina múltiple I• Síndromes <strong>en</strong> les quals <strong>el</strong> b<strong>en</strong>efici clínic de la determinació g<strong>en</strong>ètica no està establert.o M<strong>el</strong>anoma <strong>hereditari</strong>o Atàxia – t<strong>el</strong>angièctasio NeurofibromatosiLa informació sobre l’estudi g<strong>en</strong>ètic dins <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic ha de ser al més objectivapossible, inclo<strong>en</strong>t <strong>el</strong>s b<strong>en</strong>eficis, les limitacions i <strong>el</strong>s riscos que comport<strong>en</strong> aquest tipusd'estudis, així com <strong>el</strong> significat <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>.27
Els b<strong>en</strong>eficis més destacats estan r<strong>el</strong>acionats amb:• Millorar <strong>en</strong> <strong>el</strong> maneig <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de <strong>càncer</strong>.• Evitar la incertesa i l'ansietat g<strong>en</strong>erada p<strong>el</strong> risc de patir <strong>càncer</strong>.• Ajudar <strong>en</strong> la presa de decisions conductuals i sobre estil de vida.• Informar i assessorar la resta de familiars.Les principals limitacions són:• No totes les mutacions que confereix<strong>en</strong> major risc es pod<strong>en</strong> detectar.• Algunes mutacions són de difícil interpretació.• Els resultats indiqu<strong>en</strong> probabilitat, no certesa de des<strong>en</strong>volupar <strong>càncer</strong>.• La majoria de mesures d'interv<strong>en</strong>ció no t<strong>en</strong><strong>en</strong> una eficàcia provada.Entre <strong>el</strong>s riscos més destacats caldria considerar:• Possibles trastorns psicològics com l'ansietat, depressió, s<strong>en</strong>tit de culpa.• Pèrdua de privacitat.• Discriminació.• Falsa s<strong>en</strong>sació de seguretat.El procés de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>èticEl procés de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic inclou diverses etapes.Derivació a una unitat de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic i <strong>el</strong> seu protocol d'actuacióDavant la sospita per part d'un clínic d'una possible síndrome de predisposició hereditària al<strong>càncer</strong>, la persona i <strong>el</strong>s seus familiars hauri<strong>en</strong> de ser derivats per a la seva avaluació a unaunitat de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>. Tot i que la derivació a una unitat especialitzada de referència<strong>en</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> acostuma a realitzar-se per part d'un metge, <strong>en</strong> ocasions, la consultapot sortir directam<strong>en</strong>t de la persona interessada.El <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic comporta g<strong>en</strong>eralm<strong>en</strong>t dues o tres visites. En la primera visita, es reculltota la informació necessària per dur a terme la valoració <strong>d<strong>el</strong></strong> risc i s'ofereix informació sobre<strong>càncer</strong> i g<strong>en</strong>ètica, realitzant-se educació sanitària.En la segona visita, es completa la informació necessària per a la valoració <strong>d<strong>el</strong></strong> risc amb laconfirmació <strong>d<strong>el</strong></strong>s diagnòstics que aporta la persona o família. El clínic explica <strong>el</strong> risc de<strong>càncer</strong> estimat, i es reforça i complem<strong>en</strong>ta la informació donada a la primera visita, aclarint<strong>el</strong>s dubtes que sorgeixin. A les persones d'alt risc de síndrome hereditària <strong>en</strong> les qualsestigui indicada la realització de l'estudi g<strong>en</strong>ètic se'ls donarà informació sobre aquest tipusde prova i es discutiran <strong>el</strong>s b<strong>en</strong>eficis, les limitacions i <strong>el</strong>s riscos de l'estudi g<strong>en</strong>ètic; aixímateix se’ls informarà de les mesures de reducció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc disponibles i <strong>d<strong>el</strong></strong>s programes decribratge. Se’ls citarà per a una visita a les 2-3 setmanes on es confirmarà que l’individu ho28
ha <strong>en</strong>tès correctam<strong>en</strong>t i està <strong>en</strong> condicions de fer-se l'estudi abans de realitzar l'extracció desang.Davant un estudi g<strong>en</strong>ètic, <strong>en</strong> ocasions, l’individu pot necessitar temps per considerar laconv<strong>en</strong>iència o no de la realització de la prova g<strong>en</strong>ètica, t<strong>en</strong>int <strong>en</strong> compte la seva capacitatde fer front a l'impacte psicològic per a si mateix o <strong>el</strong>s seus familiars més directes, i lesimplicacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> seu maneig clínic o sobre la malaltia <strong>en</strong> cas d'haver estat diagnosticat de<strong>càncer</strong>. La decisió de realitzar l'estudi g<strong>en</strong>ètic pot comportar la necessitat de realitzar mésvisites de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic.La tercera visita se c<strong>en</strong>tra <strong>en</strong> l'explicació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats de l'estudi i la discussió sobre lesestratègies disponibles sobre la reducció de risc de <strong>càncer</strong> i <strong>el</strong>s programes de seguim<strong>en</strong>t.Informació i valoració <strong>d<strong>el</strong></strong> riscEn <strong>el</strong> procés de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic s'avaluarà <strong>el</strong> risc personal i familiar de susceptibilitathereditària al <strong>càncer</strong> mitjançant la realització d'una exhaustiva història clínica sobre <strong>el</strong>santeced<strong>en</strong>ts familiars i personals de <strong>càncer</strong>. En la valoració <strong>d<strong>el</strong></strong> risc es dóna resposta a lapossibilitat que es tracti d'una síndrome hereditària de <strong>càncer</strong> i si hi ha possibilitat derealitzar un diagnòstic molecular, millorar l'estimació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc i adequar les estratègies deseguim<strong>en</strong>t i reducció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc.La realització d'una correcta història familiar és un <strong>el</strong>em<strong>en</strong>t clau de la qualitat <strong>en</strong> l'estimació<strong>d<strong>el</strong></strong> risc. L'arbre g<strong>en</strong>ealògic recollirà informació correspon<strong>en</strong>t a:¬ Tres g<strong>en</strong>eracions com a mínim, és a dir, de familiars de primer grau (pare/mare,germans/es i fills/es), segon grau (avis/àvies, oncles i nebots/des) i de tercer grau(cosins/es).¬ L'edat actual de tots <strong>el</strong>s familiars i l’edat de defunció <strong>d<strong>el</strong></strong>s familiars morts.¬ Tots <strong>el</strong>s casos de <strong>càncer</strong> (o malalties r<strong>el</strong>acionades) indicant-ne <strong>el</strong> tipus i l’edat aldiagnòstic. És molt important confirmar <strong>el</strong>s diagnòstics de <strong>càncer</strong> mitjançant la informacióclínica correspon<strong>en</strong>t, per a així poder realitzar una estimació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc individual i familiarmés precisa.Diagnòstic molecular¬ Informació prèvia a la realització de l'estudi g<strong>en</strong>èticAls individus d'alt risc de síndrome hereditària <strong>en</strong> <strong>el</strong>s quals estigui indicada la realització <strong>d<strong>el</strong></strong>'estudi g<strong>en</strong>ètic, abans se'ls explicarà <strong>el</strong>s seus b<strong>en</strong>eficis, limitacions i riscos, confirmant-seque ho han <strong>en</strong>tès correctam<strong>en</strong>t i estan <strong>en</strong> condicions de fer-se l'estudi. El cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>tinformat és preceptiu abans de la realització d'un estudi g<strong>en</strong>ètic i un major detall <strong>d<strong>el</strong></strong> seucontingut es pres<strong>en</strong>ta posteriorm<strong>en</strong>t.La informació a transmetre ha de ser al més objectiva i completa possible, expressada demanera clara i <strong>en</strong>t<strong>en</strong>edora, adaptada al niv<strong>el</strong>l de compr<strong>en</strong>sió i educació de l’individu i29
explicada de manera gradual i d'acord amb la demanda de la persona que, segons <strong>el</strong>scasos, podria comportar difer<strong>en</strong>ts visites. La informació haurà de ser recolzada mitjançantinformació escrita apropiada i expressada de manera <strong>en</strong>t<strong>en</strong>edora. És recomanable lavaloració psicològica abans de la realització de l'estudi g<strong>en</strong>ètic.¬ Informació sobre <strong>el</strong>s resultats de l'estudi g<strong>en</strong>èticLa comunicació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats de l'estudi g<strong>en</strong>ètic s'ha de fer <strong>en</strong> persona sempre que siguipossible per a així poder respondre les preguntes i <strong>el</strong>s dubtes que sol<strong>en</strong> sorgir i, a la vegada,valorar <strong>el</strong> possible impacte psicològic. La discussió <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats amb la persona caldriac<strong>en</strong>trar-la <strong>en</strong> <strong>el</strong>s segü<strong>en</strong>ts punts:• Explicar i discutir <strong>el</strong>s resultats i revisar la seva compr<strong>en</strong>sió.• Avaluar la resposta de la persona després de rebre <strong>el</strong> resultat.• Discutir <strong>el</strong>s plans de la persona de compartir <strong>el</strong>s resultats amb <strong>el</strong>s seus familiars.• Reforçar la informació subministrada i aclarir dubtes.• Preservar la privacitat i la confid<strong>en</strong>cialitat de la informació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats.• Oferir suport psicològic si cal.Recomanacions de prev<strong>en</strong>ció i reducció <strong>d<strong>el</strong></strong> riscTots <strong>el</strong>s individus atesos <strong>en</strong> una unitat de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic han de rebre:• Informació sobre quin és <strong>el</strong> risc personal i familiar.• Educació sanitària sobre la prev<strong>en</strong>ció primària (<strong>el</strong>s factors de risc de <strong>càncer</strong>) i l'adopciód'hàbits de vida saludables.• Explicació i discussió de les mesures de prev<strong>en</strong>ció i reducció de risc disponiblesadequades al seu risc; i de les mesures de seguim<strong>en</strong>t, segons risc, tant de l’individu com<strong>d<strong>el</strong></strong>s familiars.• Comunicació sobre la importància de donar a conèixer a la unitat de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>èticqualsevol canvi <strong>en</strong> la història personal i familiar de <strong>càncer</strong>.Seguim<strong>en</strong>t i avaluacióEl seguim<strong>en</strong>t d'aquestes persones i famílies es realitzarà seguint les guies de pràctica clínicaespecífiques i <strong>en</strong> <strong>el</strong> niv<strong>el</strong>l assist<strong>en</strong>cial adequat al seu risc. El seguim<strong>en</strong>t de les persones d'altrisc es realitzarà <strong>en</strong> les unitats de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>; <strong>el</strong> de les persones de risc moderathaurà de realitzar-se <strong>en</strong> les unitats de <strong>càncer</strong> familiar (p<strong>en</strong>d<strong>en</strong>ts de constitució) <strong>en</strong>coordinació amb les unitats de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>; i <strong>el</strong> de les persones de risc baix es durà aterme <strong>en</strong> l’àmbit de l'at<strong>en</strong>ció primària.El <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic ha de garantir <strong>el</strong> seguim<strong>en</strong>t de la persona i la família a llarg termini amb lafinalitat de:• Actualitzar la història familiar i valorar-ne les modificacions.• Revisar <strong>el</strong> seguim<strong>en</strong>t mèdic de manera periòdica.30
• Avaluar <strong>el</strong>s resultats de les interv<strong>en</strong>cions proposades.• Avaluar i promoure l'adherència a les mesures de prev<strong>en</strong>ció i de detecció precoç.• Oferir ajuda psicològica si és necessari.31
POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIAR CLÀSSICADefinicióLa poliposi ad<strong>en</strong>omatosa familiar (PAF) és una malaltia hereditària autosòmica que escaracteritza per la presència de múltiples pòlips ad<strong>en</strong>omatosos (més de 100) distribuïts alllarg de tot l'intestí gros. 18 El des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>t de pòlips sol iniciar-se a partir de la pubertat,<strong>en</strong>cara que habitualm<strong>en</strong>t no ocasiona simptomatologia fins als 30-35 anys d'edat. 18 La sevaincidència és d'1 cas per 10.000-20.000 habitants. 13 La p<strong>en</strong>etració de la malaltia és pròximaal 100% i s'estima que és responsable de l'1% <strong>d<strong>el</strong></strong>s <strong>càncer</strong>s colorectals. La PAF potpres<strong>en</strong>tar manifestacions extracolòniques com ad<strong>en</strong>omes <strong>en</strong> estómac, intestí prim i ampul·lade Vater (>50% de paci<strong>en</strong>ts), osteomes, quists epidèrmics, hipertròfia congènita de l'epit<strong>el</strong>ipigm<strong>en</strong>tari de la retina i tumors desmoides. Més raram<strong>en</strong>t s’associa carcinoma papil·lar detiroide, tumors cerebrals i hepatoblastomes a la infància. Es d<strong>en</strong>omina síndrome de Gardnerla PAF quan s'acompanya de manifestacions extracolòniques; 19 síndrome de Turcot 20 sis'acompanya de tumors <strong>d<strong>el</strong></strong> sistema nerviós c<strong>en</strong>tral.La PAF posseeix un alt pot<strong>en</strong>cial de malignitat, de manera que si no s'efectua <strong>el</strong> tractam<strong>en</strong>tquirúrgic, la pràctica totalitat de paci<strong>en</strong>ts des<strong>en</strong>voluparan un <strong>càncer</strong> colorectal abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 50anys d'edat. 18 A més, aquests paci<strong>en</strong>ts també pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> un risc augm<strong>en</strong>tat de neoplàsiesextracolòniques. 21 Les estratègies prev<strong>en</strong>tives <strong>en</strong> la PAF van adreçades a disminuir lescauses de mortalitat (principalm<strong>en</strong>t, <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> colorectal, <strong>el</strong>s tumors duod<strong>en</strong>als i <strong>el</strong>s tumorsdesmoides) i inclou<strong>en</strong> l'anàlisi g<strong>en</strong>ètica, la cirurgia profilàctica, la vigilància de la poblacióafectada i la quimioprev<strong>en</strong>ció.Diagnòstic clínicEl diagnòstic clínic de la PAF pot efectuar-se quan un individu té més de 100 ad<strong>en</strong>omescolorectals o quan un individu té múltiples ad<strong>en</strong>omes i és familiar de primer grau d'un paci<strong>en</strong>tdiagnosticat de PAF. 18,22 La presència de manifestacions extracolòniques reforça la sospitadiagnòstica. 10,23Una vegada realitzat <strong>el</strong> diagnòstic de sospita de PAF ha de completar-se l'estudi diagnòsticint<strong>en</strong>tant id<strong>en</strong>tificar principalm<strong>en</strong>t les possibles manifestacions extracolòniques. Aquestestudi diagnòstic ha d'incloure: 1) colonoscòpia total; 2) gastroduod<strong>en</strong>oscòpia, prefer<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>tamb <strong>en</strong>doscopi de visió lateral; 3) ecografia o TC (prefer<strong>en</strong>t TC h<strong>el</strong>icoïdal) abdominop<strong>el</strong>viana(sospita de tumor desmoide); 4) avaluació clínica que inclogui palpació cervical; 5)retinoscòpia (opcional); 6) ortopantomografia (opcional).Els paci<strong>en</strong>ts afectes de PAF i <strong>el</strong>s seus familiars han de ser remesos a unitatsespecialitzades <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> colorectal <strong>hereditari</strong> per al seu registre i at<strong>en</strong>ció. El <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>èticha de contemplar la detecció de mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> APC (ad<strong>en</strong>omatous polyposis coli), lesrecomanacions refer<strong>en</strong>ts al cribratge i tractam<strong>en</strong>t, i l'avaluació de l'impacte emocional.En l'actualitat, la majoria de paci<strong>en</strong>ts amb PAF són diagnosticats <strong>en</strong> <strong>el</strong> context de programesde cribratge específics a causa <strong>d<strong>el</strong></strong>s seus anteced<strong>en</strong>ts familiars. No obstant això, <strong>en</strong> <strong>el</strong>32
30-40% de nous casos no existeix<strong>en</strong> anteced<strong>en</strong>ts familiars de PAF, i són probablem<strong>en</strong>tdeguts a mutacions de novo. 22Diagnòstic g<strong>en</strong>èticEl g<strong>en</strong> APC va ser id<strong>en</strong>tificat fa 10 anys a la zona 5q21 <strong>d<strong>el</strong></strong>imitada per <strong>d<strong>el</strong></strong>ecions pres<strong>en</strong>ts <strong>en</strong>paci<strong>en</strong>ts amb PAF. Es considera que la majoria de les famílies afectes de PAF ho estan acausa de mutacions (majoritàriam<strong>en</strong>t mutacions puntuals si bé pod<strong>en</strong> pres<strong>en</strong>tar-se grans<strong>d<strong>el</strong></strong>ecions) <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> APC. Les mutacions germinals es localitz<strong>en</strong> <strong>en</strong> tota la regió codificant sibé predomin<strong>en</strong> <strong>en</strong> la meitat 5' de l’exó 15 i <strong>en</strong> <strong>el</strong>s exons 8 i 11, localitzant-se les mésfreqü<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> <strong>el</strong>s codons 1309 (18%) i 1061 (12%). Aquestes mutacions es detect<strong>en</strong> ambtècniques conv<strong>en</strong>cionals <strong>en</strong>tre <strong>el</strong> 50-80% <strong>d<strong>el</strong></strong>s casos. Si bé inicialm<strong>en</strong>t s'havi<strong>en</strong> reportatgrans <strong>d<strong>el</strong></strong>ecions, només rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t s'han estudiat de manera sistemàtica i s'han detectatfins a un 10% <strong>d<strong>el</strong></strong>s casos.El diagnòstic g<strong>en</strong>ètic es basa <strong>en</strong> l'estudi molecular <strong>d<strong>el</strong></strong> cas índex. Per a això es pod<strong>en</strong>utilitzar difer<strong>en</strong>ts mètodes de cribratge molecular segons l'experiència <strong>d<strong>el</strong></strong> c<strong>en</strong>tre queinclou<strong>en</strong> la seqü<strong>en</strong>ciació directa, <strong>el</strong> SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism), laDGGE (D<strong>en</strong>aturing Gradi<strong>en</strong>t G<strong>el</strong> Electrophoresis), la DHPLC (D<strong>en</strong>aturing High PerformanceLiquid Chromatography) o <strong>el</strong> PTT (test de la proteïna truncada). Per a aquestes tècniques espot utilitzar o RNA o DNA com material inicial. Si la tècnica utilitzada <strong>en</strong> un principi no haestat la seqü<strong>en</strong>ciació directa, les possibles alteracions que es detectin hauran de serconfirmades mitjançant aquesta tècnica, que és considerada <strong>el</strong> gold standard per a lacaracterització de les mutacions. Aquestes tècniques hauri<strong>en</strong> de cobrir la majoria de laseqüència codificant <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong>.En cas de ser l'estudi negatiu caldria estudiar la presència de grans <strong>d<strong>el</strong></strong>ecions <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong>. Pera això es pod<strong>en</strong> utilitzar tècniques basades <strong>en</strong> la PCR (Polymerase Chain Reaction)quantitativa, <strong>el</strong>s resultats de la qual hauran de ser confirmats mitjançant altres tècniquesabans d'utilitzar-se a la clínica.Quan no s'ha aconseguit detectar la mutació implicada <strong>en</strong> la PAF mitjançant les tècniquesanteriors es pot oferir diagnòstic indirecte <strong>en</strong> famílies grans (si es disposa de sang de tresmembres afectes, o de dos membres afectes i <strong>d<strong>el</strong></strong>s dos prog<strong>en</strong>itors <strong>d<strong>el</strong></strong> familiar a estudiar).Aquest es porta a terme utilitzant 6 marcadors polimòrfics flanquejants al g<strong>en</strong> APC (D5S299,D5S82, D5134, D5S122, D5S346 i D5S318), fet que permet confeccionar l’haplotip de riscper a la família.Indicacions i utilitat clínica de l'estudi g<strong>en</strong>ètic1. Confirmació diagnòstica de PAF hav<strong>en</strong>t-se realitzat prèviam<strong>en</strong>t <strong>el</strong> diagnòstic clínic dePAF o <strong>en</strong> presència d'anteced<strong>en</strong>ts familiars de PAF.2. Cribratge molecular de PAF (diagnòstic presimptomàtic).33
Cons<strong>el</strong>l g<strong>en</strong>èticEs recomana oferir <strong>el</strong> diagnòstic molecular <strong>en</strong> l'adolescència atès que és <strong>el</strong> mom<strong>en</strong>t d'inicide les rectosigmoidoscòpies <strong>en</strong> <strong>el</strong>s familiars <strong>en</strong> situació de risc. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IIb; Graude recomanació: B] Si es detecta la mutació patogènica <strong>en</strong> una familiar <strong>en</strong> risc, <strong>el</strong> seu risc dedes<strong>en</strong>volupar la malaltia està a prop <strong>d<strong>el</strong></strong> 100% als 40 anys. El diagnòstic g<strong>en</strong>ètic pot ajudar areforçar les recomanacions de seguim<strong>en</strong>t basades <strong>en</strong> rectosigmoidoscòpies anuals obianuals fins a evid<strong>en</strong>ciar <strong>el</strong> des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>t de pòlips. Si <strong>en</strong> una família amb mutaciópatogènica id<strong>en</strong>tificada no es detecta la mutació <strong>en</strong> un familiar <strong>en</strong> risc, permet treure'l <strong>d<strong>el</strong></strong>programa de cribratge avisant que aquest individu té <strong>el</strong> risc de la població g<strong>en</strong>eral dedes<strong>en</strong>volupar <strong>càncer</strong> colorectal. Alguns grups propos<strong>en</strong>, <strong>en</strong> aquests casos, la pràctica desigmoidoscòpies molt espaiades s<strong>en</strong>se que sigui possible arribar a un cons<strong>en</strong>s <strong>en</strong> aquesttema. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C] En les famílies s<strong>en</strong>se mutaciódetectada <strong>el</strong> diagnòstic molecular no és informatiu i <strong>el</strong> programa de seguim<strong>en</strong>t ha de basarse<strong>en</strong> <strong>el</strong> diagnòstic clínic personal i familiar.CribratgeEs recomana oferir als familiars de risc (individus portadors de mutacions i familiars deprimer grau d'un afecte de PAF <strong>en</strong> <strong>el</strong> qual no ha estat possible id<strong>en</strong>tificar la mutació g<strong>en</strong>èticaresponsable de la malaltia) un cribratge de les manifestacions colòniques i extracolòniquesde la PAF. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: III; Grau de recomanació: B]Manifestacions colòniquesÉs important diagnosticar aviat la PAF, abans que es des<strong>en</strong>volupi un <strong>càncer</strong> colorectal, perla qual cosa es recomana un control <strong>en</strong>doscòpic colònic regular a iniciar als 10-12 anys. 24[Niv<strong>el</strong>l d'evidència: III; Grau de recomanació: B] A causa que <strong>el</strong>s ad<strong>en</strong>omes apareix<strong>en</strong>difusam<strong>en</strong>t <strong>en</strong> tot <strong>el</strong> còlon, la realització d'una rectosigmoidoscòpia és sufici<strong>en</strong>t per establir siun individu expressa la malaltia. 18,24La periodicitat, sempre que no s'evid<strong>en</strong>ciïn pòlips, serà:- Anual des <strong>d<strong>el</strong></strong>s 10-12 anys fins als 25 anys.- Bi<strong>en</strong>nal des <strong>d<strong>el</strong></strong>s 26 anys fins als 35 anys.- Tri<strong>en</strong>nal des <strong>d<strong>el</strong></strong>s 36 fins als 45 anys.- Cada 5-10 anys a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 46 anys d'edat.Manifestacions extracolòniquesUn 40% <strong>d<strong>el</strong></strong>s paci<strong>en</strong>ts amb PAF pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> manifestacions extracolòniques associades.Entre les més freqü<strong>en</strong>ts destaqu<strong>en</strong> les lesions gastroduod<strong>en</strong>als (hipertròfia glandularfúndica, ad<strong>en</strong>omes o pòlips hiperplàsics, ad<strong>en</strong>ocarcinoma), hipertròfia congènita de l'epit<strong>el</strong>ipigm<strong>en</strong>tari de la retina, tumors de parts toves (desmoides, fibromes), osteomes (<strong>en</strong>maxil·lars, crani i ossos llargs) i quists epidermoides. 2534
Estudis rec<strong>en</strong>ts 21 han demostrat l'eficàcia <strong>d<strong>el</strong></strong> cribratge <strong>en</strong>doscòpic de l'afectació duod<strong>en</strong>al<strong>en</strong> la PAF per la qual cosa es recomana iniciar la realització d'<strong>en</strong>doscòpies gastroduod<strong>en</strong>alsno més tard <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30 anys d'edat. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: III; Grau de recomanació: B] Els<strong>en</strong>doscopis de visió lateral ofereix<strong>en</strong> una major precisió <strong>en</strong> l'obt<strong>en</strong>ció de biòpsies de la regióperiampul·lar respecte als de visió frontal. 21 La seva periodicitat dep<strong>en</strong>drà de les troballes<strong>en</strong>doscòpiques i anatomopatològiques (classificació de Spig<strong>el</strong>man). 21,26Classificació de Spig<strong>el</strong>man modificadaPuntuacióVariable 1 punt 2 punts 3 puntsNombre de pòlips 1-4 5-20 >20Grandària <strong>d<strong>el</strong></strong>s pòlips, mm 1-4 5-10 >10Histologia Tubular Tubulov<strong>el</strong>lós V<strong>el</strong>lósDisplàsia Baix grau - Alt grauNota. Classificació: Estadi 0, absència de pòlips; Estadi 1, 1-4 punts; Estadi II, 5-6 punts;Estadi III, 7-8 punts; Estadi IV, 9-12 puntsEstadi de Spig<strong>el</strong>manEstadi 0Estadi IEstadi IIEstadi IIIEstadi IVCribratge duod<strong>en</strong>alGastroduod<strong>en</strong>oscòpia a a intervals de 5 anysGastroduod<strong>en</strong>oscòpia b a intervals de 5 anysGastroduod<strong>en</strong>oscòpia b a intervals de 3 anysGastroduod<strong>en</strong>oscòpia b a intervals d'1-2 anysEco<strong>en</strong>doscòpia b cada 3 mesos. Informar de lapossibilitat de cirurgia profilàcticaa Incloure múltiples biòpsies a l'atzar <strong>d<strong>el</strong></strong>s plecs mucososb Incloure polipectomia o múltiples biòpsies <strong>d<strong>el</strong></strong>s pòlipsEn <strong>el</strong>s paci<strong>en</strong>ts amb PAF <strong>en</strong> què s'ha dut a terme la colectomia, <strong>el</strong>s tumors desmoidesconstitueix<strong>en</strong> la segona causa de mort després <strong>d<strong>el</strong></strong> carcinoma periampul·lar. 21,27,28 Esdesconeix la fisiopatologia d'aquests tumors, <strong>en</strong>cara que és habitual trobar l'anteced<strong>en</strong>t decirurgia abdominal prèvia i història familiar d'aquests, i s'associ<strong>en</strong> a determinades mutacions<strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> APC. 27,28 Davant la sospita de tumor desmoide es recomana un cribratgemitjançant TC abdominal i/o ecografia abdominal. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau derecomanació: C]Altres neoplàsies que pod<strong>en</strong> esdev<strong>en</strong>ir-se <strong>en</strong> <strong>el</strong> context de la PAF, <strong>en</strong>cara que amb m<strong>en</strong>orfreqüència, són: carcinoma papil·lar de tiroide (2%), carcinoma pancreàtic (2%),hepatoblastoma (1,6%) i medul·loblastomes de l'angle pontocereb<strong>el</strong>ós (< 1%). 18 Atesa laseva baixa incidència i <strong>el</strong> reduït r<strong>en</strong>dim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> cribratge específic, aquest no està justificat. 10Es recomana l'exploració clínica anual inclo<strong>en</strong>t-hi la palpació cervical. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV;Grau de recomanació: C] D'altra banda, t<strong>en</strong>int <strong>en</strong> compte que la cirurgia precoç <strong>d<strong>el</strong></strong>hepatoblastoma és pot<strong>en</strong>cialm<strong>en</strong>t curativa, s'ha suggerit la utilitat de la determinacióperiòdica de les conc<strong>en</strong>tracions sèriques d’α-fetoproteïna i de la realització d'unaultrasonografia abdominal <strong>en</strong> <strong>el</strong>s fills de paci<strong>en</strong>ts afectes de PAF, des <strong>d<strong>el</strong></strong> naixem<strong>en</strong>t fins als5 anys d'edat. 2935
Tractam<strong>en</strong>tEn aquests mom<strong>en</strong>ts no existeix un tractam<strong>en</strong>t de la PAF com a tal. El que es porta a termeés un tractam<strong>en</strong>t de les seves manifestacions. El tractam<strong>en</strong>t de la PAF pot dividir-se <strong>en</strong> <strong>el</strong>tractam<strong>en</strong>t de l'afectació colorectal i <strong>el</strong> tractam<strong>en</strong>t de l'afectació extracolorectal.Afectació colònicaEls paci<strong>en</strong>ts amb PAF han de ser tractats quirúrgicam<strong>en</strong>t per evitar <strong>el</strong> des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>tprecoç de <strong>càncer</strong> colorectal. 18 S'ha suggerit que aquesta cirurgia ha de portar-se a termequan no es pot garantir <strong>el</strong> control <strong>en</strong>doscòpic de l'afectació colorectal, 18,30 int<strong>en</strong>tant <strong>en</strong>darrerirla cirurgia fins a l’acabam<strong>en</strong>t de la pubertat si és possible. 31 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau derecomanació: C]Existeix<strong>en</strong> tres tècniques quirúrgiques per tractar aquests malalts: 1) la colectomia subtotalamb anastomosi ileorectal; 2) la proctocolectomia amb reservori ileoanal; i 3) laproctocolectomia amb ileostomia definitiva. Les dues primeres tècniques són les d'<strong>el</strong>ecció,reservant l'última a situacions extremes <strong>en</strong> què és impossible conservar <strong>el</strong>s esfínters acausa de l'afectació rectal, assegurar un control <strong>en</strong>doscòpic posterior, o bé és una decisióinformada <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t. L'<strong>el</strong>ecció de la tècnica quirúrgica dep<strong>en</strong>drà de l'edat de diagnòstic <strong>d<strong>el</strong></strong>a PAF, <strong>d<strong>el</strong></strong> f<strong>en</strong>otip d'aquesta i de la història familiar, de l'afectació rectal, <strong>d<strong>el</strong></strong> seguim<strong>en</strong>testricte posterior, així com <strong>d<strong>el</strong></strong> mateix paci<strong>en</strong>t després de rebre una informació exhaustiva<strong>d<strong>el</strong></strong>s b<strong>en</strong>eficis i riscos de cadascuna d'<strong>el</strong>les. 30En <strong>el</strong>s paci<strong>en</strong>ts amb PAF, es recomana realitzar un seguim<strong>en</strong>t <strong>en</strong>doscòpic després de lacolectomia mitjançant rectoscòpia o reservorioscòpia. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IIb; Grau derecomanació: B] Es recomana rectoscòpia cada 6-12 mesos quan s’hagi realitzat unaconservació <strong>d<strong>el</strong></strong> recte, pod<strong>en</strong>t espaiar més <strong>el</strong>s controls (12-24 mesos) <strong>en</strong> <strong>el</strong>s casos <strong>en</strong> <strong>el</strong>squals s'ha dut a terme un reservori ileal. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]Afectacions extracolòniquesEl tractam<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s pòlips gastroduod<strong>en</strong>als varia segons la seva localització. Els fúndics, unavegada confirmat <strong>el</strong> seu caràcter hiperplàsic, no necessit<strong>en</strong> tractam<strong>en</strong>t. En <strong>el</strong> duodè, lescaracterístiques histològiques <strong>d<strong>el</strong></strong>s pòlips i les anatòmiques de la víscera <strong>en</strong> què ass<strong>en</strong>t<strong>en</strong>,dificult<strong>en</strong> qualsevol teràpia, ja que pot donar lloc a complicacions (perforació, hemorràgia,colangitis i pancreatitis, <strong>en</strong>tre d'altres). La incorporació de l'eco<strong>en</strong>doscòpia ha permès unmillor diagnòstic de l'ext<strong>en</strong>sió de la malaltia. Per als pòlips aïllats la polipectomia<strong>en</strong>doscòpica es recomana com la millor opció. Quan l'afectació duod<strong>en</strong>al és greu (pòlipsmúltiples, grans, v<strong>el</strong>losos o amb displàsia greu -estadi IV de la classificació de Spig<strong>el</strong>man-)<strong>el</strong> tractam<strong>en</strong>t recomanat és la duod<strong>en</strong>opancreatectomia cefàlica amb preservació de pílor ianastomosi pancreatogàstrica. 21,26 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C] Eltractam<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s pòlips ampul·lars és difícil ja que la polipectomia està dificultada perl'existència de l'orifici de la papil·la que cal evitar danyar per prev<strong>en</strong>ir complicacions greus.El tractam<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s tumors desmoides és principalm<strong>en</strong>t empíric. Es recomana com atractam<strong>en</strong>t de primera línia <strong>d<strong>el</strong></strong>s tumors desmoides associats a PAF <strong>el</strong>s AINE36
(antiinflamatoris no esteroïdals) <strong>en</strong> combinació amb tamoxifèn. El tractam<strong>en</strong>t quirúrgic hauriade limitar-se a aqu<strong>el</strong>ls tumors desmoides que pod<strong>en</strong> causar complicacions greus (obstruccióintestinal, isquèmia intestinal, etc.). 27 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]Quimioprev<strong>en</strong>cióDiversos estudis han avaluat la utilitat de la quimioprev<strong>en</strong>ció <strong>en</strong> la PAF.L'administració d’AINE (sulindac, c<strong>el</strong>ecoxib i probablem<strong>en</strong>t altres) <strong>en</strong> la PAF únicam<strong>en</strong>t estàacceptada com a teràpia adjuvant a la cirurgia <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>ts amb pòlips residuals i mai com aalternativa a aquesta. 18,27 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IIb; Grau de recomanació: B] La desaparició <strong>d<strong>el</strong></strong>spòlips després de l'administració d’AINE no exclou la vigilància <strong>en</strong>doscòpica. L'administraciód’AINE no està justificada <strong>en</strong> la prev<strong>en</strong>ció primària de la PAF <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>ts portadors demutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> APC. 32 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: I; Grau de recomanació: A]Principals recomanacionsGrauCribratge• Oferir als familiars de risc un cribratge de les manifestacions colòniques i extracolòniques• El control <strong>en</strong>doscòpic colònic hauria de ser regular i iniciar-se als 10-12 anys• El control <strong>en</strong>doscòpic de l'afectació dudod<strong>en</strong>al hauria d’iniciar-se no més tard <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30 anysBBBTractam<strong>en</strong>tAfectació colònica• Els paci<strong>en</strong>ts amb PAF han de ser tractats quirúrgicam<strong>en</strong>t per evitar <strong>el</strong> des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>t de <strong>càncer</strong>colorectal• Cal realitzar un seguim<strong>en</strong>t <strong>en</strong>doscòpic després de la colectomia mitjançant rectoscòpia oreservorioscòpiaAfectacions extracolòniques• Quan l'afectació duod<strong>en</strong>al és greu es recomana duodoneopancreatectomia cefàlica ambpreservació de pílor i anastomosi pancreatogàstrica• El tractam<strong>en</strong>t quirúrgic <strong>d<strong>el</strong></strong>s tumors desmoides hauria de limitar-se a aqu<strong>el</strong>ls casos decomplicacions greus per al paci<strong>en</strong>tCBCCQuimioprev<strong>en</strong>ció• L'administració d’AINE no està justificada <strong>en</strong> la prev<strong>en</strong>ció primària de la PAF A37
POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADADefinicióLa PAF at<strong>en</strong>uada constitueix una variant de la PAF clàssica, que es caracteritza <strong>en</strong> lamajoria <strong>d<strong>el</strong></strong>s casos per la presència de nombrosos pòlips, g<strong>en</strong>eralm<strong>en</strong>t més de 20 i m<strong>en</strong>ysde 100, 33,34 localitzats prefer<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong> còlon dret, i amb una edat de pres<strong>en</strong>tació <strong>d<strong>el</strong></strong><strong>càncer</strong> colorectal aproximadam<strong>en</strong>t 10 anys més tardana que <strong>en</strong> la PAF clàssica. 24,35Els individus amb poliposi at<strong>en</strong>uada normalm<strong>en</strong>t no t<strong>en</strong><strong>en</strong> hipertròfia congènita de l'epit<strong>el</strong>i <strong>d<strong>el</strong></strong>a retina, però pod<strong>en</strong> pres<strong>en</strong>tar ad<strong>en</strong>omes duod<strong>en</strong>als, pòlips fúndics gàstrics i, raresvegades, tumors desmoides. 34De la mateixa manera que <strong>en</strong> la PAF clàssica, les estratègies prev<strong>en</strong>tives van adreçades adisminuir la incidència de <strong>càncer</strong> colorectal i la seva mortalitat.G<strong>en</strong>eralm<strong>en</strong>t s'havia acceptat que la PAF at<strong>en</strong>uada seguia un patró autosòmic dominant, <strong>d<strong>el</strong></strong>a mateixa manera que la forma clàssica, però amb un índex de mutacions de novo superior.Rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t s'ha descrit que fins a un 30% de les PAF at<strong>en</strong>uades segueix<strong>en</strong> un patród'herència autosòmic recessiu, 36 d<strong>en</strong>ominant-se aquesta alteració poliposi associada al g<strong>en</strong>MYH. 37,38Diagnòstic clínicEl diagnòstic clínic de la PAF at<strong>en</strong>uada ha de sospitar-se quan un individu té 20 o mésad<strong>en</strong>omes colorectals 33,34,39 o quan té múltiples ad<strong>en</strong>omes colorectals i és familiar de primergrau d'un paci<strong>en</strong>t diagnosticat de PAF clàssica o PAF at<strong>en</strong>uada. En aquests paci<strong>en</strong>ts esrecomana realitzar una colonoscòpia completa a causa de la t<strong>en</strong>dència a pres<strong>en</strong>tar pòlipsexclusivam<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong> còlon dret. 24 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: III; Grau de recomanació: B]No existeix<strong>en</strong> publicacions que permetin fer una avaluació correcta sobre <strong>el</strong> risc depres<strong>en</strong>tar manifestacions extracolòniques <strong>en</strong> la PAF at<strong>en</strong>uada. Les manifestacions mésfreqü<strong>en</strong>ts són <strong>el</strong>s ad<strong>en</strong>omes gàstrics i duod<strong>en</strong>als. 33Diagnòstic g<strong>en</strong>èticUn perc<strong>en</strong>tatge de casos de PAF at<strong>en</strong>uada pres<strong>en</strong>ta un patró d’herència autosòmicadominant, i són deguts a mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> APC, principalm<strong>en</strong>t localitzades als extrems 5’i 3’ <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong>. Rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t s’ha demostrat la participació <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong> MYH <strong>en</strong> <strong>el</strong> des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>tde la PAF at<strong>en</strong>uada. El g<strong>en</strong> MYH causa la PAF a través d'un patró d'herència autosòmicarecessiu.Les mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> MYH són m<strong>en</strong>ys heterogènies que <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> APC, i les sevesfreqüències mostr<strong>en</strong> marcades diferències ètniques. Dues variants, Y165C i G382D,supos<strong>en</strong> <strong>el</strong> 75% de les variants id<strong>en</strong>tificades <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> MYH <strong>en</strong> caucàsics. No existeixsufici<strong>en</strong>t informació per realitzar una corr<strong>el</strong>ació g<strong>en</strong>otip-f<strong>en</strong>otip <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb les variants38
<strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong> MYH. S'han descrit manifestacions extracolòniques r<strong>el</strong>acionades amb <strong>el</strong> MYH com<strong>el</strong>s pilomatricomes, pòlips duod<strong>en</strong>als i <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> gàstric d'aparició precoç.Fins avui, les mutacions bial·lèliques <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> MYH s'han id<strong>en</strong>tificat només <strong>en</strong> famíliesdiagnosticades de PAF at<strong>en</strong>uada o PAF clàssica, pod<strong>en</strong>t explicar fins a una tercera part <strong>d<strong>el</strong></strong>spaci<strong>en</strong>ts amb formes at<strong>en</strong>uades de PAF.Malgrat la falta d'evidència ci<strong>en</strong>tífica, una vegada realitzat <strong>el</strong> diagnòstic de sospita de PAFat<strong>en</strong>uada, cal ori<strong>en</strong>tar l'estudi g<strong>en</strong>ètic basant-se <strong>en</strong> si existeix o no història familiar de PAFat<strong>en</strong>uada amb patró d’herència autosòmica dominant. En <strong>el</strong> cas d’existir s’iniciarà l'estudimitjançant l'anàlisi <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong> APC <strong>en</strong> línia germinal; si no existeix, s'iniciarà l'estudi mitjançantl'anàlisi <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong> MYH, i <strong>en</strong> cas de no id<strong>en</strong>tificar mutacions <strong>en</strong> aquest g<strong>en</strong>, es proposaràrealitzar l'anàlisi <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong> APC. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: D] Quans’id<strong>en</strong>tifica una mutació bial·lèlica <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> MYH <strong>en</strong> un invidu, per oferir <strong>el</strong> diagnòsticpresimptomàtic als familiars, cal t<strong>en</strong>ir <strong>en</strong> compte <strong>el</strong> patró d’herència recessiu. Per tant calrecomanar l’estudi g<strong>en</strong>ètic de tots <strong>el</strong>s familiars de primer grau; i per a un correcte estudi <strong>d<strong>el</strong></strong>sfills es recomanable haver estudiat prèviam<strong>en</strong>t <strong>el</strong> g<strong>en</strong> MYH <strong>en</strong> <strong>el</strong> cònjuge.CribratgeManifestacions colòniquesAls familiars <strong>en</strong> risc (individus portadors de mutacions i aqu<strong>el</strong>ls pertany<strong>en</strong>ts a famílies ambPAF at<strong>en</strong>uada <strong>en</strong> què no s'ha id<strong>en</strong>tificat la mutació), es recomana oferir-los unacolonoscòpia completa a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 15-25 anys, <strong>en</strong> funció de l'edat de pres<strong>en</strong>tació de lamalaltia <strong>en</strong> <strong>el</strong>s familiars afectes. L'exploració haurà de repetir-se cada 5 anys fins a arribarals 30 anys; a partir d'aquest mom<strong>en</strong>t es recomana una colonoscòpia cada dos anys fins als74 anys; i a partir d'aquesta edat, s'individualitzarà cada cas segons la patologia associada il'estat g<strong>en</strong>eral. 24,33 Si es detect<strong>en</strong> pòlips <strong>en</strong> la colonoscòpia i aquests pod<strong>en</strong> ser ressecatsmitjançant polipectomia, aquesta haurà de repetir-se anualm<strong>en</strong>t. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: III; Graude recomanació: B]Manifestacions extracolòniquesEs recomana realitzar <strong>el</strong> mateix cribratge que <strong>en</strong> la PAF clàssica. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Graude recomanació: C]Tractam<strong>en</strong>tNo existeix un tractam<strong>en</strong>t de la PAF at<strong>en</strong>uada, <strong>en</strong> l’actualitat únicam<strong>en</strong>t es tract<strong>en</strong> les sevesmanifestacions o s'efectua tractam<strong>en</strong>t profilàctic per evitar <strong>el</strong> des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong>.Afectació colònicaEs recomana realitzar colectomia profilàctica <strong>en</strong> aqu<strong>el</strong>ls casos amb múltiples ad<strong>en</strong>omes, <strong>en</strong>què no pot assegurar-se un total control mitjançant colonoscòpia i polipectomies. [Niv<strong>el</strong>ld'evidència: IV; Grau de recomanació: C]39
La tècnica quirúrgica d'<strong>el</strong>ecció <strong>en</strong> la PAF at<strong>en</strong>uada és la colectomia subtotal ambanastomosi ileorectal, sempre que pugui realitzar-se un seguim<strong>en</strong>t posterior <strong>d<strong>el</strong></strong> rectemitjançant rectoscòpia. 33Afectacions extracolòniquesEs recomana realitzar <strong>el</strong> mateix tractam<strong>en</strong>t que <strong>en</strong> la PAF clàssica. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV;grau de recomanació: C]Principals recomanacionsGrauCribratge• Oferir als familiars de risc un cribratge de les manifestacions colòniques i extracolòniques• El control <strong>en</strong>doscòpic colònic hauria de ser regular i iniciar-se als 15-25 anys i realitzar-se cada 5anys fins als 30 anys i posteriorm<strong>en</strong>t cada 2 anys fins als 74 anys• El control <strong>en</strong>doscòpic de l'afectació dudod<strong>en</strong>al hauria d’ iniciar-se no més tard <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30 anysCCCTractam<strong>en</strong>tAfectació colorectal• Els paci<strong>en</strong>ts amb PAF at<strong>en</strong>uada hauri<strong>en</strong> de ser tractats amb colectomia profilàctica quan no puguiassegurar-se un control total mitjançant colonoscòpia• La tècnica quirúrgica recomanada seria la colectomia subtotal amb anastomosi ileorectal, sempreque pugui realitzar-se un seguim<strong>en</strong>t posterior amb rectoscòpiesAfectacions extracolòniques• Quan l'afectació duod<strong>en</strong>al és greu es recomana duodoneopancreatectomia cefàlica ambpreservació de pílor i anastomosi pancreatogàstrica• El tractam<strong>en</strong>t quirúrgic <strong>d<strong>el</strong></strong>s tumors desmoides hauria de limitar-se a aqu<strong>el</strong>ls casos decomplicacions greus per al paci<strong>en</strong>tCCCC40
SÍNDROME DE LYNCHDefinicióLa síndrome de Lynch, també coneguda com a <strong>càncer</strong> colorectal <strong>hereditari</strong> no associat apoliposi (CCHNP), és una malaltia hereditària amb herència autosòmica dominant icorrespon a la predisposició g<strong>en</strong>ètica a patir <strong>càncer</strong> colorectal més freqü<strong>en</strong>t, així com altresmanifestacions extracolòniques com neoplàsies d'<strong>en</strong>dometri, ovari, estómac, intestí prim,tracte hepatobiliar, tracte urinari superior, cerv<strong>el</strong>l i p<strong>el</strong>l. Repres<strong>en</strong>ta <strong>en</strong>tre l'1-3% <strong>d<strong>el</strong></strong>s casosde <strong>càncer</strong> colorectal dep<strong>en</strong><strong>en</strong>t de la població estudiada. En la població espanyola s'estimaque repres<strong>en</strong>ta <strong>el</strong> 2,5%. 40,41El CCHNP està associat a mutacions germinals <strong>en</strong> g<strong>en</strong>s implicats <strong>en</strong> la via de reparació <strong>en</strong>l'apar<strong>el</strong>lam<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> DNA (Mismatch Repair), fonam<strong>en</strong>talm<strong>en</strong>t <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s MLH1, MSH2, MSH6 iPMS2. Les mutacions a MLH1 i MSH2 són les majoritàries i supos<strong>en</strong> al voltant <strong>d<strong>el</strong></strong> 90% <strong>d<strong>el</strong></strong>es mutacions trobades <strong>en</strong> famílies CCHNP, m<strong>en</strong>tre que les mutacions <strong>en</strong> MSH6 supos<strong>en</strong> alvoltant <strong>d<strong>el</strong></strong> 7-10%, i les mutacions <strong>en</strong> PMS2 són anecdòtiques (m<strong>en</strong>ys <strong>d<strong>el</strong></strong> 5%). També s'hanpublicat mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s MSH3, EXO1 i TGFbR2 <strong>en</strong> algunes famílies CCHNP <strong>en</strong>caraque la significació clínica no està b<strong>en</strong> establerta. 42Un individu portador de mutació <strong>en</strong> un d'aquests g<strong>en</strong>s reparadors té un risc acumulat al llargde la vida de des<strong>en</strong>volupar <strong>càncer</strong> colorectal <strong>d<strong>el</strong></strong> 80% aproximadam<strong>en</strong>t, d’un 60% per al<strong>càncer</strong> d’<strong>en</strong>dometri, d’<strong>en</strong>tre <strong>el</strong> 10-15% per als tumors d'ovari o estómac i un risc superior a lapoblació g<strong>en</strong>eral per a tumors de vies urinàries, intestí prim, via biliar i pàncrees, i tumorssebacis de la p<strong>el</strong>l. 43Diagnòstic clínicEn 1989 es va establir l'International Collaborative Group <strong>en</strong> CCHNP i un <strong>d<strong>el</strong></strong>s seus objectiusinicials va ser des<strong>en</strong>volupar uns criteris diagnòstics uniformes <strong>d<strong>el</strong></strong> CCHNP per poder establirprojectes d'investigació homog<strong>en</strong>is <strong>en</strong> aquest camp. Al 1991, es van publicar <strong>el</strong>s anom<strong>en</strong>atscriteris d’Amsterdam I, 44 l’objectiu <strong>d<strong>el</strong></strong>s quals era aconseguir uns criteris altam<strong>en</strong>t específicsper a la s<strong>el</strong>ecció de famílies amb fins d'investigació. En resposta a la preocupació que <strong>el</strong>scriteris d’Amsterdam I er<strong>en</strong> molt estrictes, especialm<strong>en</strong>t per a la pràctica clínica, al 1998 esvan proposar uns nous criteris, d<strong>en</strong>ominats Amsterdam tipus II, que van incloure l'agregaciófamiliar de <strong>càncer</strong> colorectal, <strong>en</strong>dometri, vies urinàries, p<strong>el</strong>vis r<strong>en</strong>al i intestí prim. 45Criteris clínics de sospita diagnòstica <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> colorectal <strong>hereditari</strong> no poliposi (CCHNP)Criteris d’Amsterdam I/II (han de complir-se tots <strong>el</strong>s criteris) 44,451. Mínim 3 individus amb <strong>càncer</strong> colorectal o tumor associat al CCHNP (<strong>en</strong>dometri, intestí prim,urèter o p<strong>el</strong>vis r<strong>en</strong>al)2. Un <strong>d<strong>el</strong></strong>s familiars és de primer grau <strong>d<strong>el</strong></strong>s altres dos3. Mínim dues g<strong>en</strong>eracions consecutives afectes4. Mínim un cas diagnosticat abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 50 anys5. Exclusió <strong>d<strong>el</strong></strong> diagnòstic de poliposi ad<strong>en</strong>omatosa familiar6. Confirmació <strong>d<strong>el</strong></strong>s diagnòstics amb informes anatomopatològics41
Paral·l<strong>el</strong>am<strong>en</strong>t, amb <strong>el</strong> descobrim<strong>en</strong>t de la inestabilitat de microsatèl·lits (IMS) i la seva altafreqüència <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> colorectal associat al CCHNP, es van proposar <strong>en</strong> 1997 <strong>el</strong>sanom<strong>en</strong>ats criteris de Bethesda per a la id<strong>en</strong>tificació de tumors candidats a realitzar l'anàlisid’IMS. 46 Una modificació <strong>d<strong>el</strong></strong>s criteris de Bethesda es va proposar al 2001 per l'AssociacióAmericana de Gastro<strong>en</strong>terologia 39 i, rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t, al 2004, s'han publicat <strong>el</strong>s criteris deBethesda revisats per id<strong>en</strong>tificar individus amb CCHNP i recomanar l'estudi d’IMS. 47S'estima que la freqüència de CCHNP sobre la base <strong>d<strong>el</strong></strong> complim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s criterisd’Amsterdam a Espanya és <strong>d<strong>el</strong></strong> 2,5% de tots <strong>el</strong>s <strong>càncer</strong>s colorectals, i que <strong>el</strong> 19% <strong>d<strong>el</strong></strong>spaci<strong>en</strong>ts amb <strong>càncer</strong> colorectal compleix<strong>en</strong> com a mínim un <strong>d<strong>el</strong></strong>s criteris de Bethesda. 41Criteris d'estudi d’inestabilitat de microsatèl·lits (IMS) <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> colorectalCriteris de Bethesda revisats 47 (s’ha de complir algun <strong>d<strong>el</strong></strong>s criteris)Seran analitzats per IMS <strong>el</strong>s tumors d’individus <strong>en</strong> les segü<strong>en</strong>ts situacions:1. Càncer colorectal diagnosticat abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 50 anys2. Presència de <strong>càncer</strong> colorectal sincrònic o metacrònic, o de <strong>càncer</strong> colorectal i un tumor a associat aCCHNP, indep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t de l'edat3. Càncer colorectal amb histologia b de tumor d’IMS-alta diagnosticat abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 60 anys c4. Càncer colorectal i un o més familiars de primer grau amb un tumor associat a CCHNP diagnosticatabans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 50 anys5. Càncer colorectal i dos o més familiars de primer o segon grau amb un tumor associat a CCHNPindep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t de l'edat de diagnòstica Tumors associats a CCHNP: colorectal, <strong>en</strong>dometrial, estómac, ovari, pàncrees, urèter i p<strong>el</strong>vis r<strong>en</strong>al, tracte biliar, cerebral(normalm<strong>en</strong>t glioblastoma, Síndrome de Turcot), ad<strong>en</strong>omes sebacis i queratoacantomes (Síndrome de Muir-Torre), i tumorsde l'intestí primb Presència de limfòcits infiltrants de tumor, reacció Crohn-like, difer<strong>en</strong>ciació mucinosa/an<strong>el</strong>l de seg<strong>el</strong>l, o medul·larc No cons<strong>en</strong>s sobre la inclusió de límit d'edat <strong>en</strong> <strong>el</strong> criteri 3; <strong>el</strong>s participants van votar mant<strong>en</strong>ir edat inferior a 60 anys <strong>en</strong> lesguiesLa sospita clínica <strong>d<strong>el</strong></strong> CCHNP es basa <strong>en</strong> <strong>el</strong> complim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s criteris d’Amsterdam tipus I i II.Aquests criteris són <strong>el</strong>s més específics per al diagnòstic clínic <strong>d<strong>el</strong></strong> CCHNP, però la sevabaixa s<strong>en</strong>sibilitat és una limitació per utilitzar-los com a única eina per id<strong>en</strong>tificar <strong>el</strong> CCHNP<strong>en</strong> la pràctica clínica. Els criteris de Bethesda es pod<strong>en</strong> utilitzar com una eina inicial perid<strong>en</strong>tificar individus amb risc de CCHNP i candidats a la realització d’IMS i tinció de lesproteïnes MLH1, MSH2 i MSH6 per immunohistoquímica (IHQ). En aquests casos, <strong>el</strong>diagnòstic definitiu de CCHNP dep<strong>en</strong>drà de la id<strong>en</strong>tificació d'una mutació germinal <strong>en</strong> <strong>el</strong>sg<strong>en</strong>s reparadors <strong>d<strong>el</strong></strong> DNA.Estudis de cohort rec<strong>en</strong>ts suggereix<strong>en</strong> que les famílies que compleix<strong>en</strong> criteris d’AmsterdamI, però <strong>en</strong> què no existeix defecte <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s reparadors ni IMS, no comparteix<strong>en</strong> la mateixaincidència de <strong>càncer</strong> que famílies amb síndrome de Lynch i mutació id<strong>en</strong>tificada <strong>en</strong> un <strong>d<strong>el</strong></strong>sg<strong>en</strong>s reparadors. Rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t, s'ha suggerit que les famílies amb aquestes característiquesse les designi com “<strong>càncer</strong> colorectal familiar tipus X” (Familial Colorectal Cancer TypeX), la base g<strong>en</strong>ètica <strong>d<strong>el</strong></strong> qual es desconeix, per tal de difer<strong>en</strong>ciar-ho de la síndrome deLynch. Els membres d'aquestes famílies t<strong>en</strong><strong>en</strong> m<strong>en</strong>or incidència de <strong>càncer</strong> colorectal, l'edatal diagnòstic és més tardana i no t<strong>en</strong><strong>en</strong> major risc per a altres neoplàsies. Per a les famíliesque compleixin aquests criteris es recomana un protocol de seguim<strong>en</strong>t m<strong>en</strong>ys estricte,inclo<strong>en</strong>t colonoscòpia cada 5 anys a iniciar als 35 anys o 5-10 anys abans <strong>d<strong>el</strong></strong> diagnòstic42
més jove <strong>en</strong> la família. 48 Abans d'etiquetar una família que compleixi criteris d’Amsterdam Icom a Família X, caldria que es complissin <strong>el</strong>s segü<strong>en</strong>ts criteris: 491. Haver estudiat més d'un bloc tumoral dins de la família i que cap pres<strong>en</strong>ti IMS (f<strong>en</strong>otipRER negatiu).2. Haver realitzat estudi d’IHQ de MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2 a més d'un bloc tumoraldins de la família i que pres<strong>en</strong>tin una expressió normal.3. S'ha dut a terme seqü<strong>en</strong>ciació i estudi de grans <strong>d<strong>el</strong></strong>ecions <strong>d<strong>el</strong></strong>s g<strong>en</strong>s reparadors i no s’haid<strong>en</strong>tificat cap alteració g<strong>en</strong>ètica.Diagnòstic g<strong>en</strong>èticA causa de l'<strong>el</strong>evada incidència de <strong>càncer</strong> colorectal, és possible observar una agregació detumors presumiblem<strong>en</strong>t esporàdics <strong>en</strong> <strong>el</strong> si d'una determinada família s<strong>en</strong>se que aixòsignifiqui que <strong>en</strong>s trobem davant una situació de CCHNP. Atès que no és factible efectuarl'anàlisi g<strong>en</strong>ètica a tots <strong>el</strong>s malalts afectes de <strong>càncer</strong> colorectal, es recomana fer unprecribratge <strong>d<strong>el</strong></strong>s individus tributaris d'aquesta mesura sobre la base de criteris clínics desospita. Entre aquests, <strong>el</strong>s criteris d’Amsterdam originals 44 o revisats 45 són molt específicsperò poc s<strong>en</strong>sibles, hav<strong>en</strong>t-se proposat utilitzar <strong>el</strong>s criteris de Bethesda, 50 rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>trevisats. 51,52 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IIa; Grau de recomanació: B]La realització d’IMS o la tinció per IHQ de les proteïnes reparadores és una estratègiaefectiva per s<strong>el</strong>eccionar <strong>el</strong>s individus candidats a un estudi g<strong>en</strong>ètic. La decisió de realitzaruna o una altra tècnica, o ambdues, és controvertida ja que existeix<strong>en</strong> dades <strong>en</strong> la literaturaque mostr<strong>en</strong> una s<strong>en</strong>sibilitat equival<strong>en</strong>t de les dues tècniques, m<strong>en</strong>tre que altres treballssuggereix<strong>en</strong> que l'anàlisi de la IMS és més s<strong>en</strong>sible. No obstant això, la pèrdua d'expressiód'una proteïna permet dirigir l'estudi g<strong>en</strong>ètic posterior. 53-56Anàlisi d'inestabilitat de microsatèl·lits <strong>en</strong> teixit tumoralLa IMS constitueix un marcador f<strong>en</strong>otípic <strong>d<strong>el</strong></strong> CCHNP, però també es pot trobar <strong>en</strong> <strong>el</strong> 7-15%de tumors esporàdics (aquesta última situació es deu a la hipermetilació <strong>d<strong>el</strong></strong> promotor deMLH1 o mutacions somàtiques <strong>en</strong> alguns <strong>d<strong>el</strong></strong>s g<strong>en</strong>s reparadors).El pan<strong>el</strong>l de marcadors de microsatèl·lits per IMS comprèn <strong>el</strong> BAT25, BAT26, D2S123,D5S346 i D17S250. 57 Alguns estudis propos<strong>en</strong> utilitzar només <strong>el</strong> BAT26 com a marcador. 54Immunohistoquímica per a les proteïnes reparadores <strong>en</strong> teixit tumoralLa IHQ detecta la presència o absència d'expressió de la proteïna analitzada (proteïnesreparadores MLH1, MSH2, MSH6 i PSM2) i, <strong>en</strong> cas d'absència, permet dirigir l'anàlisimolecular posterior. Cal t<strong>en</strong>ir pres<strong>en</strong>t que, algunes mutacions <strong>en</strong> g<strong>en</strong>s reparadors no estradueix<strong>en</strong> <strong>en</strong> absència de la proteïna correspon<strong>en</strong>t, i que canvis epi<strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> sí pod<strong>en</strong>provocar absència d’expressió.43
Detecció de mutacions germinals <strong>en</strong> DNA g<strong>en</strong>òmicActualm<strong>en</strong>t, es pot optar per realitzar la detecció de reord<strong>en</strong>am<strong>en</strong>ts g<strong>en</strong>òmics <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>sreparadors previ al cribratge de mutacions puntuals a causa de la r<strong>el</strong>ativa <strong>el</strong>evadafreqüència d'aquestes alteracions <strong>en</strong> famílies amb CCHNP i la seva s<strong>en</strong>zillesa tècnicagràcies a la disponibilitat d'assajos ràpids. En cas de detectar una reord<strong>en</strong>ació g<strong>en</strong>òmica espodria obviar <strong>el</strong> cribratge de mutacions puntuals. 58 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; grau derecomanació: C]El cribratge de mutacions puntuals <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s reparadors implicats es pot realitzarmitjançant diverses tècniques (seqü<strong>en</strong>ciació directa, SSCP, DHPLC, DGGE, PTT o altres)dep<strong>en</strong><strong>en</strong>t de les preferències i disponibilitats <strong>d<strong>el</strong></strong> laboratori. Aquest cribratge se sol realitzarexó per exó o <strong>en</strong> diversos fragm<strong>en</strong>ts de cada g<strong>en</strong> reparador i és, per tant, costós i laboriós.Caracterització de la mutació patogènicaSi no s'ha utilitzat la seqü<strong>en</strong>ciació directa com a estratègia de cribratge, cal detectar icaracteritzar la mutació mitjançant aquesta tècnica <strong>en</strong> <strong>el</strong> DNA original. En ocasions, laimplicació causal de l'alteració g<strong>en</strong>ètica id<strong>en</strong>tificada <strong>en</strong> una determinada família pot sercomplexa quan es tracta d'una mutació amb un efecte funcional poc clar com, per exemple,la mutació de canvi d'aminoàcid.Estratègia d'estudi molecularLa freqüència de mutacions és superior <strong>en</strong> <strong>el</strong>s individus que compleix<strong>en</strong> <strong>el</strong>s criterisd’Amsterdam (22-86%) <strong>en</strong>front <strong>d<strong>el</strong></strong>s que no <strong>el</strong>s compleix<strong>en</strong> (8-30%), <strong>en</strong>cara que lafreqüència <strong>en</strong> aquest últim grup no és m<strong>en</strong>yspreable. 51,51,59-62Ateses les limitacions de la IHQ i la IMS es recomana utilitzar ambdues de maneracomplem<strong>en</strong>tària <strong>en</strong> la fase de cribratge molecular <strong>d<strong>el</strong></strong> CCHNP. 51,63 Vas<strong>en</strong> et al. suggereix<strong>en</strong>que la millor estratègia per decidir l'ordre d'inici de l'estudi per IHQ o IMS es realitzi <strong>en</strong> funcióde la probabilitat de detectar una mutació germinal. En famílies amb criteris d’Amsterdam,<strong>en</strong> què la taxa de detecció és més <strong>el</strong>evada, <strong>el</strong> primer pas podria ser l'anàlisi per IHQ i, siaquesta fos normal, realitzar després l'estudi d’IMS per a major confirmació. En paci<strong>en</strong>tsamb criteris de Bethesda, <strong>el</strong> primer pas seria l'anàlisi d’IMS seguit de l'anàlisi d’IHQ de tots<strong>el</strong>s tumors classificats com d’IMS alta. 49Les famílies que compleix<strong>en</strong> <strong>el</strong>s criteris d’Amsterdam tipus I i II, si hi ha bloc tumoraldisponible, són candidates a estudi de la IMS i d’ IHQ de proteïnes reparadores (MLH1,MSH2, MSH6), s<strong>el</strong>eccionant per a l’estudi l'individu amb més factors clínics suggestius deCCHNP. Si <strong>el</strong> tumor pres<strong>en</strong>ta IMS o pèrdua d'expressió de les proteïnes MLH1 o MSH2, esrecomana realitzar estudi g<strong>en</strong>ètic de MLH1 i/o MSH2. Si hi ha pèrdua d'expressió de MSH6,es recomana l'estudi g<strong>en</strong>ètic de MSH6. Si <strong>el</strong> tumor no pres<strong>en</strong>ta IMS ni pèrdua d'expressió decap proteïna, no es recomana continuar amb l'estudi g<strong>en</strong>ètic atesa la poca probabilitatd'id<strong>en</strong>tificar una mutació patogènica. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IIa; Grau de recomanació: B] Si laIMS i la IHQ no són valorables, aquests resultats no són informatius i caldria practicar estudig<strong>en</strong>ètic de MLH1 i MSH2. De la mateixa manera, si no hi ha bloc tumoral disponible, es pot44
considerar directam<strong>en</strong>t l'estudi de mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s reparadors, especialm<strong>en</strong>t MLH1 iMSH2.L'Associació Americana de Gastro<strong>en</strong>terologia, basant-se <strong>en</strong> la probabilitat d'id<strong>en</strong>tificar unamutació <strong>en</strong> les famílies amb criteris d'Amsterdam, apunta que es pot valorar directam<strong>en</strong>trealitzar l'estudi g<strong>en</strong>ètic de MLH1 i MSH2 <strong>en</strong> <strong>el</strong>s individus que compleix<strong>en</strong> aquests criteris,especialm<strong>en</strong>t quan no hi ha tumor disponible per realitzar la IMS o la IHQ. 46Com a excepció, si no hi ha cap familiar afecte viu i la família compleix <strong>el</strong>s criterisd'Amsterdam I/II, pot considerar-se l'estudi de mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong>s individus sans amb risc deser portadors després de rebre <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic.Quant als individus que compleix<strong>en</strong> <strong>el</strong>s criteris de Bethesda revisats, si hi ha bloc tumoraldisponible, són candidats a l'estudi de la IMS o de la pèrdua d'expressió de les proteïnesMLH1, MSH2 i MSH6 mitjançant IHQ i seguint <strong>el</strong> mateix algorisme descrit anteriorm<strong>en</strong>t.En famílies <strong>en</strong> què s'hagi detectat la mutació g<strong>en</strong>ètica causal, es recomana oferir l'estudidirecte predictiu als individus de risc de la família. Aquest estudi està indicat quan existeix laseguretat que es tracta d'una mutació patogènica. Davant una variant g<strong>en</strong>ètica de significatincert, es pod<strong>en</strong> realitzar estudis d'investigació per veure si la variant té un efecte patogènic.En aquests casos es recomana fer una valoració conjunta <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s clínics i <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>etistes,per adequar les recomanacions de cribratge. 10,39,64,65CribratgeEl CCHNP i la PAF estan associats a g<strong>en</strong>s d'alta p<strong>en</strong>etració, i les dues <strong>en</strong>titats juntesrepres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> aproximadam<strong>en</strong>t <strong>el</strong> 5% <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> colorectal. La majoria de casos restants <strong>en</strong>què s'observa agregació familiar (repres<strong>en</strong>ta <strong>en</strong>tre un 15-20% de tots <strong>el</strong>s casos de <strong>càncer</strong>colorectal), pod<strong>en</strong> repres<strong>en</strong>tar formes incompletes de CCHNP o bé són probablem<strong>en</strong>tdeguts a g<strong>en</strong>s de baixa p<strong>en</strong>etració, i confereix<strong>en</strong> un risc moderat de <strong>càncer</strong> colorectal. 66Difer<strong>en</strong>ts organitzacions, com la National Compreh<strong>en</strong>sive Cancer Network, 24 recoman<strong>en</strong> que<strong>en</strong> aquests casos <strong>el</strong> cribratge per al <strong>càncer</strong> colorectal s'iniciï als 40 anys o 10 anys abans <strong>d<strong>el</strong></strong>diagnòstic més jove a la família, amb una periodicitat de cada 5-10 anys. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència:IV; Grau de recomanació: C]Neoplàsies colòniquesJärvin<strong>en</strong> et al. 67 van demostrar que <strong>el</strong> cribratge amb colonoscòpia <strong>en</strong> CCHNP <strong>en</strong> un estudiclínic comparatiu amb un seguim<strong>en</strong>t de 15 anys oferia un b<strong>en</strong>efici <strong>en</strong> termes de reducció <strong>d<strong>el</strong></strong>a incidència i mortalitat per <strong>càncer</strong> colorectal. 68 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IIa. Grau de recomanació:B] Es recomana oferir <strong>el</strong> cribratge amb colonoscòpia als individus d'alt risc de CCHNP(portadors de mutació <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s reparadors i <strong>el</strong>s familiars de primer grau d’un afecte de<strong>càncer</strong> <strong>en</strong> una família amb criteris clínics de CCHNP, <strong>en</strong> la què no ha estat possibleid<strong>en</strong>tificar la mutació) a una edat més jove que la població g<strong>en</strong>eral (a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 20-25 anyso 10 anys abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s casos més joves de la família) i amb una major periodicitat (<strong>en</strong>tre 1-2anys). 18,24,69 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]45
El diagnòstic g<strong>en</strong>ètic es considera que és cost-efectiu <strong>en</strong> afavorir que, <strong>en</strong> les famílies <strong>en</strong> quès'hagi detectat una mutació <strong>en</strong> un <strong>d<strong>el</strong></strong>s g<strong>en</strong>s reparadors, <strong>el</strong> cribratge <strong>en</strong>doscòpic es faciúnicam<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong>s individus portadors de la mutació g<strong>en</strong>ètica. 70Com <strong>en</strong>cara no es disposa de dades <strong>en</strong> mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> MSH6 <strong>en</strong> la nostra població, <strong>en</strong><strong>el</strong> cas que es trobin mutacions <strong>en</strong> aquest g<strong>en</strong>, es recomanarà <strong>el</strong> mateix protocol de cribratgeque als portadors de MLH1 i MSH2. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]Neoplàsies extracolòniquesLes dones que pertany<strong>en</strong> a famílies amb CCHNP i les portadores de mutació <strong>en</strong> un <strong>d<strong>el</strong></strong>sg<strong>en</strong>s reparadors <strong>d<strong>el</strong></strong> DNA, t<strong>en</strong><strong>en</strong> un risc acumulat al llarg de la vida de des<strong>en</strong>volupar un<strong>càncer</strong> <strong>en</strong>dometrial <strong>d<strong>el</strong></strong> 25-50% i <strong>d<strong>el</strong></strong> 8-12% per <strong>càncer</strong> d'ovari, 71 p<strong>el</strong> que sembla raonablerecomanar un cribratge específic amb la finalitat de reduir la morbiditat i mortalitat per aaquests <strong>càncer</strong>s <strong>en</strong> aquestes famílies.Encara que actualm<strong>en</strong>t no està definit totalm<strong>en</strong>t quin és <strong>el</strong> mètode òptim per al cribratgeginecològic, 18 <strong>en</strong> aquestes dones es recomana iniciar a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30-35 anys l'ecografiatransvaginal anual (a la primera fase <strong>d<strong>el</strong></strong> cicle m<strong>en</strong>strual) i l'exploració p<strong>el</strong>viana, s<strong>en</strong>topcional <strong>el</strong> marcador Ca125. Alguns autors inclou<strong>en</strong> l'aspirat <strong>en</strong>dometrial a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 25-35anys. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C] No hi ha estudis que hagin demostratl'eficàcia i efectivitat d'aquest seguim<strong>en</strong>t ginecològic ni dades definitives que recolzin que l'úsd'aquestes estratègies permeti reduir <strong>el</strong> risc de <strong>càncer</strong>. 71No s'ha demostrat l'eficàcia <strong>d<strong>el</strong></strong> cribratge d'altres neoplàsies associades a aquesta síndrome.El cribratge <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> gàstric o de les neoplàsies de vies urinàries només es recomana <strong>en</strong>famílies <strong>en</strong> què hi hagi anteced<strong>en</strong>ts d'aquestes neoplàsies. En aquestes famílies, <strong>el</strong>seguim<strong>en</strong>t que s'ha suggerit és la gastroscòpia cada 1-2 anys, a iniciar a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30-35anys, i citologia urinària a primera hora <strong>d<strong>el</strong></strong> matí cada 1-2 anys, a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30-35 anys, ambexploracions radiològiques complem<strong>en</strong>tàries. 72 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau derecomanació: C] En famílies amb la síndrome de Muir-Torre cal considerar fer revisions <strong>d<strong>el</strong></strong>es lesions cutànies (ad<strong>en</strong>omes o carcinomes sebacis, queratoacantomes).Tractam<strong>en</strong>tNo existeix un tractam<strong>en</strong>t específic per al <strong>càncer</strong> colorectal diagnosticat <strong>en</strong> <strong>el</strong> contextd'aquesta síndrome. Quan es diagnostiqui un ad<strong>en</strong>oma irresecable per <strong>en</strong>doscòpia,múltiples ad<strong>en</strong>omes avançats, o un ad<strong>en</strong>ocarcinoma colorectal, es pot plantejar lacolectomia subtotal com a alternativa a la colectomia parcial amb colonoscòpia anual. 43L'opció de la colectomia subtotal es planteja ja que <strong>el</strong> risc de segones neoplàsiesmetacròniques és <strong>el</strong>evat, i a més existeix un alt risc que lesions premalignes passindesapercebudes, atès que alguns ad<strong>en</strong>omes <strong>en</strong> CCHNP pod<strong>en</strong> ser plans i t<strong>en</strong><strong>en</strong> un procésde carcinogènesi acc<strong>el</strong>erat. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]46
En dones portadores de mutació que hagin finalitzat <strong>el</strong> seu desig reproductiu, o bé siguintributàries de tractam<strong>en</strong>t quirúrgic per un altre motiu o pertany<strong>en</strong> a famílies amb presènciade <strong>càncer</strong> d'<strong>en</strong>dometri o ovari es pot plantejar la possibilitat de la histerectomia i la salpingoooforectomiabilateral profilàctica com una opció a discutir. 73,74 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: III; Grau derecomanació: B]Als paci<strong>en</strong>ts ja diagnosticats i tractats quirúrgicam<strong>en</strong>t d'una neoplàsia colorectal, esrecomana fer sempre un seguim<strong>en</strong>t anual amb <strong>en</strong>doscòpia <strong>d<strong>el</strong></strong> còlon i/o recte roman<strong>en</strong>ts.[Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]Quimioprev<strong>en</strong>cióS'està investigant la quimioprev<strong>en</strong>ció <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> colorectal com a opció per al maneig <strong>d<strong>el</strong></strong>sindividus amb CCHNP, però de mom<strong>en</strong>t no existeix<strong>en</strong> dades conclo<strong>en</strong>ts sobre la sevaeficàcia. Actualm<strong>en</strong>t, només hauria de considerar-se aquesta opció <strong>en</strong> <strong>el</strong> context d'assajosclínics. 75,76Principals recomanacionsGrauDiagnòstic g<strong>en</strong>ètic• Es recomana realitzar un precribratge <strong>d<strong>el</strong></strong>s familiars de paci<strong>en</strong>ts amb <strong>càncer</strong> colorectal d'acord ambcriteris de sospita clínica (Amsterdam, Bethesda)• Si no hi ha IMS ni pèrdua d'expressió de cap proteïna reparadora, no hauria de continuar-se l'estudig<strong>en</strong>ètic atesa la baixa probabilitat d'id<strong>en</strong>tificar una mutació patogènica <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s reparadorsBBCribratgeNeoplàsies colòniques• En portadors de mutacions o <strong>en</strong> individus amb criteris clínics de síndrome de Lynch s<strong>en</strong>se mutacióid<strong>en</strong>tificada però amb IMS, <strong>el</strong> cribratge hauria d’iniciar-se als 20-25 anys (o 10 anys abans <strong>d<strong>el</strong></strong> casmés jove <strong>en</strong> la família) i una periodicitat <strong>en</strong>tre 1-2 anysNeoplàsies extracolòniques• S<strong>en</strong>se estar definit <strong>el</strong> mètode òptim de cribratge, <strong>en</strong> les dones es recomana iniciar a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s30-35 anys ecografia transvaginal anual amb o s<strong>en</strong>se raspam<strong>en</strong>t uterí• S'ha suggerit gastroscòpia i citologies urinàries a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30-35 anys (cada 1-2 anys) si hi hahistòria familiar de <strong>càncer</strong> gàstric o de vies urinàriesCCCTractam<strong>en</strong>t• Si es diagnostica un ad<strong>en</strong>oma irresecable, múltiples ad<strong>en</strong>omes avançats o un ad<strong>en</strong>ocarcinomacolorectal, es pot plantejar la colectomia (sub)total com a alternativa a la colectomia parcial ambcolonoscòpia anual• En <strong>el</strong>s paci<strong>en</strong>ts diagnosticats i tractats quirúrgicam<strong>en</strong>t de neoplàsia colorectal, es recomana unseguim<strong>en</strong>t anual amb <strong>en</strong>doscòpia de còlon i/o recte roman<strong>en</strong>tsCC47
CÀNCER DE MAMA I OVARI HEREDITARISDefinicióEl <strong>càncer</strong> de mama és <strong>el</strong> tumor més freqü<strong>en</strong>t <strong>en</strong> la dona a Catalunya, repres<strong>en</strong>tant <strong>el</strong> 28%de tots <strong>el</strong>s tumors. Les xifres de major preval<strong>en</strong>ça es trob<strong>en</strong> <strong>en</strong>tre <strong>el</strong> grup d'edat <strong>d<strong>el</strong></strong>s 65 als79 anys i, si s'estratifica per edat, es troba 1 cas de <strong>càncer</strong> de mama per cada 70 donesm<strong>en</strong>ors de 30 anys, 1 cas per cada 15 dones de 60 anys i 1 cas per cada 8 dones de 70anys.La presència d'història familiar de <strong>càncer</strong> de mama és un factor de risc important idemostrat, però cal considerar que pot ser secundària a factors ambi<strong>en</strong>tals i/o <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>compartits <strong>en</strong>tre membres d'una mateixa família. Estudis de cohort han demostrat que t<strong>en</strong>irun familiar de primer grau, sigui mare o germana, amb <strong>càncer</strong> de mama increm<strong>en</strong>ta <strong>en</strong>1,5-2 77 <strong>el</strong> risc d'una dona de des<strong>en</strong>volupar <strong>càncer</strong> de mama. Aquest risc és superior si l'edatde diagnòstic és inferior als 50 anys o si és un <strong>càncer</strong> de mama bilateral. Rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t,segons dades <strong>d<strong>el</strong></strong> Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, <strong>el</strong> risc de patir<strong>càncer</strong> de mama fins als 80 anys <strong>en</strong> dones que no t<strong>en</strong><strong>en</strong> familiars amb <strong>càncer</strong> de mama és<strong>d<strong>el</strong></strong> 7,8%. Aquest risc augm<strong>en</strong>ta al 13,3% si existeix un familiar de primer grau afected’aquesta patologia i al 21,1% si n’existeix<strong>en</strong> dos. 78Una història familiar positiva de <strong>càncer</strong> de mama, tanmateix, no implica necessàriam<strong>en</strong>t lapresència d'una mutació g<strong>en</strong>ètica hereditària de predisposició al <strong>càncer</strong> de mama. És doncsimportant destacar que <strong>d<strong>el</strong></strong> total de casos de <strong>càncer</strong> de mama, <strong>el</strong> 70% seran tumorsesporàdics, <strong>el</strong> 15-20% correspondran a casos d'agregació familiar i només <strong>el</strong> 5-10% seran<strong>hereditari</strong>s. 79El grup d'agregació familiar està format per aqu<strong>el</strong>les famílies amb diversos casos de <strong>càncer</strong>de mama s<strong>en</strong>se que sigui evid<strong>en</strong>t un patró d'herència autosòmica dominant; es consideraque aquests casos seran deguts a una predisposició g<strong>en</strong>ètica més feble, <strong>en</strong>cara no b<strong>en</strong>definida, probablem<strong>en</strong>t resultat de la interacció de múltiples g<strong>en</strong>s de baixa p<strong>en</strong>etraciójuntam<strong>en</strong>t amb l’efecte de factors ambi<strong>en</strong>tals. 80 Les persones que pertany<strong>en</strong> a aquest gruppres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> un increm<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de <strong>càncer</strong> respecte a la població g<strong>en</strong>eral (risc moderat) quevaria segons <strong>el</strong> nombre de casos i grau de par<strong>en</strong>tesc, <strong>en</strong>cara que no iguala al risc de lespersones amb una predisposició a <strong>càncer</strong> hereditària considerades d'alt risc.Es d<strong>en</strong>omina <strong>càncer</strong> de mama i ovari <strong>hereditari</strong>s <strong>el</strong> des<strong>en</strong>volupat com a conseqüència demutacions <strong>en</strong> línia germinal de g<strong>en</strong>s de susceptibilitat a <strong>càncer</strong> d'alta p<strong>en</strong>etració com <strong>el</strong>BRCA1 i BRCA2. Les persones portadores d'una mutació <strong>en</strong> aquests g<strong>en</strong>s tindran alt risc dedes<strong>en</strong>volupar <strong>càncer</strong> de mama i/o d’ovari. També s'han descrit altres g<strong>en</strong>s d'alta p<strong>en</strong>etracióper a <strong>càncer</strong> de mama com són: <strong>el</strong> g<strong>en</strong> p53 (síndrome de Li-Fraum<strong>en</strong>i), <strong>el</strong> g<strong>en</strong> PTEN(síndrome de Cowd<strong>en</strong>) i <strong>el</strong> g<strong>en</strong> STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers), <strong>en</strong>tre d'altres. 81L'associació de <strong>càncer</strong> de mama i ovari <strong>en</strong> una mateixa família és un factor de risc perid<strong>en</strong>tificar una mutació <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA1 i BRCA2. Si es té <strong>en</strong> compte la baixa incidènciade <strong>càncer</strong> d'ovari <strong>en</strong> la població g<strong>en</strong>eral (aproximadam<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> 2% al llarg de la vida),48
