sumario - Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica

REVISTA ESPAÑOLAPublicación de la Sociedad Española de Endocrinología PediátricaMiembro de la Asociación Española de Pediatría (A.E.P.)JUNTA DIRECTIVA DE LA SEEPPresidenteLuis Antonio Castaño GonzálezSecretaría generalMaría J. Chueca GuindulainVocalesAlfonso Lechuga SanchoPurificación Ros PérezDiego de Sotto EstebanTesoreraAna Gómez Gila35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología PediátricaCOMITÉ ORGANIZADORCOMITÉ CIENTÍFICOPresidenteMirentxu Oyarzábal IrigoyenVicepresidentaMaría J. Chueca GuindulainVocalesMargarita Aliaga MarinSara Berrade ZubiriAsunción Irureta UríaAmaia Sagastibetza ZabaletaAlberto Sola MateosPresidenteLuis Antonio Castaño GonzálezSecretariaMaría J. Chueca GuindulainVocalesAna Gómez GilaAlfonso Lechuga SanchoMirentxu Oyarzábal IrigoyenPurificación Ros PérezDiego de Sotto EstebanCOMITÉ EDITORIALDirectoraLaura Audí PareraDirectores asociadosLidia Castro-FeijóoAlfonso Lechuga SanchoRevista EspañolaEndocrinología Pediátrica.Texto íntegro deacceso libre en:www.seep.es/revista• Depósito legal: B-14610-2010• ISSN 2013-7788 Endocrinologíapediátrica (Internet)• ISSN 2014-3826 Endocrinologíapediátrica (Ed. impresa)• Publicación autorizada como soporteválido: 0336E/8590/2010Rambla del Celler, 117-11908172 Sant Cugat del Vallès · BarcelonaTelf.: +34 935 896 264Fax: +34 935 895 077Calle Cronos, 24 - bloque 1, bajo E1428037 MadridTelf.: +34 913 205 827Fax: +34 917 418 122Impreso en España.Esta publicación se imprime en papelno ácido, norma ISO 9706.Secretaría editorialseep@seep.esNormas de publicación:www.seep.es© 2013 SEEPReservados todos los derechos mundiales.El contenido de esta obra no puedereproducirse, almacenarse en un sistemade recuperación o transmitirse en formaalguna por medio de cualquier procedimiento,sea éste mecánico, electrónico,de fotocopia, grabación o cualquier otro,sin el previo permiso por escrito del editor.© 2013 Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica. Publicado por Pulso ediciones, S.L. Todos los derechos reservados.

sumarioPonencias y Resúmenes de ComunicacionesProceedings of Spanish PediatricEndocrinology Congress 2013Revista Española de Endocrinología PediátricaVolumen 4Suplemento Congreso SEEPMayo 2013PamplonaConferenciasGraves disease (GD) in childhood and adolescence: current concepts and controversies ............7Rosalind S. BrownMesa Redonda. Controversias en indicaciones y tratamiento con hormona de crecimientoProblemática de las determinaciones hormonales del eje GH-IGF.(hormona de crecimiento - factor de crecimiento insulinoide tipo I)................................................15Mª Luisa Granada Ybern, Carolina Gómez Gómez, Fernando Moreno Flores, Laura Audí PareraPredictores de la respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento........................................29Laura Audí, Mónica Fernández-Cancio, Antonio CarrascosaSeguridad del tratamiento con hormona de crecimiento: rhGH y cáncer........................................43Isabel González Casado, Ana Coral Barreda BonísMesa Redonda. ¿De la clínica al gen, o del gen a la clínica?New aspects in endocrine dysfunction in Prader-Willi Syndrome....................................................51Maithe Tauber, Gwenaelle Diene, Emmanuelle Mimoun, Catherine Molinas, Françoise Lorenzini, FlorenceLabrousse, Sophie Çabal-Berthoumieu, Carine Mantoulan, Muriel Coupaye, Christine Poitou yJean Pierre SallesHipotiroidismo congénito central: nuevos fenotipos, nuevos genes................................................57Marta García y José Carlos MorenoSíndrome de Noonan........................................................................................................................71Atilano Carcavilla, Jose L Santomé, Liliana Galbis, Begoña EzquietaEncuentro con el ExpertoDetección precoz de alteraciones endocrinas.................................................................................87María Dolores Rodríguez Arnao, Amparo Rodríguez Sánchez, Elena Dulín ÍñiguezEstudio por Resonancia Magnética del eje hipotálamo-hipofisario en pediatría...........................101Joaquín Esparza Estaún, Beatriz Elduayen Aldaz, Carmen de Arriba VillamorOsteogénesis imperfecta: nuevas perspectivas............................................................................107Mª Pilar Gutiérrez-Díez, Miguel A. Molina Gutiérrez , Luis Prieto Tato , José I. Parra García,Ana M. Bueno SánchezHipoparatiroidismo..........................................................................................................................119Amaia Vela Desojo, Gustavo Pérez de Nanclares, Gema Grau, Anibal Aguayo,Amaia Rodríguez, Itxaso RicaComunicacionesComunicaciones orales...................................................................................................................127Pósters premiados..........................................................................................................................149Pósters exposición oral...................................................................................................................155Pósters............................................................................................................................................163Índice de autores...................................................................................................................................257

ÍndicePonencias y Resúmenes de ComunicacionesProceedings of Spanish PediatricEndocrinology Congress 2013Revista Española de Endocrinología PediátricaVolumen 4Suplemento Congreso SEEPMayo 2013PamplonaPág.SesiónFechaNº SesiónAusente7Ausente15294351577187101107119127132138142143145147149155163175194198170,172,220,256221230232237245252ConferenciaAperturaExtraordinariaClausuraMesa Redonda. Controversias en indicaciones y tratamientocon hormona de crecimiento (HGHProblemática de las determinaciones hormonales del eje GH-IGF.(hormona de crecimiento - factor de crecimiento insulinoide tipo I)Predictores de la respuesta al tratamiento con hormona de crecimientoSeguridad del tratamiento con hormona de crecimiento: rhgh y cáncerMesa Redonda. ¿De la clínica al gen, o del gen a la clínica?New aspects in endocrine dysfunction in Prader-Willi SyndromeHipotiroidismo congénito central: nuevos fenotipos, nuevos genesSíndrome de NoonanEncuentro con el ExpertoDetección precoz de alteraciones endocrinasEstudio por Resonancia Magnética del eje hipotálamo-hipofisarioen pediatríaOsteogénesis Imperfecta: Nuevas PerspectivasHipoparatiroidismoComunicaciones OralesPremios FSEEPTiroidesDiabetesGenéticaCrecimientoMetabolismo y NutriciónSuprarrenalesPósters Exposición OralSeleccionados para premios FSEEPMinipóstersPósters Exposición en SalaCrecimientoDiabetesGónadasMetabolismo y NutriciónMisceláneaTiroidesParatiroidesHipotálamo-HipófisisSuprarrenalesGenéticaDisplasias óseas08-mayo-1208-mayo-1210-mayo-1209-mayo-1309-mayo-1309-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1309-mayo-1309-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1309-mayo-1309-mayo-1309-mayo-1309-mayo-1309-mayo-1309-mayo-1309-mayo-1309-mayo-1309-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1310-mayo-1310-mayo-13123111222112211223341111111111122Nº Orden1-89-1617-232425-2829-3031-321-89-2020-4041-7374-8081-11632,35,117,118,178119-133134-137138-146147-159160-171172-177

CONFERENCIASRev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.169Graves disease (GD) in childhood and adolescence:current concepts and controversiesRosalind S. BrownBoston Children’s Hospital Boston and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.AbstractGraves disease is the most common cause of hyperthyroidismin childhood but frequently needs tobe distinguished from chronic lymphocytic thyroiditisand from other, rarer, causes of thyrotoxicosis.Thyrotropin receptor antibodies are present in amajority of patients, whether measured by bindingassay or bioassay, and form the basis of diagnosis.However, sensitivity in different assays varies.Optimal treatment is controversial and needs tobe individualized. Therapy with antithyroid drugsis the initial approach used by most pediatric endocrinologists,but children, particularly prepubertalones and those < 5 years of age, tend to havemore persistent disease than adults, so there is ahigher risk of relapse when treatment is withdrawn,especially if treatment is continued for < 2 years.Antithyroid drugs are also rarely associated withserious adverse effects, including agranulocytosis.This has led some pediatric endocrinologiststo favor permanent thyroid ablation with radioactiveiodine as the initial approach to therapy, althoughthe longterm safety of this approach, especially inyounger children is unknown. Surgery remains anoption, but only if an experienced surgeon is available.It is hoped that a better understanding of theunderlying etiology will permit the development ofsafer, more specific therapy in the future.Key Words: Graves’ disease, pediatrics, hyperthyroidism,TSH receptor Abs, radioactive iodine.IntroductionGraves Disease (GD) accounts for >95% of casesof hyperthyroidism in childhood and adolescenceand is much more common in females, even priorto puberty. Like chronic lymphocytic thyroiditis(CLT) the other major autoimmune thyroid diseasewith which it is closely associated and from which itmust frequently be distinguished, GD is a complexgenetic disorder that requires both a genetic predispositionand an environmental trigger for diseaseexpression . A unique feature of GD in childhood isits persistence, particularly in prepubertal children 1and those

Rosalind S. BrownTable 1. Susceptibility Genes implicated in GD.*Gene Normal Function Potential mechanism in GDHLA-DRCTLA-4CD40PTPN22Plays a critical role in determiningwhich antigens will be recognized bythe T cell receptor and trigger animmune responseImportant costimulatory moleculethat down regulates T cell activationImportant B-cell costimulatorymoleculePotent inhibitor of the T-cell signalingpathwayIncreased presentation ofthyroid-specific immunogenicpeptide to T-cellsImpaired suppression of T-cellactivationLowers threshold for B cellactivationImpaired inhibition of T-cellactivationTg Storage form and precursor of T4 Altered recognition by HLA-DRTSH receptor Primary Ag in GD Altered recognition by HLA-DR* Modified from Reference 6.been identified. Table 1 summarizes 6 such genesas well as their postulated role in contributing to susceptibilityin GD 6, 7 . Four of these genes affect keyaspects of immune regulation and have been implicatedin other autoimmune diseases as well. Theseinclude human leukocyte antigens (HLA), cytotoxicT-lymphocyte antigen (CTLA)-4, CD40,l, and proteintyrosine phosphatase (PTPN)-22 8 . The two othergenes are thyroid-specific (thyroglobulin, Tg, andthe TSH receptor).Diagnosis of Graves diseaseCauses of an elevated serum thyroxine (T 4) concentrationare summarized in Figure 1. Thyrotoxicosis,defined as an elevated serum concentration of T 4and/or triiodothyronine (T 3) associated with a suppressedTSH concentration, may be due to hyperthyroidism,i.e., thyroid overactivity, or can resultfrom the leakage of preformed thyroid hormone intothe circulation after tissue injury, a temporary conditionthat does not require specific therapy . Patientswith GD also frequently have an increased serum T 3concentration out of proportion to the T 4. This occursboth because of increased thyroidal secretion of T 3and because TSH receptor Abs, like TSH, stimulatethe peripheral conversion of T 4to T 3.The most cost effective method to confirm the diagnosisof GD is the demonstration of TSH receptorAbs in serum (Table 2). An elevated serum concentrationof thyroid peroxidase (TPO) Abs or Tg Abs,advocated by some, is not useful in distinguishingGD from CLT and in one study in children, theseAbs were present in only 71% of affected patients 9 .Other approaches that have been used are helpfulwhen the level of TSH receptor Abs is borderline butare more costly and need not be done as a first lineapproach in all patients. For example, the finding ofan elevated 123 I uptake and/or a diffusely enlargedhypervascular thyroid gland on ultrasound may beof assistance in distinguishing true hyperthyroidism(increased uptake) from thyroiditis (decreaseduptake/heterogeneous echogenicity). An additionaldisadvantage of scintiscan is unnecessary irradiation.Table 2. Representative Costs of Diagnostic Tests for Graves’ Disease*.TestCostTSH Receptor Abs (Lab only)Binding Assay (TBII, TRAbs) $ 100Bioassay (TSI, TSAbs) $ 175-$450TPO Abs $ 70Tg Abs $ 80Thyroid ultrasound $ 700123I uptake & scan $3,000123I uptake only $ 900*Source: the rate book used by one hospital in the US8 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Graves disease (GD) in childhood and adolescence: current concepts and controversies↑ T4TSH ↓ TSH ↑ TSH normalHyperthyroidism*↑TSH Receptor Abs• Diffuse toxic goiter(Graves’ disease)*↑hCG Iodine• Pregnancy• HydadiformmoleIntrinsic•Funconing thyroidadenoma•Toxic mulnodulargoiter•Gain of funconmutaon of TSHreceptor•McCune –AlbrightdiseaseThyrotoxicosiswithouthyperthyroidism• chronic lymphocycthyroidis• Subacutethyroidis/painlessthyroidis• Thyroid hormoneingeson(thyrotoxicosisfaca)• TSHproducingpituitaryadenoma•Thyroidhormoneresistance• Oralcontracepvetherapy• Pregnancy• InheritedTBG excessFigure 1. Causes of an elevated T4 concentration in childhood.Assays for TSH Receptor AbsThe availability of commercial kits, and the developmentof both molecularly engineered cells, anda stimulating human anti-TSH receptor monoclonalAb have greatly improved the performance of TSHreceptor Ab assays available both clinically and ina research setting 10 . Both radioreceptor assay and,more recently, enzyme-linked immunosorbent assay[ELISA], take advantage of the ability of these Absto inhibit the binding of TSH to either porcine thyroidmembranes or to recombinant human TSH receptortransfected into Chinese hamster ovary (CHO) cells.When measured by binding assay, TSH receptorAbs are referred to as TBII (TSH binding-inhibitoryImmunoglobulins) or TRAbs (TSH receptor Abs).The ELISA is more sensitive than the radioreceptorassay and is usually expressed as U/mL ratherthan % inhibition. In the third generation assay whenenzyme-linked monoclonal TSH receptor Ab is substitutedfor TSH as ligand, the assay is positive in upto 99% of adults with GD 11 . It is important to notethat the results in different clinical assays for TSHreceptor Abs are not interchangeable 12 .Benefits of current binding assays for TSH receptorAbs in the diagnosis of GD include their sensitivity,specificity, relatively low cost and rapidity of performance.They can also be of use in distinguishing arelapse from non compliance. However, they do notprovide any information as to the biological activityof the Abs. For this reason, some endocrinologistsprefer to employ a bioassay that demonstrates stimulationof thyroid cell function directly. Bioassays takeadvantage of the property of TSH and TSH receptorAbs of stimulating adenyl cyclase. StimulatoryTSH receptor Abs detected by bioassay are termedthyroid-stimulating immunoglobulins (TSI) or thyroidstimulatingAbs (TSAbs). Bioassays are extremelysensitive and specific for TSI when performed in aresearch setting but results are much more variablein the clinical arena. For example, in one study, TSIwere present in 91% of children and adolescentswith newly diagnosed GD in a research laboratory 9 .In contrast, results were positive in only 51% and56% of affected children 13, 14 , respectively, in 2 otherrecent studies and were just modestly elevated in athird when measured commercially 15 . We recentlyconfirmed this low sensitivity in 31 children with newlydiagnosed GD and positive TSH receptor Abs bybinding assay. When the TSI bioassay in routine usein our hospital was employed only 15 /31 (48 %) ofpatients had elevated TSI . In contrast all 31 sampleswere positive when the same sera were reevaluatedby a newly developed clinical kit that utilizes a luminescencemethod and either wild type human or chimeric(Mc4) TSH receptor. These results emphasizethe importance to clinicians of knowing the bioassayfor TSI that is utilized in their hospital or referral laboratoryand of the wide variability in sensitivity. Properlyperformed, bioassays are the most definitive andsensitive method to document that the hyperthyroid-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica9

Rosalind S. Brownism is due to stimulatory TSH receptor Abs 16 , but thenewer, improved methods are more expensive andso have not been universally adopted to date.TreatmentControversy continues to surround the optimal treatmentof GD in children and adolescents. Treatmentis aimed at either pharmacological blockade of thyroidhormone synthesis with ATDs or permanent thyroidablation with either RAI or surgery, approachesthat have not changed in >60 years. Each therapeuticstrategy has its advantages and disadvantagesso therapy should be individualized.Medical TherapyMedical therapy continues to be the initial choice ofmost pediatric endocrinologists. The thiouracil compoundspropyl thiouracil (PTU), methimazole (MMI)and carbimazole exert their antithyroid effect byinhibiting the organification of iodine and the couplingof iodotyrosine residues on the Tg moleculeto T 3and T 4. MMI (or carbimazole) is preferred inmost pediatric patients because of the risk of PTUinducedhepatotoxicity (discussed in further detailbelow). MMI also has a longer half life than PTUand is associated with more rapid correction of thehyperthyroidism 17 . An exception is the use of PTUduring the first trimester of pregnancy because ofpotential MMI teratogenicity 18 . The initial dosageof MMI is 0.5-0.7 mg/kg/day given every 12 hourswith a maximum daily dose of 30 mg and of PTU is5-7.5 mg/kg/day given every 8 hours with a maximaldose of 300 mg daily. In severe cases, a beta-adrenergicblocker (atenolol, 25 to 50 mg daily or twicedaily) can be added to control the cardiovascularoveractivity until a euthyroid state is obtained. Patientsshould be followed every 4 to 6 weeks untilthe serum concentration of T 4(or free T 4) and totalT 3normalizes. Once the T 4/free T 4and T 3havenormalized, one can either decrease the dosageof thioamide drug by 30% to 50% or, alternatively,wait until the TSH begins to rise and add a small,supplementary dose of L-thyroxine (block-replaceregimen). The TSH concentration may take severalmonths to normalize and so should not be used asa guide to therapy initially. Monotherapy has the advantagethat disease activity can be assessed anda smaller drug dosage is used, an advantage sincetoxic reactions to MMI appear to be dose-related.Maintenance doses of MMI may be administeredonce daily. PTU is given twice daily. Usually patientscan be followed every 4 months once thyroid functionhas normalized.Toxic drug reactions (erythematous rashes, urticaria,arthralgias, transient granulocytopenia (

Graves disease (GD) in childhood and adolescence: current concepts and controversieslikely to have persistently elevated TSH receptorAbs at 13-24 months, the best predictor of an immunologicalresponse to therapy was a fall in TSHreceptor Abs at 6 months. Similar results have beenreported in adults.The goals of ATD therapy include achievement of apermanent remission or simply a bridge to future definitivetherapy at an age when it will be safer and/orbetter tolerated. Some children and adolescents whorelapse off therapy can be maintained indefinitely ona low, once daily dosage of MMI without any adverseeffects. On the other hand, should a continued highdose of ATDs be required, permanent thyroid ablationshould be considered.Radioactive IodineDefinitive therapy with either medical (RAI) or surgicalthyroid ablation is usually reserved for patientswho have failed drug therapy, developed a toxic drugreaction, or are non compliant. In recent years, however,RAI is being favored increasingly by some pediatricendocrinologists, even as the initial therapy 27 .The advantages are the relative ease of administration,the reduced need for medical follow up andshort-term safety. RAI should not be used in patientswith a large goiter because the response to 131I therapymay be poor and should be used with caution ifsignificant opthalmopathy is present and in children

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MESA REDONDARev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.175CONTROVERSIAS EN INDICACIONES Y TRATAMIENTO CON HORMONA DECRECIMIENTO (HGH)Problemática de las determinaciones hormonales deleje GH-IGF. (hormona de crecimiento - factor de crecimiento insulinoidetipo I)Mª Luisa Granada Ybern 1 , Carolina Gómez Gómez 1 , Fernando Moreno Flores 1 , LauraAudí Parera 2 .1Servicio de Bioquímica, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona.2Unidad de Endocrinología Pediátrica, CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Vall d’Hebron,Institut de Recerca (VHIR), Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.ResumenLa evaluación del eje somatotropo resulta complejaen parte por su propia fisiología: la secreción pulsátilde la hormona de crecimiento (GH), su regulación,la variación de la secreción en diferentes etapas dela vida, etc. que dificultan el establecimiento de normalidado suficiencia y obliga a realizar pruebas deestimulación o supresión para diagnosticar el déficito el exceso de secreción, respectivamente. La interpretaciónde las concentraciones de GH históricamentehabían presentado grandes dificultades porla variabilidad de los resultados en función del inmunoensayoempleado. Esto propició la necesidad deconsensuar criterios en relación a la estandarizaciónde los ensayos y la especificidad de los anticuerposque fueron aprobados por la mayoría de las sociedadescientíficas internacionales. En los últimos años laaplicación de estos criterios se ha traducido en unamejor comparabilidad de los resultados de GH.Palabras clave: hormona de crecimiento, IGF,IGFBP-3 , Subunidad ácido lábil, inmunoensayo, estandarización.Las concentraciones de IGF-1 y algunas de susproteínas transportadoras reflejan la secreción integradade GH aunque también están reguladospor otros múltiples factores que pueden afectar suexpresión y su acción. La determinación de IGF-1presenta dificultades metodológicas debido a quecircula en su mayor parte unido a proteínas transportadorasque interfieren en su determinación. Enla actualidad existen grandes discrepancias en losresultados de IGF-1 obtenidos por distintos inmunoensayos.Existen nuevos métodos para evaluarla IGF-1 biológicamente activa, aunque no estánextendidos en la práctica clínica.El objetivo de este trabajo es revisar los aspectosfisiológicos y metodológicos para la correcta interpretaciónde las pruebas de valoración del eje somatotropo.IntroducciónEl diagnóstico bioquímico de los trastornos del ejesomatotropo se realiza mediante la determinaciónde las principales hormonas de este eje, la hormonade crecimiento (GH), los factores de crecimientoa través de los cuales realiza su acción y algunasde sus proteínas transportadoras, reguladas a suvez por la propia GH.La evaluación de este eje resulta compleja en partepor aspectos inherentes a su propia fisiología:la hormona de crecimiento tiene una secreciónpulsátil y un ritmo circadiano con picos máximoscoincidiendo con las fases del sueño profundo, suregulación neuroendocrina es compleja ya que sehalla regulada por factores estimuladores hipotalámicos(GHRH) o del cortex cerebral e inhibidores(somatostatina), y las pautas de secreción presentangrandes variaciones en las diferentes etapasde la vida, en función del sexo, de la edad y delestadio puberal, etc. que dificultan el establecimientode normalidad o suficiencia de secreciónde GH y obligan a realizar pruebas de estimulacióno de supresión para diagnosticar la presencia dedéficit o de exceso de secreción de GH, respectivamente.La interpretación de las concentracionesplasmáticas de GH medidas por inmunoensayoshistóricamente había presentado grandes dificultadespor la gran variabilidad de los resultados enfunción del inmunoensayo empleado. Esto puso enevidencia la necesidad de consensuar criterios enrelación a las principales causas de confusión delos inmunoensayos como son la estandarización yla especificidad de los anticuerpos empleados, quefueron aprobadas por la mayoría de las sociedadescientíficas internacionales. En los últimos años se15

Mª Luisa Granada Ybern, Carolina Gómez Gómez, Fernando Moreno Flores, Laura Audí Pareraha universalizado la aplicación de estos criterios loque se ha traducido en una mejor comparabilidadde los resultados de GH.Las concentraciones de IGF-1 y algunas de susproteínas transportadoras tienen una producciónfundamentalmente hepática y reflejan la secreciónintegrada de GH pero también están regulados pormúltiples factores como por ejemplo citocinas, factoresde crecimiento, lipoproteínas, hormonas esteroideas,etc. que pueden afectar en gran manerasu expresión y su acción. La determinación de lasconcentraciones plasmáticas de IGF-1 presentaademás dificultades desde el punto de vista metodológicodebido a que circula en su mayor parte unidocon gran afinidad a proteínas trasportadoras conlas que forman complejos de alto peso molecularque interfieren en su determinación. Actualmente seestán llevando a la práctica clínica nuevos métodosutilizados en plataformas de investigación, como porejemplo la espectrometría de masas que se proponecomo alternativa a los inmunoanálisis; asimismose han desarrollado métodos que pueden evaluar laIGF-1 biológicamente activa, que aunque no estánextendidos en la práctica clínica podrían abrir nuevasvías de conocimiento en el futuro.El objetivo de este trabajo es revisar los aspectosfisiológicos y metodológicos que es importante conocerpara la correcta interpretación de las pruebasde valoración del eje somatotropo.PROBLEMÁTICA EN LA DETERMINACIÓN DE GHDebido a la naturaleza pulsátil de la secreción de laGH, la medida aislada de la concentración de GHplasmática tiene escaso interés diagnóstico. Laspruebas para diagnosticar el déficit de secreción deGH valoran fundamentalmente el incremento de GHen respuesta a estímulos fisiológicos o farmacológicos,mientras que para detectar un exceso de secreciónse evalúa la capacidad de inhibición de lasecreción de GH. Sin embargo la secreción de GHtanto estimulada como espontánea varía en funciónde la edad, el sexo, el estadio puberal y del estadonutricional del individuo. Es, por lo tanto, prácticamenteimposible disponer de valores de referenciapara las diferentes pruebas, en las distintas edades,sexo y estadíos puberales. Así pues, en general,suelen adoptarse los valores de corte publicadosen la literatura o consensuados internacionalmente.Durante muchos años se ha utilizado el punto decorte de 10 ng/mL que fue establecido en los años70s utilizando radioinmunoensayos policlonales. Sinembargo, la concentración de GH medida dependedel método utilizado y no siempre es posible extrapolarlos resultados de GH obtenidos con distintosmétodos. Esta falta de concordancia en los resultadosde GH medidos por diferentes inmunoensayostiene varias causas, si bien hay que reconocer queel esfuerzo realizado por las diferentes SociedadesCientíficas para homogeneizar algunos de los factoresresponsables de las discrepancias, sobre todoen relación a la estandarización y a la especificidadde los anticuerpos de los inmunoensayos, está empezandoa dar sus frutos y en los últimos años seha conseguido disminuir en gran medida la variabilidad.Causas de variabilidad en los inmunoensayospara medir hormona de crecimiento.Heterogeneidad de la molécula de la GHLa GH es una proteína secretada por las células somatotropasde la hipófisis anterior que tiene 191 aminoácidos(aa) y una estructura tridimensional condicionadapor la presencia de 2 puentes disulfuro. Estácodificada por el gen GH1 localizado en el brazo largodel cromosoma 17. El mRNA de GH1 se traduceprincipalmente en una proteína de 191 aa y un pesomolecular de 22 kD que es la forma de GH circulantemás abundante en sangre (aproximadamente el 75%),pero presenta tránscritos alternativos que dan lugar aotras formas de GH hipofisaria (GH 20 kD y GH 17,5kD) aunque en menor cantidad que la forma principal 1 .Una vez en sangre periférica las diferentes formas deGH se pueden unir a proteínas trasportadoras, formardímeros, trímeros, oligómeros o derivados desamidadoso N-acetilados lo que resulta en una gran heterogenidadde formas circulantes, que tienen distintostiempos de semivida y por tanto su proporción relativavaría en función del tiempo transcurrido desdeel último pico secretor 2 . Esta variabilidad molecularha sido responsable de gran parte de las diferenciasobservadas en las concentraciones medidas por distintosinmunoensayos.Cambios en los componentes principales de los inmunoensayos• Anticuerpos anti-GHLos primeros ensayos para determinar GH fueronradioinmunoensayos (RIA) competitivos. Estos ensayostenían poca sensibilidad analítica pero utilizabanantisueros policlonales que reconocían lamayoría de las formas moleculares de GH circulantes.La aparición de métodos inmunométricos queutilizaban 2 anticuerpos distintos, generalmentemonoclonales, para reconocer 2 epítopes distintosde una misma molécula supuso una gran mejoraen la sensibilidad y especificidad de los inmunoensayos,pero en el caso de la GH este aumento deespecificidad resultó en una gran disparidad de losresultados obtenidos con los diferentes ensayos 3, 4 .Esto era debido a que en cada inmunoensayo lasdiferentes combinaciones de anticuerpos permitíanreconocer una, varias o todas las formas molecularesde la GH. Además hay que recordar que en16 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Problemática de las determinaciones hormonales del eje GH-IGF (hormona de crecimiento - Factor de crecimiento insulinoide tipo I)aquel momento las determinaciones hormonales serealizaban con kits comerciales manuales y existíauna amplia oferta comercial, siendo habitual queen una misma área geográfica cada laboratorio utilizaseun kit comercial distinto.• Ensayos inmunofuncionalesLa enorme discrepancia en los resultados de la GHse atribuyó en parte a que se estaban midiendo diferentesproporciones de moléculas de GH inmunoreactivas(las que son detectadas por los anticuerpos)y no la GH bioactiva (aquella con actividadbiológica). En este sentido Strassburger desarrollóun ensayo inmunofuncional: LIFA (Ligand ImmunoFunctional Immunoassay) 5 para cuantificar la GHbiológicamente activa. Este ensayo utiliza un anticuerpomonoclonal anti-GH con especificidad frentea uno de los lugares de unión de la GH al receptor(receptor binding site 2) y en lugar de un segundo anticuerpoutiliza la proteína de transporte relacionadacon el receptor de la GH (GHBP recombinante) quese une a la GH a través del receptor binding site 1.Tras incubación y lavado, se añade un anticuerpoanti-GHBP marcado y la señal es proporcional a lacantidad de GH en la muestra funcionalmente activa.Aunque conceptualmente era un método ideal parael diagnóstico de las alteraciones del eje somatotropo,estudios comparativos no demostraron ventajasapreciables respecto a otros inmunoensayos comercializados,los puntos de corte eran muy distintos 6y, en la actualidad, al no estar automatizado, su usoestá poco extendido. Posiblemente podría ser útil enaquellos raros casos en que se sospecha la presenciade GH biológicamente inactiva.• Estandarización de los ensayos de GHOtro factor que ha sido causa de discrepancia enlos resultados de GH ha sido los cambios en laestandarización de los inmunoensayos. Los calibradoresutilizados en los inmunoensayos se estandarizanfrente a estándares internacionales (IS),cuya potencia biológica en UI o bioactividad seacordada después de una exhaustiva valoraciónpor expertos en estudios internacionales colaborativos.El primer estándar para GH procedía de unextracto de pituitaria bovina (WHO IS 55/1) y se leasignó una bioactividad de 1 (1IU/mg proteína). Lossiguientes estándares se obtuvieron de extractoshipofisarios humanos y su bioactividad se valoróteniendo como referencia el primer estándar, así alWHO IS (66/217) se le asignó una bioactividad de3,5 UI/1,75 mg de proteína por lo que para convertirlas UI en ng/mL había que aplicar un factor de“2”; al siguiente estándard, el WHO IS (80/505) se leasignó una potencia de 4,4 IU/1,7 mg y por lo tantoel factor de conversión era de 2,6. Estos estándaresobtenidos de extractos hipofisarios conteníanlas diferentes formas moleculares de la GH secretadaspor la hipófisis, sin embargo su cantidad eralimitada, por lo que cuando se agotaban debían sersubstituidos por un nuevo candidato, con diferenteproporción de formas moleculares, cuya actividadhabía que valorar y consensuar nuevamente. Detal manera que en la práctica ocurría que duranteaños coexistían en un mismo período de tiempoinmunoensayos calibrados frente a diferentes estándaresinternacionales con diferentes factores deconversión 7 . Además, las concentraciones de GHse expresaban en mUI/mL y/o en ng/mL lo que resultabaen una fuente más de confusión.El resultado de todos estos factores, fundamentalmentela coexistencia de métodos con diferentesanticuerpos y estándares, resultó en un aumento dela variabilidad global de los resultados de GH emitidospor los diferentes laboratorios que según losdatos del programa de calidad externo UK NEQASfor Peptide Hormones en el Reino Unido pasó deun 20% en el año 1989 a más del 30% en el año1998 8 .Sensibilidad de los inmunoensayos de GHOtro factor importante a tener en cuenta en los inmunoensayosde GH es su sensibilidad analítica.Ésta ha ido mejorando progresivamente en los últimosaños y actualmente en la mayoría es inferiora 0,05 ng/mL aunque con diferencias importantesentre inmunoensayos 9 . Este aspecto es importantesobre todo para la interpretación de las pruebas desupresión de GH tras sobrecarga oral de glucosaque se realizan para descartar un exceso de secreciónde GH, pero tiene poca trascendencia en laspruebas que se realizan en Pediatría ya que es excepcionalla presencia de un exceso de secreciónde GH durante la infancia.Adopción de acuerdos internacionales para armonizarlos resultados de GHA partir de este punto hubo una reacción de las SociedadesCientíficas que dio lugar a la planificaciónde una serie de medidas orientadas a solventar elproblema de comparabilidad de los resultados deGH ya que tenía un impacto muy negativo en el diagnósticoy seguimiento de los pacientes con alteracionesdel eje somatotropo 10 . Con el fin de disponer deun estándar definitivo, en el año 1994, se estableciópor primera vez un estándar internacional para GH(WHO IRP 88/624) 11 procedente de DNA recombinante22 kD rhGH lo cual aseguraba una producciónilimitada. En el 2001 se aprobó un segundo estándarrecombinante (WHO IS 98/574) 12 similar al anteriorpero en el que se había mejorado el control de lasimpurezas y se definió la concentración de proteínaen función de la GH 22 kD monomérica presenteconsensuándose una actividad específica de 3 IU/mg. Estos nuevos estándares recombinantes tenían35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica17

Mª Luisa Granada Ybern, Carolina Gómez Gómez, Fernando Moreno Flores, Laura Audí Parerala desventaja de no representar la heterogeneidadreal de la molécula natural de GH ya que contienenúnicamente la isoforma 22 kD, sin embargo la posibilidadde producirlos de manera indefinida evitaríala necesidad de más cambios en el futuro.Las Sociedades Internacionales Clínicas, de Laboratorioy de la industria farmacéutica consensuaronuna serie de medidas para armonizar los resultadosde GH: adoptar el nuevo estándar recombinanteWHO IS 98/574 para calibrar los inmunoensayos,informar las concentraciones de GH en unidadesmasa (ng/mL o ug/L) y utilizar anticuerpos en losinmunoensayos que reconociesen la forma molecularprincipal de la GH (la GH 22 kD). La implementaciónde estas medidas ha requerido unos años,pero en la actualidad se han adoptado de maneracasi generalizada a nivel internacional 13 .Situación actual de los inmunoensayos para medirGHParalelamente, el laboratorio clínico hormonal hasufrido grandes transformaciones. La aparición deinmunoensayos que no utilizaban isótopos radioactivospermitió su incorporación en analizadores automatizados,que progresivamente han ido sustituyendolas determinaciones con kits manuales. Enel caso de la GH y, como veremos posteriormente,también de la IGF-1, las plataformas automatizadasque ofrecen la GH en su panel es bastante limitadapor lo que de una forma indirecta las determinacionesde GH se han ido concentrando progresivamenteen unos pocos analizadores y en todos ellosse han implementado las medidas consensuadasinternacionalmente para armonizar las determinacionesde GH.La aplicación del nuevo estándar internacional setradujo en una disminución de las concentracionesde GH medidas. En un estudio, realizado en sietehospitales de toda España, se compararon las concentracionesde GH obtenidas en 1047 muestrasmedidas en el analizador Immulite (Siemens) conambos estándares, observándose que los resultadosde GH obtenidos con el nuevo estándar eranun 25% más bajas que con el anterior:GH ng/mL (IS 98/574) = 0,74 x GH ng/mL (ISTabla 1. Tabla de equivalencia de las concentraciones de GHmedidas con el nuevo estándar internacional (IS 98/574) poranalizador Immulite (Siemens).IS 80/505 IS 98/57410 ng/ml 7,4 ng/ml6 ng/ml 4,4 ng/ml3 ng/ml 2,2 ng/ml1 ng/ml 0,75 ng/ml80/505) + 0,01.Se calcularon las equivalencias y se enviaron sendasnotas explicativas elaboradas por los miembrosde la Comisión de Hormonas de la Sociedad Españolade Bioquímica Clínica y Patología Molecular(SEQC) en las que se informaba de las nuevasequivalencias (Tabla 1) y que fueron publicadas enlas revistas de la Sociedad de Endocrinología y Nutricióny en la de Pediatría 14 .Chaler et al 15 , reevaluan el punto de corte para laspruebas de estimulación farmacológicas de GHque habían situado en 6,1 ng/mL con un ensayocalibrado frente al estándar anterior (IRP 80/505) ylo establecen en 4,7 ng/mL que es el equivalenteutilizando un inmunoensayo calibrado frente al nuevoestándar IS 98/574. En esta línea, las publicacionesmás recientes abogan por disminuir el puntode corte para las pruebas de estímulo de la GH ysituarlo entre 4 -7 ng/mL 15, 16, 17 .En un estudio en el que participaron varios hospitalesde nuestro país se compararon resulltados deGH obtenidos con las principales plataformas automatizadasde GH: Immulite 2000 (Siemens), LIAI-SON (DiaSorin), IDS-iSYS (VITRO) y COBAS e411(ROCHE). Todos ellos son ensayos inmunométricosquimioluminiscentes, calibrados frente al nuevo estándarIS 98/574, que utilizan una combinación deanticuerpo monoclonal y policlonal (COBAS e411 eIMMULITE 2000) o dos anticuerpos monoclonales(LIAISON e IDS-iSYS). Los resultados pusieron demanifiesto que no habían diferencias significativasentre los inmunoensayos que, además del mismoestándar, utilizaban dos anticuerpos monoclonales(LIAISON e IDS-iSYS), aunque sí las había entrelos métodos que utilizaban una combinación deanticuerpo monoclonal y policlonal (Figura 1) 18 . Estoapoya otros trabajos publicados que sugieren que laadopción de un único estándar ha mejorado la comparabilidadde los métodos para determinar GH yque, en el momento actual, el tipo de anticuerpo utilizadoparece ser la principal causa de variabilidad.En Holanda la adopción de un único estándar se tradujoen una disminución de la variabilidad entre losinmunoensayos de GH de un 25% a un 15% 19 .A partir de los datos del programa de Control Externode Calidad de la Sociedad Española de BioquímicaClínica y Patología Molecular en el que participanla mayoría de los laboratorios clínicos de nuestropaís, se pueden conocer los métodos utilizados porlos participantes para los diferentes parámetros y lavariabilidad de los resultados. En el caso de la GH,el último informe disponible que corresponde a losresultados analizados en el año 2011 reveló que deltotal de laboratorios que participaron en el controlexterno para GH (n=72), el 87,9 % de laboratorios(n=62) utilizaba la plataforma Immulite de Siemens,18 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Problemática de las determinaciones hormonales del eje GH-IGF (hormona de crecimiento - Factor de crecimiento insulinoide tipo I)100IDS-iSYS (VITRO)Cobas e 411(ROCHE)Immulite 2000 (SIEMENSLiaison (DiaSORIN)Concentración de GH (ng/mL)1011,0E-5< 5 ng/mL5-10 ng/mLFigura 1. Comparación de los resultados de GH obtenidos mediante 4 inmunoensayos automatizados. Se muestran las concentracionesmedianas (P25-P75) de GH (ng/mL) en 112 muestras de 72 pacientes, de edades comprendidas entre 4 y 79años, basales (67) y tras estímulo (45) en las que se ha determinado la GH por 4 analizadores automáticos: Immulite 2000(Siemens), LIAISON (DiaSorin), IDS-iSYS (VITRO) y COBAS e411 (ROCHE). Los resultados se han estratificado en 3 gruposen función de la concentración de GH. Se observaron diferencias significativas entre los grupos, excepto entre los resultadosde LIAISON y IDS-iSYS en los grupos 5-10 ng/mL y >10 ng/mL.18Mauri M , Casamitjana R, Jaén M , Alfayate R, Bastande N, Cardona J , Granada ML. Comparación de cuatro métodos automatizadospara la determinación de somatotropina (GH) después de la unificación de la estandarización. V Congreso Nacionaldel Laboratorio Clínico, 9-11 de Noviembre de 2011, Málaga.9 utilizaban otras plataformas automatizadas [AccesssUnicel DxI (Izasa), Architect (Abbot), Liaison(DiaSorin), Centauro (Siemens), iSYS (IDS)] y sólouno realizaba un método inmunométrico manual ydestacaron que el coeficiente de variación globalpara la GH fue de 9,4%, mientras que el año anterior(2010) había sido del 19,96% 20 .En general podemos decir que en la actualidad seha logrado reducir mucho la variabilidad de los resultadosaunque existen todavía factores que justificandiscrepancias, entre los que podemos citar lasdiferencias en la matriz utilizada para los calibradores,diferencias en las interferencias con las proteínasde transporte de la GH (GHBP) o con algunosfármacos (como el Pegvisomant), en la reactividadcruzada con las otras formas moleculares de la GH,entre otras.PROTEÍNA TRANSPORTADORA DE GH (GHBP)La hormona de crecimiento circula unida a unaproteína trasportadora de alta afinidad, la GHBP(growth hormone binding protein) que se correspondecon el dominio extracelular del receptor tisularde la GH 21 . Éste se libera al torrente circulatoriopor un mecanismo de proteolisis, se une a la GH yalarga su vida media.Interés de su determinación y métodos de cuantificaciónLa medición de GHBP en suero ha sido consideradade interés en síndromes de insensibilidad a laGH como reflejo de la abundancia de GHR, sobretodo de origen hepático, de modo que sus concentracionesestarán muy bajas o serán indetectablesen las patologías genéticas o adquiridas quecursan con disminución o pérdida de la expresiónde GHR. Entre las formas genéticas destaca el síndromede Laron, enfermedad autosómica recesivadebida a mutaciones inactivadoras en el gen GHRque afecta a la expresión de GHR y cursa con tallabaja y resistencia a la GH. En los pacientes con resistenciaa la GH por mutaciones en el gen GHR, lasconcentraciones séricas de GHBP son muy bajas oindetectables en las mutaciones localizadas en losexones 3 a 7 que afectan a la porción extracelularde la proteína GHR, pero son normales o inclusoelevadas en las mutaciones menos frecuentes que35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica19

Mª Luisa Granada Ybern, Carolina Gómez Gómez, Fernando Moreno Flores, Laura Audí Pareraafectan a la porción transmembrana o intracelularde la proteína. Por otro lado, las concentracionesde GHBP pueden estar disminuidas por causas adquiridasde insensibilidad a la GH como pueden serlos estados catabólicos o la malnutrición.La medición de la GHBP en suero se realizaba clásicamentecon ensayos de unión seguidos de inmunoprecipitación,adsorción con carbón dextranoo mediante cromatografía de filtración en gel 22 . Sinembargo eran métodos muy engorrosos, laboriosos,lentos y caros que se han ido abandonandoprogresivamente. Posteriormente se desarrollaroninmunoensayos funcionales, es decir, que cuantificanla GHBP funcionalmente activa 23, 24 y existentambién ELISA comerciales.Se ha descrito un polimorfismo del gen del receptorde la GH (GHR) que consiste en la retención odeleción del exón 3 que da lugar a isoformas delreceptor con el exón 3 eliminado (3-deleted o d3-GHR) o completo (full-length o fl-GHR). La distribuciónde este polimorfismo en la población españolaha revelado que en los pacientes con talla baja ySGA es superior la frecuencia de la forma alélica fl/fl respecto a la población adulta de talla normal 25 .La forma homocigota d3/d3 se ha asociado a mayorrespuesta al tratamiento con GH en algunosestudios 26 y a alteraciones en el desarrollo puberal,aunque en otros no se hallan diferencias significativasen la respuesta a la GH exógena ni en lapubertad 27 . Aunque el análisis de polimorfismos sehace mediante estudios genéticos, recientementese han desarrollado alternativas que consisten eninmunoensayos capaces de medir la proteína detransporte GHBP 3-positiva [E3(+)-GHBP] y la total,de modo que, de la relación entre ambas, se puedeestablecer el estado del polimorfismo 28, 29 .FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSU-LINA DE TIPO I Y PROTEÍNAS DE TRANSPORTEDE LOS IGFS (IGFBPS)Los IGFs son péptidos con una estructura homólogaa la proinsulina. Existen 2 tipos de IGFs, el IGF-1que es el que tiene interés en la evaluación del ejesomatotropo y es al que nos referiremos en estecapítulo y el IGF-2 que parece tener importanciadurante la vida fetal y que puede estar aumentadoen algunas neoplasias 30 . El IGF-1 es el que mejorse correlaciona con el estado secretor de GH en lavida postnatal, se sintetiza en el hígado y en múltiplestejidos bajo la acción de la GH y es el principalmediador de su acción. Tiene acción estimuladorade crecimiento, potencia la acción de la insulina yregula la proliferación celular. Ejerce un retrocontrolnegativo sobre la secreción de la GH, a nivel hipofisarioe hipotalámico. Las proteínas de transporte delos IGFs (IGFBPs) forman una gran familia de la quese han descrito 6 formas principales. Además, sehan descrito otras proteínas estructuralmente relacionadas,las IGFBPrp (IGFBP related proteins) quepresentan menor afinidad para los IGFs y unas proteasastisulares de las IGFBP, que fragmentan estasproteínas alterando su unión con los IGFs 31 . Estasproteínas junto a los propios IGFs y sus receptoresse engloban actualmente en el llamado sistema IGFque tiene una gran trascendencia en el crecimientoy diferenciación de células normales y malignas.Factor de crecimiento similar a la insulina de tipo1 (IGF-1)Es el principal marcador periférico de acción de laGH. Se utiliza en el diagnóstico de los déficits de GH,aunque tiene baja sensibilidad, y en el diagnósticodel exceso de secreción de GH para el que es unmarcador sensible y específico. Es un marcador importanteen los casos de insensibilidad o resistenciaa la GH, en los que las concentraciones de GHpueden estar aumentadas, y sirve para monitorizarel efecto del tratamiento con GH exógena.Factores a considerar en relación a las medidasde IGF-1El IGF-1 circula en su mayor parte unido a IGFBP-3o a IGFBP-5 y a otra proteína llamada subunidadácido-lábil con las que forma un complejo ternariode alto peso molecular que alarga su vida media. Adiferencia de la GH, las concentraciones de IGF-1permanecen relativamente estables durante el díay no se ven afectadas por la ingesta ni por el tipode alimento, por lo que la extracción de la muestrapara la determinación de IGF-1 durante el día nonecesita una estricta estandarización 32 .Existe sin embargo una gran variabilidad biológicade la IGF-1, tanto intraindividual como interindividual.Diversos estudios han demostrado que la variabilidadintraindividual en las concentraciones deIGF-1 se halla entre el 10 y el 21% y la interindividualentre el 44 y el 77%. En el estudio de Milani etal. 33 compararon el IGF-1 en 2 muestras de suerode un mismo sujeto con un intervalo de 2 semanas,en un grupo de 84 voluntarios con edades entre 50y 90 años y observaron una variabilidad entre la primeray la segunda medida de entre el 10 y el 30%.Nguyen et al. determinaron IGF-1 en 3 muestras desuero de 1100 atletas de élite voluntarios con 2-3semanas de diferencia, obteniendo una variabilidadintraindividual del 21%, muy superior a la imprecisióndel ensayo (6%); observaron además queindividuos con valores extremos tendían a normalizarseen las siguientes extracciones 34 . Erotokritou-Mulligan et al. determinaron los niveles de IGF-1 en4 muestras de 381 voluntarios, a lo largo de un año,obteniendo una variación intraindividual del 14-16%y una variación interindividual del 44-77% con uncoeficiente de variación (CV) del ensayo del 4% 35 .20 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Problemática de las determinaciones hormonales del eje GH-IGF (hormona de crecimiento - Factor de crecimiento insulinoide tipo I)Teniendo presente esta gran variabilidad biológica,deberían comprobarse aquellas determinacionescon concentraciones de IGF-1 cercanas a los límitesde decisión.Se cree que gran parte de esta variabilidad interindividualen el IGF-1 tiene una causa genética 36 .También se han descrito factores raciales comocausa de variabilidad entre sujetos. En un estudiotransversal realizado en más de 6.000 individuosen Norte América [US National Health and NutritionExamination Survey III (NHANES III)] 37 se detectarondiferencias importantes en función de la raza siendolas concentraciones de IGF-1 significativamenteinferiores en las mujeres blancas con respecto a lasnegras mientras que los valores más elevados delcociente IGF-I/IGFBP-3 fueron hallados en hombresblancos. En un estudio longitudinal realizado en niñosy adolescentes en Estados Unidos, observaronque las concentraciones de IGF-1 eran significativamentemás elevadas en los niños negros prepuberalescon respecto a los blancos y que, durantela pubertad, las concentraciones de IGFBP-3 disminuían,por lo que el cociente IGF-I/IGFBP-3 era másalto en los varones de raza negra 38 . Se desconocesi las diferencias halladas entre razas pueden sersecundarias a distintos hábitos alimentarios, a diferenciasen la distribución de la grasa o a diferenciasen hábitos tóxicos.Las concentraciones de IGF-1 presentan grandesvariaciones en función de la edad, el sexo y el desarrollopuberal por lo que es fundamental disponerde valores de referencia adecuados para lacorrecta interpretación de los resultados. En losprimeros años de la vida son muy bajas, aumentanprogresivamente durante la infancia y al llegara la pubertad presentan un fuerte incremento quees paralelo al aumento de la secreción de hormonade crecimiento y de los esteroides gonadales. Lasconcentraciones son máximas en el adulto joven y,a partir de entonces, durante la vida adulta se produceuna disminución lenta y progresiva. Las concentracionesde IGF-1 son algo más elevadas enel sexo femenino, sobre todo en la pubertad, adelantándoseen 1-2 años el pico máximo debido fundamentalmentea las diferencias madurativas 39, 40 .Por el contrario, en adultos, el promedio de IGF-1 enhombres es algo más alto que en mujeres aunqueen muchos estudios las diferencias no llegan a sersignificativas 41 . Debido a esta variabilidad de losvalores de referencia es de gran utilidad, sobre todoen el seguimiento de los pacientes, transformar lasconcentraciones de IGF-1 en puntuaciones de desviaciónestándar (SDS) respecto a la edad, sexo yestadío puberal. Para cualquier edad, la normalidadestá comprendida entre ± 2 SDS 42 .Otro factor importante a considerar en relación alIGF-1 es el estado nutricional. Existe una relaciónen forma de “U” entre los valores de IGF-1 estandarizados(IGF-1-SDS) y los marcadores de estadonutricional como son el índice de masa corporal(IMC) o el perímetro de cintura 43 . Se observa disminuciónen el IGF-1-SDS, tanto en sujetos con IMCinferior a la normalidad como en sujetos con obesidadimportante 44 .Métodos para la determinación de IGF-1 en plasmaLas concentraciones plasmáticas de IGF-1 se determinanmediante inmunoensayos competitivos oen la actualidad más frecuentemente inmunométricos,y se utilizan antisueros policlonales o anticuerposmonoclonales 45 . Uno de los principalesproblemas que presenta su determinación derivade que el IGF-I circula unido a proteínas transportadorasde alta afinidad que interfieren en la unióncon el anticuerpo 46 . El método de referencia paraseparar el IGF-1 de sus proteínas transportadorases la cromatografía de filtración con columna deSephadex a pH ácido, pero es un método muy laboriosoque no es aplicable en el laboratorio clínico.Se han utilizado diferentes métodos de extracciónpara separar los IGFs de sus proteínas transportadorascon eficiencia variable como la cromatografíaen fase sólida, la precipitación con ácido-etanol, laultracentrifugación entre otros 47 . En la actualidad elmétodo más utilizado es el de la separación funcionaldescrito inicialmente por Blum 48 ya que seha podido adaptar fácilmente a las plataformas deinmunoensayos automatizados. Consiste en acidificarel medio para separar los IGFs de las IGFBPsy de la ALS y, a continuación, bloquear los lugaresde unión de las IGFBPs con un exceso de IGF-2con lo que todo el IGF-1 queda libre en la muestra ypuede ser medido. Existe pues mucha variabilidaden los resultados de IGF-1 medidos por diferentesensayos ya que, a los factores clásicos de variabilidadcomo son los diferentes anticuerpos y la estandarización,se añade la variabilidad de los métodospara separar las proteínas transportadoras 41 .Durante años la mayoría de los inmunoensayospara medir IGF-1 estaban calibrados frente al patróninternacional WHO NIBSC 87/518. Se tratabade un estándar de baja pureza (alrededor del 44%),cuyo contenido proteico fue asignado por consensoy en el que posteriormente se demostró que la concentraciónasignada era mayor que la “real” 49 (medidapor análisis cuantitativo de aminoácidos); porlo tanto, la mayoría de datos sobre concentracionesde IGF-1 disponibles en la literatura sobreestimanlas concentraciones reales de IGF-1. Sin embargo,las reservas de este preparado se agotaron yhubo que buscar una alternativa. Recientemente seha aprobado un nuevo estándar internacional paraIGF-1, codificado como WHO NIBSC IS 02/254, quecontiene IGF-1 recombinante (r-IGF-1) con una pu-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica21

Mª Luisa Granada Ybern, Carolina Gómez Gómez, Fernando Moreno Flores, Laura Audí Parera12001000800IGF-I (ng/mL)600400200A00 10 20 30 40 50 60 70Edad (años)P5DiaS (H) P95 DiaS (H) P 2,5 Siemens P 97,5 Siemens12001000800IGF-I (ng/mL)600400200B00 10 20 30 40 50 60 70Edad (años)P2,5 IDS-iSYS P97,5 IDS-iSYS P2,5 Siemens P 97,5 SiemensFigura 2. Comparación de los valores de referencia para IGF-1 para las diferentes edades para según los datos aportadosen el prospecto de la casa comercial. (A) Immulite (Siemens) y Liaison (DiaSorin). En el caso del Liaison (DiaSorin) existen valorespara ambos sexos y se han utilizado los valores correspondientes al sexo masculino. (B) Immulite (Siemens) y iSYS (IDS).reza superior al 97% 50 . Dado que la estandarizaciónde los ensayos tiene una gran repercusión enla cuantificación de cualquier hormona es de esperarque los resultados obtenidos con el nuevo estándarse modifiquen mostrando concentracionesmás bajas.La situación de los inmunoensayos para IGF-1 esparalela a la comentada en el caso de la GH, peroen este caso la oferta de plataformas automatizadasen aún más restringida. En los últimos años granparte de los laboratorios nacionales e internacionaleshabían automatizado la determinación de IGF-1con el analizador Immulite (Siemens). Pero desdefinales del 2012 el suministro de este reactivo se havisto interrumpido por haberse detectado ciertosproblemas en su fabricación. Esto ha obligado ala mayoría de laboratorios a buscar una alternativaque, en el caso de ensayos automatizados, es muylimitada. El cambio de método en el caso del IGF-1conlleva el cambio en los valores de referencia queen algunos casos son muy diferentes y durante untiempo habrá que evaluar si el nuevo método seadapta a nuestras necesidades ya que las referenciaspublicadas con los nuevos sistemas son todavíaescasas. En general, los métodos actualmentedisponibles están calibrados frente al nuevo estándarWHO NIBSC IS 02/254 de IGF-1 recombinante,mientras que el método Immulite (Siemens) aun nohabía hecho el cambio en su estandarización. Amodo de ejemplo se muestran los gráficos que secorresponden con los límites de referencia para elmétodo Immulite (Siemens) y dos de las alternativasdisponibles (Liaison de DiaSorin) (Figura 2A)y (iSYS de IDS) (Figura 2B) donde se puede ver lagran diferencia en los valores de referencia de losdistintos métodos. En este sentido, hay que remarcarla necesidad de expresar los resultados comopuntuación Z (SDS respecto a los valores normalespara edad y sexo) que permitirá realizar el seguimientoevolutivo de los pacientes a pesar de realizarcambios en los inmunoensayos 51 .Otros ensayos para medir IGF-1Dado que las acciones mitogénicas y metabólicasdel IGF-I se producen tras su unión al receptor sehan desarrollado ensayos que permiten valorarla cantidad de IGF-1 capaz de unirse al receptorquinasa y activarlo, es decir el que es biológicamenteactivo. Se llaman ensayos KIRA (del inglésKinase Receptor Activating Assays) y cuantificanla autofosforilación intracelular del receptor al unirsela molécula de IGF-1 52 . Los resultados con estebioensayo se han comparado con el de algunos inmunoensayosy se han establecido valores de referencia53 . Aunque actualmente es básicamente unaherramienta de investigación ya que es una metodologíano disponible comercialmente, los resultadosobtenidos con ensayos como el KIRA sin duda pro-22 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Problemática de las determinaciones hormonales del eje GH-IGF (hormona de crecimiento - Factor de crecimiento insulinoide tipo I)porcionarán nuevos conocimientos sobre los factoresque regulan la bioactividad del IGF-1 en la circulaciónen estados de salud y enfermedad 54 .Actualmente, algunos de los métodos empleadosen las plataformas de investigación se están llevandoa la práctica clínica como alternativa a los inmunoanálisiscomo, por ejemplo, la espectrometría demasas. Los primeros estudios sobre la determinaciónde IGF-1 mediante este método se aplicaronal estudio de atletas en el marco del control antidoping(los análogos sintéticos de IGF-1 con unaelevada biodisponibilidad presentan diferenciasrespecto al endógeno en algún aminoácido y estosólo puede ser detectado con análisis de espectrode masas). Sin embargo, recientemente se hanpublicado trabajos realizados con este método queincluyen valores de referencia realizados en un númeroimportante de sujetos normales y que permiteelucubrar que en el futuro podría ser un métodoútil en el diagnóstico clínico 55 . Sin embargo, en laactualidad, se trata de un método muy laborioso,con gran dificultad desde el punto de vista técnicoy que requiere en equipamiento muy caro.IGF-I no ligado a proteínas (IGF-I libre) en plasmaEl IGF-1 circula en su mayor parte unido a proteínastransportadoras, principalmente formando complejosternarios estables con la IGFBP-3 o la IGFBP-5 yla subunidad ácido lábil, pero también en forma decomplejos binarios con las IGFBPs que son más fácilmentedisociables. En individuos sanos y en condicionesfisiológicas, la concentración de IGF-I libremuestra una estrecha correlación con las de IGF-1total. Las variaciones observadas en IGF-I en lasdiferentes etapas del desarrollo humano se asociana cambios paralelos en la concentración de IGF-Ilibre. En el déficit de GH, la disminución de IGF-I seasocia a una disminución paralela de IGFBP-3 y deALS con lo cual se mantiene la relación entre el IGF-Itotal y el libre. Sin embargo, en algunos estadospatológicos, la relación entre el IGF-I total y el librepuede debilitarse debido a variaciones en la producciónde otras IGFBPs, en especial de IGFBP-1e IGFBP-2. Éste es el caso de la insuficiencia renalcrónica, la diabetes mellitus tipo 1 o tras ayunoprolongado en los que se observa una disminuciónimportante en el IGF-1 libre con poca o nula afectaciónde los niveles de IGF-I total.A diferencia del IGF-1 total, las concentraciones deIGF-1 libre varían a lo largo del día, con un pico durantela mañana y una disminución de las concentracionesde IGF-1 libre durante la noche, paraleloa un aumento de la IGFBP-1 56 . Además, las concentracionesse pueden modificar en función dela ingesta de alimentos por lo que la muestra paradeterminar IGF-1 libre debe ser extraída de maneraestandarizada (por la mañana y en ayunas) 57 .Métodos para determinar IGF-1 libreExisten fundamentalmente dos métodos para determinarla fracción libre de IGF-1: el método de ultrafiltraciónmediante centrifugación y los inmunoensayosdirectos con anticuerpos específicos para lafracción no unida a proteína.La ultrafiltración mediante centrifugación es el métodoconsiderado de referencia ya que permiteseparar el IGF-1 no unido sin alterar el equilibrioexistente entre la fracción libre y la fracción unida aproteínas. Es un método laborioso que precisa quesea realizado en laboratorios técnicamente cualificados58 .Los ensayos inmunométricos directos son métodosmás sencillos y rápidos, lo que permite su aplicacióna grandes series de muestras. Sin embargo,tienen el inconveniente de que además del IGF-1libre miden porcentajes variables del IGF-1 ligadoa IGFBPs, formando complejos binarios, por lo quese pueden producir diferentes grados de disociaciónque se traducirá en aumentos variables de laconcentración de IGF-1 libre medida 59 .Proteínas enlazantes de IGFs (IGFBP-3)La IGFBP-3 o subunidad ácido estable del complejoternario es la principal proteína transportadorade IGFs. Está regulada por la GH y tambiénpor el propio IGF-1 y en menor grado por el estadode nutrición. Sus concentraciones plasmáticaspresentan variaciones en función de la edad, elsexo y el estadío puberal, paralelas a las observadasen el IGF-1 aunque menos pronunciadas 60 .Las concentraciones plasmáticas se pueden modificaren función de la ingesta de alimentos porlo que es importante extraer la sangre en ayunaspara su determinación 61 . La IGFBP-3 presenta unamenor variabilidad intraindividual que la IGF-1 (esdel 10,1 %) pero la variabilidad interindividual esmuy elevada (63,9%) debido fundamentalmente avariabilidad genética 62 .La IGFBP-3 sufre degradación proteolítica porproteasas específicas presentes en diferentestejidos que desdoblan la IGFBP-3 nativa en fragmentosde menor tamaño que presentan en generalmenos afinidad por los anticuerpos dirigidosfrente a la forma intacta. Este fenómeno fueinicialmente detectado en mujeres embarazadasque presentaban concentraciones de IGFBP-3inmunorreactiva disminuídas respecto a individuosnormales acompañadas por un aumentode fragmentos proteolíticos de menor tamaño(29-30 kDa) medidos por Ligand Immunoblot 63 .Actualmente se conoce la existencia de diversasproteasas tejido específicas como el PSA (prostate-specificantigen), la plasmina, etc. que ge-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica23

