Hipertensión Pulmonar en el Recién Nacido: Sildenafil

Hipertensión Pulmonar en el Recién Nacido:SildenafilClaudio Solana

• Trastorno en la adaptación circulatoria al nacerque impide la normal declinación n de la RVP y elincremento del FSP• Hipoxemia por cortocircuito de D-ID• Severidad variable

¿Qué determina el tono vascular pulmonar?• Balance entre vasoconstrictores (etapa fetal) yvasodilatadores (etapa neonatal)• Mediadores bioquímicos• Mediadores mecánicos• Situaciones patológicas

VASOCONSTRICTORESMetabolitos COX del AA:TromboxanoLeucotrienos:5 lipo-oxigenasaCitocromo P450:EETs – HetesIsoprostanosEndotelinas:ET 1 –ET aRho/Rho kinasaVASODILATADORESMetabolitos COX del AA:PGI 1 –PGE 2 –PGD 2Oxido Nítrico:NOS I-II-III

Mala insuflación pulmonarLíquido pulmonar

HipoxemiaAcidosisHipotermia e hipoglucemiaAtelectasiaHipoplasia pulmonar y cambios vascularesAsfixiaAspiración meconialSepsis - Neumonía

Tratamiento probado y efectivoOxido Nítrico NInhalado, pero:40 a 50 % de los pacientes no respondenIncluso podría a empeorar a algunos (HDC)No disponible universalmenteCaro $$$$$$

¿Porqué algunos pacientes no responden alON inhalado?Disfunción n en la liberación n o entrega del ONAnormalidades en otras vías vvasodilatadorasPredominio de vasoconstrictoresRemodelación n o maldesarrollo vascularDisfunción n endotelial

Vía del ON Vía de la Prostaciclina Vía de la EndotelinaCélula Endotelial Célula Endotelial Célula EndotelialOxido NítricoVasodilataciónProstaciclina (PGI 2)VasodilataciónEndotelina 1Vasoconst. y Prolif.+ GMPc - + AMPc Receptores de ET-R-AR-BONi PD5 inhib. Derivados de PGI 2Antag. Receptores ET

Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5:Prolongan la vida media del GMPc, por lotanto aumentan el efecto del ON endógeno oinhalado.SildenafilZaprinastDipiridamolTadalafil (acción n prolongada)

Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5:

Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5:En modelos animales y en adultos con HPhan demostrado reducir la RVP significativamentey aumentar la respuesta al ON.El dipiridamol es vasodilatador pulmonar ysistémico, aunque se probó en pocos pacientes nose observó hipotensión n sistémica.

ON vs Sildenafil nebulizado (Ichinose et al. Crit. Care Med. 2001):

Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5:Otro efecto observado con los inhibidores dePDE5 es que no solo son sinergistas con el ONsino que previenen el rebote de algunos pacientesal suspender el ON.

Ensayos clínicos:En 278 adultos con HP sintomática tica se usóSildenafil oral (3 veces por día d a por 12 semanas) ymejoró la severidad hemodinámica mica y funcional.(en 2005 la FDA lo aprobó como tratamiento oral de la HP en adultos)Galie et al. N Engl J Med 2005; 353:2148

Protocolo:EG > 35,5 semanasARM con IO ≥ 40Hipoxemia refractariaEcocardiograma con shunt de D-IDSildenafil VO 1 a 2 mg/kg/dosis cada 6 hsSuspensión n si IO < 20 ó llegaba a 8 dosisBaquero et al. Pediatrics 2006; 117:1077-83

Baquero et al. Pediatrics 2006; 117:1077-83

Cambios en el IO y la Sat. de Hb después s de la primera dosis:Baquero et al. Pediatrics 2006; 117:1077-83

Conclusiones:Tanto los autores de este trabajo como elmeta-ananálisis de Cochrane sobre este y otroestudio de México M(Herrera y col, no publicado)concluyen que la efectividad y la seguridad delsildenafil no está probada y solo debe usarse enestudios clínicos.