l'agregació familiar de més d'un cas de <strong>càncer</strong> d'ovari o de mama i ovari és molt infreqü<strong>en</strong>t,per la qual cosa la seva existència suggereix una predisposició hereditària a des<strong>en</strong>voluparaquestes neoplàsies.No existeix<strong>en</strong> dades proced<strong>en</strong>ts de la nostra població que estimin <strong>el</strong> risc acumulat de <strong>càncer</strong>de mama i d’ovari <strong>en</strong> <strong>el</strong>s portadors de mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA1 i BRCA2, si bé esconsider<strong>en</strong> d'alt risc. Segons sèries anglosaxones, <strong>el</strong> risc acumulat de <strong>càncer</strong> de mama als70 anys és <strong>d<strong>el</strong></strong> 65% per a portadors de mutació <strong>en</strong> BRCA1 i <strong>d<strong>el</strong></strong> 45% <strong>en</strong> BRCA2; i quant al<strong>càncer</strong> d'ovari s’estima un risc acumulat als 70 anys <strong>d<strong>el</strong></strong> 39% per a portadors de mutació <strong>en</strong>BRCA1 i de l’11% <strong>en</strong> BRCA2. 82Durant <strong>el</strong> procés d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic cal difer<strong>en</strong>ciar <strong>en</strong>tre l'estimació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc dedes<strong>en</strong>volupar <strong>càncer</strong> de mama i l'estimació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de ser portador d'una mutació g<strong>en</strong>ètica<strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s d'alta p<strong>en</strong>etració. Per a les dues estimacions es disposa de criteris clínics i dedifer<strong>en</strong>ts mo<strong>d<strong>el</strong></strong>s matemàtics que pod<strong>en</strong> recolzar la decisió de realitzar un estudi g<strong>en</strong>ètic. 83Existeix<strong>en</strong> diversos mo<strong>d<strong>el</strong></strong>s d'estimació de risc de patir <strong>càncer</strong> (per exemple: Gail, Claus,Tyrer-Cuzick, BRCAPRO), així com mo<strong>d<strong>el</strong></strong>s per a l'estimació de portadors de mutació (perexemple: BRCAPRO, De la Hoya)Diagnòstic clínicHistòria familiar i personalPer a una correcta valoració <strong>d<strong>el</strong></strong> risc és fonam<strong>en</strong>tal una història familiar completa queinclogui:¬ Informació de tres g<strong>en</strong>eracions de la família com a mínim (considerar la transmissió tantper la branca materna com per la paterna) indicant tots <strong>el</strong>s casos de <strong>càncer</strong>.¬ Docum<strong>en</strong>tació que permeti la confirmació <strong>d<strong>el</strong></strong>s diagnòstics de qualsevol neoplàsia imalalties associades (si fos possible, <strong>el</strong>s informes anatomopatològics de les difer<strong>en</strong>tsneoplàsies), l'edat <strong>d<strong>el</strong></strong> diagnòstic o de defunció, l'afectació bilateral o multifocal.¬ Actualització periòdica <strong>d<strong>el</strong></strong>s arbres g<strong>en</strong>ealògics.Els criteris de derivació per part de l'at<strong>en</strong>ció primària a una consulta d'avaluació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de<strong>càncer</strong> de mama i ovari <strong>hereditari</strong>s s'expos<strong>en</strong> <strong>en</strong> la taula segü<strong>en</strong>t.Criteris de derivació (des d'at<strong>en</strong>ció primària) a una consulta d'avaluació derisc de <strong>càncer</strong> de mama/ovari <strong>en</strong> una unitat hospitalària de <strong>càncer</strong> familiarDos o més casos de <strong>càncer</strong> de mama i/o ovari <strong>en</strong> la mateixa línia familiarEdat jove al diagnòstic de <strong>càncer</strong> de mama (
La s<strong>el</strong>ecció de famílies segons <strong>el</strong> risc de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> es basa <strong>en</strong> guies de cons<strong>en</strong>sdes<strong>en</strong>volupades per pan<strong>el</strong>s d'experts o <strong>en</strong> nombrosos estudis que proporcion<strong>en</strong> dadesempíriques sobre la probabilitat de t<strong>en</strong>ir una mutació g<strong>en</strong>ètica. T<strong>en</strong>int <strong>en</strong> compte <strong>el</strong>s criterisclínics, les famílies pod<strong>en</strong> classificar-se <strong>en</strong> alt i moderat risc de <strong>càncer</strong> de mama i ovari<strong>hereditari</strong>s.Famílies d'alt risc de <strong>càncer</strong> de mama i ovari <strong>hereditari</strong>s• Tres o més familiars de primer grau* afectes de <strong>càncer</strong> de mama i/o ovari• Dos casos <strong>en</strong>tre familiars de primer/segon grau*:o Dos casos de <strong>càncer</strong> d'ovario Un cas de <strong>càncer</strong> de mama i un altre de <strong>càncer</strong> d'ovario Un cas de <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> home i un altre de <strong>càncer</strong> de mama/ovario Dos casos de <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> m<strong>en</strong>ors de 50 anyso Un cas de <strong>càncer</strong> de mama bilateral i un altre de <strong>càncer</strong> de mama (un m<strong>en</strong>or de 50 anys)• Càncer de mama diagnosticat abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30 anys• Càncer de mama i ovari <strong>en</strong> una mateixa paci<strong>en</strong>t• Càncer de mama bilateral diagnosticat abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 40 anysIndividus de risc moderat de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>Familiars de primer grau de persones afectes de <strong>càncer</strong> <strong>en</strong> famílies amb:• Un cas de <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong>tre 31 i 50 anys• Dues familiars de primer grau diagnosticades de <strong>càncer</strong> de mama a una edat <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s 51 i 59 anys• Un cas de <strong>càncer</strong> de mama bilateral més gran de 40 anys* No considerar <strong>el</strong>s homes <strong>en</strong> comptabilitzar <strong>el</strong> grau de par<strong>en</strong>tescEls criteris de s<strong>el</strong>ecció de famílies per a estudi g<strong>en</strong>ètic s'adopt<strong>en</strong> per cons<strong>en</strong>s i inclou<strong>en</strong> lesfamílies d'alt risc de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>. T<strong>en</strong>int <strong>en</strong> compte la baixa preval<strong>en</strong>ça de mutacions<strong>en</strong> g<strong>en</strong>s d'alta p<strong>en</strong>etració BRCA1 i BRCA2, <strong>el</strong> cost econòmic i les implicacions clíniques isocials <strong>d<strong>el</strong></strong> seu estudi, és fonam<strong>en</strong>tal realitzar una correcta s<strong>el</strong>ecció <strong>d<strong>el</strong></strong>s candidats aanalitzar.A partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s mo<strong>d<strong>el</strong></strong>s de Shattuck-Eid<strong>en</strong>s i Couch per a la s<strong>el</strong>ecció <strong>d<strong>el</strong></strong> candidat idoni per aestudi g<strong>en</strong>ètic, s'<strong>el</strong>egirà <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>t:• Diagnosticat de <strong>càncer</strong>• En cas d'haver-hi diversos membres afectes vius es donarà preferència a:o la dona diagnosticada de <strong>càncer</strong> d'ovario la dona diagnosticada a edat més precoço la dona diagnosticada de <strong>càncer</strong> de mama bilateralo l'home diagnosticat de <strong>càncer</strong> de mamaCom a excepció es considerarà la realització d'estudi g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> individus sans (prèvia visitaa una unitat de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic) si tots <strong>el</strong>s familiars afectes han mort, no es pot contactaramb <strong>el</strong>ls o aquests <strong>el</strong>egeix<strong>en</strong> no realitzar l'estudi g<strong>en</strong>ètic, i sempre que <strong>el</strong> resultat d’aquestestudi condicioni la decisió de maneig clínic de la persona, per exemple, la realització decirurgia profilàctica.50
Diagnòstic g<strong>en</strong>èticTipus de mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA1 i BRCA2El BRCA1 i BRCA2 són <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s coneguts més importants <strong>en</strong> la susceptibilitat al <strong>càncer</strong> demama <strong>en</strong> famílies i dones d'alt risc. Els dos g<strong>en</strong>s pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> una heterog<strong>en</strong>eïtat al·lèlica<strong>en</strong>orme. La base de dades International Breast Cancer Information Core ha recollit més de1.000 mutacions difer<strong>en</strong>ts de cada g<strong>en</strong>, <strong>el</strong> 60% de les quals s'han detectat una sola vegada.Les mutacions apareix<strong>en</strong> distribuïdes al llarg de la seqüència <strong>d<strong>el</strong></strong>s dos g<strong>en</strong>s i són dediversos tipus. La gran majoria consisteix<strong>en</strong> <strong>en</strong> petites <strong>d<strong>el</strong></strong>eccions i insercions que caus<strong>en</strong> laterminació prematura de les síntesis proteiques, però també apareix<strong>en</strong> freqü<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>tsubstitucions <strong>en</strong> nucleòtids que caus<strong>en</strong> canvis d'aminoàcids <strong>en</strong> la proteïna resultant i s'handescrit alteracions de grans àrees de la seqüència. Addicionalm<strong>en</strong>t, es coneix<strong>en</strong> múltiplespolimorfismes correspon<strong>en</strong>ts a les variacions g<strong>en</strong>ètiques poblacionals.FREQÜÈNCIA DE MUTACIONS EN BRCA1 I BRCA2Existeix<strong>en</strong> diversos estudis que avalu<strong>en</strong> la presència de mutacions <strong>en</strong> BRCA1 i BRCA2 <strong>en</strong>famílies espanyoles. La sèrie més gran publicada consta de més de 400 famílies i 200paci<strong>en</strong>ts s<strong>en</strong>se anteced<strong>en</strong>ts familiars. El perc<strong>en</strong>tatge més alt de mutacions va aparèixer <strong>en</strong>famílies amb tres o més casos de <strong>càncer</strong> de mama o <strong>càncer</strong> d’ovari, oscil·lant <strong>en</strong>tre <strong>el</strong> 50-70%, segons nombre d'afectats. La proporció de mutacions va ser m<strong>en</strong>or <strong>en</strong> famílies ambnomés <strong>càncer</strong> de mama, malgrat que augm<strong>en</strong>tava amb <strong>el</strong> nombre de casos (10% i 17% <strong>en</strong>famílies amb 2 o ≥3 casos de <strong>càncer</strong> de mama, respectivam<strong>en</strong>t). Un alt perc<strong>en</strong>tatge defamílies amb <strong>càncer</strong> de mama masculí van pres<strong>en</strong>tar mutacions <strong>en</strong> BRCA2 (59%).Aquests resultats no difereix<strong>en</strong> <strong>d<strong>el</strong></strong>s estudis anteriors al nostre país i <strong>d<strong>el</strong></strong>s d'altres països,malgrat que <strong>el</strong> perc<strong>en</strong>tatge global sembla una mica més baix. S'ha de t<strong>en</strong>ir <strong>en</strong> compte que<strong>en</strong> aquest estudi no es van considerar les variants de significat incert, algunes de les qualspodi<strong>en</strong> t<strong>en</strong>ir caràcter patogènic, i que no totes les tècniques utilitzades <strong>en</strong> <strong>el</strong>s c<strong>en</strong>tresparticipants t<strong>en</strong>i<strong>en</strong> una capacitat de detecció similar.El perc<strong>en</strong>tatge de mutacions <strong>en</strong> dones amb <strong>càncer</strong> de mama s<strong>en</strong>se anteced<strong>en</strong>ts familiars ésinferior al 10% <strong>en</strong> diversos estudis fets <strong>en</strong> altres països i existeix<strong>en</strong> poques dades <strong>en</strong>població espanyola, <strong>en</strong>cara que coincideix<strong>en</strong> amb aquests resultats. Ara per ara, esdesconeix la freqüència de grans alteracions de BRCA1 i BRCA2 <strong>en</strong> població espanyola.Existeix<strong>en</strong> evidències de r<strong>el</strong>ació <strong>en</strong>tre g<strong>en</strong>otip i f<strong>en</strong>otip. Les mutacions <strong>en</strong> 5' de BRCA1(regió N-terminal de la proteïna) sembl<strong>en</strong> més associades a un increm<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de <strong>càncer</strong>d'ovari que les de l'extrem 3' (regió C-terminal). En BRCA2 existeix una regió c<strong>en</strong>tral de laproteïna que sembla associar-se a una més gran proporció de <strong>càncer</strong> d'ovari respecte a<strong>càncer</strong> de mama, comparada amb altres zones <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong>. No obstant això, no tots <strong>el</strong>s estudisconfirm<strong>en</strong> aquestes associacions. 84,8551
Mutacions recurr<strong>en</strong>tsAquestes mutacions es pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> repetidam<strong>en</strong>t <strong>en</strong> famílies no empar<strong>en</strong>tades. Les anàlisisd’haplotip mostr<strong>en</strong> que les mutacions recurr<strong>en</strong>ts sol<strong>en</strong> prov<strong>en</strong>ir d'un ancestre fundador i,després de g<strong>en</strong>eracions successives amb un cert grau d'<strong>en</strong>dogàmia, augm<strong>en</strong>ta la sevapresència <strong>en</strong> la població, passant a ser una alteració freqü<strong>en</strong>t o, fins i tot, característica.La mutació 185<strong>d<strong>el</strong></strong>AG és la més freqü<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> BRCA1. Apareix <strong>en</strong> l'ètnia jueva <strong>en</strong>g<strong>en</strong>eral, <strong>en</strong>cara que amb major preval<strong>en</strong>ça <strong>en</strong> <strong>el</strong>s azk<strong>en</strong>azi i tots <strong>el</strong>s portadors comparteix<strong>en</strong>un haplotip comú. En l'actualitat, és una de les mutacions recurr<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> la poblacióespanyola, a causa de la presència històrica jueva <strong>en</strong> la p<strong>en</strong>ínsula Ibèrica. Altres mutacionsfreqü<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> BRCA1 són la 243<strong>d<strong>el</strong></strong>A (localitzada a Catalunya) i la 330A>G (d'orig<strong>en</strong> gallec); i<strong>en</strong> BRCA2, la 3036<strong>d<strong>el</strong></strong>4 (comuna a Europa), la 6857<strong>d<strong>el</strong></strong>AA (orig<strong>en</strong> català) i la 9254<strong>d<strong>el</strong></strong>5(pres<strong>en</strong>t a Catalunya i Llevant)Anàlisi molecularT<strong>en</strong>int <strong>en</strong> compte la participació tant de BRCA1 com de BRCA2 <strong>en</strong> la síndrome de <strong>càncer</strong> demama i ovari <strong>hereditari</strong>s, l'anàlisi molecular ha de compr<strong>en</strong>dre necessàriam<strong>en</strong>t l'estudi <strong>d<strong>el</strong></strong>sdos g<strong>en</strong>s, cobrint la totalitat de la seqüència traduïble <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong> (exons) i les zones intròniquesflanquejants.Per detectar la majoria d'alteracions puntuals és recomanable la seqü<strong>en</strong>ciació directa o l'úsprevi de tecnologies de cribratge molecular amb una alta capacitat de detecció: DGGE,DHPLC o similars, segons l'experiència <strong>d<strong>el</strong></strong> c<strong>en</strong>tre. Cal t<strong>en</strong>ir <strong>en</strong> compte que cap d'<strong>el</strong>lespres<strong>en</strong>ta una capacitat de detecció <strong>d<strong>el</strong></strong> 100%. En qualsevol cas, totes les alteracionsdetectades han de confirmar-se per seqü<strong>en</strong>ciació, considerada com a tècnica definitiva per ala caracterització de les mutacions puntuals.Les grans alteracions o reord<strong>en</strong>acions <strong>en</strong> BRCA1 i BRCA2 no són detectables amb lestècniques anteriors i s'han d'utilitzar altres tecnologies com les basades <strong>en</strong> l'anàlisiquantitativa mitjançant la hibridació de múltiples sondes específiques (Múltiple Ligationdep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>tProbe Amplification).Per facilitar la detecció i augm<strong>en</strong>tar la seva rapidesa, és recomanable iniciar l'estudimolecular <strong>d<strong>el</strong></strong>s dos g<strong>en</strong>s per aqu<strong>el</strong>ls fragm<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> <strong>el</strong>s quals s'hagin descrit mutacionsrecurr<strong>en</strong>ts o una més gran riquesa d'alteracions, així com estudiar inicialm<strong>en</strong>t <strong>el</strong> g<strong>en</strong> BRCA2<strong>en</strong> famílies amb casos de <strong>càncer</strong> de mama masculí. En cas de no trobar cap alteració <strong>en</strong> <strong>el</strong>sfragm<strong>en</strong>ts inicials, s'ha de prosseguir amb l'anàlisi de la resta de les seqüències <strong>d<strong>el</strong></strong>s dosg<strong>en</strong>s.Quan s’analitza un individu cal considerar la possibilitat que hagi heretat més d’una mutaciósi pres<strong>en</strong>ta anteced<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> les dues branques de la família o si l'estructura de l'arbre familiarho suggereix.52
Interpretació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultatsLa interpretació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats s’expos<strong>en</strong> <strong>en</strong> un informe de laboratori que compleixi unsestàndards de qualitat i que es detall<strong>en</strong> a l'Annex 2.Les alteracions que caus<strong>en</strong> la terminació prematura de la síntesi proteica, normalm<strong>en</strong>tpetites <strong>d<strong>el</strong></strong>ecions o insercions, o alteracions que caus<strong>en</strong> l'<strong>el</strong>iminació d’introns (splicing), espod<strong>en</strong> interpretar com associades a risc i causants de la síndrome familiar.Les alteracions consist<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> substitucions de nucleòtids, que pod<strong>en</strong> causar <strong>el</strong> canvi d'unaminoàcid <strong>en</strong> la proteïna, o canvis intrònics, t<strong>en</strong><strong>en</strong> un significat biològic incert i escomuniqu<strong>en</strong> com “variants no classificades”, s<strong>en</strong>se un risc associat clar. No pod<strong>en</strong>interpretar-se com patogèniques s<strong>en</strong>se haver reunit dades suplem<strong>en</strong>tàries (cosegregacióamb la malaltia <strong>en</strong> famílies d'alt risc, absència <strong>en</strong> població control, localització <strong>en</strong> zonesfuncionals de la proteïna, estudis funcionals, etc.). Els polimorfismes o variacions g<strong>en</strong>ètiquespoblacionals no t<strong>en</strong><strong>en</strong> significat patològic.CribratgeIndividus de risc moderatSón dones que pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> un risc acumulat al llarg de la vida de des<strong>en</strong>volupar un <strong>càncer</strong> demama que oscil·la <strong>en</strong>tre <strong>el</strong> 15-24%.Es recomana afegir a l'autoexploració i exploració clínica mamària, la mamografia anual 86<strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s 35 i 50 anys 77 i, a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 50 anys, adherir-se al programa de cribratgepoblacional. Hi ha estudis que sembl<strong>en</strong> confirmar una major incidència de <strong>càncer</strong> de mama<strong>en</strong> <strong>el</strong> grup de risc moderat <strong>en</strong> comparació de dones de risc baix i de la mateixa edat, i unamajor incidència de <strong>càncer</strong>s d'interval. 87 Aquest fet, juntam<strong>en</strong>t amb un mean sojorn time operíode subclínic per a la detecció <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> inferior a 2 anys <strong>en</strong> aquest grup d'edat,suggereix fer un cribratge anual amb mamografia <strong>en</strong> aquestes dones des <strong>d<strong>el</strong></strong>s 35 als 50anys. 88La taxa de detecció de <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> dones amb història familiar de <strong>càncer</strong> de mamaés similar a la taxa de dones s<strong>en</strong>se història familiar que t<strong>en</strong><strong>en</strong> uns 10 anys m<strong>en</strong>ys. 89 Laquimioprev<strong>en</strong>ció es pot oferir com una opció <strong>en</strong> <strong>el</strong> context d'assajos clínics.Individus d'alt riscSón dones que pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> un risc acumulat al llarg de la vida de des<strong>en</strong>volupar un <strong>càncer</strong> demama superior al 24%.No està demostrat que les opcions per a la prev<strong>en</strong>ció i <strong>el</strong> diagnòstic precoç <strong>en</strong> donesportadores de mutació tinguin un impacte <strong>en</strong> la mortalitat. Cal promoure <strong>el</strong> seguim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>sindividus amb la mutació, així com la participació <strong>en</strong> estudis d'investigació per avaluarl'impacte <strong>d<strong>el</strong></strong>s programes de detecció precoç.53
Les possibles opcions s'han de discutir amb l’individu, informant-lo <strong>d<strong>el</strong></strong>s b<strong>en</strong>eficis i limitacionsde cadascuna de les estratègies, procurant que la decisió final la pr<strong>en</strong>gui <strong>el</strong> mateix individu.Les recomanacions actuals estan basades <strong>en</strong> <strong>el</strong> cons<strong>en</strong>s i opinió d'experts. [Niv<strong>el</strong>ld’evidència: IV; Grau de recomanació: C]Opcions i recomanacions per al seguim<strong>en</strong>t i prev<strong>en</strong>ció <strong>en</strong> portadors de mutació <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA1/2 idones d’alt risc per a <strong>càncer</strong> de mama <strong>hereditari</strong> (modificat de Pichert G et al.) 90Opció Niv<strong>el</strong>l d'evidència Edat PeriodicitatSeguim<strong>en</strong>t i cribratge• Autoexploració mamària aIV• Exploració clínica mama bIV• Mamografía c amb/s<strong>en</strong>se ecografia III• Ressonància magnètica mamària d III• Exploració p<strong>el</strong>viana•Eco transvaginal i CA 125 e IV• Colonoscòpia fOoforectomia profilàcticaIII18 anys18 anys25 anys25 anys30-35 anys> 35 anys i finalitzatdesig reproductiuM<strong>en</strong>sualSemestralAnualAnualSemestralMastectomia profilàctica III ?Quimioprev<strong>en</strong>cióSota assaig clínicaleatoritzata. Si bé es discuteix la seva eficàcia <strong>en</strong> la població g<strong>en</strong>eral, es recomana la seva pràctica <strong>en</strong> dones d'alt risc que pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong>la neoplàsia a edats joves i <strong>en</strong> què per la major d<strong>en</strong>sitat mamària hi ha un 10-40% de <strong>càncer</strong> de mama que no seràevid<strong>en</strong>t <strong>en</strong> la mamografia, per la qual cosa es creu que l'autoexploració mamària pot t<strong>en</strong>ir un major valor diagnòstic im<strong>en</strong>ys taxa de falsos positius que <strong>en</strong> la població g<strong>en</strong>eralb. Permet detectar tumors palpables que no siguin visibles per mamografia i ecografia, o <strong>càncer</strong>s d'interval que es pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong><strong>en</strong>tre <strong>el</strong> cribratge regular. Pot ser útil com a adjuvant <strong>en</strong> <strong>el</strong> cribratge de dones joves d'alt risc per a <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> lesquals t<strong>en</strong>im dubtes sobre la s<strong>en</strong>sibilitat de la mamografiac. Es recomana iniciar <strong>el</strong> cribratge anual <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s 25-30 anys d'edat. En dones joves amb una major d<strong>en</strong>sitat mamària,l'ecografia pot ajudar al seguim<strong>en</strong>t. És molt important focalitzar <strong>el</strong>s esforços <strong>en</strong> <strong>el</strong> seguim<strong>en</strong>t de les paci<strong>en</strong>ts portadores <strong>d<strong>el</strong></strong>a mutació. Els estudis publicats report<strong>en</strong>, després d'un seguim<strong>en</strong>t de 2-3 anys, una taxa de detecció de <strong>càncer</strong> de mamainvasiu <strong>d<strong>el</strong></strong> 7%, <strong>d<strong>el</strong></strong>s quals <strong>en</strong>tre un 44 a un 50% són <strong>càncer</strong> d'intervald. L'alta taxa de <strong>càncer</strong> d'interval <strong>en</strong> aquestes dones està associada a l'edat jove <strong>en</strong> què s'indica <strong>el</strong> cribratge i als factorsbiològics més agressius associats a tumors portadors de mutació <strong>en</strong> la línia germinal <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA. Considerant això,cal int<strong>en</strong>tar optimitzar <strong>el</strong> seguim<strong>en</strong>t d'aquestes paci<strong>en</strong>ts. Una opció seria afegir noves modalitats de diagnòstic per imatgede major s<strong>en</strong>sibilitat que la mamografia com la ressonància magnètica i realitzada de manera alternativa que ha mostratt<strong>en</strong>ir una major s<strong>en</strong>sibilitat que la mamografia <strong>en</strong> portadores de mutació <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA i <strong>en</strong> dones joves amb mamesd<strong>en</strong>ses 91e. Aquestes proves realitzades anualm<strong>en</strong>t no han demostrat ser eficaces <strong>en</strong> la detecció precoç <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> d'ovari familiar.Coneix<strong>en</strong>t les seves limitacions i l'alt risc de falsos positius, especialm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> dones prem<strong>en</strong>opàusiques, es pod<strong>en</strong> plantejarcom a opció <strong>en</strong> cas de rebutjar la ooforectomia profilàctica <strong>en</strong> portadores. A les dones portadores de mutació <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>sBRCA1/2 se'ls recomana l'ecografia transvaginal i <strong>el</strong> marcador Ca 125 cada 6-12 mesos, iniciant <strong>el</strong> cribratge als 30-35anys. 92f. S'ha referit un major risc de <strong>càncer</strong> de còlon <strong>en</strong> portadors de mutació <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA. No obstant això, no hi ha unacertesa i es desconeix la magnitud <strong>d<strong>el</strong></strong> risc. Hi ha autors que recoman<strong>en</strong> afegir al cribratge d'aquests individus lacolonoscòpia a iniciar <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s 40-50 anys i cada 3-5 anys. Aquestes dues últimes recomanacions són discutibles atèsque estudis més rec<strong>en</strong>ts no demostr<strong>en</strong> associació <strong>en</strong>tre mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> BRCA1 i <strong>el</strong> risc de <strong>càncer</strong> colorectal i depròstata.En homes portadors de mutació <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA1 i BRCA2 es recomana <strong>el</strong> seguim<strong>en</strong>tclínic amb autoexploració mamària m<strong>en</strong>sual, exploració clínica i valoració amb mamografia+/- ecografia quan l'exploració sigui anormal. També es recomana cribratge de <strong>càncer</strong> depròstata amb exam<strong>en</strong> rectal i PSA anual a iniciar <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s 40-50 anys. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV;Grau de recomanació: C]54
Prev<strong>en</strong>cióDieta i estil de vidaNo hi ha sufici<strong>en</strong>t evidència per suggerir que la modificació de la dieta o estil de vida puguit<strong>en</strong>ir un impacte <strong>en</strong> <strong>el</strong> risc, però a les dones amb major risc de <strong>càncer</strong> de mama i extrapolanta partir de les dades de la població g<strong>en</strong>eral, se'ls hauria de recomanar reduir <strong>el</strong>s greixos <strong>en</strong>la dieta, evitar l'obesitat, reduir <strong>el</strong> consum d'alcohol i fer activitat física amb regularitat. 93,94[Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]Cirurgies reductores de riscSALPINGO-OOFORECTOMIA BILATERALEn portadores de mutació <strong>en</strong> un <strong>d<strong>el</strong></strong>s g<strong>en</strong>s BRCA1 o BRCA2 es recomana plantejar lacirurgia profilàctica quan la dona hagi finalitzat <strong>el</strong> seu desig gestacional.La salpingo-ooforectomia ha demostrat una reducció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de <strong>càncer</strong> de mama i d'ovari.S'ha demostrat la seva eficàcia <strong>en</strong> portadores BRCA1 i BRCA2, malgrat que la majoria detumors de mama BRCA1+ són receptors estrogènics negatius. La majoria de dades sobr<strong>el</strong>'efectivitat de l’ooforectomia profilàctica estan basats <strong>en</strong> estudis retrospectius, llevat d'unestudi prospectiu però de curt seguim<strong>en</strong>t. Els resultats d'aquests estudis suggereix<strong>en</strong> que lasalpingo-ooforectomia pot reduir <strong>el</strong> risc de <strong>càncer</strong> epit<strong>el</strong>ial c<strong>el</strong>òmic <strong>en</strong> un 96% i <strong>el</strong> risc de<strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> un 50% <strong>en</strong> dones portadores de mutació <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA. 95,96 [Niv<strong>el</strong>ld'evidència: III; Grau de recomanació: B]La salpingo-ooforectomia no es recomana a dones d'alt risc de <strong>càncer</strong> de mama que notinguin mutació docum<strong>en</strong>tada <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s BRCA1/2, ja que no és clar l'efecte que pot t<strong>en</strong>iraquesta estratègia <strong>en</strong> la incidència i supervivència d’aquestes dones i perquè aquests casospod<strong>en</strong> estar associats a mutacions <strong>en</strong> g<strong>en</strong>s <strong>en</strong>cara no id<strong>en</strong>tificats que no increm<strong>en</strong>tin <strong>el</strong> riscde <strong>càncer</strong> d'ovari. 97 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]Atès <strong>el</strong> major risc que t<strong>en</strong><strong>en</strong> les paci<strong>en</strong>ts portadores de mutació als g<strong>en</strong>s BRCA dedes<strong>en</strong>volupar un <strong>càncer</strong> tubari, 98 és important que s'inclogui una exèresi de les trompes. Calque es practiqui una cirurgia protocol·litzada amb r<strong>en</strong>tats peritoneals i citologies <strong>d<strong>el</strong></strong> líquid.Per laparoscòpia aquesta interv<strong>en</strong>ció s'associa amb una molt baixa morbiditat quirúrgica.És molt important un exam<strong>en</strong> patològic minuciós, ja que <strong>en</strong> un considerable nombred'individus es podrà fer <strong>el</strong> diagnòstic d'un <strong>càncer</strong> d'ovari precoç o un <strong>càncer</strong> tubari, amb unaincidència de <strong>càncer</strong> ocult <strong>en</strong> troballes patològiques d’un 2- 6,7% <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>ts. 99-101Cal comunicar i advertir la dona que persisteix <strong>el</strong> risc de carcinoma primari de peritoneumalgrat l’ooforectomia bilateral profilàctica, amb unes taxes d'incidència d’<strong>en</strong>tre <strong>el</strong> 2% il’11% 102 per la qual cosa es recomana realitzar un seguim<strong>en</strong>t indefinit amb exploracióp<strong>el</strong>viana i anàlisi <strong>d<strong>el</strong></strong> marcador Ca 125. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV. Grau de recomanació: C]55
En la r<strong>el</strong>ació b<strong>en</strong>eficis/riscos de l’ooforectomia cal considerar <strong>el</strong>s que acompany<strong>en</strong> a lasimptomatologia (precoç) m<strong>en</strong>opàusica juntam<strong>en</strong>t amb <strong>el</strong> risc cardiovascular i l'osteoporosi.L'ús de tractam<strong>en</strong>t hormonal substitutiu (THS) per al maneig <strong>d<strong>el</strong></strong>s símptomes associats a lam<strong>en</strong>opausa prematura quirúrgica <strong>en</strong> dones portadores de mutació <strong>en</strong> BRCA és un temacontrovertit. Sobre la base <strong>d<strong>el</strong></strong>s estudis actualm<strong>en</strong>t disponibles, sembla que <strong>el</strong> seu ús nointerfereix <strong>en</strong> l’efecte protector de l’ooforectomia sobre <strong>el</strong> risc de <strong>càncer</strong> de mama, sempreque s’administrin <strong>en</strong> un període curt de temps i <strong>en</strong> m<strong>en</strong>ors de 50 anys. No es recomana <strong>el</strong>seu ús <strong>en</strong> dones més grans de 50 anys.De tota manera, es requereix<strong>en</strong> més estudis amb una mostra més gran de dones i unseguim<strong>en</strong>t més llarg per conèixer l’esquema de tractam<strong>en</strong>t hormonal específic que s’ha derecomanar, la durada <strong>d<strong>el</strong></strong> THS i <strong>el</strong> mom<strong>en</strong>t òptim per realitzar l’ooforectomia. S’hauràd’individualitzar <strong>en</strong> cada situació i, només si la simptomatologia associada ho requereix, espodrà considerar <strong>el</strong> seu ús <strong>en</strong> dones joves (m<strong>en</strong>ys de 50 anys) i durant un període curt detemps. Abans de pr<strong>en</strong>dre la decisió, la paci<strong>en</strong>t haurà de ser informada <strong>d<strong>el</strong></strong>s b<strong>en</strong>eficis,limitacions i riscs pot<strong>en</strong>cials <strong>d<strong>el</strong></strong> THS <strong>en</strong> portadores de mutació. 103,104MASTECTOMIA BILATERAL PROFILÀCTICALa decisió de la indicació i de quan s'hauria d'indicar una mastectomia bilateral reductora derisc <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> de mama <strong>hereditari</strong> és molt complexa.Si una dona, després de l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic, opta per la mastectomia profilàctica, ésfonam<strong>en</strong>tal oferir una tècnica al més efectiva possible. La mastectomia subcutània no esrecomana per la quantitat de teixit mamari residual amb pot<strong>en</strong>cial de malignitzar-se. 105,106La gran majoria d'experts recoman<strong>en</strong> la mastectomia total amb conservació de p<strong>el</strong>l (reseccióde tota la mama, inclo<strong>en</strong>t-hi <strong>el</strong> complex arèola-mugró, preservant-se <strong>el</strong> múscul pectoral i <strong>el</strong>sganglis limfàtics axil·lars que no han de disseccionar-se, a m<strong>en</strong>ys que es detectés <strong>càncer</strong> demama a l'estudi anatomopatològic de les mames), perquè és <strong>el</strong> mètode amb <strong>el</strong> qual quedaràm<strong>en</strong>ys teixit mamari residual. [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]Es considera que la mastectomia bilateral reductora de risc disminueix de manerasignificativa (90%), però no <strong>el</strong>imina, <strong>el</strong> risc de <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> dones portadores demutació, per tant cal un seguim<strong>en</strong>t clínic a llarg termini d'aquestes paci<strong>en</strong>ts. 107-109 [Niv<strong>el</strong>ld'evidència: III; Grau de recomanació: B] Hi ha pocs estudis que avaluïn <strong>el</strong> seu impacte <strong>en</strong> laqualitat de vida. 110La mastectomia profilàctica redueix <strong>el</strong> risc però no ho <strong>el</strong>imina completam<strong>en</strong>t. 111 Es tracta,d'altra banda, d'un procedim<strong>en</strong>t irreversible amb una morbiditat quirúrgica associada.Comporta també implicacions psicològiques (canvi <strong>en</strong> la imatge corporal, depressió, impacte<strong>en</strong> la sexualitat, pèrdua de s<strong>en</strong>sibilitat) que la reconstrucció quirúrgica pot reduir.Una cirurgia profilàctica no és una decisió urg<strong>en</strong>t. Cal que sigui fruit d'una informacióexhaustiva per part <strong>d<strong>el</strong></strong>s professionals implicats i de la reflexió de la dona. No s’hauria de feruna cirurgia reductora <strong>d<strong>el</strong></strong> risc si se sospita que és una decisió precipitada.56
Considerant l'absència d'evidència robusta (assajos clínics comparatius i aleatoritzats) queaquesta estratègia redueixi la mortalitat d'aquestes dones portadores de mutació, lamastectomia profilàctica no ha de pres<strong>en</strong>tar-se com una recomanació, sinó com una opcióper a la prev<strong>en</strong>ció.Tractam<strong>en</strong>tTractam<strong>en</strong>t conservador <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> portadoresEs considera que <strong>el</strong> tractam<strong>en</strong>t conservador <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> de mama és una opció raonable iapropiada <strong>en</strong> dones portadores de mutació als g<strong>en</strong>s BRCA1 o BRCA2. 112Quimioprev<strong>en</strong>cióCàncer de mamaCal t<strong>en</strong>ir <strong>en</strong> compte que hi ha estudis que han demostrat que <strong>el</strong> tamoxifèn, l’ooforectomiaprofilàctica o tots dos pod<strong>en</strong> reduir de manera significativa <strong>el</strong> risc d'una segona neoplàsia demama. 95,96,113,114 No hi ha dades sufici<strong>en</strong>ts per recomanar tamoxifèn per a la prev<strong>en</strong>cióprimària <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> portadores de mutació.En dones de risc moderat per <strong>càncer</strong> de mama, m<strong>en</strong>tre que <strong>el</strong> tamoxifèn va ser aprovat perla Food and Drug Administration per a la prev<strong>en</strong>ció <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> de mama, a Europa <strong>en</strong>carano es recomana com a ag<strong>en</strong>t quimioprev<strong>en</strong>tiu. Encara qued<strong>en</strong> molts interrogants: <strong>el</strong> fàrmacòptim, l'edat d'inici, la durada <strong>d<strong>el</strong></strong> tractam<strong>en</strong>t i la magnitud <strong>en</strong> la reducció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc.Actualm<strong>en</strong>t, la quimioprev<strong>en</strong>ció <strong>en</strong> dones d'alt risc per <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> i <strong>en</strong> portadores demutació hauria de considerar-se <strong>en</strong> <strong>el</strong> context d'assajos clínics aleatoritzats. 77Càncer d'ovariHi ha estudis que suggereix<strong>en</strong> un efecte protector <strong>d<strong>el</strong></strong> risc d'aparició de <strong>càncer</strong> d'ovari <strong>en</strong>portadores de mutació associat a l'ús <strong>d<strong>el</strong></strong>s anticonceptius orals, per la qual cosa es podriaplantejar (o no desa<strong>cons<strong>el</strong>l</strong>ar) <strong>el</strong> seu ús <strong>en</strong> dones d'alt risc que pertany<strong>en</strong> a famílies ambcriteris de <strong>càncer</strong> d'ovari <strong>hereditari</strong> i baixa expressió de <strong>càncer</strong> de mama. 115 [Niv<strong>el</strong>ld'evidència: III; Grau de recomanació: B]57
Principals recomanacionsGrauDiagnòstic clínic• Ha de realitzar-se una història familiar completa ja que aquesta ori<strong>en</strong>ta sobre la derivació a unaconsulta d'avaluació de risc de <strong>càncer</strong> de mama/ovari <strong>hereditari</strong>s que permet s<strong>el</strong>eccionar lesfamílies segons siguin de risc alt, moderat o equival<strong>en</strong>t al poblacional. L'estudi g<strong>en</strong>ètic esrecomanarà <strong>en</strong> <strong>el</strong>s individus de famílies d'alt riscCDiagnòstic g<strong>en</strong>èticCribratge• En paci<strong>en</strong>ts de risc moderat es recomana afegir, a l'autoexploració i exploració clínica mamària, lamamografia anual a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 35 anys• En paci<strong>en</strong>ts d'alt risc, s<strong>en</strong>se que les interv<strong>en</strong>cions prev<strong>en</strong>tives hagin demostrat t<strong>en</strong>ir un impacte <strong>en</strong>la mortalitat, es recomana:o Autoexploració mamària m<strong>en</strong>sual a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 18 anyso Exploració clínica mamària semestral a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 18 anyso Mamografia amb/s<strong>en</strong>se ecografia anual a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 25 anys, que pot alternar-se laseva periodicitat amb la ressonància magnètica, especialm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> dones joves i ambmames d<strong>en</strong>seso Ecografia transvaginal i Ca 125 semestral a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30-35 anysC*CCBCCirurgia reductora de risc• Ooforectomia profilàctica una vegada finalitzat <strong>el</strong> desig reproductiu <strong>en</strong> portadores de mutació <strong>en</strong> un<strong>d<strong>el</strong></strong>s g<strong>en</strong>s BRCA1 o BRCA2• Mastectomia profilàctica de tipus total amb conservació de p<strong>el</strong>l redueix <strong>el</strong> risc de manerasignificativa <strong>en</strong>cara que no ho <strong>el</strong>imina. Considerar-se una opció <strong>en</strong> la prev<strong>en</strong>ció, però nopròpiam<strong>en</strong>t una recomanacióBB* Objecte d’àmplia discussió <strong>en</strong>tre <strong>el</strong> grup <strong>el</strong>aborador de la guia, ess<strong>en</strong>t l’opinió majoritària de suport a la recomanació58