Mª Luisa Granada Ybern, Carolina Gómez Gómez, Fernando Moreno Flores, Laura Audí Pareraneran fragmentos con capacidad de potenciar oinhibir la acción del IGF-1.Métodos de determinación de IGFBP-3La medición de IGFBP-3 se realiza en los laboratoriosclínicos mediante inmunoensayos. No requiereningún proceso de extracción previo, pero es muyimportante saber si los anticuerpos utilizados reconocenúnicamente la molécula intacta o tambiénlos diferentes fragmentos.Subunidad ácido lábil (ALS)Es una glicoproteína de aproximadamente 85 kDaque está regulada por la GH y que se une a los complejosIGFBP-3/IGF-1 o IGFBP-5/IGF-1 formandocomplejos de alto peso molecular que prolongan suvida media. Las concentraciones plasmáticas varíanen función de la edad. Son bajas en el recién nacido,aumentan durante la infancia y adolescencia y semantienen relativamente constantes durante la vidaadulta 64 . Se han descrito mutaciones del gen ALSque se asocian a talla baja y a concentraciones muybajas de IGF-1 y de IGFBP-3 y aumentadas de GH 65 .Las concentraciones plasmáticas de ALS aumentantras el tratamiento con GH exógena pero no despuésde tratamiento con r-IGF-1 66 . El primer inmunoensayopara medir la ALS en suero fue un RIA desarrolladoBaxter RC 67 . Posteriormente se han desarrolladovarios inmunoensayos comerciales siendo los resultadosobtenidos con diferentes métodos bastanteconsistentes 68 aunque pueden haber discrepanciasdebidas a diferencias en la glicosilación de la moléculade ALS.Bibliografía1. Baumann G. Growth hormone heterogeneity: genes,isohormones, variants, and binding proteins.Endocr Rev. 1991;12:424–49.2. J. D. Wallace, R. C. Cuneo, M. Bidlingmaier, P. A.Lundberg, L. Carlsson, C. L. Boguszewski, J. Hay,M.-L. Healy, R. Napoli, R. Dall, T. Rosén, and C. J.Strasburger. The Response of Molecular Isoformsof Growth Hormone to Acute Exercise in TrainedAdult Males J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86:200 - 6.3. Granada ML, Sanmartí A, Lucas A, Salinas I, CarrascosaA, Foz M, Audí L: Assay-dependent resultsof immunoassayable spontaneous 24-hour growthhormone secretion in short children. Acta PaediatrScand 1990;370:63-70.4. Celnicker AC, Chen AB, Wert RM, Sherman BM:Variability in the quantitation of circulating growthhormone using commercial immunoassays. J ClinEndocrinol Metab 1989;68: 469-76.5. Strasburger CJ, Wu Z, Pflaum CD. DressendorferRA Immunofunctional assay of human growthhormone (hGH) in serum: a possible consensus forquantitative hGH measurement. J Clin EndocrinolMetab. 1996; 81: 2613–20.6. Stark S, Willig RP. Growth hormone determinationin children using an immunofunctional assayin comparison to conventional assays. Horm Res.2007;68:171-7.7. Strasburger CJ, Bidlingmaier. How robust are laboratorymeasures of growth hormone status? HormRes 2005;64 (Suppl 2):1-5.8. Seth J, Ellis A, Al-Sadie R: Serum Growth HormoneMeasurements in Clinical Practice: AnAudit of Performance from the UK National ExternalQuality Assessment Scheme. Horm Res1999;51(Suppl.1):13-9.9. Arafat AM, Möhlig M, Weickert MO, Perschel FH,Purschwitz J, Spranger J, Strasburger CJ, Schöfl C,Pfeiffer AF. Growth hormone response during oralglucose tolerance test: the impact of assay methodon the estimation of reference values in patients withacromegaly and in healthy controls, and the role ofgender, age, and body mass index. J Clin EndocrinolMetab. 2008 ;93:1254-6210. Chaler E, Belgorosky A, Maceiras M, MendiorozM, Rivarola MA. Between-Assay Differences inSerum Growth Hormone (GH) Measurements: Importancein the Diagnosis of GH Deficiency in Childhood.Clin Chem 2001; 47:1735-8.11. Bristow AF, Gaines-Das R, Jeffcoate SL, SchulsterD: The first international standard for somatropin:Report of an international collaborative study.Growth Reg 1995;5:133-4112. Bristow AF, Jespersen AM. The Second InternationalStandard for Somatropin (Recombinant DNA-derived Human Growth Hormone): Preparation andCalibration in an International Collaborative Study.Biologicals, 2001;29: 97-106.13. Clemmons DR. Consensus statement on thestandardization and evaluation of growth hormoneand insulin-like growth factor assays. Clin Chem.2011 ;57:555-9.14. L. Audí Parera, ML Granada Ybern, M Mauri Dot,M Gutierrez Agullo. Estandarización inmunoanálisisde GH. Endocrinol Nutr. 2010;57:285–615. Chaler EA, Ballerini G, Lazzati JM, Maceiras24 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

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MESA REDONDARev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.170CONTROVERSIAS EN INDICACIONES Y TRATAMIENTO CON HORMONA DECRECIMIENTO (HGH)Predictores de la respuesta al tratamientocon hormona de crecimientoLaura Audí, Mónica Fernández-Cancio, Antonio CarrascosaUnidad de Investigación en Endocrinología Pediátrica.Servicio de Pediatría y Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR).CIBERER (CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III).Hospital Vall d’Hebron y Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona.ResumenAutores muy diversos han analizado la respuesta altratamiento con GH durante el crecimiento y la publicaciónde series retrospectivas ha demostrado quela respuesta presenta amplios márgenes de variabilidad,cualquiera que fuera la categoría diagnósticaatribuída al paciente. Los parámetros de respuestaanalizados son muy diversos: parámetros auxológicos,bioquimicos y genómicos. Numerosos trabajosse han dedicado a analizar si y cómo estos parámetrosbasales (previos al tratamiento) o bajo tratamientopodrían predecir la respuesta al tratamiento.También, y a la vista de la respuesta obtenida al finalizarun determinado período de tratamiento (primero segundo año, la edad del inicio del brote decrecimiento puberal, al finalizar el tratamiento o alalcanzar la talla adulta), diversos autores han calculadocómo los datos basales clínicos, bioquímicos y,a veces genómicos, junto con los obtenidos duranteel período anterior permiten refinar los análisis conla finalidad de detectar los factores predictivos y supeso relativo en la predicción. Con los resultados seconstruyen los llamados “modelos de predicción”los cuales mediante una fórmula que incluye todaslas variables predictivas y su peso relativo permitencalcular para cada paciente concreto su previsiblerespuesta. Cuanto más elevado sea el índice de correlaciónmás adecuada será la predicción. La confrontaciónde la respuesta obtenida con la respuestaprevista debería ayudar al clínico a tomar decisionessobre la conveniencia de proseguir, modificar oparar un tratamiento con GH.Palabras clave: Hormona de crecimiento, tratamiento,respuesta terapéutica, modelos de predicción.INTRODUCCIÓNDesde la introducción de la hormona de crecimiento(GH) biosintética en 1986, el uso terapéutico dela GH se amplió en el campo pediátrico al abarcarno sólo el diagnóstico de retraso de crecimiento condeficiencia de GH (GHD) sino también otros diagnósticosque conllevan un retraso de crecimientoy en los que los ensayos clínicos demostraron queel tratamiento era eficaz y seguro; nos referimosconcretamente al síndrome de Turner (Turner), a lainsuficiencia renal crónica (IRC), al retraso de crecimientointrauterino (RCIU) y al síndrome de Prader-Willi; también se inició el uso terapéutico de la GHen los adultos con deficiencia de GH.Muy diversos autores han ido analizando la respuestaal tratamiento con GH durante el crecimientoy la publicación de series retrospectivasha demostrado que la respuesta presenta ampliosmárgenes de variabilidad, cualquiera que fuera lacategoría diagnóstica atribuída al paciente 1-3 . Losparámetros de respuesta analizados son diversos:el incremento de la velocidad de crecimiento medidaen cm o en desviaciones estándar (DS), de latalla medida en DS, la recuperación de la talla dianaen DS, la talla alcanzada al final del tratamiento ola talla adulta en DS. Numerosos trabajos se handedicado a analizar si y cómo los parámetros clínicosy bioquímicos basales (previos al tratamiento)podrían predecir la respuesta al tratamiento entérminos de alguno de los parámetros previamentemencionados. También, y a la vista de la respuestaobtenida al finalizar un determinado período detratamiento (primer o segundo año, la edad del iniciodel brote de crecimiento puberal, al finalizar eltratamiento o al alcanzar la talla adulta), diversosautores han calculado cómo los datos basales clínicosy bioquímicos junto con los obtenidos duranteel período anterior permiten refinar los análisis conla finalidad de detectar los factores predictivos y supeso relativo en la predicción. Con los resultadosse construyen los llamados “modelos de predicción”los cuales mediante una fórmula que incluye29

Laura Audí , Mónica Fernández-Cancio, Antonio Carrascosatodas las variables predictivas y su peso relativopermiten calcular para cada paciente concreto suprevisible respuesta.Cada fórmula de predicción ha derivado del análisisde una determinada serie de pacientes. Desdeel punto de vista metodológico, su aceptacióncomo “modelo” requiere una primera validaciónmediante el análisis de otra serie independiente depacientes en la que se demuestre que la aplicaciónde la fórmula de predicción porporciona unos resultadosque no se apartan significativamente de losresultados obtenidos en la serie original.¿Qué utilidades puede tener el cálculo de una predicciónde respuesta? En primer lugar, conocer si larespuesta al tratamiento se ajusta a la media obtenidaen la población que sirvió para el cálculo delmodelo o, cuánto se aparta de ella calculándoseentonce un llamado “índice de respuesta”. En segundolugar, analizar y decidir la conveniencia deseguir, modificar o suspender el tratamiento. En tercerlugar, y en caso de mala respuesta al tratamiento,plantear la necesidad de revisar el cumplimientoterapéutico. De forma global, podemos decir quedebería conseguir una optimización del tratamientocon GH en términos de eficacia, seguridad y coste4 , dado que existe una gran variabilidad en la respuestaa la GH. Es evidente que, para un planteamientocorrecto de estas cuestiones, deberíamospoder definir con alguna precisión los objetivos aalcanzar a lo largo de un tratamiento con GH enun niño con retraso de crecimiento: una fase inicialde recuperación de la talla-SDS conseguida al aumentarla VC, siendo variable la duración de estafase, seguida de una fase de mantenimiento de larecuperación, de un crecimiento puberal adecuadoy de la consecución de una talla adulta normal.La definición de la adecuación de la recuperacióntambién es discutida, pues puede definirse comola consecución de la talla diana si ésta es normal,pero puede ser que sobrepase la talla diana cuandoésta es patológica.MODELOS DE PREDICCIÓN BASADOS EN DA-TOS CLÍNICOS Y BIOQUÍMICOS BASALES Y SU-CESIVOS CONTROLESA lo largo de las últimas décadas se han publicadoresultados procedentes de diversas bases de datosde seguimiento del tratamiento con GH en niños encrecimiento. Todos han analizado datos clínicos ybioquímicos previos al inicio del tratamiento y losobtenidos bajo el mismo. Los parámetros que hanentrado en el análisis han sido bastante comunes atodos estos estudios. Así, entre los antecedentes,están los datos neonatales (sexo, edad gestacional,peso y longitud y su resultado calculado en DS),la talla media parental en DS, la velocidad de crecimientoen DS (VC-SDS) durante el año previo alinicio del tratamiento, el pico máximo de respuestaa la estimulación de la secreción de GH y el IGF-Ien SDS (recordemos que su cálculo requiere unatransformación logarítmica). En cuanto a los datosal inicio del tratamiento están la edad cronológicadecimal (EC), la talla, el peso y el índice de masacorporal (IMC) en SDS y finalmente la dosis de GH.En los distintos modelos publicados se analiza siestos parámetros permiten predecir algún tipo derespuesta como puede ser la VC durante el primeraño de tratamiento. Al finalizar el primer año, el resultadoobtenido en forma de VC en cm, VC-SDS,de talla-SDS o de su incremento permitirán predecircon mayor exactitud la respuesta al final del 2º añoy así sucesivamente en las distintas etapas analizadas.De forma global, la respuesta obtenida al finalizarel primer año se asocia significativamente conla respuesta a largo plazo 3, 5-7 .Desde el punto de vista matemático todos estosmodelos utilizan un análisis de regresión multivariantelineal con las correcciones de ajuste quecorresponda para verificar la normalidad de lasdistribuciones de las variables incluídas en el modelo.Las fórmulas obtenidas deben poder predecircomo mínimo un 40% (r 2 ≥ 0,40) de la respuesta y laDS de la fórmula debe ser lo más pequeña posible.Así, según este coeficiente de correlación muestral,una r 2 inferior a 0,30 indica una correlación muymala, entre 0,30 y 0,40 la predicción es mala, entre0,40 y 0,50 ésta es regular y es muy buena cuandoes superior a 0,50. Con estos datos y para cadapaciente y momento se puede calcular un índicede respuesta (IdR) que se obtiene restando al parámetroobservado en el paciente el valor obtenidomediante la fórmula de predicción (valor residual)y dividiendo por la DS de la fórmula. Cuanto máspequeña sea la DS de los valores residuales obtenidos(óptimo 0, en una escala de 0 a 1) mejor esla predicción 8 .La aplicación de estos modelos o algoritmos informarealísticamente sobre el potencial de respuestaa corto y más largo términos, de modo quelas diferencias entre la respuesta observada y lapredicha permiten buscar causas para una desviaciónimportante como puede ser una falta decumplimiento terapéutico, alguna enfermedad adicionalcomo un hipotiroidismo, una celiaquía, etc,y también puede tener consecuencias terapéuticascomo pueden ser una modificación de la dosisde GH o incluso una terminación del tratamiento.Este tipo de análisis puede permitir no sólo adaptarla pauta terapéutica al paciente sino tambiénmodificar el coste.Modelos derivados de la base de datos KIGSLa base de datos KIGS (Kabi International Growth Study),actualmente KIGS-Pfizer International Growth30 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Predictores de la respuesta al tratamiento con hormona de crecimientoDatabase fue creada para el seguimiento de los niñostratados con GH (Genotonorm ® ). A lo largo delos años en vigencia ha permitido disponer de unabase con datos procedentes de un número muyelevado de pacientes con una amplia variedad dediagnósticos. El análisis de los datos contenidosha permitido la creación de modelos de predicciónque los autores han creado en función de diversosdiagnósticos como deficiencia de GH (GHD),síndrome de Turner (Turner), RCIU, talla baja idiopática(TBI) e IRC. Esta base de datos tiene virtudesy defectos: las principales virtudes son el grannúmero de casos registrados y la calidad de losautores que han conservado y analizado los datos,mientras que sus defectos son inherentes a laenorme variabilidad metodológica en la recogidade los datos por la gran variedad de procedencia.Los resultados que los autores han ido publicandodemuestran la calidad y utilidad de este tipode análisis, en los que se puede predecir más del40% de la variabilidad (r 2 > 0,40) con el error másbajo (coeficiente de variación < 15%). Todos losmodelos derivados de esta base de datos han incorporadomás de 300 pacientes para cada categoríadiagnóstica (GHD, Turner, RCIU, TBI e IRC)5, 7, 9-16. Todos los modelos incorporan en la fórmulade predicción la dosis de GH y han sido validadoscon otra serie independiente de pacientes. La diferenciaentre la respuesta observada y la calculadao pronosticada dividida por el error de la fórmulase constituye en un IdR y este valor calculado alfinalizar el 1er año de tratamiento correlaciona muysignificativamente con la talla adulta y el incrementode talla conseguidos. Las fórmulas han sido calculadascon los datos auxológicos referidos a losestándares de crecimiento de Tanner en los primerostrabajos y con los de Prader 17 posteriormente,de forma independiente del país de origen de lospacientes.El primer análisis publicado se refiere a la predicciónde la respuesta al finalizar el primer año detratamiento en niños con el diagnóstico de GHD 9 .La fórmula obtenida calcula la VC en cm y es lasiguiente:VC (cm/año) predicha = 14,55 + [-1,37 x ln(pico GH)]+ (-0,32 x EC) + (0,32 x peso nacer-SDS) + [1,62 xln(dosis GH UI/kg/semana)]+ [-0,4 x talla-SDS - tallamedia parental-SDS (talla-SDS paterna+talla-SDSmaterna / 1,61)] + (0,29 x peso-SDS).La desviación estándar (DS) del error de la fórmulaes ± 1,46 cm y la fórmula explica el 61% de la variabilidad(r 2 = 0,61).La exclusión de la dosis de GH de la fórmula reducela variabilidad explicada al 45% y la DS es± 1,72 cm.A esta fórmula le siguen las correspondientes paralos siguientes años de tratamiento, hasta un cuartoaño en estadío prepuberal 9 .Es evidente que este tipo de cálculo sólo es válidoen niños estrictamente prepuberales y en edadesen las que la VC en cm se mantiene estable y sin diferenciasentre sexos, por lo tanto aproximadamenteentre los 5 y los 8 años prepuberales en las niñasy entre los 5 y los 10 años en los niños.El año 2003, Ranke et al 11, 12 publicaron la fórmulade predicción para el crecimiento total durante lapubertad en niños con GHD.El siguiente estudio publicado se refiere al RCIU 10 .En él se utilizaron los estándares de Tanner y lapredicción de la VC (cm/año) al final del 1er añoincorpora la dosis de GH, el peso, la talla mediaparental-SDS y la EC con la siguiente fórmula:VC (cm/año) predicha = 9,4 + (-0,31 x EC) + (0,30 xpeso-SDS) + [56,51 x dosis GH (mg/kg/d)] + [0,11x talla media parental-SDS (talla-SDS paterna+talla-SDS materna / 1,61)].La desviación estándar (DS) del error de la fórmulaes ± 1,3 cm y la fórmula explica el 52% de la variabilidad.La predicción de los años siguientes se basa en la VCalcanzada el 1er año, la EC al inicio y la dosis de GH.Para el diagnóstico de TBI, en el estudio publicadoel año 2007 5 , el modelo de predicción de respuestaal final del 1er año incorpora la dosis de GH, elpeso, la EC y la distancia de la talla-SDS a la tallamedia parental-SDS:VC (cm/año) predicha = 9,3 + (-0,31 x EC) + (-0,30 xEC) + (0,31 x peso-SDS) + [0,74 x dosis GH (mg/kg/semana)] + [(-0,33 x) talla-SDS - talla media parental-SDS (talla-SDS paterna+talla-SDS materna / 1,61)].La fórmula explica el 39% de la variabilidad con unaDS del error de ±1,2 cm.La talla adulta alcanzada correlaciona positivamentecon la talla-SDS inicial, la talla media parental-SDSy la respuesta al final del 1er año y negativamentecon la EC al inicio (r 2 = 0,64) con una DSdel error de ±0,63 SDS:Talla adulta-SDS = 1,26 + [0,37 x talla media parental-SDS(talla-SDS paterna+talla-SDS materna /1,61)] + (0,70 x talla-SDS inicio) + (0,24 x resíduoestudentizado * ver nota al final del 1er año).El incremento de talla-SDS alcanzado en la tallaadulta corresponde a:35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica31

Laura Audí , Mónica Fernández-Cancio, Antonio CarrascosaIncremento total de talla-SDS adulta = 1,12 + [-0,36x talla-SDS al inicio - talla media parental-SDS (talla-SDS paterna+talla-SDS materna / 1,61)] + (-0,05 xEC inicio) + (0,24 x resíduo estudentizado * ver nota alfinal del primer año).Esta fórmula explicaría el 39% de la variabilidadcon un error de ±0,63 SDS.La aplicación de estas fórmulas al seguimiento de larespuesta al tratamiento con GH en pacientes conGHD, Turner, RCIU y TBI han sido revisadas más recientemente,refiriendo los parámetros auxológicosa los estándares suizos de Prader 17 en niños prepuberales14 y durante la pubertad 15 . La más recienterevisión ha validado los modelos de predicción a lolargo de 4 años en estadío prepuberal en pacientescon GHD y con Turner 16 .En los niños prepuberales, la respuesta en términosde VC (cm/año) y de incremento de talla-SDSes superior en el GHD más grave (pico máximode GH inferior a 5 ng/ml) y ambos parámetros sólocorrelacionan significativamente con el resíduo estudentizadoal final del 1er año de tratamiento 14 .El crecimiento prepuberal puede ser predicho enGHD y Turner a lo largo de los primeros 4 años decrecimiento prepuberal y alcanza 30,4±3,4 cm enGHD y 27,2±2,2 cm en Turner 16 .El crecimiento total puberal (desde el inicio dela pubertad detectada por volumen testicular superiora 3 ml o mamas en estadío 2 hasta la tallaadulta) depende principalmente y de forma similaren GHD, Turner, RCIU y TBI, de la recuperación alcanzadaal final del crecimiento prepuberal y menossignificativamente de la dosis de GH 15 .En estos modelos de predicción está incorporadala dosis de GH por lo que permiten calcular la dosisnecesaria para alcanzar un determinado incrementode talla-SDS, con el objetivo de intentar optimizarun máximo incremento durante el período de recuperación,mientras que el mantenimiento podría necesitarmenor dosis.La consecución de un programa informático de fácilacceso y uso que calcule estas predicciones ylos IdR de forma automática podrá constituir unaherramienta útil para el seguimiento de los niñosen tratamiento con GH.Recientemente, en colaboración con A. Lindberg yM. Ranke, hemos validado las predicciones de respuestaal final del 1er año según las fórmulas de* ver nota: el resíduo estudentizado corresponde al residuo(respuesta observada menos la predicha) dividido porel ES y equivale a lo que hemos definido como IdR (índicede respuesta).los modelos derivados de la base de datos KIGSpara 475 niños de la serie de Catalunya, subdivididossegún los diagnósticos de GHD, RCIU y TBI.No se han detectado diferencias significativas entrelos datos basales y los IdR con respecto a losresultados de las series iniciales de KIGS para losdiagnósticos de GHD y TBI. Sólo en el grupo deRCIU, la respuesta es significativamente superiormedida a través del IdR en la serie de Catalunya(datos no mostrados). No existe explicación paraello, siendo la única diferencia con respecto a la serieKIGS una mayor incidencia de GHD en nuestrosniños con RCIU.Modelo de GötheborgLos modelos de predicción de Götheborg incorporaronniños prepuberales en los que se había estudiadola secreción de GH no sólo mediante testsde estimulación aguda sino también mediante lasecreción espontánea integrada a lo largo de 12ó 24h 18-20 . Los resultados demuestran que, para lamisma dosis de GH, existe un gran variabilidad enla respuesta a GH, de forma similar a la gran variabilidaden la intensidad de la secreción de GH 21 : el33% de la respuesta al finalizar el 1er año se explicapor el pico de secreción máxima de GH y la edadal inicio del tratamiento. La adición de otras variablesmejora la predicción y los mejores resultadosse obtuvieron con los datos de crecimiento antesde los 2 años, la auxología al inicio y la GH máxima12-24h 19 . También han desarrollado modelos específicospara GHD, RCIU, TBI y niños prematuros 6, 20 .La respuesta observada al final del 1er año predicelos siguientes años de crecimiento prepuberal 6 .Modelo NeerlandésEn los Países Bajos se han realizado varios trabajosque han calculado modelos de predicción para larespuesta del 1er año así como de la talla adulta,basados en los datos basales y del 1er año 22, 23 . Elmodelo para pacientes con GHD fue obtenido enuna serie de 342 pacientes con una duración mediadel tratamiento de 8 años y la predicción alcanzóuna r 2 de 0,43 con una DS de residuales de ±0,79,incorporando la talla diana-SDS, la talla-SDS, elpico máximo de GH, el sexo, el déficit múltiple y laEO al inicio; la adición del resultado obtenido al finaldel 1er año aumentó la r 2 a 0,51 y disminuyó la DSdel residual a ±0,69 22 . El modelo de predicción detalla adulta obtenido para el RCIU incorpora la talla-SDS, la talla diana-SDS, la IGFBP-3-SDS, el retardode MO y la dosis de GH (1 vs 2 mg/m 2 /día) 23 .Estudios retrospectivos en los Países NórdicosUn estudio retrospectivo realizado en los PaísesNórdicos analizó la validez de 3 modelos de predicción18, 20, 24 para predecir una mala respuesta al32 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Predictores de la respuesta al tratamiento con hormona de crecimientotratamiento con GH. Los resultados mostraron quesólo los pacientes con un déficit más severo de GH(pico máximo de GH inferior a 3 ng/ml) muestranuna respuesta superior, mientras que el resto degrupos con GHD, RCIU y TBI muestran una granvariabilidad y no existen diferencias significativas.Más recientemente, en un estudio multicéntrico,Bang et al 25 han revisado, en niños prepuberalescon GHD idiopático (IGHD), GHD orgánico, TBI,RCIU, Turner y displasias óseas, los posibles criteriosde mala respuesta al tratamiento con GH enfunción del incremento de talla-SDS y la VC al finaldel primer año: el incremento medio de talla-SDSes 0,65 (percentiles 25-75: 0,40-0,90); en el 28%de IGHD, el incremento es inferior a 0,5 SDS y sólolos IGHD más graves (pico máximo de GH inferiora 3 ng/ml) responden significativamente mejorque los TBI; en una proporción superior de niñoscon Turner, RCIU y displasias óseas la respuestaes inferior a 0,5 SDS. La conclusión de estos autoreses que recomendarían un límite de 0,5 SDSde incremento de la talla para la valoración de unarespuesta adecuada al final del primer año de tratamientocon GH 25 .Estudio longitudinal americano: Programa ANSWER(American Norditropin Studies: Web-enabled ResearchProgram ® Registry)Este estudio ha comenzado a publicar los datos delseguimiento longitudinal de la respuesta al tratamientocon GH en niños con deficiencia hipofisariamúltiple, GHD, TBI, Turner y RCIU a lo largo de losdos primeros años 26 .Modelo EspañolEl trabajo publicado por tres grupos españoles 27en niños prepuberales con IGHD tratados con GHpresenta la derivación de un modelo de cálculo depredicción de respuesta al finalizar el 1er año enun grupo de 100 niños y el modelo es validado enotro grupo de 32 niños con características clínicasidénticas. El modelo calculado para predecir la talla(cm) al finalizar el 1er año incorpora la talla previa(cm), un índice ajustado de maduración ósea (EOajustada/EC), la dosis de GH y el sexo, habiéndoseeliminado del análisis cualquier dato bioquímico:Talla (cm) al final del 1er año = [1,024 x talla (cm)inicial] - (5,19 x EO ajustada/EC) + [15,771 x GHdosis (mg/kg/d)] - 0,365 + 0.948 (sólo en niños).Esta fórmula predice el 97,8% (r 2 = 0,978) con unerror SD de ±1,767 cm.Este cálculo de predicción tiene la virtud de su simplicidad,válida para niños estrictamente prepuberales,porque utiliza los parámetros más inmediatosobtenidos en la clínica. Sin embargo no permitecomparar la respuesta en series de niños ya que nose obtiene un parámetro común que sea independientede la edad.Modelo de CatalunyaLos estudios realizados en Catalunya que han analizadopacientes tratados por el Consell Assessorper a la Utilització Terapèutica de l’Hormona deCreixement i Factors relacionats aportaron primerolos resultados obtenidos los dos primeros años en318 pacientes prepuberales 2 . En este estudio sedemostró que la respuesta medida por el incrementode talla-SDS al finalizar el 2º año presentaba unavariabilidad que era independiente del diagnósticoclínico, concebido éste a partir de los resultadosde secreción de la GH en respuesta a las pruebasde estimulación (GHD grave, GHD leve, respuestadisociada y respuesta normal), teniendo en cuentaque todos los diagnósticos de GHD se refierena deficiencias aisladas y de origen idiopático. Larespuesta sólo se asociaba a datos antropométricoscomo la EC, el índice de masa corporal (IMC-SDS),la VC-SDS, las tallas-SDS previas y la talla mediaparental-SDS. De todas formas, la fórmula de predicciónobtenida mediante análisis de regresión porpasos sólo predecía el 16,4% de la variabilidad.En el transcurso del año 2012 hemos podido ampliarel análisis de la serie de pacientes al finalizarel 2º año llegando a 475 pacientes. Los datos antropométricoshan sido calculados según los Estándaresdel Estudio Transversal Español 2010 28 . Recientementetambién, hemos podido analizar 184pacientes que habían alcanzado la talla adulta 3 .Se han analizado los datos basales, al finalizar elprimer y 2º año, al inicio del pico de crecimientopuberal, al finalizar el tratamiento y al alcanzar latalla adulta. Los datos longitudinales han sido calculadosmediante el Estudio Longitudinal Español 29que permite calcular cada paciente según el GrupoMadurador Puberal que le corresponde.Las fórmulas de predicción se han calculado paratoda la población de pacientes que engloba losdiagnósticos clínicos y bioquímicos de GHD, RCIU yTBI, así como todas las categorías de GHD, según laintensidad de la deficiencia. Esto es debido al hechode que no se han observado diferencias estadísticamentesignificativas en la respuesta media ni suvariabilidad entre los distintos grupos 3 .En nuestro estudio y, a diferencia de los modelosde predicción generados a partir de la base de datosKIGS, no hemos querido intentar predecir la VCen cm al finalizar el 1er año, por considerar estavariable demasiado dependiente de la edad y estadomadurativo, incluso en edades prepuberales;así, el objetivo ha sido predecir el incremento detalla-SDS. Los modelos de predicción han sido de-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica33

Laura Audí , Mónica Fernández-Cancio, Antonio Carrascosasarrollados mediante el análisis de regresión linealmúltiple ajustado por mínimos cuadrados y el procedimientoREG con el programa informático SAS(versión 9.00).En la totalidad de la población de 475 pacientes y,de forma similar al estudio previo en 318 pacientes 2 ,los datos basales no permiten predecir de formavalorable el incremento de talla-SDS al finalizar el1er año, por obtenerse una r 2 de 0,12.En cambio, los datos basales y del 1er año permitenpredecir la respuesta medida como incrementode talla-SDS al final del 2º año y así sucesivamente,tanto en la población total de 475 pacientes comoen la de 184 que han alcanzado la talla adulta.• Al finalizar el 1er año, el incremento de talla-SDSpara el final del 2º año (población total de 475 pacientes)es:Incremento talla-SDS 2º año= [0,51700 + (0,00346 xDosis GH µg/kg/d) - (0,00803 x EC basal) - (0,45535x talla-SDS basal) + (0,42936 x talla-SDS 1er año) +(0,02061 x VC-SDS 1er año)] 2La r 2 ajustada es 0,768 (predicción del 76,8%) y elerror medio es ±0,10.Esta fórmula incorpora una transformación cuadráticacon el fin de obtener una distribución normalde los resultados de la variable dependiente (incrementode talla-SDS).• Al finalizar el 2º año, el incremento de talla-SDS alinicio del pico de crecimiento puberal en la poblaciónde 184 pacientes 3 es:Incremento talla-SDS inicio pico crecimiento puberal= [0,28961+ (0,04158 x VC-SDS basal) - (0,08559 x talla-SDS basal)+ (0,32733 x Incremento talla-SDS 2º año) + (0,01502x Incremento VC-SDS final 2º año) + (0,04732 x años prepuberalesen tratamiento )]2con (r 2 ajustada = 0,736; error medio = ±0,12341;p < 0,0001)Esta fórmula también incorpora una transformacióncuadrática.• Al finalizar el 2º año, la predicción del incrementode talla-SDS adulta en la población de 184 pacientes3 es:Incremento talla-SDS adulta= -0,18140 + (0,19122x talla media parental-SDS) - (0,07170 x EC basal)+ (0,15328 x VC-SDS basal) - (0,45901 x talla-SDS 1eraño ) + (0,38567 x Incremento talla-SDS final 2º año ) +(0,08342 x Incremento VC-SDS final 2º año)con (r 2 ajustada = 0,580; error medio = ±0,45953;p < 0,0001)• Al iniciarse el brote de crecimiento puberal, conlos datos basales, de 1er y 2º años e inicio del brotede crecimiento puberal, la predicción del incrementode talla-SDS adulta en la población de 184pacientes 3 es:Incremento talla-SDS adulta= -1,28846 + (0,09126 xpeso nacimiento-SDS) + (0,15929 x talla media parental-SDS) - (0,96340 x talla-SDS basal) + (0,06943 x VC-SDS final 1er año) - (0,19184 x IMC-SDS inicio pico puberal) +(0,68672 x talla-SDS inicio pico puberal) + (0,17560 x añosprepuberalesen tratamiento )con (r 2 ajustada = 0,7319; error medio = ±0,36679;p < 0,0001)Podemos observar que sólo son predictores los parámetrosantropométricos y la edad, mientras queningún parámetro bioquímico (pico máximo de GHe IGF-I) es predictor; sólo, en la predicción de larespuesta al finalizar el 2º año de tratamiento intervieneel factor dosis de GH. Los cálculos realizadosen cada grupo diagnóstico por separado han aportadoresultados similares aunque menos significativosdebido a la disminución del número de casos.Estas fórmulas que han sido calculadas según losestándares de crecimiento transversales y longitudinalesespañoles 28, 29 incluídos en el programainformático de libre acceso AUXOLOG ® 30 , podránser aplicadas en el mismo programa y ello permitirála validación progresivo del modelo.En la serie de 184 pacientes que han llegado a tallaadulta, el análisis de las ganancias de talla-SDS encada período estudiado (1er año, 2º año, inicio delbrote de crecimiento puberal, parada del tratamientoy talla adulta) permite clasificaciones arbitrariassobre la bondad del resultado en cuanto a eficacia 3 .Así, hemos catalogado como malas, intermedias ybuenas, las respuestas del parámetro “incrementode talla-SDS” cuando éstas son inferiores a 1 SDS,comprendidas entre 1 y 2 SDS o superiores a 2 SDS.Esta clasificación subdivide los 184 pacientes en“malos respondedores” (n = 25), “respondedoresintermedios” (n = 112) y “buenos respondedores”(n = 47). A su vez, los “malos respondedores” sesubclasifican en A (respuesta pobre en todos los períodos)(n = 18) y B (respuesta más parecida al grupointermedio, pero pérdida de respuesta durante lapubertad) (n = 7) (Figura 1). La distribución de pacientesen estos Grupos de respuesta no es estadísticamentediferente entre los diagnósticos de IGHD,RCIU y TBI ni entre las intensidades de respuesta dela GH a los tests de estimulación de la secreción, indicandoque la eficacia del tratamiento a talla adultaes independiente de este tipo de diagnóstico 3 .34 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Predictores de la respuesta al tratamiento con hormona de crecimientoTalla adulta en 184 pacientes con retraso crónico de crecimiento y talla bajatratados con GH (31,73,7 µg/kg/día)desde la prepubertad hasta casi la edad de talla adultaGanancia de talla acumulada en SDS,desde el inicio del tratamiento con GH hasta la talla adultaValores mediosBuenosrespondedoresMalos respondedoresRespondedoresintermediosFigura 1. Incrementos de talla-SDS observados al finalizar el primer año, el segundo año, al iniciar el brote de crecimiento puberaly al alcanzar la talla adulta en una serie de 184 pacientes con retraso crónico de crecimiento tratados con GH (31,7±3,7g/kg/d) desde la prepubertad hasta casi la talla adulta y clasificados en grupos respondedores (malos A y B, intermedios ybuenos) al tratamiento, en función de este incremento de talla-SDS al llegar a talla adulta (inferior a 1 SDS, entre 1 y 2 SDS osuperior a 2 SDS).Otro aspecto de interés en el análisis de la respuestaal tratamiento es la discusión de los límitesa considerar en la valoración de la eficacia del tratamiento.De forma arbitraria, la serie de pacientes(n = 184) que prosiguió el tratamiento hasta alcanzarla talla casi adulta, cumplió el requisito de haberalcanzado un incremento de talla-SDS superior a0,5 al finalizar el 2º año. Cabe considerar este criteriocomo poco restrictivo por lo que podemos debatirsu ampliación a valores superiores. Así, si consideráramosun límite de incremento de 0,4 SDS alfinalizar el 1er año y de 0,8 SDS al finalizar el 2º año,al inicio del brote de crecimiento puberal y en plenapubertad, el número de pacientes en tratamientohabría disminuído a partir del 2º año, de forma queel Grupo de “malos respondedores” (incremento detalla adulta-SDS inferior a 1 SDS) habría dejado deser tratado a partir del inicio o de la mitad de la pubertad,mientras que los Grupos “intermedio” y de“buena respuesta” finalizarían el tratamiento a tallacasi final (Figura 2). Si aumentáramos el límite a 0,5SDS al finalizar el 1er año [como proponen Banget al 25 ] y 1 SDS a partir del final del 2º año, el 11%del Grupo “intermedio” dejaría ya el tratamientodespués del 1er año y sólo el Grupo de “buena respuesta”lo finalizaría a talla casi adulta (Figura 3).Concluímos que debemos discutir los límites deeficacia del tratamiento con GH, teniendo en cuentalos incrementos de talla-SDS en cada períodoobservado, su comparación con los pronósticosproporcionados por modelos de respuesta y unoscriterios de seguridad adecuados. Estos criteriosderivan, en todo caso, de la experiencia acumuladaen la que los resultados de los tests de secreción deGH no predicen la eficacia del tratamiento.ESTUDIOS PROSPECTIVOS CON DOSIS VARIA-BLES DE GH.Estudio sueco de predicción según la dosis de GHPrimero se calculó la predicción de respuesta conuna dosis de GH de 33 μg/kg/d según Wikland etal 18 , seguida del IdR que sirvió para calcular la dosisde GH necesaria para alcanzar la talla mediaparental-SDS 31 . Los pacientes fueron distribuídosen Grupo Control (1/3 que recibió una dosis fija deGH de 43 μg/kg/d) y 2/3 que recibieron dosis individualizadasde GH en un rango de 17 a 100 μg/kg/d: la variabilidad en la respuesta en el Grupo dedosis individualizada se redujo un 32%, la gananciade talla-SDS fue similar en los niños con GHD o sinella, pero la dosis variable fue discretamente inferioren los GHD (40 vs 49 μg/kg/d) 32 .Optimización del tratamiento con GH según elModelo de Predicción Precoz del Crecimiento(Modelo de Köln). Estudio OPTIMAEl estudio consistió en la comparación entre la administraciónde una dosis fija de GH (67 μg/kg/d) y35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica35

Laura Audí , Mónica Fernández-Cancio, Antonio CarrascosaTalla adulta en 184 pacientes con retraso crónico de crecimiento y talla bajatratados con GH (31,73,7 µg/kg/día)desde la prepubertad hasta casi la edad de talla adulta>0,4 SDS >0,8 SDS >0,8 SDS >0,8 SDSFigura 2. Número de pacientes de cada grupo respondedor (malos A y B, intermedios y buenos) que seguirían en tratamientocon GH al finalizar cada período (primer y segundo años, inicio del brote de crecimiento puberal y mitad de la pubertad)según el límite de respuesta fijado para el incremento de talla-SDS al finalizar el primer año (>0,4 SDS) y en los períodossiguientes (>0,8 SDS).una dosis optimizada tras el cálculo de predicciónsegún el modelo de Köln 33 (ver más adelante) en niñoscon retraso de crecimiento y RCIU 34 : 35 μg/kg/dlos 3 primeros meses seguidos de la misma dosissi la predicción era ≥0,75 ó de 75 μg/kg/d si la predicciónera

Predictores de la respuesta al tratamiento con hormona de crecimientoTalla adulta en 184 pacientes con retraso crónico de crecimiento y talla bajatratados con GH (31,73,7 µg/kg/día)desde la prepubertad hasta casi la edad de talla adultaCriterios auxológicos: Incremento de talla-SDS>0,5 SDS >1,0 SDS >1,0 SDS >1,0 SDSFigura 3. Número de pacientes de cada grupo respondedor (malos A y B, intermedios y buenos) que seguirían en tratamientocon GH al finalizar cada período (primer y segundo años, inicio del brote de crecimiento puberal y mitad de la pubertad)según el límite de respuesta fijado para el incremento de talla-SDS al finalizar el primer año (>0,5 SDS) y en los períodossiguientes (>1,0 SDS).I-SDS entre 0 y +2 37, 38 . El tercero trató durante 1año, niños con TBI y deficiencia moderada de IGF-Icon dosis individualizadas de GH 39 en la respuesta,tanto en pacientes con GHD como con TBI, quedepende, en parte, en la intensidad del déficit deGH y de IGF-I. Consiguieron una mejor respuestay más homogénea al individualizar la dosis de GHen función del IGF-I-SDS alcanzado. Los pacientescon GHD alcanzaron un IGF-I-SDS normal con dosisinferiores de GH.MODELOS DE PREDICCIÓN BASADOS EN LA RES-PUESTA BIOQUÍMICA A CORTO Y MEDIO PLAZOLa respuesta al tratamiento con GH en los niños conretraso de crecimiento se mide, como hemos indicadoen el apartado sobre modelos auxológicos,mediante el seguimiento auxológico. Sin embargo,pueden detectarse también marcadores de la acciónde la GH en el suero del paciente. La respuestade estos marcadores podrá relacionarse con larespuesta auxológica. Se han analizado marcadoresdel metabolismo óseo, el IGF-I y están actualmenteen curso análisis proteómicos.Concentraciones séricas de IGF-I como posiblepredictor de la respuesta al tratamiento con GHLas concentraciones séricas de IGF-I basales puedenconstituir un marcador específico (95%) peropoco sensible (70%) 40 de la deficiencia de GH, exceptoen el déficit más severo de GH 41 . La especificidaddisminuye todavía más en la adolescencia,probablemente por la falta de estándares de normalidadadecuados 42 y por la variabilidad de lastécnicas de determinación 35 .La incorporación de IGF-I-SDS a los datos basalesmejora los resultados del análisis de regresión múltipleen algunos modelos de predicción 33, 43 y llegaa ser tan informativo como la GH máxima en el modeloanteriormente mencionado de Götheborg 18 .Sin embargo, no se han logrado determinar umbralesbasales de IGF-I-SDS indicadores de buena respuestaal tratamiento con GH.Tampoco la propuesta de utilizar el resultado del llamado“test de generación de IGF-I” como indicadorpredictor de la respuesta auxológica al tratamientoha logrado poder ser incorporado a la clínica ya quela respuesta a esta prueba muestra una gran variabilidad,existe un solapamiento entre la deficiencia deGH y la resistencia a ella y no se ha conseguido unacorrecta estandarización 44, 45 .Modelo de KölnEl llamado modelo de Köln fue creado por Schönauet al 33 a partir de los datos basales y la respuestade marcadores del metabolismo óseo obtenidos al35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica37

Laura Audí , Mónica Fernández-Cancio, Antonio Carrascosames, 3 y 6 meses del inicio del tratamiento con GHen un estudio multicéntrico realizado en 58 niñosprepuberales. La fórmula de predicción de la VC alfinal del primer año, con una predicción del 89% yuna DS de los residuales de 0,93, incorpora el retardode maduración ósea (MO) inicial como fracciónde la edad ósea (EO), el IGF-I basal, la deoxipiridinolinaurinaria al mes y la VC a los 3 meses.Un estudio posterior validó este modelo en una cohorteindependiente de 210 niños prepuberales conGHD 46 .Modelos basados en proteómicaSe están llevando a cabo estudios que comportanel análisis proteómico del suero de los pacientestratados con GH antes de iniciar el tratamiento y endistintos períodos tras su inicio, con el fin de definirsi existen perfiles proteómicos que se asocien conla respuesta auxológica. La proteómica reúne diversastecnologías que permiten el análisis exhaustivode la composición en proteínas de cualquier líquidoo tejido 47 . Un estudio previo analizó la posible diferenterespuesta proteómica en dos grupos de pacientestratados con GH, 19 buenos respondedoresy 32 malos respondedores, al final del 1er año: lapre-albúmina (transtiretina) y la apoplipoproteínaA-II variaban durante el 1er año, disminuyendo significativamenteen el grupo buen respondedor y novariando la apolipoproteína A-II en el mal respondedor48 . En el estudio sueco de optimización de dosisde GH, se está analizando el valor predictivo delanálisis proteómico previo al inicio del tratamientosobre la respuesta auxológica, ósea y de composicióncorporal: las apolipoproteínas A-I y A-II, lapre-albúmina, la amiloide A-4 y la hemoglobina betaséricas correlacionan con los cambios en talla-SDSy contenido mineral óseo, mientras que los cambiosen la composición corporal correlacionan con laapolipoproteína C-1 49, 50 .MODELOS DE PREDICCIÓN BASADOS ENGENÓMICAEl análisis del genoma permitió primero analizar losgenes que codifican las proteínas bien definidas ycruciales para el crecimiento esquelético, como sontodas las implicadas en el eje hipotálamo-hipófisistejidosperiféricos que son necesarios para la secrecióny acciones de GH y de IGF-I. Estos análisispermiten detectar cambios génicos que provocanmutaciones patogénicas que se traducen por losfenotipos implicados en las formas más severas delos retrasos de crecimiento. Sin embargo, los estudiosde asociación entre la talla y variantes génicasdetectadas por la presencia de polimorfismos[cambios estructurales que pueden ser de un solonucleótido o SNP (single nucleotide polymorphism)o más amplio], no sólo en los genes de dicho ejesino en muchos otros, algunos aparentemente noimplicados en el crecimiento esquelético, han aportadodatos significativos para una amplia gama degenes, y aunque el efecto de cada gen pueda serpequeño, la variabilidad del crecimiento normal seexplicaría por la suma de variantes que cada indivíduolleva en su genoma.Desde hace varios años, diversos estudios intentananalizar y definir en qué genes y qué variantespueden relacionarse con la respuesta auxológicaal tratamiento con GH.Variantes polimórficas de los genes IGF-I, IGFBP-3y GHRSe han publicado resultados según los cuales algunasvariantes polimórficas en estos tres genes, deforma aislada o interaccionando, podrían relacionarsecon la respuesta al tratamiento con GH y, porlo tanto, la adición de sus genotipos podría mejorarla predicción de la respuesta. Sería el caso de dospolimorfismos en IGFBP-3 51, 52 que podrían explicarhata el 52% del total de la variación en la respuestaal final de 1er año, de variantes en IGF-I que podríanexplicar el 38% de la variación del IGF-I circulanteen sangre 53 y finalmente la deleción del exon3 del gen GHR se ha relacionado con la respuestaa la GH, aunque este último resultado ha sido muycontrovertido y los últimos metaanálisis sólo le atribuyenun efecto muy discreto de 0,5-1,0 cm/año enla VC 54, 55 . Estos resultados sugieren que la adiciónde estos genotipos podría mejorar los resultados delos modelos de predicción pero su relevancia funcionalno ha sido bien demostrada.Estudio NESTEGGEl estudio multicéntrico NESTEGG (Network of EuropeanStudies in Genes in Growth), patrocinadopor PFIZER International, se propuso analizar sidiversos SNPs en 10 genes relacionados con elcrecimiento podían relacionarse con la respuesta altratamiento con GH en 1.437 pacientes con RCIU oTBI. Se han presentado resultados preliminares quedemostrarían que diversos SNPs en varios genesse relacionarían significativamente.Estudio PREDICTEl estudio PREDICT, patrocinado por Merck-SeronoInternational, está actualmente en curso de realizacióny se propuso analizar, en pacientes prepuberalescon GHD y con síndrome de Turner, posiblesasociaciones entre variantes polimórficas en genesrelacionados con el crecimiento (SNPs) (unos 100)en DNA genómico así como en patrones de expresióngénica (mRNA en leucocitos de sangre periférica)con marcadores bioquímicos de la respuestaal tratamiento con GH, como el IGF-I y otros marca-38 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Predictores de la respuesta al tratamiento con hormona de crecimientodores y con la respuesta auxológica. El protocolocomporta 5 años de observación. Se han presentadoresultados preliminares en diversos congresosque indican: -1) Los genes y patrones de expresiónrelacionados con la auxología son distintos segúnel diagnóstico; -2) diversos SNPs y los patrones deexpresión se asocian con la respuesta auxológica,aunque son distintos en la respuesta a corto plazo(período de recuperación) con respecto a máslargo (mantenimiento); -3) los genes asociados nosólo se incluyen entre los relacionados con el ejedel crecimiento esquelético sino que incorporan genesrelacionados con factores de trancripción, víasde regulación del ciclo celular y del metabolismointermediario. Distintos patrones de expresión enGHD y Turner tendrían un valor predictivo positivo onegativo de la respuesta auxológica 56, 57 .Estudios de asociación amplia con el genoma(GWAS: Genome-Wide Association Studies)Varios estudios colaborativos internacionales estánen curso tratando de analizar las asociaciones entremúltiples variantes genómicas y la respuesta auxológicaal tratamiento con GH, aunque no se hanpresentado resultados preliminares.en este período. En nuestra experiencia ni los nivelesde secreción de GH en respuesta a los tests deestimulación aguda de su secreción ni el IGF-I-SDSson buenos predictores de la respuesta. La variabilidadde la respuesta obliga a discutir los objetivosdel tratamiento y la adecuación del mismo, demodo que el clínico pueda evaluar si debe proseguirel mismo tratamiento, modificarlo o suspenderlo.Es posible que la adición de predictores bioquímicos(respuesta de marcadores del metabolismoóseo, del IGF-I-SDS, variaciones en el proteomasérico o en la expresión génica linfocitaria) puedanincrementar la predictabilidad. Sin embargo, losdatos auxológicos, adecuadamente medidos y calculadoscon los patrones más adecuados para lapoblación, sexo y estadío madurativo, son las mejoresarmas clínicas para la predicción, observaciónde la respuesta obtenida y discusión de la pautaa seguir. Las propuestas de individualización de ladosis de GH pueden llevar tanto a reducir como aaumentar la dosis en los pacientes con índices derespuesta por encima o por debajo de unos límitesque se fijan de forma arbitraria. También debemosconsiderar con prudencia los efectos a largo plazode modificaciones de dosis que pueden tener sóloun efecto a corto plazo.CONCLUSIONESEl análisis de grandes series de pacientes tratadoscon GH a lo largo de la infancia y, en algunasde ellas, hasta la edad de la talla casi adulta, hapermitido describir los patrones de respuesta altratamiento no sólo de forma global sino tambiénen función de los diagnósticos atribuídos y de lascaracterísticas clínicas, bioquímicas y a veces molecularesde los pacientes. Se ha evidenciado unagran variabilidad en la respuesta en cualquiera delos diagnósticos, que, en parte, ha podido correspondera las características clínicas de los pacientespero también, a veces, a las dosis de GH utilizadas.Se ha intentado analizar la variabilidad enfunción de las características auxológicas y bioquímicasbasales, antes de iniciar el tratamiento, con elfin de detectar factores predictores de la respuestaobservada. Los modelos de predicción creados derivande amplias series de pacientes y, en el mejorde los casos, han sido validados en otras seriesindependientes de pacientes. Los parámetros apredecir han sido fundamentalmente auxológicos,pero son distintos según los autores: así, predecirla VC en cm en edades prepuberales puede ser correcto,pero también está sujeto a posibles erroresen los niños más jóvenes o en los de edad puberalque aún no han comenzado la pubertad. En nuestraopinión, el parámetro más sólido a ser predicho esel incremento de talla-SDS en los progresivos períodosde tratamiento. Este parámetro sólo puede serpredicho con suficiente fiabilidad tras un primer añode tratamiento, al observar la respuesta alcanzadaBIBLIOGRAFÍA1. Reiter EO, Price DA, Wilton P, Albertsson-WiklandK, Ranke MB. Effect of growth hormone (GH)treatment on the near-final height of 1258 patientswith idiopathic GH deficiency: analysis of a largeinternational database. J Clin Endocrinol Metab2006;91:2047-2054.2. 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MESA REDONDARev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.164CONTROVERSIAS EN INDICACIONES Y TRATAMIENTO CON HORMONA DECRECIMIENTO (HGH)Seguridad del tratamiento con hormona decrecimiento: rhGH y cáncerIsabel González Casado, Ana Coral Barreda BonísServicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. MadridIntroducciónDesde el inicio del tratamiento con hormona decrecimiento recombinante humana (rhGH) en 1985por la FDA, su papel oncogénico y, por tanto, superfil de seguridad, han sido ampliamente debatidos.Desde que se describió el primer caso de leucemiaen un niño tratado con rhGH en Japón en1988 1 , numerosas publicaciones han discutido suposible patogenicidad. De este modo, estudiosde experimentación animal han demostrado queexposiciones a dosis suprafisiológicas de rhGHfavorecen ciertos cánceres, mientras que animaleshipofisectomizados están protegidos frente adiferentes carcinógenos 2 . Asímismo, en humanosexiste un aumento de riesgo de cáncer en algunospolimorfismos del eje GH/IGF1, en la acromegalia,así como una clara relación entre niveles elevadosde IGF1 y aparición de tumores en mama, próstata,colon y pulmón 3 .En el siguiente artículo se revisará la evidenciadisponible hasta la fecha sobre el tratamiento conrhGH y su relación con el cáncer. Dicha evidenciase abordará según los siguientes apartados:I. Riesgo oncogénico durante el tratamiento conrhGH en niños.II.Riesgo de recurrencia maligna o 2º neoplasiasen pacientes supervivientes de cáncer duranteel tratamiento con rhGH para las indicacionespediátricas existentes en la actualidad.III. Riesgo en etapa adulta.I. Riesgo oncogénico durante el tratamiento conrhGH en niñosTras la aparición de leucemia en pacientes tratadoscon rhGH en Japón, estudios posteriores sepusieron en marcha para investigar esa posibleasociación. Con este objetivo, en 1999 se recopilaa más de 32.000 pacientes en tratamiento con GHcon edades comprendidas entre 0-15 años y entrelos años 1975-1997, objetivándose una incidenciasimilar de leucemia a la esperada para la poblacióngeneral y en sujetos sin factores de riesgo(3 casos/10 5 pacientes-año de tratamiento). Sólo enaquellos niños con antecedentes como anemia deFanconi, exposición a radiación o quimioterapia sepudo observar una mayor tasa de leucemia 4 .En esta línea de investigación mención aparte merecenlos datos recogidos por la National CooperativeGrowth Study (NCGS) y Pfizer InternationalGrowth Database (KIGS), por la experiencia acumuladaa lo largo de numerosos años y el tamañode la población estudiada.La NCGS es un estudio retrospectivo, multicéntricoy observacional elaborado en EE.UU. que evalúa laaparición de efectos adversos desde la implantaciónde rhGH en 1985 hasta 2006, en una población de54.996 niños, lo que implica el estudio de 195.419pacientes-año de tratamiento. Tras más de 20 añosde seguimiento se objetivaron la aparición de 29 casosde cáncer de novo frente a 26 esperados (SIR:Standard Incidence Ratio: ratio entre lo observadoy esperado, de 1,12), siendo para el subgrupo deleucemia la incidencia mucho menor (3 casos observadospara 5,6 esperados: SIR 0,54). Así, los autoresconcluyen que tras más de 20 años de observaciónde pacientes en tratamiento con rhGH, la aparición43

Isabel González Casado, Ana Coral Barreda Bonísde neoplasias no está incrementada en sujetos sinfactores de riesgo. Entre estos factores de riesgo,se encuentran el antecedente de neoplasia previa,histiocitosis, quimioterapia, radiación, inmunosupresión,trasplante de médula ósea, ciertas alteracionescromosómicas o anomalías congénitas como síndromede Bloom, la anemia aplásica, la anemia de Fanconiy el síndrome de Down, entre otros 5 .A conclusiones similares se llega en el estudio KIG S6, base de datos fármaco-epidemiológica internacionalcon información recogida de 58.603 pacientes(197.173 pacientes-años de tratamiento) a lolargo del periodo comprendido entre 1987-2008.La dosis media de rhGH recibida fue 0,25 mg/Kg/semana (0,035 mg/kg/día). Se identifican 32 casosde nuevas neoplasias malignas con edad mediade aparición a los 11,9 años y habiendo recibido3,6 años como media de tratamiento con rhGH.Con tales datos, la incidencia global vuelve a sersimilar a la población general (casos observados32, esperados 25,3, SIR 1,26), siendo la neoplasiamás frecuente los tumores del SNC (SIR 1,49). Laleucemia no presenta más riesgo que la poblacióngeneral, sino algo menor (SIR 0,48). Agrupadosen función de la patología de base, la mayoría depacientes que desarrollaron neoplasias correspondieronal subgrupo de déficit de GH idiopáticoque, por otro lado, fue la principal etiología de indicaciónde tratamiento con rhGH en la casuística(31.690 pacientes, 14 casos de cáncer, esperados13,8, SIR 1,01). Como dato de interés, cabedestacar que el SIR más alto se obtuvo en los dosprimeros años de seguimiento, sin que existieseun aumento de éste a lo largo del tiempo de tratamiento,lo que sugiere que posiblemente algunasneoplasias ya estuvieran presentes previo al iniciode la terapia con rhGH. No fueron descritos casosde cáncer de colon como se documentaron enestudios anteriores en relación a GH extraída dehipófisis humanas 7 .Las limitaciones a las que ambos estudios se enfrentanson varias: la primera de ellas es la faltade un grupo control sin tratamiento con rhGH y desimilar patología de base, con la que establecerla comparativa en cuanto a tasa de incidencia decáncer, dado que la estimación se realiza en basea la población general. Actualmente este obstáculoes difícil de solventar pues son indicaciones formalesde tratamiento con rhGH y por ello subsidiariasde terapia. Por otro lado, el seguimiento realizadodurante el tratamiento y tras la finalización del mismosigue siendo escaso. En el KIGS, el 84% de lospacientes-año analizados se acumulan en los cincoprimeros años tras el inicio, situación que limita encierta medida las conclusiones. Por tanto, son necesariosmás estudios para evaluar la seguridad alargo plazo, especialmente tras la finalización deltratamiento y en la etapa adulta 6 .Otra base de datos más minoritaria es el OZGROW,donde recogen datos de 2922 niños tratados entre1986-1994 (8.75 años) de Australia y Nueva Zelanda,esto es, el equivalente a 9004 pacientes-año detratamiento. En ella no se recogieron casos de neoplasiasde novo 8 .Así mismo Quigley analiza 5 estudios multicéntricos:dos estudios en pacientes con talla baja idiopática,uno en déficit de GH, y dos estudios en pacientescon síndrome de Turner. Aproximadamente se analizan300 sujetos (1.200 pacientes-año de tratamiento)con dosis que oscilaron entre 0,18-0,37 mg/kg/semana (0,025-0,052 mg/kg/día), hallándose 6 casosde cáncer en pacientes con déficit de GH (un sujetopreviamente irradiado y trasplantado en contextode leucemia y cuatro recurrencias de tumores intracraneales),dos en los estudios de talla baja idiopática(progresión de un linfoma preexistente y tumordesmoplásico de células pequeñas redondas enpaciente con traslocación cromosómica de riesgo) yninguno se documentó en las afectas de síndrome deTurner. Se concluye que no existe relación entre lasneoplasias y el tratamiento con rhGH, si bien, señalanla limitación del tamaño muestral (300 pacientes) y lanecesidad de un seguimiento a largo plazo, especialmenteen aquellos casos donde no existía patologíade base conocida como es la talla baja idiopática 9 .El subgrupo de talla baja idiopática merece especialcautela debido a la inexistencia de una patologíade base definida que genere el hipocrecimiento,y a su recién inclusión como indicación de rhGH (en2003 por la FDA). Dosis inferiores a 0,37mg/kg/semana(0,052 mg/kg/día) se perfilan seguras 10 . En elKIGS, con 28.097 pacientes analizados, se detectaron3 casos de neoplasia, tasa inferior a la esperada(3,5 pacientes; SIR 0,87) 6 ; en la NCGS se hallaron 5casos de cáncer para los 3,6 esperados (SIR 1,4) 11 .Con estos datos se concluye que, actualmente, eltratamiento ofrece fiabilidad.Dentro del tratamiento con rhGH en niños, otrosubgrupo de especial relevancia son aquellas niñasafectas de síndrome de Turner (ST), donde los beneficiosa nivel auxológico y metabólico están claramenteavalados. En la NCGS se analizaron 5.220casos de ST, con hallazgo de 10 casos de neoplasia.Tras excluir a aquellos pacientes con factoresde riesgo se objetiva una SIR de 2,1 5 , similar a laobtenida en el KIGS (SIR 2,2) y en comparacióncon la población general 6 . Curiosamente no se detectaroncasos de cáncer de colon, vejiga, cérvix yneuroblastoma, previamente descritos 12 . Se desconocesi esta tendencia más elevada a neoplasiasen estas pacientes con ST se debe a un riesgo específicoinherente a esta entidad.A modo de conclusión, la evidencia muestra que elriesgo de desarrollo de nuevas neoplasias, incluí-44 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento: rhGH y cáncerda la leucemia, para pacientes en tratamiento conrhGH sin factores de riesgo añadidos (radiación,quimioterapia, inmunosupresión, anomalías cromosómicaso anomalías congénitas como síndrome deBloom, la anemia aplásica, la anemia de Fanconi oel síndrome de Down) no es superior al de la poblacióngeneral, ajustado a edad y sexo. Aquellaspacientes afectas de síndrome de Turner en tratamientocon rhGH muestran tasas de incidencia algosuperiores con respecto a población general, quizápredispuestas por el propio síndrome.II. Riesgo de recurrencia maligna o 2º neoplasiasen pacientes supervivientes de cáncer, durante eltratamiento con rhGH en indicaciones pediátricasLa tasa de supervivencia de niños con cáncer hamejorado sustancialmente en los últimos 30 añoshabiéndose situado, en términos globales, en tornoal 70% a los 5 años del diagnóstico. Los efectos deletéreosde las terapias que han mejorado dicha supervivenciaconllevan, sin embargo, frecuentes alteracionesendocrinológicas. El déficit de hormonade crecimiento, fruto del daño del área hipotálamohipofisariapor tumores o irradiación a este nivel,constituye una de las más frecuentes (hasta un 60%de los pacientes irradiados 13 , y la terapia sustitutivacon rhGH, una necesidad en muchos casos por elcompromiso de talla y metabólico 14 .Dado que la GH es mitógena, resulta lógico plantearseun riesgo teórico en estos supervivientesde recurrencia del tumor primario o desarrollo desegundas neoplasias, mayor cuando los nivelesde IGF-1 circulante son elevados y/o reducidos losde IGF-BP3 15, 16 . Con objeto de evaluar la existenciade tal riesgo se han llevado a cabo numerososestudios, si bien, la mayoría de ellos centrados ensupervivientes de tumores del sistema nerviosocentral.Figura 1. Se comparan tasa de recurrencias del tumor primarioen pacientes tratados con GH frente a aquellos supervivientessin tratamiento. Se objetiva una tasa de recurrenciassimilar 17 .Sklar et al. 17 llevaron a cabo un estudio retrospectivoen supervivientes de cáncer del Childhood CancerSurvivor Study (CCSS) a partir de una cohorteque incluía un total de 13.539 pacientes (5 años libresde enfermedad) diagnosticados entre los años1970 y 1986. 361 pacientes fueron tratados con GH(43 GH extraída de hipófisis humanas, 279 rhGH,27 ambas, 12 casos origen desconcocido), comparadoscon 39 que no recibieron dicha terapia, conun seguimiento medio de 6,2 años (0,4-20,6 años).Para todos los tipos de cáncer no hubo diferenciasentre ambos grupos en lo que respecta a recidivadel tumor primario o recurrencia de la enfermedad(Figura 1); incluso ésta resultó ser menos frecuenteen aquellos supervivientes de tumores cerebralestratados con GH comparado con controles. Sin embargo,el riesgo para segundas neoplasias fue mayoren los tratados que en los controles (riesgo relativode 3,21), si bien nuevamente el subgrupo desupervivientes de tumores cerebrales no mostró diferencias.De hecho el subgrupo de supervivientesque habían padecido inicialmente leucemia aguday linfoma con historia previa de radiación, fueron losúnicos con mayor riesgo para segunda neoplasia(RR 4,98).Estos autores ampliaron el tiempo de seguimientoen un segundo estudio 18 a 32 meses y lo estratificaronpara eliminar posibles factores de confusión,obteniendo un riesgo relativo de segundostumores menor (2,5) aunque predominante parasupervivientes de leucemias (2,3) y, en menorgrado, para supervivientes de tumores del sistemanervioso central (1,42). En concordancia conel estudio previo, cabe destacar que la totalidadde segundas neoplasias fueron tumores sólidos,y no se encontró relación con la dosis o duracióndel tratamiento con GH. Los meningiomas fueronla segunda neoplasia más frecuentemente encontrada(9 casos de 20 totales), habiendo recibidotodos los sujetos radioterapia craneal previamente.En ellos, el periodo de latencia hasta el desarrollode este segundo tumor fue menor entre lostratados con GH (12,2 años) respecto al grupono tratado (19 años). La causalidad en esta asociaciónpermanece en controversia, pues si biense ha descrito expresión de receptores para GHe IGF1 en los meningiomas 16 , los autores señalanun posible sesgo al estar los sujetos tratados conGH a más vigilancia y conducir pues a una posiblesobreestimación en su incidencia.En conclusión los autores afirman que los pacientestratados con GH no tienen más riesgo de recidivasde sus tumores primarios ni de mortalidad, aunquesí mayor riesgo de segundas neoplasias, especialmenteen aquellos supervivientes de leucemias,riesgo que parece disminuir a lo largo del tiempo.Este descenso a lo largo del tiempo objetivado enel estudio ampliado se explica con el aumento de35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica45