Ensayos clínicos:Otro estudio reciente de farmacocinética yseguridad, publicado como resumen, incluyó 36pacientes con HPP en 5 centros con sildenafil EV(29 pacientes ya estaban en ONi) con dosisprogresivas midiendo niveles plasmáticos.Steinhorn et al. E-PAS 2008:635630.1

Ensayos clínicos:Resultados: El IO mejoró significativamentedespués s de 4 hs en el grupo de dosis mayor. Delos 7 pacientes randomizados antes de recibirONi, 6 nunca llegaron a recibirlo por buenaevolución n clínica. Se debió suspender el Sildenafilen 4 pacientes, 3 por hipotensión n y 1 por CCC.Steinhorn et al. E-PAS 2008:635630.1

Es probable que la falta de respuesta de algunospacientes al ON se deba a que el cuadro de HPPdel RN tenga diversos orígenes y que laterapéutica debiera estar dirigida a la situaciónprimaria que la ocasiona y/o se deban utilizarterapias combinadas

Berçário - A NOVA SALABoletim Informativo E outras coisas mais...É com grande prazer e satisfação quevenho informar os pais e toda a comunidadeescolar que a sala do berçário mudou recentementeo seu espaço. O antigo berçáriopassou a funcionar apenas para o descansoe para as pequenas sestas dos nossos bebés.É no espaço físico que as crianças estabelecemos primeiros contactos, realizam as primeirasdescobertas e ganham conhecimentosque contribuem para o seu processo de desenvolvimento.A organização da sala deveser pensada de modo adequado, no sentidode dar uma resposta apropriada às criançasque fazem dela o seu mundo de exploraçõese descobertas. Nestas idades devemos ter emconta a acessibilidade dos brinquedos, a decoraçãocolorida, a segurança e os espaçosamplos, sem obstáculos para que as criançasse movimentem livremente e em segurança.Acima de tudo “ a sala deve ser um ambientede vida, é fundamental que projecte umambiente acolhedor em que as crianças sesintam bem” (Amélia de Jesus Marchão,2003, p. 16). Juliana Oliveira, Educadorade InfânciaCRECHESanta Casa da Misericórdia de Vizela25

Vía del ONCélula EndotelialOxido NítricoVasodilatación+ GMPc -Otras alternativas para administrar ON:Gas O-nitrosoetanol (ENO). Moya, Lancet 2002Otros inhibidores de la PDE 5Zaprinast – Dipiridamol – TadalafilL-ArgininaL-CitrulinaAntioxidantesSuperóxido dismutasa (SOD)ONiPD5 inhib.

Vía de la ProstaciclinaCélula EndotelialProstaciclina (PGI 2)VasodilataciónAnálogos de la Prostaciclina:Epoprostenol (Flolan®) EV e inhaladoIloprost inhalado. Kelly, J Pediatr 2002Inhibidores de la síntesis y receptores de TromboxanoTerbogrel oral+AMPcDerivados de PGI 2

Vía de la EndotelinaCélula EndotelialAntagonistas de los Receptores de Endotelina:Bosentan (Tracleer®) oralSitaxsentan – Antagonista selectivo dereceptores ET BEndotelina 1Vasoconst. y Prolif.R-AR-BReceptores de ET-Antag. Receptores ET

Cuando fracasa una monoterapia (ONi)Efecto sinérgico ONi y PDE5iEpoprostenol y Bosentan (probado en adultos)Bosentan y SildenafilBosentan e Iloprost

Drogas contra la remodelación vascular:Inhibidores de la actividad de serina elastasaModulación de los canales de KvDicloroacetatoAntagonistas de los receptores de PDGFInhibidores de la kinasa Rho/Rho asociadaCelulas endoteliales progenitoras (stem cells)

• La terapéutica efectiva y con evidencia es el ONi• El Sildenafil es aún un tratamiento experimentalaunque probablemente beneficioso, solo o encombinación con otras terapéuticas• Se desconocen los posibles efectos perjudiciales alargo plazo del Sildenafil• Las líneas de investigación actuales son lasterapéuticas orientadas a la patología primaria