ALTRES SÍNDROMES ASSOCIADES AL CÀNCER DE MAMAActualm<strong>en</strong>t es coneix<strong>en</strong> difer<strong>en</strong>ts síndromes associades al <strong>càncer</strong> de mama, la més freqü<strong>en</strong>tés la síndrome de <strong>càncer</strong> de mama i ovari <strong>hereditari</strong>s associada a mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>sd'alta p<strong>en</strong>etració BRCA1 i BRCA2. Altres síndromes que pod<strong>en</strong> donar una predisposició al<strong>càncer</strong> de mama són la de Cowd<strong>en</strong>, la de Li-Fraum<strong>en</strong>i i la de Peutz-Jeghers.Síndromes hereditàries amb presència de <strong>càncer</strong> de mamaG<strong>en</strong> Síndrome CaracterístiquesBRCA1BRCA2TP53CHEK2Mama/OvariLi-Fraum<strong>en</strong>iMama (dona i home) i ovariSarcoma, mama, cerebral, glàndula adr<strong>en</strong>ocortical, leucèmiaPTEN Cowd<strong>en</strong> Mama, tiroide, hamartoma múltiple de la p<strong>el</strong>l i de l'apar<strong>el</strong>l digestiuSTK11/LKB1 Peutz-Jeghers Còlon, mama, pàncrees, úter, ovariSíndrome de Li-Fraum<strong>en</strong>iDefinicióLa síndrome de Li-Fraum<strong>en</strong>i (SLF) és una síndrome poc freqü<strong>en</strong>t d'herència autosòmicadominant associada a mutacions <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong> TP53, que es caracteritza per la presència d'unampli espectre de neoplàsies que es pod<strong>en</strong> pres<strong>en</strong>tar a edats joves i fins i tot <strong>en</strong> la infància,múltiples tumors primaris <strong>en</strong> un mateix individu i diversos membres afectes <strong>en</strong> una família. 116Els tumors clàssicam<strong>en</strong>t associats a la SLF (sarcoma, mama, cerv<strong>el</strong>l i glàndula suprar<strong>en</strong>al)repres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>el</strong> 80% de tots <strong>el</strong>s tumors <strong>en</strong> aquests individus. El <strong>càncer</strong> més freqü<strong>en</strong>t és <strong>el</strong> demama (30,6%), seguit p<strong>el</strong> sarcoma de parts toves (17,8%), <strong>el</strong> tumor cerebral (14%), <strong>el</strong>sarcoma d'os (13,4%) i <strong>el</strong> carcinoma adr<strong>en</strong>ocortical (6,5%). 117 Un grup m<strong>en</strong>ys preval<strong>en</strong>t detumors inclou la neoplàsia de pulmó, tumors hematopoètics, neoplàsia gàstrica, colorectal,ovari i m<strong>el</strong>anoma, repres<strong>en</strong>tant un 15% <strong>d<strong>el</strong></strong>s tumors. Aquests tumors són freqü<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> lapoblació g<strong>en</strong>eral i la seva presència <strong>en</strong> famílies amb SLF pot ser causal, malgrat que <strong>en</strong> <strong>el</strong>context d’aquesta síndrome <strong>el</strong>s tumors es pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> a edats més joves. 117Existeix<strong>en</strong> famílies amb tumors típics SLF però que no compleix<strong>en</strong> tots <strong>el</strong>s criteris d’aquestasíndrome, i són conegudes com síndrome de Li-Fraum<strong>en</strong>i-like (SLFL). S'han id<strong>en</strong>tificatmutacions <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong> TP53 <strong>en</strong> un 50-70% de famílies amb SLF i, aproximadam<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> un 30%de famílies amb SLFL, 118 tot i que s’ha suggerit que la freqüència de detecció de mutacionsdepèn <strong>d<strong>el</strong></strong>s criteris utilitzats per definir la SLFL i varia <strong>en</strong>tre <strong>el</strong> 5-30%. 119,120El patró d'herència és autosòmic dominant amb una p<strong>en</strong>etració <strong>d<strong>el</strong></strong> 50% als 50 anys i <strong>d<strong>el</strong></strong>85% al llarg de la vida. 121 Encara que té una alta p<strong>en</strong>etració, es considera que repres<strong>en</strong>taúnicam<strong>en</strong>t l'1% <strong>d<strong>el</strong></strong>s <strong>càncer</strong>s de mama. 122 L'edat mitjana de pres<strong>en</strong>tació <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> de mamaés de 33 anys. 117 El risc r<strong>el</strong>atiu de <strong>càncer</strong> va disminuint amb l'edat. 12359
Diagnòstic clínicSÍNDROME LI-FRAUMENILa definició clàssica de SFL, a partir <strong>d<strong>el</strong></strong> treball de Li i Fraum<strong>en</strong>i, inclou <strong>el</strong>s segü<strong>en</strong>tscriteris: 1241. Cas índex amb sarcoma diagnosticat abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 45 anys.2. Un familiar de primer grau amb un <strong>càncer</strong> abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 45 anys.3. Un altre familiar de primer o segon grau amb un sarcoma a qualsevol edat o ambqualsevol <strong>càncer</strong> diagnosticat abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 45 anys.SÍNDROME LI-FRAUMENI-LIKEBirch et al. sis anys més tard de la definició clàssica, va formular una definició m<strong>en</strong>ysrestrictiva per a la síndrome de Li-Fraum<strong>en</strong>i-like basant-se <strong>en</strong> informació actualitzada <strong>d<strong>el</strong></strong>stipus de tumors associats i les edats al diagnòstic, <strong>en</strong> què permetia que <strong>el</strong> cas índex fos unpaci<strong>en</strong>t afecte d'una neoplàsia difer<strong>en</strong>t d'un sarcoma. Els criteris de SLFL són: 1251. Cas índex amb qualsevol tumor <strong>en</strong> la infància, o sarcoma, tumor cerebral o carcinomaadr<strong>en</strong>ocortical <strong>en</strong> m<strong>en</strong>ors de 45 anys.2. Un familiar de primer o segon grau amb tumor associat a SLF (sarcoma, mama, cerebral,leucèmia o glàndula suprar<strong>en</strong>al) a qualsevol edat o qualsevol tumor abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 45 anys.3. Un altre familiar de primer o segon grau amb qualsevol <strong>càncer</strong> diagnosticat abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s60 anys.Posteriorm<strong>en</strong>t, RA Eales va proposar uns criteris més amplis que es van d<strong>en</strong>ominar comsíndrome de Li-Fraum<strong>en</strong>i incomplet (SLFI). 126 Hi ha dues definicions proposades: E1 i E2,<strong>en</strong> què <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s tumors associats a la síndrome s'inclou<strong>en</strong>, a més <strong>d<strong>el</strong></strong>s clàssics, <strong>el</strong>m<strong>el</strong>anoma, <strong>el</strong> de pròstata i <strong>el</strong> de pàncrees. La definició E1 inclou aqu<strong>el</strong>les famílies amb dosfamiliars de primer o segon grau amb tumors associats a la SLF a qualsevol edat. Ladefinició E2 inclou un cas índex amb sarcoma a qualsevol edat amb dos <strong>d<strong>el</strong></strong>s segü<strong>en</strong>tscriteris: <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> m<strong>en</strong>or de 50 anys i/o tumor cerebral, leucèmia, tumorsuprar<strong>en</strong>al, m<strong>el</strong>anoma, pròstata, pàncrees a edat inferior de 60 anys o sarcoma a qualsevoledat.Diagnòstic molecularGEN TP53Les mutacions s'han associat a aquesta síndrome. La SLF està associada a mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong>g<strong>en</strong> supressor de tumors p53 (TP53), ubicat <strong>en</strong> <strong>el</strong> braç curt <strong>d<strong>el</strong></strong> cromosoma 17 (17p13.1). 123Està format per 11 exons i codifica una proteïna de 53 kDa. La majoria de mutacionsdescrites <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> TP53 es localitz<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>el</strong>s exons 4 a 9 (95%).L'anàlisi molecular ha de compr<strong>en</strong>dre com a mínim l'estudi <strong>d<strong>el</strong></strong>s exons 4 a 9 i les zonesintròniques flanquejants mitjançant seqü<strong>en</strong>ciació directa utilitzant, o no, tècniques deprecribratge s<strong>en</strong>sibles. Les majoria de les mutacions detectades són de tipus miss<strong>en</strong>se(provoqu<strong>en</strong> un canvi d'aminoàcid) i es consider<strong>en</strong> patogèniques.60
Utilitzant mètodes rigorosos d'estudi <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong> p53 (seqü<strong>en</strong>ciació de la regió codificant i <strong>d<strong>el</strong></strong>primer exó no codificant, <strong>el</strong> promotor, regió 3' i totes les unions de splicing), les taxes dedetecció de mutacions germinals <strong>en</strong> p53 són: 77% <strong>en</strong> famílies SLF i 40% <strong>en</strong> famíliesSLFL. 127,128GEN CHEK2S'han id<strong>en</strong>tificat algunes mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> CHEK2 <strong>en</strong> famílies amb SLF i SLFL, i també<strong>en</strong> famílies amb <strong>càncer</strong> de mama i còlon. Aquest g<strong>en</strong> podria actuar com a g<strong>en</strong> supressor detumors de baixa p<strong>en</strong>etració. 129-132 Els estudis realitzats <strong>en</strong> la nostra població indiqu<strong>en</strong> que laincidència d'aquestes variants és baixa. 133ALTRES LOCI GENÈTICSRec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t, s'ha referit una regió g<strong>en</strong>òmica de lligam<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong> cromosoma 1q23 queprèviam<strong>en</strong>t no s'havia implicat <strong>en</strong> aquesta síndrome. La id<strong>en</strong>tificació de nous loci depredisposició a la SLF <strong>en</strong> 1q23 i, <strong>en</strong> un futur, la id<strong>en</strong>tificació i caracterització <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong> i lesseves mutacions seran importants des de diversos punts de vista. 134CribratgeLa majoria <strong>d<strong>el</strong></strong>s tumors associats a SLF són difícilm<strong>en</strong>t detectables de manera precoç. Nos'han establert <strong>el</strong>s riscos i b<strong>en</strong>eficis <strong>d<strong>el</strong></strong> cribratge, ni s'ha demostrat que redueixi la morbiditatni la mortalitat. Es recoman<strong>en</strong> exàm<strong>en</strong>s g<strong>en</strong>erals anuals, inclo<strong>en</strong>t-hi anàlisi completa desang i orina, ecografia abdominal i estudis s<strong>el</strong>ectius <strong>en</strong> funció <strong>d<strong>el</strong></strong>s tipus de <strong>càncer</strong> exist<strong>en</strong>ts<strong>en</strong> la família, sobretot <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>ts que han pres<strong>en</strong>tat una tumoració ja que aquests t<strong>en</strong><strong>en</strong> unalt risc de pres<strong>en</strong>tar segones neoplàsies, especialm<strong>en</strong>t dins <strong>d<strong>el</strong></strong> camp d'irradiació. 116 Elspaci<strong>en</strong>ts amb més riscos són aqu<strong>el</strong>ls que han sobreviscut a una neoplàsia infantil. [Niv<strong>el</strong>ld'evidència: IV; Grau de recomanació: C]Les neoplàsies <strong>en</strong> n<strong>en</strong>s són una característica freqü<strong>en</strong>t de la SLF i actualm<strong>en</strong>t continuaoberta la discussió sobre si és ètic o no realitzar l’estudi g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> n<strong>en</strong>s. Podria justificar-sesi es demostrés que <strong>el</strong> cribratge per a la detecció precoç de neoplàsies <strong>en</strong> n<strong>en</strong>s proporcionaun b<strong>en</strong>efici <strong>en</strong> la supervivència o una reducció de la morbiditat. De tota manera, caldriatractar cada cas de manera individualitzada.El risc acumulat als 45 anys de des<strong>en</strong>volupar una neoplàsia <strong>en</strong> portadors de mutació és <strong>d<strong>el</strong></strong>41% <strong>en</strong> homes i <strong>d<strong>el</strong></strong> 84% <strong>en</strong> dones. El risc acumulat al llarg de la vida s'estima <strong>d<strong>el</strong></strong> 73% <strong>en</strong>homes i assoleix pràcticam<strong>en</strong>t <strong>el</strong> 100% <strong>en</strong> dones. Aquesta alta p<strong>en</strong>etració <strong>en</strong> doness'associa principalm<strong>en</strong>t a l’<strong>el</strong>evat risc de <strong>càncer</strong> de mama. 135En adults, <strong>el</strong> cribratge va adreçat principalm<strong>en</strong>t al <strong>càncer</strong> de mama, atès que és <strong>el</strong> tumor quees pres<strong>en</strong>ta amb major freqüència i <strong>d<strong>el</strong></strong> qual s'ha demostrat <strong>en</strong> l’àmbit poblacional la sevaeficàcia <strong>en</strong> termes de reducció de mortalitat <strong>en</strong> dones de 50 anys o més. L'esquema decribratge és controvertit, si bé la majoria d'autors recoman<strong>en</strong> una exploració anual, a iniciar auna edat molt jove (20-25 anys o 10 anys abans <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> més precoç), atès que <strong>en</strong> <strong>el</strong>scasos docum<strong>en</strong>tats una proporció significativa s'ha diagnosticat abans <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30 anys. 136[Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]61
S’ha de considerar <strong>en</strong> dones joves la major d<strong>en</strong>sitat mamària que pot disminuir la s<strong>en</strong>sibilitatde la mamografia, per la qual cosa es recomana afegir l'ecografia mamària. Existeix unapot<strong>en</strong>cial radios<strong>en</strong>sibilitat <strong>en</strong> dones portadores de mutació <strong>en</strong> p53, per la qual cosa hi haautors que propos<strong>en</strong> utilitzar la ressonància magnètica com a alternativa per al cribratged'aquestes dones. 137La cirurgia reductora de risc és una opció a discutir amb la paci<strong>en</strong>t, si bé s’ha de destacarque no es disposa d'estudis que permetin estimar l'eficàcia d'aquesta estratègia <strong>en</strong> donesportadores de mutació germinal <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> p53.Seguim<strong>en</strong>t clínic de la síndrome de Li-Fraum<strong>en</strong>iExploració clínica completa anualAutoexploració mamària a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 18 anysExploració clínica mamària cada 6 mesos a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 20-25 anysEstudi radiològic mamari a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 20-25 anys: ressonància magnètica, mamografia, ecografia anualsDiscutir opció mastectomia reductora de riscSeguim<strong>en</strong>t individualitzat basat <strong>en</strong> la història familiarFinalm<strong>en</strong>t, hi ha autors que recoman<strong>en</strong> afegir una analítica de sang perifèrica (leucèmia) il'ecografia abdominal per a la detecció precoç de neoplàsies de la glàndula suprar<strong>en</strong>al <strong>en</strong> <strong>el</strong>cribratge <strong>en</strong> n<strong>en</strong>s. Resulta difícil aconseguir un diagnòstic precoç de sarcoma de parts tovesatesa la ubiqüitat de la seva localització. Tampoc existeix cap exploració que es recomaniper al cribratge d’osteosarcomes i tumors cerebrals.PTEN Hamartoma Tumor SyndromeDefinicióLa PTEN Hamartoma Tumor Syndrom (PHTS) inclou les síndromes de Cowd<strong>en</strong>, deBannayan-Riley-Ruvalcaba, de Proteus i de Proteus-like, que pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> una herènciaautosòmica dominant i s’associ<strong>en</strong> a mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> PTEN. Es considera que <strong>el</strong> 80% <strong>d<strong>el</strong></strong>es síndromes de Cowd<strong>en</strong>, <strong>el</strong> 60% de les de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, <strong>el</strong> 50% de les deProteus i <strong>el</strong> 20% de les de Proteus-like pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> una mutació <strong>en</strong> aquest g<strong>en</strong>.SÍNDROME DE COWDENDiagnòstic clínicEs considera patognomònic de la síndrome de Cowd<strong>en</strong> la presència de triquilemomes, queprincipalm<strong>en</strong>t apareix<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>el</strong> pont <strong>d<strong>el</strong></strong> nas, g<strong>en</strong>ives i ll<strong>en</strong>gua. El 35% t<strong>en</strong><strong>en</strong> pòlips intestinalss<strong>en</strong>se pot<strong>en</strong>cial maligne. S'associa a un risc increm<strong>en</strong>tat de neoplàsies de mama, tiroide i<strong>en</strong>dometri, debat<strong>en</strong>t-se <strong>el</strong> risc de <strong>càncer</strong> colorectal. 120 Es caracteritza per la presència depòlips hamartomatosos <strong>en</strong> <strong>el</strong> tracte gastrointestinal i són amb major freqüència pòlipsjuv<strong>en</strong>ils, <strong>en</strong>cara que s'han reportat neurofibromes, lipomes i altres pòlips hamartomatosos.62
El 25-50% de les dones des<strong>en</strong>volup<strong>en</strong> <strong>càncer</strong> de mama amb una edat mitjana al diagnòsticde 38-46 anys. La incidència de patologia b<strong>en</strong>igna de la mama és de fins al 67% i s'handescrit casos de <strong>càncer</strong> de mama <strong>en</strong> homes. El 10% <strong>d<strong>el</strong></strong>s dos sexes des<strong>en</strong>volup<strong>en</strong> <strong>càncer</strong>de tiroide 138 (habitualm<strong>en</strong>t fol·licular, raram<strong>en</strong>t papil·lar i no han estat referits casos demedul·lar) i la patologia b<strong>en</strong>igna de la tiroide es dóna <strong>en</strong> <strong>el</strong> 75% <strong>d<strong>el</strong></strong>s casos. El risc de <strong>càncer</strong>d'<strong>en</strong>dometri és <strong>d<strong>el</strong></strong> 5-10%.El diagnòstic clínic es realitza segons difer<strong>en</strong>ts criteris: 120¬ Els patognomònics, que són les lesions mucocutànies (triquilemmomes facials, queatosisacral, lesions papilomatoses i mucoses).¬ Els criteris majors, que inclou<strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> de mama, <strong>el</strong> de tiroide, la macrocefàlia, lamalaltia de Lhermitte-Duclos (macrocefàlia, epilèpsia i gangliocitomes displàsics <strong>d<strong>el</strong></strong>cereb<strong>el</strong>) i <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> d'<strong>en</strong>dometri.¬ Els criteris m<strong>en</strong>ors, que inclou<strong>en</strong> lesions tiroïdals com <strong>el</strong> goll, retard m<strong>en</strong>tal, pòlipshamartomatosos intestinals, malaltia fibroquística de la mama, lipomes, fibromes i tumorso malformacions g<strong>en</strong>itourinàries.Per realitzar <strong>el</strong> diagnòstic clínic <strong>en</strong> un individu cal que existeixin <strong>el</strong>s segü<strong>en</strong>ts criteris:1. Lesions cutànies patognomòniques si:• hi ha sis o més pàpules facials, tres de les quals han de ser triquilemmomes• pàpules facials cutànies i papil·lomatosi de mucosa oral• papil·lomatosi de mucosa oral i queratosi acral• queratosi plamoplantar, sis o més2. Dos criteris majors, però un ha d'incloure alm<strong>en</strong>ys macrocefàlia o síndrome de Lhermitte-Duclos.3. Un criteri major i tres criteris m<strong>en</strong>ors.4. Quatre criteris m<strong>en</strong>ors.Els criteris per al diagnòstic d’un nou cas <strong>en</strong> una família diagnosticada de síndrome deCowd<strong>en</strong> són:¬ Criteris patognomònics.¬ Qualsevol criteri major amb o s<strong>en</strong>se criteris m<strong>en</strong>ors.¬ Dos criteris m<strong>en</strong>ors.Diagnòstic molecularEl g<strong>en</strong> associat a la síndrome de Cowd<strong>en</strong> és <strong>el</strong> PTEN que es localitza <strong>en</strong> 10q22-23.Aproximadam<strong>en</strong>t un 80% de les síndromes de Cowd<strong>en</strong> pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> mutacions a la regiócodificant d'aquest g<strong>en</strong>. Un 10% de casos pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> promotor <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong>. Elg<strong>en</strong> està format per 9 exons. La majoria de les mutacions es localitz<strong>en</strong> a l’exó 5 (40%) ipod<strong>en</strong> ser de tota m<strong>en</strong>a. L'anàlisi molecular ha de compr<strong>en</strong>dre l'estudi de tots <strong>el</strong>s exons,però és recomanable iniciar l'estudi per l’exó 5.63
CribratgeEl seguim<strong>en</strong>t de les persones amb síndrome de Cowd<strong>en</strong> inclou: 120• Exam<strong>en</strong> físic anual a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 18 anys amb especial at<strong>en</strong>ció als canvis dèrmics i al'exploració tiroïdal.• Cribratge per al <strong>càncer</strong> de mama:o autoexploració mamària m<strong>en</strong>sual a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 20 anyso exploració clínica mamària anual a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 20-25 anyso mamografia anual i/o ecografia mamària amb inici als 30 anys o 10 anys abans<strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> més precoç a la famíliao tractam<strong>en</strong>t específic de les lesions b<strong>en</strong>ignes de mama si són simptomàtiques• Cribratge per al <strong>càncer</strong> d'<strong>en</strong>dometri: biòpsia aspiració anual <strong>en</strong>dometrial a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 35-40 anys o 5 anys abans <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> més precoç. En dones postm<strong>en</strong>opàusiques nomésecografia transvaginal anual.• Cribratge per al <strong>càncer</strong> de tiroide: exam<strong>en</strong> físic anual de tiroide i regió cervical amb inicials 18 anys (o 5 anys abans <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> més precoç) i ecografia tiroïdal de base i anual.• Cribratge per al <strong>càncer</strong> de còlon: colonoscòpia als 50 anys. Si només es detect<strong>en</strong>hamartomes, continuar amb exam<strong>en</strong> de sang <strong>en</strong> excrem<strong>en</strong>ts anual i sigmoidoscòpiacada 5 anys o colonoscòpia cada 10 anys.• Si hi ha <strong>càncer</strong> r<strong>en</strong>al associat <strong>en</strong> la família, es pot realitzar ecografia r<strong>en</strong>al i citologiaurinària anual.Síndrome de Peutz-JeghersDefinició i diagnòstic clínicLa síndrome de Peutz-Jeghers és una síndrome poc freqü<strong>en</strong>t d'herència autosòmicadominant. Es caracteritza per la presència de pòlips hamartomatosos <strong>en</strong> <strong>el</strong> tractegastrointestinal, particularm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> l'intestí prim. 139 Són freqü<strong>en</strong>ts <strong>el</strong>s pòlips hamartomatososgàstrics, però <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> gàstric és infreqü<strong>en</strong>t. És gairebé patognomònica la presènciad’hiperpigm<strong>en</strong>tació <strong>en</strong> llavis i mucosa bucal. Aquests individus t<strong>en</strong><strong>en</strong> un major risc d<strong>en</strong>eoplàsies de còlon, intestí prim, estómac, pàncrees, testicles, ovari, mama i úter.Una metanàlisi 140 amb 210 paci<strong>en</strong>ts amb la síndrome de Peutz-Jeghers va estimar que <strong>el</strong>risc de des<strong>en</strong>volupar un <strong>càncer</strong> no cutani <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s 15 i <strong>el</strong>s 64 anys d'edat és <strong>d<strong>el</strong></strong> 93%. El riscacumulat de <strong>càncer</strong> de mama és <strong>d<strong>el</strong></strong> 54%, <strong>el</strong> de còlon <strong>d<strong>el</strong></strong> 39%, <strong>el</strong> de pàncrees <strong>d<strong>el</strong></strong> 36%, <strong>el</strong>d'estómac <strong>d<strong>el</strong></strong> 29% i <strong>el</strong> d'ovari <strong>d<strong>el</strong></strong> 21%. El risc estimat de <strong>càncer</strong> de mama i ovari és similara l'estimat per a dones portadores de mutació a BRCA1/2.Diagnòstic molecularLa síndrome de Peutz-Jeghers s’associa a mutacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> g<strong>en</strong> STK11/LKB1. Entre un 50-70% de famílies amb lligam<strong>en</strong>t al g<strong>en</strong> STK11/LKB1 <strong>en</strong> 19p13.3 pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> mutacionsdetectables per seqü<strong>en</strong>ciació. El significat de les mutacions miss<strong>en</strong>se (que supos<strong>en</strong> un 30%de les mutacions detectades) és de difícil interpretació i es consider<strong>en</strong> variants noclassificades.64
Cribratge i tractam<strong>en</strong>tEl maneig d'aquests paci<strong>en</strong>ts està destinat al tractam<strong>en</strong>t de les complicacions, bàsicam<strong>en</strong>t <strong>el</strong>control <strong>d<strong>el</strong></strong>s hamartomes intestinals i al cribratge <strong>d<strong>el</strong></strong>s tumors intestinals i extraintestinals. Esrecomana <strong>el</strong> cribratge <strong>d<strong>el</strong></strong>s tumors més freqü<strong>en</strong>ts malgrat que no s'ha demostrat que tinguiimpacte <strong>en</strong> la supervivència. El cribratge per al <strong>càncer</strong> de mama ha de ser igual que <strong>el</strong>recomanat per a dones BRCA1/2. 141 [Niv<strong>el</strong>l d'evidència: IV; Grau de recomanació: C]Risc (acumulat <strong>d<strong>el</strong></strong>s 15-64 anys, <strong>en</strong>tre parèntesis) i recomanacions per al seguim<strong>en</strong>t de paci<strong>en</strong>ts amb lasíndrome de Peutz-Jeghers 142• Càncer colorectal (39%): colonoscòpia quan s'iniciïn símptomes o al final de la primera dècada. L'intervaldep<strong>en</strong>drà <strong>d<strong>el</strong></strong> nombre de pòlips, però com a mínim es realitzarà cada 3 anys• Pàncrees (36%): <strong>en</strong>doscòpia i ecografia abdominal cada 1-2 anys, a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 30 anys• Estómac (29%): fibrogastroscòpia cada 2 anys a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 10 anys• Intestí prim (13%): hemoglobina anual, trànsit intestí prim cada 2 anys, a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 10 anys• Esòfag (0,5%)• Mama (54%): mamografia anual i exploració física cada 2 anys, a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 25 anys• Ovari (21%): citologia i exploració p<strong>el</strong>viana mitjançant ecografia transvaginal a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 20 anys• Úter (9%)• Cèrvix (rar)• Tumors sex cord (¿) amb túbuls anuals (¿) <strong>en</strong> gairebé totes la dones (29% malignitzaran)• Tumors de cèl·lules de Sertoli <strong>en</strong> homes (inusual, 10-20% malignitzaran): exploració de testicles anual apartir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 10 anys. Si trets de feminització, ecografia de testes.• Pulmó (15%)65
AVALUACIÓ PSICOLÒGICA DELS PACIENTS I FAMILIARS EN ESTUDIGENÈTICEl <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> es difer<strong>en</strong>cia <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> esporàdic, principalm<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> <strong>el</strong> fet que apareix aedat jove. Així, <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> de mama/ovari <strong>hereditari</strong>s sorgeix amb alta freqüència <strong>en</strong> donesprem<strong>en</strong>opàusiques; i <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> colorectal <strong>en</strong> portadors de mutació <strong>en</strong> g<strong>en</strong>s reparadors esdiagnostica <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s 40-45 anys d'edat. Per això, conèixer la situació de risc de <strong>càncer</strong> d'unfamiliar, <strong>en</strong> <strong>el</strong> cas que <strong>el</strong>s resultats <strong>d<strong>el</strong></strong> test g<strong>en</strong>ètic siguin positius, dóna opció a la personade realitzar mesures prev<strong>en</strong>tives o de seguim<strong>en</strong>t o, per contra, si <strong>el</strong> resultat ha estat negatiu,reduir <strong>el</strong>s niv<strong>el</strong>ls d'ansietat causada p<strong>el</strong> risc de <strong>càncer</strong>.Hi ha alm<strong>en</strong>ys tres grans àrees <strong>en</strong> les quals <strong>el</strong>s psicòlegs i altres professionals de la salutpod<strong>en</strong> contribuir <strong>en</strong> la utilització apropiada de les proves g<strong>en</strong>ètiques. En primer lloc, sónmembres imprescindibles <strong>d<strong>el</strong></strong> grup d'investigació i multidisciplinari necessari per conèixercom la interacció <strong>d<strong>el</strong></strong>s factors <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> i no <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> pod<strong>en</strong> actuar <strong>en</strong> <strong>el</strong> b<strong>en</strong>estar o lapatologia psicosocial. En segon lloc, són necessaris per determinar la dinàmica individual,familiar i cultural que influ<strong>en</strong>cia com la població aprèn, integra i utilitza <strong>el</strong> coneixem<strong>en</strong>t de lag<strong>en</strong>ètica. I <strong>en</strong> tercer lloc, són importants com a líders que contribueix<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>el</strong> suport i presade decisions.No obstant això, no s'han d'oblidar les conseqüències no només psicològiques sinó tambéètiques, socials i legals que comporta l'estudi g<strong>en</strong>ètic. Per això, una avaluació i abordatgemultidisciplinari, així com un seguim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s casos, ha estat recomanat per diversesagències nacionals i internacionals. La guia clínica de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic de la Societat B<strong>el</strong>gade G<strong>en</strong>ètica Humana ha definit <strong>el</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic com “un procés de consulta <strong>en</strong> <strong>el</strong> qual esdóna informació a individus o famílies afectades o <strong>en</strong> risc de malaltia g<strong>en</strong>ètica. Aquestainclou informació sobre la naturalesa de la malaltia; <strong>el</strong> risc g<strong>en</strong>ètic; les opcions, inclòs <strong>el</strong> testg<strong>en</strong>ètic, que pod<strong>en</strong> ajudar a aclarir <strong>el</strong> risc; les mesures prev<strong>en</strong>tives i terapèutiquesdisponibles; i <strong>el</strong> suport psicològic i social disponibles. En <strong>el</strong> context <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>'inclou<strong>en</strong> les respostes a les preocupacions <strong>d<strong>el</strong></strong>s individus derivats i als seus familiars,discutint les conseqüències <strong>d<strong>el</strong></strong> test, capacitant-los per a una millor presa de decisions,s<strong>en</strong>se dirigir-los a la presa d'una acció <strong>en</strong> concret”.Aspectes psicològics <strong>en</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>èticLes unitats de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic proveeix<strong>en</strong> la persona d'una estimació de risc personal ofamiliar, exerceix<strong>en</strong> una labor educativa, facilit<strong>en</strong> la prova o test g<strong>en</strong>ètic, ofereix<strong>en</strong> una laborde couns<strong>el</strong>ling pretest i posttest, don<strong>en</strong> recomanacions <strong>en</strong> <strong>el</strong> maneig de risc dedes<strong>en</strong>volupar la malaltia ajustada a les necessitats <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t i ofereix<strong>en</strong> al paci<strong>en</strong>t suportpsicològic quan cal. Aquesta necessitat d'una at<strong>en</strong>ció especialitzada <strong>en</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic, s'havist reflectida <strong>en</strong> la creació de noves unitats de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic d'àmbit estatal, recolzadesp<strong>el</strong>s plans d'at<strong>en</strong>ció oncològica que s'estan des<strong>en</strong>volupant al nostre país.Les persones <strong>en</strong> risc <strong>hereditari</strong> de <strong>càncer</strong> difereix<strong>en</strong> de la població g<strong>en</strong>eral <strong>en</strong> la cercad'informació sobre <strong>el</strong> risc de des<strong>en</strong>volupar la malaltia, <strong>en</strong> la seva participació <strong>en</strong> programesde determinació de mutacions g<strong>en</strong>ètiques associades a <strong>càncer</strong> i <strong>en</strong> l'adherència a mesures66
de seguim<strong>en</strong>t estrictes. Quant a la participació <strong>en</strong> la determinació g<strong>en</strong>ètica, Watson et al.ass<strong>en</strong>yal<strong>en</strong> com tan sols un 41% de familiars de dues famílies amb alt risc van acceptarrealitzar un test g<strong>en</strong>ètic per a <strong>càncer</strong> de mama i ovari (test g<strong>en</strong>ètic BRCA1). 143 D'igualmanera, als EUA, Lerman et al. recull<strong>en</strong> una participació <strong>d<strong>el</strong></strong> 58% (test g<strong>en</strong>ètic BRCA1) <strong>en</strong>onze famílies <strong>en</strong> risc.Un factor important a considerar amb vista a l'acceptació <strong>d<strong>el</strong></strong> familiar <strong>en</strong> risc de participar <strong>en</strong>un estudi g<strong>en</strong>ètic és <strong>el</strong> temps de què disposi <strong>el</strong> professional per a la comunicaciód'informació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc que posseeix de des<strong>en</strong>volupar la malaltia, així com de les mesures deseguim<strong>en</strong>t i profilàctiques que té <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>t al seu abast. 144 Un altre factor que facilita odificulta l'assistència a clíniques o unitats de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic és si l'estat de salut quepres<strong>en</strong>ta la persona és saludable o no. 145Una vegada que s’ha informat <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de des<strong>en</strong>volupar la malaltia, s’han de comunicar lesmesures de seguim<strong>en</strong>t i profilàctiques de què es disposa. La presència d'ansietat, lasobreestimació de risc de des<strong>en</strong>volupar la malaltia associada a aquests estats d'ansietat i lano percepció de control sobre la seva pròpia salut, pot arribar a afectar l'adherència a lesmesures de seguim<strong>en</strong>t oferides p<strong>el</strong> professional. 146Els mo<strong>d<strong>el</strong></strong>s teòrics que la majoria <strong>d<strong>el</strong></strong>s estudis utilitz<strong>en</strong> per explicar la participació <strong>en</strong>programes de detecció o <strong>en</strong> l'adherència a mesures de seguim<strong>en</strong>t són: <strong>el</strong> mo<strong>d<strong>el</strong></strong> de cre<strong>en</strong>cesde salut, <strong>el</strong> mo<strong>d<strong>el</strong></strong> d’autoregulació de la repres<strong>en</strong>tació de la malaltia 147 i la teoria d'estrèspsicològic i coping.Estudis rec<strong>en</strong>ts mostr<strong>en</strong> com <strong>el</strong>s no portadors de mutació es b<strong>en</strong>efici<strong>en</strong> psicològicam<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>'estudi g<strong>en</strong>ètic, observant-se una reducció significativa <strong>en</strong> la preocupació per des<strong>en</strong>volupar<strong>càncer</strong>. 148,149 En canvi, <strong>en</strong> dones joves (
que <strong>el</strong> risc de símptomes depressius augm<strong>en</strong>ta durant <strong>el</strong> primer any després de conèixer <strong>el</strong>sresultats, quan l'afectada de <strong>càncer</strong> és la mare i quan hi ha més d'un fill portador de lamutació.Encara que són escassos <strong>el</strong>s estudis que mostr<strong>en</strong> l'efectivitat d'una interv<strong>en</strong>ció psicològica,a part <strong>d<strong>el</strong></strong> b<strong>en</strong>efici emocional que <strong>el</strong> procés de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> si mateix comporta per alpaci<strong>en</strong>t, 143,148 s'ass<strong>en</strong>yala que una interv<strong>en</strong>ció psicoterapèutica individual o grupal redueix<strong>el</strong>s niv<strong>el</strong>ls d'ansietat, les preocupacions per des<strong>en</strong>volupar <strong>càncer</strong>, <strong>el</strong>s símptomes depressiusi l'afectació per les pèrdues afectives prèvies o dols. 150-152 Aquest tipus d'interv<strong>en</strong>ciópsicològica requereix un abordatge eclèctic, inclo<strong>en</strong>t: tècniques cognitivoconductuals perabordar idees intrusives <strong>en</strong> la r<strong>el</strong>ació amb <strong>el</strong> risc de des<strong>en</strong>volupar <strong>càncer</strong>; tècniquesinterpersonals per at<strong>en</strong>dre a les pèrdues afectives o dols (especialm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> aqu<strong>el</strong>ls paci<strong>en</strong>tsque van perdre <strong>el</strong> seu pare quan er<strong>en</strong> joves); teràpia familiar i role playing amb la finalitat deresoldre problemes de comunicació; i tècniques o teràpia exist<strong>en</strong>cial per manejar temes comla incertesa, mortalitat i la id<strong>en</strong>titat.Criteris de derivació per l'equip sanitari a una unitat de psicooncologia• Cribratge: avaluació psicològica a persones i familiars que seran sotmesos a estudig<strong>en</strong>ètic (vegeu Figura ).• Cirurgia de reducció de risc: avaluació psicològica i des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>t de tècniques decouns<strong>el</strong>ling <strong>en</strong> l'ajuda de presa de decisió.• Interconsulta psicològica o psiquiàtrica: derivació a unitats de psicooncologia depersones que pres<strong>en</strong>tin:o simptomatologia ansiosa o depressiva segons criteri clínic de l'equip assist<strong>en</strong>cial.o anteced<strong>en</strong>ts psiquiàtrics.o p<strong>en</strong>sam<strong>en</strong>ts intrusius i recurr<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb <strong>el</strong> risc de des<strong>en</strong>volupar lamalaltia.o trets hipocondríacs i cancerofòbia.o s<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>ts de culpa per part <strong>d<strong>el</strong></strong> familiar portador de la mutació.o familiars amb perfil de risc psicològic: jove, amb fills petits, par<strong>el</strong>les quecontempl<strong>en</strong> la possibilitat de t<strong>en</strong>ir fills, morts rec<strong>en</strong>ts de familiars per <strong>càncer</strong> ifamiliars de primer grau.o problemes de r<strong>el</strong>ació de par<strong>el</strong>la i cohesió/clima familiar.Avaluació psicològica i diagnòstic o impressió clínica per part <strong>d<strong>el</strong></strong> professionalde salut m<strong>en</strong>tal (psicòleg clínic i psiquiatria) 19,48,51• Variables a considerar <strong>en</strong> l’avaluació:o Simptomatologia ansiosa i depressiva.o Capacitat cognitiva per a la presa de decisions.o P<strong>en</strong>sam<strong>en</strong>ts evitatius o intrusius <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb <strong>el</strong> risc de des<strong>en</strong>volupar la malaltia.o Cre<strong>en</strong>ces errònies <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb <strong>el</strong> risc de des<strong>en</strong>volupar la malaltia.o Idees irracionals <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb la percepció de risc de <strong>càncer</strong>.o Presència d'ideació autolítica.68