Isabel González Casado, Ana Coral Barreda Boníscasos de neoplasia en el grupo control. Así la hormonaaceleraría el diagnóstico de tumores que, noobstante, aparecerían con el tiempo por diversosfactores: radioexposición, quimioterapia, genéticos,etc. Este estudio tiene como limitaciones el tamañomuestral escaso y el hecho de ser retrospectivocon la incursión de posibles sesgos, tal como se haseñalado.Volviendo a los datos de la National CooperativeGrowth Study (NCGS) 5 , se estudian 2.500 pacientes(1.500 tumores intracraneales y 1.000 extracraneales)seguidos entre los años 1985-2006 tratadosexclusivamente con rhGH (10.750 pacientes-añode tratamiento, 4,3 años tiempo medio de exposición).Los datos analizados arrojan tasas de recurrenciade tumor primario similares entre tratados yno, y nuevamente un aumento de riesgo en la apariciónde segundas neoplasias (49 casos, 37 de ellospreviamente irradiados). La leucemia vuelve a serel grupo superviviente con mayor tasa de segundostumores, siendo en este caso la estirpe preponderantelos gliomas/glioblastomas en vez de meningiomas.En la misma línea que la CCSS se incide enla radioexposición como factor de riesgo dominantepara desarrollo de segundas neoplasias, si bien seseñalan factores de predisposición genética, comoaquellos casos afectos de retinoblastoma (en proporcióngrupo con mayor tasa de la serie: 5 casosde segundas neoplasias en los 16 retinoblastomas).Los datos globales son similares a la CCSS: 4,3 casosde segunda neoplasia en 1.000 pacientes-añode tratamiento para la CCSS y 4,6 casos en 1.000pacientes-año en la NCGS.En el estudio retrospectivo realizado por el KIGS 19en pacientes supervivientes de tumores cerebrales(1.038 craneofaringiomas, 655 meduloblastomas,113 ependimomas, 297 germinomas y 400 astrocitomas/gliomas)y tratados con rhGH, no encontraronun incremento en la tasa de recidiva de los mismoscomparada con la obtenida de estudios de pacientesno tratados con GH (11,4% en craneofaringiomasy

Seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento: rhGH y cáncery no sustituidos presentan más riesgo de desarrollode cáncer.Svensson estudia 1.411 hipopituitarismos en Sueciasin tratamiento sustitutivo y prospectivamente 289 hipopitutitarismostratados (media 5 años de duración,1.443 pacientes-año de tratamiento) y los comparacon población general. Observa que la tasa de neoplasiasen tratados son similares a la población, y enlos sujetos no tratados observa un incremento en lamortalidad por cáncer colorrectal y cardiopatía isquémica24 . Ello no ha sido confirmado en otros estudiospara aquellos pacientes sin terapia sustitutiva 25 .Por otro lado quedan atrás los estudios con GH extraídade hipófisis humanas donde se objetivaronmayores tasas de mortalidad para cáncer de colony linfoma Hodgkin 7 y leucemia frente a población general26 . Actualmente este preparado está retirado delmercado y entonces aquellas dosis eran suprafisiológicas.Caben destacar dos estudios en relación a la seguridaddel tratamiento con rhGH en etapa adulta: elSAGhE (Safety and Appropriateness of Growth HormoneTreatments in Europe) y el HypoCCS (HypopotuitaryControl and Complications Study pharmacoepidemiologicaldatabase).SAGhE es un estudio internacional multicéntricocon la participación de ocho países europeos(Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Países Bajos,Suecia, Suiza y Gran Bretaña) que evalúan durantela etapa adulta a aquellos pacientes que durantesu infancia recibieron tratamiento con rhGH en elperíodo comprendido entre 1985-1997 para las indicacionesque catalogan de “riesgo bajo de mortalidad”:déficit de GH idiopático, talla baja idiopáticay pequeño para la edad gestacional. En 2009el grupo francés (6.928 niños) hizo saltar la alarmapor un incremento en la tasa de mortalidad en lospacientes tratados (Standardized Mortality Ratio-SMR: 1,33) en relación con la aparición de tumoresóseos (SMR 5), eventos cardiovasculares (SMR3,07) o hemorragia cerebral o subaracnoidea (SMR6,66), especialmente en el subgrupo de pacientescon dosis de rhGH superiores a 0.050 mg/Kg/día(2,7-2,9 veces mayor mortalidad frente a dosis inferiores)27 . Ante esta publicación el Comité de Medicamentosde Uso Humano (CHMP) de la AgenciaEuropea de Medicamentos (EMA) publicó una notainformativa limitando el estudio francés por cuestionesmetodológicas y restándole consistencia. Endicha publicación se remarca el beneficio-riesgode la terapéutica con somatotropina para las indicacionesestablecidas a las dosis pertinentes, sinexceder 0,050 mg/Kg/día, contraindicándose enpacientes con evidencia de actividad tumoral. Dehecho, datos publicados con posterioridad de PaísesBajos y Suecia del mismo estudio con 2.543pacientes (16.273 pacientes-año de tratamiento,30.283 pacientes-año después de su finalización)mostraron 21 fallecimientos, siendo el 76% debidasa accidentes o suicidio; ninguno murió por causacardiovascular o neoplásica 28 . Los resultados globalesdel SAGhE están pendientes de publicacióndefinitiva.HypoCCS (Hypopituitary Control and ComplicationsStudy pharmacoepidemiological database) tienecomo objetivo principal el análisis de la seguridada largo plazo en cuanto a neoplasias de la terapiasustitutiva con rhGH en hipopituitarismos de diferentespaíses europeos y EE.UU. Con una mediade seguimiento de 3,7 años/paciente y datos de6.840 tratados (81% déficit diagnosticado en etapaadulta, 21% en etapa infantil) vs 940 no tratados nose observó un riesgo superior para neoplasias enpacientes tratados (SIR0.88). Sin embargo se hallóun riesgo superior en el grupo estadounidensepara el subgrupo de

Isabel González Casado, Ana Coral Barreda BonísNo obstante, existen estudios pendientes de resultadosfinales, así como investigaciones a largo plazoque respalden estas aseveraciones.Bibliografía1. Watanabe S, Tsunematsu Y, Komiyama A, FujimotoJ. Leukemia in patients treated with growth hormone.Lancet. 1988;1:1159–60.2. Farris GM, Miller GK, Wollenberg GK, Molon-NoblotS, Chan C, Prahalada S. Recombinant rat andmouse growth hormones: risk assessment of carcinogenicpotential in 2-year bioassays in rats andmice. Toxicological sciences : an official journal ofthe Society of Toxicology. 2007 Jun;97(2):548–61.3. Cohen P, Clemmons DR, Rosenfeld RG. Doesthe GH-IGF axis play a role in cancer pathogenesis?Growth hormone & IGF research : officialjournal of the Growth Hormone Research Societyand the International IGF Research Society. 2000Dec;10(6):297–305.4. Nishi Y, Tanaka T, Takano K, Fujieda K, IgarashiY, Hanew K, et al. Recent status in the occurrenceof leukemia in growth hormone-treated patientsin Japan. GH Treatment Study Committee of theFoundation for Growth Science, Japan. The Journalof clinical endocrinology and metabolism. 1999Jun;84(6):1961–5.5. Bell J, Parker KL, Swinford RD, Hoffman AR, ManeatisT, Lippe B. Long-term safety of recombinanthuman growth hormone in children. The Journalof clinical endocrinology and metabolism. 2010Jan;95(1):167–77.6. Wilton P, Mattsson AF, Darendeliler F. Growth hormonetreatment in children is not associated withan increase in the incidence of cancer: experiencefrom KIGS (Pfizer International Growth Database).The Journal of pediatrics. 2010 Aug;157(2):265–70.7. Swerdlow AJ, Higgins CD, Adlard P, Preece MA.Risk of cancer in patients treated with human pituitarygrowth hormone in the UK, 1959-85: a cohortstudy. Lancet. 2002 Jul 27;360(9329):273–7.8. Cowell CT, Dietsch S. Adverse events duringgrowth hormone therapy. Journal of pediatric endocrinology& metabolism : JPEM. 8(4):243–52.9. Quigley CA, Gill AM, Crowe BJ, Robling K, ChipmanJJ, Rose SR, et al. Safety of growth hormonetreatment in pediatric patients with idiopathic shortstature. The Journal of clinical endocrinology andmetabolism. 2005 Sep;90(9):5188–96.10. Allen DB. Safety of growth hormone treatment ofchildren with idiopathic short stature: the US experience.Hormone research in pædiatrics. 2011 Jan;76Suppl 3:45–7.11. Kemp SF, Kuntze J, Attie KM, Maneatis T, ButlerS, Frane J, et al. Efficacy and safety results of longtermgrowth hormone treatment of idiopathic shortstature. The Journal of clinical endocrinology andmetabolism. 2005 Sep;90(9):5247–53.12. Schoemaker MJ, Swerdlow AJ, Higgins CD,Wright AF, Jacobs PA. Cancer incidence in womenwith Turner syndrome in Great Britain: a national cohortstudy. The lancet oncology. 2008 Mar;9(3):239–46.13. Shalet SM, Beardwell CG, Pearson D, Jones PH.The effect of varying doses of cerebral irradiation ongrowth hormone production in childhood. Clinicalendocrinology. 1976 May;5(3):287–90.14. Linet MS, Ries LA, Smith MA, Tarone RE, DevesaSS. Cancer surveillance series: recent trendsin childhood cancer incidence and mortality in theUnited States. Journal of the National Cancer Institute.1999 Jun 16;91(12):1051–8.15. Pollak M. Insulin-like growth factor physiologyand cancer risk. Eur J Cancer. 2000;36:1124–228.16. Khandwala H, McCutcheon I, Flyvbjerg A,Friend K. The effects of insulin-like growth factors ontumorigenesis and neoplastic growth. Endocr Rev.2000;21:215–44.17. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, OcchiogrossoG, Qin J, Heller G, et al. Risk of disease recurrenceand second neoplasms in survivors of childhoodcancer treated with growth hormone: a report fromthe Childhood Cancer Survivor Study. The Journalof clinical endocrinology and metabolism. 2002Jul;87(7):3136–41.18. Ergun-Longmire B, Mertens AC, Mitby P, Qin J,Heller G, Shi W, et al. Growth hormone treatmentand risk of second neoplasms in the childhood cancersurvivor. The Journal of clinical endocrinologyand metabolism. 2006 Sep;91(9):3494–8.19. Darendeliler F, Karagiannis G, Wilton P, RankeMB, Albertsson-Wikland K, Anthony Price D, et al.Recurrence of brain tumours in patients treated withgrowth hormone: analysis of KIGS (Pfizer InternationalGrowth Database). Acta paediatrica (Oslo,Norway : 1992). 2006 Oct;95(10):1284–90.20. Olsson DS, Buchfelder M, Wiendieck K, KremenevskajaN, Bengtsson B-Å, Jakobsson K-E, et48 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

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MESA REDONDARev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.162¿DE LA CLÍNICA AL GEN, O DEL GEN A LA CLÍNICA?New aspects in endocrine dysfunctionin Prader-Willi SyndromeMaithe Tauber (1,2,3) , Gwenaelle Diene (1,2) , Emmanuelle Mimoun (1,2) , Catherine Molinas (1,2) ,Françoise Lorenzini (1,4) , Florence Labrousse (1,4) , Sophie Çabal-Berthoumieu (1,2) ,Carine Mantoulan (1,2) , Muriel Coupaye (1,5) , Christine Poitou (1,5) , Jean Pierre Salles (1,2,3)(1): Centre de référence du syndrome de Prader-Willi, Toulouse, France; (2) : Unitéd’Endocrinologie, Hôpital des Enfants, CHU de Toulouse, France; (3) : Centre de Physiopathologiede Toulouse Purpan, INSERM UMR 1043; CNRS UMR 5282; Université Paul Sabatier, Toulouse,France; (4) : Service d’Endocrinologie, Maladies Métaboliques et Nutrition, Hôpital Rangueil, CHUde Toulouse, France; (5) : Unité de Nutrition et d’Endocrinologie, Hôpital de la Pitié SalpêtrièreParis F-75013.AbstractPrader-Willi syndrome (PWS) first described in 1956is considered as a paradigm of a neurodevelopmentaldisorder with endocrine dysfunction resultingfrom a yet unknown hypothalamic trouble. Thisarticle reviews some new aspects of the syndromeand focus on GH treatment, ghrelin and oxytocin(OT) dysregulation.The natural history of the disease has been describeddue to the early diagnosis during the firstmonths of life and the nutritional phases have beenprecised. In addition, it is now become apparent thateating behaviour troubles are part of general behaviouralproblems. Brain imaging studies have shownthat some brain regions may be important in PWS.The pathophysiology of the disease is discussed.The role of SNORD116 gene cluster is suggestedby the description of patients with microdeletionsencompassing this gene cluster. The pathophysiologyof the abnormal ghrelin and OT pathways isimportant to describe and understand. Administrationof OT has been shown to improve some of thebehaviour problems in adults.These new aspects offer an opportunity for therapeuticaluse and possible early intervention.Key Words: PWS, GH, Oxytocin, ghrelin, SNORD116gene clusterIntroductionPWS is a relatively common contiguous gene syndrome(estimated prevalence 1/15.000) resultingfrom the lack of expression of paternal alleles withinthe chromosome region 15q11-q13 which includesSNURF-SNRPN and several small nucleolar RNAs(snoRNAs) genes 1, 2 and is shown in Figure 1. It isthe best known example of a human disorder involvinggenomic imprinting 3 . The phenotype, firstlydescribed by Prader, Labhart and Willi in 1956 4includes neonatal hypotonia, early onset of hyperphagiaand development of morbid obesity, shortstature, hypogonadism, learning disabilities, behaviouralproblems and psychiatric phenotypes withsevere consequences and difficult management issuesfor patients, families and carers 5 .Natural history of the syndromeRecent progress in early diagnosis has shed lighton the natural history of this syndrome and has revealedmore complex nutritional phases than the 2classically described emphasizing that excessiveweight gain start before the increase of calorie intake6, 7 . In addition eating behavior in individualswith PWS have been well characterized includinga permanent obsession with food and excessivefood searching, food storage, foraging and hoardingand deficit in satiation (longer meal duration andhigher food intake to fill full) and satiety (early returnof hunger after meal) 8, 9 . Their overeating leads toextremely morbid obesity with major consequenceson morbidity and mortality.Behavioural and psychiatric problemsIt is now become apparent that eating behaviourtroubles are part of general behavioural problemswith learning difficulties, deficit of social cues and51

Maithe Tauber, Jean Pierre Salles, Gwenaelle Diene, Emmanuelle Mimoun et al.Figure 1. Organization of the PWS locus. This figure shows the organization of the PWS locus on chromosome 15. Genesexpressed from the paternal and maternal alleles are shown as white and grey squares, those expressed by both alleles areshown as ovals. SnoRNA genes are shown as vertical bars, classical break points 1, 2 and 3 are indicated as BP1,2 and 3.Imprinting center is shown as IC as an open circle when hypomethylated and black circle when hypermethylated . The criticalminimum region for PWS is shown in the dotted frame.psychiatric disorders. Indeed individuals with PWSshow pronounced emotional lability and a striking inabilityto control their emotions, which results in frequenttemper outbursts. They also show poor socialadjustment, with poor peer relationships, tendenciestowards social withdrawal, and few attributions offeeling in social relationships compared with otherswith the same level of intellectual disabilities 10 .Endocrine dysfunctions with a focus on growthhormone (GH)PWS is a genetic paradigm for hypothalamic-pituitaryendocrine dysfunction whose mechanism remainspoorly understood. The prevalence of endocrine dysfunctionshas been poorly studied and we reported itin a publication involving the first 142 children includedin the French national data base 11 . Indeed 87 %of the children presented with a low peak of GH andalmost 100% have low IGF-1 values. The label for GHtreatment in children with PWS was obtained in 2000both in Europe and USA with different criteria i) treatmentof growth retardation in USA and ii) optimizingbody composition and/or growth retardation in Europe.Early diagnosis performed in most countries around 1month of life has opened the opportunity to start treatmentearly in life. In our experience in France, infantsare now starting GH treatment at 6 months of life. Thisearly treatment has been shown to increase head circumference12 and significantly ameliorated psychomotordevelopment particularly in those infants withlower motor development 13 . We recently publishedthat children with PWS displayed higher IGF-1 levelscompared with children with GH deficiency suggestinga higher GH sensitivity 14 . In order to demonstratethis hypothesis, we implemented a prospective nationalclinical trial which ended last year and confirmedthe same results (see Figure 2). The pathophysiologyof this observation is under investigation in our laboratoryusing cultured dermal fibroblasts. The implicationsof these data is that start of GH treatment mustbe done with escalating dose regarding the clinicaltolerance (importance to search for snoring and ENTinvestigation prior to and on GH treatment) in order toavoid a rapid and excessive IGF-1 levels. In our reviewon the deaths observed in children with PWS treatedor not-treated with GH, we proposed that the cluster ofsudden deaths observed during the first months afterthe start of GH treatment may result from a too rapidand excessive increase of IGF-1 levels which may inturn stimulate adenoids enlargement thus worseningthe possibility of obstructive apnoea 15 .In adults GH treatment is not indicated in thosepatients re-evaluated at completion of growth andwho are not GHD using the adolescent definition, aFigura 2. Comparison between mean IGF-1 levels expressed in SDS between children with PWS (n=47) in darked grey barsand GHD children (n=32) in light grey bars (2A). Figure 2B shows the percentage of children with IGF-I values above 2SDS inchildren with PWS (black bars) and children with GHD (white bars) .52 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

New aspects in endocrine dysfunction in Prader-Willi syndromeTable 1. Characteristics of the Whole Cohort and of the Two Groups According to Receiving or not Receiving GH treatment inchildhood (modified from Coupaye et al. All values are expressed as mean SD. Comparisons between groups were obtainedusing Wilcoxon’s rank test for quantitative variablesPatients All Untreated GH treated PNumber 64 44 20Age (yrs) 25.4 26.4 23.2 0.13Gender (% Male) 42 32 65 0.01GenotypeDeletion (%)Uniparental disomy (%)Imprinting defect (%)AMP non del (%)35 (54.7)21 (32.8)1 (1.6)7 (10.9)27 (61.4)11 (25)1 (2.3)5 (11.4)8 (40)10 (50)02 (10)0.05 aGH treatment duration (yrs) All 4.4Men 3.9Women 5.3Current BMI (kg/m 2 ) 38.4 + 11.5 41.2 + 11.1 32.4 + 10.3 0.005Current BMI < 30 kg/m 2 (%) 17 (26.5) 8 (18.2) 9 (45.0) 0.02Current BMI < 25 kg/m 2 (%) 7 (10.9) 1 (2.2) 6 (30.0) 0.03aP is between deletion and uniparental disomy; AMP, abnormal methylation profile and no deletion.situation found in 50% of the patients. Interestinglywe recently reported that the beneficial effect of GHtreatment in childhood in body composition andmetabolic modifications remains after the interruptionof treatment in adults with PWS 16 and is shownin Table 1.Pathophysiology of PWS• Is there a unique gene responsible for the entiresyndrome or complementary effects of some ofthe imprinted genes?The chromosomal region involved in PWS is verycomplex encompassing imprinted and non-imprintedgenes. Figure 1 shows a schematic representationof the region. To date there is no animalmodel that completely reproduces the human PWSphenotype and particularly the nutritional phaseswhich start with deficit of suckling and failure tothrive and later on lead to early morbid obesitywith hyperphagia and deficit of satiety. The hypotheticalminimal paternal deletion region associatedwith PWS phenotype deduced from clinicalcases with chromosomal translocations removesSNORD109A, the SNORD116 cluster (30 snoRNAscopies) and IPW 17 and is shown in Figure 1 by thedotted frame. Increasing evidence from animal andclinical data suggests that the loss of the paternallyexpressed snoRNA SNORD116 gene clusterplays a significant role in many of the features ofthe PWS phenotype 18 . Indeed, 3 human caseshave been reported showing that the deletion ofthe SNORD116 gene cluster leads to PWS featuresincluding hyperphagia and obesity 19-21 . We also reporteda new case with the shortest microdeletion(manuscript submitted) confirming the role of thecritical minimal region for PWS.Knockout mice with deletion of only SNORD116genes showed the phenotype of hyperphagia withoutthe occurrence of obesity on regular and highfatdiets 17 . However these data do not argue againsta role for the SNORD115 which may act in a complementarymanner to the SNORD116 in the pathophysiologyof PWS.SnoRNAs are a group of small RNAs ranging from80 to 300 nucleotides in length that are located primarilyin nucleoli and are required for the chemicalmodification and maturation of rRNAs. Animal studieshave recently shown that the SNORD116 clusteris expressed in the hypothalamus 22 . In addition,very recently, it has been shown that the enhancedexpression of SNORD116 in hypothalamic nucleiwas observed at weaning and young adult stages,but was less obvious postnatally when expressionwas significantly more widespread suggesting thatthe expression of the SNORD116 is regulated developmentallyand may play a regulatory role on hypothalamicdevelopment and function.• What are the role of oxytocin and ghrelin in thepathophysiology?A significant decrease in the number and volume ofOT-producing neurons of the hypothalamic paraventricularnucleus (PVN) was reported in PW patients 23 .Similarly, an alteration in the OT system was describedin 2 PWS mouse models (Necdin KO andMagel2 KO) 24, 25 . Besides its well-known effects onuterine contractions and milk secretion, OT is known35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica53

Maithe Tauber, Jean Pierre Salles, Gwenaelle Diene, Emmanuelle Mimoun et al.as an anorexigenic hormone which effects on feedingcontrol and regulation of AgRP 26-28 have been recentlyreported. Moreover individuals with PWS, unlikethose with other known causes of obesity, havehigh circulating levels of the orexigenic hormoneghrelin, which may explain obesity 29-31 .Ghrelin actson various feeding circuits such as hypothalamiccenters driving energy intake and hunger, on reward/dopaminergic circuits 32 and in the hind brain. Weshowed that hyperghrelinemia is present very earlyin life in infants with Prader-Willi syndrome and precedesobesity 31 . Of note, ghrelin is now consideredas a major signal mediating perinatally acquired predispositionsto adult diseases 33 .Interestingly OT requires intact ghrelin to regulatesatiety and conversely ghrelin modulates OT neurons,this crosstalk between these two hormonesmay be a key feature in the pathophysiology of thisneurodevelopmental disease.Very recently, we demonstrated in Magel 2 KO pupsthat a single OT injection before the first five hours oflife completely rescued the newborn mice from earlydeath by the recovery of normal suckling 25 . For allthese reasons we performed a proof-of-conceptstudy with OT administration to PWS babies to see ifit is well tolerated and may change early phenotype.Preliminary data are currently analysed.OT was recently identified as a key neuropeptide inthe social interactions of numerous species by enhancingpeer recognition and bonding behaviour. Inhumans, nasal OT administration improves emotionrecognition and face processing in healthy and autisticindividuals. We therefore hypothesised that thepossible dysfunction in OT may also explain, at leastin part, the poor social adjustment of patients withPWS and their inability to control emotions, whichin turn might explain their unpredictable disruptivebehaviours and frequent temper outbursts. We wereable to demonstrate in a double-blind, randomised,placebo-controlled study of 24 adult patients withPWS, that the group that received a single intranasaladministration of 24 UI of OT displayed significantlyincreased trust in others and decreasedsadness tendencies, with less disruptive behaviourand a trend towards decreased food intake, thandid patients who received placebo 34 . We also demonstratedin a brain imaging study using PET scanthat the anterior cingulum, a brain region involvedin the control of emotion, anticipation of movement,empathy, theory of mind and in feeding behaviour,is relatively poorly perfused in PWS, suggesting thatOT pathways may be impaired 35 . It would be then ofgreat interest to see if the administration of OT maychange the brain perfusion pathway in PWS.The mechanism of the abnormal OT pathway isnot known in PWS. In the MAGEL2 KO PWS mousemodel a restricted production of bioactive oxytocinwas detected specifically in the hypothalamus ofthe mutant new-borns, although the prohormonewas normally produced 25 .Further animal and humans studies bench to bedstudies are need to answer these questions. We aregoing to start two clinical trials to try to get moreinsights in the mechanism of actions of OT.ConclusionsPWS is clearly a paradigm of endocrine dysfunctionfrom a complex hypothalamic origin. It is a neurodevelopmentaldisorder whose pathophysiology is stillunknown. The role of the SNORD116 gene seems tobe crucial in the development of the hypothalamusand the early oxytocin-ghrelin dysfunction may beimportant to understand and possibly treat this verycomplex disease.References1. Cavaille J, Buiting K, Kiefmann M, Lalande M,Brannan CI, Horsthemke B, Bachellerie JP, BrosiusJ, Huttenhofer A. Identification of brain-specific andimprinted small nucleolar RNA genes exhibiting anunusual genomic organization. Proc Natl Acad SciUSA 2000, 97(26):14311-14316.2. de los Santos T, Schweizer J, Rees CA, FranckeU. Small evolutionarily conserved RNA, resemblingC/D box small nucleolar RNA, is transcribed fromPWCR1, a novel imprinted gene in the Prader-Willideletion region, which Is highly expressed in brain.Am J Hum Genet 2000, 67(5):1067-1082.3. Cassidy SB, Driscoll DJ. Prader-Willi syndrome.Eur J Hum Genet 2009, 17(1):3-13.4. Prader A: [Adrenogenital syndrome, adrenogenitalsalt deficiency syndrome and Cushing’s syndromein childhood.]. Schweiz Med Wochenschr1956, 86(12):289-299.5. Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, Hokken-Koelega AC, Tauber M: Recommendations for the diagnosisand management of Prader-Willi syndrome.J Clin Endocrinol Metab 2008, 93(11):4183-4197.6. Miller JL, Lynn CH, Driscoll DC, Goldstone AP,Gold JA, Kimonis V, Dykens E, Butler MG, ShusterJJ, Driscoll DJ: Nutritional phases in Prader-Willisyndrome. Am J Med Genet A 2011, 155A(5):1040-1049.7. Butler JV, Whittington JE, Holland AJ, McAllisterCJ, Goldstone AP: The transition between the phe-54 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

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MESA REDONDARev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.176¿DE LA CLÍNICA AL GEN, O DEL GEN A LA CLÍNICA?Hipotiroidismo congénito central:nuevos fenotipos, nuevos genesMarta García y José Carlos MorenoLaboratorio Molecular de Tiroides. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM). HospitalUniversitario La Paz. Madrid.El Hipotiroidismo Congénito Central (HCC) es un grupoheterogéneo de patologías causadas por la disminuciónde la síntesis, secreción o bioactividad de lahormona tirotropa (TSH), que no consigue estimularcorrectamente una glándula tiroidea completamentenormal. Esta patología no es detectada en el cribadoneonatal de HC por TSH realizado en España y enla mayoría de países europeos. Por este motivo sueleser una entidad infra-diagnosticada, que se revelamayoritariamente, pero no siempre, con una sintomatologíaclínica moderada, sin retraso psicomotorgrave, y en el que destaca el retraso de crecimiento.La base molecular del HCC es ampliamente desconocida.Tan solo se han identificado mutaciones/delecionesen tres genes como causa de HCC en humanos:los clásicos de TSHB y TRHR, que codificanla subunidad beta de la TSH y el Receptor de TRHrespectivamente, y recientemente, el gen IGSF1 (ImmunoglobulinSuperfamily factor 1) cuyos defectos sehan asociado a un hipotiroidismo hipofisario que asociaun macroorquidismo.Dada la complejidad fisiológica de la regulacióncentral de la síntesis de hormonas tiroideas, esobvio que los defectos genéticos que conducen aHCC han de abarcar necesariamente una base genéticamás amplia, más genes que, por el momento,son desconocidos. La identificación de los mismospuede ser la clave de un mejor conocimientode la fisiopatología molecular de la enfermedad, unobjetivo que reclama un mayor índice de sospechaclínica de esta patología en las consultas de EndocrinologíaPediátrica, y su investigación etiológicadetallada del HCC con determinaciones hormonalesseriadas, estudios morfológicos de hipotálamoe hipófisis y los tests de estimulación de TSH (testde TRH) o los ensayos in vitro de bioactividad dela TSH.CONTROL CENTRAL DEL EJE HORMONAL TI-ROIDEOAutoregulación hormonal del eje hipotálamo-hipófisis-tiroidesLas hormonas tiroideas son esenciales para elcorrecto desarrollo, diferenciación y función deprácticamente todos los sistemas del organismo,regulando el metabolismo celular e interviniendocríticamente en el desarrollo del cerebro tantoen el período embrionario como en el fetal ypostnatal. Por ello, su síntesis y secreción estánmuy finamente controladas y reguladas desdeestructuras centrales, tanto hipotalámicas comohipofisarias. Las hormonas tiroideas se sintetizanen la glándula tiroides en forma mayoritaria de tiroxina(T4), pero también de tri-yodotironina (T3),la forma biológicamente activa. En los tejidos, unsistema de desyodasas de yodotironinas activan(DIO1, DIO2) o inactivan (DIO3) estas yodotironinassegún las necesidades individuales y específicasde cada tejido 1 .En la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroidesintervienen dos señales hormonales principales:la TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) hipotalámicay la tirotropina o TSH (Thyroid Stimulatinghormone) hipofisaria, que modulan la síntesis ysecreción final de T4 y T3 por la glándula tiroidea(Figura 1A). En las células tirotropas de la hipófisisconvergen las señales reguladoras del eje tiroideo,tanto las de carácter inhibitorio (principalmenteT4 y T3, pero también dopamina y somatostatinadesde el hipotálamo) como las de carácter estimulador(TRH fundamentalmente), constituyendoel tipo celular clave en la regulación hormonal tiroidea2 .57

Marta García y José Carlos MorenoFigura 1. Regulación hormonal y transcripcional del eje tiroideo. (A) “Asas” de retroalimentación negativa del eje hormonaltiroideo: (1) larga, (2) corta, (3) ultracorta. (B) “Asa” ultracorta de retroalimentación negativa por las células folículo-estrelladasde la hipófisis y las células corticotropas liberadoras de tiroestimulina. (C) Cascada de señalización de síntesis, bioactividad ysecreción de TSH desde el receptor de TRH. (D) Control transcripcional en genes TRH y TSH-β. (E) Factores de transcripciónimplicados en el desarrollo y función de los distintos linajes de células hipofisarias.58 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Hipotiroidismo Congénito Central: nuevos fenotipos, nuevos genesComo se ha dicho, la estrecha regulación de lasecreción de hormonas tiroideas se ejerce a travésde 3 ”asas” o circuitos de retroalimentaciónnegativos que tienen lugar a nivel central: un asalarga (acción de T3, T4 en el hipotálamo), otra corta(T3,T4 sobre células tirotropas hipofisarias) yse postula otra ultracorta (por acción de la propiaTSH a nivel local), de más reciente descripción,que tiene también lugar en la hipófisis (Figura 1A).Asa larga de retroalimentación negativa (tiroides-hipotálamo)Las hormonas tiroideas son las principales ejecutorasde la regulación negativa del eje, actuando enhipotálamo (controlando la secreción de TRH) y enhipófisis (controlando la secreción de TSH).La TRH u hormona liberadora de tirotropina es untri-péptido modificado (piroGlu-His-Pro) que seproduce en el núcleo paraventricular (NPV) de laparte anterior del hipotálamo. Se sintetiza en formade un pro-péptido precursor de 242 aminoácidosque es procesado de forma post-traduccional porenzimas endopeptidasas (las proconvertasas 1 y2, codificadas por los genes PCSK1 y 2) que liberan5 moléculas maduras de TRH por cada moléculade propéptido. Las moléculas de TRH son secretadasen la eminencia media para llegar hastala hipófisis donde estimulan la síntesis, liberacióny bioactividad de la TSH a través de su unión areceptores específicos (TRHR) en la membranaplasmática de la célula tirotropa 3, 4 . Una vez secretadaen la eminencia media, la TRH puede serdegradada por el enzima piroglutamil peptidasa II(PPII), lo que sugiere una regulación adicional dela cantidad final de moléculas de TRH que llegan aestimular la célula tirotropa hipofisaria 5 .La fisiología del TRH es gobernada en sentido negativoa través de las hormonas tiroideas. Éstas(T4) llegan a las neuronas del hipotálamo (NPV)productoras de TRH atravesando la barrera hemato-encefálicaa través de transportadores específicos(OATP1C1) y desde el líquido cefalorraquídeo através de los tanicitos, células de origen glial localizadasen la pared ventrolateral del tercer ventrículo.Los tanicitos expresan tanto el transportador dehormonas tiroideas MCT8, que permite el paso deT4 a su interior celular, como la desyodasa DIO2,que activa la T4 hacia T3 que, a su vez, pasará alas neuronas hipotalámicas y ejercerá los efectostranscripcionales negativos sobre el promotor delgen de TRH. Como DIO2 regula la disponibilidadintracelular de T3, niveles bajos de DIO2 conduciríana niveles disminuidos de T3 en el hipotálamoque podrían perturbar la regulación del eje tiroideo.Estas neuronas hipofisiotropas también expresanDIO3, que degrada la T3 a productos inactivos. Sesabe que la expresión de DIO3 es estimulada porT3, lo que sugiere la existencia de un mecanismode regulación local para compensar posibles variacionesen la disponibilidad intracelular de T3 6-8 .Por último, la presencia de T3 también estimula laexpresión de la piroglutamil peptidasa II (PPII) enlos tanicitos. Estas células interaccionan con losaxones terminales de las neuronas hipotalámicasdel NPV y pueden por tanto degradar el excesode TRH liberada en la eminencia media. Así, la T3parece regular negativamente la secreción hipotalámicade TRH tanto en sus aspectos de síntesiscomo de degradación del tripéptido 5, 9 .Asa corta de retroalimentación negativa (tiroides-hipófisis)En la hipófisis, la hormona liberadora de tirotropina(TRH), secretada desde el hipotálamo, estimula sureceptor específico (TRHR) localizado en la membranaplasmática de las células tirotropas. Este receptorpresenta siete dominios transmembrana yestá acoplado a proteínas G, siendo GNAS el genque codifica la subunidad estimuladora Gsα. LaTRH unida a su receptor media la activación de laadenilato ciclasa, que conduce a un aumento deAMPc intracelular que, en último término, inducela transcripción del gen TSHB a través de CREBy CREB-binding protein (CBP) 10 . TSHB codifica lasubunidad beta de la TSH, monómero específicodel heterodímero que constituye la TSH activa. Otravía de señalización alternativa sería la activaciónde fosfolipasa C (PLC) que produce la movilizaciónde calcio de los compartimentos intracelulares alcitoplasma, proceso que induce la secreción de lahormona 11 (Figura 1C).Tras la activación del receptor de TRH se producesu rápida desensibilización. El receptor es fosforiladoen residuos Ser/Thr de su cola citoplasmáticapor la GPCR kinasa 2 (GRK2). Posteriormente lasarrestinas se encargan de internalizan al receptorpor endocitosis, impidiendo rápidamente su disponibilidadpara ser estimulado por más TRH. Unavez que la TRH desaparece del medio, la fosfatasa1 comienza a desfosforilar los receptores de TRHde los endosomas que serán transportados nuevamentea la membrana 12 .La señalización por el receptor de TRH no sóloinduce la transcripción del gen TSHB. Tambiéninfluye directamente en las modificaciones posttraduccionales(esencialmente la glicosilación) quese llevan a cabo en la TSH y que le otorgan unamayor bioactividad. Existen distintas formas deTSH glicosilada según el tipo de glúcidos que seañadan a asparagina (glicosilación-N) y la conformaciónfinal de cadenas de hidratos de carbonoque se produzcan. Por ejemplo, un alto contenidoen ácido siálico disminuye la actividad biológica de35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica59

Marta García y José Carlos Morenola TSH y aumenta su vida media 13 . Por el contrario,las formas no-sialiladas de TSH, con mayor bioactividad,son rápidamente capturadas y degradadaspor receptores de asialo-glicoproteínas de los hepatocitos.Las diferentes formas de glicosilacion dela TSH pueden, pues, contribuir a la homeostasis tiroideay estar implicadas en patología: un aumentode TSH sialilada se traduciría en una menor bioactividady por tanto en un hipotiroidismo central 14 . Losdistintos patrones de glicosilación de TSH podríantambién explicar la falta de correlación entre los nivelesde TSH y T4 libre en algunos pacientes conhipotiroidismo central.Por último, los monómeros de TSH (α y β) se conjuganformando la TSH biológicamente activa quees liberada desde la hipófisis al tiroides, constituyendoel estímulo principal para la producción hormonal.Las hormonas tiroideas regulan negativamente laproducción de la tirotropina (TSH) en células tirotropas.La tiroxina (T4) y en menor medida la triyodotironina(T3) llegan a la célula desde el tiroides porcirculación sistémica, donde la T4 es desyodadaa T3 por la DIO2. La triyodotironina (T3), implicadadirectamente en la regulación transcripcionalnegativa, actúa por unión al receptor nuclear dehormona tiroidea (TR). Este complejo interaccionacon elementos de respuesta (TRE) localizados en elpromotor de la TSHB inhibiendo en último término laexpresión del gen.Asa ultracorta de retroalimentación negativa (hipófisis:células tirotropas y folículo-estrelladas)También se ha identificado en modelos animalesun sistema de control de la secreción de TSH decarácter local que implica a las células folículoestrelladasdel lóbulo anterior de la hipófisis, queexpresan el Receptor de TSH (TSHR). La TSH seríasecretada al espacio extracelular de la célulatirotropa e interaccionaría con los receptores deTSH localizados en las células folículo-estrelladas,lo que activaría la vía de señalización JAK/STAT5aque induce la expresión de TGFβ2, un factor paracrinoque actuaría sobre las célula tirotropas regulandonegativamente la secreción de TSH 15 (Figura1B). Asimismo, este efecto paracrino y autorregulatoriode la propia TSH podría también estar implicadoen la secreción pulsátil de la TSH, contrarrestandodesde la propia hipófisis el aumento delos niveles de TSH durante los picos pulsátiles. Hade recordarse que, si bien la pulsatilidad se generaprincipalmente por señales hormonales hipotalámicas,se ha comprobado en modelos animales queel perfil secretorio pulsátil también se mantiene enhipófisis aisladas, desconectadas del hipotálamo.Todo ello sugiere fuertemente la presencia de mecanismoslocales de control cuantitativo (magnitud)y cualitativo (pulsatilidad) de la secreción deTSH dentro de la propia hipófisis 16 .Pulsatilidad de la secreción de TSH y TRHAl igual que otras hormonas hipofisarias, la TSH selibera de forma pulsátil, con una media de amplitudde 0,6 mU/L en los pulsos y una frecuencia de5-20 pulsos por día. Estos pulsos tienen lugar sobreun ritmo circadiano que conduce a una secreciónmáxima de TSH a medianoche que disminuyeprogresivamente hasta la tarde del día posterior. Elmecanismo mediante el cual tiene lugar esta pulsatilidaden la secreción de tirotropina es en gran partedesconocido, aunque se sabe que es de origenfundamentalmente hipotalámico 17, 18 .A su vez, la TRH se secreta también de forma pulsátilen el hipotálamo 19 , sin embargo parece quela TRH modula exclusivamente la amplitud de lospulsos de TSH, pero no la frecuencia de éstos 20 .Otras hormonas en la regulación del eje tiroideo:la tiroestimulinaAdemás de las señales principales que intervienenen la regulación del eje tiroideo, se ha identificadorecientemente un nuevo miembro de la familia de lashormonas glicoproteicas, la tirostimulina, que podríaparticipar en la homeostasis tiroidea pues es capazde estimular potentemente el receptor de TSH. Estahormona es un dímero formado por las subunidadesGPA2 y GPB5. El complejo A2/B5 es capaz de interaccionacon del receptor de tirotropina y estimulade igual manera la cascada de señalización porAMPc, que la TSH. De hecho la tiroestimulina compitecon la TSH por el receptor, aunque su acciónes 7 veces más potente que la de la TSH. MientrasGPA2 es una proteína de expresión ubicua, GPB5presenta un patrón de expresión más restringidoque incluye hipófisis, tiroides y ovarios. Por tanto,la tiroestimulina se expresaria efectivamente en dosde los órganos fundamentales del eje tiroideo: hipófisisy tiroides, ambos tejidos con presencia delReceptor de TSH 21 . Dentro de la hipofisis anteriorse ha logrado demostrar la co-expresión de ambassubunidades de la tiroestimulina en células corticotropas,que serian el origen de la secreción local deesta hormona 22 . Esto sugiere fuertemente un efectoparacrino hipofisario que, a través de las célulasfolículo-estrelladas que expresan el TSHR, pudieramodular o influenciar la secreción de la propia TSH.De hecho aún no se ha logrado demostrar la presenciade la tiroestimulina en suero, lo que sugeriría unala función endocrina clásica, con efectos a distanciadel origen y secreción de la hormona.La función real de la tiroestimulina en fisiología tiroideano está aún establecida. En humanos aúnno se ha descrito ninguna mutación en los genes60 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Hipotiroidismo Congénito Central: nuevos fenotipos, nuevos genesque codifican las subunidades de la tiroestimulina.Sin embargo, se han identificado pacientes eutiroideoscon bocio y niveles de TSH indetectables,en ausencia de alteraciones tiroideas y centrales.Estos datos sugieren la presencia de un factorcomo la tiroestimulina que estaría estimulando eltiroides manteniendo a los pacientes eutiroideos 23 .Además, en ratones a los que se administró tiroestimulinase ha observado un fenotipo de hipertiroidismodosis-dependiente que incluye la elevaciónde T4, sugiriendo un efecto a nivel primario deltiroides 22 .Control transcripcional de la secreción de TRH yTSHGen de TRHControl transcripcional negativo. La T3 a través dela unión a su receptor de hormona tiroidea (TRβ oTRα) ejerce un control negativo potente sobre la síntesisy liberación de la TRH en neuronas del NPV delhipotalámo. El complejo TR-T3 por interacción conelementos de respuesta (TRE) recluta una serie defactores co-represores o co-activadores nuclearesimplicados en la regulación negativa, como SRC1(steroid receptor coactivator) que es necesario parala represión de la expresión del gen TRH (comotambién del gen TSHB) inducida por T3 (24) (Figura1D). Sin embargo, las hormonas tiroideas no son elúnico control negativo del gen TRH: durante el ayuno,determinadas células hipotalámicas producenNeuropéptido Y (NPY) que estimula a su receptor(NPYR) en las células del NPV, lo que desencadenacascadas de inhibición de la transcripción del genTRH (25) .Control transcripcional positivo. La producción deTRH está controlada positivamente a nivel transcripcionalpor la presencia de elementos reguladores enel promotor del gen TRH, donde se unen factorescomo CREB (cAMP response element binding protein)y CREM (cAMP response element modulator)que activan la transcripción del gen 26 (Figura 1D).CREB aumenta en las células del NPV (productorasde TRH) a consecuencia del aumento de AMPc derivadode la estimulación del Receptor de melanocortina(MSHα), denominado MC4R, que es un receptorde membrana acoplado a proteínas G. La MSHα quees producida y secretada por células del vecino núcleoarcuato (NA) desde su precursor, la propiomelanocortina(POMC) se sabe que es inhibida transcripcionalmentepor el NPY 25 . Por tanto, el NPY (y portanto la ingesta) parece ser un regulador maestro dela secreción de TRH a través de 2 mecanismos: porun lado, inhibiendo directamente la transcripción delgen en células NPV a través del NPYR, e indirectamentepor reducción de la síntesis de melanocortinaen el NA.Gen de la TSHBControl transcripcional negativo: Como se ha dicho,la T3 ejerce un control negativo en la síntesis y liberaciónde la TSH en células tirotropas por unión alreceptor de hormona tiroidea (TR) y posterior reclutamientode factores correpresores o coactivadoresnucleares implicados en la regulación, como SRC1.En estudios in vivo se ha demostrado que NCoR1(nuclear receptor corepressor) por interacción conTR podría desempeñar un papel regulador “bi-direccional”(positivo y negativo) en la expresión deTSHβ 27 (Figura 1D).Otro posible mecanismo de regulación transcripcionalnegativa de la TSHB es el llevado a cabo porlas células folículo-estrelladas de la hipófisis. Nosólo se ha descrito este “asa” ultracorta de regulaciónnegativa sobre la TSH: también sobre el gende la hormona del crecimiento (GH) y de Prolactina(PRL). Aunque se postula que la regulación desdelas células folículo-estrelladas se da a través delfactor TGF-B2, no se conoce la vía de señalizaciónintracelular tirotropa que desencadena en últimotérmino la inhibición de la síntesis hormonal. Noobstante, hay evidencias de que en células lactotropasde rata, la TGF-B2 reduce la expresión deprolactina mediante la inhibición de la proteína kinasaC (PKC), postulándose el mismo mecanismopara la regulación negativa de la TSH 28 .Control transcripcional positivo. La hormona TRH esliberada desde el hipotálamo y estimula el receptorde TRH localizado en la membrana celular tirotropa.La vía de señalización, desencadenada por la estimulacióndel receptor, activa proteínas kinasas quefosforilan factores que en último término favorecenla activación de factores de transcripción estimuladoresde la expresión génica. Este complejo sistemade factores de transcripción tirotropa incluyePOU1F1, GATA2, PITX1, PITX2, NR4A1, TRAP220,NCOR1 (Figura1D). Los factores funcionalmentemás relevantes son POU1F1 y GATA2, este últimoinducido por la cascada de señalización que ejerceel receptor TRH por unión a su ligando TRH.El factor POU1F1 (anteriormente denominado PIT-1)está formado por dos dominios funcionales, un dominioPOU específico y un homeodominio de uniónal ADN. Ambos dominios son importantes para lafunción transcripcional de la proteína sobre los promotoresde los genes de las hormonas TSH, GH yPRL, en células tirotropas, somatotropas y lactotropasrespectivamente 29, 30 .GATA2 no sólo es fundamental en la transcripciónde la TSHβ sino también de las hormonas gonadotropas(FSH, LH). Ambos factores, GATA2 y POU1F1interaccionan participando en la diferenciación delas células tirotropas de la hipófisis. Recientemente35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica61

Marta García y José Carlos MorenoTabla 1. Modelos animales y celulares de hipotiroidismo central (HC) y alteraciones centrales de la regulación del eje tiroideo:genes manipulados genéticamente, función de la proteína codificada y fenotipos hormonales asociados.HC Modelo Gen Función Fenotipo RRatón KOTRHHormona liberadora deTirotropina↑ leve TSH sérica con↓ de bioactividad35HC HipotalámicoRatón KORata TtoRatón KOPCSK1y 2PPIICREB1Endopeptidasa que genera lospéptidos activos de TRHPeptidasa que degrada einactiva la TRHFactor de transcripción: regulapositivamente la síntesis de TRH.↓ péptidos activos de TRHgenerados a partir de la pro-TRH↑ TRH secretada en hipotálamo y↑TSH en suero (hipertiroidismo)↑TRH, TSH N, T4 N y T3 N pormecanismo compensatorio por ↑expresión CREM36525CélulasGH4NR4A1Receptor nuclear: regulapositivamente la síntesis de TSH↓TSH 33Ratón KO CGA/GSUSubunidad alfa de las hormonasTSH, LH y FSH↓TSH e hipogonadismo hipogonadotropo37Ratón KOTRAP220Coactivador de receptores nucleares↓ TSH , ↓ crecimiento postnatal 38Ratón KOGATA2Factor de transcripción: regulapositivamente la síntesis de TSH,FSH y LH↓ masa células tirotropas ↓TSH ,↓FSH y LH, conserva la fertilidad39Ratón KOIGSF1Posible receptor de membranaimplicado en regulación hipofisaria↓TSH, ↓T3, ↓expresión TRHR y↑peso40HC HipofisarioRatón ISRatón ISRatón KOPOU1F1PROP1PITX1Factor de transcripción: regulapositivamente la síntesis de TSH,PRL y GHFactor de transcripción implicadoen diferenciación y organogénesiscelular hipofisariaFactor de transcripción: regulapositivamente la síntesis de TSH↓TSH, GH (enanismo) 41↓TSH, ↓GH, ↓PRL 41Tamaño normal hipófisis, ↓ expresiónLhx341Ratón KOPITX2Factor de transcripción importanteen organogénesis, regula positivamentela síntesis de TSHHipoplasia pituitaria, ↓tamaño tiroides,↓ expresión POU1F1, ↓TSH yT4 N por mecanismo compensatoriopor ↑ expresión PITX1.Defectos en organogénesis bolsaRathke, ojo, corazón, craneofaciales.32Ratón KOHESX1Factor de transcripción implicadoen diferenciación de pituitariaanterior y desarrollo de nervioóptico y cerebroDisplasia de bolsa de Rathke, cerebroy ojos42Alteraciones regulatoriascentralesRatón ISRatón KORatón KODIO1DIO2DIO3Desyodasa 1 de T4 a T3 (activadora)Desyodasa 2 de T4 a T3 (activadora)Desyodasa 3 de T3 a T2 (inactivadora)Hipertirotropinemia, TSH y T3 N 43Resistencia hipofisaria a T4, ↑T4,↑TSH, T3 NAlteraciones cerebrales, ↑T3 perinatal,↓T3 y T4 circulantes enadultoRatón KO TRα Receptor de hormona tiroidea α ↓T4 y TSH N 46Ratón KO TRβ Receptor de hormona tiroidea βResistencia central a T3, ↑T4,↑TSH, bocio444546KO: knockout, IS: inbred-strain. Tto: animal tratado con T4 (hipertiroidismo), N: normal, R: referencias bibliográficas62 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Hipotiroidismo Congénito Central: nuevos fenotipos, nuevos genesse ha descubierto un tipo de células tirotropas independientede POU1F1 diferente al conocido 31 .PITX1 y PITX2 son dos factores de transcripción defunciones similares y complementarias, que se expresande forma diferencial a lo largo del desarrolloy contribuyen a la formación de bolsa de Rathke(futura hipófisis), corazón, ojo, cavidad oronasal,dental y maxilares.En el adulto, PITX2 es un factor necesario para elmantenimiento de la función tiroidea pues regulala expresión de otros factores de transcripción(POU1F1, PROP1) y de la propia TSHβ 32 . PITX1 estáimplicado en la respuesta de la hipófisis frente a unhipotiroidismo. Produce un aumento de la biosíntesisy secreción de la TSH cuando los niveles de T3son bajos. Aunque para obtener una respuesta óptimaes necesaria la presencia asociada de PITX2,PITX1 puede suplir las necesidades mínimas en elcaso de que el factor PITX2 estuviese alterado enmodelos de ratón 32 .Otro factor implicado en la síntesis de tirotropina esNR4A1. Este receptor nuclear huérfano se expresano sólo en células tirotropas sino también en corticotropasy gonadotropas y está regulado por la cascadade señalización activada por TRH. Estudios invivo demuestran que NR4A1 activa la transcripciónde TSHβ, constituyendo un elemento regulador enel eje hipotálamo-hipófisis-tiroides 33 .El complejo TRAP/SMCC (Thyroid hormone receptorassociated protein complex) forma parte de lamaquinaria de regulación transcripcional celular,regulando positivamente la expresión de numerososgenes por interacción con receptores nucleares.En la hipófisis TRAP220 (MED1) favorece lasíntesis de la TSHβ, aunque el mecanismo a travésdel cual ejerce su efecto se desconoce. TRAP220podría actuar por interacción con el receptor dehormona tiroidea (TR) de forma ligando-independiente.Alternativamente, TRAP220 podría actuarcomo coactivador de otros factores implicados enla transcripción, como POU1F1 o GATA2. Independientementedel mecanismo de actuación, el complejoTRAP desempeña una función esencial en elmantenimiento de la homeostasis de las hormonastiroideas 34 .MODELOS ANIMALES Y CELULARES DE HCCLa base genética del HCC es en gran parte desconocidaen humanos, sobre todo en el caso del HCChipotalámico. Por ello, se han generado distintosmodelos animales o celulares que podrían ayudarnosa identificar mejor en la clínica a pacientes conrasgos fenotípicos similares a los que presentanestos modelos, y aportan conocimientos para estableceruna mejor relación fenotipo-genotipo en estapatología humana, ofreciendo un punto de partidapara la elección del gen candidato más adecuadoen el diagnostico molecular de los pacientes conHCC , o la identificación de defectos de nuevosgenes en el HCC humano. La Tabla 1 contiene losmodelos pre-clínicos generados in vivo hasta el momentoque señalan la implicación de los respectivosgenes en el hipotiroidismo central, la función dela proteína que codifican y los detalles del fenotipohipotiroideo encontrado en cada modelo.HIPOTIROIDISMO CENTRAL EN HUMANOSDetección del HCC por cribado neonatalEl hipotiroidismo congénito central (HCC) se debea la disminución total o parcial de la síntesis, secrecióno bioactividad de la TSH. Esta patología noes detectada mediante el cribado neonatal del HCrealizado en España y la mayoría de países europeos,que detectan precisamente la elevación delos niveles de TSH como marcador “reflejo” del hipotiroidismo,situación que es típica del HC primarioo tiroideo, el más frecuente. Cuando se implantóel cribado poblacional masivo de enfermedadesmetabólicas y de hipotiroidismo en Europa, a principiosde los años 80, Holanda optó por detectartodos los tipos de HC utilizando un método basadoen la determinación de T4 total en el papel de filtro.Esto permitía la detección de algunos casos deHCC, pero no de todos, como posteriormente se haevidenciado. En 1995, Holanda mejoró su cribadoneonatal de HC añadiendo a la cuantificación de delos niveles de T4 total y TSH la de TBG (thyroxin bindingglobulin), lo que permite calcular el ratio T4t/TBG, que ha resultado muy eficaz como sustitutode la determinación de T4 libre, muy difícil técnicamenteen el eluado del papel de filtro. Con esta modificación,la eficacia de detección del HCC se hatriplicado, objetivándose que el HCC alcanza unaprevalencia mucho mayor de lo que se estimaba,alcanzando 1: 16.000 recién nacidos 47 . Recientemente,se ha reportado que, utilizando métodos deELISA en eluado de sangre de papel de filtro paradeterminar T4 libre, la incidencia global de HCC esde aproximadamente 1 en 31.000 neonatos 48 .Diagnóstico e investigación etiológica del HCCEl HCC incluye defectos hipotalámicos e hipofisarios,y en clínica ha de diferenciarse entre ambosmediante la clínica, perfil hormonal, estudios deimagen (Resonancia Magnética Nuclear) y test deTRH. El HCC puede asociarse defectos en otrosejes hormonales (deficiencia combinada de hormonashipofisarias, DCHP) o bien presentarse deforma aislada 49 .La valoración del perfil hormonal es importante paradiscriminar entre un defecto hipotalámico e hipofi-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica63

Marta García y José Carlos Morenosario, pues el primero puede presentarse como unaligera hipertirotropinemia con baja bioactividad dela TSH (con posible confusión con defectos primariosleves), mientras que el segundo se presentageneralmente con niveles bajos de esta hormona.No obstante, no siempre la valoración hormonal estan resolutiva. Por lo que el test de TRH constituyeuna herramienta útil en la determinación etiológicadel hipotiroidismo central. De forma no rutinaria,nuestro laboratorio realiza ensayos celulares in vitropara determinar la bioactividad de la TSH en suerode pacientes con sospecha de HCC.El test de TRH se comenzó a utilizar a partir de losaños 70 para diagnóstico de hipotiroidismo centrale hipotiroidismo subclínico, debido a la baja sensibilidadde las determinaciones hormonales en esadécada. A parir de los años 90 los ensayos hormonalesde 2ª y 3ª generación hacen innecesario eltest de TRH para la segunda de sus iniciales indicaciones,pero sigue siendo importante en la diferenciaciónentre HCC secundario y terciario.El uso del test no ha estado exento de controversiasy algunos autores han cuestionado su utilidaden el diagnóstico y clasificación de pacientes condefectos centrales, argumentando que, la existenciade solapamientos en la respuesta de TSH entrepacientes con defectos hipotalámicos e hipofisariosdificulta la discriminación (50) . Para maximizar laeficacia diagnóstica del test, se necesita hacer untest largo, de 180 minutos y establecer la dinámicaindividual de secreción de la TSH.El test se basa en la determinación de la TSH adistintos tiempos y con ello el cálculo de ratios quepermitan la valoración de la dinámica y magnitudde la respuesta (15/0 min, 30/0) y la recuperaciónde la TSH basal (180/0). El hipotiroidismo hipotalámicose valora por criterios cualitativos, se produceun aumento de la magnitud de la respuestaque puede retrasarse en el tiempo y tener una ausenciade recuperación de la TSH basal a las 3horas. En el hipotiroidismo hipofisario se valorancriterios fundamentalmente cuantitativos, presentandouna respuesta disminuida de TSH a la TRHcon recuperación completa de la TSH basal a los180 minutos 51 .Defectos genéticos y fenotipos humanos de HCCHCC aislado• Defectos de la subunidad beta de TSH (genTSHB)La mayoría de casos publicados de HCC aisladocorresponden a mutaciones en la Subunidad Betade TSH. Al igual que otros miembros de la familiade hormonas glicoproteicas, la TSH es una proteínacystine-knot dimérica compuesta por cadenaAlfa y Beta. En el gen de la TSHB se han descrito9 mutaciones diferentes 52, 53 , que conducen a unadeficiencia aislada de TSH de herencia autosómicarecesiva. La mutación más frecuente en este genes una deleción de 1 nucleótido en el codon 105(c.T313del, p.C105Vfs) del exón 3, que lleva a uncambio en el patrón de lectura y a una proteína prematuramentetruncada. En este caso, la proteína nose detecta en inmunoensayos rutinarios de TSH y esbiológicamente inactiva sobre el receptor de TSH.Con TSH indetectable en suero, no ha lugar realizarun test de TRH. Sin embargo, existen otros casoscon la misma mutación donde la TSH es detectable,en los que el test de TRH muestra un incrementoinsuficiente de TSH, pero la respuesta a Prolactinaes completamente normal. En estudios in vitro se hademostrado que esta mutación tiene una bioactividadbaja 54 .• Defectos del Receptor de TRH (gen TRHR)Tan solo 2 casos familiares son conocidos con mutacionesde receptor de TRH (gen TRHR) 55, 56 . Laherencia es de nuevo autosómica recesiva, habiéndosedescrito una heterocigosis compuesta de 2mutaciones (un stop codon prematuro R17X en unalelo, y en el otro, una deleción de 3 aminoácidos- S115_T117del - asociada a otra mutación missense,A118T), y la misma mutación nonsense (R17X)en homocigosis en otra familia. Los pacientes sonnegativos al Screening neonatal de HC, y fuerondiagnosticados por talla baja al final de la primeradécada de vida. Los niveles de TSH son detectablesy pueden incluso estar en rango normal, perosu actividad es baja, como lo demuestra el hipotiroidismocon T4 libre claramente reducida quepresentan. En ambos casos el test de TRH mostrórespuesta plana de la TSH y de la prolactina en losprobandos, sin embargo, dependiendo de la severidadde cada mutación, un defecto genético monoalélicodel gen TRHR podría llevar a un fenotipode difícil diagnóstico, con TSH y T4 libre normales,pero con una respuesta insuficiente de TSH al TRH,y respuesta de prolactina conservada 55 .• Defectos del factor (gen IGSF1)Recientemente se ha identificado un gen nuevo llamadoIGSF1, que está implicado en el eje gonadal ytiroideo en pacientes con hipotiroidismo central queasociaban en algunos casos macroorquidismo. Estegen de la superfamilia de las inmunoglobulinas seha propuesto como receptor de membrana implicadoen la vía de señalización por activina A. En modelode ratón con defecto en Igsf1 se ha observadouna diminución de los niveles de TSH en suero yuna menor expresión del receptor de TRH, lo quesugiere el papel regulador de IGSF1 a nivel hipofisario57, 58 .64 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Hipotiroidismo Congénito Central: nuevos fenotipos, nuevos genesHCC en el contexto de deficiencia hipofisaria combinadaEl desarrollo embriológico de la glándula hipofisariaes muy complejo, pues consiste en la generación finalde 6 líneas celulares distintas (Figura 1E) a travésde la expresión en cascada de distintos factores detranscripción, incluyendo los que serán específicosde cada una de los tipos celulares pituitarios. Estosfactores hipofisarios se expresan de forma coordinadaen el tiempo y el espacio. Hay factores de expresióntemprana como HESX1, LHX3, LHX4, PITX1,PITX2, SOX2 o SOX3 entre otros, que intervienen enla formación inicial de la hipófisis (Figura 1E). No obstante,el desarrollo de los diversos linajes de célulasde la pituitaria anterior requiere la actividad de variosfactores de transcripción que se expresan más tardíamentey que intervienen en la diferenciación finalde las células somatotropas, lactotropas, tirotropas,gonadotropas, corticotropas y melanotropas.El desarrollo de las células secretoras de TSH requierela funcionalidad de al menos cuatro factores:HESX1, LHX3, PITX2, PROP1 y POU1F1, que cuandoestán mutados conducen a hipotiroidismo enfamilias con deficiencia combinada de hormonaspituitarias (DCHP). Sin embargo, no se han descritoen humanos defectos en otras proteínas comoPITX1 o GATA2, que participan en la organogénesisde la hipófisis y de las que sólo se conocen modelosen ratón 59 .HCC sindrómicos y otrosS. de Axenfeld-Rieger. Mutaciones en determinadosfactores pueden asociarse con síndromes clínicos,como es el caso de Pitx2, relacionado con el SíndromeAxenfeld-Rieger, una enfermedad autosómicadominante que manifiesta la alteración de órganoscuyo desarrollo está regulado por este factor.Estos pacientes presentan alteraciones óseas dentales,craneofaciales, glaucoma, cardiopatía perotambién hipotiroidismo central 60 .S. de Shapiro. Consiste en la tríada clínica de hipotermia,sudoración y escalofríos en episodios recurrentes,asociados con agenesia de cuerpo calloso.La periodicidad de los episodios de hipotermia varíadesde horas a años, y su duración de horas asemanas. Típicamente, también se asocian alteracionesdel sistema nervioso central, particularmentehipotalámicas, lo que se asocia a hipotiroidismocentral, del que se han descrito tanto terciario comosecundario 61, 62 . La base genética del Síndrome sedesconoce en la actualidad.Pseudohipoparatiroidismo Ia (GNAS). Mutacionesen el gen que codifica la subunidad alfa de la proteínaG acoplada al receptor (GNAS) conllevan unfenotipo de hipotiroidismo generalmente primariopero puede también ser “mixto” entre secundario(hipofisario) y primario debido a que tanto el receptorde TSH (TSHR) localizado en la glándula tiroideacomo el TRHR de la célula tirotropa son receptoresacoplados a la proteína G alfa. No se conoce el mecanismoque desencadena la predominancia de unfenotipo u otro, si bien, es más frecuente la manifestaciónde una resistencia a TSH 63, 64 .TRAP230. Los defectos hipofisarios pueden ocurrira nivel transcripcional por mutaciones en factorescomo TRAP220 (también conocido como Med1),que forma parte del complejo TRAP/SMCC/Mediatorcomplex y actúa como coactivador de la síntesisde la TSHβ. Mutaciones en un factor relacionado dela misma familia, el TRAP230 (MED12) se han asociadoa retraso mental e hipotiroidismo 65 . Si bieneste hipotiroidismo esta poco caracterizado, el fenotipoconocido de hipotiroidismo central del ratónKO para Trap220 (Tabla 1) sugiere fuertemente queel hipotiroidismo humano identificado sea tambiénde tipo central.CONCLUSIONESLa complejidad de los mecanismos molecularesque regulan el eje hormonal tiroideo en hipotálamoe hipófisis anticipa la diversidad de defectos genéticosque han de ser la causa de hipotiroidismo central,una diversidad que en el momento solamentese vislumbra. Es el HCC una patología que necesitade un alto índice de sospecha en las consultas clínicas,quizás teniendo en cuenta el posible agrupamientofamiliar de hipotiroidismos leves, que habráque diferenciar bien del hipotiroidismo leve primario.Es destacable que los casos de HCC por defectosen el Receptor de TRH consultaron por tallabaja. Y que SR Rose encuentra que un porcentajede niños con talla baja idiopática tiene un hipotiroidismocentral aislado 66 .Ante sospecha de HCC debemos caracterizar endetalle clínicamente a los pacientes, sirviéndonosde los rangos hormonales, pruebas de imagen, eltest de TRH y, en casos concretos, el ensayo debioactividad de la TSH sérica de los pacientes. Ellonos llevará a identificar defectos genéticos en genesconocidos (actualmente muy escurridizos) y enotros por conocer, al investigar con las modernastécnicas genómicas pedigríes familiares con estapatología. Estos genes muy probablemente sonresponsables de la determinación del “set-point” individualde la secreción de TSH o están implicadosen las oscilaciones circadianas de la tirotropina.Mirando hacia el futuro, la medicina regenerativa,que ha demostrado ser capaz de generar in vitroadenohipófisis funcionantes partiendo de célulasmadre hipofisarias 67, 68 , puede constituir una potencialsolución no solo del hipotiroidismo central, sinode los hipopituitarismos en general.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica65