o S<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>ts de culpa <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb la transmissió de la mutació g<strong>en</strong>ètica.o Estratègies d'afrontam<strong>en</strong>t per part de l’individu: necessitat d'informació, tolerància ala incertesa, percepció de controlabilitat.o Expectatives <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats de l'estudi g<strong>en</strong>ètic i com pot afectar a la seva vida.o Valoració <strong>d<strong>el</strong></strong>s esdev<strong>en</strong>im<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb l'estudi g<strong>en</strong>ètic quant a cicle vital de lapersona <strong>en</strong> estudi.o Contemplació de les mesures de seguim<strong>en</strong>t/profilàctiques a realitzar postresultats <strong>d<strong>el</strong></strong>'estudi g<strong>en</strong>ètic.o Avaluació de la capacitat de presa de decisió per part de l’individu <strong>en</strong> risc.o Adherència a mesures de seguim<strong>en</strong>t/profilàctiques.o Valoració <strong>d<strong>el</strong></strong> clima familiar: cohesió, comunicació i conflictes exist<strong>en</strong>ts.o Valoració <strong>d<strong>el</strong></strong>s recursos de suport social i familiar.• Per al diagnòstic o impressió clínica, es recomana seguir <strong>el</strong>s criteris psiquiàtrics <strong>d<strong>el</strong></strong> DSMIV o ICD10.Couns<strong>el</strong>ling i protocol d'avaluació psicològica <strong>en</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>èticPer part de la infermera de la unitat de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>èticEs recomana que tota persona que participi <strong>en</strong> un estudi g<strong>en</strong>ètic sigui avaluada abans deprocedir a la recollida de la mostra de sang per part de la infermera, que comptarà ambproves psicomètriques que determinin si la persona compleix <strong>el</strong>s criteris de cas clínicnecessaris per ser derivada a un professional <strong>en</strong> salut m<strong>en</strong>tal per al seu diagnòstic itractam<strong>en</strong>t psicològic. Les proves d'avaluació recomanades es descriu<strong>en</strong> a continuació.QÜESTIONARI GENERAL DE SALUT (GHQ28: GOLDBERG AND HILLIER, 1979)És un instrum<strong>en</strong>t breu de 28 ítems diss<strong>en</strong>yat per avaluar casos de trastorn psiquiàtric <strong>en</strong>població no psiquiàtrica, usat prèviam<strong>en</strong>t <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>ts oncològics o amb risc <strong>hereditari</strong> de<strong>càncer</strong>. Inclou quatre subescales: símptomes somàtics, ansietat i insomni, disfunció social idepressió greu. La puntuació total és de 28. La puntuació de tall de ≥ 5 és la recomanadap<strong>el</strong>s autors, indicant presència de trastorn psiquiàtric. No obstant això, Hopwood et al.recomana la puntuació de tall de ≥10 per a persones amb risc de <strong>càncer</strong> amb la finalitatd'<strong>el</strong>iminar la sobreestimació. 153ESCALA DE PREOCUPACIÓ DE CÀNCER (CWS: LERMAN AND SCHWARTZ, 1993)És una escala de 6 ítems que valora <strong>el</strong> grau de preocupació <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t de des<strong>en</strong>volupar<strong>càncer</strong>, usant una escala Likert des de “res o rares vegades” fins a “gairebé tot <strong>el</strong> temps”. Elrang de puntuació va de 6 a 24. Una puntuació alta indica una alta preocupació perdes<strong>en</strong>volupar <strong>càncer</strong>.ESCALA D'ESDEVENIMENTS VITALS (IES: HOROWITZ ET AL, 1979)És una escala que determina <strong>el</strong> niv<strong>el</strong>l de malestar emocional (distress) com a respostaespecífica a un esdev<strong>en</strong>im<strong>en</strong>t traumàtic (p<strong>en</strong>sam<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb <strong>el</strong> risc de des<strong>en</strong>volupar<strong>càncer</strong>) <strong>en</strong> <strong>el</strong>s últims 7 dies. Consta de 15 ítems. La puntuació total <strong>en</strong> les escales d'intrusió i69
evitació t<strong>en</strong><strong>en</strong> un rang de 0 a 35 i de 0 a 40, respectivam<strong>en</strong>t. Una puntuació alta indicafreqü<strong>en</strong>ts p<strong>en</strong>sam<strong>en</strong>ts intrusius/evitatius <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb <strong>el</strong> risc de des<strong>en</strong>volupar <strong>càncer</strong>.Per part <strong>d<strong>el</strong></strong> professional de salut m<strong>en</strong>tal (psicòleg clínic i psiquiatria)Es recomana que les persones candidates a estudi g<strong>en</strong>ètic siguin avaluadespsicològicam<strong>en</strong>t de manera prèvia a rebre <strong>el</strong>s resultats de l'estudi g<strong>en</strong>ètic (sessió 2). Aixímateix, aqu<strong>el</strong>les persones <strong>el</strong>s resultats de les quals hagin estat positius per a una mutació,indeterminats o que optin per la cirurgia profilàctica o de reducció de risc, han de seravaluades al mes i a l'any (sessió 5) d'haver rebut <strong>el</strong>s resultats (vegeu Figura).Figura. Avaluació psicològica i seguim<strong>en</strong>t de paci<strong>en</strong>ts candidats a estudi g<strong>en</strong>èticSessió 1: Cons<strong>el</strong>l g<strong>en</strong>ètic i avaluació de risc (preestudi g<strong>en</strong>ètic)(Interval de 2-3 setmanes)Sessió 2: Avaluació psicològica preestudi g<strong>en</strong>èticCasos a avaluar:- Paci<strong>en</strong>ts que realitzaran l'estudi g<strong>en</strong>ètic- En casos de presència de trastorn psicològic o psiquiàtric valorar la idoneïtat de seguir amb l'estudig<strong>en</strong>ètic(Interval de 2-3 setmanes)Sessió 3: Presa de decisió – Mostra de sang – Estudi g<strong>en</strong>ètic(Interval: anàlisi de la mutació – reunió de l'equip)Sessió 4: Informació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats de l'estudi g<strong>en</strong>èticSessió 5: Seguim<strong>en</strong>t: Avaluació psicològica després <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats de l'estudi g<strong>en</strong>ètic (1 mes i 1 any)Casos d'avaluació i seguim<strong>en</strong>t:- Casos positius- Casos indeterminats- Casos que opt<strong>en</strong> per una cirurgia de reducció de riscTipus d'interv<strong>en</strong>ció p<strong>el</strong> psicooncòleg (psicòleg clínic/psiquiatre)Pod<strong>en</strong> considerar-se difer<strong>en</strong>ts tipus d'interv<strong>en</strong>ció: <strong>el</strong> couns<strong>el</strong>ling, la interv<strong>en</strong>ciópsicoeducativa, la interv<strong>en</strong>ció conductual, la psicoteràpia i <strong>el</strong> tractam<strong>en</strong>t psicofarmacològic.70
ASPECTES ÈTICS I LEGALSMarc normatiuEn l'àmbit internacional, la UNESCO va promulgar al 1998 la Declaració Universal sobre <strong>el</strong>G<strong>en</strong>oma i Drets Humans que prohibia la discriminació per raons g<strong>en</strong>ètiques i establial'obligació de protegir la confid<strong>en</strong>cialitat de les dades g<strong>en</strong>ètiques associades a un individuid<strong>en</strong>tificable. La mateixa UNESCO ha promulgat rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t la Declaració Internacionalsobre les Dades G<strong>en</strong>ètiques Humanes on es tracta la recollida, <strong>el</strong> tractam<strong>en</strong>t, la utilització ila conservació de les dades g<strong>en</strong>ètiques i proteòmiques humanes. 154En <strong>el</strong> marc europeu també es prohibeix la discriminació per raons g<strong>en</strong>ètiques i s'estableixque l'accés a aquesta informació i <strong>el</strong> seu ús (mèdic o d'investigació) precisa sempre <strong>d<strong>el</strong></strong>cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t de l'individu. Es contempl<strong>en</strong> aquestes premisses <strong>en</strong> la Carta <strong>d<strong>el</strong></strong>s DretsFonam<strong>en</strong>tals de la Unió Europea i, sobretot, <strong>en</strong> <strong>el</strong> Conv<strong>en</strong>i d'Oviedo sobre Drets Humans iBiomedicina, integrat <strong>en</strong> l'ord<strong>en</strong>am<strong>en</strong>t jurídic espanyol l'any 2000. En l'àmbit europeu tambéexisteix regulació de la protecció de les dades personals i mèdiques <strong>en</strong> la Directiva Europea95/46/CEE i <strong>en</strong> la Recomanació <strong>d<strong>el</strong></strong> Cons<strong>el</strong>l d'Europa de 1997. En r<strong>el</strong>ació amb la informacióg<strong>en</strong>ètica també es trob<strong>en</strong> referències a la Directiva Europea r<strong>el</strong>ativa a la protecció jurídicade les inv<strong>en</strong>cions biotecnològiques (98/44/CE), incorporada a l'ord<strong>en</strong>am<strong>en</strong>t jurídic espanyoldins de la Llei 10/2002, de modificació de la Llei de pat<strong>en</strong>ts, on es regula què és pat<strong>en</strong>table<strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb la informació g<strong>en</strong>ètica.Rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t la Comissió Europea ha pres<strong>en</strong>tat les 25 recomanacions sobre lesrepercussions ètiques, jurídiques i socials <strong>d<strong>el</strong></strong>s tests <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>. En les esm<strong>en</strong>tadesrecomanacions t<strong>en</strong><strong>en</strong> un paper important l'autonomia, l'educació, <strong>el</strong> respecte a les opcionspersonals, la informació i <strong>el</strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t, la protecció <strong>d<strong>el</strong></strong>s grups vulnerables, la proteccióde la confid<strong>en</strong>cialitat, <strong>el</strong> dret a saber i a no saber, <strong>el</strong> deure de rev<strong>el</strong>ar i d'advertir sobre laresponsabilitat, la igualtat d'accés a l'assistència sanitària, <strong>el</strong> control de les mostresbiològiques d'orig<strong>en</strong> humà i <strong>el</strong> control de l'ús de les dades <strong>en</strong> la investigació, <strong>en</strong>tre d'altres.Les recomanacions aport<strong>en</strong> <strong>el</strong>em<strong>en</strong>ts nous <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb <strong>el</strong> Conv<strong>en</strong>i d'Oviedo, peròsobretot <strong>el</strong> que fan és remarcar alguns <strong>d<strong>el</strong></strong>s aspectes més importants <strong>d<strong>el</strong></strong> Conv<strong>en</strong>i. Aquestregula quin tipus de proves predictives s'autoritz<strong>en</strong> i limita la seva realització imposant duescondicions: que les proves es facin amb finalitats mèdiques o d'investigació i que es portin aterme <strong>en</strong> <strong>el</strong> marc d'un <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic adequat. Per tant, <strong>el</strong>s estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> nopod<strong>en</strong> fer-se a voluntat o capritx <strong>d<strong>el</strong></strong> professional o de l'individu, sinó que s'han de fer <strong>en</strong> unàmbit mèdic professional d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic. Entre d'altres coses, s'int<strong>en</strong>ta garantirque l'accés a les dades que s'obtinguin estigui vedat a tercers (companyiesd'assegurances...) ja que l'àmbit mèdic funciona <strong>en</strong> <strong>el</strong> marc jurídic de protecció de dades.Aquest <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> pretén també ser la millor forma de transmetre una informaciócompr<strong>en</strong>sible i de poder obt<strong>en</strong>ir un cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t informat lliure i no dirigit.El cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t informat és també un <strong>d<strong>el</strong></strong>s punts c<strong>en</strong>trals de la Declaració Internacionalsobre Dades G<strong>en</strong>ètiques Humanes de la UNESCO. L'esm<strong>en</strong>tada Declaració defineix quès'<strong>en</strong>tén per dades g<strong>en</strong>ètiques, proteòmiques i mostres biològiques i amb quines finalitatspod<strong>en</strong> ser tractades i conservades. Estableix <strong>el</strong> principi <strong>d<strong>el</strong></strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t informat tant per a71
l'obt<strong>en</strong>ció de les dades, com per ala seva utilització i conservació. En aquesta línia recordaque les dades g<strong>en</strong>ètiques no pod<strong>en</strong> utilitzar-se per a una finalitat difer<strong>en</strong>t que siguiincompatible amb <strong>el</strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t original, a m<strong>en</strong>ys que <strong>el</strong> dret intern disposi que lautilització proposada respon a motius d'interès públic. La declaració també tracta sobre lescaracterístiques que ha de t<strong>en</strong>ir <strong>el</strong> dret a ser informat i reconeix igualm<strong>en</strong>t (de la mateixamanera que insisteix la Comissió Europea) <strong>el</strong> dret a no ser informat.En l'àmbit jurídic estatal i català, la mateixa Constitució inclou <strong>el</strong>em<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> <strong>el</strong>s qualsl'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> i la informació g<strong>en</strong>ètica pod<strong>en</strong> ser emmarcats. El tractam<strong>en</strong>t de lainformació g<strong>en</strong>ètica posa <strong>en</strong> joc diversos <strong>d<strong>el</strong></strong>s difer<strong>en</strong>ts drets fonam<strong>en</strong>tals de la Constitució,<strong>en</strong>tre <strong>el</strong>ls, <strong>el</strong> dret a la intimitat, <strong>el</strong> dret a la llibertat i al lliure des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>t de lapersonalitat, <strong>el</strong> dret a la dignitat i a la integritat de les persones (dignitat <strong>en</strong>tesaindividualm<strong>en</strong>t i també col·lectivam<strong>en</strong>t), i <strong>el</strong> principi d'igualtat d'oportunitats.L’<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic, especialm<strong>en</strong>t quan es tracta d'estudis predictius, actua com a einade prev<strong>en</strong>ció i <strong>en</strong> aquest s<strong>en</strong>tit la Constitució <strong>en</strong>comana als poders públics vertebrar la salutpública a través de les mesures prev<strong>en</strong>tives. L'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic es contempla dins <strong>d<strong>el</strong></strong>catàleg de prestacions sanitàries <strong>d<strong>el</strong></strong> Sistema Nacional de Salut. Referències indirectesapareix<strong>en</strong> també a la Llei sobre tècniques de reproducció assistida i a la Llei d'utilitzaciód'embrions, fetus i teixits. La Llei de protecció de dades dóna àmplia cobertura jurídica a laprotecció de les dades g<strong>en</strong>ètiques id<strong>en</strong>tificables. Els drets a la informació i la regulació <strong>d<strong>el</strong></strong>procés de cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t informat t<strong>en</strong><strong>en</strong> referència a la Llei g<strong>en</strong>eral de sanitat, <strong>en</strong> part també<strong>en</strong> <strong>el</strong> Reial decret 223/2004, on es regul<strong>en</strong> <strong>el</strong>s assajos clínics, i a la Llei catalana 21/2000,sobre <strong>el</strong>s drets d'informació concern<strong>en</strong>ts a la salut i a l'autonomia <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t i ladocum<strong>en</strong>tació clínica (versió estatal 41/2002). Les lleis estableix<strong>en</strong> <strong>el</strong> deure d'informar demanera adequada i compr<strong>en</strong>sible als ciutadans sobre <strong>el</strong>s aspectes de la seva salut i de lanecessitat d'obt<strong>en</strong>ir <strong>el</strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t.En <strong>el</strong> marc jurídic estatal hi ha llacunes amb r<strong>el</strong>ació a l'ús de mostres biològiques humanes,malgrat que remet als drets fonam<strong>en</strong>tals de la persona i als postulats ètics de labiomedicina. En qualsevol cas, <strong>en</strong> no existir una regulació específica <strong>en</strong> <strong>el</strong> dret espanyol,result<strong>en</strong> d'aplicació les normes obtingudes <strong>en</strong> les lleis 21/2000 i 41/2002, que estableix<strong>en</strong> <strong>el</strong>sprincipis bàsics <strong>d<strong>el</strong></strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t lliure i voluntari i <strong>el</strong> respecte a la intimitat <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t i <strong>el</strong>caràcter confid<strong>en</strong>cial de les dades refer<strong>en</strong>ts a la seva salut. Per a les mostres id<strong>en</strong>tificables,la normativa actual és bastant explícita. Tant la Declaració de la UNESCO com <strong>el</strong> Comitè deMinistres <strong>d<strong>el</strong></strong> Cons<strong>el</strong>l d'Europa <strong>en</strong> la recomanació 5/1997 tract<strong>en</strong> les definicions <strong>d<strong>el</strong></strong> concepted'individu id<strong>en</strong>tificable. Però no hi ha una normativa explícita sobre la gestió de mostresbiològiques humanes no id<strong>en</strong>tificables o anonimitzades. En aquest s<strong>en</strong>tit, cal remarcar quedifer<strong>en</strong>ts recomanacions internacionals, on cal incloure The Future Directions of HumanG<strong>en</strong>ome Research in Europe i també la Human G<strong>en</strong>ome Organization, indiqu<strong>en</strong> que ambindep<strong>en</strong>dència de la titularitat <strong>d<strong>el</strong></strong>s bancs de mostres i de si reb<strong>en</strong> o no les mostresdissociades (no id<strong>en</strong>tificables) s'han de sotmetre a avaluació externa per comitès d'ètica ique un organisme públic hauria de poder efectuar inspeccions especialm<strong>en</strong>t r<strong>el</strong>acionadesamb <strong>el</strong> mant<strong>en</strong>im<strong>en</strong>t de la confid<strong>en</strong>cialitat, l'existència de cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>ts informats i sobre <strong>el</strong>complim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s principis ètics, legals i socials sobre la utilització de mostres biològiqueshumanes. El Comitè de Bioètica de Catalunya ha <strong>el</strong>aborat un Informe sobre <strong>el</strong>s ProblemesÈtics <strong>en</strong> l'emmagatzematge i utilització de mostres biològiques on es recull<strong>en</strong> la majoria72
d'aquestes qüestions i s'aport<strong>en</strong> propostes per ser introduïdes <strong>en</strong> la pràctica assist<strong>en</strong>cial id'investigació. 155Els principis de bioètica <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>èticEn <strong>el</strong> curs de l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic a un individu o família amb predisposició hereditària a<strong>càncer</strong> es pod<strong>en</strong> produir situacions <strong>en</strong> les quals es plantegin dilemes ètics r<strong>el</strong>acionats amb<strong>el</strong>s principis de la bioètica des<strong>en</strong>volupats a l'Informe B<strong>el</strong>mont. 156,157Principi d'autonomiaL'accés al <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic ha de ser lliure i no imposat. Les decisions que pr<strong>en</strong>gui l’individuhan de ser al més autònomes possible, implicant que l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> no ha de ser directiu ique <strong>el</strong> procés d'informació ha de ser compr<strong>en</strong>sible i adequat. 158-161La predicció <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> es basa <strong>en</strong> càlculs probabilístics, no és possible saber “<strong>el</strong>quan” i no sempre es disposa de mesures efectives de prev<strong>en</strong>ció. En molts casos lapercepció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de <strong>càncer</strong> dins d'una família ja és alt i sol haver motivació per pr<strong>en</strong>dremesures de prev<strong>en</strong>ció. Cal respectar <strong>el</strong> dret a no saber si s'és portador o no d'una mutació,ess<strong>en</strong>t <strong>el</strong> més important promoure actituds positives cap a la prev<strong>en</strong>ció. Cal recordar que ladecisió de fer-se o no un estudi g<strong>en</strong>ètic pot canviar amb <strong>el</strong> temps <strong>en</strong> funció decircumstàncies personals, laborals, familiars (dinàmica de r<strong>el</strong>ació familiar, desigreproductiu...), millores <strong>en</strong> les mesures de prev<strong>en</strong>ció, etc.El principi d'autonomia s'ha d'aplicar tant a l'individu com a la resta de membres de lafamília, evitant actituds de coacció per part <strong>d<strong>el</strong></strong>s professionals <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic i per part<strong>d<strong>el</strong></strong>s mateixos membres de la família. Per facilitar <strong>el</strong> respecte al dret a decidir fer o no fer unestudi dins d'una família, és conv<strong>en</strong>i<strong>en</strong>t fom<strong>en</strong>tar la participació <strong>d<strong>el</strong></strong>s difer<strong>en</strong>ts membres <strong>en</strong> lapresa de decisions. Dins de la r<strong>el</strong>ació professional sanitari–paci<strong>en</strong>t, al camp de la prediccióg<strong>en</strong>ètica de malalties és important que aquest sigui <strong>el</strong> c<strong>en</strong>tre <strong>d<strong>el</strong></strong> procés assist<strong>en</strong>cial, des <strong>d<strong>el</strong></strong>'inici (accés) fins al final (<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> posttest).Principi de no maleficènciaHa d’estar pres<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong> transcurs de l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic. No obstant això, si aquest<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> es fa de manera correcta, es minimitza la possibilitat que es g<strong>en</strong>erin danyscom <strong>el</strong>s psicològics o desequilibris <strong>en</strong> les r<strong>el</strong>acions familiars. En l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong><strong>càncer</strong> és important recomanar sempre una avaluació psicològica abans de fer la prova ique sigui l’individu qui ponderi <strong>el</strong>s riscos i b<strong>en</strong>eficis.Forma part de la capacitat professional id<strong>en</strong>tificar aqu<strong>el</strong>les situacions <strong>en</strong> les quals l'estudig<strong>en</strong>ètic pot provocar danys i s'ha d'individualitzar cas per cas. Pod<strong>en</strong> haver individus alsquals per diverses raons se'ls recomana no fer-se l'estudi g<strong>en</strong>ètic, <strong>en</strong>cara que la sevaponderació es decanti més cap als b<strong>en</strong>eficis que no cap als riscos. Un exemple d'aquestasituació és la realització de proves <strong>en</strong> m<strong>en</strong>ors d'edat. En <strong>càncer</strong>s d'aparició <strong>en</strong> l'edat adulta(mama, còlon), es recomana no realitzar l'estudi fins que no s'arribi a l'edat <strong>en</strong> la qual l'estudipot ori<strong>en</strong>tar a iniciar o no determinades mesures prev<strong>en</strong>tives. És freqü<strong>en</strong>t que <strong>el</strong>s pares,73
moguts per la incertesa d'haver o no haver transmès la mutació als fills, vulguin conèixeraquesta informació. 159,162,163 El procés d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic ha de contemplar discutirdes de l'inici aquest aspecte. Una avaluació psicològica acurada o simplem<strong>en</strong>t una dedicaciósufici<strong>en</strong>t a les visites pretest pod<strong>en</strong> permetre id<strong>en</strong>tificar circumstàncies desfavorables a larealització de l'estudi.Principi de b<strong>en</strong>eficènciaImplica actuar per fer <strong>el</strong> bé. En les r<strong>el</strong>acions sanitàries, i l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> <strong>càncer</strong>ho és, la idea de què és <strong>el</strong> bé o què és bo per a l'individu no ha d'estar tant <strong>en</strong> mans <strong>d<strong>el</strong></strong>professional com <strong>d<strong>el</strong></strong> mateix individu una vegada que hagi rebut una informaciócompr<strong>en</strong>sible i adequada. En l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> <strong>càncer</strong>, <strong>el</strong> professional no s'ha dedeixar portar p<strong>el</strong> principi de b<strong>en</strong>eficència, que ha de quedar supeditat al d'autonomia i al d<strong>en</strong>o maleficència. En algunes síndromes hereditàries de <strong>càncer</strong> i <strong>en</strong> determinades situacionsmèdiques l'estudi g<strong>en</strong>ètic pot ajudar a pr<strong>en</strong>dre decisions sobre <strong>el</strong> maneig (tipus deseguim<strong>en</strong>t, tipus de tractam<strong>en</strong>t) de l'individu, amb b<strong>en</strong>eficis molt clars tant per als portadorscom per als no portadors de mutació. Per exemple, <strong>en</strong> la poliposi familiar colònica <strong>el</strong>s noportadors pod<strong>en</strong> prescindir de pr<strong>en</strong>dre mesures int<strong>en</strong>ses de seguim<strong>en</strong>t clínic que s'hand'iniciar a edats precoces; de manera similar passa <strong>en</strong> la síndrome CCHNP, especialm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>el</strong> grup d'individus amb risc més joves. És a dir, <strong>en</strong> casos molt individualitzats i situacionsclíniques molt concretes l'actitud cap a prioritzar <strong>el</strong> principi de b<strong>en</strong>eficència pot sernecessària, però sempre <strong>en</strong> <strong>el</strong> marc d'un <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic adequat.Principi de justíciaEs troba pres<strong>en</strong>t <strong>en</strong> bastants situacions <strong>d<strong>el</strong></strong> procés de l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> <strong>càncer</strong>.Atesa l'<strong>el</strong>evada incidència d'aquesta malaltia, la previsió de persones que pod<strong>en</strong> sertributàries de realitzar-se un estudi g<strong>en</strong>ètic o de sol·licitar <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> implica destinarrecursos sanitaris a aquest camp. Els estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> t<strong>en</strong><strong>en</strong>, ara per ara, uns costos<strong>el</strong>evats. Una vegada acceptat l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> com una prestaciósanitària més (tant <strong>en</strong> l’àmbit de l'Estat espanyol, com també <strong>en</strong> les recomanacions de laComissió Europea), s'ha d'int<strong>en</strong>tar que no es produeixin desigualtats socials i territorials <strong>en</strong>l'accés a aquests serveis. 164 Ja que al nostre país la sanitat és pública, gratuïta i universal,no s'hauri<strong>en</strong> de produir discriminacions de tipus social <strong>en</strong> l'accés.En termes de justícia distributiva <strong>el</strong>s professionals que treball<strong>en</strong> <strong>en</strong> aquest camp han de t<strong>en</strong>irpres<strong>en</strong>t <strong>el</strong>s <strong>el</strong>evats costos d'aquests estudis i ajustar les indicacions, i ser capaços dedifer<strong>en</strong>ciar <strong>el</strong> que és un estudi g<strong>en</strong>ètic per a diagnòstic (utilitat clínica acceptada per lessocietats ci<strong>en</strong>tífiques i que compleixi <strong>el</strong>s criteris d'estudis predictius que es contempl<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>el</strong>Conv<strong>en</strong>i d'Oviedo i altres marcs normatius), <strong>el</strong>s costos <strong>d<strong>el</strong></strong> qual aniran a càrrec <strong>d<strong>el</strong></strong> sistemanacional de salut, <strong>d<strong>el</strong></strong> que és un estudi que només té una finalitat de recerca, bé sigui <strong>en</strong> <strong>el</strong>s<strong>en</strong>tit estricte o bé perquè no ha demostrat una utilitat clínica. Dins <strong>d<strong>el</strong></strong> concepte de justíciaes pod<strong>en</strong> <strong>en</strong>globar també aqu<strong>el</strong>les conseqüències que podria t<strong>en</strong>ir l'accés de la informacióg<strong>en</strong>ètica d'un individu a tercers. Tant les dues declaracions de la UNESCO com <strong>el</strong> Conv<strong>en</strong>id'Oviedo prohibeix<strong>en</strong> la discriminació per raons g<strong>en</strong>ètiques, tant <strong>en</strong> <strong>el</strong>s aspectes socials,com <strong>en</strong> <strong>el</strong>s laborals, assegurances, etc. 16574
En <strong>el</strong>s estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> per <strong>càncer</strong> pod<strong>en</strong> detectar-se mutacions r<strong>el</strong>acionades ambdeterminats grups ètnics, la discriminació per aquest motiu també està prohibida. Esg<strong>en</strong>eraria una injustícia a l'individu al qual se li ha realitzat un estudi g<strong>en</strong>ètic que demostraque és portador d'una mutació g<strong>en</strong>ètica si es g<strong>en</strong>era una estigmatització a causa <strong>d<strong>el</strong></strong> seu<strong>en</strong>torn social, familiar o <strong>el</strong> mateix sistema sanitari.Conflictes ètics i legals amb la confid<strong>en</strong>cialitat i <strong>el</strong> dret a la intimitatEl dret a la intimitat g<strong>en</strong>èticaEl dret a la intimitat s'emmarca dins <strong>d<strong>el</strong></strong>s drets fonam<strong>en</strong>tals r<strong>el</strong>acionats amb laprivacitat. 166-168 La Constitució Espanyola <strong>en</strong> <strong>el</strong> seu Article 18 garanteix <strong>el</strong> dret a la intimitatpersonal, d'on sorgeix la Llei orgànica 1/1982 de protecció civil <strong>d<strong>el</strong></strong> dret a l'honor, a laintimitat personal i a la pròpia imatge, on específicam<strong>en</strong>t es considera intromissió il·legítimala rev<strong>el</strong>ació de dades privades d'una persona o família. El que s'<strong>en</strong>tén per espai íntim s’haanat perfilant a través <strong>d<strong>el</strong></strong>s criteris que han anat marcant les lleis i <strong>el</strong> propi TribunalConstitucional. El dret a la intimitat com a dret a mant<strong>en</strong>ir reservat l'espai més pròxim de lavida privada i familiar s’ha anat reformulant <strong>en</strong> reacció a l'avanç de les tecnologies de lainformació. El Tribunal Constitucional ho ha definit com un “àmbit de vida privada personal ifamiliar que ha de quedar exclòs <strong>d<strong>el</strong></strong> coneixem<strong>en</strong>t aliè i de les intromissions <strong>d<strong>el</strong></strong>s altres,excepte que hagi una autorització expressa de l'interessat”. Aquest àmbit és, doncs, moltampli, es troba <strong>el</strong> dret que no es rev<strong>el</strong>i o difonguin dades o fets de la vida privada i <strong>el</strong> dret al'autodeterminació informativa (la capacitat de control, on estan i de quina forma sónutilitzades les dades personals), tots dos d'importància al camp <strong>d<strong>el</strong></strong>s estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>.Tant <strong>el</strong> conv<strong>en</strong>i <strong>d<strong>el</strong></strong> Cons<strong>el</strong>l d'Europa com la Directiva 46/95/CE han establert <strong>el</strong>s criteris pera la protecció <strong>d<strong>el</strong></strong>s drets <strong>d<strong>el</strong></strong>s ciutadans <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb les seves dades personals. Tambéestableix<strong>en</strong> condicions especials de protecció a les d<strong>en</strong>ominades dades s<strong>en</strong>sibles ( aqu<strong>el</strong>lesque estan r<strong>el</strong>acionades amb drets individuals com <strong>el</strong> dret a la llibertat ideològica, a no serdiscriminat i a la intimitat, on s'inclou<strong>en</strong> òbviam<strong>en</strong>t les dades r<strong>el</strong>atives a la salut). Existeixcons<strong>en</strong>s internacional <strong>en</strong> la necessitat d'una protecció especial de la informació g<strong>en</strong>ètica,per la capacitat de predir aspectes r<strong>el</strong>acionats amb la nostra salut i la pròpia vida, <strong>en</strong>caraque hi hagi corr<strong>en</strong>ts crítics respecte a aquest “excepcionalisme” g<strong>en</strong>ètic. 169-171 És per aixòque es parla <strong>d<strong>el</strong></strong> dret a la intimitat g<strong>en</strong>ètica (o dret de protecció de la intimitat de la informacióg<strong>en</strong>ètica). Les característiques d'aquesta informació, <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>les la capacitat de predicció i <strong>el</strong>fet que es comparteix amb <strong>el</strong>s familiars, fa que <strong>en</strong>trin <strong>en</strong> col·lisió difer<strong>en</strong>ts drets: a serinformat, a la intimitat, a no saber, deure mèdic d'informar, etc.La capacitat de la tecnologia actual a través de la informàtica de recollir, emmagatzemar ianalitzar gran quantitat de dades que pod<strong>en</strong> fins i tot creuar-se i associar-se, fa que s’hagide parlar <strong>d<strong>el</strong></strong> concepte de privacitat i no restringir-lo tan sols a l'àmbit <strong>d<strong>el</strong></strong> que s'<strong>en</strong>tén perintimitat. Aquest àmbit més ampli int<strong>en</strong>ta ser protegit amb les normatives com<strong>en</strong>tades, alnostre país amb la Llei orgànica 15/1999 i amb la creació de l'Agència de Protecció deDades com a òrgan de control d'aplicació de la Llei.75
El dret a la intimitat g<strong>en</strong>ètica s'ha definit com <strong>el</strong> “dret a determinar les condicions d'accés a lainformació g<strong>en</strong>ètica”. Cal considerar que l'<strong>el</strong>em<strong>en</strong>t objectiu que pretén protegir és <strong>el</strong> g<strong>en</strong>omahumà i, per tant, qualsevol teixit o mostra que pugui cont<strong>en</strong>ir-lo. En la rec<strong>en</strong>t Declaració de laUNESCO s'inclou<strong>en</strong> també les dades proteòmiques a part de les mostres de DNA pures i lesmostres biològiques humanes. De les dades proteòmiques pod<strong>en</strong> inferir-se dadesg<strong>en</strong>ètiques i és per aquest motiu que s'han volgut incloure dins de l'àmbit de protecció.En <strong>el</strong> procés de l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic i especialm<strong>en</strong>t quan es cursa un estudi g<strong>en</strong>èticapareix<strong>en</strong> situacions <strong>en</strong> les quals la protecció de la intimitat g<strong>en</strong>ètica suposa dificultats ocanvis <strong>en</strong> la rutina de funcionam<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s c<strong>en</strong>tres mèdics. La primera d'aquestes situacions<strong>en</strong> què es trob<strong>en</strong> les unitats on s'at<strong>en</strong><strong>en</strong> famílies amb predisposició hereditària a <strong>càncer</strong> ésla mateixa ubicació i organització de la consulta. La id<strong>en</strong>tificació de l'àrea específica deconsulta suposa una rev<strong>el</strong>ació <strong>d<strong>el</strong></strong> motiu de consulta de les persones que hi acudeix<strong>en</strong>,aquest aspecte és de difícil resolució i <strong>en</strong> la pràctica <strong>el</strong> que s'int<strong>en</strong>ta és que aquests espaisestiguin <strong>en</strong> àrees i horaris de tranquil·litat assist<strong>en</strong>cial per preservar la intimitat de l'individu ide la família que sol acudir-hi.Arxiu de la informació clínicaEn <strong>el</strong> procés d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> es recull<strong>en</strong> tot un conjunt de dadesclíniques de l'individu i també d'altres membres de la família, així com un arbre g<strong>en</strong>ealògicfamiliar complet de, com a mínim, tres g<strong>en</strong>eracions. Tota la informació mèdica (tipus de<strong>càncer</strong>, edat d'aparició, etc.) de tots <strong>el</strong>s individus afectats per la malaltia és imprescindibleper a un correcte <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> tant <strong>en</strong> les mesures de prev<strong>en</strong>ció com <strong>en</strong> la possibleindicació d'un estudi g<strong>en</strong>ètic. En la majoria de les ocasions les visites no són a individus sinóque al procés d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> acudeix<strong>en</strong> diversos familiars. L'esquema tradicionald'emmagatzematge d'informació de la història clínica no s'adapta a aquestes necessitats. Amés, la història clínica és per paci<strong>en</strong>t, tant sigui la manual com les rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t introduïdeshistòries informatitzades. La utilització <strong>d<strong>el</strong></strong> sistema història clínica/paci<strong>en</strong>t obligaria a ferconstar dades d'altres membres de la família, alguns d'<strong>el</strong>ls òbviam<strong>en</strong>t sans, i a mésdificultaria l'accés i la transcripció de la informació ja que habitualm<strong>en</strong>t són diversos <strong>el</strong>smembres de la família que es visit<strong>en</strong>.La mateixa informació d'un arbre g<strong>en</strong>ealògic complet i ext<strong>en</strong>s amb informació mèdica rev<strong>el</strong>amolta informació de membres de la família que no són evid<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t <strong>el</strong> cas històriaclínica/paci<strong>en</strong>t. Si, a més a més, es cursa un estudi g<strong>en</strong>ètic, quan aquest es fa sobre unpaci<strong>en</strong>t que ja ha tingut <strong>el</strong> <strong>càncer</strong>, aquesta informació no aporta sobre l'individu dades novesque no puguin o no constin ja <strong>en</strong> la història clínica, però a la vegada rev<strong>el</strong>a una condicióhereditària d'altres membres de la família. La situació és molt més complexa des <strong>d<strong>el</strong></strong> punt devista de protecció de la intimitat g<strong>en</strong>ètica quan les persones que es fan l'estudi g<strong>en</strong>ètic sónmembres sans de la família. La informació obtinguda no hauria de ser accessible des de lahistòria clínica normal, evid<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t s'<strong>en</strong>tén que no cal fer constar <strong>el</strong> resultat d'un individu <strong>en</strong>la història clínica d'un altre membre de la família. Si consta <strong>en</strong> la història clínica normal <strong>el</strong>resultat d'un estudi g<strong>en</strong>ètic, c<strong>en</strong>trant-se sobretot <strong>en</strong> un individu sa que es fa un test predictiu,<strong>en</strong> ser la història clínica única, aquesta informació podria ser visualitzada per qualsevol altrefacultatiu que per algun motiu visiti <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>t per causes no r<strong>el</strong>acionades amb la malaltia, <strong>en</strong>76
aquest cas <strong>càncer</strong>, <strong>el</strong> risc <strong>d<strong>el</strong></strong> qual té de des<strong>en</strong>volupar. És obvi que la majoria d'individussans que han cons<strong>en</strong>tit fer-se un estudi g<strong>en</strong>ètic de portadors és perquè t<strong>en</strong><strong>en</strong> una actitudpositiva per pr<strong>en</strong>dre mesures de prev<strong>en</strong>ció i que algunes d'aquestes mesures form<strong>en</strong> part <strong>d<strong>el</strong></strong>a tecnologia mèdica (colonoscòpia, ressonància magnètica) i, per tant, una vegada tinguin<strong>el</strong> resultat hauran d'acudir a algun metge perquè realitzi o controli aquestes mesures i, <strong>en</strong>aqu<strong>el</strong>l mom<strong>en</strong>t, s'haurà de lliurar la informació.Per donar resposta a aquests problemes r<strong>el</strong>acionats amb la protecció de la informacióg<strong>en</strong>ètica i també, cal reconèixer-ho, per una qüestió operativa, <strong>en</strong> diversos països, comHolanda i àrees <strong>d<strong>el</strong></strong> Regne Unit, <strong>el</strong>s serveis de g<strong>en</strong>ètica clínica o unitats/clíniques de <strong>càncer</strong>familiar/<strong>hereditari</strong> han creat o treball<strong>en</strong> amb la història clínica per família. Aquesta història, ala qual només t<strong>en</strong><strong>en</strong> accés <strong>el</strong>s professionals que interv<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>el</strong> procés d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong>g<strong>en</strong>ètic, conté tota la informació necessària per a un correcte <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> (inclo<strong>en</strong>t <strong>el</strong>sresultats de l'estudi g<strong>en</strong>ètic) de tots <strong>el</strong>s membres de la família. Una vegada avaluada lafamília i també quan s'obt<strong>en</strong><strong>en</strong> resultats de l'estudi g<strong>en</strong>ètic, s'emet<strong>en</strong> informes que es lliur<strong>en</strong>individualm<strong>en</strong>t a cadascun <strong>d<strong>el</strong></strong>s membres i són <strong>el</strong>ls qui, amb l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> adequat,decideix<strong>en</strong> a qui fan arribar l'esm<strong>en</strong>tada informació. Aquest fet obliga a t<strong>en</strong>ir un arxiuparal·l<strong>el</strong> d'històries clíniques (<strong>en</strong> aquest cas familiars) al ja exist<strong>en</strong>t per paci<strong>en</strong>t <strong>en</strong> cadac<strong>en</strong>tre mèdic. La majoria d'unitats que es dediqu<strong>en</strong> a Catalunya a l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic<strong>en</strong> <strong>càncer</strong> han optat per aquest sistema de funcionam<strong>en</strong>t per preservar la informaciór<strong>el</strong>acionada amb la predicció d'aquesta malaltia.Rev<strong>el</strong>ació d'informació g<strong>en</strong>ètica a familiarsLa informació que s'obté d'un estudi g<strong>en</strong>ètic de predisposició a <strong>càncer</strong> té, de la mateixamanera que altres estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>, implicació per a la resta de familiars. Únicam<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong>scasos de mutacions de nova aparició aquesta informació només tindrà transc<strong>en</strong>dència per ala desc<strong>en</strong>dència de l'individu; aquesta situació és r<strong>el</strong>ativam<strong>en</strong>t freqü<strong>en</strong>t <strong>en</strong> la poliposicolònica i les neurofibromatosis, <strong>en</strong>tre d'altres. A la resta de casos, com <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> demama/ovari i <strong>el</strong> de còlon <strong>hereditari</strong>s, que són <strong>el</strong>s més freqü<strong>en</strong>ts, la id<strong>en</strong>tificació d'unamutació <strong>en</strong> un membre afectat de la malaltia indica que la meitat <strong>d<strong>el</strong></strong>s seus familiars deprimer grau podri<strong>en</strong> també haver-la heretat.Per c<strong>en</strong>trar <strong>el</strong> tema de la informació als familiars d'un estudi g<strong>en</strong>ètic cal distingir duessituacions b<strong>en</strong> difer<strong>en</strong>ciades i que se sol<strong>en</strong> oblidar quan s'estableix un debat etic-legal sobreaquests tipus de conflictes. Quan es realitza un estudi g<strong>en</strong>ètic cal difer<strong>en</strong>ciar l'estudi inicialque es fa sempre al paci<strong>en</strong>t que ha tingut <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> -la motivació <strong>en</strong> pràcticam<strong>en</strong>t tots <strong>el</strong>scasos sol ser la utilització de la informació per ori<strong>en</strong>tar les mesures de prev<strong>en</strong>ció alsfamiliars directes- on la rev<strong>el</strong>ació d'aquesta informació vulnera <strong>en</strong> m<strong>en</strong>ys grau l'àmbit de laintimitat de l'individu, de l'altra situació b<strong>en</strong> difer<strong>en</strong>t que és quan una vegada conegudal'etiologia hereditària de la malaltia i la mutació dins d'una família es planteja la realitzaciód'un estudi de portadors als membres sans que t<strong>en</strong><strong>en</strong> teòricam<strong>en</strong>t <strong>el</strong> risc. La realitzaciód'aquest estudi de portadors i <strong>el</strong>s resultats que s'obtinguin són les situacions <strong>en</strong> les qualss'han d'extremar les mesures de protecció al dret a la intimitat i a la confid<strong>en</strong>cialitat. Fetaquest matís, <strong>en</strong> <strong>el</strong>s dos casos cal prioritzar des <strong>d<strong>el</strong></strong> punt de vista ètic la voluntat de l'individu77