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MESA REDONDARev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.163¿DE LA CLÍNICA AL GEN, O DEL GEN A LA CLÍNICA?Síndrome de NoonanAtilano Carcavilla, Jose L. Santomé, Liliana Galbis, Begoña EzquietaLaboratorio Diagnóstico Molecular . Servicio de Bioquímica. Hospital General UniversitarioGregorio Marañón. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón. Madrid.IntroducciónEl síndrome de Noonan (SN) es un trastorno genéticode herencia autosómica dominante relativamentefrecuente. Clásicamente se ha descrito como laasociación de talla baja, dismorfias craneofaciales(fundamentalmente hipertelorismo, inclinación haciadebajo de las hendiduras palpebrales, ptosispalpebral, pabellones auriculares rotados y deimplantación baja, hélix grueso), cardiopatía congénita(característicamente estenosis pulmonarvalvular (EP) y miocardiopatía hipertrófica (MCH)),malformaciones torácicas (pectus excavatum/carinatum,tórax amplio) y criptorquidia en los varones.En la última década los avances en genética moleculardel SN impulsados por el descubrimiento delprimer gen 1 han revolucionado el panorama de estaenfermedad. La progresiva descripción de genes implicadosen esta y otras enfermedades clínicamentesolapantes como la neurofibromatosis tipo 1 o el síndromede Costello ha conducido a incluir al SN en unespectro más amplio de enfermedades denominado“Familia de los síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos”que describimos más adelante.En los últimos 7 años nuestro grupo ha realizadoun estudio genético molecular a más de 900 pacientescon sospecha de SN u otras entidades relacionadas2 . En el presente Capítulo presentamoslos datos obtenidos de dicho estudio publicadosrecientemente, la valoración de formas familiares, ylos resultados de un estudio de correlación genotipo-fenotipoen un subgrupo de 105 pacientes condescripción clínica completa.Por último, describimos algunos avances sobre eldiagnóstico prenatal de SN así como detalles del consejogenético.Breve historia de los hallazgos genéticos en el síndromede Noonan y relacionadosEn 1968, Jacqueline Noonan describió por primeravez una serie de 19 pacientes con las característicaspropias del SN 3 . Probablemente no era la primeradescripción de pacientes con SN, pero sí setrataba de la primera serie en la que había pacientesde ambos sexos, había casos familiares, y elcariotipo era normal en todos. Antes de que se supieraque el síndrome de Turner se debía a una anomalíade los cromosomas sexuales, Flavell introdujoel término “Turner de los varones” para designar aestos pacientes, lo que condujo a una considerableconfusión que aún colea en nuestros días. Cuandolos estudios citogenéticos comenzaron a estardisponibles de forma generalizada, algunos de lospacientes previamente etiquetados de síndrome deTurner fueron reconocidos como pacientes con SN.Sin embargo, los estudios encaminados a encontraranomalías cromosómicas en los pacientes conSN resultaron infructuosos pese al vigor con que seemprendieron.No fue hasta la década de los 90 que se comenzóa acotar una zona del genoma que podría estar involucradaen la etiopatogenia del síndrome. La mayoríade familias descritas sugerían una forma deherencia autosómica dominante, y se había podidodemostrar que no era un trastorno alélico de la neurofibromatosistipo 1, con la que compartía múltiplescaracterísticas. El abordaje inicial consistió enrealizar estudios de ligamiento genético en familiascon el síndrome, con lo que se consiguió identificarvarios marcadores en una zona del brazo largo delcromosoma 12 que se denominó NS1. Ya entonces,los estudios de ligamiento permitieron documentarque el SN era genéticamente heterogéneo 4 . Estudiosposteriores permitieron refinar el locus NS1 auna longitud de 5 cm, y a partir de ese momento se71

Atilano Carcavilla, Jose L Santomé, Liliana Galbis, Begoña Ezquietaadoptó una estrategia de identificación de genescandidatos. Fue así como en 2001 Tartaglia et al 1publicaron el hallazgo de que las mutaciones en elgen PTPN11, que codifica para la proteína SHP2,provocan el SN. PTPN11 era un candidato excelenteporque se encuentra en el locus NS1, y porquesu producto, SHP2, juega un papel esencial encascadas de señalización intracelular implicadasen varios procesos de morfogénesis, entre otros lavalvulogénesis.Una de las características clínicas singulares en elSN es la alta frecuencia de trastornos hematológicosy leucemias 5 . La investigación de mutaciones enPTPN11 en pacientes con SN identificó una sustituciónen particular, la p.Thr73Ile, que se asociaba conmucha frecuencia a un trastorno hematológico infrecuente,la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).La asociación entre dicho residuo y el papel clave deSHP2 en la señalización RAS hizo pensar que un tipodiferente de lesiones en PTPN11, posiblemente detipo somático, podrían estar implicadas en el desarrollode neoplasias hematológicas. De hecho, la investigaciónposterior sostuvo esta hipótesis y se pudodemostrar la existencia de mutaciones somáticas enPTPN11 hasta en un tercio de pacientes con LMMJaislada, así como en otros trastornos hematológicos.De la mano de este hallazgo se llegó a la conclusiónde que estas variantes de secuencia enPTPN11 conducían a una ganancia de función desu producto, SHP2, y finalmente al incremento dela actividad de la cascada de señalización intracelularRAS-MAPK. Algunos autores hipotetizaronentonces que los genes que codificaban para algunade las proteínas implicadas en esta cascadade señalización podían estar involucradas en esamitad de pacientes con diagnóstico de SN. Dadoque el estudio de familias con síndrome de NoonanPTPN11 negativas no había aportado suficiente informaciónpara desarrollar nuevos estudios de ligamiento,los genes de la vía RAS-MAPK constituíanun buen elenco de candidatos para continuar lainvestigación en pacientes negativos. Así ha sidocomo en los últimos años se han encontrado mutacionesen otros genes de la vía RAS-MAPK comoKRAS 6 , RAF1 7 , BRAF 8 , NRAS 9 y SOS1 10 (Tabla 1).En todos ellos se ha podido demostrar que las alteracionesque dan lugar a los síndromes neurocardiofaciocutáneosson mutaciones de cambiode aminoácido (missense) que conducen a unaganancia de función, y al consecuente aumentode señalización intracelular 11 . Cabe señalar que,al menos en el caso de los dos genes más fuertementeasociados al fenotipo Noonan, PTPN11 ySOS1, también se han descrito alteraciones recesivasde pérdida de función (incluyendo en este casopequeñas deleciones y cambios de aminoácidoque originan pérdida funcional). En estos casos lasentidades clínicas relacionadas afectan de formamás local a tejidos concretos, como es el caso dela fibromatosis gingival 12 y la metacondromatosis 13para SOS1 y PTPN11, respectivamente (Tabla 1).En estos casos podría existir un mecanismo de pérdidadel segundo alelo (generalmente por deleción)en el tejido localmente afectado.Trastornos de la vía RAS-MAPK o síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos:patogénesis y clavesclínicasLa combinación sinérgica de la investigación clínica,en genética molecular, los modelos predictivosfuncionales, los estudios de función in vitro, y losmodelos animales, ha contribuido a identificar causasgenéticas yuxtapuestas en una serie de enfermedadesclínicamente solapadas, e identificartodas ellas como el producto de alteraciones enla regulación de la cascada de señalización intracelularRAS-MAPK (Figura 1). De ahí que se hayaacuñado la denominación de “Familia de los síndromesneuro-cardio-facio-cutáneos”. Algunos autoreslas han denominado conjuntamente trastornosRAS-MAPK o rasopatías, lo que estrictamenteincluiría otros trastornos debidos a alteracionesde la regulación de las RAS-MAPK además de lossíndromes neuro-cardio-facio-cutáneos (Tabla 1).Presentamos aquí una descripción de cada uno deestos síndromes (Figura 2) y los datos relativos a lacaracterización molecular de un amplio grupo depacientes en nuestra población 2 (Figura 3).Neurofibromatosis tipo 1La neurofibromatosis tipo 1 (NF) es un trastornoneurocutáneo autosómico dominante aparentementeno relacionado con el SN, aunque a un observadoratento no se le escapará que muchos pacientescon NF poseen algunos rasgos fenotípicospropios del SN, como puede ser algunas dismorfiasfaciales, la talla baja, o con menos frecuencia,la EP. El extremo de esta asociación se encuentraen el síndrome de Noonan-Neurofibromatosis(SNNF), el cual se ha descrito como la asociaciónde ambas entidades en un paciente, y sabemosque se debe en la mayoría de los casos a mutacionesen el gen NF1. La razón de esta similitudclínica reside en la función de la proteína para laque codifica NF1. La neurofibromina es una proteínaque actúa interaccionando negativamente conRAS favoreciendo su conformación inactiva, con loque las deleciones y mutaciones descritas en NF1,que condicionan un defecto de función en la proteína,tienden una vez más a producir un aumentode la señalización en la vía RAS-MAPK.Síndrome cardiofaciocutáneoLa descripción original del síndrome cardiofaciocutáneo(CFC) data de 1986, y fue seguida de72 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Síndrome de Noonan. Aspectos genéticosFigura 1. Cascada RAS-MAPK. La unión de un factor de crecimiento a un receptor tirosín kinasa activa a efectores intracelularescomo SHP2, que a su vez reclutan intercambiadores de guaninas como SOS1, que promueven el intercambio GDP/GTPen las proteínas RAS, las cuales se activan por fosforilación. RAS-GTP activa consecuentemente las distintas isoformas deRAF (RAF1, BRAF), MEK (MEK1, MEK2), y por último ERK.considerable controversia acerca de si se tratabarealmente de una entidad sindrómica diferenciadao tan sólo de una variante del SN. Su particularidadclínica reside en que se trata de un trastornoesporádico, menos frecuente que el SN, con altaprevalencia de retraso mental, facies parecida a ladel SN pero más tosca y que apenas mejora con laedad, y afectación cutánea frecuente (hiperqueratosis,cejas escasamente pobladas, cabello escasoy rizado). Los estudios moleculares han permitidodescartar que PTPN11 se encuentre mutado enel CFC, así como identificar mutaciones en BRAF,MEK1, MEK2, y algún caso aislado en KRAS, apoyandola tesis de que el CFC es una entidad distintadel SN, aunque algunos detalles fenotípicos se solapenconsiderablemente.Tabla 1. Síndromes y entidades clínicas derivadas de alteraciones germinales de los genes RAS-MAPK.SíndromeSíndrome de NoonanSíndrome de LEOPARDSíndrome cardiofaciocutáneoSíndrome de CostelloNeurofibromatosis tipo 1Síndrome de Noonan-NeurofibromatosisSíndrome de LegiusSíndrome Noonan-like con lesiones múltiples de célulasgigantes.Síndrome Noonan-like con pelo anágeno sueltoMalformación capilar-Malformación arteriovenosaSíndrome linfoproliferativo autoinmuneFibromatosis gingival 1MetacondromatosisGenes descritosPTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, BRAF, MEK1, NRAS,CBLPTPN11, RAF1, BRAFBRAF, KRAS, MEK1, MEK2HRASNF1NF1SPRED1PTPN11SHOC-2RASA1NRASSOS1PTPN1135 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica73

Atilano Carcavilla, Jose L Santomé, Liliana Galbis, Begoña EzquietaSíndrome de Costello (SC)El SC fue descrito por primera vez en 1977 por Costello.Sus características clínicas incluían peso altoal nacer, problemas para alimentarse en el periodoneonatal con posterior retraso ponderoestatural,retraso psicomotor, papilomas peribucales, piel redundanteen plantas y palmas con surcos profundos,y una facies tosca que recordaba a la del SNy la del CFC en la infancia. No fue hasta la décadade los 90 en que comenzaron a describirse tumoressólidos malignos con más frecuencia en estesíndrome, particularmente el rabdomiosarcoma yel cáncer de vejiga. Entre otras manifestacionesde interés para el endocrinopediatra, se han descritocasos de hiperinsulinismo asociado al SC. En2005 Aoki et al 14 demostraron que las mutacionesgerminales en HRAS, otro gen de la familia de lasRAS-MAPK, causaba SC. Ilustrando la dificultad dedistinguir el SC del CFC, algunos pacientes quese consideraba tenían SC tenían finalmente mutacionesen BRAF, MEK1 o MEK2. Sin embargo, lainmensa mayoría de pacientes descritos con SCtienen mutación en HRAS, y hoy día, el sentir generalinvita a ceñir los casos de SC a aquellos conmutación en este gen.El síndrome LEOPARD (SL) recibe su nombre comoacrónimo de sus características clínicas: Lentiginosismúltiple, anomalías del Electrocardiograma,anomalías Oculares como hipertelorismo, estenosisPulmonar, Anomalías genitales como criptorquidia,Retraso del crecimiento, y sordera (del inglés Deafness).El trastorno, muy similar al SN fenotípicamente,se distingue por la presencia de lentiginosis múltipley manchas café con leche, la mayor frecuenciade MCH frente a la EP (a pesar de la descripcióninicial), y un fenotipo más leve en algunas de suscaracterísticas (dismorfias faciales, talla baja, retrasopsicomotor). Se han descrito mutaciones enPTPN11 en cerca del 90% de los pacientes con SL,con dos especialmente recurrentes, p.Thr468Met yTyr279Cys. Más recientemente se ha identificadomutaciones en RAF1, y por último en BRAF. La apariciónde la lentiginosis puede retrasarse hasta elfinal de la infancia y a veces más allá, lo que hacedifícil el diagnóstico, y particularmente puede dificultarel diagnóstico diferencial con el SN con lesionescutáneas, o con la NF o el SNNF 15, 16 . Si bienuno podría caer en la tentación de considerar al SLuna variante sin más del SN, la base genética delprimero nos permite individualizarlo como una entidadgnosológica diferenciada. Es más, a diferenciade las mutaciones descritas en el resto de genes,las mutaciones en PTPN11 descritas en el SL tienenla particularidad de producir (al menos in vitro)una pérdida de función, en abierta oposición conel resto, así como con las mutaciones de pacientesSL descritas en RAF1 y BRAF. La explicación a estadivergencia aún no ha llegado, si bien en ella resideparte de la solidez de la división entre ambos síndromes,y posiblemente una clave importante de lapatogénesis de los síndromes RAS-MAPK.Finalmente se han descrito casos de fenotipos parecidosal del SN con anomalías ectodérmicas debidosa mutaciones en SHOC-2. Así mismo, se hadescrito el síndrome de Legius en un subgrupo depacientes con NF sin mutaciones en NF1 y sin nódulosde Lysch, neurofibromas ni tumores del SNC,que presentan una proporción variable de rasgosfenotípicos del SN, y que se deben a mutacionesen el gen SPRED1.Estudio en la población españolaFigura 2. A: Síndrome de Noonan por PTPN11. B: Síndromede LEOPARD por PTPN11. C: Síndrome de Noonan porSOS1, cortesía de la Dra. Barrio. D: Síndrome Cardiofaciocutáneopor BRAF, cortesía del Dr. Pérez-Aytés. E:.Síndrome deNoonan por RAF1, cortesía del Dr. Kuburovic.Síndrome de LEOPARDEn este trabajo se incluyen los resultados del análisismolecular realizado entre enero de 2005 y enerode 2013 en un total de 910 pacientes (559 varonesy 351 mujeres) con sospecha de SN ó síndromeneuro-cardio-facio-cutáneo relacionado de 82 hospitalesde 11 comunidades. Se trató principalmentede pacientes pediátricos, el 95% eran menores de20 años (8,58±17,2). Se analizaron 295 familiaresen 189 familias. Se encontró mutación en 285 pacientes,41 de ellos eran casos familiares. En 252pacientes índice no relacionados que fueron positivospara mutación se disponía de datos clínicos,con referencia explícita al tipo de cardiopatía padecidaen 181. Para un número más limitado de 105pacientes se dispuso de una exhaustiva y detalladadescripción fenotípica recogida en una base accessdiseñada para este propósito (Proyecto FIS Ezquietaet al PI061179). En estos pacientes se realizó elestudio de correlación genotipo/fenotipo que se presentamás adelante.La muestra analizada fue primordialmente sangreanticoagulada con EDTA, aunque en ocasiones muy74 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Síndrome de Noonan. Aspectos genéticosPositivos PTPN 1ºN=206SNLEOPARDPositivos PTPN 2ºN=30SNLEOPARDpacientes SN con fenotipoaportado muy compatible osolicitud expresaPTPN11 (ex 2,4,12)Fenotipo grave con retrasomental, craneosinostosis ysolicitud expresaGen 2º 2005-2007KRAS completo, n=47Negativos910 pacientes no relacionadoscon sospecha de SN óneurocardiofaceocutáneo(estudios de 2005 a2012)PTPN11 (ex 3,7,8,13) aNegativosPositivosBRAFN= 7CFCPositivosBRAFN= 6CFCFenotipo muy compatible ócompatible con EP, talla bajapoco severa18 sospecha CFC 17 sospecha CostelloBRAF (ex 6,11,12,14,15)GEN 2º en la actualidadSOS1 (ex 3,6,7,10,12,14,15,16), n=218NegativoRAF1 (ex 7,14,17) , n=173HRAS (ex 2)NegativosSi disponibleNGSMiocardiopatía hipertróficaLEOPARD y CostelloFenotipo grave y solicitud expresaPositivoHRASN=1CostelloGenoma (ventanas)óExomas de PTPN11, SOS1, RAF1,BRAF, MEK1, MEK2, HRAS, KRAS,NRAS, SHOC2, SPRED1No aportado fenotipodetallado y/o dato decardiopatíaLEOPARD y CostelloFenotipo grave y solicitud expresaBRAF (ex 6,11,12,14,15) , n=75TodosNegativosPositivos SOS1N=26SNNegativosPositivos RAF1N=12SNLEOPARDCostelloBRAF, RAF1, KRAS, MEK1, MEK1, NRAS, etc... y otrosgenes por describirNGS Genoma (ventanas)Positivos BRAFN=3LEOPARDCostelloFigura 3. Diagrama de flujo ilustrativo del estudio de genes de la vía RAS-MAPK realizado en los pacientes.Los genes analizados se enmarcan en doble recuadro y entre paréntesis se indican los exones recurrentes analizados. Enrecuadro gris se indica el número de pacientes positivos detectados y los síndromes que presentaban, subrayando el másfrecuente, entre paréntesis se recoge el número de pacientes de cada síndrome. El estudio primario PTPN11 (4 exones dondese han documentado el 86% de las mutaciones descritas para este locus) se aplicó a todas las muestras y los pacientes paralos que no se disponía de fenotipo detallado y/o dato de cardiopatía en el periodo cubierto por el estudio fueron excluidosde análisis adicionales, aunque contabilizados para el cálculo del rendimiento diagnóstico global del análisis molecular. Elestudio secundario (3 exones adicionales, con los que en total se cubre el 99% de las mutaciones descritas en la literaturainternacional), fue aplicado de forma sistemática a los pacientes con fenotipo disponible con cardiopatía tipo EP ó MCH y enlos LEOPARD. Se analizaron otros genes de forma complementaria como se indica en el diagrama. BRAF es el gen analizadoen los pacientes CFC y se estudia de forma secundaria en los pacientes Costello, en los LEOPARD negativos para PTPN11 yRAF1. El análisis HRAS fue el estudio inicial en los pacientes Costello y se dirigió a la región del exón 2 que incluye las Gly12 yGly13 que se encuentran mutadas en el 85-90% de estos pacientes KRAS fue en una primera etapa el segundo gen a analizaren SN, Costello y CFC. Actualmente ha sido desplazado por SOS1 (SN) y RAF1 (pacientes con MCH, LEOPARD y Costello)en nuestros estudios secundarios. KRAS se analiza en pacientes negativos con craneosinostosis y/o fenotipo muy severo queasocian retraso mental. El gen SOS1 aunque fue descrito con posterioridad es actualmente el segundo gen a analizar en lospacientes con sospecha SN, muy especialmente si existe cardiopatía tipo EP y hay una menor afectación de talla. RAF1 esel segundo gen analizado si la cardiopatía es de tipo MCH y en los LEOPARD. El abordaje alternativo apoyado en NGS (NextGeneration Sequencing) se propone, o bien como estudio primario de caracterización ó como estudio complementario paralos pacientes bien caracterizados que han sido negativos para el estudio básico estratificado. Dado que la validación clínicapara estos abordajes está por establecer, en un contexto clínico proponemos para el primer planteamiento un abordaje centradoen los grupos de genes con implicación ya establecida (paneles). En el caso del NGS como complemento del estudioestratificado consideramos de elección un abordaje global ó genómico analizado por “ventanas” de genes, para el queobviamente habrá tenido que existir un adecuado consejo genético “preprueba”.limitadas se analizaron otros tejidos: tejidos renal yhepático de una necropsia de un fallecido a términoy 24 muestras prenatales. La secuenciación serealizó de forma bidireccional sobre amplicones obtenidosde los genes PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF,HRAS y KRAS siguiendo el diagrama de flujo recogidoen la Figura 3.En la Tabla 2 se recogen las alteraciones detectadasen 285 pacientes españoles con una distribuciónde sexos,165 varones y 120 mujeres, que reflejabael sesgo mostrado por la muestra original. Enla Figura 3 se muestran los síndromes que hemosencontrado asociados a las distintas alteraciones.La serie incluye tanto los pacientes de novo comolos pacientes índice de las formas familiares detectadas.Estos datos corresponden a los publicadosrecientemente por nuestro grupo 2 , completadoscon los casos analizados a lo largo de 2011 y 2012,con 40 nuevos pacientes caracterizados.La tasa de caracterización obtenida para el estudioPTPN11 fue del 26% (236/910 pacientes). El rendimientodiagnóstico de PTPN11 se incrementa al48% (204/422) si consideramos únicamente el grupode pacientes en los que constaba la existencia35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica75

Atilano Carcavilla, Jose L Santomé, Liliana Galbis, Begoña EzquietaTabla 2. Alteraciones detectadas en genes de la via RAS-MAPK en pacientes españoles con síndrome de Noonan y otrossíndromes neurocardiofaciocutáneos.GenPTPN11DominioproteínaDominioreguladorRegiónpuenteDominiocentroactivoExón Genotipo a de laPortadoresalteraciónDistribucióndefrecuencias bFormasde novo cFormasfamiliares c2 p.Thr42Ala 4 1,7% 4 03 p.Thr52Ile 1 0,4% 0 13 p.Asn58Asp, p.Asn58His, Asn58Lys6 2,5% 6 03 p.Gly60Ala, p.Gly60Ser 5 2,1% 5 03 p.Asp61Gly, p.Asp61Asn 12 5,1% 12 03 p.Tyr62Asp 4 1,7% 4 03 p.Tyr63Cysd 15 6,4% 12 33 p.Glu69Gln 1 0,4% 1 03 p.Ala72Gly, p.Ala72Ser 11 4,7% 11 03 p.Thr73Ile, p.Thr73Leu 3 1,3% 3 03 p.Glu76Asp 1 0,4% 1 03 p.Gln79Arg 12 5,1% 8 43 p.Asp106Ala 4 1,7% 4 04 p.Glu110Lys 1 0,4% 1 04 p.Glu139Asp 9 3,8% 8 17 insCAA(Gln256)e 1 0,4% 0 17 p.Gln256Arg 1 0,4% 1 07 p.Leu261Phe 1 0,4% 1 07 p.Gly268Cys 1 0,4% 1 07 p.Tyr279Cys 9 3,8% 8 17 p.Ile282Val 3 1,3% 3 07 p.Phe285Leu, 5 2,1% 4 18 p.Phe285Cys, p.Phe285Ser 4 1,7% 4 08 p.Asn308Asp, p.Asn308Ser 72 30,5% 66 612 p.Ala461Ser, p.Ala461Thr 3 1,3% 3 012 p.Gly464Ala 1 0,4% 1 012 p.Thr468Met 13 5,5% 12 113 p.Pro491Ser, p.Pro491Thr 5 2,1% 2 313 p.Arg498Trp 1 0,4% 1 013 p.Ser502Ala, p.Ser502Leu 2 0,8% 2 013 p.Gly503Arg 3 1,3% 3 013 p.Met504Val 17 7,2% 16 113 p.Gln510Glu, p.Gln510Pro,p.Gln510Arg5 2,1% 4 1236 212 24(Continúa)76 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Síndrome de Noonan. Aspectos genéticosTabla 2. (Continúa)GenSOS1RAF1BRAFDominioproteínaDominioDHDominiounionPH-REMDominioCR2Dominioactivación(CR3)CRD(CR1)Dominioactivador(CR3)Exón Genotipo a de laPortadoresalteración3 p.Trp85Arg f 16 p.Thr266Lys 36 p.Met269Thr, p.Met269Arg 37 p.Asp309Tyr 210 p.Trp432Arg 210 p.Asp433Lys 110 p.Ile437Thr 210 p.Arg497Gln 110 p.Ser548Arg 110 p.Arg552Ser, p.Arg552Gly, 6p.Arg552Trp, p.Arg552Thr10 c.1330_1332del g 114 p.Lys728Ile 216 p.Glu846Lys 1267 p.Ser257Leu 77 p.Ser259Phe 17 p.Pro261His, p.Pro261Thr 314 p.Glu478Lys 1Distribucióndefrecuencias bFormasde novo cFormasfamiliares c20 612 0126 p.Ala246Pro 26 p.Gln257Arg 412 p.Leu485Phe 110 012 p.Glu501Lys 214 p.Asn581Asp 1102 p.Gly12Cys 1 1255 30TOTALES 285 285a e, f, gLas alteraciones detectadas en los pacientes españoles fueron, con excepción de las descritas en notasmutaciones ya documentadas en pacientes Noonan u otros neurofaciocutáneos en otras poblaciones. No seincluyen las variantes intrónicas ni los polimorfismos descritos en zonas codificantes. En la Figura 3 se indicanel o los tipos de síndromes que presentaron los pacientes portadores de las mutaciones de los distintos genes.bFrecuencia de las alteraciones en los distintos dominios de la proteína codificada por el gen PTPN11. No se incluyenlos porcentajes para el resto de genes dado el número reducido de alelos portadores. c Se incluyen comoformas de novo todos aquellos casos índice con genotipo positivo para los que no se solicitó estudio familiaró aquellas para las que se analizaron progenitores que resultaron no portadores de la mutación (ver apartadorelativo a estudios familiares). Como formas familiares se recogen exclusivamente aquellas en las que la mutaciónse detectó en alguno de los progenitores; no se contabilizan los casos con genotipo negativo, aunque sehubiera referido herencia familiar fenotípica. d Uno de los pacientes que presentó la mutación p.Tyr63Cys mostróuna alteración adicional del exón 8, p.Met311Val en cis con la mutación, que cosegregaba en los familiares quepresentaban la enfermedad. La variante p.Met311Val no ha sido descrita y, aunque no se ha detectado en 700cromosomas normales (analizados mediante secuenciación parcial de PTPN11), los estudios in silico (SIFT, Mutpred)sugieren que se trata únicamente de un polimorfismo. e En una forma familiar se caracterizó una alteraciónnueva en PTPN11 que cosegregaba con el fenotipo e implicaba la inserción en fase del triplete CAA en el exón7. Este triplete codificante del aminoácido glutamina (Gln) se localiza adyacente al residuo Gln256 (ins CAA,Gln256) y no se ha detectado en los 700 cromosomas normales analizados. f Una paciente de novo mostró laalteración no descrita p.Trp85Arg (c.925 G>T), que ha sido descartada en 200 cromosomas normales. g Un pacientede novo presentó la alteración de SOS1 c.1330_1332del. Esta alteración no descrita se ha descartado en1.000 cromosomas normales mediante cribado HRM (High Resolution Melting) y se encuentra en preparaciónel manuscrito que la describe.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica77

Atilano Carcavilla, Jose L Santomé, Liliana Galbis, Begoña EzquietaTabla 3. Pacientes y familiares cuyo diagnóstico molecular permitió reorientar/realizar el diagnóstico clínico (datos recogidos enEzquieta et al 2 ).Caso a FamiliaCasos índice/FamiliaresDiagnóstico inicialGenotipoIndices1 1 Indice Noonan PTPN11-p.Thr-468Met2 2 Indice NF tipo I con MCH PTPN11-p.Thr-468Met3 3 Indice NF tipo I con MCH PTPN11-p.Thr-468Met4 4 Indice NF tipo I con MCH PTPN11-p.Thr-468Met5 5 Indice NF tipo I con MCH PTPN11-p.Thr-468MetDiagnósticofinalLEOPARDLEOPARDLEOPARDLEOPARDLEOPARD6 6 Indice Costello c RAF1-p.Ser257Leu Noonan conMCH7 7 Indice Noonan BRAF-p.GlnQ257Arg CFC8 8 Indice Cardiopatía, no diagnostico BRAF-p.GlnQ257Arg LEOPARDsindrómico9 9 Indice Costelloc RAF1-p.Ser257Leu Noonan conMCHFamiliares10 10 Madre LEOPARD familiar PTPN11-normal No afecta11 10 Hijo afecto(índice)LEOPARD familiar12 11 Madre Talla baja y facies sugestivano diagnosticada13 11 Hijo b (índice) Hidrops foetalis,muerte neonatalPTPN11-p.Asn308AspPTPN11-p.Tyr63CysPTPN11-p.Tyr63CysNoonan denovoNoonanNoonan14 12 Madre Talla baja, Sospecha Turner PTPN11-p.Asn308AspNoonan15 13 Padre Criptorquidismo Noonan16 14 Padre Criptorquidismo bilateral Noonan17 15 Madre Sospecha Noonan PTPN11-normal No afecta18 a 26 No consulta, actualmente en 7 PTPN+ y 2 SOS1+ Noonanevaluación clínicaCFC, síndrome cardio-facio-cutáneo; MCH, miocardiopatía hipertrófica. a Solo se incluyen aquí los casos en quese documentó el cambio en el diagnóstico clínico, la selección puede por tanto no ser exhaustiva. b El estudiomolecular se realizá sobre necropsia, tejido renal y hepático. c Dos pacientes no relacionados de distintos hospitalescon sospecha de síndrome de Costello mostraron la mutación RAF1.de cardiopatía. Sólo 10 pacientes PTPN11 positivosno presentaban cardiopatía 7% (12/170).La distribución de la frecuencia de mutaciones enPTPN11 fue similar a la descrita en estudios previos 17, 18 ,con un 34% (79 casos) en zona reguladora, 4%en zona puente (10 casos) y 62% (147 casos) enzona dominio fosfatasa. Se detectaron formas denovo y familiares en ambas zonas, reguladora ycentro activo (Tabla 2). La alteración más recurrente,p.Asn308Asp (n=61), se localiza en el dominiofosfatasa, aunque también se detectó el cambiop.Asn308Ser (n=11). Las mutaciones de la regiónreguladora del centro activo constituyen el segundobloque mayoritario y afectan a múltiples aminoácidosprimordialmente localizados en el exón 3.Los pacientes LEOPARD presentaron predominantementemutaciones en PTPN11 16 , siendo recurrentela p.Thr468Met que se detectó en algunos pacientesque habían sido diagnosticados de NF 15 ytambién en pacientes con diagnóstico Noonan que78 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Síndrome de Noonan. Aspectos genéticosposteriormente desarrollaron el fenotipo completoLEOPARD (Tabla 3).El estudio del gen KRAS fue inicialmente planteadocomo primera alternativa en los casos PTPN11 negativoscon sospecha clínica firme, aunque no secaracterizaron alteraciones en ningún caso. Actualmentese aplica como estudio de tercer o cuartonivel para fenotipos severos que asocian retrasomental y también cuando se asocia craneosinostosis19 .El análisis de SOS1 es en la actualidad el segundogen analizado en Noonan. En el periodo recogidoen este estudio se han caracterizado 26 pacientes,la gran mayoría con diagnóstico de SN que asociabacardiopatía, primordialmente EP pero tambiénocasionalmente MCH. En dos pacientes, el fenotipocon alteraciones dermatológicas había llevado asospechar un CFC ó un LEOPARD, respectivamente.El exón 10 mostró una alta recurrencia, concretamentela alteración del residuo Arginina 552 sedetectó en seis pacientes. En cuatro de las 26 familiascon mutación en SOS1 se detectaron familiaresafectos.El estudio del resto de genes que hemos tenido ocasiónde analizar, RAF1, BRAF, KRAS y HRAS, se haaplicado a grupos más seleccionados de pacientespor su asociación más expresa con determinadossignos y/o fenotipos clínicos, como RAF1 en MCH óBRAF en rasgos cardiofaciocutáneos (ver Figura 3y apartado “relación genotipo/fenotipo”).Doce pacientes en esta serie presentaron mutaciónen RAF1, siendo la alteración más recurrente (7 casos)la p.Ser257Leu. Cabe reseñar que la mutacióndetectada fuera de este exón, la p.Asp478Lys delexón 14, es la única en esta serie que había sidodescrita en tumores esporádicos como mutaciónsomática de novo). Se confirmó que los padresasintomáticos no presentaban la alteración por loque la mutación se había producido de novo en líneagerminal. En dos pacientes no relacionados yprocedentes de distintos Hospitales con sospechade Costello se detectó la mutación p.Ser257Leu delgen RAF1 (Tabla 3).Se detectaron 10 pacientes BRAF positivos. En cincode ellos el diagnóstico clínico original de CFCfue confirmado, en otros cuatro el diagnóstico fuereorientado por el hallazgo molecular (Tabla 3). Elestudio de HRAS fue aplicado en los pacientes consospecha de síndrome de Costello y descartó en16/17 analizados las alteraciones recurrentes. Solouno de los pacientes de esta serie con esta sospechadiagnóstica presentó la mutación recurrenteHRAS, p.Gly12Cys. En tres pacientes con sospechade Costello se caracterizaron mutaciones en algunode los otros genes analizados (Figura 3, Tabla 3).El rendimiento diagnóstico global (pacientes positivos/pacientesanalizados) fue del 31,3%, similaral descrito para otras series internacionales carentesde una rigurosa y homogénea selección depacientes. Este rendimiento fue muy heterogéneoaún considerando exclusivamente los 18 hospitalescon un mayor número de solicitudes (no inferiora nueve pacientes), cuyo rendimiento mediofue del 34%. Se observaron grandes diferenciasentre los distintos Hospitales solicitantes, variandodesde un 8% (2/25) hasta un 53% (17/32). Paraalguno de los facultativos solicitantes se obtuvoun rendimiento diagnóstico del estudio moleculardel 66,6% (10/15, p=0,01) lo que indica que elabordaje molecular planteado es adecuado y quedebe mejorarse la forma de establecer la sospechadiagnóstica en nuestro medio.En los pacientes con cardiopatía tipo EP o MCH elrendimiento diagnóstico se ha visto muy favorecido,60,6% frente al 31,3% global. Se observó un menorrendimiento diagnóstico en el grupo de pacientespara los que no se disponía de datos fenotípicos,18%vs 31% (p=0,0002).El perfil genotípico observado no difiere del descritoen otras poblaciones: PTPN11 es el gen mayoritarioy SOS1 ocupa la segunda posición. La asociaciónde MCH hace primordial el estudio de RAF1 en lospacientes PTPN11 negativos y cuando hay rasgosCFC, el análisis primario de BRAF. Sin embargo, nodebe descartarse el análisis complementario de estosgenes en pacientes con sospecha de otros síndromesRAS-MAPK; de hecho en dos casos no relacionadoscon sospecha de Costello, generalmenteasociado a HRAS, se detectó una misma mutaciónde RAF1. El diagnóstico diferencial se vio facilitadomuy especialmente en el período neonatal y en elLEOPARD (Tabla 3).El estudio estratificado planteado es acorde conlas recomendaciones actuales de Romano et al 20que proponen un abordaje estratificado basado enel fenotipo frente al genotipado mediante “arrays”.El abordaje alternativo apoyado en NGS (Next GenerationSequencing) que proponemos en la Figura3, bien como estudio primario de caracterización ócomo estudio complementario para los pacientesbien caracterizados que han sido negativos para elestudio básico estratificado, en caso de encontrarsedisponible y ser económicamente adecuado. Nodebemos olvidar que debería quedar garantizadala validación clínica de los hallazgos ya que en estetipo de abordajes el potencial de detección obligaa disponer de la capacidad de interpretación delos resultados ya que muchas de las variantes quepuedan ser documentadas no serán responsablesdel fenotipo en cuestión que se quiere diagnosticar.Debe garantizarse un consejo genético pre-pruebaacorde con el abordaje que se va a aplicar y obvia-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica79

NORMALAtilano Carcavilla, Jose L Santomé, Liliana Galbis, Begoña EzquietaCEBDFFAMILIA 771Estudio prenatal indicado por sospecha ecográfica que con posterioridad fuereconocido como una forma familiarFenotipoturnerianoE433K(46, XX)Higromaquístico ydisplasiarenal.E433K1297 G>AFigura 4. Algunos ejemplos ilustrativos de árboles familiares de los estudios Noonan realizados. A) Formas heredadas y denovo en una familia con mutación en PTPN11. El caso índice, un varón de 9 años, presenta un fenotipo típico de SL con cardiopatía,talla baja, dismorfia facial, manchas café con leche, lentiginosis e hipoacusia. Su madre, sin cardiopatía, presentatambién rasgos faciales y cutáneos. El estudio molecular del gen PTPN11 en esta familia puso de manifiesto la existenciade la mutación p.Y279C en el caso índice, heredada por vía materna. El análisis de los abuelos maternos no reveló ningunaalteración, lo que confirma que la mutación materna se originó de novo. B) Síndrome de Noonan esporádico por mutación enPTPN11 en familia con sospecha de Síndrome LEOPARD. Se trata en este caso de sospecha de SL familiar por la existenciade fenotipo en el caso índice y en su padre. El probando presenta un fenotipo completo con facies típica, EP y criptorquidia.En su madre, la sospecha se origina por la existencia de múltiples efélides. El análisis mediante secuenciación del genPTPN11 puso de manifiesto la existencia de la mutación p.N308D de novo en el hijo. Este caso pretende ilustrar cómo lainespecificidad de algunos rasgos y la dificultad para valorarlos (efélides), pueden conducir a una sospecha diagnósticaequivocada por la dificultad que plantea el diferenciarlos de los verdaderos signos clínicos (lentiginosis). Es este caso, deuna sospecha inicial de SL familiar, se pasó a un diagnóstico confirmatorio de SN de novo. C) Síndrome de Noonan en familiacon fenotipo en ambos progenitores. Se trata de un varón con cardiopatía y facies sugestiva remitido para estudio moleculardel SN, junto con sus padres, ambos con fenotipo. La madre presenta talla baja, dismorfia facial y retraso mental, y el padretiene talla baja y retraso mental. El interés de esta familia estriba en la necesidad de recalcar la inespecificidad de los criteriosclínicos diagnósticos, que pueden generar ambigüedad, cuando los fenotipos no son completos o poco expresivos. Laconfirmación diagnóstica se obtuvo tras el análisis del gen PTPN11, que concluyó la existencia de la mutación p.N308D en elcaso índice y en su madre. D) Forma letal perinatal en familia con mutación en PTPN11 de expresividad variable. Las mutacionesen PTPN11 pueden originar cuadros muy graves, con malformaciones asociadas visibles incluso prenatalmente. Estees el caso de una gestante con “fenotipo Turner” (talla baja y rasgos dismórficos) y alteraciones ecográficas (hidrops fetalis).Tras el nacimiento, se remitieron muestras de madre e hijo para estudio molecular. Se detectó la mutación p.Y63C en ambos,confirmándose el diagnóstico de SN. El hijo falleció al mes de vida a consecuencia de la severidad de las múltiples malformaciones.La expresividad variable es un rasgo característico de las mutaciones relacionadas con el SN. Por el momento, resultaimposible predecir el efecto de una alteración heredada. E) Forma familiar de síndrome de Noonan por mutación en SOS1. Elimpacto de otros genes de la vía Ras/MAPK, aparte de PTPN11, es variable. La repercusión de ciertos genes como KRAS queinicialmente en esta patología había sido sobrevalorada, han quedado como genes de menor prevalencia. Otros, de recientedescubrimiento como SOS1, son mucho más recurrentes y se deben tener presente por la similitud de los fenotipos que originarespecto a PTPN11. El caso índice es un varón de 5 años con EP, dismorfia facial típica y criptorquidia. Su padre refiereantecedentes de criptorquidia, intervenida en su infancia, y talla baja. El estudio de PTPN11 no desveló ninguna alteración. Lapresencia de cardiopatía y criptorquidia motivaron el posterior análisis del gen SOS1, que reveló la presencia de la mutaciónp.R308W en ambos individuos. F) Estudio prenatal indicado por sospecha ecográfica que con posterioridad fue reconocidocomo una forma familiar. La madre había mostrado fenotipo (interpretado como “turneriano”) y fue analizada molecularmentecomo consecuencia de la sospecha prenatal. Se demostró que presentaba la mutación E433K de SOS1 que a continuaciónfue analizada y documentada también en la muestra prenatal.mente el consentimiento informado para un estudiocuyo potencial de caracterización rebasa el contextoclínico en que se plantea. Un abordaje limitado alos paneles de genes cuya implicación ya ha sidodemostrada podría ser un planteamiento adecuadoen este primer tipo de estudio NGS propuesto.En el segundo, como herramienta complementariapara la caracterización molecular de los pacientesque han sido negativos en el estudio básico estratificado,un abordaje de tipo genómico podría sermás adecuado. En este último supuesto deberáncuidarse en extremo los aspectos mencionados deconsejo pre-prueba genética y consentimiento, yaque la validación clínica tiene todavía un largo ca-80 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Síndrome de Noonan. Aspectos genéticosmino que recorrer, por lo que en este caso el planteamientodiagnóstico sería más “traslacional” quede tipo asistencial.Los factores que han favorecido la mayor tasa decaracterización genotípica en este estudio estratificadohan sido, aparte de la mera aportación dedatos clínicos, la evaluación del paciente por dismorfólogosexpertos y la existencia de cardiopatía.Los criterios clínicos de Burgt 21 , ampliamente aceptadosy utilizados, otorgan un gran protagonismoa la facies característica como clave diagnóstica.Nuestros datos en pacientes con genotipo positivodan relevancia a la existencia y el tipo de cardiopatíaque, quizás al ser un criterio más objetivo y uniforme,ha sido en nuestro medio un dato que ha orientadocon más especificidad la sospecha diagnóstica.Estamos trabajando en la optimización de otrosmarcadores que puedan contribuir a objetivar lasospecha, como la morfometría en fotos faciales 22o la detección de la sobreexpresión de mensajerosde la vía RAS-MAPK 23 .Estudios familiaresSe detectaron 30 formas familiares. Las formas familiaressólo se detectaron en pacientes que presentabanmutaciones en PTPN11 (n=35) y en SOS1(n=6) (ver Tabla 2). algunas de ellas ya han sidodescritas en esta revista 24 . Encontramos 41 casosfamiliares en estas familias, en algunos casos no sehabía establecido previamente el diagnóstico clínico(Tabla 3, familiares). En la Figura 4 se muestrauna selección de árboles familiares con casos deinterés. Un 86% (254/295) de los estudios familiaressolicitados fueron negativos. Los estudios se solicitarontambién con la finalidad de confirmar que lamutación se había producido de novo.La herencia fue más frecuentemente materna. Endos pacientes, que ilustran la distinta expresividadfenotípica del síndrome, la sospecha diagnósticaen la madre fue consecuencia de la sospecha preó perinatal en el hijo. En ambos casos la confirmaciónmolecular en la madre precedió al estudio delíndice. En un caso se trató de una sospecha prenatalpor translucencia nucal aumentada (ver másadelante el apartado dedicado a la sospecha prenataldel SN), el segundo caso fue un hidrops foetalisque fue exitus. En una forma familiar (madree hijo portadores) el estudio de los abuelos pudodocumentar que la mutación se había producidode novo en esta generación previa. Otro ejemplocurioso es el de una “aparente” forma familiar deLEOPARD, en el que el genotipado constató quesólo el hijo (facies típica, EP, talla baja) presentabamutación en PTPN11 (p.Asn308Asp) mientras quela madre, con genotipo negativo, sólo compartía laabundancia de efélides (ver Tabla 3).La cardiopatía, que como hemos visto es un hallazgocasi constante en los casos índice portadoresde mutación, se encontraba muy infrecuentementediagnosticada y/o valorada en los progenitores quepresentaron la alteración. En cuatro casos existíansignos clínicos compatibles que no habían llevadoal diagnóstico (talla baja, criptorquidia) y en nuevecasos no había existido consulta, diagnóstico óevaluación previa al hallazgo molecular. En 11 delos casos familiares positivos no se había informadode fenotipo en el pariente afecto. Solo en cuatrode los 24 adultos positivos detectados en el estudiofamiliar, la cardiopatía se había diagnosticado previamente.El diagnóstico molecular ha permitido descartarel síndrome en algunos familiares que compartíansignos pero no padecían la enfermedad y se pudoconfirmar postmortem una forma familiar. No menosimportante es que se detectaron familiares afectoscon cardiopatía que no habían sido previamente reconocidos(Tabla 3).Correlación genotipo-fenotipoA continuación presentamos los datos de correlaciónentre genotipo y fenotipo obtenidos del análisisde 105 pacientes con mutaciones en genes dela vía RAS-MAPK en los que contábamos con unadescripción clínica completa (enviado para publicación).Se trata de un abordaje preliminar ya queel estudio completo de correlación de un total demás de 130 pacientes se encuentra en desarrollo.En total se analizaron 97 casos índices (92,4%) y8 casos familiares. Se correlacionaron datos de 90pacientes con SN, 11 con SL y 4 con CFC. La distribuciónpor sexos del total de pacientes mostróun discreto predominio de varones (63,8% frentea 36,2), que se mantenía en los distintos genesestudiados (62,2% frente a 37,8% en PTPN11,66,7/33,3 % en SOS1, 57,1/42,9% en RAF1) sinalcanzar significación estadística en ninguno deellos.La distribución de los genes mutados por cada síndromefue la siguiente: en SN PTPN11 73 pacientes(81,1%), seguido de SOS1 con 12 pacientes(13,33%) y 5 pacientes por RAF1 (5,55%). En SLPTPN11 9 pacientes (81,81%), seguido de RAF1con 2 pacientes (18%). El 100% de pacientes conCFC tenían mutación en BRAF.En los pacientes con mutación en PTPN11 (73 pacientescon SN, 9 con SL) se encontró una mayorfrecuencia de EP (64,6% frente a 56%, p=0,067)y menor de MCH (12,6% frente a 43%, p=0,005).La talla era más baja en los PTPN11 positivos queen los negativos (-2,65 SDS frente a -2,27 SDS,p=0,07). Por último, se encontraron convulsiones35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica81

Atilano Carcavilla, Jose L Santomé, Liliana Galbis, Begoña Ezquietamás frecuentemente en pacientes PTPN11 negativosque en aquellos positivos (p=0,046).Los 12 pacientes con mutación en SOS1 tenían SN.Su talla era significativamente más alta (- 1,14 frentea - 2,6, p < 0,001), y ninguno de ellos tenía retrasopsicomotor (p=0,035). En el grupo SOS1 positivola cardiopatía más frecuente fue la EP (83% frentea un 65% en PTPN11 positivos y un 14% en RAF1positivos, p=0,067).En cuanto a los 7 pacientes con mutación en RAF1(5 con SN y 2 con SL), la talla fue significativamentemás baja que en los negativos (-5,24 frente a -2,45,p=0,018). Estos pacientes mostraron una claraasociación con MCH (p

Síndrome de Noonan. Aspectos genéticosecográfica Noonan y protocolizarse el abordaje moleculara aplicar 28, 29 , como comentamos más adelante.En el Laboratorio de Diagnóstico Molecular delH.G.U. Gregorio Marañón, el cribado molecularprenatal de SN se realiza en la actualidad a partirde DNA extraído de vellosidad corial o amniocitos,por secuenciación parcial de los genes PTPN11,SOS1, RAF1 y BRAF, analizando más del 90% delas mutaciones descritas en SN y alrededor del 85%de todas las identificadas en individuos con SN yantecedentes prenatales de anomalías ecográficas.Se han realizado hasta el momento 24 estudiosprenatales, 14 de ellos eran casos de novo paradescartar mosaicismo germinal (ver más abajo), ydiez solicitados por sospecha ecográfica. De estosúltimos, uno de los estudios (en el que se identificóuna mutación en el gen SOS1) resultó finalmenteser una forma familiar de transmisión materna (Figura4).El estudio molecular prenatal de Noonan tiene propiedadesdiagnósticas y posibles propiedades pronósticasque le pueden ser de utilidad al clínico enel consejo genético, en determinar las opciones demanejo del paciente y en la optimización de los cuidadosperinatales. Por otra parte, hay que puntualizarque un resultado negativo en el cribado molecularprenatal de Noonan no excluye su diagnósticoposterior, aun siendo este realizado mediante arrayscomerciales (Gene Dx, CGC y TessArae) los cuales,desafortunadamente, no precisan el porcentaje decobertura de análisis para las mutaciones responsablesdel SN.Todas las limitaciones y ventajas que hemos mencionadomás arriba para las distintas opciones disponiblesde diagnóstico molecular (secuenciaciónestratificada directa de regiones génicas documentadasen su implicación clínica en el síndrome,arrays de genotipado ó la secuenciación masiva)aplicadas en sospechas diagnósticas en pacientesadquieren una mayor relevancia en el contextoclínico del diagnóstico prenatal ya que únicamentelas alteraciones con contrastado efecto fenotípico(clínico) podrían permitir un consejo genético depuradopara una toma de decisiones acorde y debidamentedocumentada.En cuanto al consejo genético, cuando una parejaya ha tenido un hijo con SN, la probabilidad de recurrenciaen un segundo descendiente dependerádel estatus de los padres. Si alguno de ellos esafecto, esta probabilidad será del 50%. Si ambospadres son normales, el riesgo será similar al de lapoblación general (

Atilano Carcavilla, Jose L Santomé, Liliana Galbis, Begoña EzquietaBibliografía1. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G,Brunner HG,Kremer H et al. Mutations in PTPN11, encodingthe protein tyrosine phosphatase SHP-2, causeNoonan syndrome. Nat Genet. 2001;29:465–8.2. Ezquieta B, Santomé JL, Carcavilla A, Guillén-Navarro E, Pérez-Aytés A, Sánchez del Pozo J etal. Alterations in RAS-MAPK genes in 200 Spanishpatients with Noonan and other neuro-cardio-faciocutaneoussyndromes. Genotype and cardiopathy.Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2012;65:447-55.3. Noonan JA. Hypertelorism with Turner phenotype.A new syndrome with associated congenitalheart disease. Am J Dis Child. 1968;116:373-80.4. Van der Burgt I, Berends E, Lommen E, van BeersumS, Hamel B, Mariman E. Clinical and molecularstudies in a large Dutch family with Noonan syndrome.Am J Med Genet 1994; Nov 1;53(2):187-91.5. Bastida P, MD, García-Miñaur S, Ezquieta B, DapenaJL, Sanchez de Toledo J. MyeloproliferativeDisorder in Noonan Syndrome. J Pediatr HematolOncol. 2011;33:e43-5.6. Schubbert, S., Zenker, M., Rowe, S.L., Boll, S.,Klein, C., Bollag, G., van der Burgt, I., Musante, L.,Kalscheuer, V., Wehner, LE et al. Germline KRASmutations cause Noonan syndrome. Nat Genet.2006:38:331–6.7. Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H,Furutani M, Amo R et al Germline gain-of-functionmutations in RAF1 cause Noonan syndrome. NatGenet. 2007;39:1013-7.8. Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, DigilioMC, Pantaleoni F, et al Germline BRAF mutations inNoonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes:molecular diversity and associated phenotypicspectrum. Hum Mutat. 2009;30:695-702.9. Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, CartaC, Horn D et al. A restricted spectrum of NRASmutations causes Noonan syndrome. Nat Genet.2010;42:27-9.10. Roberts AE, Araki T, Swanson KD, MontgomeryKT, Schiripo TA, Joshi VA, et al Germline gain-offunctionmutations in SOS1 cause Noonan syndrome.Nat Genet. 2007;39:70-4.11. Zenker M. Genetic and Pathogenetic Aspectsof Noonan Syndrome and Related Disorders. HormRes 2009;72(suppl 2):57–63.12. Hart, T. C., Zhang, Y., Gorry, M. C., Hart, P. S.,Cooper, M., Marazita, M. L et al. A mutation in theSOS1 gene causes hereditary gingival fibromatosistype 1. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70: 943-54.13. Sobreira, N. L. M., Cirulli, E. T., Avramopoulos,D., Wohler, E., Oswald, G. L., Stevens, et al. Wholegenomesequencing of a single proband togetherwith linkage analysis identifies a mendelian diseasegene. PLoS Genet. 2010; 6: e1000991.14. Aoki Y, Niihori T, Kawame H, Kurosawa K, OhashiH, Tanaka Y et al. Germline mutations in HRASproto-oncogene cause Costello syndrome. Nat Genet.2005;37:1038-40.15. Carcavilla A, Pinto I, Muñoz-Pacheco R, BarrioR, Martin-FríasM, Ezquieta B. LEOPARD syndrome(PTPN11, T468M) in three boys fulfilling neurofibromatosistype 1 clinical criteria. Eur J Pediatr2011;170:1069-74.16. Carcavilla A, Santomé JL, Pinto I, Sánchez-PozoJ, Guillén-Navarro E, Martín-Frías M, Lapunzina P,Ezquieta. LEOPARD Syndrome: A Variant of NoonanSyndrome Strongly Associated With HypertrophicCardiomyopathy. Rev Esp Cardiol. 2013 Jan 10.17. Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, Song X, MusatDL, van derBurgt I et al. PTPN11 mutations in Noonansyndrome: molecular spectrum, genotype–phenotypecorrelation, and phenotypic heterogeneity.Am J Hum Genet. 2002;70:1555–63.18. Zenker M, Buheitel G, Rauch R, Koenig R, BosseK, Kress W et al. Genotype-phenotype correlationsin Noonan syndrome. J Pediatr 2004;144:368-74.19. Kratz CP, Zampino G, Kriek M, Kant SG, LeoniC, Pantaleoni F, Oudesluys-Murphy AM, Di RoccoC, Kloska SP, Tartaglia M, Zenker M. Craniosynostosisin patients with Noonan syndrome caused bygermline KRAS mutations. Am J Med Genet A. 2009May;149A(5):1036-40.20. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD,Hall B, Pierpont ME, et al. Noonan Syndrome: ClinicalFeatures, Diagnosis, and Management Guidelines.Pediatrics 2010;126:746-59.21. van der Burgt I. Noonan syndrome. Orphanet JRare Dis. 2007;14:2–4.22. Carcavilla A, Reig S, Santomé L, Guillén-NavarroE, Lapunzina P, Lopez Siguero JP et al Morphometricanálisis of facial photographs as a diagnostictool in Noonan syndrome [abstract]. Horm Res Paediatr.10;74(suppl3):106.84 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

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ENCUENTRO CON EL EXPERTORev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.167Detección precoz de alteraciones endocrinasMaría Dolores Rodríguez Arnao (1, 2) , Amparo Rodríguez Sánchez (1, 2) , Elena Dulín(2, 3)Íñiguez(1)Unidad de Seguimiento de Detección Precoz de Hipotiroidismo Congénito e HiperplasiaSuprarrenal Congénita. Endocrinología Pediátrica. Hospital General UniversitarioGregorio Marañón. Madrid. (2) Miembro del Comité de Expertos en Detección Precozde Metabolopatías Congénitas. Plan de Prevención de Minusvalías. Consejería de Salud.Comunidad de Madrid. (3) Responsable del Laboratorio de Cribado Neonatal de laComunidad de Madrid. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. MadridINTRODUCCIÓNLos Programas de Detección Precoz, Despistaje oCribado Neonatal están reconocidos en el sistemasanitario como programas esenciales de prevenciónen Salud Pública 1, 2 .Identifican, antes de la aparición de síntomas clínicos,determinadas alteraciones genéticas, metabólicas,hormonales ó infecciosas mediante pruebasque puedan ser aplicadas a toda la población derecién nacidos. La identificación y el tratamientoprecoz de las personas afectadas debe evitar eldaño neurológico y reducir la morbilidad, la mortalidady las posibles discapacidades asociadas adichas enfermedades.El objetivo es identificar a todos los neonatos presuntamentepositivos y clasificarlos respecto a suprobabilidad de tener un trastorno concreto en unapoblación aparentemente sana, con un mínimoaceptable de resultados falsos positivos.Las pruebas de cribado neonatal no son procedimientosde diagnóstico. Aquellos individuos quepresenten un resultado positivo requerirán procedimientosdiagnósticos posteriores, y para ellose debe contar con el apoyo de clínicos especializadosen el diagnóstico y tratamiento de cadauna de las enfermedades sometidas a cribadoneonatal. Por tanto el cribado neonatal no debeidentificarse sólo con un procedimiento de laboratorio,sino con una actividad multidisciplinar cuyacoordinación con el sistema sanitario asistencialresulta imprescindible para asegurar su eficaciay eficiencia.El acceso a estas pruebas debe ser equitativo y universalpara todos los recién nacidos, con la participacióninformada de los padres. Asimismo se debegarantizar la protección de la confidencialidad y laintegración de Unidades de Seguimiento que asegurenel tratamiento de todas las enfermedades incluidas,como requisitos fundamentales para la eficaciadel programa en el cumplimiento de los objetivos.El beneficio principal de un programa de cribadoneonatal es la prevención de discapacidades asociadasa la enfermedad.Los criterios clásicos establecidos por Wilson yJungner (1968) 3 , Organización Mundial de la Salud,para ser objeto de cribado neonatal son:1. La enfermedad da lugar a severa morbilidad(mental y física) ó mortalidad, si no se diagnosticaen periodo neonatal;2. La enfermedad no se detecta clínicamente porun simple examen físico en periodo neonatal;3. Existe un tratamiento efectivo disponible;4. La enfermedad tiene una incidencia relativamentealta;5. Existe un procedimiento analítico de cribado rápido,fiable y de bajo coste. Actualmente se hanampliado con una mayor y mejor supervivencia ymejoría del estado de salud de la población afectade una determinada enfermedad.Las muestras obtenidas en Maternidades/Centrosde Salud son remitidas a los Centros de Diagnóstico.La estrategia se planifica para alcanzar unacobertura del 100% de los recién nacidos y el tratamientoprecoz del 100% de los casos detectados.87

María Dolores Rodríguez Arnao, Amparo Rodríguez Sánchez, Elena Dulín ÍñiguezHIPOTIROIDISMO PRIMARIO CONGÉNITO YNEONATAL (HC)Comprende un grupo de alteraciones que producenhipofunción de la glándula tiroides. Son detectablesanalíticamente en la primera etapa de la vidadel recién nacido, con síntomas clínicos inespecíficos.Las hormonas tiroideas son imprescindiblespara lograr el desarrollo y la maduración cerebralnormales, por lo que el hipotiroidismo de comienzoen los primeros meses de vida originará lesionesirreversibles en el sistema nervioso central si no setrata con diagnóstico precoz.Es la causa más frecuente y evitable de retrasomental.Hipotiroidismo y desarrollo cerebralLas hormonas tiroideas son imprescindibles para lamorfogénesis celular. En el ser humano el procesode maduración cerebral se realiza en su mayor partedurante la gestación 4, 5 , dependiendo de la funcióntiroidea materna, pero no es completo al nacimientoen el humano. El número de neuronas continúa aumentando,hasta los seis meses de vida. La glía, laneuroglía, las conexiones interneuronales y la mielinizacióncomenzadas intraútero se realizan hastalos tres años de edad cronológica. Los efectos delas hormonas tiroideas sobre el sistema nerviosocentral explican que en la hipofunción tiroidea la arborizacióny el tamaño neuronal están disminuidos,con el retraso mental consiguiente 6,7 . Los mecanismosse conocen actualmente a nivel molecular.Los daños pueden ser irreversibles si el tratamientono es efectuado en un período de tiempo determinado(efecto ventana). El óxido nítrico (NO) y la sintasaproductora de NO figuran entre los mecanismos localesimplicados 8 .Objetivos de la detección precoz de HCEl objetivo principal es evitar el daño cerebral en estospacientes. Se considera una urgencia médica,tanto para su diagnóstico como para el tratamiento.Hay una relación inversa entre el comienzo del tratamientoen el recién nacido hipotiroideo y el logrointelectual o cognitivo. Los Programas de DetecciónPrecoz han evolucionado disminuyendo significativamenteel tiempo de diagnóstico de los pacientes,que comienzan el tratamiento entre los 6 y 15 díasde edad cronológica.Evolución histórica del cribado de HCLa técnica, inicialmente descrita por Guthrie parafenilalanina (1963), cumple este año su 50 aniversarioy ha posibilitado la realización de estos Programas.Chopra, en 1972 desarrolló el radioinmunoanálisis(RIA) para Tiroxina (T4 Total, T4T) en estas muestrasy en 1973 Dussault y Laberge iniciaron el primerprograma piloto de detección precoz de HC enCanadá, posteriormente ampliado con el análisisde TSH en las muestras 9 . Los resultados inicialesfueron recibidos como irrelevantes en congresos ypublicaciones científicas internacionales y sin embargoya están considerados como, posiblemente,el mayor avance en Endocrinología Pediátrica delsiglo XX.La determinación de TSH fue adoptada en Europacomo primer marcador en este programa, destacandolas rápidas contribuciones de Ruth Illig en elgrupo de Prader en Suiza y de Gabriella Morrealede Escobar en España.Desde el año 1984 ha sido incluido en Servicios dePrevención y Protección de la Salud en Hospitalesde la Red de Sanidad pública en España, dependiendode las Consejerías de Sanidad.Procedimiento analítico en detección precoz deHCLos beneficios indiscutibles para el recién nacidoHC del programa de cribado neonatal hacen quese considere en la práctica clínica como imprescindible:Clasificación: AI• Grado de recomendación: A• Nivel de evidencia: ILa detección precoz de HC en España, como en lamayor parte de Europa, se lleva a cabo por mediciónde tirotropina (TSH) sobre la muestra de sangreseca, extraída a las 48 h de vida del recién nacido,impregnando papel absorbente estandarizado(S&S#903) 1, 2 . Existen actualmente en España 18Centros de Diagnóstico en las diferentes ComunidadesAutónomas.Técnica utilizada: inmunofluorescencia a tiempo retardado(DELFIA ® ). Basados en los consensos internacionalesy considerando la metodología actualdisponible, el punto de corte, por encima del cualexiste sospecha de padecer la enfermedad, estáestablecido en TSH ≥ 10 μUI/ml (mU/L) sangre. Serealiza, de forma complementaria, la medición detiroxina total (T4T) en la misma muestra, utilizandotambién DELFIA ® , cuando la TSH presenta un valorsuperior al punto de corte establecido (Figura 1. Algoritmodiagnóstico HC).En España, País Vasco y Cantabria realizan la mediciónde TSH y T4T en todos los recién nacidos ensu área de cobertura.88 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Detección precoz de alteraciones endocrinas1ª muestra papel de filtroTSH < 10 mU/LTSH > 10 mU/LTSH 10 - 25 mU/LTSH > 25 mU/LRepetir en 2ª muestra enpapel de filtro (urgente)Consulta urgenteTSH < 10 mU/LTSH > 10 mU/LTSH y T4L séricas, gammagrafía,ecografía, anticuerposantiroideos, yoduriaIniciar tratamiento con LT4(10-15 mcg/kg/día)TSH sérica < 10 µU/mLTSH sérica > 10 µU/mLNormalHipertirotropinemia transitoriaSeguimientoMantener tratamientoSeguimiento yoptimización terapéuticahasta los 3 añosDiagnóstico etiológico definitivoFigura 1. Algoritmo de actuación en el programa de Detección Precoz de Hipotiroidismo Congénito (HC).Unidades de Seguimiento en los Programas deDetección precoz HCEl Centro de Diagnóstico debe disponer de maneraurgente y preferente de Unidades de Seguimientocon endocrinólogos pediatras para confirmar eldiagnóstico, iniciar el tratamiento y optimizar lasdosis terapéuticas, logrando los mejores resultadosde evolución. La Unidad de Seguimiento tiene estructuramultidisciplinar y precisa experiencia en elmanejo de estos pacientes 10 y actúa según protocolosnacionales e internacionales 11-16 .La sistemática consiste en realizar una historia clínicacompleta, personal y familiar, incluyendo la posibleutilización de medicaciones y/o contrastes yodados(contraindicados en obstetricia y neonatos). La exploraciónfísica, con estudio de parámetros de desarrolloneurológico, continúa con determinacionesanalíticas en sangre venosa: T4L, TSH (elevada entodos los hipotiroidismos primarios), tiroglobulina(Tg). La muestra de orina para determinar yoduriapuede ser necesaria. La Unidad de Seguimientodebe disponer sin demora de la realización de lagammagrafía tiroidea (Tc-99, I-123) que es imprescindiblepara el diagnóstico, para la explicación ala familia de la causa de la alteración de la funcióntiroidea y para indicar la dosis terapéutica inicial deL-tiroxina. Es aconsejable, aunque no urgente, completarel estudio con una ecografía tiroidea en los ca-Tabla 1. Fines de la unidad de seguimiento HC.1. Confirmar el diagnóstico de HC mediante la historia clínica, exploración y datos analíticos (bioquímicosy de imagen) necesarios, con disponibilidad inmediata de resultados.2. Informar y tranquilizar a la familia, explicar ventajas de detección precoz.3. Iniciar el tratamiento urgente (L-tiroxina) y optimizarlo en controles periódicos para normalizar la funcióntiroidea.4. Lograr desarrollo neurológico y psicomotor y cociente intelectual en límites normales y evitar comorbilidades.5. Diagnosticar la causa (HC permanente/transitorio).6. Diagnosticar otras alteraciones congénitas que pudieran asociarse.7. Mantener una información bidireccional con el Centro de Diagnóstico para poder evaluar los resultadosy eficacia del Programa.8. Establecer una relación directa y desde el primer momento con el Pediatra habitual del niño, parapoder realizar un tratamiento integral y conjunto del mismo.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica89

María Dolores Rodríguez Arnao, Amparo Rodríguez Sánchez, Elena Dulín ÍñiguezTabla 2. Características de la unidad de seguimiento HC.1. Especialistas en Endocrinología Pediátrica con experiencia en esta patología y disponibilidad plena2. Servicio de Bioquímica, para determinaciones analíticas de confirmación diagnóstica rápida y controles3. Servicio de Medicina Nuclear (gammagrafía tiroidea inicial urgente)4. Servicio de Radiología (ecografía tiroidea, maduración ósea)5. Servicio de Psicología para evaluaciones6. Hospitalización, Neonatología7. Relación con información bidireccional con el Pediatra habitual del paciente.8. Comunicación directa personal con Centro de Diagnóstico para evaluar resultados y eficacia del Programa9. Relación periódica con la Subdirección General de Promoción de la Salud y Prevención de la Consejeríade Sanidad u organismo responsable del Programa10. Reuniones de Comité de Expertos para evaluar y mejorar los resultados del programasos de no visualización del tejido tiroideo en la gammagrafía,para diferenciar el bloqueo de la glándula(enfermedad tiroidea autoinmune materna, transitoria,como causa principal) de una agenesia tiroideapermanente. La Resonancia Nuclear Magnética paralocalización morfológica del tiroides no está indicadapor la necesidad de anestesia en el recién nacido.Las características de estas Unidades deSeguimiento 10-12 se refieren en las Tablas 1 y 2.Clínica del HCLos niños diagnosticados en el Programa de DetecciónPrecoz son clínicamente asintomáticos o consignos y síntomas inespecíficos. Pueden presentar,con mayor frecuencia cuanto mas grave es la hipofuncióntiroidea o mayor es el tiempo de evolución:ictericia prolongada, llanto ronco, fontanela posteriorabierta mayor de 0,5 cm de diámetro, herniaumbilical, frialdad con piel marmorata, facies edematosacon macroglosia, ensilladura nasal ancha.La palpación tiroidea (bocio) es informativa.En el niño no tratado la clínica es florida: retrasomental, infantilismo, retraso en el crecimiento y enla maduración ósea 13-16 .Etiología del HCEl HC puede ser permanente o transitorio pero siempreprecisa tratamiento urgente. La familia debe deser informada del beneficio de haber realizado laprueba de detección precoz.Causas permanentes: las disgenesias tiroideas correspondena la mayoría de los casos (85%), siendo:ectopias tiroideas, generalmente localizadasen posición sublingual (60%), agenesias tiroideas(35%), hipoplasias y hemiagenesias (5%). El 15%restante, con alteración permanente corresponde adishormonogénesis tiroidea 13-16 .Causas transitorias: Enfermedad tiroidea autoinmunematerna, exceso de yodo son las más frecuentes.Los estudios genético-moleculares en HC 17-20 hanaportado numerosa información sobre las mutacionesen los genes implicados tanto en la formacióntiroidea (disgenesias) como en los diversas alteracionesen dishormonogénesis (Tabla 3).Tratamiento del HCLas dosis de L-tiroxina varían con la edad del paciente,peso y el diagnóstico etiológico por lo quees de gran ayuda la gammagrafía tiroidea inicial.Es necesaria una rápida normalización de los nivelesde T4L circulante y de TSH en el recién nacidolo que precisa dosis iniciales de L-tiroxina de10-15 mcg/Kg/día 21, 22 , administrada por vía oralcada 24 horas. Muy ocasionalmente es precisotratamiento parenteral e ingreso hospitalario.La primera dosis de L-tiroxina oral es administradapor el personal sanitario de la Unidad de Seguimiento,explicando el método a la familia. Nuncadiluir en biberón. No debe utilizarse T3 como únicotratamiento, esta hormona activa deriva de lamonodesyodación periférica de la T4 circulante anivel cerebral. Nunca retrasar el comienzo del tratamientopara efectuar pruebas complementarias.No están recomendadas las soluciones líquidas deL-tiroxina, inestables.Posteriormente el seguimiento se realiza aconsejandouna visita social y explicativa a las 48 horas.Revisiones a los 15 días de iniciada la terapia, teniendomejor pronóstico evolutivo si ya han normalizadolos valores de T4L y TSH plasmáticas.No existe refractariedad hipofisaria si las dosisterapéuticas son adecuadas. Continúan con revisionesmensuales hasta los seis meses de edad,cada dos meses hasta el año de edad, cada tres/90 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Detección precoz de alteraciones endocrinasTabla 3. Genética molecular en hipotiroidismo primario congénito.DiagnósticoAgenesiaFactor de transcripción/genTTF-2 /TITF-2FKHL15 o FOXE1Localización cromosómica9q22Hipoplasia PAX 8 2q12-14Hipoplasia TSH-R 14q31Ectopias NKX2-5 5q35EutópicosDishormonogénesisTTF-1/TITF-1NKX2-1NISSLC5A514q13-2119p12-13Dishormonogénesis TPO 2p25DishormonogénesisDishormonogénesis(Síndrome de Pendred)THOX 1 y 2DUOX 1 y 2PDSSL26A415q217q31Dishormonogénesis TG 8q24ObservacionesFisura palatina y pelopuntiagudo.+/- epiglotis bífida,atresia de coanas.También descrito enectopiasTambién descrito enhipertirotropinemiaCardiopatías congénitasy familiares portadoresAlteraciones pulmonares.CoreoatetosisNo capta yodo.Transporte basal delyodo desde plasma atirocito.Organificación y acoplamientode yodotirosinasGeneración de H2O2,peróxido, en el folículotiroideoCodifica la pendrina.Transporte de yodo delcitoplasma a la luzfolicular.Matriz para síntesis yalmacenamiento dehormonas tiroideascuatro meses hasta los tres años, siempre optimizandolos resultados del tratamiento con los valoresde T4L y TSH, manteniendo los niveles de T4Lplasmática en el rango normal-alto y los de TSH enel rango normal-inferior 23-25 .Debe realizarse confirmación analítica (T4L y TSH)cuatro semanas después de un cambio de dosificaciónterapéutica.Reevaluación diagnósticaA partir de los tres años de edad cronológica, condesarrollo neurológico completado, puede realizarsela reevaluación diagnóstica en los casos contiroides eutópicos, suspendiendo 30 días la medicaciónpara distinguir hipotiroidismos permanentesy transitorios. En caso de elevación de la TSHplasmática > 15 μUI/ml el hipotiroidismo primario esconsiderado permanente y el tratamiento reiniciado.Si la función tiroidea permanece normal o en valoresde hipotiroidismo subclínico (TSH 5-10 μUI/ml)se aconseja mantener revisiones analíticas periódicas.En la reevaluación a partir de los tres años deedad en los pacientes con tiroides eutópico seincluirán estudios de genética molecular con realizaciónde descarga de perclorato si precisanpara clasificación etiológica 20 .Resultados de los Programas de Detección PrecozHCLos pacientes cursan con crecimiento y desarrollonormales. La mejor valoración es el desarrollo cognitivonormal con tests psicométricos adaptados ala edad y la población. Presentan desarrollo madurativoy cociente intelectual (CI) normales si el tratamientoha sido urgente, precoz y optimizado 21, 22 .Deben corregirse los valores elevados de TSH 23-25y evitar hipertiroidismo 26 durante la optimización terapéutica.Pueden persistir en ocasiones alteraciones cognitivasleves relacionadas con la fase prenatal del hi-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica91

María Dolores Rodríguez Arnao, Amparo Rodríguez Sánchez, Elena Dulín Íñiguez• Inserción de catéteres de silástico, cateterismoscardiacos.• Neonatos con síndrome de Down.• Gemelares (posibilidad de transfusión feto-fetal).• Neonatos ingresados en Unidades de CuidadosIntensivos.• Muestras postransfusionales.En el caso de la población de grandes prematuros,el protocolo recomendado actualmente y establecidocomo estudio piloto está referido en la Figura 2.Problemas no resueltos en detección precoz HCSiempre ante la sospecha clínica de hipotiroidismo,incluso con muestras normales previas, el pediatradebe solicitar urgente una determinación de T4Ly TSH, ya que pueden existir elevaciones tardíasde TSH. Otras causas como el hipotiroidismo consumptivo15 por hiperactividad de desyodasa III engrandes hemangiomas en el periodo postnatal noson detectadas en los programas de cribado (TSHy T4 iniciales normales).Figura 2. Algoritmo de detección precoz HC en prematuros.potiroidismo. Los resultados han mejorado desde laintroducción de dosis mas elevadas de L-tiroxina alinicio del tratamiento.Pacientes diagnosticados en el Programa de DetecciónPrecoz de HC en España (datos AECNE):PeriodoInicio2011RNAnalizadosCasosdetectadosHCPermanenteHCTransitorio12.489.908 5.303 3.254 563Incidencia 1:2.355 1:2.509 1: 14.501Situaciones especiales en la detección precoz de HCExisten situaciones especiales 12-15 en las que se recomiendarealizar un protocolo de muestras seriadasde TSH a lo largo del primer mes de vida, paradiagnóstico y tratamiento de posibles alteracionesde la función tiroidea, generalmente por elevacióntardía de TSH:• Recién nacidos con 3%). La determinación detiroglobulina puede ser de utilidad para situacionesde deficiencia de yodo como causa del HC.Solamente el 25% de la población mundial disponede Programas de Detección precoz de HC.HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA PORDÉFICIT DE 21-HIDROXILASALa hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) 28, 29 defineun conjunto de enfermedades congénitas enlas que se produce un error en la esteroidogénesissuprarrenal. La síntesis de glucocorticoides, mineralcorticoidesy andrógenos puede verse afectada92 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Detección precoz de alteraciones endocrinasde forma global o parcial, dando lugar a un grupoheterogéneo de cuadros clínicos, que pueden manifestarseen el periodo neonatal o posteriormente.Las alteraciones en la acción enzimática darán lugara una disminución en la síntesis de las hormonassituadas por debajo del bloqueo y un aumentode los productos previos a dicho bloqueo. El bloqueoenzimático afecta siempre en mayor o menorgrado a la síntesis de cortisol, condicionando unaumento compensador de adrenocorticotropina(ACTH), que al actuar ya tempranamente durante eldesarrollo embrionario y fetal implica una hipertrofiade la glándula suprarrenal.Se conocen distintas formas de HSC: el 90-95% delos casos se debe a un déficit de la enzima 21-hidroxilasa(21-OH) (HSC 21OHD), producida poruna alteración del gen que la codifica, CYP21A2localizado en el cromosoma 6. Tipo de herencia:Autosómica recesiva.Los valores de 17-OHP, metabolito previo al déficitde 21-OH, presentan de forma fisiológica valoreselevados al nacimiento que disminuyen rápidamenteen los primeros días de vida postnatal. Sinembargo, la cifra de 17-OHP aumenta progresivamenteen niños con HSC. En el periodo neonatalen un niño nacido a término, los valores normalesson

María Dolores Rodríguez Arnao, Amparo Rodríguez Sánchez, Elena Dulín Íñiguez17-OHP en sangre capilar ≥ 48 h devida. Disco de 3 mm (1x)17-OHP>30 nmol/L17-OHP30 nmol/L 17-OHP 20-30 nmol/L 17-OHP6mEq/L)HipoNa (Na

Detección precoz de alteraciones endocrinasTabla 4. Mutaciones más frecuentes de CYP21A2 en hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21 hidroxilasa, en funciónde la actividad enzimática.Forma clínica Actividad enzimática Mutaciones CYP21A2 LocalizaciónDeleción de 8pbIle-Val-Met/Asn-Glu-LysPhe306insTExón 3Exón 6Exón 7Gln318StopExón 80%Pérdida salinaArg356TrpExón 8DeleciónConversión

María Dolores Rodríguez Arnao, Amparo Rodríguez Sánchez, Elena Dulín Íñiguezles, y aumento de la síntesis de hormonas sexualesde origen adrenal. El tratamiento excesivo conglucocorticoides da lugar a un síndrome de Cushingyatrógeno.Los pacientes con la forma clásica precisan ademástratamiento con mineralocorticoides (9-α-fluorhidrocortisona)repartido en una o dos dosis al día.Los lactantes necesitan dosis mayores de mineralcorticoidesen los primeros meses de vida, generalmente0,1-0,2 mg/día, mientras que los lactantesmayores y los niños se mantienen habitualmente con0,05-0,1 mg/día de 9-α-fluorhidrocortisona. Para favorecerel efecto mineralcorticoide se administransuplementos de cloruro sódico oral (4-8 mEq/kg/día)hasta que inicien la alimentación complementaria(con sal).Los pacientes con las formas graves de 21-OHDno pueden producir suficiente cortisol en respuestaa una situación de estrés, por lo que deberemosaumentar la dosis de glucocorticoides entre 2 y 10veces la dosis de mantenimiento en función del gradode estrés.Tratamiento quirúrgico en HSC 21OHDLos genitales ambiguos o virilizados de la niña conHSC 21OHD son valorados por un cirujano pediátricoespecialista en el periodo neonatal para diseñarla secuencia de intervenciones y que deberánrealizarse en centros con alto grado de experienciaen este tipo de cirugías 41, 42 . Se realizará correcciónquirúrgica de las malformaciones de los genitalesexternos de la niña afecta en función del grado devirilización hacia el sexo femenino. Se recomiendaque se realice precozmente, entre los 3 y los 6meses de edad, y siempre antes de los 12 mesesde edad para que la niña pueda establecer un esquemacorporal adecuado. La cirugía consiste enclitoridectomía parcial en estadios de Prader II-IIIy plastia del clitorís, vaginoplastia y plastia de loslabios mayores en las formas más virilizadas (PraderIV-V).Unidades de Seguimiento en Detección Precoz deHSC 21OHDLa complejidad de esta alteración hace imprescindibleun equipo multidisciplinar experimentado enel abordaje de estos pacientes 30, 31, 36 . Es precisoconfirmar el diagnóstico, iniciar tratamiento y controlcon disponibilidad inmediata de resultados.Confirmar el sexo del neonato con ecografía, RNM,TAC (disponibilidad inmediata), cariotipo (disponibleen 24 horas). No comenzar tratamiento en formastransitorias 43 , realizar controles periódicos. Establecerconsejo genético para futuros embarazos.Diagnosticar formas menos graves en familiares/portadores.En la niña con genitales ambiguos virilizada se realizala asignación correcta de sexo y se favorecenlos trámites burocráticos en los casos de incorrectaasignación previa en el Registro Civil. La asistenciaconjunta desde el primer momento con el cirujanopediátrico especialista programa la secuencia decirugía correctora.El flujo es bidireccional con el centro de Diagnósticopara poder evaluar los resultados y eficacia del Programa.La información con el Pediatra es continua.La genética molecular HSC 21OHD se realiza entodos los pacientes y es de gran utilidad en la evolución.Registro de pacientes HC y HSCUna vez realizada en el Centro de Diagnóstico lasospecha analítica de enfermedad, se avisa a lafamilia y se deriva el paciente a las Unidades deSeguimiento establecidas para las diferentes patologíasincluidas en los diferentes programas deCribado Neonatal, para su diagnóstico diferencial einmediato tratamiento.La Unidad de Seguimiento, una vez confirmado eldiagnóstico, lo comunica al Centro de Diagnósticopara su información y anotación en la ficha del reciénnacido.Los datos individuales de los casos declaradoscomo positivos, anonimizados, son registrados através de la Asociación Española de Cribado Neonatal(AECNE) y centralizados en el Centro de SaludCarlos III. Incluyen:• Número de registro.• Fecha de nacimiento.• Sexo.• Peso al nacer.• Provincia.• Edad del caso a la detección.• Valores de los analitos medidos.• Diagnóstico definitivo enviado por la Unidad deSeguimiento al Centro correspondiente de Diagnóstico(inicial, post reevaluación, tras estudiomolecular).CONCLUSIONESLos Programas de Detección Precoz de Endocrinopatías(HC, HSC 21OHD) y en general todos losProgramas de Detección Precoz son uno de losmayores avances en prevención y salud infantil delsiglo XX. La detección de estos pacientes evita elsufrimiento personal y familiar de un paciente condaño cerebral permanente y con las morbi-mortalidadesasociadas referidas. Económicamente estosProgramas son de alta rentabilidad social.96 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Detección precoz de alteraciones endocrinasEstos Programas en el siglo XXI deben dotarse demejor infraestructura, ser mantenidos y ampliadossegún los conocimientos científicos actuales y serdifundidos sus logros en los foros sanitarios y sociales.Bibliografía1. Carroll AE, Downs SM. Comprehensive cost-utilityanalysis of newborn screening strategies. Pediatrics2006; 117:287-295.2. Rodríguez-Arnao MD, Rodríguez A, Dulín E. Cribadodel hipotiroidismo neonatal. En: Actualizacionesen Endocrinología: Tiroides (2ª Ed.). Eds.: C. Diéguezy R. Yturriaga. Mc Graw-Hill-Interamericana.Madrid 2007. Cap. 8:109-116.3. Wilson JMG, Jungner G. Principles and Practiceof Screening for Disease. Public Health Papers 34.World Health Organization. Ginebra, 1968.4. Morreale de Escobar GM, Ares Segura S, Escobardel Rey F. Hormonas tiroidea durante el desarrollofetal: comienzo de la función tiroidea y transferenciamaterno fetal. En: Tratado de EndocrinologíaPediátrica (4ª ed.). Eds.: M. Pombo y cols. McGraw-Hill/Interamericana. Madrid, 2009. Cap.7:97-113.5. Ares S, Quero J, Sáenz-Rico B, Morreale de EscobarG. Hypothyroidism and Thyroid Function AlterationsDuring the Neonatal Period. En: A New Lookat Hypothyroidism. D. Springer (Ed.), InTech, 2012.http://www.intechopen.com/books/a-new-lookat-hypothyroidism/hypothyroidism-and-thyroidfunctionalterations-during-the-neonatal-period.6. Bernal J. Thyroid hormones receptors in brain developmentand function. Nat Clin Pract EndocrinolMetab 2007;3:249-259.7. Williams GR. Neurodevelopmental and neurophysiologicalactions of thyroid hormone. J Neuroendocrinol2008; 20:784-794.8.Rodríguez Arnao MD, Rodríguez Sánchez A, RodríguezArnao J, Dulín Iñiguez E, Bellón Cano JM,Muñoz Fernández MA. Undetectable levels of tumornecrosis factor-alpha, nitric oxide and inadequateexpresión of inducible nitric oxide synthase in congenitalhypothyroidism. Eur Cytokine Network 2003;14: 65-68.9. Dussault JH. The anecdotal history of screeningfor congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab1999; 84:4332-4334.10. Mayayo E (Coordinador) y Grupo de Trabajo delTiroides, SEEP. Recomendaciones para optimizarlos resultados de los programas de screening neonataldel hipotiroidismo congénito. An Esp Pediatr1995; 43:53-58.11. Albisu Aparicio MA, Ares Segura S, Pérez YusteP, Rodríguez Arnao MD, Mayayo Dehesa E (Coordinador).Hipotiroidismo congénito. Libro de Texto dela Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica(SEEP). Madrid, 2004.12. American Academy of Pediatrics, Rose SR; Sectionon Endocrinology and Committee on Genetics,American Thyroid Association, Brown RS; PublicHealth Committee, Lawson Wilkins Pediatric EndocrineSociety, Foley T, Kaplowitz PB, Kaye CI, SundararajanS, Varma SK. Update of newborn screeningand therapy for congenital hypothyroidism.Pediatrics. 2006; 117:2290-2303.13. Mayayo Dehesa E, Santisteban Sanz P, LabartaAizpún JI, Ferrández Longás A. Hipotiroidismo Congénito.En: Tratado de Endocrinología Pediátrica (4ªed.). Eds.: M. Pombo y cols. McGraw-Hill/Interamericana.Madrid, 2009. Cap.31:367-385.14. LaFranchi SH. Approach to the diagnosis andtreatment of neonatal hypothyroidism. J Clin EndocrinolMetab 2011; 96:2959-2967.15. Rodríguez Arnao MD, Rodríguez Sánchez A. Hipotiroidismocongénito y neonatal. En: Endocrinología(2ª Ed.) A. Jara (Ed.). Editorial Médica Panamericana,Madrid 2011. Capítulo 19. Págs. 185-199.16. Rodríguez Sánchez A, Huidobro Fernández B,Rodríguez Arnao MD. Hipotiroidismo congénito yneonatal. Pediatr Integral 2011; 15:643-653.17. Moreno JC, de Vijlder JJM, Vulsma T et al. Geneticbasis of hypothyroidism: Recent advances,gaps and strategies for future research. TEM 2003;14:318-326.18. Moreno JC, Visser TJ. Genetics and phenomicsof hypothyroidism and goiter due to iodotyrosinedeiodinase (DEHAL1) gene mutations. Mol Cell Endocrinol2010; 322:91-98.19. Grasberger H, Refetoff S. Genetic causes ofcongenital hypothyroidism due to dyshormonogenesis.Curr Opin Pediatr 2011; 23:421-428.20. Rabbiosi S, Vigone MC, Cortinovis F, Zamproni I,Fugazzola L, Persani L et al. Congenital hypothyroidismwith eutopic thyroid gland: Analysis of clinicaland biochemical features at diagnosis and after reevaluation.J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:3174-935 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica97

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ENCUENTRO CON EL EXPERTORev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.174Estudio por Resonancia Magnéticadel eje hipotálamo-hipofisario en pediatríaJoaquín Esparza Estaún, Beatriz Elduayen Aldaz, Carmen de Arriba VillamorServicio de Radiodiagnóstico. Complejo Hospitalario de Navarra. PamplonaPalabras clave: Resonancia Magnética. Pediatría.Eje hipotálamo-hipofisario. Revisión.La resonancia magnética (RM) es la técnica de imagende elección en el estudio de las alteracionesendocrinas centrales, fundamental para la valoracióndel eje hipotálamo-hipofisario y las áreas paraselares.El protocolo de estudio en nuestro Hospital incluyela obtención de cortes de 3 mm de espesor, con secuenciasfast-spin-echo, ponderadas en T1 y T2, enplano sagital y coronal, además de una secuenciade cortes axiales de 5 mm del encéfalo completo,ponderada en T2. Imágenes adicionales tras la administraciónde contraste paramagnético, mejoranla sensibilidad en la detección de lesiones intrahipofisariasy la visualización del tallo. Los casos descritosde fibrosis nefrogénica tras la administraciónde gadolinio hacen ser cautos en su uso, estandocontraindicado en niños menores de 1 año.La inmovilidad necesaria para la obtención de imágenes,hace conveniente la sedación en edadesinferiores a 8 años. La duración aproximada de losestudios es de 30 ó 45 minutos, según se precise ono sedación.Anatomía del eje hipotámo-hipofisario en RMEl origen embriológico de la hipófisis es doble, laadenohipófisis proviene de una evaginación del ectodermodel techo de la boca, de la que derivanel lóbulo anterior, el intermedio y la pars tuberalis.La hipofisis posterior deriva del neuroectodermohipotalámico y consta de tres partes: la eminenciamedia hipotalámica, el tallo hipofisario y la neurohipófisis.La adenohipófisis, muestra una señal similar a lade la corteza cerebral tanto en T1 como en T2. Lavaloración por RM del tamaño de la adenohipófisises controvertida, el parámetro más empleado es laaltura que debe ser entre 3 y 6 mm, pero estudiosvolumétricos con imágenes tridimensionales demuestranun significativo margen de error en el usode este parámetro 1 , lo que aumenta el valor de laapreciación subjetiva en estudios rutinarios. Su bordesuperior debe ser cóncavo o plano.La neurohipófisis presenta una marcada hiperintensidadde señal característica en las imágenes T1que se relaciona con los fosfolípidos de membranade las vacuolas transportadoras de vasopresina.Su presencia se considera un marcador funcionalde la neurohipófisis. El tallo posee un doble componentevascular y neuronal, muestra una morfologíainfundibular con un grosor máximo de 3 mm a nivelde la eminencia media y de 2 mm en su inserciónen la hipófisis.El hipotálamo está compuesto por varios núcleosy haces de fibras dispuestos simétricamente a lolargo del suelo y la superficie medial del III ventrículo.La RM no delimita los diferentes núcleos pero sílos tres principales haces mielinizados: la comisuraanterior, los pilares anteriores del fórnix y los hacesmamilo-talámicos. En el suelo del hipotálamo sedistinguen los cuerpos mamilares y el tuber cinereum.Variaciones morfológicas en RM según la edadLos estudios prenatales de RM con secuencias single-shotfast spin-echo, permiten visualizar las estructurasdel eje hipotálamo-hipofisario en la últimafase de la gestación, pero su limitada resolución yausencia de imágenes T1 lo hacen de escaso valordiagnóstico.En los dos primeros meses de vida, la adenohipófisisse observa voluminosa, con borde convexo,101

Joaquín Esparza Estaún, Beatriz Elduayen Aldaz, Carmen de Arriba Villamore hiperintensa en las imágenes T1. Este aspectose correlaciona con la hiperfunción propia de estaedad y el consecuente alto contenido proteico dela glándula.En la pubertad se torna globulosa con borde convexo,como reflejo de hiperplasia fisiológica. Su alturano debe exceder los 8 mm en niños y 12 mmen niñas (Figura 1).Patologías del eje hipotálamo-hipofisario con estudiode RMEn un intento de acercar la RM a la clínica, hemosagrupado los hallazgos de imagen en torno a cuatrograndes síndromes clínicos: hipopituitarismo, diabetesinsípida central, pubertad precoz central y retrasopuberal-amenorrea.HIPOPITUITARISMOEn este contexto clínico, la RM permite diagnosticaralteraciones del desarrollo pituitario o patologíacompresiva sobre la adenohipófisis.El déficit de GH con retraso del crecimiento es la clínicamás frecuente que conlleva la solicitud de estudiosde RM. En la mayoría de ellos las imágenesson normales lo que generalmente indica un trastornotransitorio que se normaliza en la edad adulta.TríadaUna minoría de niños estudiados de déficit de GH,muestran adenohipófisis hipoplásicas como hallazgoasilado o acompañados de neurohipófisis ectópica.En esta última condición, el brillo característicode la neurohipófisis en las imágenes T1 se localizaen la eminencia media hipotalámica y se acompañade una ausencia de tallo, constituyendo la clásica“tríada” que define los hallazgos por RM (Figura 2).Este diagnóstico tiene alto valor pronóstico ya queestos niños tienen alto riesgo de desarrollar déficitscombinados de otras hormonas 2, 3, 4 .Figura 2. Imagen sagital T1 mostrando la semiología de latríada: neurohipófisis ectópica (flecha corta), adenohipófisishipoplásica (flecha larga) y ausencia de tallo.Una forma más leve, con mejor pronóstico, es la“variante de la tríada” en la que la adenohipófisis hipoplásicay la neurohipófisis ectópica se combinancon un tallo hipoplásico que capta contraste.Cuando se sospecha una alteración genética comocausa de hipopituitarismo, la determinación por RMde una neurohipófisis normosituada o ectópica, esfundamental en el asesoramiento de los genes aestudiar 2 .Malformaciones de línea mediaEl hipopituitarismo se puede acompañar de malformacionesde línea media, siendo la más frecuentela displasia septo-óptica. En esta entidad, la RMdemuestra en cortes coronales a nivel frontal, unaausencia del Septum Pellucidum, proporcionandoa los ventrículos un típico aspecto “en caja”.Se acompaña de un grado variable de atrofia denervios ópticos, de difícil valoración por RM, quese puede asociar con adenohipófisis hipoplásica oneurohipófisis ectópica 5 (Figura 3).Con menos frecuencia se pueden diagnosticar disgenesiasdel cuerpo calloso, malfomaciones deChiari I y II y holoprosencefalias lobares entre otras.Figura 1. Aspecto normal de la hipófisis en la edad pediátricasegún la edad. Imágenes sagitales T1. (a) hipófisis globulosae hiperintensa del RN. (b) hipófisis infantil. (c) hipófisishiperplásica con borde convexo, típica de la pubertad.Figura 3. Displasia seto-óptica. (a) sagital T1. Elementos variantede la tríada: neurohipófisis ectópica (flecha corta), tallohipoplásico (flecha larga) y adenohipófisis hipoplásica (flechanegra). Marcada atrofia del quiasma (cabeza de flecha).(b) coronal T2. Ausencia de Septum Pellucidum con morfología“en caja” de las astas frontales. Atrofia del quiasma.102 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Estudio por Resonancia Magnética del eje hipotálamo-hipofisario en pediatríaFigura 4. Craneofaringioma adamantinomatoso. (a) axial T2.Conglomerado de imágenes quísticas y focos hipointensosen relación con calcio (flecha). (b) sagital T1. tumoraciónsupraselar de aspecto multiquístico con polos sólidos (flecha).(c) sagital T1 con contraste mostrando captación delos polos sólidos y las paredes quísticas. Hipófisis comprimida(flecha).Patología compresivaTambién pueden provocar hipopituitarismo, patologíascompresivas sobre la hipófisis, como la hidrocefalia,los quistes aracnoideos supraselares o lostumores.Entre los tumores, el craneofaringioma adamantinomatosoes el que con mayor frecuencia produce estaclínica. Su aspecto en RM es característico, observándoseun conglomerado de polos sólidos e imágenesquísticas, con distintas intensidades de señalpor su contenido parcialmente proteico. Las imágenestras la administración de gadolinio intensificanlos polos sólidos y contornean las paredes quísticas(Figura 4). Un dato de alto valor diagnóstico enlos craneofaringiomas es la presencia de calcificaciones.La RM es poco precisa en este punto, dadala ausencia de señal magnética de este contenidopor lo que, en caso de dudas, está indicada la realizaciónde TC.DIABETES INSÍPIDA CENTRAL (DIC)En estos niños, la semiología radiológica se centraen la hipófisis posterior y el infundíbulo. La señal característicade la neurohipófisis en las imágenes T1va ligada a la presencia de vasopresina, por lo quela ausencia de la misma es un signo constante enlos niños con DIC. El estudio del tallo hace precisoobtener imágenes T1 tras la administración de gadolinio.Lesiones infiltrativas del tallo hipofisarioLa presencia de un infundíbulo engrosado (mayorde 3 mm) con hipercaptación de contraste, es unsigno de patología infiltrativa. Este hallazgo, en laedad pediátrica, debe hacer sospechar la presenciade un tumor germinal, una infundíbulohipofisitiso una histiocitosis de células de Langerhans comoetiologías más probables 6 .Figura 5. Sagital T1 tras contraste. Germinoma de tallo (flecha)que infiltra la hipófisis (punta de flecha).La presencia de una lesión infundibular de aspectonodular con infiltración selar o hipotalámica esbastante característica de tumor germinal (Figura5). También lo es la afectación sincrónica del áreapineal que ocurre en el 20% de los casos.En el curso de una histiocitosis de células de Langerhansse puede desarrollar una DIC, pero tambiénpuede ser la forma de debut 7 . La presenciaasociada de lesiones parenquimatosas pseudonodularescaptantes en tronco y cerebelo, traducen lapresencia de granulomas asociados y orientan eldiagnóstico.Las infundíbulohipofisitis son inflamaciones autoinmunesque se manifiestan con engrosamientoy captación aumentada del tallo y de la hipófisisque remiten en el proceso evolutivo. Son de difícildiagnóstico y cada vez se les atribuye mayorpapel en el alto porcentaje de diabetes insípidasidiopáticas 6 .Hay que mencionar que la semiología por RM deestas entidades infiltrantes del tallo se solapa enfases iniciales, por lo que son necesarios controlesseriados cada 3-6 meses, ya que la evoluciónde las imágenes orienta el diagnóstico 8 . Un crecimientode la lesión con eventual infiltración de la hipófisiso el hipotálamo hace muy probable el diagnósticode tumor germinal, en tanto que una atrofiaevolutiva del tallo y la adenohipófisis orienta haciauna infundíbulohipofisitis autoinmune.Alteraciones congénitasLas alteraciones genéticas que afectan a la síntesisde vasopresina se manifiestan en RM con ausenciade la señal propia de la neurohipófisis, sin cambiosmorfológicos en la hipófisis ni a nivel del tallo. Ladisplasia septo-óptica también pude cursar condiabetes insípida central.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica103

Joaquín Esparza Estaún, Beatriz Elduayen Aldaz, Carmen de Arriba VillamorPUBERTAD PRECOZ CENTRAL (PPC)Es causa frecuente de solicitud de estudios de RM.Lo más habitual es demostrar una adenohipófisishiperplásica por hiperestímulo hormonal. Si los estudiosestán bien indicados, se demuestran causasorgánicas en el 13-42% de los casos, siendo másfrecuentes en varones.Tumores del hipotálamoLos gliomas del quiasma-hipotálamo son los tumoresque con mayor frecuencia originan pubertadprecoz por infiltración del hipotálamo. Son masasisointensas en T1 e hiperintensas en T2, con tendenciaa extenderse a través de la vía óptica y concaptación de contraste variable 9 . En un tercio delos casos se desarrollan en el contexto de una neurofibromatosistipo I.En estos niños suele observarse semiología adicionalcaracterística como imágenes pseudonodularesde alargamiento de señal, en relación con áreas devacuolización de mielina (Figura 6) y “bucles” de losnervios ópticos.Los tumores germinales supraselares también puedeninfiltrar el tuber cinereum y producir pubertadprecoz.El hamartoma hipotalámico es una ectopia de tejidoneuronal secretor que estimula la pubertad a edadesmuy tempranas. Se visualizan como lesionespediculadas, insertadas en el suelo del hipotálamo,que se proyectan sobre la cisterna prepontinao supraselar. Dada su naturaleza, la señal de resonanciaes similar a la de la corteza y no captancontraste 10 .Patología compresiva y residual del hipotálamoEl 33% de los niños con quiste aracnoideo supraselarpresentan pubertad precoz. Se manifiestancomo lesiones redondeadas, con señal similar alLCR, sin captación de gadolinio.La hidrocefalia, cuando incluye el III ventrículo,puede provocar pubertad precoz por compresióndel hipotálamo.También se puede observar PPC como secuela depatología hipóxico-isquémica cerebral, traumatismoscraneoencefálicos o encefalitis por citomegalovirus,con su específica semiología radiológica.PUBERTAD RETRASADA Y AMENORREASon motivos menos frecuentes de solicitud de RM,en los que interesa un estudio tanto del hipotálamocomo de la hipófisis con contraste, en busca de patologíaocupacional. Los astrocitomas del quiasmahipotálamopueden provocar PPC como se ha mencionado,pero también retraso puberal.Adenomas de hipófisisSon infrecuentes en edades pediátricas, sobre todoen el periodo prepuberal donde los más habitualesson los productores de ACTH y de GH. En niñasadolescentes su frecuencia aumenta debidoa la incidencia de prolactinomas que, en conjunto,constituye el tipo de adenoma más frecuente en lainfancia.En los estudios de imagen se dividen en micro ymacroadenomas según sean menores o mayoresde 1 cm. Se evidencian como nódulos parenquimatosos,bien definidos, con alargamiento de señal.Tras la administración de contraste, muestran captaciónretrasada en fases iniciales para igualarsecon la del resto del parénquima en fases tardías (Fi-Figura 6. Astrocitoma del quiasma-hipotálamo. (a) sagital T1.Lesión nodular de señal heterogénea que infiltra el quiasmay el hipotálamo. (b) coronal T2. Afectación de las cintillasópticas en forma de lesiones pseudonodulares hipointensas(flechas).Figura 7. Prolactinoma. (a) sagital T1. Lesión nodular hipointensaque expande la adenohipófisis. (b) coronal T1 dinámicoprecoz tras contraste. Nódulo hipocaptante paramedialdcho (flecha). (c) coronal T1 tardío tras contraste. Lacaptación del nódulo se homogeniza con la del parénquimahipofisario.104 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Estudio por Resonancia Magnética del eje hipotálamo-hipofisario en pediatríagura 7). Es por lo tanto preceptivo en esta patologíapracticar estudios dinámicos con gadolinio.En los prolactinomas existe la posibilidad de sangradoque incluso pude producir cuadros de apoplejiahipofisaria. La RM es muy eficaz en el diagnósticode esta complicación ya que la hemorragiaprovoca una hiperintensidad de señal característicaen las imágenes ponderadas en T1 que se mantienevarios meses después del episodio.Síndrome de KallmanAsocia hipogonadismo con anosmia. Se debe aun fallo de migración de las células que sintetizanGnRH y de las células olfatorias, desde la placodaolfatoria hasta el cerebro anterior. La RM permite sudiagnóstico al evidenciar una ausencia de bulbosy surcos olfatorios. La hipófisis puede ser normalo hipoplásica y puede asociarse a neurohipófisisectópica.Es importante alertar al radiólogo ante la sospechade este síndrome ya que el estudio rutinario de RMno suele incluir cortes coronales de la porción másanterior del encéfalo, necesarios para el estudio delos bulbos y surcos olfatorios.Quistes de la bolsa de RathkeAsientan en la pars intermedia y no son infrecuentescomo hallazgo accidental en los estudios deRM. Se individualizan en el parénquima como lesionesquísticas sin captación de contraste. Lagran mayoría son pequeños (menores de 3 mm) yasintomáticos 11 . Los grandes pueden comprimir laadenohipófisis y mostrar extensión supraselar. Eldiagnóstico diferencial con los craneofaringiomaspuede ser difícil y se basa en la ausencia de realcetras contraste y en la falta de polos sólidos.Como conclusiones, mencionar que la RM, comose ha comentado, es muy eficaz en el diagnósticode gran parte de las patologías que afectan al ejehipotálamo-hipofisario. Su principal limitación radicaen el pequeño tamaño de las estructuras quese estudian y el limitado poder de resolución dela técnica. De todas formas, en la práctica diaria,su principal inconveniente es su disponibilidad, nosólo por los medios que se precisan, sino tambiénel personal necesario y la larga duración de losestudios. Es una técnica de acceso limitado cuyouso hay que consensuar entre el clínico y el radiólogo.Bibliografía1. Frink AM, Vidmar S, Kumbla S, Pedreira C, etal. Age-Related Pituitary Volumes in PrepubertalChildren with Normal Endocrine Function: VolumetricMagnetic Resonance. J Clin EndocrinolMetab 2005; 90 (6): 3274-78.2. Iorgi ND, Allegri AEM, Napoli F, Bertelli E, et al.The use of neuroimaging for assessing disordersof pituitary development. Clin Endocrinol 2012, 76:161-176.3. Tsai SL, Laffan E, Lawrence S. A retrospective reviewof pituitary MRI findings in children on growthhormone therapy. Pediatr Radiol 2012; 42: 799-804.4. Kalina A, Kalina-Faska B, Gruszczynska K, BaronJ, et al. Usefulness of magnetic resonance findings ofthe hypothalamic-pituitary region in the managementof short children with growth hormone deficiency: evidencefrom a longitudinal study. Child Nerv Syst 2012;28: 121-127.5. Menor F. El eje hipotálamo-hipófisis en el niño:consideraciones de imagen. Radiología 2005;47(6): 305-21.6. Leger J, Velasquez A, Garel C, Hassan M, et al.Thickened Pituitary Stalk on Magnetic ResonanceImaging in Children with Central Diabetes Insipidus.J Clin Endocrinol Metab 1999; 84 (6): 1954-60.7. Marchand I, Barkaoui MA, Garel C, Polak M, etal. Central Diabetes Insipidus as the Inaugural Manifestationof Langerhans Cell Histiocytosis: NaturalHistory and Medical Evaluation of 26 Children andAdolescents. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96 (9):E1352-E1360.8. Maghnie M, Cosi G, Genovese E, Manca-BittiM, et al. Central diabetes insipidus in children andyoung adults. N Engl J Med 2000; 343: 998-1007.9. Chung E M, Biko D M, Schroeder J W, Cube R.Precious Puberty: Radiologic Pathologic Correlation.Radiographics 2012; 32: 2071-2099.10. Castaño de la Mota C, Martín Del Valle F, PérezVillena A, Calleja Gero R, et al. Hamartoma hipotalámicoen la edad pediátrica: características clínicas,evolución y revisión de la literatura. Neurología2012; 27(5): 268-276.11. Schroeder JW, Gilbert Vezina L. Pediatric sellarand suprasellar lesions. Pediatr Radiol 2011,41:287-298.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica105

ENCUENTRO CON EL EXPERTORev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.160Osteogénesis imperfecta: nuevas perspectivasMª Pilar Gutiérrez-Díez, Miguel A. Molina Gutiérrez, Luis Prieto Tato , José I. ParraGarcía , Ana M. Bueno SánchezUnidad Osteogénesis Imperfecta. Hospital Universitario de Getafe. MadridResumenLa osteogénesis imperfecta (OI) o “enfermedad delos huesos de cristal”, es un trastorno hereditariodel tejido conectivo que comprende un amplio espectrode presentaciones fenotípicas. Se trata deun trastorno genéticamente heterogéneo, el 90%de los casos se deben a mutaciones autosómicasdominantes, mientras que el restante 10% se debena mutaciones autosómicas recesivas o de causadesconocida.El manejo clínico de la OI es multidisciplinar, y comprendedesde la rehabilitación física y los procedimientosquirúrgicos, al manejo de la audición,anomalías dentales y pulmonares, así como medicamentostales como los bifosfonatos. Sin embargolos tratamientos médicos actuales son exclusivamentesintomáticos y no alteran el curso de lasmutaciones de colágeno.IntroducciónLa Osteogénesis Imperfecta (OI), por su baja incidencia,de 1/15.000 a 1/ 20.000 recién nacidos (RN)pertenece al grupo de enfermedades raras y afectapor igual ambos sexos, razas y grupos étnicos. Elnúmero de afectados en nuestro país es desconocido,dado que muchos de ellos desconocen padecerla enfermedad, al tener una sintomatologíaleve, por este motivo la cifra de 2.700 que se barajaen algunas publicaciones no es real. Ninguna delas dos Asociaciones Españolas de OI (AHUCE yAMOI) poseen un registro del total de afectados deahí la dificultad para poder aproximarnos al númerototal de casos.Cada vez se tiende más, por diferentes investigadoresde esta enfermedad, a referirse a ella como“Síndrome de Osteogenesis Imperfecta” caracterizadopor: baja masa ósea, fragilidad ósea, y amplioespectro en cuanto a su gravedad clínica: desdesujetos con huesos casi rectos y muy pocas fracturasa otros con múltiples fracturas incluso intraútero.Esta amplia variabilidad clínica 1 sería la basepara clasificar a estos pacientes en leves, moderadosy graves, dado que muchas veces, es difícilincluirlos en un tipo determinado de los descritospor Sillence 2 (Tabla 1) bien porque tienen síntomasde tipos diferentes o bien porque su afectación clínicaes diferente aún dentro del mismo tipo de OI,incluso dentro de una misma familia.El síndrome de OI comprende un conjunto de enfermedadesproducidas por un desorden heterogéneodel tejido conectivo, con carácter hereditario,que afecta a la producción del colágeno, principalmentedel tipo 1. Estos desordenes incluyen: anomalíasen la estructura o cantidad de colágeno, asícomo modificaciones postranscripcionales bien delplegamiento, del transporte intracelular o de su incorporaciónen la matriz ósea.El colágeno tipo-1 es un componente estructural dela matriz extracelular del tejido conectivo, cuya funciónes proporcionar soporte y resistencia a la traccióna los tejidos. Esta proteína, la más abundanteen hueso y piel, es sintetizada en el retículo endoplasmáticoen forma de molécula precursora trasel ensamblaje de dos cadenas peptídicas de procolágenoα 1(codificada por COL1A1) y otra depro-colágeno α 2(codificada por COL1A2), en unatriple hélice. La glicina se sitúa cada 3 residuoshelicoidales (Gly-X-Y secuencia) 3 .En este procesointervienen chaperonas moleculares y enzimas delretículo endoplasmático, las cuáles proporcionanlas modificaciones postraducionales (la hidroxilaciónde residuos específicos de prolina y lisina yla glicosilacion de determinadas hidroxilisinas) necesariaspara el correcto plegamiento de los trímerosde colágeno y su posterior crosslinking en la107

Mª Pilar Gutiérrez-Díez, Miguel A. Molina Gutiérrez , Luis Prieto Tato , José I. Parra García, Ana M. Bueno Sánchezmatriz extracelular. Una vez formada la triple hélice,las moléculas de procolágeno I son exportadas alespacio extracelular vía Golgi y transformadas enmoléculas de colágeno I funcionalmente competentesy aptas para su ensamblaje en fibrillas y fibrasmediante el corte proteolítico de los pro-péptidosde los extremos amino y carboxilo 4 .La mayoría de los casos de OI (90%) se originanpor mutaciones heterocigotas (descritas más1.500) bien autosomico dominantes (AD) o bien denovo, en uno de los dos genes que codifican lascadenas pépticas de pro-colágeno I (COL1A1 yCOL1A2). Las anomalías genéticas más frecuentesencontradas en la OI-AD son mutaciones puntualesque afectan al residuo de glicina produciendoalteraciones en la estructura o en la cantidad de colágenotipo 1, con un fenotipo esquelético y clínicoque va desde subclínico a letal, dependiendo de lacadena que se vea afectada, en qué posición dela triple hélice se produce la sustitución y del aminoácidoque sustituye a la glicina. Las mutacionesque crean un codón de parada prematuro en el CO-L1A1 en la mayoría de los casos se correspondenfenotípicamente con la OI Tipo I 5 .Los productosde transcripción de los genes que albergan dichamutación suelen ser inestables, siendo destruidospor un proceso llamado non-sense-mediated decay(NMD), lo que se traduce en un defecto cuantitativoen la producción de colágeno tipo I 6, 7 .RecientementeSemler y et al han hallado una mutaciónrecurrente en IFITM5 8 en unas pocas familias conherencia dominante, lo que ha puesto de manifiestoque, excepcionalmente, este modo de transmisiónde la enfermedad también puede ser causado pordefectos en genes distintos a COL1A1/2.Los restantes casos de OI (10%) son autosómicorecesivos(A-R) y se caracterizan por una elevadaheterogeneidad genética. Entre los genes de OI-ARdescritos hasta la fecha se encuentran las tres enzimasque forman el complejo de hidroxilación de laProlina 986 de la cadena de procolágeno a1 (CR-TAP, LEPRE1 y PPIB) 9, 10, 11 ; las chaperonas FKBP65(codificada por FKBP10) y HSP47 (codificada porSERPINH1), que intervienen en el plegamiento y secrecióndel procolágeno I 12, 13 ; SERPINF1, un factorsecretable que interacciona con la matriz extracelulary con función anti-angiogénica 14 ; y TMEM38B,un canal específico de cationes monovalentes involucradoen liberar Ca(2+) de los reservorios intracelulares15 .ClasificaciónLa primitiva clasificación de Sillence 2 (1979) dividíala OI en 4 tipos en base a criterios clínicos, radiográficosy genéticos, siendo el grupo IV el que presentabamayor diversidad clínica. Aunque los criteriosde Sillence fueron propuestos antes de que seidentificasen los defectos del colágeno, todavía siguensiendo útiles cuando se adaptan a los nuevosconocimientos respecto a los defectos genéticos ya las distintas histomorfometrías. Sin embargo losTabla 1.TIPO I TIPO II TIPOIII TIPO IV TIPO V TIPO VIHerencia AD AD AD AD AD InciertaMutacionesasociadasCodón deparadaprematuroen COL1A1Sustitucionesde la glicinaenCOL1A1 oCOL1A2Sustitucionesde la glicinaenCOL1A1 oCOL1A2Sustitucionesde la glicinaenCOL1A1 oCOL1A2Se desconocenSe desconocenSeveridad Leve Letal Grave Media Moderada MediaFracturasPocas amúltiplesMúltiplesGraves inclusocostalesMúltiples Múltiples MúltiplesModerada. Moderada ModeradasaVariableDeformidadesEscoliosisRaras Severas EscoliosisCallososeasmoderadagravehipertróficosEscoliosisgravesleveNormal oMuy bajaBaja de LigeramenteLigeramenteEstatura ligeramente BajaFaciesleve abajabajatriangularmoderada bajaDentinogénesis Rara Si Si 50% No NoEscleróticas Azules Azul oscuroBlancas agrisáceaGrises oblancasNormalesSordera 50% - < 50% 100% No NoSillence classification expanded with OI V-VINormales108 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Osteogénesis Imperfecta: Nuevas PerspectivasTabla 2. Subclasificación de OI tipo II (1984).IIAIIBIICCostillas anchas con múltiples fracturasRosario costal continuoAfectación grave del desarrollo del fémurCostillas normales ó adelgazadas conalgunas fracturasRosario costal discontínuoEscaso desarrollo del fémurDiversos espesores de las costillasRosario costal discontínuoEscápulas e isqueón malformadosRotación de huesos largospacientes no siempre encajaban en un grupo determinadode Sillence, por otra parte la histología óseapuso de manifiesto que pacientes con presentaciónclínica similar, podían presentar cambios muy diferentesen la organización del tejido óseo lo que llevoa Glorieux et al. a la definición de 2 tipos nuevosde OI (V y VI) (Tabla1), basándose en sus distintascaracterísticas clínicas e histológicas y que previamentese habían incluido en el grupo IV de Sillence16, 17 . En 1984 se realizó una subclasificación delTipo II en virtud de criterios radiológicos. (Tabla 2).En 2006 Morello et al. describen el tipo VII producidapor mutaciones en el gen CRTAP (proteína asociadaal cartílago), cuya característica clínica es larizomielia 9 . En 2007 Cabral et al. describen el tipoVIII 10 , asociada a mutaciones en el gen LEPRE1 ,con fenotipo y sintomatología similares a los tiposII y III de Sillence (escleras blancas, severo retrasodel crecimiento y extremada desmineralizacióndel esqueleto). En 2010, Aileen et al. describen eltipo IX en 2 casos de OI 11 , con herencia AR, debidaa una mutación homocigota en el codón de iniciode PPIB, gen que codifica la CyPB (peptidil-propilcis-trans isomerasa). Clínicamente estos pacientespresentaban una OI de gravedad moderada, sinrizomielia, asociada a una hidroxilación normal deprolina 986 α1 y modificación normal de la hélicedel colágeno.En 2010, Van Dijk et al. efectúan una revisión dela clasificación de OI 18 , y concluyen que si a cadanuevo gen que se va descubriendo, relacionadocon la OI, se le asociase un nuevo tipo de OI, secrearía una clasificación ilimitada, basada en el genafectado y no en las características clínicas del paciente,por lo que proponen una modificación de laclasificación, mencionando el gen causal y el cuadroclínico (Tabla 3). En 2011, Forlino et al. 19 proponenuna nueva clasificación (Tabla 4) que atribuyelos originales 4 tipos de Sillence a mutaciones enCOL1A1 y COL1A2. La OI tipo I debería limitarse alos casos con alteración cuantitativa del colágenotipo 1, incluyendo aquellos individuos en los cualesTabla 3. Clasificación de F. S. Van Dijk et al. (2010).TIPO OI SUBTIPO GENICOL1 A1/COL1A2IIIIIIVA, B, C COL1A1/COL1A2 asociadoCRTAP asociadoLEPRE 1 asociadoPPIB asociadoVVIDesconocidosla insuficiencia produce una clínica moderada. Loscasos, en los que la mutación estructural del colágenose asocia a un fenotipo muy leve deberíandesignarse como OI tipo IV. Esta clasificación aseguraque la OI tipo I es un grupo homogéneo clínicay bioquímicamente, así como la única forma de OIdominante en la cual no hay colágeno anormal. Lasformas recesivas de OI son diferenciadas también,según el gen en el que se produce la mutación o elproducto genético afectado. Esta clasificación hacereferencia de forma general al defecto genético ya la severidad del fenotipo, permitiendo generargrupos homogéneos para aproximaciones terapéuticase investigaciones básicas del mecanismo dela enfermedad.La clasificación de los pacientes, basada únicamenteen criterios clínicos puede llevar a erroresen el consejo genético, dado que pacientes conOI-AR y OI-AD pueden ser clínicamente semejantes,de ahí la importancia de la identificación delgen afectado.En el 2012, Semler et al. han descubierto, como yase ha comentado con anterioridad, que mutacionesdel gen IFITM5 8 (se ha incluido en la Tabla 4) sonlas responsables de la OI tipo V.Características Clínicas1. Con herencia AD (tipos I al V) (Tablas 1 y 2)En el tipo I, las fracturas con frecuencia aparecencon el inicio de la deambulación y disminuyen despuésde la pubertad. El tipo II es letal en el periodoneonatal, los lactantes afectos tienen huesos largosincurvados y cortos con múltiples fracturas intrautero,las escleras son azules o grisáceas, tienen uncráneo grande y débil. Las radiografías muestranhuesos largos no bien tubulados. La causa más frecuentede muerte son fallos respiratorios asociadosa un tórax pequeño con fracturas costales, neumoníasy quizás alteraciones pulmonares a causa deanormalidades relacionadas con el colágeno. Latipo III, progresivamente deformante, es la forma noletal más grave. Los afectados pueden tener hasta35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica109

Mª Pilar Gutiérrez-Díez, Miguel A. Molina Gutiérrez , Luis Prieto Tato , José I. Parra García, Ana M. Bueno SánchezTabla 4. Clasificación A . Forlino Modificada.Osteogenesis imperfecta Inheritance Phenotype Gene defecttypeClassical Sillence typesI AD Mild Null COL1A1 alleleII AD Lethal COL1A1 or COL1A2III AD Progressive deforming COL1A1 or COL1A2IV AD Moderate COL1A1 or COL1A2Unknown etiologyV AD Distinctive histology IFITM5Mineralization defectVIARMineralization defect,distinctive histologySERPINF13-hydroxylation defectsVIIARSevere (hypomorphic)Lethal (null)CRTAPVIII AR Severe to lethal LEPRE1IX AR Moderate to lethal PPIBChaperone defectsX AR Severe to lethal SERPINH1XIARProgressive deforming(Bruck syndrome 1)FKBP10Unclassified osteogenesis imperfecta-like or collagen-based disordersBruck syndrome 2 AR Joint contractures PLOD2Caffey disease AD Cortical hyperostosis COL1A1Osteoblast maturationdefectsAR Moderate SP7Abbreviations: AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive.cientos de fracturas. La mayoría tienen facies triangularcon frente abombada, escleras azules o grisáceas,dentinogénesis imperfecta, compresionesvertebrales y escoliosis. Muchos tienen platibasia oimpresión basilar. Tienen una talla muy baja y en lamitad de los casos tienen malformaciones en palomitasde maíz (Figura 1). La tipo IV con afectaciónde moderada a grave, y un espectro clínico quese solapa con las formas I y III. La tipo V, presentacomo característica clínica la formación de calloshipertróficos .2. Con herencia AR (tipos VI - XI) (Tabla 4)a) Tipo VI, causada por mutaciones en el gen SER-PINF1, que codifica el factor derivado del epiteliopigmentado o PEDF 14,15 . En los pacientes con OI-VIy mutaciones truncantes de SERPINF1, el PEDF nose puede detectar en la sangre periférica, pudiéndoseutilizar como parámetro de diagnóstico 16 . Losexperimentos con cultivos de células y en modelo invivo proporcionaron pruebas de que el PEDF inhibela diferenciación de los osteoclastos y, por lo tanto,la osteoclastogénesis a través de osteoprotegerina(OPG) y RANKL (el ligando de receptor activadorpara el factor nuclear k B). El activador del receptorde NF-kB (RANK), su ligando RANKL y el receptorseñuelo OPG son reguladores centrales del desarrolloy la función de los osteoclastos 17 . Clínicamentese parece a otras formas de OI (moderada asevera), sin embargo presenta hallazgos distintivosen la histología ósea, como un peculiar trastorno delas capas óseas (patrón de escama de pescado)y abundante osteoide no mineralizado, existiendoevidencias de un defecto grave de la mineralización.b) Defectos en el complejo colágeno 3- hidroxilación:La propyl 3-hidroxilasa 1 (P3H1), la proteína asociadaal cartílago (CRTAP) y el peptidil-propil cis-transisomerasaB (PPIB) se unen en un complejo 1.1.1en el retículo endoplásmico, que postransducional-110 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Osteogénesis Imperfecta: Nuevas PerspectivasFigura 1. Imágenes en palomitas de maíz (líneas escleróticas que se ven en las radiografías y que representan los platillos decrecimiento fragmentados).mente modifica los residuos específicos de prolinaen las cadenas α del colágeno no plegado. Estecomplejo tiene también una función chaperona.Tipo VII, se presenta con fenotipo moderado a letal,déficit de crecimiento, rizomielia, escleras blancas,severa osteoporosis, fracturas neonatales, huesoslargos anchos y poco tubulados. Casi todas las mutacionesde CRTAP publicadas se corresponden acuadros que resultan en NMD y una ausencia dela proteína CRTAP con pérdida también de la α1 3hidroxilación.Tipo VIII, presentan una enfermedad grave y enocasiones mortal, con escleras blancas, rizomieliay disminución de la tubulación de los huesos largos.Aquellos que llegan a la infancia, tienen unadensidad mineral ósea muy baja, así como déficitgrave de crecimiento y metáfisis en forma de bulbo.Se deben a mutaciones en LEPRE1.Tipo IX, se parecen a los tipos VII y VIII, pero no tienenrizomielia. Se debe a mutaciones en PPIB queproducen un codón de parada prematuro o una alteraciónde la proteína.c) Defectos de las chaperonas del colágeno:Los chaperonas son proteínas que ayudan al plegamiento/desplegamientono covalente y ensamblaje/desensamblaje de otras estructuras macromoleculares.Las chaperonas no forman parte de la macromoléculacuando ésta realiza su función biológica,únicamente facilitan su ensamblaje o desensamblaje.La ausencia o disfunción de las chaperonas delcolágeno SERPINH1 y FKB10 han sido descritoscomo los causantes de la OI tipos X y XI respectivamente.Tipo X, el gen SERPINH1 codifica un chaperón dela molécula del colágeno llamado HSP47 (tambiénconocida como proteína SERPINH1), que podríaser la responsable de monitorizar la parte final de laintegración de la triple hélice del colágeno, se alojaen el retículo endoplásmico. Su función es la deactuar como un chaperón molecular específico dela molécula del colágeno (es el chaperón moleculardel colágeno mejor conocido) 26 . Sin embargo elmecanismo molecular de su acción aún es controvertido;concretamente parece que HPS47 se unedirectamente a la triple hélice, a diferencia de los35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica111