amb r<strong>el</strong>ació a qui cal donar aquesta informació ja que és l'individu qui de manera expressa otàcita <strong>el</strong>egeix si vol donar-la i a qui.El dilema es planteja quan <strong>el</strong> metge considera, des <strong>d<strong>el</strong></strong> punt de vista mèdic, necessari oimportant utilitzar la informació per poder estudiar la resta de membres de la família i <strong>el</strong>paci<strong>en</strong>t es nega que això es faci. Des <strong>d<strong>el</strong></strong> punt de vista legal sembla clar que laresponsabilitat directa de la comunicació d'aquesta informació incumbeix al mateixpaci<strong>en</strong>t. 166 Però <strong>en</strong> la predisposició hereditària al <strong>càncer</strong> cada vegada s'estan demostrantmés efectives les mesures de prev<strong>en</strong>ció <strong>en</strong> <strong>el</strong>s portadors de mutació, per tant davant lanegativa d'un paci<strong>en</strong>t a donar l'esm<strong>en</strong>tada informació, <strong>en</strong>cara que es té resposta legal a laqüestió, es planteja un dilema ètic on <strong>en</strong>tra <strong>en</strong> conflicte <strong>el</strong> dret a la privacitat <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t amb<strong>el</strong> dret a la salut d'altres membres de la família (conflicte <strong>en</strong>tre principi d'autonomia <strong>en</strong>frontde principi de b<strong>en</strong>eficència a tercers). Cal plantejar, doncs, que, una vegada afirmat iconv<strong>en</strong>çuts que les dades g<strong>en</strong>ètiques d'estudis de predicció de malalties com <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> hande ser protegides de tercers inclo<strong>en</strong>t <strong>el</strong>s familiars que puguin t<strong>en</strong>ir interès per <strong>el</strong>les, iassumint la importància <strong>d<strong>el</strong></strong> dret de la persona sobre la utilització de la seva pròpiainformació g<strong>en</strong>ètica, és possible trobar restriccions a aquest dret <strong>en</strong> determinadescircumstàncies <strong>en</strong> les quals hi hagi una justificació adequada. 166,172 De fet, <strong>el</strong> mateix Conv<strong>en</strong>id'Oviedo preveu explícitam<strong>en</strong>t la possibilitat d'aquestes restriccions. Aquesta discussió tépoca r<strong>el</strong>levància quan es parla de predir malalties hereditàries sobre les quals no hi ha cappossibilitat prev<strong>en</strong>tiva, ja que <strong>en</strong> aquest cas <strong>el</strong> fet de no donar informació a tercers podria tansols lesionar interessos <strong>d<strong>el</strong></strong> cònjuge <strong>en</strong> matèria de desig reproductiu i desc<strong>en</strong>dència. Però <strong>en</strong>predisposició hereditària a <strong>càncer</strong> la utilitat de les mesures de prev<strong>en</strong>ció <strong>en</strong> cada vegadamés situacions clíniques obliga <strong>el</strong>s professionals a plantejar-se aquestes qüestions.En la pràctica pod<strong>en</strong> evitar-se situacions de conflicte serioses si es pr<strong>en</strong><strong>en</strong> o es t<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong>compte les segü<strong>en</strong>ts mesures. La primera és insistir a oferir un <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic dequalitat; aquest procés contempla dins <strong>d<strong>el</strong></strong>s seus protocols discutir abans de fer-se l'estudi<strong>el</strong>s possibles dilemes ètic-legals que puguin sorgir. L'altra, i molt important, és fom<strong>en</strong>tar laparticipació de la família <strong>en</strong> <strong>el</strong> procés d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> i <strong>en</strong> la presa de decisions. Peracabar, és important plantejar donar l'opció <strong>en</strong> <strong>el</strong> full de cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t d'incloure <strong>el</strong> nom onoms de persones a les quals s'autoritza donar aquesta informació si <strong>el</strong> mateix paci<strong>en</strong>t no lapot recollir o si es vol evitar tornar a sol·licitar un nou cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t. Aquest aspecteadquireix més importància <strong>en</strong> <strong>el</strong> cas de paci<strong>en</strong>ts amb <strong>càncer</strong> als quals se'ls fa l'estudi inicial<strong>en</strong> una família, ja que cal preveure la possibilitat de defunció <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t <strong>en</strong> espera <strong>d<strong>el</strong></strong>resultat de l'estudi i aclarir quina és la seva voluntat, si pot ser de manera explícita, <strong>en</strong>r<strong>el</strong>ació amb la comunicació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats <strong>d<strong>el</strong></strong> seu estudi. Si es t<strong>en</strong><strong>en</strong> pres<strong>en</strong>ts aquestesmesures, no s'acostum<strong>en</strong> a produir conflictes <strong>en</strong> l'ampli s<strong>en</strong>tit de la paraula <strong>en</strong> la pràcticadiària. La rev<strong>el</strong>ació o accés a la informació g<strong>en</strong>ètica a tercers no familiars, com empreses,companyies d'assegurances, etc. està claram<strong>en</strong>t prohibida <strong>en</strong> <strong>el</strong> marc legislatiu i no ofereixlloc a discussió <strong>en</strong> <strong>el</strong> nostre <strong>en</strong>torn de treball.Gestió de les mostres per a estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>Quan, una vegada obtingut <strong>el</strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t, es dóna curs a un estudi g<strong>en</strong>ètic, la mostra ques'obté passarà per diverses “mans” i <strong>en</strong> molts casos per més d'un c<strong>en</strong>tre. La majoria <strong>d<strong>el</strong></strong>s78
c<strong>en</strong>tres de referència només ofereix<strong>en</strong> un determinat estudi g<strong>en</strong>ètic, cada c<strong>en</strong>tre sol estarespecialitzat <strong>en</strong> algun camp i per als altres estudis deriva les mostres a altres c<strong>en</strong>tresregionals, estatals i, <strong>en</strong> alguna ocasió, internacionals. Part de la mostra sol quedaremmagatzemada <strong>en</strong> un o més d'un banc de mostres. Per les característiques químiques <strong>d<strong>el</strong></strong>DNA, les mostres pod<strong>en</strong> romandre durant molt de temps <strong>en</strong> aquests bancs i pod<strong>en</strong> serreutilitzades <strong>en</strong> qualsevol mom<strong>en</strong>t. Les mostres <strong>en</strong>tr<strong>en</strong> <strong>en</strong> aquests circuits per a finalitatsdiagnòstiques i/o d'investigació. En la pràctica habitual, l'estudi g<strong>en</strong>ètic es fa sobre DNAobtingut de sang perifèrica (extracció clàssica de sang), però <strong>en</strong> alguns casos, especialm<strong>en</strong>tquan <strong>el</strong> cas índex de la família (qui ha tingut <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> i sobre qui s'ha d'iniciar l'estudi) hamort, pod<strong>en</strong> utilitzar-se mostres de teixits que es guard<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>el</strong>s laboratoris d'anatomiapatològica, amb cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> cònjuge o fills. Tot això dóna una idea de les dificultatsque pod<strong>en</strong> sorgir <strong>en</strong> tots aquests processos per poder protegir <strong>el</strong>s drets abans esm<strong>en</strong>tats.Per aquest motiu, s'estan f<strong>en</strong>t esforços normatius i recomanacions per regular <strong>el</strong> quepodríem d<strong>en</strong>ominar habeas g<strong>en</strong>oma. 155,166,173 La UNESCO ha aprovat rec<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t laDeclaració Internacional sobre les Dades G<strong>en</strong>ètiques Humanes com a reflex de laimportància que se li dóna actualm<strong>en</strong>t. Per aquest motiu, la Comissió Europea ha tractataquests aspectes <strong>en</strong> les seves últimes 25 recomanacions; 171 també <strong>en</strong> l'àmbit local <strong>el</strong>Comitè de Bioètica de Catalunya ha <strong>en</strong>carregat a un grup de treball d'experts un informesobre <strong>el</strong>s problemes ètics <strong>en</strong> l'emmagatzematge i utilització de les mostres. 155Un <strong>d<strong>el</strong></strong>s aspectes que tract<strong>en</strong> és <strong>el</strong>s sistemes de codificació de les mostres i dades perquèno puguin ser associades a persones id<strong>en</strong>tificables. Es torna a estar davant un tracted’”excepcionalisme” a les dades g<strong>en</strong>ètiques. En la majoria d'unitats de Catalunya que at<strong>en</strong><strong>en</strong>persones o famílies amb predisposició hereditària, s'utilitz<strong>en</strong> sistemes de codificació de lesmostres des <strong>d<strong>el</strong></strong> mom<strong>en</strong>t de la seva obt<strong>en</strong>ció. En canvi, aquestes precaucions no es pr<strong>en</strong><strong>en</strong>quan es curs<strong>en</strong> altres tipus d'estudis ja que s'<strong>en</strong>tén que <strong>el</strong> sistema sanitari compleix amb lescondicions per protegir la confid<strong>en</strong>cialitat. El sistema que s'utilitza <strong>en</strong> la majoria d'ocasionsés <strong>el</strong> de mostres amb dades dissociades d'una persona id<strong>en</strong>tificable, i moltes vegadess'utilitza <strong>el</strong> sistema <strong>d<strong>el</strong></strong> doble codi (<strong>el</strong> que g<strong>en</strong>era la unitat assist<strong>en</strong>cial, que és la dipositària<strong>d<strong>el</strong></strong> vincle amb la id<strong>en</strong>tificació, i <strong>el</strong> que g<strong>en</strong>era <strong>el</strong> laboratori on es diposita la mostra). Aquestsistema permet que <strong>en</strong> <strong>el</strong> complex procés de les mostres biològiques per a estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>no sigui possible l'associació amb una persona id<strong>en</strong>tificable.La persona que accepta fer-se un estudi g<strong>en</strong>ètic de predicció de malalties ha de conèixer béamb quina finalitat es fa l'estudi i ha de poder t<strong>en</strong>ir accés a la informació i dret sobre lamostra (a ser retirada, per exemple) <strong>en</strong> tot mom<strong>en</strong>t. 166,173 Qualsevol nou estudi que es puguifer <strong>en</strong> <strong>el</strong> futur sobre la mostra ha de ser compatible amb la finalitat per a la qual es vaatorgar <strong>el</strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t, <strong>en</strong> cas contrari cal sol·licitar de nou <strong>el</strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t i, si això no ésfactible, es necessitarà prèviam<strong>en</strong>t l'aprovació <strong>d<strong>el</strong></strong> comitè d'ètica de la institució. En <strong>el</strong> casque l'estudi g<strong>en</strong>ètic sigui per motius de recerca, <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>t, i probablem<strong>en</strong>t també <strong>el</strong>s seusfamiliars, ha de poder expressar si vol o no conèixer <strong>el</strong>s resultats. Quan es du<strong>en</strong> a termeestudis només per a investigació pod<strong>en</strong> realitzar-se dissociacions irreversibles oanonimitzacions, és a dir, són mostres i dades que no pod<strong>en</strong> associar-se a una personaid<strong>en</strong>tificable per haver-se destruït <strong>el</strong>s nexes amb tota informació que id<strong>en</strong>tifiqui qui vasubministrar la mostra. Una vegada s'ha produït l’anonimització, s'<strong>en</strong>tén que l'individu per<strong>d<strong>el</strong></strong>s seus drets sobre la mostra. No obstant això, com s'ha vist abans <strong>en</strong> <strong>el</strong> marc jurídic, es79
ecomana que <strong>el</strong>s estudis sobre mostres anonimitzades també tinguin un control p<strong>el</strong>scomitès d'ètica. La qüestió que es planteja és si la persona que dóna o va donar la mostraha de ser informada o ha de donar cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t per a l’anonimització d’aquesta.Una altra situació que g<strong>en</strong>era debat bioètic és la utilització de material biològic que es troba<strong>en</strong> <strong>el</strong>s c<strong>en</strong>tres hospitalaris i que s'ha obtingut s<strong>en</strong>se cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t exprés per fer estudis<strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>; la major part d'aquestes mostres s'obt<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> les interv<strong>en</strong>cions quirúrgiques. En<strong>el</strong>s casos d'estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> per a diagnòstic de predisposició hereditària a <strong>càncer</strong> es recorrea aquest material només <strong>en</strong> cas de defunció <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t i amb cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> familiar méspròxim <strong>en</strong> <strong>el</strong> context d'un <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> adequat. No obstant això, <strong>el</strong> marc jurídicd'aquestes actuacions no és clar, i <strong>en</strong>cara ho és m<strong>en</strong>ys l'ús d'aquestes mostres per a estudis<strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> s<strong>en</strong>se cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t per a usos d'investigació, <strong>en</strong>cara que es dissociïn les dades.En la recomanació 24, la Comissió Europea diu que <strong>el</strong>s estats han de pr<strong>en</strong>dre mesures perpromoure <strong>el</strong> dret d'accés a mostres i dades de difunts <strong>en</strong> cas d'interès primordial per alsseus par<strong>en</strong>ts consanguinis, i també per permetre l'ús de mostres anònimes o anonimitzadesde difunts amb finalitats pedagògiques, d'investigació g<strong>en</strong>ètica i de des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>t d<strong>en</strong>ous tests <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>.Conflicte ètic i legal <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb <strong>el</strong> dret a no saberL'aplicació <strong>d<strong>el</strong></strong> dret a no saber es pot donar i es dóna <strong>en</strong> tres situacions difer<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> <strong>el</strong>transcurs de l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic. La primera és quan al com<strong>en</strong>çam<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> procés esplanteja la necessitat d'informar <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de contraure la malaltia (abans de fer l'estudig<strong>en</strong>ètic) a un individu que no percep que hi hagi una condició hereditària <strong>en</strong> la família o bé lapercep però no la vol afrontar. En aquesta fase, <strong>el</strong> metge té <strong>el</strong> deure d'informar de lapossibilitat que pugui rebre un <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> i alm<strong>en</strong>ys unes recomanacions <strong>en</strong> mesuresde prev<strong>en</strong>ció, especialm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> aqu<strong>el</strong>les síndromes <strong>en</strong> què aquestes han demostrat serefectives. El que no es pot fer és imposar o coaccionar perquè iniciï <strong>el</strong> procésd'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong>, per aquest motiu <strong>el</strong> funcionam<strong>en</strong>t de les unitats assist<strong>en</strong>cials i <strong>el</strong>s fluxos<strong>en</strong>tre niv<strong>el</strong>ls <strong>d<strong>el</strong></strong> sistema sanitari han de permetre aquesta voluntarietat. Quan <strong>el</strong>santeced<strong>en</strong>ts familiars són clars i hi ha percepció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc, l'individu que invoca <strong>el</strong> dret a nosaber parteix d'un supòsit que consisteix <strong>en</strong> <strong>el</strong> fet que ja sap. Si per la condició hereditàriaque hi ha <strong>en</strong> la família existeix tractam<strong>en</strong>t o manera de pal·liar o prev<strong>en</strong>ir, és més importantinformar l'individu, ja que si no es parla es podria cometre la injustícia <strong>en</strong> <strong>el</strong>s individus quedesconeix<strong>en</strong> que hi hagi possibilitats terapèutiques o prev<strong>en</strong>tives per la condició familiar quede fet ja coneix<strong>en</strong>.La discussió ètic-filosòfica està més oberta quan la condició hereditària és una malaltia greu,irreversible i s<strong>en</strong>se tractam<strong>en</strong>t. Aquest cas no se sol donar al camp <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>. Elfet d'obligar a rebre informació <strong>en</strong> aquestes circumstàncies seria incompatible amb <strong>el</strong> dret aprotegir l'esfera privada de les persones. Però, d'altra banda, <strong>el</strong> fet de no fer-ho pot tambélesionar <strong>el</strong> principi d'autonomia de l'individu per no poder planificar la seva vidaadequadam<strong>en</strong>t <strong>en</strong> funció de les seves expectatives personals. Al camp <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>,<strong>en</strong> les síndromes <strong>en</strong> què hi hagi possibilitats terapèutiques o prev<strong>en</strong>tives, fer arribar unainformació pr<strong>el</strong>iminar des de l'at<strong>en</strong>ció primària i oferir la possibilitat, de manera voluntària,d'un <strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic adequat i no directiu, sembla una actitud adequada. Una80
postura <strong>d<strong>el</strong></strong> sistema sanitari cap a l'extrem de tractar com un valor absolut <strong>el</strong> dret a no saberpodria crear situacions injustes vulnerant <strong>el</strong> dret a ser informat. Els dos drets cal tractar-loscom a no absoluts ni il·limitats.Una vegada iniciat <strong>el</strong> procés d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic, especialm<strong>en</strong>t als membres de lesfamílies als quals es planteja (o es planteg<strong>en</strong> <strong>el</strong>ls mateixos) un estudi de portadors –saber sihan heretat una mutació ja coneguda dins de la família-, <strong>el</strong> dret a no saber ha de ser pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> tot <strong>el</strong> procés d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> i ha de ser una de les prioritats. Precisam<strong>en</strong>tl'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> inclou aqu<strong>el</strong>la informació necessària per a l'individu per pr<strong>en</strong>dre la decisióde fer-se o no <strong>el</strong> test g<strong>en</strong>ètic. El conflicte ètic-legal apareix quan des de la perspectiva <strong>d<strong>el</strong></strong>professional sanitari que coneix i tracta la família es produeix una col·lisió de deures.Aquesta col·lisió de deures és més probable que aparegui quan la malaltia g<strong>en</strong>ètica tétractam<strong>en</strong>t o possibilitats prev<strong>en</strong>tives reals. Un exemple pot ser quan un individu que és <strong>el</strong>cas índex de la família i que ha estat <strong>el</strong> primer a qui se li ha practicat l'estudi g<strong>en</strong>ètic,després d'haver donat <strong>el</strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t per fer-s'ho, rebutja conèixer <strong>el</strong> resultat. El metgeconeix <strong>el</strong> resultat i sap la importància que pot t<strong>en</strong>ir per a la salut <strong>d<strong>el</strong></strong>s seus familiars. Enaquest cas de col·lisió de deures (protegir la confid<strong>en</strong>cialitat <strong>en</strong>front <strong>d<strong>el</strong></strong> deure a preservar lasalut d'un tercer) <strong>el</strong> metge haurà de ponderar la r<strong>el</strong>levància de les dues opcions de decisió.En aquests casos ajudarà a decidir <strong>el</strong> grau d'afectació sobre la salut de tercers que potcomportar <strong>el</strong> fet de no donar aquesta informació. Si s'informa <strong>el</strong>s familiars es produirà unarev<strong>el</strong>ació involuntària o indirecta <strong>d<strong>el</strong></strong> resultat <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t que no ho vol saber. El Conv<strong>en</strong>id'Oviedo recull de manera explícita l'obligació de respectar <strong>el</strong> dret a no ser informat, peròcom ja s'ha vist <strong>en</strong> altres conflictes r<strong>el</strong>acionats, s'admet la possibilitat d'establir límits aaquest dret (s'<strong>en</strong>tén tant <strong>en</strong> interès <strong>d<strong>el</strong></strong> mateix paci<strong>en</strong>t com de la necessitat a tercers), de fets'admet com a restriccions la protecció de la salut pública o la protecció <strong>d<strong>el</strong></strong>s drets i llibertatsde les altres persones. Així, la llei d'autonomia <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t contempla aquest tipus de límitscom a restricció al dret de no ser informat. En resum, <strong>el</strong> dret a no saber ha d’estar pres<strong>en</strong>t iser part c<strong>en</strong>tral <strong>d<strong>el</strong></strong> procés d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong>, però no s'ha d'<strong>en</strong>t<strong>en</strong>dre com un dret absolut si<strong>en</strong>tra <strong>en</strong> col·lisió amb altres drets o deures. 166Estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> <strong>en</strong> m<strong>en</strong>ors d'edatLa realització d'un estudi g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> n<strong>en</strong>s i adolesc<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> situació de risc està indicada <strong>en</strong>aqu<strong>el</strong>ls casos <strong>en</strong> què la malaltia pugui pres<strong>en</strong>tar-se <strong>en</strong> aquestes edats i quan existeixinmesures de reducció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc efectives, és a dir, quan <strong>el</strong> resultat de l'estudi g<strong>en</strong>ètic influeixi<strong>en</strong> <strong>el</strong> maneig clínic <strong>d<strong>el</strong></strong> m<strong>en</strong>or.En la major part de les síndromes de predisposició hereditària a <strong>càncer</strong>, i sobretot <strong>en</strong> lesmés freqü<strong>en</strong>ts, les mesures terapèutiques o de prev<strong>en</strong>ció no s'inici<strong>en</strong> fins a l'edat adulta(més de 20-25 anys) i, per tant, no es promou<strong>en</strong> i fins i tot es desa<strong>cons<strong>el</strong>l</strong><strong>en</strong> <strong>el</strong>s estudis <strong>en</strong>m<strong>en</strong>ors d'edat ja que la informació obtinguda <strong>en</strong> aqu<strong>el</strong>l mom<strong>en</strong>t no aporta cap b<strong>en</strong>efici i potcrear danys a la persona i canvis <strong>en</strong> la dinàmica familiar. Tal com s'ha com<strong>en</strong>tat <strong>en</strong> revisar<strong>el</strong>s principis de la bioètica, <strong>en</strong> aquestes situacions cal fer prevaler <strong>el</strong> principi de nomaleficència per damunt <strong>d<strong>el</strong></strong> d'autonomia <strong>d<strong>el</strong></strong> pare o tutor responsable. 159,162,163 En <strong>el</strong> procésd'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic, no es limita l'accés a les visites informatives als m<strong>en</strong>ors si <strong>el</strong>spares així ho vol<strong>en</strong> o <strong>el</strong>ls ho manifest<strong>en</strong>. En algunes síndromes, com la poliposi colònica81
familiar, sí que es planteja la realització de l'estudi g<strong>en</strong>ètic a partir <strong>d<strong>el</strong></strong>s 10-12 anys. Enaquesta síndrome, la utilitat de l'estudi g<strong>en</strong>ètic és clara i pràcticam<strong>en</strong>t indiscutible ja que <strong>en</strong><strong>el</strong>s portadors la malaltia es des<strong>en</strong>volupa <strong>en</strong> <strong>el</strong> 100% <strong>d<strong>el</strong></strong>s casos i les mesures terapèutiques iprev<strong>en</strong>tives són efectives aplicades a edats precoces. Per aquest motiu, l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong>g<strong>en</strong>ètic a aquestes famílies ha de t<strong>en</strong>ir pres<strong>en</strong>t la implicació <strong>d<strong>el</strong></strong>s m<strong>en</strong>ors amb risc i solsol·licitar-se <strong>el</strong> suport de psicòlegs especialitzats. Les recomanacions internacionals sónescoltar i dialogar amb <strong>el</strong>s m<strong>en</strong>ors int<strong>en</strong>tant no coaccionar ni per part <strong>d<strong>el</strong></strong>s professionalssanitaris ni per part <strong>d<strong>el</strong></strong>s pares. El conflicte es produeix <strong>en</strong> cas de negativa <strong>d<strong>el</strong></strong> n<strong>en</strong> icons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s pares. En aquests casos, és recomanable repetir més <strong>en</strong>davantl'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> amb suport psicològic i no pressionar <strong>el</strong> n<strong>en</strong>. De fet, <strong>en</strong> aquests casos d<strong>en</strong>egativa és més important treballar l'adherència a les mesures prev<strong>en</strong>tives que <strong>el</strong> fet de ferseo no l'estudi g<strong>en</strong>ètic.Llibertat reproductiva i utilització de la informació g<strong>en</strong>èticaEl <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> té unes característiques que <strong>el</strong> difer<strong>en</strong>ci<strong>en</strong> d'altres condicionshereditàries, les més importants són la variabilitat <strong>en</strong> la probabilitat de des<strong>en</strong>volupar lamalaltia, la incertesa d'edat d'aparició que pot ser molt tardana <strong>en</strong> la vida i l'existència detractam<strong>en</strong>ts efectius. En la pràctica clínica i després d'uns anys d'haver com<strong>en</strong>çat a ferdiagnòstics <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>, com<strong>en</strong>ça a haver par<strong>el</strong>les <strong>en</strong> què un <strong>d<strong>el</strong></strong>s dos és portador d'unamutació que predisposa a <strong>càncer</strong> i que es planteg<strong>en</strong> la realització de diagnòstic pr<strong>en</strong>atal. Ni<strong>en</strong> la mateixa experiència ni <strong>en</strong> la revisió de literatura mèdica espanyola s'han arribat a dur aterme aquestes tècniques, però l'interès creix<strong>en</strong>t fa molt probable que es plantegin <strong>en</strong> unfutur pròxim. El que si està passant és que la informació de ser portador condiciona <strong>el</strong> desigreproductiu d'algunes par<strong>el</strong>les: no t<strong>en</strong>ir més fills, no t<strong>en</strong>ir-ne per principi. Per aquest motiu ésmolt important preveure i discutir sobre aquests aspectes durant l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong>individus <strong>en</strong> edat reproductiva.Si s'analitza la qüestió des d'una perspectiva ètic-filosòfica, cal que es faci al voltant <strong>d<strong>el</strong></strong>concepte de llibertat reproductiva i <strong>d<strong>el</strong></strong>s efectes socials. Fins a quin punt l'Estat had'interv<strong>en</strong>ir-hi o no? D'una banda, a l'Estat pot interessar-li la prev<strong>en</strong>ció de malaltieshereditàries (p<strong>el</strong>s costos socials que pod<strong>en</strong> comportar...) i es podria plantejar la interferència<strong>en</strong> la llibertat reproductiva de les par<strong>el</strong>les. Al camp <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> no es preveu, perles característiques de la malaltia, que això passi. En qualsevol cas, <strong>el</strong>s esforços socials perprev<strong>en</strong>ir malalties de transmissió g<strong>en</strong>ètica no t<strong>en</strong><strong>en</strong> per què estar necessàriam<strong>en</strong>t <strong>en</strong>conflicte amb la llibertat reproductiva, ja que és d'esperar que <strong>el</strong>s pares tinguin sempreinterès <strong>en</strong> <strong>el</strong> b<strong>en</strong>estar <strong>d<strong>el</strong></strong>s seus possibles fills i utilitzin voluntàriam<strong>en</strong>t aquesta informació.D'alguna manera s'està <strong>en</strong> una transició cap a l'acceptació d'evitar malalties o alteracions<strong>d<strong>el</strong></strong> concepte de salut que fins fa uns anys er<strong>en</strong> atribuïdes a l'atzar o “loteria de la vida”, compot ser <strong>el</strong> cas de la malaltia d'Alzheimer i, <strong>en</strong> part, <strong>el</strong> <strong>càncer</strong>. Des <strong>d<strong>el</strong></strong> punt de vista de justíciasocial, es podria interpretar com una injustícia que un individu futur que patís algunad'aquestes condicions no s'hagués previngut per manca d'informació o accés a<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>d<strong>el</strong></strong>s seus prog<strong>en</strong>itors. 166 El que hi ha al final d'aquesta idea és quesegons augm<strong>en</strong>tin les nostres capacitats d'actuació <strong>en</strong> matèria g<strong>en</strong>ètica per prev<strong>en</strong>ir o82
tractar malalties, <strong>el</strong> territori <strong>d<strong>el</strong></strong> que és natural s'anirà desplaçant a l'àmbit <strong>d<strong>el</strong></strong> que és social iaquest nou territori, que anirà sorgint, serà colonitzat per les idees de justícia. 174En l'anàlisi jurídica d'aquesta qüestió, la llibertat de reproducció es pot <strong>en</strong>t<strong>en</strong>dre com un dretintegrat dins d'altres drets que empara la Constitució Espanyola, <strong>en</strong>tre d'altres: llibertat,dignitat, lliure des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>t de la personalitat, intimitat, dret a fundar una família, etc. 166El Conv<strong>en</strong>i d'Oviedo admet les possibilitats de diagnòstic g<strong>en</strong>ètic, sempre <strong>en</strong> <strong>el</strong> marc d'un<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic adequat, <strong>en</strong> les fases preconceptiva, preimplantatòria, pr<strong>en</strong>atal ipostnatal. La Llei de reproducció assistida (35/1988), actualm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> procés de reforma,admet que les tècniques puguin ser utilitzades per a prev<strong>en</strong>ció de malalties d'orig<strong>en</strong> g<strong>en</strong>ètico <strong>hereditari</strong>.Cons<strong>el</strong>l g<strong>en</strong>ètic i cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t informat per a estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>Proposta d'<strong>el</strong>em<strong>en</strong>ts a incloure <strong>en</strong> <strong>el</strong> procés de cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t informat¬ Haver-se obtingut <strong>en</strong> <strong>el</strong> context d'un procés d'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> un àmbit mèdic iper professionals amb formació específica.¬ L'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> ha de ser no directiu i cal fer-lo amb una dedicació de temps adequadai <strong>en</strong> espais adequats.¬ Preveure i com<strong>en</strong>tar <strong>el</strong>s possibles problemes ètics, legals i socials abans de realitzar laprova.¬ El recurs a aquest servei assist<strong>en</strong>cial ha de ser lliure i no imposat, malgrat que cal t<strong>en</strong>irpres<strong>en</strong>t <strong>el</strong> dret a ser informat de la disponibilitat <strong>d<strong>el</strong></strong> servei.¬ En tot mom<strong>en</strong>t cal respectar <strong>el</strong> dret a no saber.¬ Fom<strong>en</strong>tar la participació de la família i l'abordatge compartit <strong>en</strong> la presa de decisions.Però ha de ser prioritari <strong>el</strong> respecte a les decisions autònomes de la persona que sesotmet a l'estudi g<strong>en</strong>ètic.¬ L'estructura assist<strong>en</strong>cial i la gestió de les mostres ha d'assegurar una correctapreservació de la intimitat de l'individu i <strong>d<strong>el</strong></strong>s seus familiars, i ha de t<strong>en</strong>ir les mesures deprotecció de la confid<strong>en</strong>cialitat de les dades que s'obtinguin.¬ El cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t ha de ser lliure i voluntari, i per escrit.¬ L'individu al qual es realitza l'estudi ha de t<strong>en</strong>ir còpia <strong>d<strong>el</strong></strong> full d'informació i <strong>d<strong>el</strong></strong>cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t.Els <strong>el</strong>em<strong>en</strong>ts que s'han de discutir verbalm<strong>en</strong>t i que també s'hauri<strong>en</strong> de reflectir <strong>en</strong>tre <strong>el</strong> fulld'informació i <strong>el</strong> de cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t, són <strong>el</strong>s segü<strong>en</strong>ts:• Nom <strong>d<strong>el</strong></strong> facultatiu i/o investigador responsable i manera de posar-se <strong>en</strong> contacte amb <strong>el</strong>l.• La finalitat amb la qual es pr<strong>en</strong> la mostra, especificant que és per a una anàlisi <strong>d<strong>el</strong></strong> DNA i per a quinacondició o malaltia es vol fer l'anàlisi.• La informació que s'espera obt<strong>en</strong>ir i <strong>el</strong>s b<strong>en</strong>eficis esperats per a l'individu o la societat.• Els possibles resultats de l'estudi g<strong>en</strong>ètic i les seves implicacions, aportant-se informació <strong>en</strong> cas de resultatpositiu, negatiu o indeterminat.• Especificar si és per a diagnòstic o només d'investigació. Si és per a diagnòstic, cal afegir si la mostraquedarà emmagatzemada <strong>en</strong> un banc de DNA o mostres biològiques.83
• Informació sobre <strong>el</strong>s usos de la mostra i de les dades obtingudes, garantint <strong>el</strong> complim<strong>en</strong>t de les finalitats pera les quals es dóna la mostra.• Sistemes de protecció de les dades personals i associades que s'utilitzaran (codificació, doble codificació) isi s’anonimitzaran (<strong>en</strong> alguns casos d'investigació).• Possibilitat de sol·licitar informació sobre <strong>el</strong>s resultats <strong>en</strong> curs de l'estudi diagnòstic o de la investigació.• El dret que la mostra sigui <strong>el</strong>iminada o anonimitzada, i a retirar <strong>el</strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t s<strong>en</strong>se detrim<strong>en</strong>t de la sevaassistència.• Dret a no autoritzar altres estudis no r<strong>el</strong>acionats amb la finalitat que es proposa i que, si es dóna <strong>el</strong> cas deplantejar nous estudis, s'informarà i/o es demanarà l'aprovació <strong>d<strong>el</strong></strong> comitè d'ètica de la institució.• Mecanismes de protecció de la confid<strong>en</strong>cialitat que s'utilitz<strong>en</strong>.• Descripció de les implicacions per als familiars de les dades que s'obtinguin.• Sol·licitar autorització per a comunicació de resultats a par<strong>en</strong>ts consanguinis o de fet, <strong>el</strong>s quals puguin t<strong>en</strong>irinterès <strong>en</strong> les dades obtingudes <strong>en</strong> <strong>el</strong> cas que <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>t no pugui recollir <strong>el</strong>s resultats.• En cas d'estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> només <strong>en</strong>focats a la investigació, sol·licitar si <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>t vol o no ser informat <strong>d<strong>el</strong></strong>sresultats i que, <strong>en</strong> tot cas, la decisió és revisable per part de qui atorga <strong>el</strong> cons<strong>en</strong>tim<strong>en</strong>t.• Id<strong>en</strong>tificar les instal·lacions o institució on es realitzarà l'estudi i <strong>en</strong> què s'emmagatzemarà la mostra.• Recordar que <strong>el</strong> comitè d'ètica de la institució vetllarà p<strong>el</strong> complim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s seus drets i de l'ús que es faci <strong>d<strong>el</strong></strong>es mostres o de les dades.• Per als estudis d'investigació cal recordar que no existeix<strong>en</strong> b<strong>en</strong>eficis econòmics per al paci<strong>en</strong>t.84
ASPECTES ORGANITZATIUSL'at<strong>en</strong>ció assist<strong>en</strong>cial <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> familiar i <strong>hereditari</strong> hauria d’estar estructurada <strong>en</strong> tres niv<strong>el</strong>lsd'at<strong>en</strong>ció sanitària: les unitats de referència especialitzades <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>,d<strong>en</strong>ominades habitualm<strong>en</strong>t unitats de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic <strong>en</strong> <strong>càncer</strong>; les unitats hospitalàries de<strong>càncer</strong> familiar i l'at<strong>en</strong>ció primària. Qualsevol d'aquests niv<strong>el</strong>ls ha de treballar d'acord ambguies de pràctica clínica i disposar de mecanismes de control de qualitat.L'eix vertebrador ha d'estar constituït p<strong>el</strong>s punts segü<strong>en</strong>ts:• Definir <strong>el</strong>s criteris d'actuació segons niv<strong>el</strong>l assist<strong>en</strong>cial.• Disposar de guies de pràctica clínica i protocols més específics d'actuació comuns icons<strong>en</strong>suats.• Garantir la continuïtat assist<strong>en</strong>cial.• Definir uns indicadors de qualitat per a l'avaluació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats assist<strong>en</strong>cials i <strong>el</strong>sresultats organitzatius.Unitat de referència especialitzada <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>Són unitats especialitzades per a l'at<strong>en</strong>ció principalm<strong>en</strong>t de paci<strong>en</strong>ts d'alt risc de síndromeshereditàries de <strong>càncer</strong> (incloses les poc freqü<strong>en</strong>ts i de maneig complex) on es realitzal'activitat de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic. Han de donar cobertura a un ampli territori de població, i actu<strong>en</strong>com a unitat de referència per a l'at<strong>en</strong>ció primària i especialitzada. Aquestes unitats compt<strong>en</strong>amb personal propi amb formació i experiència <strong>en</strong> síndromes hereditàries de <strong>càncer</strong>, i <strong>el</strong>treball es realitza <strong>en</strong> un context multidisciplinari que inclou ajuda psicosocial.Funcions¬ Cons<strong>el</strong>l g<strong>en</strong>ètic a individus amb sospita de predisposició hereditària al <strong>càncer</strong>.¬ At<strong>en</strong>ció a individus d'alt risc i síndromes de <strong>càncer</strong> familiar poc freqü<strong>en</strong>ts.¬ Monitoratge i avaluació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats.¬ Coordinació amb la resta d'unitats i professionals implicats <strong>en</strong> <strong>el</strong> maneig de paci<strong>en</strong>ts d'altrisc.¬ Participació <strong>en</strong> investigació (epidemiològica, clínica i bàsica).¬ Formació d'altres professionals.¬ Elaboració de tríptics i fullets informatius adreçats als paci<strong>en</strong>ts i familiars <strong>en</strong> ll<strong>en</strong>guatgecompr<strong>en</strong>sible i de caràcter didàctic.Altres funcions¬ Elaboració <strong>d<strong>el</strong></strong>s protocols d'actuació <strong>en</strong> individus amb síndrome de <strong>càncer</strong> familiar i<strong>hereditari</strong>. Aquests protocols han de ser <strong>el</strong>aborats amb la participació d'altresprofessionals de difer<strong>en</strong>ts àmbits assist<strong>en</strong>cials implicats <strong>en</strong> <strong>el</strong> maneig de les personesamb predisposició hereditària al <strong>càncer</strong>. Els protocols d'actuació han de ser únics,cons<strong>en</strong>suats i han de ser coneguts p<strong>el</strong>s professionals, contemplant aspectes r<strong>el</strong>acionats85