Mª Pilar Gutiérrez-Díez, Miguel A. Molina Gutiérrez , Luis Prieto Tato , José I. Parra García, Ana M. Bueno Sánchezotros chaperones descritos que se unen a las cadenasalfa antes de formar la triple hélice.El caso publicado con deficiencia de SERPINH1,describe a un niño con fenotipo grave, esclerasazules y dentinogénesis imperfecta. Otros hallazgospresencia de bullas en la piel, estenosis de píloroy litiasis renal que requirió nefrectomía 13 .Tipo XI, el gen FKBP10, codifica un chaperón dela molécula del colágeno: la proteína inmunofilinaFKBP65, localizada en el retículo endoplásmico.Alanay et al. 12 , describen 5 familias procedentesde la región norte de Turquía que padecían unaforma severa y progresiva de OI. Se pudo establecerlíneas comunes de descendencia en 2 delas familias, pero no en las otras 3; además de OI,estas familias padecían epidermolisis bullosa simpleAR, resultante de un defecto en la keratina 14.Todos los individuos afectos presentaron: LRN yPRN normal, ampollas cutáneas al nacimiento enmanos y pies, que con el tiempo evolucionaron alesiones bullosas generalizadas, fracturas óseasrecurrentes desde su infancia, osteopenia severa,deformidades en los huesos largos secundarias alas fracturas y cifoescoliosis con aplanamiento yacuñamiento vertebral. Ninguno de los pacientespresentó dentinogénesis imperfecta ni esclerasazules (escleras blanco-grisáceas) y su audiciónera normal. Algunos pacientes presentaron hiperlaxitudligamentosa de los dedos de manos y pies,así como niveles elevados de fosfatasa alcalina(entre 300 y 400 UI).El espectro fenotípico de las mutaciones en FKBP10se solapan con el síndrome de Bruck tipo 1. Viljoenet al. 27 describieron 5 niños con contracturas simétricasde rodillas, tobillos y pies, presencia dehuesos wormianos y fracturas secundarias a traumatismosmínimos, dada la similitud con el casopublicado por Bruck en una revista médica alemanade 1897, propusieron denominar este trastornoSíndrome de Bruck. (enfermedad AR caracterizadapor osteoporosis, contracturas de las articulacionesal nacimiento, huesos frágiles y corta estatura), loque a menudo es descrito como OI, con contracturascongénitas de las articulaciones 28 .d) Desórdenes del colágeno tipo 1 no clasificados:1. Sindrome de Bruck tipo 2 , AR, causado por unamutación en PLOD2 , que codifica para una hidroxilasalisyl-telopéptido colágeno específicaósea (TLH). Los individuos afectos son clínicamenteindistinguibles de aquellos con el síndromede Bruck tipo1. La deficiencia de PLOD2 setraduce en una disminución de la hidroxilaciónde las lisinas del telopéptido de colágeno; perono de la triple hélice lo que conlleva a un entrecruzamientode las fibras de colágeno anormal.2. Enfermedad de Caffey (Hiperostosis Cortical Infantil)AD, es un síndrome diferente, presentansustituciones en el COL1A1 (p.Arg1014Cys) cuyosefectos sobre la matriz del colágeno causansíntomas de OI o de síndrome de Enlers-Danlos.3. Un defecto genético homocigoto en SP7 (factorde transcripción dedo de Zinc) 29,30 , también conocidocomo OSTERIX, se ha descrito en un niñocon OI leve-moderada, disminución de la masaósea vertebral, huesos wormianos, incurvaciónde los huesos largos, retraso en la dentición (nodentinogénesis), y deambulación, leve escoliosis,retraso de talla e hiperlaxitud de los dedos 30 .Es un gen necesario para la diferenciación y maduraciónde los osteoblatos. La clasificación deeste defecto, como causa de OI, es prematuraen ausencia de datos bioquímicos, óseos y celularesdado que el SP7 no tiene un efecto directoselectivo en el colágeno tipo 1.e) Nuevos genes asociados a OI - AR:Gen TMEM38B (un canal específico de cationesmonovalentes involucrado en liberar Ca(2+) de losreservorios intracelulares) 18 , se encontro una mutaciónen 11 pacientes de los 27 estudiados en ArabiaSaudi (11 familias y 2 aislados; pero con parentescoentre los padres) que tenian el estudio deCOL1A1/A2 normal.Gen BMP1/ mTLD, codifica la proteasa encargadade llevar a cabo el corte proteolítico del propéptidoC-terminal del procolágeno I en el exterior celular,un proceso que es necesario para el correcto ensamblajede las moléculas de colágeno en fibrillasy fibras. En 2012 mediante análisis de homocigosidadMartinez-Glez et al. encontraron una sustituciónde la Fenilalanina 249 por Leucina en una familiaegipcia con dos niños diagnosticados de unaforma recesiva y grave de OI; los dos presentan numerosasfracturas, malformaciones óseas y herniasumbilicales. 28 Asharani et al. 29 identificaron la sustituciónde la Glicina 12 por Arginina en una familiaturca, este cambio altera la composición del péptidoseñal requerido para que esta proteína puedaser secretada al exterior de la célula. Es interesanteque mientras la mutación Gly12Arg parece estarasociada a huesos con masa ósea anormalmenteelevada, los dos hermanos egipcios con la mutaciónPhe249Leu presentan un fenotipo aparentementemás grave y baja densidad ósea. Se podríapensar que la diferente posición de las mutaciones,localizadas en distintos dominios de la proteína podríaexplicar los diferentes fenotipos en lo relativo adensidad ósea, si bien podría simplemente tratarsede variaciones del fenotipo independientes deltipo de mutación, por lo que son necesarios máspacientes con mutaciones en este gen para poderllegar a una conclusión.112 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Osteogénesis Imperfecta: Nuevas PerspectivasGen WNT1, codifica un ligando de la ruta de Betacatenina,una vía de señalización celular que desdehace tiempo se sabe es fundamental para la diferenciacióny actividad de los osteoblastos. En 2013,varios investigadores Fahiminiya et al. 30 y Keupp etal. 31 , han descrito mutaciones en el gen WNT1 (wingless-typeMMTV integration site family, member 1)en familias con OI recesiva con múltiples fracturasy baja densidad ósea. Keupp et al. también describenmutaciones en este gen en una familia conosteoporosis dominante de aparición temprana.TRATAMIENTO DE LA OI1º. -Rehabilitación y terapia física.Su principal objetivo es maximizar la función motora,especialmente importante durante la infancia.Los resultados de la rehabilitación mejor documentados,han sido en una serie pediátrica de OI holandesa32 durante un seguimiento de 4 años de niñosde 5-19 años; observaron que el rango de movilidadde la articulación disminuía significativamentea lo largo del tiempo en aquellos con OI tipo I,especialmente en los miembros inferiores, mientrasque los tipos III y IV tenían limitaciones motoras másgraves que no cambiaban con el tiempo. Los niñoscon OI tipo I no tenían manifestaciones cardiacas opulmonares en reposo, mientras que aquellos conTipo III o IV tenían reducida la tolerancia al ejercicioasí como la fuerza muscular, lo que contribuíaa la mayor fatiga durante las actividades de la vidadiaria. Los niños con OI tipo I y IV que participabanen programas de entrenamiento físico de baja resistencia,tenían un aumento del consumo pico deO 2, mayor fuerza muscular y capacidad después de3 meses; pero estas mejorías disminuían 6 mesesdespués de finalizado el programa, lo que sugiereque el ejercicio regular con la intensidad correctaes importante para mejorar sus capacidades. Paralos niños inmovilizados un estudio Pilate de vibraciónde cuerpo entero usando una Tabla inclinadaen 4 niños tipo III – IV permitió sentarse a 2 niñosy caminar con mínimo apoyo a otros 2, los cualesnunca habían mejorado durante varios años de tratamientocon bisfosfonatos.2º.-Cirugía ortopédicaContinúa siendo una piedra angular del tratamientoa largo plazo de la OI y es complementaria dela rehabilitación física. Las osteotomías de loshuesos largos con colocación de clavos intramedulares,corrigen la deformidad ósea que impideuna función adecuada (Figura 2). La cirugía correctivaes a veces fundamental para conseguir ladeambulación. Actualmente los cirujanos tienen asu disposición 2 tipos de clavos telescópicos, lossistemas intramedulares telescópicos de Fassier-Dubal y los clavos intramedulares telescópicos deFigura 2. Antes y después del enclavamiento intramedular.Sheffield que son una nueva versión de los clavosde Dubow-Baile también conocidos como los clavosque no se elongan y que permiten la inmovilizaciónde los clavos largos, tras los procedimientosde osteotomía. Los clavos de Fassier-Dubaltienen la ventaja de su colocación percutánea,minimizando el trauma, permitiendo la reparaciónde varios huesos en la misma sesión y realizaciónposterior de una rehabilitación precoz.3º.-Tratamiento farmacológicoBasándose en que en la OI está incrementado elturnover óseo 33 , Devogelaer et al. 34 tratan por primeravez a un niño con OI con pamidronato disódico(potente antiresortivo óseo) por vía oral. Añosmás tarde los estudios histomorfométricos realizadospor Glorieux et al. 35 demostraron que en la OIse asocia al aumento de la actividad osteoclástica,una reducción en la formación de hueso, hechoposteriormente confirmado por otros autores. Deestos hallazgos se deducirían dos opciones terapéuticas:reducir la actividad osteoclástica y favorecerla formación ósea.a) Reducir la actividad osteoclástica:• Bisfosfonatos.• Inhibidores del RANKL.• Otros futuros tratamientos: Inhibidores de Catk.BisfosfonatosDesde 1987, en que se publica el primer tratamientoa un niño con OI 32 hasta la aparición de la publicaciónpor Glorieux et al. 36 en 1998, que sientala recomendación de la terapia con bisfosfonatos,este tratamiento estaba muy limitado a pequeñosgrupos de pacientes. A partir de esta publicaciónvarios autores han descrito su experiencia en el tra-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica113

Mª Pilar Gutiérrez-Díez, Miguel A. Molina Gutiérrez , Luis Prieto Tato , José I. Parra García, Ana M. Bueno Sáncheztamiento con pamidronato IV de pacientes con OI,y más recientemente el tratamiento oral con bisfosfonatos.En los últimos años se está utilizando enlos niños zolendronato IV 37, 38, 39 , bisfosfonato conventajas sobre el pamidronato: al ser más potentese necesita menos cantidad y dura más el efecto,lo que permite alargar el intervalo de tiempo entrelos ciclos, se administra en única dosis por ciclo yen menor tiempo.Los bisfosfonatos son fármacos antirresortivos, ampliamenteadministrados a los niños con OI. Se hanobservado efectos positivos en la histología del huesoque incluyen un aumento del número de trabéculasy engrosamiento cortical, así como un aumentode los Z Scores vertebrales en el DXA. Los estudiosen niños han demostrado que las ganancias sonmáximas en los 2-4 primeros años del tratamiento.Los estudios controlados demuestran que los bisfosfonatosmejoran la geometría vertebral; pero no se hademostrado disminución de fracturas en los huesoslargos ,incluso en ensayos con más de 125 niños.Estudios en ratones y en humanos han mostradocierta preocupación por las altas dosis acumuladasen el hueso, la alteración de la remodelación ósea,la disminución de la calidad material del hueso, lamineralización y la alteración de las células óseas,sin embargo la osteonecrosis de la mandíbula noha sido demostrada en pacientes con OI. Debidoa que los bisfosfonatos tienen una vida media demás de diez años en el hueso, es crucial determinarla menor dosis acumulada efectiva para mejorarla geometría vertebral. Por este motivo en nuestraunidad desde el 2005 lo ponemos a menor dosisy en 27 horas, siendo los resultados obtenidos similaresa cuando poníamos más dosis y durante 3días. Desde hace 2 años hemos cambiado el tratamientoa zolendronato a nuestros niños mayoresde 5 años (47 niños), que habían recibido pamidronatopreviamente y hemos iniciado directamente eltratamiento con zolendronato (Zometa) a otro de 5años con aplastamientos vertebrales. La dosis queutilizamos es de 0,05 mg/Kg/dosis (máximo 4 mg)y disminuyendo la dosis a la mitad si en el ciclo anteriortuvo hipocalcemia severa, se disuelve en 50c.c de suero salino, y se administra IV en 45 minutos,en dosis única que se repite cada 6 meses. Laadministración de calcio y vitamina D se inicia 1 semanaantes del ciclo y la prolongación después deél, depende de los controles de calcio iónico. Tras64 ciclos administrados, hemos observado que losque ya habían recibido tratamiento previamentecon pamidronato no tuvieron ningún efecto secundarioen el primer ciclo y el que no lo había tenido,tuvo un pico febril de 41ºC a las 24 horas del primerciclo. A las 48 horas de administrar el ciclo presentanuna elevación de la PTH que duplica o triplicala previa al ciclo (lo cual no habíamos observadocon pamidronato ni cuando lo administrábamos en3 días con más dosis o con el protocolo actual) yuna disminución del calcio sérico en todos, el iónicosolo en 2 casos.Efectos secundarios del tratamiento con pamidronato:en general son leves y pasajeros, el más frecuenteun cuadro pseudogripal en el primer ciclo.En los bebes se puede añadir un componente debroncoespasmo. La hipocalcemia asintomática estambién frecuente en cualquiera de los ciclos. Otrosefectos: dolor en la zona de la administración por flebitisy gastroenteritis, sobre todo en el primer ciclo.Un inconveniente de los fármacos antiresortivos esque disminuyen la actividad de la modelación y remodelaciónósea, un descenso sostenido duranteel crecimiento de la remodelación ósea, puede resultarperjudicial, al poderse acumular residuos decartílago de crecimiento en el tejido óseo trabecular,este cartílago calcificado tiene una alta densidadmineral (aumenta el valor de la densitometría)pero es menos resistente y se puede fracturar; porotra parte la baja actividad remodeladora puederetrasar la regeneración ósea tras la realización deosteotomías en los enclavamientos intramedulares,esto hace que se recomiende retrasar el ciclo detratamiento en 4-6 meses tras estas intervenciones;pero no tras una fractura. En nuestra unidad no hemosobservado este retraso en las osteotomias 40 .La aparición de fracturas en las zonas de unión delhueso tratado y no tratado las hemos observado enlos tratamientos interrumpidos con bisfosfonatos.Inhibidores del RANKL: Denosumab (DMAB) ProliaEl Denosumab es un anticuerpo monoclonal que seune al RANKL, impidiendo la activación de su receptorRANKL, presente en la superficie de los osteoclastosy otras células inmunitarias, esta unióninhibe la formación, función y supervivencia delosteoclasto, lo que lleva a una disminución de laresorción ósea en el hueso cortical y trabecular. Denosumabdemostró por primera vez su efectividadpara reducir la actividad osteoclástica y aumentar lamasa muscular en mujeres posmenopáusicas 41, 42 , yen el año 2010 se autorizó su uso para el tratamientode la osteoporosis. Los nuevos conocimientos acercade la fisiopatología de OI-VI, obtenidos mediantela identificación del defecto genético subyacente,alentaron al grupo del Dr. Semler a abordar terapéuticamenteel bloqueo de RANKL en pacientes coneste grave tipo de OI 43 . Han iniciado el tratamientoen 4 niños con OI-VI que habían mostrado continuamenteniveles elevados en orina de los marcadoresde osteoclasia (resorción ósea) durante un anteriortratamiento con bisfosfonatos. Se administró denosumabpor vía subcutánea a dosis de 1 mg/kg, cada3 meses, tal y como se describió para adultos tratadoscon denosumab 44 . 36 horas después de las inyecciones,se comenzó a suministrar VO suplemen-114 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Osteogénesis Imperfecta: Nuevas Perspectivastos de calcio (750 mg/día) y vitamina D (500 u.i./día),que se prolongo durante 2 semanas. Ninguno tuvosíntomas de hipocalcemia. No obstante reseñanque un intervalo de 3 meses podría ser demasiadolargo para pacientes con OI-VI. Un intervalo de8 semanas parece más adecuado para garantizaruna supresión constante de la resorción ósea. Losmotivos de la no respuesta a bisfosfonatos, todavíano se han investigado de forma experimental, peropodrían estar relacionados con el hecho de que losbisfosfonatos están ligados a la superficie ósea mineralizadae inducen la apoptosis de los osteoclastosen el momento de la resorción. El aumento dela cantidad de osteoides no mineralizados en pacientescon OI-VI posiblemente dificulte la capacidadde los bisfosfonatos para ligarse al hueso y,por ello, reduce su toxicidad para los osteoclastos.Denosumab al actuar de forma diferente evita la maduracióny la activación de los osteoclastos, antesde que esas células se adhieran a la matriz ósea.Ofrece potencialmente otra ventaja importante, encomparación a la terapia estándar actual que se utilizapara OI: el anticuerpo humanizado se degradadentro de los 3-4 meses siguientes a la inyección y,por lo tanto, no permanece en el organismo 45 , losbisfosfonatos se almacenan en los huesos duranteaños, un hecho que ha dado lugar a un debate todavíavigente acerca de su seguridad a largo plazocuando se suministra a niños 46, 47 . En el futuro, denosumabpodría utilizarse también como tratamientoalternativo para niños con otros subtipos de OI o enotras enfermedades osteoporóticas, de hecho, seha publicado recientemente su utilización en un niñocon displasia fibrosa con buena respuesta respectoal dolor óseo, los marcadores de recambio óseo y lamejoría de una lesión femoral 48 .Inhibidores de Catk (ODANACATIB)La catepsina K es una cisteinproteasa expresadade forma abundante y selectiva en los osteoclastos,localizándose en los lisosomas, en el borde rugosodel osteoclasto maduro y en la laguna de resorciónsobre la superficie ósea. La catepsina K tiene unafunción esencial en el remodelado óseo, y la inhibiciónfarmacológica de esta enzima puede ser unafutura opción terapéutica en procesos que cursancon un aumento de la resorción ósea. La cuantificaciónsérica de catepsina K abre una nuevaposibilidad para conocer el nivel de actividad osteoclástica,y la monitorización de sus cambios, enpacientes que siguen un tratamiento antiosteoporótico,para valorar la efectividad del tratamiento.b) Favorecer la formación ósea.• PTH, no indicada en niños.• GH, incrementa el remodelado óseo, ya incrementadoen estos niños. En nuestra Unidad hemosdeterminado IGF1 e IGFBP3 a los 105 niñosy adolescentes que controlamos y en todos hansido normales. Otros posibles fármacos:- Inhibidores de la serotonina- Inhibidores de la esclerostina• Tratamiento futuros:- Terapia génica- Trasplante de médula, en fase experimental.- Inhibir la expresión del gen mutado: Introduciendoribozimas o nucleótidos antisentido queanulen el producto del gen mutado, dejandointacto el producto del gen normal (se convertiríanlos tipos graves en formas leves, con menoscolágeno pero normal).Los nuevos conocimientos acerca de la fisiopatologíade OI, obtenidos mediante la identificacióndel defecto genético subyacente, permitiránen un futuro disponer de más opcionesterapéuticas para estos niños.Bibliografía1. Rauch F & Glorieux FH. Osteogenesis Imperfecta.Lancet 2004; 363:1377-1385.2. Sillence, D. O. & Rimoin, D. L. Classification of osteogenesisimperfecta. Lancet 1978;1: 1041-1042.3. Prockop, D. J. & Kivirikko, K. I. Collagens: molecularbiology, diseases, and potentials for therapy.Annu Rev Biochem 1995; 64: 403-434.4. Canty EG, Kadler KE. Procollagen trafficking,processing and fibrillogenesis. J Cell Sci 2005;118:1341-1353.5. Willing MC, Deschenes SP, Slayton RL & RobertsEJ. Premature chain termination is a unifyingmechanism for COLIAI null alleles in osteogénesisimperfecta type I cell strains. American Journal ofHuman Genetics 1996; 59:799-809.6. Byers PH. Osteogenesis imperfecta: perspectivesand opportunities. Current Opinion in Pediatrics2000; 12:603-609.7. Byers PH Killing the messenger: new insightsinto nonsense-mediated mRNA decay. J Clin Invest2002; 109:3-6.8. Semler O, Garbes L, Keupp K, Swan D, ZimmermannK, Becker J, Iden S, Wirth B, Eysel P, Koerber35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica115

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ENCUENTRO CON EL EXPERTORev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.161HipoparatiroidismoAmaia Vela Desojo 1 , Gustavo Pérez de Nanclares 2 , Gema Grau 1 , Anibal Aguayo 2 , AmaiaRodríguez 1 , Itxaso Rica 11Endocrinología infantil. Hospital de Cruces. Bilbao2Laboratorio de investigación. Hospital de Cruces. BilbaoIntroducción:El calcio y el fósforo son los principales constituyentesdel hueso y representan el 65% de su peso.Por otra parte, el hueso contiene casi todo el calcioy fósforo y más de la mitad del magnesio corporal.El 99% del calcio corporal reside en el hueso delcual el 99% se mantiene cristalizado en forma demineral. El 1% restante puede intercambiarse conel calcio extracelular. El calcio extracelular es elprincipal sustrato para la mineralización de cartílagoy el hueso, pero también sirve como cofactorpara una gran cantidad de enzimas extracelularescomo las enzimas de la cascada de la coagulacióny la realización de diversos procesos como son laautomaticidad del nervio y el músculo, la contraccióndel músculo cardíaco, esquelético y liso, laneurotransmisión y varias formas de secreción endocrinay exocrina. Cerca del 50% del calcio totalplasmático está unido a proteínas principalmentealbúmina y globulinas. La concentración de calcioionizado en suero es de aproximadamente 5 mg/dly esta es la fracción activa que está controlada pormecanismos hormonales. Más de 99% del calciointracelular se encuentra en la forma de complejosdentro del compartimento mitocondrial, unidoa la membrana plasmática interna o asociados amembrana del retículo endoplásmico y otros compartimentos.El fosfato está ampliamente distribuido por todoslos tejidos no óseos a diferencia del calcio. El 85%del fosforo se encuentra en la fase mineral del huesoy el resto de una manera orgánica e inorgánicaen compartimiento extra e intracelulares. Formaparte de los ácidos nucleicos, fosfolípidos, complejosde hidratos de carbono, enzimas, proteínas Gy uniones fosfato de alta energía (como el ATP) Noes extraño que los trastornos de la homeostasis delfosfato que provocan una depleción del fosfato intracelularconduzcan a un mal funcionamiento profundoy global de la función orgánica.El magnesio es el cuarto catión más abundante delcuerpo. Prácticamente la mitad se encuentra en huesoy la otra mitad en el músculo y tejidos blandos. Lamitad del magnesio del hueso no está en la fase mineraly se intercambia libremente con otros iones enel líquido extracelular. Es un cofactor esencial paradiferentes reacciones enzimáticas, es crítico para elmetabolismo energético y el mantenimiento de unambiente intracelular normalPARATHORMONAEl gen que codifica la Parathormona está localizadoen el cromosoma 11 (p15.3-p15.1). Es un péptidohormonal que controla minuto a minuto el nivelde calcio iónico en la sangre y líquidos extracelular.La PTH se une a los receptores de la superficiecelular del hueso y el riñón, desencadenandorespuestas que aumentan el calcio sanguíneo. La1,25(OH) 2D 3, es la forma hormonalmente activa dela vitamina D, que actúa en el intestino para aumentarla absorción de Calcio de la dieta, ademásde promover el flujo de Calcio a la sangre desde elhueso y el riñón. El aumento resultante del calcioplasmático (y de la 1,25(OH) 2D 3) retroalimenta laglándula paratiroides para disminuir la secreciónde la PTH. Las glándulas paratiroides, el hueso, elriñón y el intestino son los órganos principales en laparticipación de la homeostasis del calcio dependientede la PTH.Biosíntesis de la Parathormona:Las células paratiroideas sintetizan y almacenangrandes cantidades de PTH de forma regulada,segregan rápidamente la hormona almacenada enrespuesta a cambios del calcio sanguíneo y se re-119

Amaia Vela Desojo, Gustavo Pérez de Nanclares, Gema Grau, Anibal Aguayo, Amaia Rodríguez, Itxaso Ricaplican cuando reciben estímulos crónicos que lespermiten la adaptación a corto o largo plazo a loscambios en la disponibilidad del calcio.La PTH es una proteína de 84 Aminoácidos que sesintetiza como un precursor mayor, la pre-proparathormona.Tiene una secuencia señal que juntocon la secuencia corta pro, actúa para dirigir laproteína a la vía secretora. Durante el tránsito la secuenciaseñal se degrada. La importancia de lasecuencia señal tiene su expresión clínica en elhipoparatiroidismo familiar por mutación de la misma.La degradación intracelular de la PTH segregadade Novo es un mecanismo regulador muy importante.Aunque las catecolaminas, el magnesioy otros estímulos pueden afectar la secreción dePTH, el principal regulador de la misma es el calcioionizado en sangre. El aumento de calcio séricoprovoca una disminución de PTH, pero este sistemaparece estar preparado más para respondera la hipocalcemia que para la hipercalcemia. Losfragmentos aminoterminales de la PTH tan cortoscomo PTH (1-34) tienen una potencia por lo menostan grande como la PTH completa. Los primerosresiduos de PTH son particularmente importantespara desencadenar el cambio conformacional enel receptor que resulta en la activación de la proteínaG. El receptor paratiroideo sensible al calciode la superficie de la glándula paratiroidea es unmiembro de la familia de los receptores ligados ala proteína G. Se trata de un gran dominio extracelularque presumible se une al calcio. Las mutacionesinactivadoras causan hipercalcemia hipocaciúricafamiliar (HHF), mientras que las mutacionesactivadoras producen hipoparatiroidismo familiarcon hipercalciuria. El receptor sensible al calcio seexpresa ampliamente. La expresión en los túbulosrenales y células productoras de calcitonina contribuyea la homeostasis del calcio, mientras quela expresión en órganos como el cerebro apuntaa los múltiples papeles que pueden tener la señaldel calcio.Desarrollo de las glándulas paratiroides:Las glándulas paratiroideas se desarrollan de la terceray cuarta bolsas faríngeas. De la tercera provienenel timo y las paratiroides inferiores y de la cuartalas paratiroides superiores. Aunque se desconocenlos mecanismos genéticos implicados en la formaciónde las glándulas paratiroides está aclarada laimportancia de cuatro genes específicos. Ratonesknockout han demostrado que se requieren los factoresde transcripción hoxa 3, pax9, GATA3 y el genGCMB.Metabolismo periférico de la PTHLa PTH (1-84) y los fragmentos carboxi-terminalesde PTH se segregan desde la glándula paratiroides.La relación de la PTH activa e inactiva disminuyecon el aumento del calcio plasmático. Lasecreción de PTH (1-84) intacta se metaboliza engran medida en el hígado (70%) y en el riñón (20%)y desaparece de la circulación con una vida mediade 2 minutos. Menos del 1 % de la hormona segregadase une a los receptores PTH en los órganosdiana. Estas características del metabolismo dela PTH aseguran que su nivel sanguíneo dependafundamentalmente de la actividad de las glándulasparatiroideas. La concentración de fragmentoscarboxi-terminales son mayores que los niveles dePTH intacta y aunque se desconoce su función, estudiosexperimentales con PTH (7-84) sugieren quelos fragmentos carboxilo extendidos ejerzan efectosantagonistas de los de la PTH intacta.Acciones de la ParathormonaSobre el riñón:Estimulación de la absorción de calcio: prácticamentetodo el calcio en el primer filtrado glomerularse reabsorbe por los túbulos renales. El 65% sereabsorbe en el túbulo contorneado proximal y eltúbulo delgado a través de un trasporte pasivo paracelular.La PTH afecta poco al flujo de calcio enesta región. El resto se reabsorbe de forma ampliamás distalmente, menos del 20% del filtrado en elasa gruesa descendente cortical de Henle (cTAL)y el 10% en el túbulo contorneado y en los túbuloscolectores. El receptor sensible al calcio se expresaen la cTAL. Cuando se activa por la elevación sanguíneade calcio o magnesio este receptor inhibela reabsorción en la cTAL, pero es la nefrona distalel principal lugar de la regulación de la reabsorciónregulador de la de calcio y normalmente reabsorbecasi todo el restante 10% del calcio filtrado pormedio de un mecanismo de transporte activo transcelular.Inhibición del transporte de fosfato (reduce la reabsorciónde fosfato): la reabsorción de fosfato ocurreprincipalmente en el túbulo proximal, que absorbeaproximadamente el 80% de la filtración renal.Aproximadamente 8-10% en la zona distal (no asade Henle) y el 10-12% del fosfato es excretado. Porlo tanto la fracción normal total de reabsorción tubularde fosfato (RTP) es alrededor del 88% (entre80-90%).La RTP (%): (1 – OpxScr/SpxOcr)x100La reabsorción de fosfato en los túbulos proximaly distal inhibe la PTH aunque el efecto proximal escuantitativamente más importante.En hipoparatiroidismo o Pseudohipoparatiroidismose produce un aumento de reabsorción tubular defosfato.120 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

HipoparatiroidismoOtros efectos de la Parathormona:La PTH estimula la síntesis de 1,25(OH) 2D 3en eltúbulo proximal al inducir rápidamente la transcripcióndel gen 1α-hidroxilasaSobre el hueso:Las acciones de la PTH sobre el hueso son complicadasporque actúa sobre diferentes tipos celularesy aumenta tanto la formación como la resorciónósea. Respecto a la homeostasis del calcio predominala resorción ósea.El receptor de la PTH se encuentra en las célulaspreosteoblásticas, osteoblastos y osteocitos. LaPTH estimula la población osteoblástica disminuyendola apoptosis celular. Sorprendentemente lososteoclastos no tienen receptores para la PTH. Sinembargo los osteoblastos y pre osteoblastos señalizana los precursores de los osteoclastos para quese unan y formen osteoclastos maduros.Debido a que la PTH aumenta la formación y la resorciónde hueso, el efecto neto de la PTH sobre lamasa ósea varía de forma importante de una partedel hueso a otra y también depende de la administracióncontinua o intermitente de la PTH. Laadministración intermitente a bajas dosis provocaun elevación de la masa trabecular sin afectar a lazona cortical. La administración continua provocadisminución de la masa cortical.Todas las acciones de la PTH resultan de la uniónde la hormona con su receptor miembro de la familiade receptores ligados a la proteína G quealargan la membrana plasmática hasta 7 veces. Launión de la hormona fuera de la membrana originacambios conformacionales en la molécula del receptorque activa la capacidad de este para liberardifosfato de guanosina (GDP) de la subunidad α dela proteína G ligada al receptor. La subunidad α de laproteína G unida al receptor G se separa de lassubunidades β y γ conduciendo las respuesta fisiológicastanto en el riñón como en el hueso.VITAMINA DNo es una vitamina verdadera ya que no requiereun suplemento nutricional en los humanos conadecuada exposición solar. Es una vitamina liposolubleque está presente de forma exógena (D 2) yendógena (D 3). La endógena (colecalciferol o D 3)es sintetizada a través de la piel a partir de un precursorcutáneo (7-dehidrocolesterol) que sufre unatrasformación fotoquímica con la exposición de losrayos ultravioletas. La forma exógena (ergocalciferol)se adquiere a través de la dieta como fuentealternativa: productos lácteos enriquecidos, yemadel huevo, aceite de pescado, cereales enriquecidosque se absorben fundamentalmente en elduodeno y yeyuno mediante los canales linfáticos.La vitamina D es una pre-hormona que precisa deciertos cambios para transformarse en activa. Enel hígado la vitamina D sufre la hidroxilación a 25OHD siendo su vida media de aproximadamente2-3 semanas. El paso final en la producción de lahormona activa es la α hidroxilación de 25(OH) Da 1,25 (OH) 2D 3, cuya vida media es de 6-8 horas.La actividad 1 α hidroxilasa está muy regulada. LaPTH y la hipofosfatemia son los principales inductoresde esta enzima, mientras que el calcio y la1,25 (OH) 2D 3la inhiben. La 25 y la 1,25 tambiénse hidroxilan por la 24-hidroxilasa de la vitaminaD presente en muchos tejidos. Las concentracionesde estos metabolitos son muy elevadas ensangre pero se piensa que los metabolitos de la24-hidroxilasa vit D no tienen un papel biológicoimportante, aunque algunos consideran que sonesenciales en la formación del cartílago de crecimiento.Acciones de la Vit D:La 1,25-dihidroxivitamina D ejerce sus funcionesbiológicas por su unión a un receptor nuclear, queregula la transcripción del DNA a RNA. La afinidadpor el receptor es aproximadamente tres veces máselevada que para otros metabolitos de la vitamina D.El receptor de la vitamina D se expresa en muchostejidos, pero el efecto fisiológico más importante dela vitamina D es la regulación del transporte del calciointestinal. Facilita la absorción intestinal de calcioy fósforo. Sobre el riñón aumenta la reabsorciónde fósforo y calcio en el túbulo distal mediada por laPTH. Por otro lado inhibe la actividad 1αhidroxilasay aumenta la actividad 24 - hidroxilasa. Sobre elhueso con niveles adecuados de calcio y fósforofavorece la mineralización del osteoide.HIPOCALCEMIA NEONATALDurante el embarazo el calcio es transferido activamentede la madre al feto. La mayoría de la adquisicióndel calcio fetal se realiza en el tercer trimestre.Este proceso provoca concentraciones de calciomucho mayores en el feto que en la madre. Al nacimientoestos niveles descienden de forma bruscay alcanzan niveles normales a las dos semanas deedad.La definición de hipocalcemia depende del pesoneonatal; así en niños con peso al nacer por debajode 1.500 gr se considera hipocalcemia niveles decalcio inferiores a 7 mg/dl. En niños por encima delos 1.500 gr se considera hipocalcemia cuando lacalcemia es menos que 8 mg/dl.Es frecuente que la hipocalcemia neonatal seatransitoria, provocada por factores maternos (defi-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica121

Amaia Vela Desojo, Gustavo Pérez de Nanclares, Gema Grau, Anibal Aguayo, Amaia Rodríguez, Itxaso Ricaciencia de vitamina D, uso de anticonvulsivantes,diabetes, hiperparatiroidismo), factores neonatales(prematuridad, bajo peso al nacer, asfixia),enfermedades intercurrentes (distrés respiratorio,sepsis, hipomagnesemia, hiperbilirrubinemia) ofactores yatrogénicos como administrar exceso defosfatos, bicarbonato o citratos).Hipocalcemia temprana (antes de las 24-72 horas):1. Prematuridad: son muchos los factores que puedencontribuir al descenso de calcio como sonla hipoalbuminemia, baja ingesta de calcio porla leche, una posible peor respuesta de las paratiroides,el aumento de los niveles de calcitonina,el aumento de la pérdida renal por la mayorpérdida renal de sodio. Sin embargo hay estudiosque han demostrado la normal función dea PTH en prematuros por lo que parece que lainmadurez en la vía de la vitamina D puede serla responsable.2. Niños de madre diabética: existe una reducidasecreción de PTH en los hijos de madre diabéticaaunque se desconoce la causa. Este cuadropuede empeorar debido a la hiperfosfatasiaque presentan estos pacientes. El riesgo pareceestar relacionado con la hiperglucemia maternay estar reducido cuando existe un buen controlmetabólico en la madre.3. Asfixia: son muchas las causas que pueden contribuira la misma como a acidosis, aumento delfosfato por el aumento del catabolismo tisular,retraso en el inicio de las tomas, insuficiencia renal…4. Déficit severo de vitamina D en la madreHipocalcemia tardía (1º-2º semana de vida):1. Hiperparatiroidismo materno: el mecanismo porel que se produce la hipocalcemia está relacionadocon las altas concentraciones de Calciomaterno que pasan al feto provocando la supresiónen la secreción de PTH tanto en el feto comoen el neonato. Generalmente la clínica comienzasobre la tercera semana aunque puede aparecermás tarde. Generalmente se resuelve en unascuatro semanas aunque puede durar inclusomeses2. Hipomagnesemia: la mayoría de las veces estransitorio. El déficit de magnesio provoca unaresistencia además de una disminución en lasecreción de PTH.3. Insuficiencia de vitamina D: cualquier alteraciónen el metabolismo de la vitamina D provoca unadisminución en los niveles de calcio.4. Hiperfosfatemia: la ingesta en exceso de fosfatocomo ocurría con la ingestión de leche de vacaproducía hipocalcemia. Se desconoce el mecanismoexacto pero parece que los altos nivelesde fosfatos antagonicen la acción de la PTH.5. Fototerapia: la fototerapia en pacientes con hiperbilirrubinemiapuede provocar hipocalcemiacuyo mecanismo parece ser la disminución demelatonina y el aumento de captación de calciopor el hueso.6. Hipoparatiroidismo.HIPOPARATIROIDISMOEl hipoparatiroidismo puede producirse por fallo enla producción/secreción de la PTH, por alteracióndel receptor sensible al Calcio y por resistencia enel órgano diana a la PTH.Hipoparatiroidismo por alteración en la síntesis/secreción de PTH1. Genético:a. Hipoparatiroidismo autosómico dominante pormutación en la secuencia del péptido señal de lapre-proPTH (11p15preproPTH).b. Hipoparatiroidismo autosómico recesivo por mutaciónen el péptido señal que también afectan alprocesamiento de la pre-proPTH y por mutación enel gen GCMB (6p23-p25).c. Hipoparatiroidismo recesivo ligado al X (Xq26-26): produce un defecto en el desarrollo de las paratiroides.d. Hipoparatiroidismo autosómico dominante asociadoa sordera neurosensorial y displasia renal(Síndrome HDR). Se produce por mutaciones enGATA3 (10p14-15) que es un factor de transcripciónque está envuelto en la formación de las paratiroides,riñón, oído interno, timo, y sistema nerviosocentral. El síndrome de Barakat que asociasíndrome nefrótico resistente a esteroides, hipoparatiroidismosordera neurosensorial parece que esla misma entidad.e. Síndrome de DiGeorge: es el síndrome con másprevalencia de hipoparatiroidismo. Aproximadamenteel 80-90% de los pacientes con síndrome deDiGeorge presentan microdelecciones en el cromosoma22q11 que se denomina CATCH-22 (defectoscardíacos, alteraciones faciales, hipoplasia detimo, alteraciones del paladar e hipoparatiroidismopor aplasia o hipoplasia de las glándulas paratiroideas).Se desconoce la prevalencia de la enfermedady se piensa que está infra-diagnosticada por122 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Hipoparatiroidismola gran variabilidad clínica que pueden presentarestos pacientes.f. Síndrome de Sanjad-Sakati y Kenney Caffey muestranciertas características similares como son elhipoparatiroidismo congénito, el retraso mental, dimorfismosfaciales y fallo severo en el crecimiento.Los pacientes con el síndrome Kenney Caffey tienenademás otosclerosis e inmunodeficiencia. Ambosdesórdenes se producen por alteraciones en 1q42-q43 que produce mutaciones en el gen TBCE queafecta a los microtúbulos estructurales de diferentestejidos. El hecho de que compartan tantas característicasclínicas y la alteración genética hace pensarque son un mismo síndrome con expresión diferente.g. Alteraciones mitocondriales:I. Síndrome de Kearns Sayre: caracterizado poroftalmoplegia, degeneración pigmentaria de laretina y cardiomiopatíaII. Síndrome MELAS caracterizado por encefalopatía,acidosis láctica y episodios convulsivosIII. Síndrome de deficiencia proteica trifuncionalmitocondrial que es una alteración de la oxidaciónde los ácidos grasos que se caracterizapor neuropatía periférica y retinopatía pigmentaria.2. Autoinmune:Enfermedad poliglandular tipo 1: el hipoparatiroidismoes consecuencia de la destrucción autoinmunedel tejido paratiroideo en asociación con la destrucciónde otras glándulas. Se caracteriza fundamentalmentepor la aparición de hipoparatiroidismo,insuficiencia suprarrenal y candidiasis mucocutáneaautoinmune pero puede asociar además otraspatologías como hipotiroidismo, insuficiencia ováricao hepatitis autoinmune. La forma de herencia esautosómica recesiva por mutaciones del gen AIRElocalizado en el cromosoma 21q22.3, localizado porfuera del complejo mayor de histocompatibilidad yaparentemente no asociado con los alelos HLA II.3. Adquirido:a. Tras tiroidectomía (transitorio).b. Tras paratiroidectomía por adenoma o hiperplasiaparatiroidea porque previamente a la cirugía lahipercalcemia suprime la PTH que puede empeorarsecon la aparición de síndrome del hueso hambriento.c. Depósitos de hierro en pacientes multitransfundidos.d. Depósitos de cobre en la enfermedad de Wilson.e. Infecciones: SIDA, sepsis…Hipoparatiroidismo por defectos en el receptorsensor de CalcioEs una forma rara de hipoparatiroidismo. Es una enfermedadautosómica dominante causada por unamutación activante del receptor sensor del calcio(3q13, CaSR). La PTH no se libera con los niveleshabituales de calcemia. La reabsorción renal decalcio también está disminuida.Habitualmente están asintomáticos salvo en períodosde estrés, enfermedad en los que puede aparecertetania o irritabilidad neuromuscular.Estos pacientes se diferencian de los afectos dehipoparatiroidismo primario porque presentan hipocalcemiacon niveles inapropiadamente normales ycon secreción urinaria inapropiadamente normales(hipercalciuria relativa).Resistencia a la PTH o pseudohipoparatiroidismoEl pseudohipoparatiroidismo (PHP) es un grupo deendocrinopatías raras, caracterizadas por hipocalcemia,hiperfosfatemia y aumento de la hormonaparatiroidea (PTH), debido a una resistencia variablea dicha hormona en sus órganos diana, fundamentalmenteel túbulo renal proximal. Los primeroscasos fueron descritos por Albright en 1942. La administraciónde PTH exógena a los pacientes afectadosno demostraba un aumento del AMPc urinariopor lo que se sugirió que el defecto se encontraba anivel del receptor de la PTH o post-receptor.En función del fenotipo y la bioquímica asociada,el PHP se divide en diversos subtipos (PHP-Ia OMIM#103580; PHP-Ib OMIM#603233; PHP-IcOMIM#612462; PHP-II OMIM#203330), siendo losdos más importantes el PHP-Ia y el PHP-Ib. Estasdos formas de PHP están causadas por defectos enel locus GNAS (20q13.2-13.3), donde se encuentrael gen GNAS, que codifica para la proteína Gsα. ElPHP-Ic está causado asimismo por defectos en elgen GNAS, aunque no está totalmente descartadoque sea un subtipo de PHP-Ia y no una entidad propia.No se conoce la causa molecular del PHP-II.El locus GNAS está sometido a impronta genómica(imprinting), un fenómeno epigenético que afecta aun pequeño número de genes autosómicos. El imprintingimplica que la expresión de dichos geneses diferente si procede del alelo materno o del paterno.Las regiones improntadas a menudo contienengenes asociados regulados coordinadamente.En el locus GNAS, por tanto, el fenotipo clínico debidoa las diferentes alteraciones moleculares varía35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica123

Amaia Vela Desojo, Gustavo Pérez de Nanclares, Gema Grau, Anibal Aguayo, Amaia Rodríguez, Itxaso RicaTabla 1. Clasificación del pseudohipoparatiroidismo.FenotipoAHOResistenciahormonalOsificaciónheterotópicaInfusiónde PTHActividadde GsαPHP-Ia Si Múltiple Si (s.c.) ↓ AMPc ReducidaPHP-Ib No PTH, (TSH) No ↓ AMPcNormal (unpoco baja)PHP-Ic Si Múltiple Si (s.c.) ↓ AMPc NormalDefecto genético delocus GNASMutación maternainactivante en genGNASPérdida de metilaciónen locus GNASMutación maternainactivante en genGNASPHP-II No PTH no ↑ AMPc Normal ¿?PPHP Si Ninguna Si (s.c.) Normal ReducidaMutación paternainactivante en genGNASen función de su origen parental, así como del tejidodonde se producen.Clasificación del PHP(Tabla 1):x PHP-Ia: es una enfermedad autosómica dominante.Los pacientes con PHP-Ia presentan una serie dehallazgos físicos que se denominan “osteodistrofiahereditaria de Albright” (AHO), que se caracterizanpor estatura baja, cara redonda, braquidactilia, obesidad,calcificaciones subcutáneas (osteoma cutis)y retraso intelectual. El retraso intelectual que presentanestos pacientes es variable y parece debersemás a la alteración de la proteína G más que ala hipocalcemia crónica, ya que en otros tipos dehipoparatiroidismo no aparece. También tienen resistenciaa la PTH, lo que provoca la hipocalcemia yla hiperfosfatemia. Existe una menor respuesta en laproducción de AMPc en respuesta a la administraciónde PTH. Además, existe resistencia a otras hormonasque actúan a través de la proteína G, comoson la TSH, las gonadotropinas, GHRH, etc., convariable intensidad. La actividad eritrocitaria de Gsαestá reducida al 50%. A nivel molecular, el PHP-Ia sedebe a mutaciones inactivantes en el alelo maternodel gen GNAS, que codifica la proteína Gsα. Estasmutaciones provocan una incapacidad de la proteínaG de activar la adenilato ciclasa y la unión de laPTH con su receptor, impidiendo su respuesta.Cuando la mutación es transmitida por el alelo paternose produce un pseudo-pseudohipoparatiroidismo(PPHP OMIM#612463). Dichos pacientes tienen lascaracterísticas fenotípicas de la osteodistrofia hereditariade Albright pero sin alteraciones bioquímicas.Esto es debido a que el gen GNAS es expresado apartir del alelo materno en los tejidos donde actúanPTH, TSH, LH, FSH (túbulos proximales renales, tiroidesy ovarios) por lo que funcionan con normalidaden el caso de que la mutación esté en el alelo paterno,alelo que no se expresa en dichos tejidos.x PHP-Ib: El PHP-Ib se caracteriza por resistencia ala PTH, ausencia de fenotipo AHO y de resistenciaplurihormonal (a veces hay moderada resistenciaa TSH). Existe también una menor respuesta en laproducción de AMPc en respuesta a la administraciónde PTH. La actividad eritrocitaria de Gsα esnormal o levemente baja. Molecularmente, el PHP-Ib se debe a cambios del patrón de metilación dellocus GNAS (pérdida de metilación del exón A/Bmaterno, a veces combinado con defectos epigenéticosde otras regiones del locus GNAS). Puedeser heredada de manera autosómica dominante(AD-PHP-Ib), aunque en la mayoría de los casosocurre de manera esporádica.x PHP-Ic: es una entidad clínicamente igual alPHP-Ia (resistencia plurihormonal, fenotipo AHO,respuesta baja en la producción de AMPc tras administraciónde PTH). La única diferencia está enque, en los pocos casos descritos de PHP-Ic, laactividad eritrocitaria de Gsα se mantiene. A nivelmolecular, el PHP-Ic se debe también a mutacionesinactivantes en el alelo materno del gen GNAS. Laescasa casuística y las semejanzas con el PHP-Iahacen dudar que sea un subtipo del mismo.x PHP-II: es un pseudohipoparatiroidismo sin alteracióngenética en la región del locus GNAS. Lospacientes con PHP-II tienen hipocalcemia, hiperfosfatemiay resistencia a la PTH, pero no presentanfenotipo AHO. La respuesta del AMPc a la administraciónde PTH exógena es normal, a diferencia delos PHP-I. No hay otras afectaciones hormonales.Parece que la alteración se produce en relación conun déficit severo de vitamina D.Manifestaciones clínicas de la hipocalcemiaLas manifestaciones clínicas van a depender dela intensidad de la hipocalcemia como la forma deinstauración; así una instauración muy lenta puede124 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Hipoparatiroidismono presentar manifestaciones neuromusculares ydesarrollar más manifestaciones neuropsiquiátricas.Tetania: la hipocalcemia aguda provoca un aumentode la irritabilidad neuromuscular periférica.Electrofisiológicamente consiste en descargas repetitivasde alta frecuencia ante un único estímulo.La hiperexcitabilidad se produce a nivel de todo elsistema nerviosos central. Es raro que aparezcatetania con niveles de calcio iónico por encima de4,3 mg/dl. Además hay factores que empeoran elcuadro como son la hipomagnesemia, la alcalosiso la hiperpotasemia. El signo de Trousseau es unespasmo carpopedal que se produce por insuflaciónde un manguito de tensión durante aproximadamente3 minutos y el signo de Chvosteck es unacontracción de los músculos faciales ipsilaterales alpercutir el nervio facial a nivel del oído.Convulsiones: pueden ser locales o generalizadas.La presencia de convulsiones sin tetania en pacientescon hipocalcemia puede explicarse por la disminucióndel calcio iónico a nivel del líquido cefalorraquídeo.El EEG muestra tanto puntas de alto voltajecomo ondas lentas.Cardiovascular: hipotensión, puede ocurrir disminuciónde la contractilidad cardíaca y se revierte trasla administración de calcio.En el EKG es típica la prolongación del intervaloQT aunque también se puede producir taquicardiaventricular.Papiledema y alteraciones psiquiátricas, como ansiedad,depresión…Otras manifestaciones descritas son:Alteraciones extrapiramidales por calcificación delos ganglios de la base, cataratas o queratoconjuntivitis,alteraciones dentales y ectodérmicas comoalopecia, alteraciones ungueales.DiagnósticoEs importante hacer una buena anamnesis para determinarsi hay historia familiar de hipo o hipercalcemia,que sugiera una causa genética o la presenciade otras endocrinopatías para determinar unacausa autoinmune. La exploración física tiene queincluir de forma especial la piel y uñas en busca decalcificaciones subcutáneas, candidiasis y valorarcaracterísticas tales como el crecimiento, fenotipo,presencia o no de sordera, alteraciones renales uotras anomalías congénitas. En cuanto a los signosclínicos de hipocalcemia (Chvosteck y Trousseau)hay que tener en cuenta que pueden presentar enla población normal y no presentarse en pacientescon hipocalcemia. El signo de Trousseau pareceser relativamente específico de la hipocalcemiapresentándolo menos del 1% de la población normaly aproximadamente el 94% de los pacientescon hipocalcemia. Respecto a los datos de laboratoriodebe determinarse tanto el calcio total comoel ionizado, albúmina, fósforo, magnesio, creatinina,PTH intacta y 25 OH vitamina D. La determinaciónde 1,25 (OH) 2vitamina D no es necesaria al menosen la primera evaluación.En el hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismose observa una hipocalcemia, una hiperfosfatemiacon niveles adecuados de magnesio, proteínasy función renal normal. Con una única micciónpor la mañana junto con la analítica sanguínea sepuede calcular la reabsorción tubular de fosfatoque se encuentra aumentada. Los niveles de PTHson bajos en el hipoparatiroidismo y elevados enel pseudohipoparatiroidismo. Hacer un filtrado glomerularde 24 horas es muy útil para diagnosticarpor ejemplo una hipocalcemia secundaria a mutaciónactivante del receptor sensor del calcio, en laque la calciuria es mayor que en el resto de los hipoparatiroidismos.El resto de la exploraciones complementarias a realizar(Rx, TAC, estudio genético… ) se decidirán enorden a la sospecha diagnóstica que nos orientenlos datos anteriormente mencionados.El test de Ellsword-Howard modificado (infusión dePTH exógena para ver la modificación del AMPc enorina a la misma) para el diagnóstico de las diferentesformas de pseudohipoparatiroidismo está endesuso, por una parte por la dificultad que presentala obtención de PTH exógena y por el avance de labiología molecular en el diagnóstico de esta patología.Tratamiento del hipoparatiroidismoLa hipocalcemia aguda con manifestaciones de tetaniao convulsiones consiste en una urgencia deatención rápida.Crisis:Gluconato cálcico por vía intravenosa a dosis de1-2 ml/kg de peso de una solución al 10% diluidoal medio con solución salina o glucosada. La infusióndebe administrarse lentamente por el riesgode provocar alteraciones del ritmo cardíaco. Si nocede la crisis puede repetir la dosis. Hay que tenerun exquisito mimo a la hora de evitar la extravasacióndel calcio porque puede provocar la quemadurade los tejidos adyacentes requiriendo enocasiones cirugía plástica por lo que si se va a prologarla administración intravenosa se recomiendavía central.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica125

Amaia Vela Desojo, Gustavo Pérez de Nanclares, Gema Grau, Anibal Aguayo, Amaia Rodríguez, Itxaso RicaPosteriormente hay que intentar la administraciónde calcio vía oral, con una dosis de mantenimientode 40-80 mg/kg de calcio elemental.Mantenimiento:La dosis habitual de calcio es de 20 mg/kg/día. Dadoque probablemente se trate de un proceso crónicolos niveles de calcio tienen que estar por el límitenormo-bajo de la normalidad para evitar complicacionesa largo plazo de nefrocalcinosis que puedelesionar el riñón de forma irreversible. Los niveles defosfato tienen que estar también normales, restringiendola ingesta de alimentos ricos en fósforo comola leche, huevos y quesos. Además habrá evitar elayuno y mantener una ingesta de líquidos mínimos aldía para mantener una buena diuresis.Metabolitos de la vitamina D:1. 1,25 (OH)2D es el más aconsejado por su mayorpotencia y su menor vida media que mejora larespuesta terapéutica y evita la toxicidad respectivamente.La dosis establecida varía entre 0,01y 0,1 µg /kg/día repartida en dos dosis cada 12horas. Se recomienda comenzar con 0,25 µg/día aumentando la dosis si se requiere hasta unmáximo de 2 µg/día. Si aparece hipercalcemiase suspende el tratamiento durante 2-3 días y serestaura disminuyendo la dosis previa o la delcalcio oral.2. α-calcidiol : las dosis son las mismas que la 1,25(OH)2D y la vida media más larga permite administrarlacon una única dosis al día.El resto de los metabolitos de la vitamina D con vidamedia más prolongada no se suelen utilizar por mayorriesgo de intoxicación.Referencias bibliográficas1. Williams Tratado de Endocrinología. 11ª edición.Capítulo 27.2. Tratado de Endocrinología Pediátrica. Pombo. 4ªedición. Capítulo 36-38.3. Tratado de Endocrinología Pediátrica y de la Adolescencia.2ª Edición. Capítulos: 44-46.4. Shoback D. Hypoparathyroidism. N Engl J Med2008: 391-403.5. Mantovani G. Pseudohypoparathyroidism: Diagnosisand Treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(10): 3020-3030.6. Practical Guidelines formanaging patients with22q11.2 deletion síndrome. J Pediatrics. 2011;(159)-2: 332-339.126 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

COMUNICACIONESRev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)COMUNICACIONES ORALES35 Congreso de la Sociedad Españolade Endocrinología PediátricaPamplona, 8-10 de Mayo de 2013PREMIOSdoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.177O1/d2-001 DiabetesREEVALUACIÓN DEL METABOLISMO HIDRO-CARBONADO EN PACIENTES CON DIABETESMONOGÉNICA NEONATAL TRANSITORIA.I. Rica Etxebarria 1 , A. Aguayo Calcena 1 , R. MartinezSalazar 1 , I. Urrutia Echebarria 1 , M. Ortiz Espejo 1 , L.Castaño Gonzalez 1 , C. Fernández Ramos 2 , F. VargasTorcal 3 , R. Barrio Castellano 4 , J. Rodrigo Palacios5 , M. Martínez-Aedo Ollero 6 , F. Moreno Macián 7 ,J. Rial Rodríguez 8 , M. Rodríguez Rigual 9 , J. GómezVida 10 , L. Tapia Ceballos 11 , M. Santos Mata 12 .(1)Hospital de Cruces, CIBERDEM, Barakaldo.(2)H. de Basurto. Bilbao. (3) H. de Elche. Elche. (4) H.Ramón y Cajal. Madrid. (5) H. de Burgos. Burgos.(6)H. Carlos Haya. Málaga. (7) H. La Fe. Valencia. (8)H. Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz deTenerife. (9) H. Miguel Servet. Zaragoza. (10) H. SantaAna. Motril. (11) H. Costa del Sol. Marbella. (12) Hospitalde Jerez. Jerez de la Frontera.La diabetes neonatal monogénica es una enfermedadinfrecuente que en ocasiones remite tras unperiodo variable de tiempo. Estas formas de diabetestransitoria (DMNT) se deben mayoritariamente aalteraciones en 6q24 y a mutaciones en los genesque regulan el canal de KATP (KCNJ11 y ABCC8)ó el gen de la Insulina (INS). Se han descrito recidivasposteriores de la diabetes en la edad adulta enalgunos de estos pacientes.Objetivos:Estudio del metabolismo hidrocarbonado (MHC) en lasprimeras décadas de la vida en pacientes con DMNT.Pacientes y metodología:Estudio transversal en 15 personas sanas, que padecieronuna DMNT con estudio genético confirmado.Se les ha realizado una exploración física completay una determinación de HbA1c y glucemia,añadiendo en los mayores de 8 años, una OGTT.Resultados:El estudio se hizo a los 9,3±7,3 años de edad, enpersonas con un desarrollo ponderoestatural normal(peso-SDS:-0,2±0,9 y talla-SDS:-0,4±1,1). Etiologíade la DMNT: 9 alteraciones en 6q24, 5 mutacionesen KCNJ11 o ABCC y 1 mutación en heterozigosiscompuesta en INS. Recibieron insulina durante unamedia de 110±84 días y el 73% no presentó cetoacidosisal debut. Los pacientes con alteracionesen 6q24 tuvieron menor peso al nacimiento (peso-SDS:-2,8±0,2 vs -0,6±0,5; p=0,000) y debutaron deforma más precoz (10,1±5,9 vs 55,3±11,4 días; p= 0,003).MHC:La Hba1c media fue 5,7±0,6% (rango: 4,8-6,7).El 53% tienen una función hidrocarbonada normal,4 pacientes una intolerancia hidrocarbonaday 3 una diabetes (edad diagnóstico: 5.5,5 y 11,5 años). Al comparar las variables relacionadascon la DMNT entre los subgrupos conMHC normal o alguna patología, la única diferenciaque hemos encontrado es una menor duracióndel tratamiento insulínico en los pacientesactualmente sanos (62±30 vs 145±94 días;p=0,048). El tratamiento que reciben los pacientescon alguna patología es: sulfonilurea 1 paciente,insulina otro y el resto recomendacionesdietéticas.Conclusiones:Las alteraciones del metabolismo hidrocarbonadoen los pacientes con DMNT aparecen precozmente;más de la mitad de ellos muestran trastornos enlas 2 primeras décadas de la vida. Por este motivo,127

es recomendable mantener un seguimiento clínicoestrecho de estos pacientes.O1/d2-002 DiabetesPREDICCIÓN DEL RIESGO DE DIABETES EN PO-BLACIÓN PEDIÁTRICA OBESA SEGÚN LA MOR-FOLOGÍA DE LA CURVA DE GLUCEMIA DURAN-TE LA SOBRECARGA ORAL DE GLUCOSA.P. Enes Romero, M. Martín Frías, Y. Oyakawa Barcelli,D. E. Alonso Martín, M. Alonso Blanco, R. Barrio Castellanos.Hospital Ramón y Cajal. Unidad de Endocrinología yDiabetes Pediátrica. Servicio de Pediatría, Madrid.Introducción:La morfología monofásica de la curva de glucemiatras una sobrecarga oral de glucosa (SOG) se hadescrito recientemente como un factor de riesgo dediabetes tipo 2 en adultos y en adolescentes latinos.Sin embargo, la utilidad de este nuevo indicador nose ha evaluado hasta ahora en otras poblaciones.Objetivo:Analizar la relación entre la morfología de la curvade glucemia tras SOG y factores de riesgo de diabetestipo 2 en una población pediátrica obesa.Pacientes y métodos:Estudio retrospectivo de 551 niños y adolescentesobesos ([IMC>2DE (Hernández 1998-2004)], conedad media 10.9±2.7años. Definimos 2 gruposen función de la morfología de la curva de glucemiatras SOG (monofásica: aumento gradual de laglucemia hasta alcanzar un pico, seguido de undescenso hasta los 120 min; y bifásica: dos picosde glucemia). Se comparan entre ambos gruposlos siguientes indicadores de riesgo de diabetes:PacientesTotaln=551Curva monofásica Curva bifásican= 281n=270Sexo (mujeres) 47% 48% 58%*Edad 10,9±2,7 11,4±2,8 10,9± 2,8**Impúberes 50% 45% 56%*IMC(DS) 3,9±1,8 3,9±2,1 3,8±1,9Caucásicos/hispanos 79%/21% 83/17% 74/25%*HbA1c 5,3±0,2% 5,5±0,3% 5,17±0,4%*HbA1C > 5,7% 5% 8% 4%*AGA 3,45% 3,56% 3,33%ATG 3,3% 4,27% 2,59%AIG 1,8% 3,2% 0,74%Diabetes 0 0 0Acantosis 34% 32% 36%HOMA-IR 2,29±2,8 3,5±3,4 3,1±2,1ABC glucosa 13760±2634 14193,9±2857,4 13389,8±2213,9**ABC insulina 8272,3±5402,4 8937,4±5893,7 7571±4726,1**I, Matsuda 4,2±2,997 4,41±2,69 5,17±3,07I, Insulinogénico 1,89±1,3 1,63±2,20 2,01±1,43*I, Disposición insulina 7,36±9,35 6,15±11,85 8,60±5,36***p

la respuesta al tratamiento con SU en pacientes conmutaciones en los genes KCNJ11 y ABCC8.Pacientes y métodos:Estudio en 59 familias de los genes: KCNJ11,ABCC8, INS, GCK, INSR y FOXP3 mediante PCRy secuenciación automática directa, y de las alteracionesen la región 6q24. En 23 pacientes conmutaciones en KCNJ11 o ABCC8 se ha evaluado laeficacia del tratamiento con SU.Resultados:Hemos encontrado la causa genética en 48 familias:26 presentan mutaciones en KCNJ11 y ABCC8,8 en INS, 2 en INSR, una en FOXP3 y 11 alteracionesen la región 6q24. En las familias con mutacionesen KCNJ11 y ABCC8, en 23 pacientes condiabetes, el cambio de insulina a SU se hizo a los12,2 años (rango: 0,3 - 33,5) y fue eficaz en 21/23pacientes, eficacia que se mantiene a los 2,7±1,5años de seguimiento. La mejoría de la HbA1c fuenotable disminuyendo desde 7,9±1,33% antes delcambio a 6,2±0,67% durante el tratamiento conSU (p