amb l'estimació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc, la informació, <strong>el</strong> diagnòstic, les mesures prev<strong>en</strong>tives i lareducció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc.¬ Definició <strong>d<strong>el</strong></strong>s indicadors d'avaluació <strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats <strong>en</strong> les difer<strong>en</strong>ts síndromes de <strong>càncer</strong>familiar i <strong>hereditari</strong>.¬ Definició de criteris i circuits de derivació per a l'at<strong>en</strong>ció <strong>d<strong>el</strong></strong>s paci<strong>en</strong>ts i familiars <strong>en</strong> <strong>el</strong>niv<strong>el</strong>l assist<strong>en</strong>cial més adequat <strong>en</strong> funció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc.¬ Definició <strong>d<strong>el</strong></strong>s circuits d'informació i consulta <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s professionals <strong>en</strong> <strong>el</strong>s difer<strong>en</strong>tsniv<strong>el</strong>ls assist<strong>en</strong>cials.¬ Coordinació <strong>en</strong>tre si de les difer<strong>en</strong>ts unitats de referència de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> per al'avaluació de les estratègies <strong>en</strong> síndromes poc freqü<strong>en</strong>ts i per a la posada <strong>en</strong> comúd'estudis d'investigació.¬ Suport a les activitats de formació continuada <strong>en</strong> g<strong>en</strong>ètica i <strong>càncer</strong> i <strong>en</strong> síndromes de<strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> adreçades als professionals sanitaris.¬ Des<strong>en</strong>volupam<strong>en</strong>t i coordinació de les iniciatives d'educació sanitària adreçades a lapoblació g<strong>en</strong>eral.Unitat hospitalària de <strong>càncer</strong> familiarAixí com l'at<strong>en</strong>ció primària ha de ser <strong>el</strong> punt de referència per a la informació sobre <strong>el</strong> <strong>càncer</strong><strong>hereditari</strong> i l'at<strong>en</strong>ció als individus de baix risc, <strong>el</strong>s hospitals, especialm<strong>en</strong>t aqu<strong>el</strong>ls quediagnostiqu<strong>en</strong> i tract<strong>en</strong> paci<strong>en</strong>ts amb <strong>càncer</strong>, han de ser <strong>el</strong> punt de referència per a ladetecció de paci<strong>en</strong>ts amb risc de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> i han de poder oferir informació i at<strong>en</strong>cióa individus i familiars de risc moderat.Funcions¬ Detecció d’individus amb sospita de síndrome de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> o agregació familiar iestimació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc.¬ At<strong>en</strong>ció a individius i familiars amb risc moderat.¬ Derivació d’individus d'alt risc a les unitats de referència de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>.¬ Coordinació amb l'at<strong>en</strong>ció primària i les unitats de referència de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> perfacilitar la informació i la consulta <strong>en</strong>tre aquests niv<strong>el</strong>ls.Requerim<strong>en</strong>ts i altres funcions¬ Disposar d'un professional de referència <strong>en</strong> la predisposició hereditària al <strong>càncer</strong>, dins <strong>d<strong>el</strong></strong>'estructura multidisciplinària d'at<strong>en</strong>ció al paci<strong>en</strong>t oncològic, que faciliti a la vegada lacoordinació amb l'at<strong>en</strong>ció primària i les unitats de referència de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>.¬ Conèixer <strong>el</strong>s criteris de risc i la metodologia per a l'avaluació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc.¬ Disposar de protocols d'actuació per al maneig d’individus de risc.¬ Disposar de criteris i circuits de derivació <strong>d<strong>el</strong></strong>s individus d'alt risc.¬ Participar <strong>en</strong> l'<strong>el</strong>aboració i cons<strong>en</strong>s <strong>d<strong>el</strong></strong>s protocols d'actuació i derivació <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong>familiar i <strong>hereditari</strong>.¬ Disposar d'informació escrita d'educació sanitària que faciliti la compr<strong>en</strong>sió individual i lacomunicació de la informació amb <strong>el</strong>s familiars sobre <strong>el</strong>s aspectes r<strong>el</strong>acionats amb <strong>el</strong> riscfamiliar i amb <strong>el</strong>s factors de risc ambi<strong>en</strong>tal.86
¬ Formació continuada <strong>d<strong>el</strong></strong>s professionals, contemplant <strong>el</strong>s aspectes <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong>,l'avaluació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc, així com les habilitats i tècniques de comunicació.L'at<strong>en</strong>ció primàriaL'at<strong>en</strong>ció primària constitueix la porta d'<strong>en</strong>trada de la població al sistema sanitari. Així, lamajoria d'individus davant la inquietud de saber si pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> una predisposició hereditària al<strong>càncer</strong>, consult<strong>en</strong> inicialm<strong>en</strong>t <strong>el</strong>s professionals <strong>d<strong>el</strong></strong> seu c<strong>en</strong>tre de salut.La història clínica <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t d'at<strong>en</strong>ció primària recollirà la informació sobre <strong>el</strong>s anteced<strong>en</strong>tspersonals i familiars de <strong>càncer</strong> (com a mínim de primer i segon grau), es recollirà informaciósobre l'edat de diagnòstic de <strong>càncer</strong>, <strong>el</strong> tipus de tumor i la presència de múltiples <strong>càncer</strong>s,inclosos <strong>el</strong>s <strong>càncer</strong>s bilaterals, i s'informarà l'individu que, <strong>en</strong> <strong>el</strong> cas que es modifiqui la sevahistòria familiar <strong>en</strong> r<strong>el</strong>ació amb <strong>el</strong>s criteris anteriorm<strong>en</strong>t referits, seria conv<strong>en</strong>i<strong>en</strong>t comunicarhoal seu metge. Una història clínica completa facilita la valoració <strong>d<strong>el</strong></strong> risc i l’at<strong>en</strong>ció <strong>d<strong>el</strong></strong>paci<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong> niv<strong>el</strong>l assist<strong>en</strong>cial més adequat.Funcions¬ Donar resposta (informació) a les qüestions g<strong>en</strong>erals sobre <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> que <strong>el</strong>paci<strong>en</strong>t pugui plantejar.¬ Reconèixer aqu<strong>el</strong>ls paci<strong>en</strong>ts que pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> un risc superior al poblacional.¬ Derivar <strong>el</strong>s paci<strong>en</strong>ts de risc al niv<strong>el</strong>l assist<strong>en</strong>cial adequat.¬ Seguim<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong>s individus que compleixin criteris de baix risc.Requerim<strong>en</strong>t i altres funcions¬ Conèixer <strong>el</strong>s criteris de risc de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>.¬ Disposar de protocols d'actuació per al maneig <strong>d<strong>el</strong></strong>s paci<strong>en</strong>ts de baix risc.¬ Conèixer <strong>el</strong>s criteris i <strong>el</strong>s circuits de derivació per als paci<strong>en</strong>ts de risc moderat i alt.¬ Coordinar-se amb les unitats hospitalàries de <strong>càncer</strong> familiar i les unitats de referènciade <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> per facilitar la informació i la consulta <strong>en</strong>tre aquestes.¬ Participar <strong>en</strong> l'<strong>el</strong>aboració i cons<strong>en</strong>s <strong>d<strong>el</strong></strong>s protocols d'actuació davant la sospita depredisposició al <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>.¬ Participar <strong>en</strong> l'<strong>el</strong>aboració i cons<strong>en</strong>s <strong>d<strong>el</strong></strong>s criteris i circuits per a la derivació <strong>d<strong>el</strong></strong>s paci<strong>en</strong>ts,<strong>en</strong> funció <strong>d<strong>el</strong></strong> risc, al niv<strong>el</strong>l assist<strong>en</strong>cial idoni <strong>en</strong> cada cas.¬ Disposar d'informació escrita d'educació sanitària que faciliti la compr<strong>en</strong>sió individual i lacomunicació de la informació amb <strong>el</strong>s familiars sobre <strong>el</strong>s aspectes r<strong>el</strong>acionats amb <strong>el</strong> riscfamiliar, així com amb <strong>el</strong>s factors de risc ambi<strong>en</strong>tals.¬ Formació continuada <strong>d<strong>el</strong></strong>s professionals de l'at<strong>en</strong>ció primària, contemplant <strong>el</strong>s aspectes<strong>g<strong>en</strong>ètics</strong> <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong>, l'avaluació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc i les habilitats i tècniques de comunicació.87
Niv<strong>el</strong>ls assist<strong>en</strong>cials <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> i les seves funcionsUCGUNITAT DE CONSELL GENÈTIC (UCG)Cons<strong>el</strong>l g<strong>en</strong>ètic a individus amb sospita de predisposicióhereditària al <strong>càncer</strong>At<strong>en</strong>ció a paci<strong>en</strong>ts d'alt risc i síndromes de <strong>càncer</strong> familiar pocfreqü<strong>en</strong>tsMonitoratge i avaluació de resultatsFormació a altres professionalsElaboració de protocols d'actuació, comuns i cons<strong>en</strong>suats amb<strong>el</strong>s altres àmbits assist<strong>en</strong>cials, per als professionalsElaboració de fullets informatius adreçats apaci<strong>en</strong>ts i familiarsaixí com apoblació g<strong>en</strong>eralDefinició decriteris i circuits de derivacióUHCF UHCF UHCFUNITAT HOSPITALÀRIA DE CÀNCER FAMILIAR (UCHF)Detecció i estimació de risc depaci<strong>en</strong>ts amb sospita de <strong>càncer</strong><strong>hereditari</strong> o agregació familiarDerivació de paci<strong>en</strong>ts d'alt risc a les unitats de<strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>èticAt<strong>en</strong>ció a individus i familiars de risc moderatParticipació <strong>en</strong> la realització de protocols d'actuació per aprofessionals i de fullets informatius adreçats apaci<strong>en</strong>tsAPAPAPAPAPAPAPAPAPATENCIÓ PRIMÀRIA (AP)Informació a població g<strong>en</strong>eral sobre qüestions g<strong>en</strong>erals sobre<strong>el</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>Detecció de paci<strong>en</strong>ts amb risc superior al poblacional i la sevaderivació al niv<strong>el</strong>l assist<strong>en</strong>cialcorrespon<strong>en</strong>tSeguim<strong>en</strong>t d'individus de baix riscParticipació <strong>en</strong> la realització de protocols d'actuació per aprofessionals i de fullets informatius adreçats apaci<strong>en</strong>tsLa forma organitzativa que s’ha pres<strong>en</strong>tat correspon a una estructura ideal diss<strong>en</strong>yada p<strong>el</strong>sespecialistes d’aquest camp. Actualm<strong>en</strong>t, l’at<strong>en</strong>ció assist<strong>en</strong>cial <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> familiar i<strong>hereditari</strong> s’està realitzant fonam<strong>en</strong>talm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> les unitats de referència de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>.Són necessaris recursos i programes de formació especialitzada per als professionals <strong>d<strong>el</strong></strong>'at<strong>en</strong>ció primària i hospitalària, amb la finalitat que puguin des<strong>en</strong>volupar les funcionsrequerides.Estructura i recursos <strong>en</strong> les unitats de referència de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>Les unitats de referència especialitzades <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> han de comptar amb un equippropi de professionals mèdics i d'infermeria. Aqu<strong>el</strong>les unitats que per les funcions querealitzin d'activitat i dedicació (per exemple, ser unitat de referència d'una àmplia àrea depoblació, realitzar activitats de coordinació i de formació, o des<strong>en</strong>volupar projectesd'investigació) disposaran de personal amb dedicació completa i suport estadístic iadministratiu necessari.Atesa la dim<strong>en</strong>sió <strong>d<strong>el</strong></strong>s difer<strong>en</strong>ts aspectes que integr<strong>en</strong> l'at<strong>en</strong>ció al paci<strong>en</strong>t d'alt risc, des <strong>d<strong>el</strong></strong>a valoració <strong>d<strong>el</strong></strong> risc i <strong>el</strong> diagnòstic fins al seguim<strong>en</strong>t de la situació de predisposició, esrequereix un abordatge de caràcter multidisciplinari amb professionals que tinguin formació iexperiència <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>.88
El personal mèdic realitzarà l'estimació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc, l'<strong>el</strong>aboració <strong>d<strong>el</strong></strong> pla de cribratge i deseguim<strong>en</strong>t individualitzat, la indicació <strong>d<strong>el</strong></strong> diagnòstic molecular, la informació prèvia iposterior a la realització de l'estudi g<strong>en</strong>ètic, així com aqu<strong>el</strong>les altres funcions i actuacionsque competeixin a les unitats de referència de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>. Du<strong>en</strong> a terme les tasquesd'educació sanitària <strong>en</strong> <strong>el</strong> que fa referència a les mesures de prev<strong>en</strong>ció i cribratge. Realitz<strong>en</strong><strong>el</strong> seguim<strong>en</strong>t de l'adherència a les recomanacions de prev<strong>en</strong>ció i cribratge. El personald'infermeria ha de participar activam<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong> procés de <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>èticLes unitats de referència de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> han de t<strong>en</strong>ir garantida la realització d'estudis<strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>, s<strong>en</strong>se ser imprescindible que <strong>el</strong> laboratori estigui situat físicam<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>el</strong> mateixc<strong>en</strong>tre, <strong>en</strong>cara que s'ha de treballar <strong>en</strong> estreta col·laboració bidireccional amb <strong>el</strong> laboratoriper a l'<strong>assessoram<strong>en</strong>t</strong> i la interpretació de resultats, la seva aplicació clínica i la realitzaciód'altres estudis o projectes d'investigació. Els laboratoris que realitzin <strong>el</strong>s estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>han de formar part de l'equip multidisciplinari, s<strong>en</strong>t també funció <strong>d<strong>el</strong></strong> laboratoril'emmagatzematge de les mostres per als estudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>, <strong>el</strong>s blocs o les peces tumorals i<strong>el</strong> banc de DNA. Els laboratoris han de realitzar <strong>el</strong>s controls de qualitat preceptius.Ha de garantir-se l'at<strong>en</strong>ció psicològica, fins i tot psiquiàtrica, <strong>d<strong>el</strong></strong>s individus atesos <strong>en</strong> unaunitat de referència de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>. L'especialista <strong>en</strong> psicooncologia ha de formar partde l'equip multidisciplinari realitzant l'avaluació psicològica <strong>d<strong>el</strong></strong>s individus derivats. Elsmembres de l'equip de professionals de la unitat han de poder id<strong>en</strong>tificar <strong>el</strong>s individus querequereix<strong>en</strong> derivació al psicooncòleg.Les unitats especialitzades <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> han de comptar amb un sistema deprotecció de dades que garanteixi la confid<strong>en</strong>cialitat de la docum<strong>en</strong>tació clínica i lainformació g<strong>en</strong>ètica. També, han de disposar d'un sistema de gestió que garanteixi <strong>el</strong>correcte registre, processam<strong>en</strong>t i emmagatzematge de les mostres per a estudi g<strong>en</strong>ètic.Actualm<strong>en</strong>t, l'evidència disponible sobre l'eficiència i acceptabilitat de la provisió de serveis<strong>en</strong> síndromes de <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> i familiar és molt limitada. És per això que es considerarequisit imprescindible que <strong>el</strong>s c<strong>en</strong>tres disposin d’un sistema de recollida d’informació per al'avaluació continuada <strong>d<strong>el</strong></strong>s protocols d'actuació utilitzats. Aquesta avaluació cal fer-la a partirde la posada <strong>en</strong> comú de les dades de tots <strong>el</strong>s c<strong>en</strong>tres a fi de poder donar resposta apreguntes que des d'un únic c<strong>en</strong>tre difícilm<strong>en</strong>t es podri<strong>en</strong> contestar.L'accessibilitat a proves de detecció i diagnòstic precoç, tractam<strong>en</strong>ts profilàctics i participació<strong>en</strong> assajos de quimioprev<strong>en</strong>ció han d'estar garantits.Estructura físicaHabitualm<strong>en</strong>t, la major part <strong>d<strong>el</strong></strong>s individus atesos <strong>en</strong> una unitat especialitzada de <strong>càncer</strong><strong>hereditari</strong> són individus sans o bé persones que han des<strong>en</strong>volupat un <strong>càncer</strong>, però quehabitualm<strong>en</strong>t quan acudeix<strong>en</strong> a la visita no t<strong>en</strong><strong>en</strong> la malaltia <strong>en</strong> fase activa i, per tant, éspreferible realitzar les visites <strong>en</strong> un <strong>en</strong>torn difer<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>d<strong>el</strong></strong>s espais destinats a les consultesmèdiques de malalts. És preferible disposar d'un ambi<strong>en</strong>t m<strong>en</strong>ys medicalitzat, <strong>en</strong> un <strong>en</strong>torn89
que permeti preservar la privacitat i la intimitat. L'ambi<strong>en</strong>t ha de facilitar la comunicació iafavorir <strong>el</strong> diàleg. Es tracta de visites complexes que requereix<strong>en</strong> temps i unes condicionsambi<strong>en</strong>tals adequades.Cal disposar d'espais per a la consulta, per a l'exploració i per a la recollida de mostres per aestudis <strong>g<strong>en</strong>ètics</strong>. Cal disposar d'espai sufici<strong>en</strong>t per poder at<strong>en</strong>dre difer<strong>en</strong>ts membres de lamateixa família. A la sala d'espera és preferible que no hi hagi més d'una família. Les visitesde <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic són llargues i pod<strong>en</strong> durar fins a dues hores.Formació <strong>d<strong>el</strong></strong>s professionalsEs recomana que l'equip estigui format per especialistes <strong>en</strong> alguna de les àrees de maneig<strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>t, especialm<strong>en</strong>t <strong>en</strong> <strong>càncer</strong> i g<strong>en</strong>ètica, amb formació específica <strong>en</strong> síndromes de<strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong> i <strong>en</strong> <strong>cons<strong>el</strong>l</strong> g<strong>en</strong>ètic. Així mateix, és a<strong>cons<strong>el</strong>l</strong>able que comptin ambhabilitats i tècniques de comunicació, coneixem<strong>en</strong>ts d'educació sanitària i estiguinfamiliaritzats amb les estratègies de prev<strong>en</strong>ció i cribratge de <strong>càncer</strong>.Cal fer un esforç <strong>en</strong> aquest àmbit per id<strong>en</strong>tificar quins són <strong>el</strong>s coneixem<strong>en</strong>ts actuals i quinessón les necessitats formatives <strong>d<strong>el</strong></strong>s professionals.90
ANNEXOS1. Recursos a Internet sobre <strong>el</strong> diagnòstic g<strong>en</strong>èticInternational Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (Insight)(http://www.insight-group.org)Clinical Molecular G<strong>en</strong>etics Society (CMGS) és la societat anglesa de g<strong>en</strong>ètica molecularaplicada a la clínica on es pod<strong>en</strong> trobar guies per al diagnòstic molecular de difer<strong>en</strong>tsmalalties hereditàries.(http://www.cmgs.org)European Molecular G<strong>en</strong>etics Quality Network (EMQN) és una organització s<strong>en</strong>se ànimde lucre que promou la qualitat <strong>en</strong> <strong>el</strong>s diagnòstics de g<strong>en</strong>ètica molecular a travésd'assessoria de qualitat externa, l'organització de reunions de bona pràctica i la publicacióde guies.(http://www.emqn.org/emqn.php)G<strong>en</strong>eTests és un recurs d'informació sobre g<strong>en</strong>ètica mèdica per a professionals que contéinformació específica per a cada malaltia g<strong>en</strong>ètica.(http://www.g<strong>en</strong>etests.org)Orphanet és un servidor d'informació sobre malalties rares i medicam<strong>en</strong>ts orfes de lliureaccés. L'objectiu d’ORPHANET és contribuir a la millora <strong>d<strong>el</strong></strong> maneig i <strong>el</strong> tractam<strong>en</strong>t de lesmalalties rares, siguin d'orig<strong>en</strong> g<strong>en</strong>ètic, autoinmune o infecciós, neoplàsies infreqü<strong>en</strong>ts omalalties s<strong>en</strong>se diagnòstic precís.(http://www.orpha.net)European Directory of DNA Diagnostic Laboratories (EDDNAL) procura disseminarinformació <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>s professionals de la g<strong>en</strong>ètica mèdica sobre la disponibilitat de serveis dediagnòstic de DNA a Europa per a malalties g<strong>en</strong>ètiques rares.(http://www.eddnal.com)Associació Espanyola de G<strong>en</strong>ètica Humana (AEGH) conté un llistat <strong>d<strong>el</strong></strong>s c<strong>en</strong>tres i lespatologies hereditàries analitzades a Espanya.(http://www.aegh.org)Sociedad Española de Oncología MédicaHi ha un grup de treball dins d’aquesta societat ci<strong>en</strong>tífica específicam<strong>en</strong>t dedicat al <strong>càncer</strong>familiar i <strong>hereditari</strong> i diversa informació per a paci<strong>en</strong>ts.(http://www.seom.org/seomcms/index.php)91
2. Aspectes qualitatius <strong>d<strong>el</strong></strong>s informes de laboratoriInforme de laboratori <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>càncer</strong> <strong>hereditari</strong>.La introducció i difusió progressiva de proves g<strong>en</strong>ètiques comparteix <strong>el</strong>em<strong>en</strong>ts de qualitat <strong>en</strong>la seva realització i existeix<strong>en</strong> difer<strong>en</strong>ts iniciatives coordinades <strong>en</strong> l'àmbit europeu quepersegueix<strong>en</strong> aquesta finalitat, especialm<strong>en</strong>t quant a estàndards <strong>d<strong>el</strong></strong>s laboratoris. 175A l'informe ha de fer-se constar com a mínim les dades d’id<strong>en</strong>tificació de l'individu, <strong>el</strong> tipusde mostra biològica analitzada, <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s analitzats i les tècniques utilitzades.S'han de descriure les mutacions i variants segons la nom<strong>en</strong>clatura internacional. No fa faltainformar <strong>d<strong>el</strong></strong>s polimorfismes.S'ha de fer constar <strong>el</strong> caràcter patològic i associat a l'augm<strong>en</strong>t de risc de patir la malaltia obé <strong>el</strong> significat biològic desconegut.Si no s'ha detectat cap alteració, s'ha de fer constar que no es pot descartar la presènciad'una mutació <strong>en</strong> <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>s estudiats ni la predisposició hereditària a des<strong>en</strong>volupar lamalaltia.En <strong>el</strong>s casos <strong>en</strong> <strong>el</strong>s quals s'ha id<strong>en</strong>tificat una mutació claram<strong>en</strong>t patogènica, es pot oferirl'estudi directe predictiu a tots <strong>el</strong>s familiars de risc.En <strong>el</strong>s casos <strong>en</strong> <strong>el</strong>s quals es desconeix <strong>el</strong> significat de la variant g<strong>en</strong>ètica detectada, no espot oferir l'estudi predictiu i es requerirà que <strong>el</strong>s g<strong>en</strong>etistes i clínics valorin <strong>el</strong>s possiblesestudis posteriors i les recomanacions clíniques.Laboratori.................Paci<strong>en</strong>tNom (id<strong>en</strong>tificació)Motiu de consulta o derivacióMostra-tipus de mostra-data d'arribada de la mostra-data d'emissió <strong>d<strong>el</strong></strong> resultat / informeMetodologia d'anàlisi g<strong>en</strong>èticaResultats-g<strong>en</strong> estudiat-resultats de l'anàlisi g<strong>en</strong>ètica (nom<strong>en</strong>clatura normalitzada)-interpretació biològica (<strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats de l'estudi g<strong>en</strong>ètic)-interpretació clínica (<strong>d<strong>el</strong></strong>s resultats de l'estudi g<strong>en</strong>ètic)-altres opcions o recomanacionsFirmes autoritzades92
BIBLIOGRAFIA1 Godard B, t<strong>en</strong> Kate L, Evers-Kiebooms G, Ayme S. Population g<strong>en</strong>etic scre<strong>en</strong>ing programmes:principles, techniques, practices, and policies. Eur J Hum G<strong>en</strong>et. 2003;11(Suppl 2):S49-7.2 Lynch HT, Shaw TG, Lynch JF. Inherited predisposition to cancer: a historical overview. Am JMed G<strong>en</strong>et C Semin Med G<strong>en</strong>et. 2004;129(1):5-22.3 Lerman C, Shi<strong>el</strong>ds AE. G<strong>en</strong>etic testing for cancer susceptibility: the promise and the pitfalls. NatRev Cancer. 2004;4(3):235-41.4 Miller F, Hurley J, Morgan S, Goeree R, Collins P, Blackhouse G et al. Predictive g<strong>en</strong>etic testsand health care cost: a policy framework and illustrative estimates. Ontario (Canadá): McMasterUniversity C<strong>en</strong>tre for Health Economics and Policy Analysis Research Working; 2005. InformeNúm. Research Working Paper 02-03.5 Sauv<strong>en</strong> P. Gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines for the managem<strong>en</strong>t of wom<strong>en</strong> at increased familial risk of breast cancer.Eur J Cancer. 2004;40(5):653-65.6 Noorda EM, Vrou<strong>en</strong>raets BC, Nieweg OE, van Ge<strong>el</strong> AN, Eggermont AM, Kroon BB. Prognosticfactors for survival after isolated limb perfusion for malignant m<strong>el</strong>anoma. Eur J Surg Oncol.2003;29(10):916-21.7 National Compreh<strong>en</strong>sive Cancer Network. [homepage on the internet].Clinical PracticeGui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines in Oncology- V.1.2004. Breast Cancer Risk Reduction. 2005. [actualitzat 3 maig2004; consultat 15 setembre 2005]. Disponible a:http://www.southalabama.edu/usahealthsystem/surgery/pdf/g<strong>en</strong>etics_scre<strong>en</strong>ing.pdf8 Alberta Heritage Foundation for Medical Research Health technology Assessm<strong>en</strong>t. A systematicreview of the social, ethical and legal dim<strong>en</strong>sions of g<strong>en</strong>etic cancer risk assessm<strong>en</strong>ttechnologies. Edmonton, Alberta (Canadá): University of Calgary, Faculty of Medicine; 2004.9 HO C, Banerjee S. M<strong>en</strong>sinkai S. Molecular diagnosis for hereditary cancer predisposingsyndromes: g<strong>en</strong>etic testing and clinical impact. Ottawa: Canadian Coordinating Office for HealthTechnology Assessm<strong>en</strong>t; 2003 Informe Núm.Technology report no. 41.10 Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica de prev<strong>en</strong>ción <strong>d<strong>el</strong></strong> cáncer colorrectal. Guía depráctica clínica. Barc<strong>el</strong>ona: Asociación Española de Gastro<strong>en</strong>terología, Sociedad Española deMedicina Familiar y Comunitaria, and C<strong>en</strong>tro Cochrane Iberoamericano; 2004.Programa deElaboración de Guías de Práctica Clínica <strong>en</strong> Enfermedades Digestivas desde la At<strong>en</strong>ciónPrimaria a la Especializada Informe Núm.4.93
11 National Cancer Institute. [homepage on the internet]G<strong>en</strong>etics of Breast and Ovarian Cancer(PDQ®).Health Professional Version. [actualitzat <strong>el</strong> 18 agost 2005; consultat <strong>el</strong> 29 desembre2005]. U.S. National Institute of Health; [aprox. 89 pàgs]. Disponible a:http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/g<strong>en</strong>etics/breast-andovarian/healthprofessional/allpages/print.12 National Collaborating C<strong>en</strong>tre for Primary Care. Familial breast cancer. The classification andand care of wom<strong>en</strong> at risk of familial breast cancer in primary, secondary and tertiary care.London: National Institute for Clinical Exc<strong>el</strong>l<strong>en</strong>ce NHS; 2004.13 Dunlop MG. Guidance on gastrointestinal surveillance for hereditary non-polyposis colorectalcancer, familial ad<strong>en</strong>omatous polypolis, juv<strong>en</strong>ile polyposis, and Peutz-Jeghers syndrome. Gut.2002;51(Suppl 5):V21-7.14 National Institute for Clinical Exc<strong>el</strong>l<strong>en</strong>ce NHS.[homepage on the internet]. PRODIGY Guidance -Breast cancer - managing wom<strong>en</strong> with a family history. [actualitzat octubre de 2005; consultat29 desembre 2005].UK Departm<strong>en</strong>t of Health; [aprox. 23 pàgs]. Disponible a:http://www.prodigy.nhs.uk/guidance.asp?gt=Breast%20cancer%20%E2%80%94%20managing%20wom<strong>en</strong>%20with%20a%20family%20history.15 Trepanier A, Ahr<strong>en</strong>s M, McKinnon W, Peters J, Stopfer J, Grumet SC, Manley S, Culver JO, etal. G<strong>en</strong>etic cancer risk assessm<strong>en</strong>t and couns<strong>el</strong>ing: recomm<strong>en</strong>dations of the National Society ofG<strong>en</strong>etic Couns<strong>el</strong>ors. [G<strong>en</strong>etic cancer risk assessm<strong>en</strong>t and couns<strong>el</strong>ing: recomm<strong>en</strong>dations of th<strong>en</strong>ational society of g<strong>en</strong>etic couns<strong>el</strong>ors. J G<strong>en</strong>et Couns. 2004;13(2):83-114].[aprox. 21 p]. A: U.S.National Gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines Clearing House [base de dades a internet].[citat 16 des 2005]. Disponible a:http://www.gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines.gov/summary/summary.aspx?doc_id=5274&nbr=003601&string=g<strong>en</strong>etic+AND+cancer.16 N<strong>el</strong>son HD, Huffman LH, Fu R, Harris EL. G<strong>en</strong>etic risk assessm<strong>en</strong>t and BRCA mutation testingfor breast and ovarian cancer susceptibility: systematic evid<strong>en</strong>ce review for the U.S. Prev<strong>en</strong>tiveServices Task Force. Ann Intern Med. 2005;143(5):362-79.17 SIGN grading system: lev<strong>el</strong>s of evid<strong>en</strong>ce and grades of recomm<strong>en</strong>dations (figure 6.2). A:Scottish Intercollegiate Gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines Network (SIGN). SIGN 50: A gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ine dev<strong>el</strong>opers' handbook:Section 6: Forming gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ine recomm<strong>en</strong>dations. Edingbourgh (United Kingdom): SIGN; © SIGN2001-2005. [actualitzat maig 2004, consultat 30 desembre 2005]. [aprox. 6 pàg]. Disponible a:http://www.sign.ac.uk/gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines/fulltext/50/section6.html.18 Lynch H.T., de la Chap<strong>el</strong>le A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med. 2003;348(10):919-32.19 Jass JR. Familial colorectal cancer: pathology and molecular characteristics. Lancet Oncol.2000;1:220-6.94
20 Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, Papadopoulos N, J<strong>en</strong> J, Pow<strong>el</strong>l SM et al. The molecular basisof Turcot's syndrome. N Engl J Med. 1995;332(13):839-47.21 Galle TS, Ju<strong>el</strong> K, Bülow S. Causes of death in familial ad<strong>en</strong>omatous polyposis. Scand JGastro<strong>en</strong>terol. 1999;34(8):808-12.22 Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol G<strong>en</strong>et. 2001;10(7):721-33.23 Fearnhead NS, Wilding JL, Bodmer WF. G<strong>en</strong>etics of colorectal cancer: hereditary aspects andoverview of colorectal tumorig<strong>en</strong>esis. Br Med Bull. 2002;64:27-43.24 Winawer S, Fletcher R, Rex D, Bond J, Burt R, Ferrucci J et al. Colorectal cancer scre<strong>en</strong>ing andsurveillance: clinical gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines and rationale-Update based on new evid<strong>en</strong>ce. Gastro<strong>en</strong>terology.2003;124(2):544-60.25 Rustgi AK. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis syndromes. N Engl J Med.1994;331(25):1694-702.26 Saurin JC, Gutknecht C, Napoleon B, Chavaillon A, Ecochard R, Scoazec JY et al. Surveillanceof duod<strong>en</strong>al ad<strong>en</strong>omas in familial ad<strong>en</strong>omatous polyposis reveals high cumulative risk ofadvanced disease. J Clin Oncol. 2004;22(3):493-8.27 Knuds<strong>en</strong> AL, Bulow S. Desmoid tumour in familial ad<strong>en</strong>omatous polyposis. A review ofliterature. Fam Cancer. 2001;1(2):111-9.28 Sturt NJ, Gallagher MC, Bassett P, Philp CR, Neale KF, Tomlinson IP et al. Evid<strong>en</strong>ce for g<strong>en</strong>eticpredisposition to desmoid tumours in familial ad<strong>en</strong>omatous polyposis indep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t of thegermline APC mutation. Gut. 2004;53(12):1832-6.29 Thomas D, Pritchard J, Davidson R, McKiernan P, Grundy RG, de Ville dG. Familialhepatoblastoma and APC g<strong>en</strong>e mutations: r<strong>en</strong>ewed call for molecular research. Eur J Cancer.2003;39(15):2200-4.30 King JE, Dozois RR, Lindor NM, Ahlquist DA. Care of pati<strong>en</strong>ts and their families with familialad<strong>en</strong>omatous polyposis. Mayo Clin Proc. 2000;75(1):57-67.31 Church JM, McGannon E, Burke C, Clark B. Te<strong>en</strong>agers with familial ad<strong>en</strong>omatous polyposis:what is their risk for colorectal cancer? Dis Colon Rectum. 2002;45(7):887-9.32 Giardi<strong>el</strong>lo FM, Yang VW, Hylind LM, Krush AJ, Peters<strong>en</strong> GM, Trimbath JD et al. Primarychemoprev<strong>en</strong>tion of familial ad<strong>en</strong>omatous polyposis with sulindac. N Engl J Med.2002;346(14):1054-9.95
33 Burt RW, Leppert MF, Slattery ML, Samowitz WS, Spirio LN, Kerber RA et al. G<strong>en</strong>etic testingand ph<strong>en</strong>otype in a large kindred with att<strong>en</strong>uated familial ad<strong>en</strong>omatous polyposis.Gastro<strong>en</strong>terology. 2004;127(2):444-51.34 Knuds<strong>en</strong> AL, Bisgaard ML, Bulow S. Att<strong>en</strong>uated familial ad<strong>en</strong>omatous polyposis (AFAP). Areview of the literature. Fam Cancer. 2003;2(1):43-55.35 Lynch HT, Smyrk T, McGinn T, Lanspa S, Cavalieri J, Lynch J et al. Att<strong>en</strong>uated familialad<strong>en</strong>omatous polyposis (AFAP). A ph<strong>en</strong>otypically and g<strong>en</strong>otypically distinctive variant of FAP.Cancer. 1995;76(12):2427-33.36 Sampson JR, Dolwani S, Jones S, Eccles D, Ellis A, Evans DG et al. Autosomal recessivecolorectal ad<strong>en</strong>omatous polyposis due to inherited mutations of MYH. Lancet.2003;362(9377):39-41.37 Lipton L, Tomlinson I. The multiple colorectal ad<strong>en</strong>oma ph<strong>en</strong>otype and MYH, a base excisionrepair g<strong>en</strong>e. Clin Gastro<strong>en</strong>terol Hepatol. 2004;2(8):633-8.38 Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, Heinimann K, Fidalgo P, Phillips RK et al. Multiple colorectalad<strong>en</strong>omas, classic ad<strong>en</strong>omatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. N Engl J Med.2003;348(9):791-9.39 Giardi<strong>el</strong>lo FM, Br<strong>en</strong>singer JD, Peters<strong>en</strong> GM. AGA technical review on hereditary colorectalcancer and g<strong>en</strong>etic testing. Gastro<strong>en</strong>terology. 2001;121(1):198-213.40 Chung DC, Rustgi AK. The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: g<strong>en</strong>etics andclinical implications. Ann Intern Med. 2003;138(7):560-70.41 Piñol V, Andreu M, Cast<strong>el</strong>ls A, Paya A, Bessa X, Rodrigo J. Frequ<strong>en</strong>cy of hereditary nonpolyposiscolorectal cancer and other colorectal cancer familial forms in Spain: a multic<strong>en</strong>tre,prospective, nationwide study. Eur J Gastro<strong>en</strong>terol Hepatol. 2004;16(1):39-45.42 P<strong>el</strong>tomäki P. Role of DNA mismatch repair defects in the pathog<strong>en</strong>esis of human cancer. J ClinOncol. 2003;21(6):1174-9.43 Vas<strong>en</strong> HF. Clinical diagnosis and managem<strong>en</strong>t of hereditary colorectal cancer syndromes. JClin Oncol. 2000;18(21 Suppl):81S-92S.44 Vas<strong>en</strong> HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT. The International Collaborative Group onHereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum. 1991;34(5):424-5.96
45 Vas<strong>en</strong> HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposiscolorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative groupon HNPCC. Gastro<strong>en</strong>terology. 1999;116(6):1453-6.46 Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, H<strong>en</strong>son DE, Jass JR, Khan PM et al. A NationalCancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meetinghighlights and Bethesda gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines. J Natl Cancer Inst. 1997;89(23):1758-62.47 Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la CA, Ruschoff J et al. Revised BethesdaGui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsat<strong>el</strong>liteinstability. J Natl Cancer Inst. 2004;96(4):261-8.48 Lindor NM, Rabe K, Peters<strong>en</strong> GM, Haile R, Casey G, Baron J et al. Lower cancer incid<strong>en</strong>ce inAmsterdam-I criteria families without mismatch repair defici<strong>en</strong>cy: familial colorectal cancer typeX. JAMA. 2005;293(16):1979-85.49 Vas<strong>en</strong> HF, Boland CR. Progress in g<strong>en</strong>etic testing, classification, and id<strong>en</strong>tification of Lynchsyndrome. JAMA. 2005;293(16):2028-30.50 Brugman E, Meulmeester JF, Spee-van der Wekke A, Beuker RJ, Zaadstra BM, Radder JJ et al.Dieting, weight and health in adolesc<strong>en</strong>ts in The Netherlands. Int J Obes R<strong>el</strong>at Metab Disord.1997;21(1):54-60.51 Salovaara R, Loukola A, Kristo P, Kaariain<strong>en</strong> H, Ahtola H, Esk<strong>el</strong>in<strong>en</strong> M et al. Population-basedmolecular detection of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Clin Oncol.2000;18(11):2193-200.52 Umar A, Risinger JI, Hawk ET, Barrett JC. Testing gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines for hereditary non-polyposiscolorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2004;4(2):153-8.53 Lindor NM, Burgart LJ, Leontovich O, Goldberg RM, Cunningham JM, Sarg<strong>en</strong>t DJ et al.Immunohistochemistry versus microsat<strong>el</strong>lite instability testing in ph<strong>en</strong>otyping colorectal tumors.J Clin Oncol. 2002;20(4):1043-8.54 Piñol V, Cast<strong>el</strong>ls A, Andreu M, Cast<strong>el</strong>lví-B<strong>el</strong> S, Al<strong>en</strong>da C, Llor X et al. Accuracy of revisedBethesda gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines, microsat<strong>el</strong>lite instability, and immunohistochemistry for the id<strong>en</strong>tification ofpati<strong>en</strong>ts with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA. 2005;293(16):1986-94.55 Stormork<strong>en</strong> AT, Bowitz-Lothe I, Norèn T, Kure E, Aase, P et al. Immunohistochemistry id<strong>en</strong>tifiescarriers of mismatch repair g<strong>en</strong>e defects causing hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JClin Oncol. 2004;23(21):4705-12.97