Neuropediatría, Hospital Ramón y Cajal. Madrid. (3)S. Endocrinología Pediátrica, Hospital Gregorio Marañón.Madrid. (4) S.Endocrinología Pediátrica, HospitalPediátrico John Hunter, Newcastle, Australia.Las hormonas tiroideas son esenciales para el desarrollodel cerebro fetal, especialmente en el primertrimestre de gestación, cuando el feto depende totalmentedel aporte trans-placentario de T4 materna.Ciertos estudios han sugerido mayor prevalencia detrastornos del neurodesarrollo (TND), incluyendotrastornos por déficit de atención e hiperactividad(TDAH) y trastornos del espectro autista (TEA) enla prole de embarazadas con alteraciones tiroideas,fundamentalmente por deficiencia de yodo.Objetivo:Testar la hipótesis de que no sólo la yodo-deficiencia(ambiental) sino los defectos del eje tiroideo(genéticos) en gestantes podrían conducir a TDNen la progenie.Pacientes y Métodos:Desde Servicios de Neuropediatría y siguiendo criteriosDSM-V, identificamos niños diagnosticados deTDAH (incluyendo hiperactividad e inatención aislados)y TEA (incluyendo t. aprendizaje y lenguaje)con enfermedad tiroidea no autoinmune. Se investigóla causa genética de la patología tiroidea en casosíndice y familiares según fuese dishormonogénesis(genes TPO, Tg, DUOX2 y DEHAL1), disgenesias(TSHR), hipotiroidismo central (HC) (TRH, TRHR yTSH-β) o resistencia a hormonas tiroideas (THRB).Resultados:Una cohorte de 40 pacientes, pertenecientes a34 pedigríes familiares, cumplieron los criterios deinclusión. El 65% de pacientes (24/40) padecíanTDAH (70% combinado, 20% inatención, 10% hiperactividad)y 35% TEA (40% con t. aprendizaje ylenguaje). El perfil hormonal de enfermedad tiroideaera de Resistencia en un 40%, de HC en un 15% yde defecto glandular primario en un 40%.Existe relación entre el tipo de enfermedad tiroideay del TND: todos los niños con resistencia tienenTDAH, y todos los niños con HC padecen TEA. Estahomogeneidad se rompe en los defectos primarios.La transmisión del defecto tiroideo es mayoritariamentematerno en este último grupo, mientras quees indistinto en el resto.cia materna de la enfermedad tiroidea en niños conTND (45%) apunta al embarazo, y a deficienciastiroidea de expresión gestacional, como factor etiológicode esta asociación.O1/d2-006 Metabolismo y NutriciónNUTRICIÓN MATERNA Y PROGRAMACIÓN DELFENOTIPO OBESO: LOS ÁCIDOS GRASOS PO-LIINSTAURADOS DE CADENA LARGA SE ASO-CIAN A LA ADIPOSIDAD ABDOMINAL EN EL RE-CIÉN NACIDO.N. Sanz Marcos 1 , C. Sierra March 1 , M. Díaz Silva 1 ,A. Fernández de Miguel 1 , A. López Bermejo 2 , L. IbáñezToda 1 .(1)Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat,Barcelona (2) Hospital Josep Trueta, Girona.Introducción:El desarrollo del fenotipo obeso se inicia en el periodoprenatal; sin embargo los mecanismos determinantesno están bien esclarecidos. Los ácidosgrasos poliinsaturados (PUFAs)-que dependenexclusivamente de la nutrición materna-, son esencialespara el desarrollo fetal y existe evidencia deque pueden ser determinantes para el desarrollodel tejido adiposo.Objetivo:Evaluar la relación entre las concentraciones de PU-FAs en sangre materna, sangre de cordón y parámetrosde composición corporal en recién nacidosde peso adecuado para la edad gestacional (AEG).Masa grasa abdominal (g)Figura1: PUFAs: en sangre de cordón y masa grasa a las dos semanas de vida80604020 2080R= -0,536p= 0,002Ácido Araquidónico (nmol/gHb)R= -0,396p= 0,025Masa grasa abdominal (g)4020 20808060Ácido Linoleico (nmol/gHb)R= -0,593p= 0,0004R= -0,538p= 0,002Genéticamente, la resistencia a HT se debe a mutacionesen THR-β (R243W, R243Q, R338W, R438H,P453R y M442V) y la dishormonogénesis a DUOX2(S965fsX994).Conclusiones:La asociación de enfermedad tiroidea y TND infantiles frecuente. La elevada prevalencia de heren-Masa grasa abdominal (g)604020 2020Ácido Eicosapentanoico (nmol/gHb)Masa grasa abdominal (g)6040Ácido Docosahexaenoico (nmol/gHb)130 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Material y métodos:Estudio longitudinal prospectivo en recién nacidosAEG a término (n=38; edad gestacional, 37-42 semanas;peso al nacer entre +/-1DE; n=20 niños yn=18 niñas). Se obtuvo sangre de cordón y sangrematerna 48 horas después del parto y se analizaronen ambas muestras las concentraciones de Omega-6[ácido araquidónico (AA); ácido linoleico (LA)]y de Omega-3 [ácido eicosapentanoico (EPA); ácidodocosahexaenoico (DHA)]. En los recién nacidos,se analizó la composición corporal (DXA) a los15 días y a los 4 meses de vida.Resultados:Las concentraciones de PUFAs se correlacionaronen sangre materna y sangre de cordón (AA, r=0,3;p=0.074; LA, r=0,4; p=0.030; EPA, r=0,5; p=0.002;DHA, r=0,5; p=0.010). Los niveles de PUFAs ensangre de cordón (ajustados por peso y longitud),se correlacionaron inversamente con la masa grasaabdominal a los 15 días de vida (AA, r=-0,5;p=0.002; LA, r=-0,6; p=0.0004; EPA, r=-0,4; p=0.03;DHA, r=-0,5; p=0.002) (Figura1). A los 4 meses sedetectó una correlación positiva entre masa magray DHA (r=0.3; p=0,02), pero no se demostró correlaciónentre los niveles de PUFAs en sangre de cordóncon la masa grasa abdominal.Discusión:Las concentraciones de PUFAs en sangre de cordónpueden considerarse un parámetro indirectode la nutrición materna. La ingesta materna en eltercer trimestre de alimentos ricos en PUFAs Omega3 y Omega 6 podría evitar el acúmulo excesivode grasa abdominal en el feto y proteger del desarrollode obesidad en la infancia y en el adulto.O1/d2-007 Metabolismo y NutriciónSFRP5 Y WNT5A: EQUILIBRIO DE DOS NUEVASADIPOQUINAS EN EL CONTROL DE LA INFLA-MACIÓN CRÓNICA DE BAJO GRADO.A. Prats Puig 1 , P. Soriano Rodríguez 2 , G. CarrerasBadosa 1 , L. Ibáñez Toda 3 , J. Bassols Casadevall 1 ,A. López-Bermejo 1 .(1)Instituto de Investigación Biomédica de Girona,Girona. (2) Hospital de Figueres, Figueres. (3) HospitalSant Joan de Déu, Barcelona.Introducción:La proteína secretada similar a frizzle número 5(SFRP5) es una adipoquina recientemente descritacon propiedades antiinflamatorias. Se cree queSFRP5 se une a otra adipokina: la WNT5A, pararestringir sus acciones proinflamatorias y de resistenciaa la insulina.Objetivos:Nuestra hipótesis es que las concentraciones bajasde SFRP5 se asocian a un fenotipo metabólicodesfavorable al no poder modular la resistencia a lainsulina inducida por WNT5A.Materiales y métodos:Se investigaron las asociaciones del SFRP5 séricocon parámetros metabólicos (HOMA-IR, adiponectinade alto peso molecular, lípidos) en 342 niñosasintomáticos prepuberales (179 niños y 163 niñas)incluidos en un estudio de riesgo cardiovascular enatención primaria. En una muestra representativade estos niños (n=210; 115 niños y 95 niñas), secuantificaron también las concentraciones séricasde WNT5A. Finalmente se estudió la presencia ycorrelación de éstas dos proteínas en biopsias detejido adiposo en una muestra independiente de 12niños sanos prepuberales sometidos a cirugía abdominal.Resultados:Concentraciones menores de SFRP5 sérico se asociarona un perfil metabólico más desfavorable, siendoel IMC mayor (15%) y la adiponectina de alto pesomolecular menor (26%) en niños en el cuartil inferiorde SFRP5 sérica (p

crecimiento/desarrollo, metabolismo y otras, condicionandosu salud y calidad de vida. Aunque sedesconoce su proteoma sérico la identificación deproteínas implicadas en RNs PEG podría revelarbiomarcadores implicados en esta fisiopatología.Objetivos:Identificar cambios desde el nacimiento al mes devida en el proteoma sérico de RNs a término PEGvs RNs de peso adecuado para la edad gestacional(AEG).Metodología:Se estudiaron 30 RNs a término, 15 PEG y 15 AEG.Criterios de inclusión: consentimiento informado, RNPEG con peso al nacimiento inferior al p10 segúncurvas de Carrascosa y ausencia de anomalía genética,malformación o infección congénita conocida.De cada RN se tomaron muestras séricas al nacimiento,a la semana y al mes de vida, reuniendo lasmuestras de cada tipo y tiempo. Las proteínas mayoritariasse ecualizaron con el kit Proteominer (Bio-Rad®). La muestra resultante se analizó por electroforesisbidimensional en geles de poliacrilamida(2-DE-PAGE) obteniendo patrones característicos de“spots”. Se hizo un análisis densitométrico cuantitativoy otro estadístico con el software Proteomweaverv 4.0 (Bio-Rad®) con la prueba T de Student paravalorar diferencias de expresión entre PEG y AEG.Tiroidesdoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.178O2/d2-009SITUACIÓN NUTRICIONAL DE YODO EN POBLA-CIÓN PEDIÁTRICA ENTRE 3 Y 14 AÑOS. EVA-LUACIÓN DE LAS VARIABLES INDIVIDUALES,FAMILIARES, DIETÉTICAS, FUNCIÓN TIROIDEA YHALLAZGOS ECOGRÁFICOS.S. Ares Segura 1 , M. T. García Ascaso 2 , P. Ros Pérez2 , R. Piñeiro Pérez 2 , M. Miralles Molina 2 , S. SantacruzSánchez Guerrero 1 .(1)Hospital Universitario La Paz, Neonatología, Madrid.(2) Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda,Madrid.Introducción:La deficiencia de yodo es la principal causa de retrasomental prevenible en el mundo. La excreciónurinaria de yodo es el indicador bioquímico más utilizadopara estimar el nivel nutricional de yodo enuna población.Método y objetivos:Estudio epidemiológico transversal de tipo descriptivosobre una población entre 3 y 14 años deedad sin patología tiroidea. Se recogieron antecedentespersonales, familiares y nutricionales y serealizó función tiroidea en sangre, yoduria (métodoBenotti-Benotti) y ecografía tiroidea. Se utilizó elprograma estadístico SPSS v14.0 (nivel de significación

Resultados:Se estudiaron 217 niños (50,7% varones) y se obtuvouna mediana de yoduria de 120,0 µg/L (rangosintercuartílicos 80-184). 56 niños (25,9%) presentabanyodurias entre 50-99 µg/L (deficiencia leve)y 25 (12%) inferiores a 50 µg/L (deficiencia moderada).El 59,5% consumían sal yodada y estospresentaban yodurias más elevadas (136,5 µg/L vs110,5 µg/L; p

como el vehículo para garantizar un nivel óptimo deyodo. En el año 2007 la OMS estimó que el consumode SY era de sólo un 16% en España.Método y objetivo:Estudio epidemiológico transversal de tipo descriptivosobre una población entre 3-14 años de edadsin patología tiroidea previa. Se interrogó por elconsumo de pescado, marisco, queso, huevos, algas,leche y otros lácteos y se analizó la excreciónurinaria de yodo. El análisis de los datos se realizómediante el programa estadístico SPSS v14.0.El objetivo es evaluar el consumo de SY y otros alimentosy su relación con las variables individualesy familiares así como con la yoduria.Tabla 1. Consumo de sal yodada y no yodada en relación con variables individuales yfamiliaresVariable Consumo SY (%) No consumo SY(%)Rango de edad (años)3–6 46 (57,5) 34 (42,5) 0,5897–10 40 (59,7) 27 (40,3)11–14 36 (62,1) 22 (37,9)SexoMujer 62 (62,0) 38 (38,0) 0,479Varón 60 (57,1) 45 (42,9)OrigenNiño NE 113 (60,4) 74 (39,6) 0,389Niño no NE 9 (50) 9 (50)Padre NE 99 (61,1) 63 (38,9) 0,305Padre no NE 22 (52,4) 20 (47,6)Madre NE 92 (59,7) 62 (40,3) 0,908Madre no NE 39 (58,8) 20 (41,2)Nivel de estudiospadrePrimaria 22 (62,9) 13 (37,1) 0,326Secundaria/FP 51 (63,8) 29 (36,3)Superior 47 (55,3) 38 (44,7)Nivel de estudiosmadrePrimaria 15 (55,6) 12 (44,4) 0,762Secundaria/FP 50 (65,8) 26 (34,2)Superior 57 (57,6) 42 (42,4)PTFNo 51 (56,0) 40 (44,4) 0,274Si 70 (63,6) 40 (36,4)NE: nacido/a en España; SY: sal yodada; PTF: patología tiroidea familiar.Resultados:Se estudiaron 217 niños (50,7% varones) y sedemostró que el 59,5% consumían SY habitualmente.Se obtuvo una mediana global de yoduriade 120,0 µg/L (VN 100-199 µg/L). En la Tabla 1,se estudian las variables individuales y familiaresobservándose que ninguna influía en el consumode SY. Los niños que consumían SY obtuvieronyodurias superiores (136,5 µg/L vs 110,5 µg/L; p

Peso-SDS 0.004±1.04 e IMC-SDS 0.26±1.06. La T4lmedia fue 1.3±0.13, la TSH 1.95±0.93 y la IGF-1: media188 (r 80-612).Tras 4-5 años con metilfenidato la Talla-SDS es–0,8±1.39; el Peso-SDS es -0.52±1.04 y el IMC-SDS: -0.22±0.98. La media de T4l fue 13±0,1 y lade TSH 4.54± 1.22. Todos los pacientes están enpubertad. La edad media de inicio de la misma fue12.5 años (rango de 10.5-14 años en niños y de11.5-13 años en niñas). A lo largo de estos años hemosobjetivado una pérdida de peso (p=0.01) juntocon una pérdida de talla (p=0.04) estadísticamentesignificativos. Existe moderado retraso de la EOtras 5 años de terapia (EOdif de 1.34±1.71).Conclusiones:1. No encontramos alteraciones tiroideas en pacientesafectos de TDAH ni antes ni tras años detratamiento con metilfenidato. 2. Tras 5 años de terapiahay una pérdida de peso significativa y hayuna pérdida de talla significativa asociado a un retrasoen la edad ósea. 4. El inicio de pubertad esnormal en todos.O2/d2-013ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LOS PACIENTESDIAGNOSTICADOS DE HIPOTIROIDISMO CON-GENITO MEDIANTE EL CRIBADO NEONATAL ENLA ETAPA ADULTA.J.I. Perales Martínez 1 , B. Puga González 2 , E. MayayoDehesa 3 , A. de Arriba Muñoz 2 , J.I. Labarta Aizpún3 , A. Ferrández Longás 2 .(1)Endocrinología Pediátrica. Hospital de Barbastro,Barbastro. Huesca. (2) Centro Andrea Prader.Gobierno de Aragón. Zaragoza. (3) Unidad EndocrinologíaPediátrica. Hospital Universitario MiguelServet, Zaragoza.Introducción y objetivos:Las hormonas tiroideas son fundamentales para uncrecimiento adecuado y un desarrollo psicomotornormal. La detección precoz del HipotiroidismoCongénito (HC) mediante los programas de cribadoneonatal previene estas alteraciones y se conocenmúltiples factores de riesgo relacionados, peroexisten pocos estudios de estos pacientes cuandollegan a la vida adulta. El objetivo de este estudio esobservar la situación de nuestros pacientes afectosde HC en su etapa adulta, incluyendo talla final ydesarrollo cognitivo mediante CI.Material y métodos:Estudio descriptivo retrospectivo de los siguientesparámetros en 22 pacientes diagnosticados medianteel programa de detección precoz del HC (inicioAbril 1989) que han alcanzado los 18 años. 1)Datos al diagnóstico (TSH screening, dosis inicial,edad inicio tratamiento…), 2) Datos a los 18 años:dosis Levotiroxina y parámetros analíticos (TSH yT4L), auxología (Peso y Talla), CI mediente WAIS ymineralización ósea (DMO por US).Diagnósticon (casos/año)22 (1,57/año)Sexo (varón/mujer) 6/16Etiología 10 Agenesia (45,5%)11 Ectopias (50%)1 Dishormonogénesis (4,5%)Edad tratamiento (días) 14,41±6,19TSH screening (mUI/mL) 210,08±227,64TSH suero 214,04±98,53T4L suero 0,34±0,20Índice clínico (Letarte) 4,86±2,71Maduración ósea 12,10±15,14Dosis inicial (mcg/Kg/día) 10,27±2,74Tiempo Normalización TSH 57,70±55,74Tiempo Normalización T4L 12,53±5,5118 añosPeso 0,29±1,15Talla -0,12±1,00Talla diana (TH) -0,80±0,98Talla-TH 0,71±0,85TSH suero 1,65±1,01T4L suero 1,23±1,25Dosis inicial (mcg/Kg/día) 2,25±0,57CI TotalVerbalManipulativo-0,46±0,82-0,35±0,83-0,41±0,88DMO 0,00±1,01Tabla 1: Datos de los pacientes afectos HC al diagnóstico y a los 18 años.Resultados:En la tabla 1 se representan en SDS los datos clínico-analíticosal diagnóstico y todos los datos a los18 años.La talla adulta (-0,12±1,00) se encuentra dentrode la normalidad e incluso supera la talla diana(-0,80±0,98). El CI total (-0,46±0,82) no se encuentraen ningún caso < 2 SDS siendo las fracciones deCI verbal (-0,35±0,83) y manipulativo ( -0,41±0,88)normales.La muestra se ha dividido en 2 grupos según lafecha de nacimiento, antes y después de 1990,año en el que se incrementó la dosis inicial sustitutivade LT4 de 8-10 mcg/kg/día a 10-15 mcg/kg/día apreciándose una optimización del cribadocon diferencias estadísticamente significativas enla normalización de TSH y T4L en el momento deldiagnóstico. A los 18 años no existen diferenciasrespecto a la talla adulta ni al CI total.Comentario:El cribado neonatal permite un diagnóstico y tratamientoprecoz de los niños afectos de HC, de talforma que su desarrollo cognitivo y somático se encuentradentro de la normalidad en la edad adulta,lo que facilita su adecuada integración social.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica135

O2/d2-014FUNCIÓN TIROIDEA MATERNA EN EL EMBARA-ZO Y TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓNE HIPERACTIVIDAD (TDAH) EN LA PROGENIE:¿EXISTE ALGUNA RELACIÓN?G. Grau Bolado 1 , A. Aguayo Calcena 1 , A. Vela deSojo 1 , I. Rica Etxebarria 1 , L. Castaño González 1 , P.Martul Tobío 1 , G. Miranda Rodríguez 2 , Y. Duque Franco2 , M. Á. Aniel-Quiroga 3 , M. Espada Sáez 4 .(1)Hospital Universitario de Cruces.UPV/EHU.CIBE-RER., Barakaldo. Bizkaia. (2) Psicólogo Clínico. Bilbao.Bizkaia. (3) Servicio de Bioquímica-Laboratorio de Hormonas.Hospital Universitario de Cruces. Barakaldo.Bizkaia. (4) Laboratorio Normativo de Salud Pública.Departamento de Sanidad. Gobierno Vasco.Introducción:La hipotiroxinemia materna (HM) en el primer trimestre(1T) del embarazo en áreas con deficiencia deyodo se relaciona con un incremento de TDAH en ladescendencia.Objetivos:Conocer la prevalencia de TDAH en los nacidosde una muestra de gestantes yododeficiente en1T (mediana yoduria 88 µg/L) y ver su relación conT4L,TSH y yoduria maternas.Evaluar si la HM determina una mayor prevalenciade TDAH.Material y métodos:De una amplia muestra de embarazadas con controlesde T4L, TSH y yoduria (80% yoduria

Tabla 1. Comparación de los valores de la media de T4 libre (ng/dl), T4 total (mcg/dl),T3 (ng/dl) y TSH (mUI/L) a la tercera semana de vida, entre el grupo control (30-35semanas) y el estudio 2003 con el estudio 2011.T4 libre (ng/dl)media+/-DENT4 TOTAL (mcg/dl)media+/-DENT3 (ng/dl)media+/-DENTSH (mUI/L)media+/-DENESTUDIO 201127-29 SG1,180+/-0,222168,425+/-1,3412104,11+/-21,44152,385+/-0,57815*resultados estadísticamente significativosGRUPO CONTROL30-35 SG(estudio 1995)1,277+/-0,2225810,450+/-2,18*58152,22+/-39,18*593,39+/-1,7359ESTUDIO 200327-29 SG1,163+/-0,273788,403+/-1,81771100,10+/-30,72744,174+/-0.52563Resultados:No se han encontrado diferencias estadísticamentesignificativas entre las medias de T4L,TSH y T4 enfunción de la semana. Sí hay diferencias en la mediade T3 entre la segunda (85,39 ng/dl) y la quinta semana(114,16 ng/dl).Se han encontrado diferencias entre las medias deT3 y T4 total de los RNPT 27-29 SG en comparacióncon el grupo control. No se han encontrado diferenciascon el estudio 2003.Los RNPT que reciben ventilación mecánica presentanvalores de T4 libre inferiores a los que no lareciben.No se ha encontrado ningún paciente con valores deT4L inferiores a -2 desviaciones estándar del grupocontrol.Conclusión:Se ha constatado que la T3 tiene una evolución crecientea lo largo de las primeras cuatro semanasde vidaLos valores de hormonas tiroideas de RNPT de 27-29 SG a la tercera semana vida son significativamenteinferiores al grupo controlEs necesario valorar individualmente la función decada RNPT durante el primer mes de vida, recomendándosecomo mínimo un control de los valoresde T4 libre y TSH durante la segunda y la cuartasemana vida.O2/d2-016LA DINÁMICA DE SECRECIÓN DE TSH DEPEN-DE DE LA GENÉTICA DEL HIPOTIROIDISMOCENTRAL (HC).M. García González 1 , M.A. Molina 2 , J. Guerrero 2 , P.Ros 3 , I. González 2 , J.C. Moreno 1 .(1)Instituto de Genética Médica y Molecular (IN-GEMM). Hospital Universitario La Paz, Madrid. (2) S.Endocrinología Pediátrica, Hospital Universitario LaPaz. Madrid. (3) S. Endocrinología Pediátrica. HospitalPuerta de Hierro. Majadahonda, Madrid.El Hipotiroidismo Central (HC) es una patología infradiagnosticadaen los países que realizan el cribadoneonatal por TSH. El test de TRH puede discriminarsu origen hipotalámico o hipofisario, pero su utilidadse ha visto discutida en los últimos años. Dada la rarezade su diagnóstico clínico, la base genética delHC es ampliamente desconocida.Objetivo:Estudio de la base genética y la dinámica de secreciónde TSH tras estímulo con TRH en niños con HCpara investigar relaciones fenotipo-genotipo.Pacientes y métodos:Se estudió la presentación clínica y la genética de15 pacientes con HC. Se realizó un test de TRH largo(180’) con determinación de TSH en los tiempos:0’,15’,30’,45’,60’,120’,180’. La magnitud de larespuesta se estudió a través de los ratios 15’/0’ y30’/0’. La dinámica de recuperación de la TSH basalse estudió con el ratio 180’/0’.Resultados:La edad al diagnóstico del HC hipotalámico es superiorque la del hipofisario (9 vs. 2 años), presentandoniveles de TSH y T4L superiores a los del hipofisario(TSH: 5,9 vs. 0,9mU/L; T4L: 0,97 vs. 0,57ng/dl).El 55% de casos (8/15) fueron hipotalámicos conpico de TSH>25mU/L (media:48; rango:5-136) y ratiopico/0’>9 (media:10; rango:3-24) y sin recuperaciónde la TSH basal con ratio 180’/0’>1,6(media:1,8;rango:1,3-2,9). Se identificó la base genética(Prader-Willi, deleción paterna cr. 15q) en 1paciente y 2 tenían tratamiento antiepiléptico.El 35% (5/15) de los pacientes presentaban HC hipofisariopor respuesta reducida al estímulo de TRH,con pico de TSH

Diabetesdoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.179O3/d2-017HIPERINSULINISMO CONGÉNITO COMO ENTI-DAD HETEROGÉNEA. A PROPÓSITO DE 4 CA-SOS CLÍNICOS.L. Salamanca Fresno 1 , J. Guerrero Fernández 1 , A. GómezNúñez 2 , J. Tovar Larrucea 3 , I. González Casado 1 ,A. Campos Barros 4 .(1)Hospital Universitario La Paz / Servicio de EndocrinologíaPediátrica, Madrid. (2) INGEMM (Instituto deGenética Médica y Molecular), IdiPAZ, UAM, Hosp.Univ. La Paz; Madrid. (3) Hospital Universitario La Paz/ Servicio de Cirugía Pediátrica. Madrid. (4) INGEMM(Instituto de Genética Médica y Molecular), IdiPAZ,UAM, Hosp. Univ. La Paz y Centro de InvestigaciónBiomédica en Enfermedades Raras (CIBERER,U753), Instituto Carlos III, Madrid.Introducción:El hiperinsulinismo congénito (HIC) constituye unapatología altamente heterogénea desde un puntode vista clínico, genético e histológico. Mutacionesen los genes ABCC8 y KCNJ11, codificantes de lassubunidades SUR1 y Kir6.2 del canal KATP, representanel defecto molecular predominante.Objetivos:Establecer una correlación fenotipo-genotipo en 4pacientes diagnosticados de HIC en los últimos 12meses en nuestro centro.Material/Métodos:La sospecha clínica se estableció en base a hipoglucemiashipocetósicas con insulina elevada, bajaconcentración de ácidos grasos libres, hiperrespuestaa glucagón y requerimientos elevados deglucosa.Estudios moleculares:Análisis mutacional de los genes ABCC8 y KCNJ11mediante HRM, secuenciación de las variantes detectadasy análisis de deleciones/duplicacionesmediante MLPA. Análisis de LOH somática mediantegenotipado de microsatélites en ADN extraído demuestra pancreática.Caso Antecedentes Peso al Edadfamiliares nacimiento diagnóstico(Percentil) CHI1 No P98 1er día devida2 No P73 5º mes devida3 No P79 1er día devida4 No P59 5º mes devidaClínicaTemblorLetargiaCrisisconvulsivaCrisisconvulsivaCrisisconvulsivaManejoterapéuticoDiazóxidoHidroclorotiazidaOctreótidoDiazóxidoHidroclorotiazidaDiazóxidoOctreótidoDiazóxidoHidroclorotiazidaOctreótidoRespuestadiazóxidoPET Cirugía Genética TratamientoactualNo Focal Pancreatectomía Mutación p.Arg1250exón 30 de alelofocalpaterno de ABCC8 +Pérdida somáticaalelo materno enmuestra pancreáticaSí No No Mutación c.4225A>T,p.Ile1409Phe exón35 de alelo paternode ABCC8Parcial DifusaNoMutacióncon áreasp.Ser1018Leu ende mayorexón 25 de alelocaptaciónmaterno de ABCC8enprocesouncinadoy colaParcial Difusa Pancreatectomía Variante intrónicaconfocalc.1177-56G>Amayor(rs183921963)captaciónintrón 7 aleloenpaterno ABCC8cabezaNoDiazóxidoDiazóxidoRecientesuspensiónde DiazóxidoResultados:Las características más relevantes se resumen entabla adjunta. El caso 1 presentó una forma focalclásica en cabeza pancreática sin respuesta a diazóxido,asociada a una mutación ya descrita en elalelo paterno y pérdida somática del alelo maternoen el tejido afectado. El caso 2 con respuesta a diazóxido,presentó una nueva mutación en el exón 35del alelo paterno que afecta a un residuo filogenéticamentemuy conservado. El caso 3 mostró una formacon captación difusa en el PET con 18F-DOPA yrespuesta parcial a diazóxido, asociada a una nuevamutación en el exón 25 del alelo materno que afectaigualmente a un residuo muy conservado. En el caso4, forma difusa con respuesta parcial a diazóxido sinmutaciones en secuencias codificantes, se identificóuna variante rara (FA:

Activación Caspasa 9Activación BidActivación Bcl-2ProliferaciónO3/d3-019EL PAPEL DE LA GRELINA COMO PROTECTORDEL EFECTO DE LAS CITOQUINAS EN LA LÍNEACELULAR INS-1E.A. Díaz Gañete, F. M. Visiedo García, I. María LomasRomero, F. M. Medina Prieto, C. Segundo Iglesias, A.Lechuga Sancho.Unidad de Investigación, Hospital Universitario Puertadel Mar, Cádiz.Métodos:Mantuvimos cuatro condiciones de cultivo: control(RPMI 1640, con 10% FBS, Penicilina/Estreptomicina100 ug/ml, Piruvato Sódico 11,004 mg/L, Hepes1M en 0,85% NaCl, 2-Mercaptoetanol y D-Glucosa5 mM), CTKs (IFN-γ 100 ng/ml + IL1-β 0,05 ng/ml +TNF-α 50 ng/ml), grelina (100 nM) y mezcla de citoquinascon grelina. Cada experimento se repitió almenos 4 veces (n=4). La proliferación se midió medianteimnunohistoquímica para Ki67. La apoptosisse analizó mediante TUNEL. La activación de caspasasse midió mediante western-blot para caspasa 8y 9), y la funcionalidad se midió con sobrecarga deglucosa, determinando la insulina mediante ELISA.Resultados:La grelina revierte los efectos deletéreos de las citoquinasen un 80% en cuanto a supervivencia. Laincubación con grelina disminuye la expresión delas proteínas proapoptóticas caspasa 9 y Bcl-2 enun 60%, y la de Bid en un 50%. No observamos diferenciasen la cuantificación de caspasa 8. En lasobrecarga de glucosa, la incubación con grelina,recupera un 70% de la secreción de insulina que seinhibe con citoquinas.Conclusiones:Las citoquinas inducen apoptosis de las 1.1E7, ydisminuyen su capacidad proliferativa. La grelinadisminuye la apoptosis inducida por citoquinasy revierte parcialmente la disminución de la proliferaciónque éstas inducen. Este efecto protectorparece ejercerse principalmente a nivel de la víaintrínseca. La grelina recupera parcialmente la secreciónde insulina de esta línea celular sometida aambiente inflamatorio.INS-1E es una línea celular procedente de tumoresinducidos en rata. La grelina, es una hormonapeptídica que afecta al desarrollo, proliferación, ysupervivencia de la célula beta pancreática. En laDM1 es hay una infiltración inflamatoria del islotepancreático que induce la muerte de las célulasbeta. Nuestra hipótesis es que el tratamiento congrelina protege a esta línea celular de la acción deletéreade las citoquinas.Métodos:Mantuvimos cuatro condiciones de cultivo: control(RPMI 1640, con 10% FBS, Penicilina/Estreptomicina100 ug/ml, Piruvato Sódico 11,004 mg/L, Hepes1M en 0,85% NaCl, 2-Mercaptoetanol y D-Glucosa11 mM), CTKs (IFN-γ 100 ng/ml + IL1-β 0,05 ng/ml+ TNF-α 50 ng/ml), grelina (100 nM) y mezcla de citoquinascon grelina. Cada experimento se repitióal menos 4 veces (n=4). La proliferación se midiómediante imnunohistoquímica para BrdU y Ki67. Laapoptosis se analizó mediante TUNEL y citometríade flujo para caspasa 3 activada. La activación decaspasas se midió mediante western-blot, y la funcionalidadse midió con sobrecarga de glucosa, determinandola insulina mediante ELISA.Resultados:La grelina revierte los efectos deletéreos de las citoquinasen un 80% en cuanto a supervivencia y proliferación.La incubación con grelina disminuye laexpresión de las proteínas proapoptóticas caspasa8 y Bax en un 50% con respecto a las CTKs, la deBcl-2 en un 40%, y aumenta un 50 % la expresiónProliferaciónSecreción de InsulinaActivación de Caspasa-8Activación de ERK35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica139

de Erk, que es indicador de protección frente a laapoptosis. No observamos diferencias en la cuantificaciónde caspasa 9 ni Bcl-xl. En la sobrecargade glucosa, la incubación con grelina, recupera un80% de la secreción de insulina que se inhibe concitoquinas.Conclusiones:Las citoquinas inducen apoptosis de las INS-1E, ydisminuyen su capacidad proliferativa. La grelinadisminuye la apoptosis inducida por citoquinas yrevierte parcialmente la disminución de la proliferaciónque éstas inducen. Este efecto protector pareceejercerse sobretodo a nivel de la vía extrínseca,si bien no podemos descartar un cierto efecto porla vía intrínseca. La grelina recupera parcialmente lasecreción de insulina de esta línea celular sometidaa ambiente inflamatorio.ComunidadautónomaAndalucíaAragónAsturiasCanariasCantabriaCastilla LaManchaCastilla yLeónCataluñaComunidadValencianaExtremaduraGaliciaMadridNavarraPaís VascoRegión deMurciaÁreaestudiada 1EldaBadajozCáceresMéridaVizcayaHospitalVirgen de laArrixacaPeriodoestudiado2000-20091991-20101991-19951995-19961990-20011998-2008Junio de2007-Mayo de20082003-20041989-20021988-19921992-19961988-19992006-20082001-20101997-20051990-20111990-20112003-2007Incidencia PrevalenciaGrupo de Metodología comunicada Estimada CAD Exhaustividadedad del estudio (casos/100.000 (casos/1.000 (%) estimada (%)habitantes-año) habitantes)

CASOS EVOLUCIÓN PRETRASPLANTE EVOLUCIÓN POSTRASPLANTETiempo de Necesidades de insulinaTiempo Necesidades de insulinaEdad alHbA1c Péptido CHbA1cEtiología diabetes(UI/kg/día)postrasplante(UI/kg/día)trasplante(%) (ng/ml)(%)(años)(%AAL / %AAR)(años)(%AAL / %AAR)Intermitente: EICH: máximo 0.9♀16.7años FQ 1.8 0.9 (12/88) 5.6 2.4 2.4(13/87)Péptido C (ng/ml)/ glucemia (mg/dl)4.7 15.4/85♂17.8 años FQ 4.55 1.2 (20/80) 6.4 -- 0.2 NINGUNA 5.3 9.6/101♀1.7 añosS. MARTINEZ-FRIAS1.7 0.05 (90/10) 7.9 0 1 NINGUNA 5.5 8.2/72(1)Hospital Infantil La Paz/Servicio de EndocrinologíaInfantil, Madrid. (2) H. Infantil La Paz, Madrid.Introducción:Son escasos los estudios que reflejan la evolucióndel trasplante pancreático en la infancia. El trasplanteno sólo supone una mejoría en la calidad devida de los pacientes con diabetes al suprimir laterapia insulínica, sino que además evita el desarrollode diabetes secundaria a inmunosupresióny su repercusión en el caso del trasplante multivisceral.Objetivos:Presentar la evolución de tres casos de trasplantepancreático, en dos pacientes asociados a trasplantehepático y uno de ellos en el seno de untrasplante multivisceral.Resultados:En la tabla se recogen los marcadores de funciónpancreática endocrina pre y postrasplante. En el casode los pacientes afectos con fibrosis quística la presenciade cirrosis hepática marcó la indicación detrasplante hepato-pancreático. La indicación de trasplantemultivisceral (hígado, intestino y páncreas) enel caso del S. Martínez-Frías (diabetes neonatal poragenesia pancreática asociada a atresia duodenal,de vía biliar y malrotación intestinal) fue debida a fracasointestinal con fallo de medro, diarrea rebelde yhepatopatía, siendo el único caso trasplantado supervivienteen la actualidad. Todos los casos presentabaninsuficiencia pancreática exocrina y endocrina insulindependiente,resueltos postrasplante. En un solocaso se ha precisado la necesidad de insulinoterapiaposteriormente en el contexto de una enfermedad injertocontra huésped.Discusión:Pese a los escasos datos publicados, el trasplantepancreático de diabetes secundarias asociado aotros injertos, no sólo proporciona suficiencia pancreáticade una manera más fisiológica, sino queademás favorece la inmunotolerancia y preserva lafuncionalidad del injerto asociado, que de otra manerase vería dañado por la hiperglucemia, a su vezagravada por la inmunosupresión. Otras ventajasserían la facilidad de la técnica quirúrgica y la mejoríaen la calidad de vida de estos pacientes. Sonnecesarios estudios posteriores para ver la evolucióna largo plazo.O3/d3-022ANTI-ZNT8A UN NUEVO MARCADOR PARA ELDIAGNÓSTICO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1.A. Aguayo 1 , I. Urrutia 1 , I. Rica 1 , R. Bilbao 1 , M. RodríguezRigual 2 , L. Castaño 1 , C. Luzuriaga 3 , M. Oyarzabal 4 , M.Caimari 5 , A. Gómez Gila 6 , A. Vela 1 , M.Clemente 7 , R.Barrio Castellano 8 , B. García Cuartero 9 , J. Núñez Rodriguez10 .(1)Hospital de Cruces, CIBERDEM, Barakaldo/Bizkaia.(2) Hospital Miguel Servet, Zaragoza. (3) H.Marqués de Valdecillas. Santander. (4) H. Virgen delCamino. Pamplona. (5) H. Son Espases. Mallorca.(6)H. Virgen del Rocío. Sevilla. (7) H. Vall d´Hebron.Barcelona. (8) H. Ramón y Cajal. Madrid. (9) H. SeveroOchoa. Leganés. (10) H. de Basurto. Bilbao.La autoinmunidad frente a la célula beta pancreáticaes característica de la DM1 y diversos autoanticuerposse utilizan como marcadores para el diagnóstico:IAA (anti-insulina), GAD (anti-descarboxilasadel ácido glutámico) e IA-2 (anti-tirosina fosfatasaIA2). El transportador de Zn 8 (ZnT8), ha sido identificadorecientemente como uno de los blancos dela autoinmunidad en este tipo de diabetes.Objetivo:Valorar el papel del anticuerpo anti-ZnT8A en eldiagnóstico de la DM1.Métodos:Los anti-IAA, anti-GAD, anti-IA2 y anti-ZnT8A sehan determinado por radioinmunoensayo con antígenorecombinante. Los valores de normalidad sehan establecido tomando como punto de corte lamedia ± 3SD del valor obtenido en 100 niños sanos(

grupo encontramos un caso con anti-ZnT8A positivo(10%). La especificidad del método para cadaanticuerpo es > 97.5 % (workshop IASP2012) y lasensibilidad se describe en la tabla 1. Los anti-Zn-T8A positivos son mas frecuentes en niños mayoresde 8 años [(78% vs. 22%) (p

Materiales y métodos:Se han estudiado en 52 pacientes con HC procedentesde 49 familias independientes, los genes:ABCC8, KCNJ11, GCK, HNF4A, GLUD1 por PCR ysecuenciación automática directa. Los datos clínicosse recogieron en un cuestionario.Resultados:Se han identificado mutaciones en el 52% (27/52)de los pacientes. De ellos el 36% presentan mutacionesinactivantes en los canales de KATP: 18 enABCC8 y 1 en KCNJ11. El resto presenta mutacionesen heterocigosis en otros genes: 4 casos mutacionesactivantes en GCK, 3 casos con hiperamonemia ycomienzo en edad lactante mutaciones en GLUD1 y1 caso con macrosomía y madre diabética una mutaciónen HNF4A. Un 88% del total recibieron diazóxidocon diferente respuesta (gráfica 1). Se realizópancreatectomía en 11 casos (8 con mutación enABCC8 y 3 sin genética). En aquellos con inicio precozde la hipoglucemia (29), el 53% tienen mutaciónen los canales de KATP, 39% genética negativa, un38% fue asintomática mientras que la hipotonía fuela manifestación clínica más frecuente. 3 fallecidos yel 24 % presentan secuelas. La convulsión es la clínicamás frecuente de los que inician siendo lactantes,las mutaciones en GLUD se encuentran en estegrupo etario. El inicio del HC con más de un año deedad se presentó en 4 casos, tres con alteración enGCK, todos con clínica leve y evolución sin secuelas.El % de casos con peso elevado al nacimiento esmayor si la genética es conocida (40% frente 16%).Conclusiones:Las mutaciones en ABCC8 son la causa más frecuentede HC. El inicio del cuadro es más tardío yleve en los casos con alteraciones en GCK y GLUD1frente a los de ABCC8 y KCNJ11. La respuesta aldiazóxido varía dependiendo del defecto genético.Crecimientodoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.181O4/d3-025TRATAMIENTO CON rhGH EN NIÑOS CON TA-LLA BAJA NACIDOS PEQUEÑOS PARA LA EDADGESTACIONAL (PEG): FACTORES RELACIONA-DOS CON LA RESPUESTA A LARGO PLAZO.C. Fuertes Rodrigo 1 , A. Beisti Ortego 2 , M. Ferrer Lozano2 , J.I. Labarta Aizpún 2 , A. De Arriba Muñoz 3 , E.Mayayo Dehesa 2 .(1)Hospital Universitario Miguel Servet / Pediatría,Zaragoza. (2) Hospital Universitario Miguel Servet.Zaragoza. (3) Hospital Obispo Polanco. Teruel.Objetivo:El objetivo de este estudio es estudiar los factores predictoresde buena respuesta en niños PEG tratadoscon rhGH.Material y métodos:Estudio retrospectivo de 38 pacientes PEG (varonesn=13, mujeres n=25). Edad gestacional 38.3±2.1,peso RN: -2.07±0.8 SDS y longitud RN -2.4±0.8SDS. Edad cronológica (EC) media inicio (I) tratamiento:11.2±2.25 años, duración: 3.7±1.8 años.Tratamiento con análogos LHRH (aLHRH): n=24.Talla adulta (TA) n=26 y casi TA n=12. Se analizóla muestra global y por subgrupos según sexo ytratamiento combinado con aLHRH: TA, gananciade talla (TA SDS – TI SDS); TA SDS – T genética(TH) SDS; TA SDS – Pronóstico de Crecimiento (PC)I SDS). Estudio de correlaciones de TI, ECI, dosisrhGH, duración de tratamiento y velocidad de crecimiento(VC) el primer año con la TA y la gananciade talla. Estudio estadístico descriptivo y analítico(p

O4/d3-026DISMINUCIÓN DE LA EXPRESIÓN PLACENTA-RIA DEL FACTOR PREADIPOCITARIO 1 (PREF-1)EN NIÑOS NACIDOS PEQUEÑOS PARA LA EDADGESTACIONAL: ASOCIACIÓN CON LA GANANCIADE PESO EN EL PRIMER AÑO DE VIDA.M. Díaz Silva 1 , J. Bassols 2 , G. Aragonés 1 , E. Mazarico3 , A. López-Bermejo 4 , L. Ibáñez 1 .(1)Hospital Sant Joan de Déu, CIBER de Diabetesy Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBER-DEM). Esplugues/Barcelona. (2) Girona Institute forBiomedical Research. Girona. (3) Hospital Sant Joande Déu, Barcelona. (4) Hospital Dr. Josep Trueta,Girona, Girona Institute for Biomedical Research,Girona.Antecedentes:El factor preadipocitario 1 (Pref-1) es un reguladorcentral de la diferenciación adipocitaria que inhibela adipogénesis; Pref-1 se expresa abundantementeen tejidos embrionarios y en placenta por lo quepodría estar implicado en el crecimiento embrionarioy fetal. Sin embargo, se desconoce si existe relaciónentre la expresión placentaria de Pref-1 y eldesarrollo prenatal y postnatal.Objetivo:Estudiar la contribución de Pref-1 placentario en elcrecimiento fetal y postnatal.Diseño y pacientes:Se recogieron placentas de embarazos a término(N=99), procedentes de recién nacidos con unpeso adecuado [entre -1.1 y 1.1 DE; AEG, N=59]o pequeño para la edad gestacional [

Población y métodos:Estudio longitudinal desde el nacimiento a los 18años midiendo longitud (hasta los 2 años), talla depie vertical (desde los 2 años) y talla sentada. Sehan incluido recién nacidos a término, sin patologíasen el momento del nacimiento, sin antecedentesfamiliares relevantes, nacidos con peso ylongitud adecuados a la edad gestacional. No sehan incluido pacientes afectos de patologías tantoal nacimiento como en su seguimiento posterior,como tampoco pacientes que recibían medicaciónque pudieran interferir en su crecimiento. La muestrainicial se compone de 165 varones y 167 mujeres,siendo de 74 varones y 93 mujeres a la edad de18 años, debido a las pérdidas acaecidas duranteel estudio.Resultados:Se incluyeron 165 varones y 167 mujeres (Figuras1 y 2). Existe un descenso de los valores talla sentada/tallade pie desde el nacimiento hasta el iniciode la pubertad (aproximadamente 11 años enmujeres y 12 años en varones), para experimentarun leve incremento desde este momento hasta alcanzarla talla adulta definitiva. Se observa que, alnacimiento la medida del tronco es superior a la delas extremidades inferiores; el crecimiento durantelos primeros años de la vida depende en gran partelas extremidades, mientras que durante los años dela pubertad hasta alcanzar la talla adulta existe unmayor efecto del crecimiento del tronco.Conclusión:Se presentan los valores de la relación talla sentada/talla de pie, en niños y niñas normales, hasta los 18años. Esta relación disminuye desde el nacimientohasta la pubertad y luego aumenta levemente hastaalcanzar la relación definitiva del adulto.O4/d3-028EFECTOS SOBRE MARCADORES DE RIESGOCARDIOVASCULAR DE LA ADICIÓN DE MET-FORMINA AL TRATAMIENTO CON HORMONA DECRECIMIENTO EN PACIENTES PREPUBERALESCON ANTECEDENTES DE PESO BAJO AL NACERPARA LA EDAD GESTACIONAL Y SIN RECUPE-RACIÓN DE LA TALLA POSTNATAL.P. Casano Sancho 1 , M. Díaz Silva 1 , A. López Bermejo 2 ,L. Ibáñez Toda 1 .(1)Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat(Barcelona). (2) Hospital Josep Trueta. Girona.El tratamiento con hormona de crecimiento (GH) enlos niños con bajo peso al nacer para la edad degestación (BPEG) mejora la talla final, determinandouna disminución de la masa grasa y un aumentode la masa muscular, de la insulina e IGF-I. Se desconocenlos efectos de la GH sobre la distribuciónde la grasa subcutánea (GS) y visceral (GV), y losmarcadores de inflamación, determinantes del riesgocardiovascular futuro.Objetivos:Evaluar en niños con BPEG, en tratamiento con GHy crecimiento recuperador (+1DE), si la adición demetformina (425 mg/d) durante 9 meses, mejora superfil metabólico y de composición corporal.Material y métodos:Ensayo clínico prospectivo, randomizado, dobleciego. Pacientes (n= 27; 14 niñas y 13 niños; edad:8.03 ± 1 años) con BPEG (peso nacer – 2SD), prepuberales.Los pacientes recibieron GH (0.035-0.050 mg/kg/d) asociada a metformina o placebo.Variables: resistencia a la insulina (HOMA-IR), IGF-I, adiponectina de alto peso molecular (HMW-A),grosor de media-íntima carotídea (IMT), grasa abdominal(DEXA), grasa visceral (RM), lípidos intrahepáticos(RM).Resultados:Tras 9 meses de tratamiento no se observaron diferenciasen la velocidad de crecimiento y/o nivelesde IGF-I. Se hallaron efectos beneficiosos, con undimorfismo sexual, en las niñas tratadas con metformina;mostrando menor GV (ratio GV/GS 0.86 ±0.2 vs 1.2 ± 0.3) (p= 0.03) y mayor GS (12.8 g/mm3± 4.2 vs 8.91± 2.0) (p= 0.05); así como una mayoradiponectina (HMW-A) 13.8 ug/ml ± 5.4 vs 7.0 ± 3.3(p= 0.02), sin observarse diferencias en el HOMA-IR.Conclusiones:1. La adición de metformina parece mejorar la distribuciónde grasa y los niveles de HMW-A sin modificarel crecimiento en las niñas.2. No se observa este efecto en los niños, pudiendoser una diferencia más entre los efectos con dimorfismosexual descritos en pacientes con BPEG.3. La disminución de GV y el incremento de adiponectinason marcadores sensibles para el pronósticometabólico en la vida adulta.4. Se estudiará si este efecto persiste tras 18 mesesde tratamiento y si se asocia a modificaciones deltiming puberal.Metabolismo y Nutricióndoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.182O4/d3-029EL COCIENTE CINTURA / TALLA COMO PREDIC-TOR DE LOS FACTORES DE RIESGO QUE CONS-TITUYEN EL SÍNDROME METABÓLICO EN NIÑOSY ADOLESCENTES.E. García García 1 , R. Galera Martínez 2 , P. Oliva Pérez2 , I. García Escobar 2 , M.A. Vázquez López 2 , A.Bonillo Perales 2 .35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica145

(1)Hospital Virgen del Rocío / Endocrinología Pediátrica,Sevilla (2) Hospital Torrecárdenas. Almería.Introducción:El cociente cintura / talla (CCT) se ha propuestocomo buen predictor de la presencia de factoresdel síndrome metabólico (SM), superior al índice demasa corporal (IMC) y a los pliegues. En las edadespediátricas presenta la enorme ventaja de ser independientede la edad, del sexo, de la etnia y de losestadíos puberales y no tener que compararse conlos estándares poblacionales.Objetivo:Comprobar si el CCT puede predecir la presencia defactores del SM en una población de niños y adolescentessanos.Sujetos y métodos:1417 sujetos (505 púberes) de 1 a 17 años de edadde una muestra de base poblacional de todos losniños y adolescentes residentes en nuestra capitalreclutados para un estudio de prevalencia de variasenfermedades relacionadas con la nutrición.Mediante muestreo probabilístico polietápico se incluyen380 estudiantes de Secundaria de 12 a 17años, 675 estudiantes de Infantil y Primaria de 4 a12 años y 362 preescolares de 1 a 4 años registradosen la Consejería de Salud. Se les realizó exploraciónfísica incluyendo peso, talla y perímetro decintura, toma de presión arterial y determinación enayunas de glucosa, insulina, triglicéridos y colesterol(total y HDL).VariablesPunto de corte del Sensi Especi Área bajo la curva Pcociente cintura/ talla bilidad ficidad ROC y su IC 95%Presión arterial > 0,480 78,3% 65,5% 0,71 (0,66-0,76) 110 0,509 61,5% 71,1% 0,68 (0,62-0,74)

x 10-10), circunferencia de la cintura (p=0,011), pérdidade masa grasa (p=2,9 x 10-4) e índice cintura/altura (p=0,006). En concreto, este modelo explicabaun 25,2% de la pérdida de IMC-SDS tras la intervención.De forma individual, tanto el rs670 del genApoA1 (B=-0,210; p=3,5 x 10-5), como el rs1800777del gen CETP (B=-0,507; p=0,003) se asociaron significativamentecon la pérdida de IMC-SDS.Conclusión:La respuesta a una intervención para la pérdida depeso en adolescentes españoles con sobrepeso uobesidad parece estar influenciada por la presenciade dos SNPs en los genes ApoA1 (rs670) y CETP(rs1800777), sugiriendo que cambios en el metabolismolipídico debidos a estas variantes genéticaspueden ser los responsables de una mejor repuestaa una intervención integral para la pérdida de peso.Suprarrenalesdoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.183O4/d3-031INSUFICIENCIA SUPRARENAL TRAS RETIRADADE TRATAMIENTO GLUCOCORTICOIDEO.M. González Moreno, J. Pérez Sánchez, G. RocaGardeñas, M. Solosna Gadea, J. Rivera Lujan, R.Corripio Collado.Hospital Parc Tauli Sabadell, Sabadell.Introducción y objetivos:El uso de dosis elevadas y prolongadas de glucocorticoidespuede llevar a la supresión del ejehipotálamo-hipofisario-adrenal con riesgo de insuficienciasuprarrenal. En dosis intermedias no estátan definido y no existe consenso sobre la pautade retirada a seguir. El objetivo de este estudio fueevaluar la función adrenal en pacientes con tratamientoprolongado con glucocorticoides así comoel tiempo de recuperación dicha función.Material y métodos:Se recogieron de manera retrospectiva aquellos niñoscon tratamiento coticoideo de > 2 semanas deduración entre enero 2008 y febrero 2013. Se evaluarondosis y duración del tratamiento y respuestaadrenal ante el test de estimulación con 1 mcgde ACTH, evaluando los picos de cortisol a los 0’,30’ y 60’ (respuesta positiva pico >18mcg/dL). Enaquellos con insuficiencia suprarrenal se evaluó eltiempo en recuperar la función suprarrenal mediantetest de estímulo sucesivos.Resultados:Se estudiaron 20 pacientes (9 niñas,11 niños), conedades entre 1m y 17a (8 menores de 2 años).Once (60 %) presentaban fenotipo cushingoide.Como patología de base 5 presentaban patologíadermatológica, 5 neurológica, 6 respiratoria, 1 cardiológicay 3 inmunológica. Mediana de duracióntratamiento corticoideo 4.2 meses (rango 15 días- 22 meses) con una dosis media equivalente a1.21+/-1.03 mg/kg de prednisona. Se realizó el primertest finalizada la pauta descendente que mostrórespuesta insuficiente en trece pacientes. Nohallamos diferencias estadísticamente significativasentre los que responden y los que no en cuantoa dosis y días de tratamiento, aunque se observantratamientos de menor duración entre los que presentanmejor respuesta inicial. Se realizaron sucesivostest hasta recuperación de la función adrenal,que ocurre a los 7 meses de mediana (rango 5.46-17.81 meses). Cuatro de los pacientes aun recibentratamiento corticoideo sustitutivo.Comentarios:A dosis habituales se ha encontrado una supresióndel eje en el 65% nuestros pacientes que tarda hasta7 meses en recuperarse pese a realizar retiradaprogresiva. Esto indica la necesidad de la evaluaciónde la función adrenal antes de la suspensiónde un tratamiento glucocorticoideo de > 2 semanasde duración.O4/d3-032VALIDEZ DE LA DETERMINACIÓN BASAL DE17OH-GESPROTERONA COMO MÉTODO DIAG-NÓSTICO DE LAS FORMAS NO CLÁSICAS DEHSC.A. Barasoain Millán 1 , Olga Patiño Hernández 1 , CristinaNotario Muñoz 1 , Carolina Bezanilla Lopez 1 .(1)Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid.Introducción:La sospecha diagnóstica de HSC no clásica (HSCNC) es habitual en la infancia ante adrenarquia precoze hiperandrogenismo. Su escasa incidenciaunida a la disponibilidad limitada del test de ACTH,llevan a contemplar otros marcadores en el despistajede esta patología.Objetivo:Comprobar la utilidad y validez de la determinaciónbasal de 17OH-Progesterona, Androstendiona yDHEA-S en el diagnóstico de HSC NC. Estimar lavalidez estadística de los diferentes puntos de cortede las variables a estudio.Material y métodos:Se analizaron los valores basales de 17OH-P y trasestímulo con ACTH sintética (250 mcg), Androstendionay DHEA en los todos pacientes pediátricossometidos a esta prueba desde los años 2002-2012en un hospital secundario. Se recogieron los datosepidemiológicos, bioquímicos y clínicos que indica-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica147

on la prueba. Se define HSC NC como 17OHP >10ng/ml tras test y confirmación genética e hiperandrogenismosuprarrenal funcional (HSF) 17OHP>5ng/ml tras estímulo.Resultados:De los 135 elegibles, se halló una prevalencia del 8%HSC NC y del 9% en el caso de HSF. La edad mediaal inicio de los síntomas fue de 6,7 años (IC95:6,3-7,1) y la indicación mayoritaria del test fue la pubarquiaprecoz (67,2%) con un adelanto medio de laedad ósea respecto a la cronológica de +1,5 años.Un valor basal de 17OH-P>1,1 ng/ml mostró unasensibilidad del 90,1% y especificidad del 75% parael diagnóstico de HSC NC (AUC:0,95). Un punto decorte de 17OH-P>2 ng/ml arroja una sensibilidad del80,2% elevando la especificidad al 99,9%. Así mismoaunque con menor asociación (AUC: 0,75), enel grupo HSC se hallaron valores de androstendionasuperiores (p0,75 ng/ml deben seguirse,tal y como señalan otros estudios, de la realizaciónde test dinámico con ACTH para esclarecer eldiagnóstico.148 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

PÓSTERSRev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.184PÓSTERS PREMIADOS35 Congreso de la Sociedad Españolade Endocrinología PediátricaPamplona, 8-10 de Mayo de 2013DiabetesPP1/d2-001MUTACIÓN EN HNF4A ASOCIADA A HIPERIN-SULINISMO NEONATAL TRANSITORIO Y DIABE-TES FAMILIAR MONOGÉNICA SUBTIPO HNF4A(MODY1).A. Campos Barros 1 , C. del Peso Gilsanz 2 , J.M. MartosTello 3 , A. Gómez Núñez 4 .(1)Hosp. Univ. La Paz; INGEMM, IdiPAZ, UAM y CI-BERER (U753), Instituto Carlos III, Madrid. (2) Serviciode Endocrinología, Hospital Reina Sofía, Murcia.(3)Servicio de Endocrinología Pediátrica, HospitalVirgen de la Arrixaca, Murcia. (4) INGEMM, Hosp.Univ. La Paz; IdiPAZ, UAM, Madrid.Introducción:Mutaciones en heterocigosis del gen HNF4A sonuna causa poco frecuente de diabetes monogénicafamiliar (A, p.Tyr16*, en el exón 1D (P2) del transcritoNM_175914.4 de HNF4A en heterocigosis enel índice y ambos hijos. La mutación, introduceun codón de terminación prematuro en el extremoamino terminal, por lo que es predecible quegenere una proteína severamente truncada no funcional.Conclusiones:La haploinsuficiencia de HNF4A puede aparecerasociada con un fenotipo variable de diabetestipo MODY en el adulto e hiperinsulinismo neonatalpersistente o transitorio sensible a diazóxido. Serecomienda el consejo genético a familias con mutacionesen heterocigosis de HNF4A para prevenirel riesgo de hiperinsulinismo hipoglucemiante neonataly macrosomía.149

PP1/d2-002MONITORIZACIÓN CONTINUA DE LA GLUCOSAEN MENORES DE 1500 GRAMOS.J.L. Gómez Llorente, MM Fernández Martínez, J.Momblan de Cabo, I. Alias Hernández, B. HernándezSierra, A. Bonillo Perales.C.H.Torrecardenas, Almería.Las alteraciones de la homeostasis de la glucosa,la hipo y la hiperglucemia, son los trastornos metabalicosmas prevalentes en el recien nacido demuy bajo peso (

nacida 1965-80 esta pérdida se incrementa duranteel crecimiento puberal, situación que no sucede enla población nacida 1980-95 que presenta un crecimientoy desarrollo puberal similar a la población delEELC 2010.MisceláneaPP1/d2-004¿NOS INTERESA LA ÉTICA? RESULTADOS DEUNA ENCUESTA.G. Martí Aromir 1 , I. Díez López 2 , M. Chueca Guindulain3 , L. Castro Feijóo 4 , El. Blarduni Cardón 5 , M.V.Borrás Pérez 6 , M.T. Muñoz Calvo 7 , P. Terradas Mercader8 , I. Riaño-Galán 9 .(1)Hospital Sant Joan de Déu de Manresa/Pediatría,Manresa/Barcelona. (2) Hospital Universitariode Álava. Vitoria. (3) Hospital Virgen del Camino.Pamplona. Navarra. (4) Hospital Clínico Universitariode Santiago de Compostela. Santiago deCompostela. A Coruña. (5) Hospital Zumarraga. Zumarraga.Guipúzcoa. (6) Hospital General de Granollers.Granollers. Barcelona. (7) Hospital InfantilUniversitario Niño Jesús. Madrid. (8) Pius Hospitalde Valls. Valls. Tarragona. (9) Hospital San Agustín.Avilés. Asturias.Introducción:La creciente complejidad técnica y los cambios enla relación clínica hacen indispensable incorporar lareflexión ética en nuestra práctica clínica, desde unhorizonte de excelencia.Objetivos:Conocer la difusión del Grupo de Bioética de laSEEP y sus documentos (en concreto el Código Éticoaprobado en 2008) así como los conocimientosy actitudes acerca del respeto a la autonomía y confidencialidaden la práctica clínica.Material y métodos:Encuesta anónima de 17 preguntas con opciónmúltiple realizada en Google docs, distribuida porcorreo electrónico a todos los socios de la SEEPcon dirección válida (también accesible a través deenlace en la página web de la SEEP). Análisis estadísticodescriptivo.Resultados:Respondieron 68 socios (índice de respuesta35%), con 24,2 años de media de práctica profesional,58% mujeres. 93% conocen la existenciadel Grupo. 28% refieren haber leído el Código Éticoy 65% lo habían ojeado. 37% lo valoran útil para latoma de decisiones difíciles y 31% por cuestioneslegales. 75% reconocen que en su práctica habitualayudan al paciente y familia en la toma dedecisiones frente al 18% que explican las diversasopciones a la familia dejando que ellos decidan.Un 41% manifiesta haber leído la ley 41/2002. 28%conoce que la mayoría de edad sanitaria es a los16 años con excepciones. 78% utilizan formulariosescritos de consentimiento informado. 72% manifiestanocultar los datos identificativos de sus pacientesy 38% confiesan que no han cedido nuncasu clave de acceso informática. 7% se han comunicadocon el Grupo y 40% desconocen cómo consultar.90% consideran interesante incluir temas deÉtica en Cursos y Congresos. La confidencialidadcon la historia clínica informatizada, el respeto a laautonomía y la aplicación del consentimiento informado,la investigación clínica y el uso de fármacosfuera de indicación son algunos de los temas deética propuestos.Conclusiones:Se conoce la existencia del Grupo y se manifiestainterés en su actividad. Se detectan dudas en temaséticos. La ampliación de la formación en aspectoséticos mejorará la atención a nuestros pacientes, encalidad y calidez.TiroidesPP1/d2-005CONCORDANCIA INTEROBSERVADOR EN LAPALPACIÓN DEL TIROIDES EN ESCOLARES DE6 A 12 AÑOS.A. Muñoz Serrano 1 , M.P. Falero Gallego 2 , A. GonzálezGonzález 3 , J.M. Tenías Burillo 2 , R. Cañete Estrada4 .(1)H. Mancha Centro. Servicio Pediatría, Alcázar deSan Juan, C. Real. (2) H. Mancha Centro. Alcázarde San Juan. (3) Hospital General Universitario deCiudad Real. (4) Hospital Universitario Reina Sofía.Córdoba.Introducción:La exploración física, método de elección de detecciónde bocio en estudios poblacionales por fácilimplantación, estandarización de resultados y bajocoste. Esencial demostrar buena concordancia interobservador.Objetivos:Estimar concordancia interobservador en detecciónde bocio por exploración en población escolar deun área de Salud.Material y métodos:Estudio transversal. Población: 13.896 niños.Muestra: 1134 de 6-12 años. Área de salud: ManchaCentro (Ciudad Real). Centros escolares: 73.Muestreo por conglomerados bietápico. Primera35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica151

fase: selección 20 colegios. Segunda fase: muestreoaleatorio sistemático, 60 niños de cada centroseleccionado.Exploración enmascarada por dos observadores.Tamaño tiroideo (0, Ia, Ib, II y III). Considerando bocioa partir del grado Ia, inclusive. Concordanciaen relación: edad, sexo, índice de masa corporal(IMC), talla, y día de exploración. Medida de concordancia:índice kappa.Resultados:Concordancia en identificación de bocio: Detecciónbocio: 8,8% observador 1; 9,3% observador 2. Diferenciasno estadísticamente significativas (p=0,58).Grado concordancia interobservadores (kappa 0,55;IC95% 0,46-0,64).Concordancia en graduación del bocio: kappa ponderado0,61; IC95% 0,51-0,71.Cambios en concordancia interobservador en el estudio:estable en todo el estudio (kappas 0,50-0,60)Concordancia interobservadores relacionadas conedad, sexo y variables antropométricas: grado deacuerdo mayor, en niñas y escolares de mayoredad, peso, talla e IMC. Variable más relacionada:talla.Conclusiones:1. Detección de bocio por palpación en nuestro estudio,concordancia interobservador: óptima e invariabledurante todo el periodo de realización.2. Comparación otras zonas geográficas. Nuestraprevalencia de bocio: 8,8-9,3%.Tres áreas de nuestracomunidad autónoma (1993): 18-24%.3. Grado concordancia interobservadores en identificaciónde bocio: en rango medio de lo publicado.Indice estable en todo estudio. Esto puede debersea que nuestros exploradores poseían amplia experienciaen palpación cervical.4. Aumento de concordancia con: edad, IMC, pesoy, principalmente, con talla; esto puede interpretarsecomo que la concordancia interobservador esparalela a la misma5. Índices concordancia más bajos, detectados ensubgrupo de niños con características: < 7 años,IMC < 18 kg/m 2 , peso < 33,2 kg, talla < 135,8 cm.Resultados que permiten compartir opinión: que laexploración cervical no es método diagnóstico fiablede bocio en niños más pequeños.GenéticaPP1/d2-006SÍNDROME CARDIOFACIOCUTÁNEO: HALLAZ-GOS CLÍNICOS Y MOLECULARES EN 10 CASOSY COMPARACIÓN CON 130 PACIENTES CONOTROS TRASTORNOS DE LA VÍA RAS-MAPK.A. Carcavilla Urquí 1 , S. García Miñáur 2 , A. PérezAytés 3 , T. Vendrell Bayona 4 , E. Guillén Navarro 5 ,I. Pinto Fuentes 6 , J. Sánchez del Pozo 7 , L. GalbisMartínez 8 , L. Santomé Collazo 8 , J.P. López Siguero9 , B. Ezquieta Zubicaray 8 .(1)Hospital Virgen de la Salud. Servicio de Pediatría.Toledo. (2) Instituto de Genética Médica y Molecular.HU La Paz. Madrid. (3) Unidad de GenéticaClínica, Hospital La Fe. Valencia. (4) Unidad de GenéticaClínica, Hospital Vall d’Hebron. Barcelona.(5)Genética Clínica. Servicio de Pediatría. HospitalVirgen de Arrixaca. Murcia. (6) Servicio de Pediatría.Hospital Severo Ochoa. Leganés, Madrid.(7)Servicio de Pediatría. Hospital Doce de Octubre.Madrid. (8) Laboratorio Diagnóstico Molecular. Serviciode Bioquímica. Instituto de Investigación SanitariaGregorio Marañón (IiSGM). Madrid. (9) Serviciode Pediatría. Hospital Carlos Haya. Málaga.Introducción y objetivos:La familia de los síndromes neuro-cardiofaciocutáneoses un grupo de enfermedades con característicasclínicas compartidas debido a alteraciones enla regulación de la vía de señalización intracelularRAS-MAPK, entre los que se encuentran el síndromede Noonan y el síndrome cardiofaciocutáneo.Presentamos los datos clínicos y moleculares de 10pacientes con diagnóstico de síndrome cardiofaciocutáneo,y su comparación con una serie de 130pacientes con otros síndromes neuro-cardiofaciocutáneos(19 pacientes con síndrome LEOPARD y111 con síndrome de Noonan).Pacientes y métodos:Se obtuvieron datos clínicos de pacientes remitidospara estudio genético mediante una base de datostipo access. Se procedió a amplificación mediantePCR y posterior secuenciación total, o parcial dirigidaa los exones más recurrentes, de los genesPTPN11, RAF1, HRAS, KRAS, BRAF, y SOS1. Seobtuvieron datos clínicos de un paciente con estudiopositivo para MAP2K1 y otro positivo para BRAFrealizados en otro laboratorio. El análisis estadísticose llevó a cabo usando el test exacto de Fisher utilizandoel paquete estadístico SPSS 19.0.Resultados:Las características fenotípicas de los pacientes yla mutación identificada se detallan en tabla aparte.Los pacientes con síndrome cardiofaciocutáneoasociaron mayor frecuencia de talla baja, anomalías152 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Tabla 1: Características fenotípicas y moleculares de 10 pacientes con síndrome cardiofaciocutáneo (CFC).Nº Edad Sexo Talla Cardiopatía Criptorquidia Anomalías RPM Hallazgos Gen Mutaciónectodérmicasen RNMc mutado*1 5 V -2,2 EP Sí Sí Sí Sí MAP2K1 p.Pro124Gln2 2 M -4,3 Normal NA Sí ND ND BRAF p.Gln257Arg3 2 V -2,95 EP Sí ND Sí ND BRAF p.Glu501Lys4 4 V -2,84 EP Sí Sí Sí Sí BRAF p.Glu501Lys5 3 V -2 MCH Sí Sí Sí Sí BRAF p.Asn581Asp6 1 M -2 EP NA No No No BRAF p.Gln257Arg7 2 M -3,02 MCH NA No Sí Sí BRAF p.Leu485Phe8 1 V -3,1 EP+MCH No Sí Sí ND BRAF p.Ala246Pro9 1 M -2,82 EP NA No Sí No BRAF p.Gln257Arg10 7 M -1,09 EP NA Sí Sí Sí BRAF p.Gly469GluEdad en años. Talla expresada en desviaciones estándar para la edad y el sexo. V: varón. M: mujer. EP: estenosis pulmonar.MCH: miocardiopatía hipertrófica.NA: No aplicable. ND: No disponible. RPM: retraso psicomotor.*Mutaciones descritas previamente en CFC.ectodérmicas, defecto de audición y retraso psicomotor,en comparación con el resto de síndromesneuro-cardiofaciocutáneos (p