56 Southey MC, J<strong>en</strong>kins MA, Mead L, Whitty J, Trivett M, Tesoriero AA et al. Use of moleculartumor characteristics to prioritize mismatch repair g<strong>en</strong>e testing in early-onset colorectal cancer.J Clin Oncol. 2005;23(27):6524-32.57 Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW et al. A NationalCancer Institute Workshop on Microsat<strong>el</strong>lite Instability for cancer detection and familialpredisposition: dev<strong>el</strong>opm<strong>en</strong>t of international criteria for the determination of microsat<strong>el</strong>liteinstability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998;58(22):5248-57.58 Gille JJ, Hogervorst FB, Pals G, Wijn<strong>en</strong> JT, van Schoot<strong>en</strong> RJ, Dommering CJ et al. G<strong>en</strong>omic<strong>d<strong>el</strong></strong>etions of MSH2 and MLH1 in colorectal cancer families detected by a nov<strong>el</strong> mutationdetection approach. Br J Cancer. 2002;87(8):892-7.59 Overbay JD, Purath J. S<strong>el</strong>f-concept and health status in <strong>el</strong>em<strong>en</strong>tary-school-aged childr<strong>en</strong>.Issues Compr Pediatr Nurs. 1997;20(2):89-101.60 Aalton<strong>en</strong> LA, Salovaara R, Kristo P, Canzian F, Hemminki A, P<strong>el</strong>tomaki P et al. Incid<strong>en</strong>ce ofhereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular scre<strong>en</strong>ing for thedisease. N Engl J Med. 1998;338(21):1481-7.61 Nyström-Lahti M, Wu Y, Moisio AL, Hofstra RM, Osinga J, Mecklin JP et al. DNA mismatchrepair g<strong>en</strong>e mutations in 55 kindreds with verified or putative hereditary non-polyposis colorectalcancer. Hum Mol G<strong>en</strong>et. 1996;5(6):763-9.62 Beck NE, Tomlinson IP, Homfray T, Hodgson SV, Harocopos CJ, Bodmer WF. G<strong>en</strong>etic testingis important in families with a history suggestive of hereditary non-polyposis colorectal cancerev<strong>en</strong> if the Amsterdam criteria are not fulfilled. Br J Surg. 1997;84(2):233-7.63 Terdiman JP, Gum JR, Jr., Conrad PG, Miller GA, Weinberg V, Crawley SC et al. Effici<strong>en</strong>tdetection of hereditary nonpolyposis colorectal cancer g<strong>en</strong>e carriers by scre<strong>en</strong>ing for tumormicrosat<strong>el</strong>lite instability before germline g<strong>en</strong>etic testing. Gastro<strong>en</strong>terology. 2001;120(1):21-30.64 Lynch HT, Riley BD, Weissman SM, Coron<strong>el</strong> SM, Kinarsky Y, Lynch JF et al. Hereditarynonpolyposis colorectal carcinoma (HNPCC) and HNPCC-like families: Problems in diagnosis,surveillance, and managem<strong>en</strong>t. Cancer. 2004;100(1):53-64.65 Ponz de Leon, B<strong>en</strong>atti P, Di Gregorio C, Pedroni M, Losi L, G<strong>en</strong>uardi M et al. G<strong>en</strong>etic testingamong high-risk individuals in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Br JCancer. 2004;90(4):882-7.66 de la Chap<strong>el</strong>le A. G<strong>en</strong>etic predisposition to colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2004;4(10):769-80.98
67 Järvin<strong>en</strong> HJ, Aarnio M, Muston<strong>en</strong> H, Aktan-Collan K, Aalton<strong>en</strong> LA, P<strong>el</strong>tomäki P et al. Controlled15-year trial on scre<strong>en</strong>ing for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposiscolorectal cancer. Gastro<strong>en</strong>terology. 2000;118(5):829-34.68 Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O'Bri<strong>en</strong> MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS et al. Prev<strong>en</strong>tion ofcolorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl JMed. 1993;329(27):1977-81.69 Burke W, Peters<strong>en</strong> G, Lynch P, Botkin J, Daly M, Garber J et al. Recomm<strong>en</strong>dations for follow-upcare of individuals with an inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis coloncancer. Cancer G<strong>en</strong>etics Studies Consortium. JAMA. 1997;277(11):915-9.70 Reyes CM, All<strong>en</strong> BA, Terdiman JP, Wilson LS. Comparison of s<strong>el</strong>ection strategies for g<strong>en</strong>etictesting of pati<strong>en</strong>ts with hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma: effectiv<strong>en</strong>ess and costeffectiv<strong>en</strong>ess.Cancer. 2002;95(9):1848-56.71 Rijck<strong>en</strong> FE, Mourits MJ, Kleibeuker JH, Hollema H, van der Zee AG. Gynecologic scre<strong>en</strong>ing inhereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gynecol Oncol. 2003;91(1):74-80.72 Hodgson SV, Murday V. Scre<strong>en</strong>ing and managem<strong>en</strong>t of familial colon cancer. A: E<strong>el</strong>es RA,Easton DF, Ponder BA, Eng C, editors. G<strong>en</strong>etic predisposition to cancer. London: HodderArnold Publication; 2004. p.331-8.73 Offit K, Kauff ND. Reducing the risk of gynecologic cancer in the Lynch syndrome. N Engl JMed. 2006;354(3):293-5.74 Schm<strong>el</strong>er KM, Lynch HT, Ch<strong>en</strong> LM, Muns<strong>el</strong>l MF, Soliman PT, Clark MB et al. Prophylacticsurgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med.2006;354(3):261-9.75 Hawk ET, Levin B. Colorectal cancer prev<strong>en</strong>tion. J Clin Oncol. 2005;23(2):378-91.76 Egger M, Ebrahim S, Smith GD. Where now for meta-analysis? [editorial]. Int J Epidemiol.2002;31(1):1-5.77 Evans DG, Lalloo F. Risk assessm<strong>en</strong>t and managem<strong>en</strong>t of high risk familial breast cancer. JMed G<strong>en</strong>et. 2002;39(12):865-71.78 Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiologicalstudies including 58,209 wom<strong>en</strong> with breast cancer and 101,986 wom<strong>en</strong> without the disease.Lancet. 2001;358(9291):1389-99.79 King MC, Marks JH, Man<strong>d<strong>el</strong></strong>l JB. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations inBRCA1 and BRCA2. Sci<strong>en</strong>ce. 2003;302(5645):643-6.99
80 Sheinf<strong>el</strong>d GS, Albert SM. The meaning of risk to first degree r<strong>el</strong>atives of wom<strong>en</strong> with breastcancer. Wom<strong>en</strong> Health. 2003;37(3):97-117.81 Narod SA, Foulkes WD. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond. Nat Rev Cancer.2004;4(9):665-76.82 Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL et al. Average risks ofbreast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Seriesuns<strong>el</strong>ected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum G<strong>en</strong>et.2003;72(5):1117-30.83 Domchek SM, Eis<strong>en</strong> A, Calzone K, Stopfer J, Blackwood A, Weber BL. Application of breastcancer risk prediction mo<strong>d<strong>el</strong></strong>s in clinical practice. J Clin Oncol. 2003;21(4):593-601.84 Thompson D, Easton D. Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutationcarriers. Am J Hum G<strong>en</strong>et. 2001;68(2):410-9.85 Thompson D, Easton D. Variation in BRCA1 cancer risks by mutation position. CancerEpidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(4):329-36.86 Sh<strong>en</strong> Y, Z<strong>el</strong><strong>en</strong> M. Scre<strong>en</strong>ing s<strong>en</strong>sitivity and sojourn time from breast cancer early detectionclinical trials: mammograms and physical examinations. J Clin Oncol. 2001;19(15):3490-9.87 Kollias J, Sibbering DM, Blamey RW, Holland PA, Obuszko Z, Wilson AR et al. Scre<strong>en</strong>ingwom<strong>en</strong> aged less than 50 years with a family history of breast cancer. Eur J Cancer.1998;34(6):878-83.88 Tabar L, Fagerberg G, Ch<strong>en</strong> HH, Duffy SW, Smart CR, Gad A et al. Efficacy of breast cancerscre<strong>en</strong>ing by age. New results from the Swedish Two-County Trial. Cancer. 1995;75(10):2507-17.89 Kerlikowske K, Carney PA, G<strong>el</strong>ler B, Man<strong>d<strong>el</strong></strong>son MT, Taplin SH, Malvin K et al. Performance ofscre<strong>en</strong>ing mammography among wom<strong>en</strong> with and without a first-degree r<strong>el</strong>ative with breastcancer. Ann Intern Med. 2000;133(11):855-63.90 Pichert G, Bolliger B, Buser K, Pagani O. Evid<strong>en</strong>ce-based managem<strong>en</strong>t options for wom<strong>en</strong> atincreased breast/ovarian cancer risk. Ann Oncol. 2003;14(1):9-19.91 Kriege M, Brek<strong>el</strong>mans CT, Boetes C, Besnard PE, Zonderland HM, Obdeijn IM et al. Efficacy ofMRI and mammography for breast-cancer scre<strong>en</strong>ing in wom<strong>en</strong> with a familial or g<strong>en</strong>eticpredisposition. N Engl J Med. 2004;351(5):427-37.92 Stirling D, Evans DG, Pichert G, Sh<strong>en</strong>ton A, Kirk EN, Rimmer S et al. Scre<strong>en</strong>ing for familialovarian cancer: failure of curr<strong>en</strong>t protocols to detect ovarian cancer at an early stage according100
to the international Federation of gynecology and obstetrics system. J Clin Oncol.2005;23(24):5588-96.93 Modan B, Hartge P, Hirsh-Yechezk<strong>el</strong> G, Chetrit A, Lubin F, B<strong>el</strong>ler U et al. Parity, oralcontraceptives, and the risk of ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 orBRCA2 mutation. N Engl J Med. 2001;345(4):235-40.94 Jernström H, Lerman C, Ghadirian P, Lynch HT, Weber B, Garber J et al. Pregnancy and risk ofearly breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2. Lancet. 1999;354(9193):1846-50.95 Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, Scheuer L, H<strong>en</strong>sley M, Hudis CA et al. Risk-reducingsalpingo-oophorectomy in wom<strong>en</strong> with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med.2002;346(21):1609-15.96 Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhaus<strong>en</strong> SL, Narod SA, Van't Veer L, Garber JE et al. Prophylacticoophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2002;346(21):1616-22.97 Bertagnolli MM. Surgical prev<strong>en</strong>tion of cancer. J Clin Oncol. 2005;23(2):324-32.98 Piek JM, van Diest PJ, Zweemer RP, Jans<strong>en</strong> JW, Poort-Keesom RJ, M<strong>en</strong>ko FH et al. Dysplasticchanges in prophylactically removed Fallopian tubes of wom<strong>en</strong> predisposed to dev<strong>el</strong>opingovarian cancer. J Pathol. 2001;195(4):451-6.99 Lu KH, Garber JE, Cramer DW, W<strong>el</strong>ch WR, Niloff J, Schrag D et al. Occult ovarian tumors inwom<strong>en</strong> with BRCA1 or BRCA2 mutations undergoing prophylactic oophorectomy. J Clin Oncol.2000;18(14):2728-32.100 Leeper K, Garcia R, Swisher E, Goff B, Greer B, Paley P. Pathologic findings in prophylacticoophorectomy specim<strong>en</strong>s in high-risk wom<strong>en</strong>. Gynecol Oncol. 2002;87(1):52-6.101 Casey MJ, Bewtra C, Hoehne LL, Tatpati AD, Lynch HT, Watson P. Histology of prophylacticallyremoved ovaries from BRCA1 and BRCA2 mutation carriers compared with noncarriers inhereditary breast ovarian cancer syndrome kindreds. Gynecol Oncol. 2000;78(3 Pt 1):278-87.102 Piver MS, Baker TR, Jishi MF, Sandecki AM, Tsukada Y, Natarajan N et al. Familial ovariancancer. A report of 658 families from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry 1981-1991. Cancer. 1993;71(2 Suppl):582-8.103 Armstrong K, Schwartz JS, Randall T, Rubin SC, Weber B. Hormone replacem<strong>en</strong>t therapy andlife expectancy after prophylactic oophorectomy in wom<strong>en</strong> with BRCA1/2 mutations: a decisionanalysis. J Clin Oncol. 2004;22(6):1045-54.104 Rebbeck TR, Frieb<strong>el</strong> T, Wagner T, Lynch HT, Garber JE, Daly MB et al. Effect of short-termhormone replacem<strong>en</strong>t therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic101
oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol.2005;23(31):7804-10.105 P<strong>en</strong>nisi VR, Capozzi A. Subcutaneous mastectomy data: a final statistical analysis of 1500pati<strong>en</strong>ts. Aesthetic Plast Surg. 1989;13(1):15-21.106 Goldman LD, Goldwyn RM. Some anatomical considerations of subcutaneous mastectomy.Plast Reconstr Surg. 1973;51(5):501-5.107 Hartmann LC, S<strong>el</strong>lers TA, Schaid DJ, Frank TS, Soderberg CL, Sitta DL et al. Efficacy ofbilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 g<strong>en</strong>e mutation carriers. J Natl CancerInst. 2001;93(21):1633-7.108 Meijers-Heijboer H, van Ge<strong>el</strong> B, van Putt<strong>en</strong> WL, H<strong>en</strong>z<strong>en</strong>-Logmans SC, Seynaeve C, M<strong>en</strong>ke-Pluymers MB et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in wom<strong>en</strong> with aBRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2001;345(3):159-64.109 Rebbeck TR, Frieb<strong>el</strong> T, Lynch HT, Neuhaus<strong>en</strong> SL, van't Veer L, Garber JE et al. Bilateralprophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers:the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004;22(6):1055-62.110 Frost MH, Schaid DJ, S<strong>el</strong>lers TA, Slezak JM, Arnold PG, Woods JE et al. Long-term satisfactionand psychological and social function following bilateral prophylactic mastectomy. JAMA.2000;284(3):319-24.111 Mies C. Recurr<strong>en</strong>t secretory carcinoma in residual mammary tissue after mastectomy. Am JSurg Pathol. 1993;17(7):715-21.112 Haffty BG, Lannin D. Is breast-conserving therapy in the g<strong>en</strong>etically predisposed breast cancerpati<strong>en</strong>t a reasonable and appropriate option? Eur J Cancer. 2004;40(8):1105-8.113 Narod SA, Brunet JS, Ghadirian P, Robson M, Heimdal K, Neuhaus<strong>en</strong> SL et al. Tamoxif<strong>en</strong> andrisk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study.Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Lancet. 2000;356(9245):1876-81.114 King MC, Wieand S, Hale K, Lee M, Walsh T, Ow<strong>en</strong>s K et al. Tamoxif<strong>en</strong> and breast cancerincid<strong>en</strong>ce among wom<strong>en</strong> with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National SurgicalAdjuvant Breast and Bow<strong>el</strong> Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prev<strong>en</strong>tion Trial. JAMA.2001;286(18):2251-6.115 Narod SA, Risch H, Moslehi R, Dorum A, Neuhaus<strong>en</strong> S, Olsson H et al. Oral contraceptives andthe risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl JMed. 1998;339(7):424-8.102
116 Hisada M, Garber JE, Fung CY, Fraum<strong>en</strong>i JF Jr., Li FP. Multiple primary cancers in families withLi-Fraum<strong>en</strong>i syndrome. J Natl Cancer Inst. 1998;90(8):606-11.117 Olivier M, Goldgar DE, Sodha N, Ohgaki H, Kleihues P, Hainaut P et al. Li-Fraum<strong>en</strong>i and r<strong>el</strong>atedsyndromes: corr<strong>el</strong>ation betwe<strong>en</strong> tumor type, family structure, and TP53 g<strong>en</strong>otype. Cancer Res.2003;63(20):6643-50.118 Nichols KE, Malkind D, Garber JE, Fraum<strong>en</strong>i JF, Jr., Li FP. Germ-line p53 mutations predisposeto a wide spectrum of early-onset cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(2):83-7.119 Eng C. Will the real Cowd<strong>en</strong> syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. J MedG<strong>en</strong>et. 2000;37(11):828-30.120 Varley JM. Germline TP53 mutations and Li-Fraum<strong>en</strong>i syndrome. Hum Mutat. 2003;21(3):313-20.121 Le Bihan C, Moutou C, Brugieres L, Feunteun J, Bonaiti-P<strong>el</strong>lie C. ARCAD: a method forestimating age-dep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t disease risk associated with mutation carrier status from family data.G<strong>en</strong>et Epidemiol. 1995;12(1):13-25.122 Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP. G<strong>en</strong>etic linkage analysis in familial breast andovarian cancer: results from 214 families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J HumG<strong>en</strong>et. 1993;52(4):678-701.123 Garber JE, Goldstein AM, Kantor AF, Dreyfus MG, Fraum<strong>en</strong>i JF, Jr., Li FP. Follow-up study oftw<strong>en</strong>ty-four families with Li-Fraum<strong>en</strong>i syndrome. Cancer Res. 1991;51(22):6094-7.124 Li FP, Fraum<strong>en</strong>i JF, Jr., Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA et al. A cancer familysyndrome in tw<strong>en</strong>ty-four kindreds. Cancer Res. 1988;48(18):5358-62.125 Birch JM, Hartley AL, Tricker KJ, Prosser J, Condie A, K<strong>el</strong>sey AM et al. Preval<strong>en</strong>ce and diversityof constitutional mutations in the p53 g<strong>en</strong>e among 21 Li-Fraum<strong>en</strong>i families. Cancer Res.1994;54(5):1298-304.126 Eales RA. Germline and somatic studies in the TP53 g<strong>en</strong>e in breast and other cancers[tesis]London, (United Kingdom): University of London; 2000.Ref ID:127 Varley JM, Chapman P, McGown G, Thorncroft M, White GR, Greaves MJ et al. G<strong>en</strong>etic andfunctional studies of a germline TP53 splicing mutation in a Li-Fraum<strong>en</strong>i-like family. Oncog<strong>en</strong>e.1998;16(25):3291-8.103
128 Varley JM, McGown G, Thorncroft M, Santibanez-Koref MF, K<strong>el</strong>sey AM, Tricker KJ et al. Germlinemutations of TP53 in Li-Fraum<strong>en</strong>i families: an ext<strong>en</strong>ded study of 39 families. Cancer Res.1997;57(15):3245-52.129 Lee SB, Kim SH, B<strong>el</strong>l DW, Wahrer DC, Schiripo TA, Jorczak MM et al. Destabilization of CHK2by a miss<strong>en</strong>se mutation associated with Li-Fraum<strong>en</strong>i Syndrome. Cancer Res.2001;61(22):8062-7.130 Vahteristo P, Bartkova J, Eerola H, Syrjakoski K, Ojala S, Kilpivaara O et al. A CHEK2 g<strong>en</strong>eticvariant contributing to a substantial fraction of familial breast cancer. Am J Hum G<strong>en</strong>et.2002;71(2):432-8.131 Varley J. TP53, hChk2, and the Li-Fraum<strong>en</strong>i syndrome. Methods Mol Biol. 2003;222:117-29.132 Ingvarsson S, Sigbjornsdottir BI, Huiping C, Hafsteinsdottir SH, Ragnarsson G, Barkardottir RBet al. Mutation analysis of the CHK2 g<strong>en</strong>e in breast carcinoma and other cancersBreast Cancer Res [serie a internet] 2002 [citat <strong>el</strong> 31 Maig 2005]4(3):[aprox. 6 p. [citat <strong>el</strong> 31Maig 2005]4(3):[aprox. 6 p.]. Disponible a: http://breast-cancer-research.com/cont<strong>en</strong>t/4/3/R4.133 Osorio A, Rodríguez-López R, Díez O, de la HM, Ignacio MJ, Vega A et al. The breast cancerlow-p<strong>en</strong>etrance all<strong>el</strong>e 1100<strong>d<strong>el</strong></strong>C in the CHEK2 g<strong>en</strong>e is not pres<strong>en</strong>t in Spanish familial breastcancer population. Int J Cancer. 2004;108(1):54-6.134 Bachinski LL, Olufemi SE, Zhou X, Wu CC, Yip L, Shete S et al. G<strong>en</strong>etic mapping of a third Li-Fraum<strong>en</strong>i syndrome predisposition locus to human chromosome 1q23. Cancer Res.2005;65(2):427-31.135 Chompret A, Brugieres L, Ronsin M, Gardes M, Dessarps-Freichey F, Ab<strong>el</strong> A et al. P53germline mutations in childhood cancers and cancer risk for carrier individuals. Br J Cancer.2000;82(12):1932-7.136 National Compreh<strong>en</strong>sive Cancer Network. [homepage on the internet]. Clinical PracticeGui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines in Oncology - v.1.2005. G<strong>en</strong>etic/Familial high-risk assessm<strong>en</strong>t: breast and ovarian.[actualitzat <strong>el</strong> 9 feb 2005; citat <strong>el</strong> 29 jun 2005].[aprox. 28 pantallas]. Disponible a:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/g<strong>en</strong>etics_scre<strong>en</strong>ing.pdf.137 Eng C, Hamp<strong>el</strong> H, de la CA. G<strong>en</strong>etic testing for cancer predisposition. Annu Rev Med.2001;52:371-400.138 Walton BJ, Morain WD, Baughman RD, Jordan A, Crichlow RW. Cowd<strong>en</strong>'s disease: a furtherindication for prophylactic mastectomy. Surgery. 1986;99(1):82-6.139 Spig<strong>el</strong>man AD, Murday V, Phillips RK. Cancer and the Peutz-Jeghers syndrome. Gut.1989;30(11):1588-90.104
140 Giardi<strong>el</strong>lo FM, Br<strong>en</strong>singer JD, Tersmette AC, Goodman SN, Peters<strong>en</strong> GM, Booker SV et al.Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastro<strong>en</strong>terology.2000;119(6):1447-53.141 Wirtzf<strong>el</strong>d DA, Petr<strong>el</strong>li NJ, Rodriguez-Bigas MA. Hamartomatous polyposis syndromes: molecularg<strong>en</strong>etics, neoplastic risk, and surveillance recomm<strong>en</strong>dations. Ann Surg Oncol. 2001;8(4):319-27.142 Burt RW. Gastrointestinal cancer. A: King RA, Rotter JI, Motulsky AG, editors. The g<strong>en</strong>etic basisof common diseases. New York: Oxford University Press; 2002. p.649-69.143 Watson M, Foster C, E<strong>el</strong>es R, Eccles D, Ashley S, Davidson R et al. Psychosocial impact ofbreast/ovarian (BRCA1/2) cancer-predictive g<strong>en</strong>etic testing in a UK multi-c<strong>en</strong>tre clinical cohort.Br J Cancer. 2004;91(10):1787-94.144 Julian-Reynier C, Sobol H, Sevilla C, Noguès C, Bourret P. Uptake of hereditary breast/ovariancancer g<strong>en</strong>etic testing in a Fr<strong>en</strong>ch national sample of BRCA1 families. The Fr<strong>en</strong>ch CancerG<strong>en</strong>etic Network. Psychooncology. 2000;9(6):504-10.145 Julian-Reynier C, Eisinger F, Chabal F, Aurran Y, Bignon YJ, Noguès C et al. Cancer g<strong>en</strong>eticclinics: why do wom<strong>en</strong> who already have cancer att<strong>en</strong>d? Eur J Cancer. 1998;34(10):1549-53.146 Kash KM, Holland JC, Halper MS, Miller DG. Psychological distress and surveillance behaviorsof wom<strong>en</strong> with a family history of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1992;84(1):24-30.147 Botkin JR, Croyle RT, Smith KR, Baty BJ, Lerman C, Goldgar DE et al. A mo<strong>d<strong>el</strong></strong> protocol forevaluating the behavioral and psychosocial effects of BRCA1 testing. J Natl Cancer Inst.1996;88(13):872-82.148 Foster C, Evans DG, E<strong>el</strong>es R, Eccles D, Ashley S, Brooks L et al. Predictive testing forBRCA1/2: attributes, risk perception and managem<strong>en</strong>t in a multi-c<strong>en</strong>tre clinical cohort. Br JCancer. 2002;86(8):1209-16.149 Gil F, M<strong>en</strong>dez I, Sirgo A, Llort G, Blanco I, Cortes-Funes H. Perception of breast cancer risk andsurveillance behaviours of wom<strong>en</strong> with family history of breast cancer: a brief report on aSpanish cohort. Psychooncology. 2003;12(8):821-7.150 Espl<strong>en</strong> MJ, Toner B, Hunter J, Gl<strong>en</strong>don G, Liede A, Narod S et al. A supportive-expressivegroup interv<strong>en</strong>tion for wom<strong>en</strong> with a family history of breast cancer: results of a phase II study.Psychooncology. 2000;9(3):243-52.151 Espl<strong>en</strong> MJ, Hunter J, Leszcz M, Warner E, Narod S, Metcalfe K et al. A multic<strong>en</strong>ter study ofsupportive-expressive group therapy for wom<strong>en</strong> with BRCA1/BRCA2 mutations. Cancer.2004;101(10):2327-40.105
152 Bleiker EM, Grosf<strong>el</strong>d FJ, Hahn DE, Honing C. Psychosocial care in family cancer clinics in TheNetherlands: a brief report. Pati<strong>en</strong>t Educ Couns. 2001;43(2):205-9.153 Hopwood P, Ke<strong>el</strong>ing F, Long A, Pool C, Evans G, How<strong>el</strong>l A. Psychological support needs forwom<strong>en</strong> at high g<strong>en</strong>etic risk of breast cancer: some pr<strong>el</strong>iminary indicators. Psychooncology.1998;7(5):402-12.154 [homepage on the internet]. París: Declaración internacional sobre los datos g<strong>en</strong>éticos humanos[aprobada por la 32a sesión de la Confer<strong>en</strong>cia G<strong>en</strong>eral de la Unesco, <strong>el</strong> 16 de octubre de 2003].[actualitzat octubre de 2003; consultat <strong>el</strong> 27 juliol de 2005]. Disponible a:http://portal.unesco.org/shs/<strong>en</strong>/file_download.php/022084a4a592c5d4ef2e8dc28972c631Declaration_Sp.pdf.155 Comitè de Bioètica de Catalunya. Problemes ètics <strong>en</strong> l'emmagatzematge i utilització de mostresbiològiques.Barc<strong>el</strong>ona: Departam<strong>en</strong>t de Salut,G<strong>en</strong>eralitat de Catalunya; 2004.156 National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and BehavioralResearch. he B<strong>el</strong>mont Report: ethical principles and gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines for the protection of humansubjects of research. [monografia a internet traduïda al cast<strong>el</strong>là]. Bethesda (MD): U.S.Governm<strong>en</strong>t Printing Office; 1978. DHEW Publication No. (OS) 78-0012. [consultat 12 desetembre de 2005]. Disponible a: http://iier.isciii.es/er/pdf/er_b<strong>el</strong>mo.pdf.157 Beauchamp T, Childress J. Principios de bioética médica.Barc<strong>el</strong>ona: Masson; 1999.158 American Society of Clinical Oncology policy statem<strong>en</strong>t update: g<strong>en</strong>etic testing for cancersusceptibility. J Clin Oncol. 2003;21(12):2397-406.159 ASHG report. Statem<strong>en</strong>t on informed cons<strong>en</strong>t for g<strong>en</strong>etic research. The American Society ofHuman G<strong>en</strong>etics. Am J Hum G<strong>en</strong>et. 1996;59(2):471-4.160 Hallow<strong>el</strong>l N, Foster C, E<strong>el</strong>es R, Ardern-Jones A, Murday V, Watson M. Balancing autonomy andresponsibility: the ethics of g<strong>en</strong>erating and disclosing g<strong>en</strong>etic information. J Med Ethics.2003;29(2):74-9.161 G<strong>el</strong>ler G, Botkin JR, Gre<strong>en</strong> MJ, Press N, Biesecker BB, Wilfond B et al. G<strong>en</strong>etic testing forsusceptibility to adult-onset cancer. The process and cont<strong>en</strong>t of informed cons<strong>en</strong>t. JAMA.1997;277(18):1467-74.162 Elger BS, Harding TW. Testing adolesc<strong>en</strong>ts for a hereditary breast cancer g<strong>en</strong>e (BRCA1):respecting their autonomy is in their best interest. Arch Pediatr Adolesc Med. 2000;154(2):113-9.106
163 G<strong>el</strong>ler G, Tambor ES, Bernhardt BA, Fraser G, Wissow LS. Informed cons<strong>en</strong>t for <strong>en</strong>rollingminors in g<strong>en</strong>etic susceptibility research: a qualitative study of at-risk childr<strong>en</strong>'s and par<strong>en</strong>ts'views about childr<strong>en</strong>'s role in decision-making. J Adolesc Health. 2003;32(4):260-71.164 Mehlman M, Botkin J. Acces to g<strong>en</strong>ome: the chall<strong>en</strong>ge to equality.Washington: GeorgetownUniversity Press; 1998.165 Rothstein MA, Anderlik MR. What is g<strong>en</strong>etic discrimination, and wh<strong>en</strong> and how can it beprev<strong>en</strong>ted? G<strong>en</strong>et Med. 2001;3(5):354-8.166 Sánchez-Caro J, Ab<strong>el</strong>lán F. Datos de salud y datos g<strong>en</strong>éticos. Su protección <strong>en</strong> la UniónEuropea y España.Madrid: Derecho Sanitario Asesores; 2003.167 Rodríguez-Seoane JA. De la intimidad g<strong>en</strong>ética al derecho a la protección de datos g<strong>en</strong>éticos.La protección iusfundam<strong>en</strong>tal de los datos g<strong>en</strong>éticos <strong>en</strong> <strong>el</strong> Derecho español. Rev DerechoG<strong>en</strong>oma Hum. 2002;17:135-75.168 Ruiz C. La nueva frontera <strong>d<strong>el</strong></strong> derecho a la intimidad. Rev Derecho G<strong>en</strong>oma Hum. 2001;14:147-67.169 Gre<strong>en</strong> MJ, Botkin JR. "G<strong>en</strong>etic exceptionalism" in medicine: clarifying the differ<strong>en</strong>ces betwe<strong>en</strong>g<strong>en</strong>etic and nong<strong>en</strong>etic tests. Ann Intern Med. 2003;138(7):571-5.170 Suster SM. The allure and peril of g<strong>en</strong>etics exceptionalism: do we need special g<strong>en</strong>eticslegislation. Wash Univ Law Q. 2001;79(3):669-748.171 Comisión Europea. [homepage on the internet]. Brus<strong>el</strong>as (B<strong>el</strong>gica): 25 recom<strong>en</strong>daciones sobr<strong>el</strong>as repercusiones éticas, jurídicas y sociales de los tests g<strong>en</strong>éticos; 2004. [consultat setembrede 2005]. Disponible a:http://europa.eu.int/comm/research/confer<strong>en</strong>ces/2004/g<strong>en</strong>etic/pdf/recomm<strong>en</strong>dations_es.pdf.172 Abbing R. La información g<strong>en</strong>ética y los derechos de terceros. ¿Cómo <strong>en</strong>contrar un adecuadoequilibrio? Rev Derecho G<strong>en</strong>oma Hum. 1995;2:35-54.173 Nicolás P. Los derechos <strong>d<strong>el</strong></strong> paci<strong>en</strong>te sobre sus muestras biológicas: distintas opinionesjurisprud<strong>en</strong>ciales. Rev Derecho G<strong>en</strong>oma Hum. 2003;19:207-28.174 Buchanan A, Brock DW, Dani<strong>el</strong>s N, Wikler D. G<strong>en</strong>ética y Justicia.Madrid: Cambridge UniversityPress; 2002.175 Ibarreta D, Elles R, Cassiman JJ, Rodríguez-Cerezo E, Dequeker E. Towards quality assuranceand harmonization of g<strong>en</strong>etic testing services in the European Union. Nat Biotechnol.2004;22(10):1230-5.107
176 Calaf<strong>el</strong>l F, Malats N. Basic molecular g<strong>en</strong>etics for epidemiologists. J Epidemiol CommunityHealth. 2003;57(6):398-400.177 Baños JE, Brotons C, Farré M. Glosario de investigación clínica y epidemiológica.Barc<strong>el</strong>ona:Fundación Dr.Antonio Esteve; 1998. Ediciones Doyma, S.A.108
GLOSSARI 176,177Ad<strong>en</strong>oma: tumor originat <strong>en</strong> les cèl·lules de l'epit<strong>el</strong>i glandular i de característiques b<strong>en</strong>ignes.Al·l<strong>el</strong>: cadascuna de les difer<strong>en</strong>ts formes o estats pres<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> un lloc polimòrfic, pod<strong>en</strong>t difer<strong>en</strong>tsal·l<strong>el</strong>s i la seva combinació donar lloc a difer<strong>en</strong>ts g<strong>en</strong>otips.Agregació familiar: t<strong>en</strong>dència d'una malaltia a pres<strong>en</strong>tar-se de manera agrupada <strong>en</strong> famílies, la qualcosa sol considerar-se com l'existència d'un mecanisme d'etiologia g<strong>en</strong>ètica o per factors ambi<strong>en</strong>talscompartits p<strong>el</strong>s membres de la família o les dues coses.Anastomosi (ileorectal): terme quirúrgic referit a la connexió artificial (pot ser natural) <strong>en</strong>tre dosvasos o dues porcions d'un teixit.Braç curt (cromosoma): <strong>el</strong>s cromosomes, indistintam<strong>en</strong>t de la seva mida, pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> dos braçoscurts i dos braços llargs.Cas índex: o provant, es d<strong>en</strong>omina <strong>el</strong> primer individu a mostrar una malaltia g<strong>en</strong>ètica <strong>en</strong> una família.Codó: cadascun <strong>d<strong>el</strong></strong>s 64 difer<strong>en</strong>ts triplets de nucleòtids <strong>d<strong>el</strong></strong> DNA que, <strong>en</strong> transcriure’s a RNA,codificaran per a un aminoàcid <strong>en</strong> una proteïna.Colectomia: qualsevol de les difer<strong>en</strong>ts tècniques quirúrgiques d'extirpació de part de l'intestí gros ocòlon.D<strong>el</strong>ecions: pèrdua de material g<strong>en</strong>ètic d'un cromosoma.Endogàmia: apar<strong>el</strong>lam<strong>en</strong>t i reproducció <strong>en</strong>tre individus d'un mateix clan.Assaig clínic aleatoritzat: o assaig clínic comparatiu, és un tipus d'assaig clínic on <strong>el</strong> procedim<strong>en</strong>t aavaluar es compara amb un grup control concurr<strong>en</strong>t (estàndard o placebo), s<strong>en</strong>t l'assignació a cadagrup aleatòria.Estudi casos-control: estudi <strong>en</strong> què se s<strong>el</strong>eccion<strong>en</strong> <strong>el</strong>s individus amb una determinada malaltia i escompara amb controls (apar<strong>el</strong>lats per una sèrie de característiques com edat i sexe) respecte al'exposició prèvia de possibles factors de risc associats a la malaltia.Estudi quasiexperim<strong>en</strong>tal: assaig que es realitza <strong>en</strong> comunitats, avaluant <strong>el</strong> resultat <strong>en</strong> <strong>el</strong> total de lapoblació.Estudi prospectiu (controlat): <strong>en</strong> s<strong>en</strong>tit ampli, es considera sinònim d'estudi de cohort ja que partintd'una determinada exposició, s'observa l'aparició d'una malaltia <strong>en</strong> <strong>el</strong> futur.Exó: cadascun <strong>d<strong>el</strong></strong>s segm<strong>en</strong>ts d'un g<strong>en</strong> que són transcrits i la transcripció <strong>d<strong>el</strong></strong>s quals és empalmada<strong>en</strong>tre <strong>el</strong>ls per formar l’RNA missatger.Familiar de primer grau: familiars més pròxims, pare, mare i germans o germanes.Familiar de segon grau: avis, àvies, néts, nétes, oncles, ties, nebots, nebodes, germanastra ogermanastre.Familiar de tercer grau: besavis o besàvies, besnéts, besnétes, ties, oncles avis, cosins germans,germanes, r<strong>en</strong>ebots, r<strong>en</strong>ebodes.F<strong>en</strong>otip: traços o característiques d'un organisme, indep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>tm<strong>en</strong>t de si aquests result<strong>en</strong> <strong>d<strong>el</strong></strong>g<strong>en</strong>otip o de l'ambi<strong>en</strong>t o de la interacció <strong>en</strong>tre tots dos.G<strong>en</strong>: unitat de l'herència que ocupa una posició determinada (locus) i està constituïda per unaseqüència de DNA que codifica un RNA funcional.G<strong>en</strong>otip: la constitució g<strong>en</strong>ètica d'un organisme, la qual és modulada per l'ambi<strong>en</strong>t abans de serexpressada com a f<strong>en</strong>otip.Bessons monozigòtics: germans bessons que prov<strong>en</strong><strong>en</strong> d'un sol zigot.Haplotip: grup d’al·l<strong>el</strong>s que es trob<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>el</strong> veïnatge d'un locus <strong>en</strong> un cromosoma i que són heretatsd'un prog<strong>en</strong>itor.Herència autosòmica dominant: tipus d'herència <strong>en</strong> què una còpia d'un g<strong>en</strong> anormal és sufici<strong>en</strong>t perdonar lloc a la malaltia, la qual cosa suposa un risc <strong>en</strong> la desc<strong>en</strong>dència <strong>d<strong>el</strong></strong> 50%. Si la p<strong>en</strong>etració és109
completa, <strong>el</strong> g<strong>en</strong> anormal és heretat d'un prog<strong>en</strong>itor que pres<strong>en</strong>ta la malaltia i <strong>en</strong> cada g<strong>en</strong>eració de lafamília hi ha membres amb la malaltia.Herència autosòmica recessiva: tipus d'herència <strong>en</strong> què han d'estar pres<strong>en</strong>ts dues còpies <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong>anormal perquè l'individu pres<strong>en</strong>ti la malaltia, la qual cosa suposa un risc <strong>en</strong> la desc<strong>en</strong>dència <strong>d<strong>el</strong></strong>25%. Cada prog<strong>en</strong>itor contribueix amb una de les còpies anormals.Insercions: mutació a la qual s'afegeix<strong>en</strong> un o més par<strong>el</strong>ls a una molècula de DNA.Intró: cadascun <strong>d<strong>el</strong></strong>s segm<strong>en</strong>ts d'un g<strong>en</strong> que no són transcrits a una molècula de RNA missatger i ques'ubiqu<strong>en</strong> <strong>en</strong>tre exons.Ileostomia: ostomia (comunicació realitzada quirúrgicam<strong>en</strong>t cap a l'exterior a través de la p<strong>el</strong>l) de l’ili(part inferior de l'intestí prim), g<strong>en</strong>eralm<strong>en</strong>t situada a la fossa ilíaca dreta.Immuno(cito)histoquímica: branca de la citoquímica que s'ocupa de la localització microscòpica <strong>d<strong>el</strong></strong>es proteïnes pres<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> <strong>el</strong>s teixits o cèl·lules, pr<strong>en</strong><strong>en</strong>t com a base una reacció d'antig<strong>en</strong> anticòs.Neoplàsia metacrònica: neoplàsia des<strong>en</strong>volupada <strong>en</strong> difer<strong>en</strong>ts mom<strong>en</strong>ts temporals.Nucleòtid: unitat bàsica de què es compon un àcid nucleic, ess<strong>en</strong>t <strong>el</strong>s compon<strong>en</strong>ts d’aquestamolècula una base nitrog<strong>en</strong>ada, una p<strong>en</strong>tosa i un grup d'àcid fosfòric.Microsatèl·lits: segm<strong>en</strong>t de DNA que consisteix <strong>en</strong> la repetició 5-50 vegades d'un conjunt de longitud1–16 par<strong>el</strong>ls de bases.Mutacions: qualsevol canvi <strong>en</strong> la seqüència de DNA que sorgeix per un error <strong>en</strong> <strong>el</strong> procés deduplicació.Mutacions bial·lèliques: mutació a niv<strong>el</strong>l <strong>d<strong>el</strong></strong>s dos al·l<strong>el</strong>s que codifiqu<strong>en</strong> un caràcter.Mutacions de novo: mutacions sorgides <strong>en</strong> <strong>el</strong> procés de replicació per primera vegada.Mutacions germinals: mutació a niv<strong>el</strong>l <strong>d<strong>el</strong></strong> DNA <strong>en</strong> la línia germinal, la qual, després d’un certnombre de divisions i meiosi dóna lloc a la producció de gàmetes. Les mutacions <strong>en</strong> la línia germinalpod<strong>en</strong> transmetre's a la desc<strong>en</strong>dència.Mutacions miss<strong>en</strong>se: mutacions que result<strong>en</strong> de la substitució d'un nucleòtid per un altre que g<strong>en</strong>eraun codó difer<strong>en</strong>t i, com a resultant, dóna lloc a una aminoàcid difer<strong>en</strong>t <strong>en</strong> la cad<strong>en</strong>a proteica.P<strong>en</strong>etració: la probabilitat que un determinat g<strong>en</strong>otip acabi expressat f<strong>en</strong>otípicam<strong>en</strong>t. Una p<strong>en</strong>etració<strong>d<strong>el</strong></strong> 100% significa que <strong>el</strong> f<strong>en</strong>otip associat sempre està pres<strong>en</strong>t quan <strong>el</strong> correspon<strong>en</strong>t g<strong>en</strong>otip estàpres<strong>en</strong>t. Si només <strong>el</strong> 30% d'aqu<strong>el</strong>ls que port<strong>en</strong> un al·l<strong>el</strong> particular pres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>el</strong> f<strong>en</strong>otip, la p<strong>en</strong>etracióserà <strong>d<strong>el</strong></strong> 30%.Polimorfisme: segm<strong>en</strong>t <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong>oma (locus), dins o fora <strong>d<strong>el</strong></strong> g<strong>en</strong>, <strong>en</strong> què pod<strong>en</strong> estar pres<strong>en</strong>ts formesalternatives (al·l<strong>el</strong>s).Pòlips: tumor, pediculat o sèssil, que es des<strong>en</strong>volupa a exp<strong>en</strong>ses <strong>d<strong>el</strong></strong>s <strong>el</strong>em<strong>en</strong>ts d'una membranamucosa.Portador: individu que està sa, però transmet una malaltia, per posseir un al·l<strong>el</strong> patològic.Predisposició hereditària: predisposició id<strong>en</strong>tificada <strong>en</strong> la transmissió de g<strong>en</strong>s específics deprog<strong>en</strong>itors a desc<strong>en</strong>d<strong>en</strong>ts.Proctocolectomia: extirpació quirúrgica de tot <strong>el</strong> còlon i recte.Salpingo-ooforectomia: extirpació quirúrgica d'ovaris i trompa de Fal·lopi.Transversions: mutació puntual que consisteix <strong>en</strong> <strong>el</strong> canvi d'un nucleòtid per un altre de difer<strong>en</strong>tclasse (és a dir, purina per pirimidina o pirimidina per purina).Tumors desmoides: tumor <strong>d<strong>el</strong></strong> teixit connectiu, constituït per fibroblastos amb gran producció decol·lag<strong>en</strong> (cosa que <strong>el</strong> fa t<strong>en</strong>ir un aspecte similar al d'una cicatriu).110
SIGLES UTILITZADESAHRQ: US Ag<strong>en</strong>cy for HealthCare Research and QualityAINE: antiinflamatoris no esteroïdalsAPC: g<strong>en</strong> ad<strong>en</strong>omatosis polyposis coliBAT25 i BAT26: marcadors de la inestabilitat de microsatèl·litsBRCA1 i BRCA2: g<strong>en</strong>s breast cancer 1 i breast cancer 2BRCAPRO: mo<strong>d<strong>el</strong></strong> per a l’estimació <strong>d<strong>el</strong></strong> risc de <strong>càncer</strong> de mamaCa 125: calci 125CCHNP: <strong>càncer</strong> colorectal <strong>hereditari</strong> no polipòsicCE i CEE: Comunitat EuropeaCHEK2: g<strong>en</strong>CWS: escala de preocupació <strong>d<strong>el</strong></strong> <strong>càncer</strong> (Cancer Worry Scale)DNA: àcid desoxiribonucleicDGGE: d<strong>en</strong>aturing gradi<strong>en</strong>t g<strong>el</strong> <strong>el</strong>ectrophoresisDHPLC: d<strong>en</strong>aturing high performance liquid chromatographyD2S123, D5S346 i D17S250: marcadors de la inestabilitat de microsatèl·litsEUA: Estats Units d’AmèricaEXO1: g<strong>en</strong> exonuclease 1GHQ28: qüestionari g<strong>en</strong>eral de salut (Global Health Questionnaire)IES: escala d’esdev<strong>en</strong>im<strong>en</strong>ts vitals (Impact of Ev<strong>en</strong>t Scale)IHQ: immunohistoquímicaIMS: inestabilitat de microsatèl·litsLKB1: g<strong>en</strong> on es localitza una de les mutacions associades a la síndrome de Peutz-JeghersMLH1: mutació proteïna reparadora com a marcador d’immunohistoquímicaMSH2, MSH3 y MSH6: mutació proteïna reparadora com a marcador d’immunohistoquímicaMYH: g<strong>en</strong>PAF: poliposi ad<strong>en</strong>omatosa familiarPCR: reacció <strong>en</strong> cad<strong>en</strong>a de la polimerasa (polymerase chain reaction)PHTS: PTEN hamartoma tumor syndromePMS2: proteïna reparadora marcador de immunohistoquímicaPTEN: g<strong>en</strong> de la síndrome de Cowd<strong>en</strong>PTT: test de la proteïna truncada (Protein Truncated Test)RNA: àcid ribonucleicSIGN: Scottish Intercollegiate Gui<strong>d<strong>el</strong></strong>ines NetworkSLF: síndrome de Li-Fraum<strong>el</strong>iSLFI: síndrome de Li-Fraum<strong>el</strong>i incompletaSLFL: síndrome de Li-Fraum<strong>el</strong>i-likeSSCP: single strand conformation polymorphismSTK11: g<strong>en</strong> de la síndrome de Peutz-JeghersTC: tomografia computadaTGFbR2: g<strong>en</strong>THS: tractam<strong>en</strong>t hormonal substitutiuTP53: g<strong>en</strong> supressor de tumorsUNESCO: Organització de les Nacions Unides per a l’Educació, la Ciència i la Cultura111
Agència d’Avaluacióde Tecnologia i Recerca MèdiquesEsteve Terradas, 30Recinte Parc Sanitari Pere VirgiliEdifici Mestral, 1a planta08023 Barc<strong>el</strong>onaT<strong>el</strong>. 93 259 42 00Fax 93 259 42 01