Endocrinología Pediátrica, Hospital Universitario LaPaz, Madrid.Introducción:La hipocondroplasia (HCH) es una displasia esquelética,caracterizada principalmente por tallabaja desproporcionada debido a un acortamientorizomélico y lordosis lumbar. Es un trastorno autosómicodominante asociado a mutaciones de gananciade función en FGFR3. El ~60% de los casosde HCH se explican por una mutación común(p.N540K) y ~2% por las mutaciones: p.N328I,p.I538V y diferentes cambios en los aminoácidos540 y 650. Mutaciones en otras regiones del genFGFR3 han sido descritas en una pequeña proporciónde pacientes con HCH.Objetivo:Búsqueda de mutaciones en regiones del genFGFR3 no analizadas de forma rutinaria, en pacientescon HCH sin defecto molecular conocido.Métodos:Estudiamos una cohorte de 61 casos con HCH, enlos que se habían descartaron mutaciones frecuentesen FGFR3. Realizamos un análisis mutacionalde los exones 1-7,9-11,13 y 15-18 de FGFR3 medianteHRM y secuenciación. La patogenicidad delos cambios observados se determinó medianteestudios de cosegregación genotipo: fenotipo, evaluaciónde su frecuencia en controles y por herramientasbioinformáticas.Resultados:Identificamos nueve cambios en FGFR3 en 12pacientes con HCH. Tres son mutaciones patogénicasya descritas (p.S279C (2), p.L377R,p.R669G), cuatro se descartaron como patogénicas(p.D139A, p.F195L, p.F384L (2), p.P449S (2))y dos requieren de análisis funcional para determinarsu patogenicidad (p.A352V, p.L608V).Conclusiones:1) Una proporción significativa de nuestra cohorte(13,1%) presenta una mutación patogénica enlas regiones alternativas de FGFR3. La mutaciónp.S279C ha sido observada anteriormente en dospacientes con acondroplasia, con el tiempo, uno deellos, ha mejorado su fenotipo, más parecido a unaHCH. Sería interesante realizar un seguimiento dedichos pacientes para valorar su evolución fenotípica,esto permitirá dar un mejor consejo genéticoa futuros casos. 2) La determinación de la patogenicidadde los nuevos cambios en FGFR3 es complicadapor la alta frecuencia de variantes no-patogénicasy la implicación de dicho gen en múltiplespatologías. 3) Todavía existe una alta frecuencia depacientes diagnosticados con HCH o fenotipo similarsin diagnóstico molecular. La secuenciación masivaserá clave para el estudio completo de FGFR3y genes candidatos en dichos pacientes.154 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

PÓSTERSRev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)doi_10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.185PÓSTERS EXPOSICIÓN ORAL35 Congreso de la Sociedad Españolade Endocrinología PediátricaPamplona, 8-10 de Mayo de 2013SuprarrenalesMP1/d2-009ANÁLISIS DEL GEN NR0B1 EN UNA COHOR-TE DE PACIENTES CON HIPOPLASIA ADRENALCONGÉNITA (AHC) LIGADA AL XL. Castaño González 1 , G. Pérez-Nanclares Leal 1 ,J.P. López Siguero 2 , F. Rivas Crespo 3 , I. Díez López4 , A. Rodríguez Estévez 1 , E. del Castillo Acedodel Olmo 2 , J. Fernández Toral 3 , J. Aller Granda 3 .(1)Hospital Universitario Cruces, UPV-EHU, CI-BERER, Barakaldo, Barakaldo/Bizkaia. (2) HospitalRegional Universitario Carlos Haya, Málaga. (3)Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo.(4)Hospital Universitario Araba.Introducción:La hipoplasia adrenal congénita (AHC) es unaenfermedad grave, con una elevada incidenciade muerte neonatal, que tiene lugar debido a untrastorno en el desarrollo durante el período embrionariode las glándulas suprarrenales. Es unaenfermedad rara (1/12500 nacimientos) que puedeser heredada de manera autosómica recesiva (muyminoritaria) o ligada al X. Ésta última está causadapor alteraciones del gen NR0B1 (DAX1). Aunque elespectro clínico es muy heterogéneo, en generallos varones afectos sufren insuficiencia adrenal ycrisis pierde sal temprana, con un hipogonadismohipogonadotropo al llegar a la pubertad.Objetivos:Analizar el gen NR0B1 en una serie de pacientescon AHC, provenientes de diferentes centros, intentandoestablecer relaciones genotipo-fenotipo.Pacientes y métodos:Se analizó el gen NR0B1 en 5 familias (con untotal de 9 varones afectos) con diagnóstico deAHC. Se utilizaron las técnicas de PCR, secuenciacióndirecta y genotipado de microsatélites. Lainformación clínica se recogió retrospectivamenteen los hospitales de referencia.Resultados:Todos los pacientes presentaban alteración en elgen NR0B1. En concordancia con la literatura, elanálisis molecular identificó tres mutaciones que generanuna proteína truncada o gravemente alterada:dos de ellas nuevas (p.Gln305*, p.Glu98Argfs*166)y una previamente descrita (p.Trp39*). Además,dos pacientes presentaban la deleción completadel gen NR0B1, en uno de ellos afectando a MA-GEB1, un gen contiguo, alteraciones descritas enla AHC ligada al X.Conclusión:Familia Caso Edad Dx final Mutación Modo de presentación y pubertadF1 C1 1d p.Glu98Argfs*166 Crisis pierde sal, hipoglicemia, hiperpigmentaciónF2 C2 45d p.Gln305* Crisis pierde sal, anorexiaF2 C3 4d p.Gln305* Muerte neonatal, sepsis, hiponatremia, deshidrataciónF3 C4 14d Deleción de NR0B1 y MAGEB1 Fallo adrenal y puberal, HHFamilia F4 Caso C5 Edad 3a Dx final Mutación Deleción de NR0B1 Modo de presentación Crisis y pubertad pierde sal, hipoglicemia, fallo puberal, HHF1 F5 C1 C6 1d 7m p.Glu98Argfs*166 p.Trp39* Crisis pierde sal, hipoglicemia, Insuficiencia hiperpigmentación adrenal, vómitos, HHF2 C2 45d p.Gln305* Crisis pierde sal, anorexiaF2 F5 C3 C7 4d 10a p.Gln305* p.Trp39* Muerte neonatal, sepsis, Insuficiencia hiponatremia, adrenal deshidrataciónF3 F5 C4 C8 14d 14a Deleción de p.Trp39* NR0B1 y MAGEB1 Fallo adrenal y puberal, Insuficiencia HH adrenal, hiperpigmentación, HH, oligospermiaF4 C5 3a Deleción de NR0B1 Crisis pierde sal, hipoglicemia, fallo puberal, HHF5 F5 C6 C9 7m 13a p.Trp39* p.Trp39* Insuficiencia adrenal, Insuficiencia vómitos, HH adrenal, astenia, hiperpigmentaciónF5 C7 10a p.Trp39* Insuficiencia adrenalF5 C8 ¤ ¥ ¢ 14a p.Trp39* Insuficiencia adrenal, hiperpigmentación, HH, oligospermiaF5 C9 13a p.Trp39* Insuficiencia adrenal, astenia, hiperpigmentaciónFamilia ¤ ¥ ¢ Caso Glicemia Na K (mEq/l) Cortisol ACTH Aldosterona ARP FSH LH T V testicular Pene (cm)(mg/dl) (mEq/l)(µg/dl) (pg/ml) (ng/dl) (ng/ml/h) (U/l) (U/l) (ng/dl) (ml)F1 C1 39 126 6.2 1.63 1550 49 21.3 4.5* 4.2* >0.12* - -Familia Caso Glicemia Na K (mEq/l) Cortisol ACTH Aldosterona ARP FSH LH T V testicular Pene (cm)F2 C2 (mg/dl) - (mEq/l) 107 6 (µg/dl) (pg/ml) 17.8 (ng/dl) 73 (ng/ml/h) 14 (U/l) 66 (U/l) (ng/dl) - (ml) - 170** - -F1 F2 C1 C3 39 - 126 - 6.2 - 1.63 1550 - 49 - 21.3 - 4.5* - 4.2* >0.12* - - - - - - -F2 F3 C2 C4 - - 107 - 6 - 17.8 73 - 14 - 66 - - -- 170** - - - - - - -F2 C3 - - - - - - - - - - - -F4 C5 28 119 6.8 4 1747 113 - - - - - -F3 C4 - - - - - - - - - - -F4 F5 C5 C6 28 - 119 - 6.8 - 4 1747 - 113 11552 - - - -- - 2.5/3.5¤ - 3.5/6.1¤ - 78 4 Prepub.F5 C6 - - - - 11552 - - 2.5/3.5¤ 3.5/6.1¤ 78 4 Prepub.F5 C7 - - - - - - - 3.2 1.4 199 12 -F5 C7 C8 - - - - - - - - 18/

Metabolismo y NutriciónMP1/d2-010ESTUDIO COMPARATIVO DE VITAMINA D PLAS-MÁTICA EN UNA POBLACIÓN INFANTIL DE DIFE-RENTES ETNIAS.J.M. Sánchez Muro 1 , D. Yeste Fernández 2 , M. FernándezCancio 3 , L. Audí Parera 4 , A. CarrascosaLezcano 5 , A. Marín Muñoz 6 .(1)Área Básica de Salud-Pediatría, Salt, Girona.(2)Hospital Materno Infantil Vall d´Hebron, Barcelona,Unidad de Endocrinología Pediátrica, Servicio dePediatría. (3) Unitat de Recerca, Hospital UniversitariVall d´Hebron, Barcelona. (4) Institut de Recerca, HospitalVall d´Hebron, Barcelona. (5) Jefe de Servicio dePediatria, Hospital Materno Infantil Vall d´Hebron,Barcelona. (6) Enfermera de Pediatría, Área Básica deSalud, Salt, Girona.Introducción:El incremento de una población infantil inmigranteen Salt (Girona) nos decidió a efectuar un estudiodel estado nutricional de esta población comparandocon la autóctona y determinar si es una poblaciónde riesgo de desarrollar hipovitaminosis D.2- Déficit de vitamina D (< 20 ng/ml): Caucásico 8%,magrebí 34,5%, subsahariano 18%, centroamericano20%, indio 64%.6- Alteraciones de PTH (> 65 pg/ml): Caucásico 1 %,magrebí 5%, subsahariano 3%, indio 8%.7- Exposición solar insuficiente: Caucásico 12%,magrebí 85%, subsahariano 81%, centroamericano50%, indio 93%.Conclusiones:1- No se ha detectado malnutrición auxológica enlas poblaciones evaluadas.2- La ingesta de calcio es similar en los 5 grupos,mientras que el aporte de vitamina D es escaso enel subsahariano e indio. La escasa exposición solarde las poblaciones infantiles de origen magrebí,subsahariano e indio es un factor determinante deldéficit de la vitamina D y de la elevación de las concentracionesplasmáticas de PTH.3- Se contabilizan 2 niños subsaharianos con analíticade raquitismo.Salt tiene 29.527 habitantes según censo del año2007. El 38% de esta población es inmigrante de71 nacionalidades, fundamentalmente magrebí ysubsahariana.Objetivos:- Evaluar el estado auxológico de los niños queparticipan.- Determinar las concentraciones plasmáticas de25(OH) D, PTH, calcio, fósforo, fosfatasa alcalina ysu relación con la ingesta de calcio y vitamina D y elgrado de exposición solar de cada etnia.Población y métodos:Estudio prospectivo efectuado durante 2008-2010 en una consulta de pediatría de asistenciaprimaria y por un único observador. Población:307 niños de edad inferior a 3 años de Salt. Distribuciónpor origen y etnia: caucásicos (n=85,27%); magrebí (n=87, 28%); subsaharianos(n=101, 32,5%); centroamericanos (n= 20; 6%)e indios (n=14; 4,5%). Parámetros bioquímicos:calcemia, fosforemia, fosfatasa alcalina, 25(OH)D, PTH, hematimetría. Se utiliza la encuesta nutricionalde Garabedian para estimar la ingestanutricional de calcio, de vitamina D y el grado deexposición solar.Resultados:1- El análisis de los parámetros antropométricos nodemuestra diferencias significativas entre la poblaciónautóctona e inmigrante.MP1/d2-011LOS LACTANTES CON PESO ELEVADO PARA LAEDAD GESTACIONAL HIJOS DE MADRE NO DIA-BÉTICA QUE RECIBEN LACTANCIA MATERNATIENEN MÁS SENSIBILIDAD A LA INSULINA YMAYOR MASA MAGRA: IMPLICACIONES EN ELDESARROLLO ULTERIOR DE OBESIDAD.G. Sebastiani 1 , M. Perez Cruz 1 , M. Díaz Silva 1 ,A. López Bermejo 2 , F. De Zegher 3 , L. Ibáñez Toda 1 .(1)Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues, Barcelona.(2) Hospital Josep Trueta, Girona. (3) University ofLeuven- Belgium.Introducción:Los niños de peso elevado para la edad gestacional(LGA) de madres no diabéticas alimentadoscon lactancia materna (LM) tienen menos riesgo dedesarrollar alteraciones metabólicas asociadas aobesidad, como resistencia a la insulina y enfermedadescardiovasculares en la edad adulta.Objetivos:Estudiar los mecanismos que pueden determinaresta evolución mediante el análisis del perfil endocrino-metabólicoy de la composición corporal en156 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

lactantes LGA durante el primer año de vida, comparandolos datos con los obtenidos en lactantesde peso adecuado para la edad gestacional (AGA)alimentados con LM.Sujetos y métodos:Se estudiaron prospectivamente 31 AGA (48%niñas) y 18 LGA (50% niñas). Se determinó glucosa,insulina, IGF-I y adiponectina de alto pesomolecular (HMW-adip) en sangre de cordón y ensuero a los 4 y 12 meses y se realizó estudio decomposición corporal [absorciometría de dobleenergía (DXA)] a los 15 días, a los 4 y a los 12meses de vida.Resultados:Al nacer, los valores promedio de masa magra,masa grasa y contenido mineral oseo (CMO) en losniños LGA se encontraron entre +1 y +2 desviacionesestándar de los valores de los AGA. Entre los0-12 meses la ganancia de peso y longitud en ambosgrupos fue similar; sin embargo, los niños LGAganaron una media de 0,9 kg más de masa magray 0,7 kg menos de masa grasa (y menos CMO). Alos 4 y 12 meses los niveles de insulina y de IGF-1 fueron más bajos en niños LGA y los niveles deHMW-adip más elevados.Conclusiones:Durante el primer año de vida, los lactantes LGA hijosde madres no diabéticas ganan más masa magraque masa grasa y presentan mayor sensibilidada la insulina y concentraciones bajas de IGF-I, comparadoscon lactantes AGA. Este perfil endocrinometabólicoy de composición corporal podría explicaren parte que estos pacientes estén protegidosdel desarrollo ulterior de obesidad. El seguimientoprolongado de estos pacientes permitirá conocer sieste patrón persiste en la infancia.MP1/d2-012BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR (BDNF)EN PLASMA EN NIÑOS OBESOS PREPUBERA-LES: RESULTADOS DE UN PROGRAMA DE IN-TERVENCIÓN SOBRE EL ESTILO DE VIDA DEDOS AÑOS DE DURACIÓN.E. Maqueda Castellote 1 , R. Corripio Collado 1 , JM.González-Clemente 1 , J. Pérez-Sánchez 1 , J. Vendrell2 , A. Caixàs 1 .(1)Hospital de Sabadell, Corporació Sanitària ParcTaulí, Sabadell, Barcelona. (2) Hospital Joan XXIII,Tarragona.Introducción y objetivo:Brain-derived neurotrophic factor es una neurotrofinaque interviene en la fisiopatología de la obesidady síndrome metabólico en adultos. Existen muy pocosestudios en niños.El objetivo fue analizar los niveles plasmáticos deBDNF en una cohorte de niños obesos prepuberales,antes y después de un programa de intervenciónen el estilo de vida, así como ver su relacióncon los diferentes componentes del síndrome metabólico.Material y métodos:Estudio casos y controles, prospectivo de dos añosde duración. Se incluyeron 73 casos de niños obesosprepuberales controlados en nuestro serviciode endocrinología y 47 controles apareados porsexo y edad. Los parámetros analizados fueron:valores antropométricos, presión arterial, recuentode plaquetas, test de tolerancia oral a la glucosa,índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR), perfillipídico, BDNF, dieta y actividad física. Consideramospérdida de peso significativa ≥0.5 desviacionesestándar en el z-score del índice de masa corporal(IMC).Resultados:Los niveles plasmáticos de BDNF fueron menoresen niños obesos prepuberales comparándolos consus controles (p= 0.076). No hubo correlación entreBDNF y los componentes del síndrome metabólico.A los dos años, los niveles de BDNF aumentaronen niños obesos. El análisis de regresiónlogística ajustada para edad, sexo, pubertad, IMC,número de plaquetas y HOMA-IR mostró un incrementode BDNF en aquellos sujetos que perdieronpeso (p=0.036), practicaron deporte (p=0.008) ytuvieron una ingesta adecuada de carbohidratos(p=0.032).Conclusiones:Los niveles de BDNF en plasma fueron menores enniños obesos prepuberales que en sus controles.BDNF no se correlacionó con los componentes delsíndrome metabólico. Los niveles de BDNF aumentarontras los dos años del programa de intervenciónen el estilo de vida.MP1/d2-013AUTOFAGIA EN PLACENTA: ASOCIACIÓN CONEL METABOLISMO DURANTE LA GESTACIÓN YEL CRECIMIENTO FETOPLACENTARIO.G. Carreras Badosa 1 , A. Prats Puig 1 , F. Díaz Roldán1 , L. Ibáñez Toda 2 , A. López Bermejo 1 , J. BassolsCasadevall 1 .(1)Instituto de Investigación Biomédica de Girona.(2)Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona.Introducción:La autofagia regula el metabolismo de la glucosa y lípidos.En tejido adiposo, el gen de autofagia Atg7 regulasu diferenciación y expansión y modula el dañopor exceso de lípidos (lipotoxicidad). La autofagia35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica157

contribuye además a la placentación y está incrementadaen placentas con preeclampsia y retrasode crecimiento intrauterino.Objetivos:Estudiamos si la expresión placentaria de ATG7 estárelacionada con el metabolismo materno durante lagestación y el crecimiento fetal o placentario.Materiales y métodos:Se estudió la expresión de ATG7 en placentas de145 mujeres [100 sin sobrepeso y 45 con sobrepesoprevio al embarazo (BMI>25)]. Se cuantificó elperfil metabólico [HbA1c, péptido C, lípidos y adiponectinade alto peso molecular (APM)] en ayunasen el segundo trimestre de gestación. Al parto, sepesaron las placentas y los recién nacidos (todosde peso normal) y se recogieron muestras de placentapara la expresión de ATG7.Resultados:La expresión de ATG7 fue mayor en placentas deembarazadas con sobrepeso (p

MP1/d2-015QUEMERINA: UNA NUEVA ADIPOQUINA RELA-CIONADA CON LA OBESIDAD Y EL SÍNDROMEMETABÓLICO INFANTIL.I. Larrechi Lamelas 1 , V.M. Rodríguez Rivera 1 M.G.Martínez Castaño 1 , I. Lorente Blázquez 2 , A. SarasuaMiranda 2 , M.P. Portillo Baquedano 1 , I. Díez López 2 ,M.T. Macarulla Arenaza 1,2 .(1)Grupo Nutrición y Obesidad, Facultad de Farmacia,Universidad del País Vasco. Vitoria, Álava.(2)Sección Endocrinología Infantil, Hospital Universitariode Álava. Vitoria. (3) CIBERObn, Instituto deSalud Carlos III.Introducción:La quemerina es una proteína de 14 kDa que inicialmentefue descrita como de origen exclusivamentehepático y con funciones relacionadas conla respuesta inmune y la inflamación. Sin embargo,más reciente se ha descubierto en animalesde experimentación y en seres humanos adultosque también se expresa en el tejido adiposo (dondeinterviene en la adipogénesis y el metabolismode los adipocitos), y que también actúa periféricamentesobre el metabolismo glucídico y lipídicode hígado y musculo esquelético. Por ello, actualmentese le considera “adipoquina” y se le ha asociadocon la obesidad y el desarrollo del síndromemetabólico.Objetivos:Estudiar si las concentraciones séricas de quemerinaestán relacionadas con la obesidad infantil y losfactores de riesgo metabólico.Parámetros somatométricosParámetros séricosP T IMC PC GC TG Col GPT γ-GT Glu Ins HOMAr 0,27 0,00 0,42 0,42 0,28 0,31 0,21 0,34 0,41 0,25 0,24 0,26P ** NS *** *** ** *** * *** *** * * *r: Coeficiente de correlación; * P < 0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,001; NS: No significativoMetodología:Se cuantificó mediante ELISA la concentración dequemerina en 74 sueros sanguíneos de niños entre 8y 13 años diagnosticados de sobrepeso u obesidad,y se correlacionaron mediante el test de Pearson consus parámetros somatométricos peso (P), talla (T),Índice de Masa Corporal (IMC), perímetro de cintura(PC) y grasa corporal (GC), y sus parámetros séricostriglicéridos (TG), colesterol (Col), glutamato-piruvatotransaminasa (GPT), gamma-glutamil transferasa(γ-GT), glucosa (Glu), insulina (Ins) y valor de HOMA.Paralelamente, se compararon mediante el test deStudent las concentraciones de quemerina de lasniñas versus las de los niños, y las de los pacientescon sobrepeso versus las de los obesos.Resultados:Se encontró una correlación positiva entre las concentracionesséricas de quemerina y todos losparámetros séricos y somatométricos evaluados,excepto con la talla.Además, los niños obesos presentaron concentracionesde quemerina significativamente superioresa las de los niños con sobrepeso (67±4 versus56±2, respectivamente; P

continúa con los niveles de TSH entre 5-10 mcUI/mL.El tiempo medio de normalización fue de 0,98±1,12años en los pacientes que no recibieron tratamientoy el número medio de visitas fue de 1,81. El 63,6%de los pacientes no presenta ninguna sintomatologíaacompañante, siendo la astenia (11,1%) y elfallo de medro (7,1 %) los síntomas más frecuentes.El 9,5% de los individuos estudiados presentabananticuerpos antitiroideos positivos, precisando tratamientodurante el seguimiento el 55,6% de ellos.Los niveles de TSH inicial (mcUI/mL) de los pacientesque requirieron tratamiento en la primera revisiónpor TSH mayor de 10 era de 7,41±2,03, los que continuabaentre 5-10 en el resto 7,61±1,26 y en los quese normalizó 7,21±1,41 (p=0,37).Conclusiones:La hipertirotropinemia aislada es un motivo de consultafrecuente en nuestro medio. Los niveles deTSH tienden a normalizarse en su evolución, aunqueen el 9,2% de los casos es necesaria la implementaciónde tratamiento con levotiroxina.GónadasMP1/d2-017UTILIDAD DE LOS NIVELES DE LA PROTEÍNATRANSPORTADORA DE HORMONAS SEXUALESEN EDAD PREPUBERAL COMO MARCADOR DERIESGO CARDIOVASCULAR EN MUJERES JÓVE-NES CON HISTORIA DE PUBARQUIA PRECOZ.A.M. Velásquez Rodríguez 1 , M. Díaz Silva 2 , G. AragonésBargalló 2 , J. Bassols 3 , A. López Bermejo 3 ,L. Ibáñez Toda 2 .(1)Endocrinología Pediátrica, Hospital Sant Joan deDéu, Universidad de Barcelona, Esplugues de Llobregat,Barcelona. (2) Endocrinología Pediátrica, HospitalSant Joan de Déu, Universidad de Barcelona.Esplugues de Llobregat, Barcelona. Centro de InvestigaciónBiomédica en Red de Diabetes y EnfermedadesMetabólicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid.(3)Hospital Dr. Josep Trueta e Instituto para la InvestigaciónBiomédica de Girona. Girona.Introducción:La pubarquia precoz (PP) en niñas se define comola aparición de vello púbico antes de los 8 años.Confiere mayor riesgo para el desarrollo de hiperandrogenismoovárico en la adolescencia y comorbilidadesasociadas en la edad adulta. Sin embargo,no existen factores predictivos de esta evolución aldiagnóstico prepuberal de la entidad.La proteína transportadora de hormonas sexuales(SHBG) es sintetizada por el hígado y transportaen plasma andrógenos y estrógenos, regulando suacceso a tejidos diana. Recientemente se ha destacadosu utilidad como marcador de riesgo cardiovascular,asociando niveles bajos con inflamaciónde bajo grado, riesgo metabólico y diabetestipo 2.Objetivos:Evaluar la utilidad de la SHBG como marcador tempranode riesgo cardiovascular en pacientes conPP, en función de sus niveles al diagnóstico de laentidad.Diseño y población:Estudio clínico observacional longitudinal en 22 mujeresjóvenes (edad entre 18,0 y 29,3 años; promedio21,2 ±0.4 años), sin tratamiento hormonal en los3 meses previos y con antecedente de PP debida aadrenarquia precoz (edad al diagnóstico: 6,7 ±0,2años). Variables: Al diagnóstico de la PP, concentracionesde SHBG; en la edad adulta, concentracionesde SHBG y proteína C reactiva ultrasensible(PCR-US).Resultados:Los niveles bajos de SHBG al diagnóstico de lapubarquia precoz [promedio de la desviación estándar(DE) para edad cronológica y estadío puberal-1.0 ±0.2] se asociaron en la edad adulta a unaSHBG más baja y a una PCR-US más elevada (r=0,5; p= 0,01 y r= –0,5; p= 0,02; respectivamente).Conclusiones:Las concentraciones bajas de SHBG al diagnósticode la PP se correlacionaron en la edad adulta conniveles persistentemente bajos de SHBG y con unperfil bioquímico más pro-inflamatorio. Estos resultadossugieren que las concentraciones bajas deSHBG al diagnóstico de la entidad pueden ser predictivasde un perfil de riesgo cardiovascular en laedad adulta, permitiendo identificar tempranamentelas pacientes susceptibles de recibir medidaspreventivas precoces para evitar la progresión apatologías con alta morbimortalidad.DiabetesMP1/d2-018VALORACIÓN DEL SEGUIMIENTO DE PACIENTESPEDIÁTRICOS CON DIABETES MELLITUS TIPO1 TRAS SU TRANSICIÓN A LAS UNIDADES DEADULTOS.M. Martín Frías 1 , M.Á. Álvarez Gómez 2 , R. YelmoValverde 2 , P. Enes Romero 2 , M. Alonso Blanco 2 , R.Barrio Castellanos 2 .(1)Hospital Universitario Ramón y Cajal/Unidad deDiabetes Pediátrica, Madrid. (2) Hospital UniversitarioRamón y Cajal, Madrid.160 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Introducción:El control metabólico de la diabetes mellitus tipo 1(DM1) en la edad pediátrica depende de la colaboracióndel paciente y la implicación de los padres yequipo diabetológico. Al llegar a la edad adulta, lospacientes asumen el control, lo que coincide con elpaso de la unidad de diabetes pediátrica (UDP) a la deadultos (UDA), con distinta aproximación al paciente.Objetivo:Analizar el control metabólico y grado de satisfacciónen un grupo de pacientes con DM1 seguidosen nuestra UDP tras su paso a la UDA.Pacientes y métodos:Estudio retrospectivo mediante encuesta en 50 pacientesadultos (42% mujeres) con DM1. Analizamos:edad de diagnóstico y paso a adultos, tiempode evolución de enfermedad, grado de control metabólico(HbA1c, HPLC-Menarini, vn 5,31±0,31%),presencia de complicaciones de DM1 y característicasdel seguimiento médico. Estudio estadísticorealizado con programa SPSS, versión 17.0.Revisión/ Contacto ApoyoHbA1c HbA1c IMCReciclajeaño 24 horas enfermería(%) 10 años controlados en nuestro hospital.Según el TTOG los sujetos son clasificados acordeal consenso de la ADA 2010.Resultados:De 14 sujetos con FQ > 10 años se realiza TTOGa 12 sujetos (2 sujetos contaban con diagnósticoprevio de DRFQ). Sexo masculino 7/12; edad media12,9 años (10 – 17,9). La edad del diagnóstico deFQ era 0.34 ± 0.38 años y tiempo de evolución enel momento de realización del TTOG era 12,0 ± 2,1años. Los resultados del TTOG se muestran en latabla adjunta. Según el tipo de alteración: 3 DRFQ(2 diagnóstico previo), 3 Intolerancias a los hidratosde carbono y 4 con glucemia indeterminada (picode glucemia superior a 200 mg/dl en algún momentodel test, con determinación a los 120 minutosinferior a 140 mg/dl). En sólo 4 sujetos el TTOG resultónormal.Conclusiones:Los resultados de nuestro trabajo en la línea de otrosgrupos de investigación sugieren iniciar el despistajea edades inferiores a 10 años para obtener un diagnósticoprecoz e iniciar un tratamiento adecuado loantes posible que evite el deterioro de la función pulmonary/o estado nutricional.Basal 30 min 60 min 90 min 120 minCaso 1 84,6 145,8 165,6 142,2 118,8Caso 2 77,4 149,4 174,6 172,8 136,8Caso 3 91,8 127,8 158,4 167,4 124,2Caso 4 95,4 153,0 194,4 183,6 147,6Caso 5 90,0 180,0 201,0 163,8 136,8Caso 6 95,4 183,6 154,8 108,0 109,8Caso 7 86,4 201,6 212,4 115,2 77,4Caso 8 88,2 232,2 173,4 145,8 72,0Caso 9 82,8 120,6 212,4 221,4 169,2Caso 10 93,6 183,6 252,0 221,4 142,2Caso 11 93,6 221,4 286,2 154,8 126,0Caso 12 90,0 234,0 318,6 289,8 234,0Media ± DE 89,1± 5,5 177,7 ± 39,1 216,9 ± 54,0 173,8 ± 50,5 132,9 ± 50,5Tabla.- Valores de glucemia (mg/dl) durante el TTOG35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica161

MP1/d2-020EVALUACIÓN DE LOS NIÑOS TRATADOS ENNUESTRO MEDIO CON INFUSIÓN SUBCUTÁNEACONTÍNUA DE INSULINA (ISCI).J. González de Buitrago Amigo 1 , J.J. Tejado Balsera2 , A. Izquierdo Martín 1 , N. Fuentes Bolaños 2 , M.Núñez Estévez 2 , F. Javier Arroyo Díez 2 .(1)Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres. (2) HospitalUniversitario Materno-Infantil y Perpetuo Socorro.Badajoz.Introducción:El tratamiento con ISCI en edad pediátrica pareceser una buena alternativa a las múltiples dosis deinsulina (MDI) en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1).Objetivos:* Valorar eficacia del tratamiento con ISCI en nuestrapoblación.* Analizar aspectos epidemiológicos, indicacionesy complicaciones.Pacientes y métodos:Estudio retrospectivo de 44 niños con inicio de ISCIen los últimos 3 años en las Unidades Pediátricasde Diabetes de Cáceres y Badajoz.Analizamos HbA1c, dosis de insulina en pre/postiniciode ISCI, indicaciones y complicaciones.Estudio estadístico realizado con el programaSPSS.19.Consideramos diferencias significativas de HbA1c> ±0,5%.Resultados:De 283 pacientes con DM1 en seguimiento, se instaurótratamiento con ISCI en 44, con un rango deedad de 1,08-16,1 y tiempo medio de evolución dela enfermedad de 3,83 años.Las indicaciones fueron hipoglucemias frecuentesen 36 pacientes (81,8%), inestabilidad glucémicaen 25 (56,8%), bajas necesidades de insulina en 7(15,9%), mal control metabólico en 5 (11,4%), necesidadde flexibilizar horarios en 6 (13,6%) y fenómenodel alba en 3 (6,8%).La HbA1c media previa fue de 7,08 %, 7,03% al añode ISCI, 6,98% a los 2 años y 6,96% a los 3 años,sin encontrarse diferencias significativas, aunque símejoró la HbA1c en 3 de 5 pacientes en que seindicó por mal control metabólico.La dosis de insulina previa fue de 0,89 ± 0,19 UI/kg/día y de 0,78 ± 0,17 al año de tratamiento, sindiferencia significativa.En todos los casos, salvo uno, se mantuvo la terapiacon bomba, expresando las familias mejoría enla calidad de vida.Registramos complicaciones importantes en 3 pacientes(2 cetoacidosis y 1 hiperglucemia no corregible).Conclusiones :1. El tratamiento con ISCI demuestra en nuestroestudio ser igual de efectivo en el tratamiento conMDI en términos de HbA1c, aunque ésta no deberíaser la única referencia para valorar la eficacia de labomba en el tratamiento de la diabetes en niños.2. Resulta relevante la mejoría en la calidad de vidareferida por pacientes y padres.3. Consideramos necesarios nuevos estudios valorandootros parámetros de control matabólico comovariabilidad glucémica.162 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

COMUNICACIONESRev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)PÓSTERS35 Congreso de la Sociedad Españolade Endocrinología PediátricaPamplona, 8-10 de Mayo de 2013Crecimientodoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.186P1/d3-021LA TALLA FAMILIAR CLAVE EN EL ESTUDIO DECRECIMIENTOA.Aguayo Calcena (1) , A. Vela Desojo (2) , A. SalomónEstebanez (2) , G. Grau Bolado (2) , A. Rodríguez Estévez(2) , I. Rica Etxebarria (2) .(1)Hospital Universitario Cruces, Sección de EndocrinologíaPediátrica, CIBERDEM, Barakaldo/Bizkaia; (2) Hospital Universitario Cruces, SecciónEndocrinología Pediátrica. BarakaldoLa talla diana (TD) es fundamental para la valoracióndel crecimiento. Muchos pacientes que consultanpor “talla baja” tienen antecedente de tallabaja familiar (TBF), siendo menos frecuente estemotivo de consulta en familias con tallas por encimade la media. Se presentan 5 pacientes condéficit orgánico de GH, que mostraban talla baja,retraso de la edad ósea (EO) y una velocidad decrecimiento (VC) adecuada antes de establecer eldiagnóstico. Tras descartar las patologías no endocrinas,se analizó la GH que resultó insuficiente. LaR.N.M. fue patológica en todos. Dado que uno delos requisitos necesarios para solicitar tratamientocon GH es la VC menor a p25, estos pacientes nose habrían beneficiado en este momento del tratamiento.PACIENTE 1: ♂ 9,2 años; Talla:-2,62 SDS; TD:+1,56SDS; GH tras clonidina e insulina respectivamente:0.9 ng/ml y 0.9 ng/ml; R.M.N.: Hipoplasia hipofisariacon sección tallo y neurohipófisis ectópica.PACIENTE 2: ♂ 10.5 años; Talla:-2.06 SDS; TD:+2,13 SDS; GH tras clonidina: 3.3 ng/ml; GH trasinsulina: 2.2 ng/ml; RMN: Hipoplasia hipofisaria consección tallo y neurohipófisis ectópica.PACIENTE 3: ♀ 6.6 años; Talla:-3.6 SDS; TD: +1.09SDS; GH tras clonidina: 6.8 ng/ml; GH tras insulina:2.6 ng/ml; RMN: Hipoplasia hipofisaria con seccióntallo y neurohipófisis ectópica.PACIENTE 4: ♂ 9.1 años; Talla: -2.9 SDS; TD: -0.3SDS; GH tras clonidina: 2.5 ng/ml; GH tras insulina:1.5 ng/ml; RMN: Hipoplasia hipofisaria.PACIENTE 5: ♂ 10.5 años; Talla: -2.02 SDS; TD: -0.3SDS; GH tras clonidina: 6.8 ng/ml; GH tras insulina:6.7 ng/ml; RMN: Hipoplasia hipofisaria.La VC previa al tratamiento se mantenía en torno alp 25. En los primeros años con GH la VC > p97 entodos [VC en SDS: media +7,5 SDS (r: 4,2-12,36)].Se mantiene el retraso en la edad ósea.Comentarios:- Destacar la importancia de la TD ya que una tallaalta familiar puede llevarnos a infradiagnosticar unadeficiencia de GH.- En todos los pacientes se diagnostica el déficit deGH y se encuentra alteración hipofisaria en la RMN.- La respuesta al tratamiento con GH es espectacularen todos los pacientes.P1/d3-022DESCRIPCIÓN DE UNA NUEVA MUTACIÓN ENHOMOCIGOSIS DE IGFALS CON RESPUESTAPARCIAL AL TRATAMIENTO CON HORMONA DECRECIMIENTO RECOMBINANTEA.M. Velásquez Rodríguez (1) , M. Ramón Krauel (1) , A.Gómez Núñez (2) , A. Campos Barros (3) .(1)Hospital Sant Joan de Déu, Sección de EndocrinologíaPediátrica, Barcelona; Hospital Sant Joan deDéu, Sección de Endocrinología Pediátrica, Barcelona;(2) INGEMM (Instituto de Genética Médica y Molecular),IdiPAZ, UAM, Hosp. Univ. La Paz, Madrid; (3)INGEMM (Instituto de Genética Médica y Molecular),163

IdiPAZ, UAM, Hosp. Univ. La Paz, Madrid y Centrode Investigación Biomédica en Enfermedades Raras(CIBERER, U753), Instituto Carlos III, MadridIntroducción:Mutaciones en homozigosis o heterozigosis combinadadel gen codificante de ALS (IGFALS;16p13.3)causan déficit del crecimiento postnatal asociado aniveles de IGF-I e IGFBP-3 muy disminuidos, indicandoque ALS desempeña una función relevanteen la regulación de la biodisponibilidad de IGF-I circulantedurante el crecimiento.Caso clínico:Niña en seguimiento desde los 3 años por retrasoponderoestatural. Nacida de padres consanguíneosa las 39 semanas con PN 2900 gr (-1,2DE),LN 48 cm (-1,4DE) y PC 34 cm (-0,34DE). TM 150cm (-2,34DE) y menarquia a los 11 años; TP 175cm (-0,36DE) y pubertad normal. TMP 156±5 cm(-1,34±0,83DE). Hipocrecimiento mantenido durantesu seguimiento (ver tabla). Estudios inicialesrevelaron niveles de IGF-I indetectables y pruebasde estimulación de GH con picos máximos de 2,96ng/ml (clonidina), 27,5 ng/ml (L-Dopa/carbidopa)y 7,7 ng/ml (glucagón). Tras el inicio de rhGH (5años 2 meses) se observa mejoría en la talla y VC,con niveles de IGF-1 bajos aunque detectables yniveles de IGFBP-3 indetectables (ver tabla). Tras26 meses se suspende el tratamiento con rhGH pordecisión de la familia lo que provoca una drásticadisminución de la VC (ver tabla). A los 10 años, 1mes inicia pubertad con progresión adecuada. Alos 11 años y 2 meses se realizó TTOG por riesgodescrito de insulinoresistencia, evidenciándose intoleranciaa HC y glucemias superiores a 200 enpuntos intermedios con HbA1C 5,2%.Tratamientocon rhGH(mg/kg/d)Edadcronol.(años)Talla (cm)(DE)Edad ósea(años)IGF‐I(ng/ml)(DE)IGFBP3(µg/ml)Vel.crec.(cm/año) (DE)‐ 3 y 2m 84.5 (‐3,38) 2 y 6m < 25 ‐ ‐‐ 4 y 6m 92,7 (‐3,56) ‐

frecuente fue la macrocefalia relativa/frente abombaday facies triangular. Pacientes con ICR1 hipometilación(2V, 2M) y Duplicación 11p15 materna(1M) asociaban más características del fenotipoclásico que los afectos de mUDP7 (2V, 1M): hemihipertrofia4/5 vs 0/3; y clinodactilia 4/5 versus 1/3.Retraso en lenguaje/THDA en 2/5 y 1/3 (ICR1 vsmUDP7). Disquinesia mioclónica en 1V mUDP7.AF y AP y Evolución del crecimiento con GH en Tabla1.TD (DE)×±DEEG (sem)Pn (DE)×±DELn (DE)×±DEEncontramos diferencias significativas entre VC0 yVC1 (p ,001) IC -3.26/-1.15 (95%) y entre VC0 y VC2(p ,010) IC -3.03/-.52 (95%).No asociación entre genotipo y diferentes variablesauxológicas.Conclusiones:1. Fenotipo clásico más frecuente en ICR1 hipometilación,especialmente la asimetría. Retraso del lenguajesimilar en ambos grupos. 2. Mejoría evidentede VC con GH durante los primeros años y hasta lapubertad, a expensas de un avance en la EO.P1/d3-024DIAGNÓSTICO DE TALLA BAJA EN UNA CON-SULTA DE ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁTRICA DEUN HOSPITAL PROVINCIALP. Sevilla Ramos, M. Alija Merillas, N. López Andrés,G. Arriola PeredaH. Universitario De Guadalajara, GuadalajaraPc (DE)×±DE‐0.7±1.2 36±3 ‐2.7±0.7 ‐4.2±1.6 ‐0.4±1.6×±DE Antes tto 1º año GH 2º año GH Inicio PubertadT DE ‐4.3±1.0 ‐3.5±0.9 ‐3.1±0.9 ‐2.6±1.1VC DE ‐1.0±0.8 +1.9±2.5 * +2.1±1.9 ** +1.8±2.1T/EO DE ‐0.7±1.5 ‐0.6±2.3 ‐1.5±2.4 ‐1.8±1.7Introducción:La talla baja es un diagnóstico frecuente en consultade endocrinología pediátrica. El conocimiento delas características de la patología atendida es clavepara que los distribuidores de salud realicen unaadecuada distribución de recursos.Objetivos:Conocer las características de los pacientes diagnosticadosde talla baja.Material y métodos:Estudio descriptivo retrospectivo de los datos obtenidosde historias clínicas de pacientes menoresde 15 años diagnosticados de talla baja en consultade endocrinología pediátrica de nuestro hospitalprovincial entre 1-1-2009 y 31-12-2011, centro dereferencia para una población de unos 42000 pacientesmenores de 15 años. Variables recogidas:sexo, fecha de nacimiento, edad de primera consulta,diagnóstico siguiendo la clasificación publicadapor la ESPE en 2007, número de visitas realizadasen el periodo de seguimiento y tratamientoadministrado.Resultados:Durante el periodo de estudio fueron valorados enconsulta de endocrinología 989 pacientes, de loscuales 299 fueron diagnosticados de talla baja(30.2%). El 55.2% de los pacientes con talla bajaeran varones y el 44.8% mujeres. La edad mediafue de 6.94 años (+/-3.9), mediana de 7, no apreciándosediferencia de edad por sexo. Los diagnósticosmás frecuentes fueron: talla baja idiopática(TBI) no familiar 32.4%, TBI con retraso constitucionalde crecimiento y pubertad (RCCP) 25.4%, TBIfamiliar 21.4%, talla baja en nacidos pequeños parasu edad gestacional (PEG) 13.1%, déficit de hormonade crecimiento 4% y síndrome de Turner 1% (Tabla1). Los varones fueron diagnosticados más frecuentemente,con una diferencia estadísticamentesignificativa, de déficit de hormona de crecimientoy de RCCP (p 0.045 y p 0.003 respectivamente) ylas mujeres de TBI familiar (p 0.001). El número devisitas medias realizadas fue de 1.4 al año. Recibierontratamiento con hormona de crecimiento recombinanteel 14.5% de los casos.Diagnóstico de talla baja código ESPE Varón Mujer Total Porcentaje Sig. estadística1A. Fallo de crecimiento primario 29 21 50 16.2%1A.1.Talla baja en síndrome definido 2 5 7 2.4% NS 128.6% 71.4%1A.2. Talla baja en PEG 26 13 39 13.1% NS 166.7% 33.3%1A.3. Talla baja en displasias óseas 1 3 4 0.7% NS 150% 75%1B. Fallo de crecimiento secundario 12 4%1B.3 Déficit de Hormona de crecimiento 10 2 12 4.0% p 0.04583.3% 16.7%1C. Talla baja idiopática 237 79.8%1C.1. Talla baja idiopática familiar 24 40 64 21.5% p 0.00137.5% 62.5%1C.1b. RCCD 53 23 76 25.6% p 0.00369.7% 30.3%1C.2. Talla baja idiopática no familiar 49 48 97 32.7% NS 150.5% 49.5%Total1 No significativo16555.2%13444.8%299 100%Conclusiones:-La talla baja supone el 30% de los diagnósticos denuestra consulta.-Los varones son diagnosticados con mayor frecuenciade talla baja.-El 80% de los pacientes fueron diagnosticados dealguna forma de TBI.-Los varones son diagnosticados con más frecuenciade RCCP y déficit de GH y las mujeres de TBIfamiliar.P1/d3-025TALLA FINAL EN PACIENTES CON SÍNDROME DESILVER-RUSSELL (SSR) EN TRATAMIENTO CONGHA. Vela Desojo (1) , N. Portillo Najéra (1) , A. RodriguezEstévez (1) , G. Grau Bolado (1) , A. Aguayo Calcena (2) ,I. Rica Etxebarria (2) .35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica165

(1)Hospital Universitario de Cruces,UPV/EHU, Secciónde Endocrinología Pediátrica. Barakaldo; (1)Hospital Universitario de Cruces,UPV/EHU /Secciónde Endocrinología Pediátrica, CIBERDEM, Barakaldo/BizkaiaIntroducción:Los niños afectos de Síndrome de Silver Russell(SSR) son niños nacidos pequeños para la edadgestacional (PEG). Es un trastorno genético con variosgenes implicados, aunque en más de un 60%se debe a una hipometilación de la región 1 del cromosoma11(Hcr11) y en 10% a una disomía uniparentalmaterna del cromosoma 7 (mDUP7). Ademástienen características fenotipicas muy característicasy otros problemas clínicos.La media de talla final en varones se estima en -3,7SDS y en mujeres de -4,2 SDS, aunque hay gran variabilidadencontrándose la talla final más afectadaen mDUP7. El tratamiento con GH en los PEG estáestablecido en España desde 2003, sin embargoestos pacientes fueron excluidos en la mayoría delos Comités de GH.Pacientes:Presentamos 4 pacientes afectos de SSR que fuerontratados con GH y que han finalizado el crecimiento(Tabla 1).Tabla 1 Talla final en pacientes con Síndrome de Silver-RussellPaciente 1 2 3 4sexo mujer hombre hombre mujerEdad gestacional (semanas) 39 37 40 39Longitud al nacimiento (cm) 43.5 37 45 39Peso al nacimiento (gr) 2200 1.160 2.270 1750Alteración genética mDUP7 mDUP7 Hcr11 idiopáticoEdad inicio de tratamiento (años) 6,6 8.7 9.5 4.5Edad cronológica-edad ósea (años) 0 4 3.5 3.3Talla (SDS)inicio de tratamiento -3.11 -4.16 -4.2 -3.92Talla familiar (TF) (SDS) -0,59 -0.15 1.39 -0.4Años de tratamiento con GH 7,5 6 7 9Inicio de pubertad (IP) 9,66 11.5 12.4 9Talla al inicio de pubertad (SDS) -2.04 -2.31 -2.08 -2.15Mejoría talla hasta pubertad(SDS) 1.07 1.85 2.12 1.77Edad cronológica- Edad ósea (IP) -2 4 2.4 3Estirón puberal (cm) 18.6 21.5 20.2 16.4Edad fin de tratamiento 14.2 15.8 16.45 12.9Talla fin de tratamiento (SDS) -2.83 -2.61 -2.54 -2.28Comentarios:1. La talla al final del tratamiento es similar independientede la mutación que presentan.2. Desde el inicio de tratamiento hasta el inicio depubertad la mejoría de talla está entre 1 y 2 SDS.3. Todos inician pubertad a una edad adecuada.4. Estos pacientes podían ser candidatos a asociaranálogos GnRH al tratamiento con GH en ensayoclínico.5. A pesar de la talla baja final, todos los casos estánsatisfechos con el tratamientoP1/d3-026PERFIL DE SEGURIDAD EN EL METABOLISMOHIDROCARBONADO, LIPÍDICO Y TIROIDEO ENNIÑOS TRATADOS CON GH BIOSIMILARM.J. Rivero Martín, MJ. Alcázar Villar, C. NavarroMoreno, M. Sanz Fernández, P. Pérez SeguraHospital Universitario de Fuenlabrada/ Servicio dePediatría, Fuenlabrada/ MadridIntroducción:Desde la aprobación por la EMEA del uso de GHbiosimilar, el número de pacientes en tratamiento haido en aumento. Los ensayos clínicos han demostradosu eficacia y seguridad, pero son necesariosestudios de farmacovigilancia que refrenden su utilización.Método/objetivo:Se lleva a cabo un estudio retrospectivo de niñoscon déficit de hormona de crecimiento (DHC) y pequeñospara edad gestacional (PEG) tratados conGH biosimilar a fin de evaluar el efecto en el metabolismohidrocarbonado/lipídico y tiroideo.Variables: sexo; peso y talla en diferentes tiemposde estudio (0-3-6-12-24 meses). Parámetros delaboratorio basales y a los 6-12-24 meses: Glucemia,hemoglobina A1C, colesterol, triglicéridos,TSH, y T4L. Se registran otros acontecimientosadversos.Resultados:Se incluyen 18 niños. 4 DGH y 14 PEG (76,5%). Todoslos niños con DHC son varones; en los PEG larelación varones/mujeres fue: 4/10.La DE de talla pasó de -3.18 a -2.43, -2.39 y -2 a los6-12-24 meses (p

Conclusiones:El mayor porcentaje de niños con tratamiento conGH son PEG. Hay una mejoría de talla significativaen el tratamiento con GH biosimilar. GH biosimilarofrece un perfil de seguridad adecuado en cuantoal metabolismo de HC, lipídico y tiroideo a cortomedioplazo. Son precisos estudios de diseño prospectivoy mayor tamaño muestral.ValoresmediosHg A1c (%) Col total (mg/dl) TG (mg/dl) TSH(mcU/ml)basal 4.7 (DE: 0.35) 176.8 ( DE: 22.4) 62.5 (DE:29.8)T4 ( ng/dl)3.1 (DE: 1.6) 1.2 (DE:0.2)6 meses 187.7 (DE: 30) 76.6 (DE: 26) 3.3 (DE: 1.8) 1 (DE: 0.2)12 meses 4.9 (DE: 0.54) 182 (20.43) 65.2 (DE:19.8)24 meses 5.2 (DE: 0.4) 182.8 (DE: 19.2) 73.2 (DE:24.4)2.2 (DE: 0.8) 0.9 (DE:0.1)2.9 (DE: 1.7) 0.9 (DE:0.2)P (sig) ns ns ns ns P< 0.05P1/d3-027ESTUDIO DE EDAD OSEA. VARIABILIDAD INTRA-OBSERVADORS. De la torre Santos (1) , L. Bertholt (2) , E. MaldonadoRuiz (1) , M.L. Ariza Sánchez (1) , M. Cabanillas Boto (1) ,S. Alberola López (3) .(1)Complejo Asistencial de Palencia. Servicio dePediatría, Palencia; (2) Centro de Salud Aguilar deCampoo. Palencia; (3) Centro de Salud Jardinillos.PalenciaObjetivo:Realizar un estudio de evaluación de la variabilidadintra-observador en seis evaluadores en relacióncon los métodos TW2 y TW3-RUS de Tanner y elmétodo de Greulich y Pyle.OBSERVADORCCIBland-Altman(IC 95%) Media de las diferencias Límites de concordancia (95%)T1M1TW2 – T1M2TW20,97(0,95 – 0,98)-0,17 -1,45 a 1,12T1M1TW3 – T1M2TW30,98(0,97-0,99)-0,16 -1,23 a 0,92T2M1TW2 – T2M2TW20,98(0,98-0,99)-0,03 -1,27 a 1,21T2M1TW3 – T2M2TW30,99(0,99-0,99)0 -0,84 a 0,84T3M1TW2 - T3M2TW20,96(0,94 – 0,97)-0,1 -1,9 a 1,7T3M1TW3 - T3M2TW30,97(0,96 – 0,98)-0,07 -1,56 a 1,41G1M1-G1M20,98(0,97-0,99)0 -1,8 a 1,7G2M1-G2M20,98(0,98-0,99)0,04 -1,18 a 1,25G3M1-G3M20,97(0,95 – 0,98)-0,1 -1,6 a 1,4Material y metodos:La población está compuesta por un grupo de 150niños (75 varones y 75 mujeres) a los que se lesrealizó una radiografía de mano izquierda para elestudio de su edad ósea. Los niños proceden detodo el Área Sanitaria y son atendidos por pediatras.El rango de edades se encuentra entre los 18meses y los 18 años. El cálculo de la edad óseaha sido realizado aplicando el sistema TW2 y TW3RUS de Tanner así como el método de Greulich yPyle. Se ha realizado un análisis de concordanciamediante el coeficiente Kappa de Cohen ponderadopara la comparación de los diferentes estadiosde los 13 huesos del método TW2 y TW3 RUS deTanner. Además se aplicó el cálculo del coeficientede correlación intraclase (CCI) y análisis de Bland-Altman para los valores de todas las edades óseas.Las valoraciones han sido realizadas por 6 personasdiferentes: un médico en formación y dos facultativosexperimentados para los métodos de Tannery otro tanto para el método de Greulich y Pyle.Resultados:Los resultados más relevantes se muestran en lasiguiente tabla.Conclusion:La valoración de las edades óseas en la infanciamediante los métodos de Tanner (TW2 y TW3) yGreulich y Pyle obtienen excelentes concordanciasclínicas intra-observador en todos los evaluadores.P1/d3-028DESENSIBILIZACIÓN A MECASERMINA EN UNAPACIENTE ALÉRGICA CON DÉFICIT PRIMARIOIGF1I. López Martínez (1) , D. Gutiérrez Fernández (2) , M.José Anguita (3) , J.L. Lechuga Campoy (4) , E. RomeroCastillo (5) , A-M. Lechuga Sancho (6) .(1)Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno-Infantilde Las Palmas de Gran Canaria, LasPalmas de Gran Canaria; (2) Alergia, Hospital Puertadel Mar, Cádiz; (3) Farmacia clínica, Hospital Puertadel Mar, Cádiz; (4) Pediatría, UCA, Hospital Puertadel Mar, Cádiz; (5) Hospital Puerta del Mar, Cádiz;(6)Pediatría, UCA/UGC Pediatría Hospital Puerta delMar, CádizEl crecimiento longitudinal de los pacientes con déficitprimario de IGF1 (factor de crecimiento similar ala insulina tipo 1), se ve gravemente afectado, condicionandouna talla baja, habitualmente por debajode 3 DE. El único tratamiento disponible para estoscasos es la IGF1 recombinante (mecasermina). Desdeque la FDA aprobase el tratamiento en 2005, sehan descrito reacciones alérgicas en un 8% de sujetostratados en diversos ensayos clínicos. Sin embargosolo se han publicado dos casos de alergiaen pacientes con deficiencia primaria. Presentamosel caso de una paciente con deficiencia primaria deIGF1 y antecedentes de asma y alergias alimentariasy a ácaros, que desarrolla una reacción alérgicatras la administración de mecasermina, consistenteen aparición de lesiones habonosas, primero enpiernas y posteriormente en brazos y tórax al décimodía de tratamiento que obligó a suspender eltratamiento temporalmente. Con el fin de poder continuarla terapia, desarrollamos una pauta de desensibilización,con inyecciones subcutáneas en dosisde concentración creciente, llegando a la concen-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica167

tración comercial, 10 mg/ml, y con una separaciónentre ellas de 15 minutos, hasta alcanzar la dosis de0.12 mg/kg (dosis máxima recomendada). Una horaantes, la paciente fue premedicada con dexclorfeniramina,deflazacort y montelukast. En la actualidadla paciente ha retomado su tratamiento diario, conbuena velocidad de crecimiento y sin notificación denuevas reacciones alérgicas.Conclusión:El tratamiento con mecasermina puede ser continuadoen pacientes con reacción alérgica primariaa ésta, tras someterse a una pauta de desensibilizaciónrápida. Hasta donde sabemos, este el primercaso de desensibilización exitosa a la mecaserminaen un paciente con deficiencia primaria de IGF1.P1/d3-029ENANISMO PRIMORDIAL OSTEODISPLÁSICOMICROCEFÁLICO. DESCRIPCIÓN DE UN PA-CIENTE PORTADOR DE UNA NUEVA MUTACIÓNp.Q396X EN EL GEN PCNT (PERICENTRINA)M.A. Guagnelli Martinez, D. Yeste Fernández,M. del Campo Casanellas, I. Valenzuela Palafoll,A. Carrascosa LezcanoHospital Vall d’Hebron, BarcelonaIntroducción:El Enanismo Primordial Osteodisplásico Microcefálicotipo II (MOPD II) es la forma más frecuentede enanismo primordial. Sus características incluyen:retraso severo en el crecimiento intrauterino,talla baja proporcionada extrema menor al metrode altura en el adulto, fenotipo facial peculiar conmicrognatia y microcefalia severas con cocienteintelectual normal-bajo. Pacientes afectos de estaentidad fueron diagnosticados de síndrome de Seckel,pero durante la última década se han identificado10 genes presentes en diferentes síndromes deenanismo primordial. Entre ellos PCNT, que codificala pericentrina, una proteína presente en los centrosomasque interviene en la regulación de la mitosisy del ciclo celular. Su ausencia determina un númerototal menor de células en el organismo.Presentación:Niña de 2 años y 9 meses de edad, peso 5200g(-5.5DE), talla 66 cm (-7.5DE), PC 39 cm (-8.3 DE).Producto de un embarazo a término, peso al nacimiento1200 g, consanguinidad de los padres, sinotros miembros de la familia afectados. Sus característicasfenotípicas incluyen facies peculiar confrente amplia, puente nasal amplio con alas nasalesdelgadas, micrognatia y cubitus varum izquierdo. Elperfil bioquímico sanguíneo y la determinación dehormonas tiroideas son normales. IGF-I de 75.3 ng/ml, IGFBP3 de 2.5 mg/dl. Pico de secreción máximade GH, 5.4 ng/ml. La serie esquelética muestra huesoslargos de forma tubular con ensanchamiento enlas epífisis, vértebras aplanadas, coxa vara izquierda.La edad ósea estimada es de 18 meses. La RMde región hipotálamo-hipofisaria es sugestiva dehipoplasia hipofisaria. El estudio genético efectuadomediante secuenciación masiva y el análisis delos genes relacionados con enanismo microcefálicopone de manifiesto la existencia de una mutación enhomocigosis en el gen PCNT c.C1186>T que provocala aparición prematura de un codón de paradap.Q396X. Los padres son portadores de la mismamutación en heterocigosis. Esta mutación no ha sidodescrita previamente en la literatura científica.Conclusiones:Las técnicas de secuenciación masiva facilitan laaproximación a las enfermedades con heterogeneidadgenética como el enanismo primordial microcefálico.La relación entre las proteínas reguladorasdel ciclo celular y estos síndromes puede constituirun nuevo modelo de estudio del desarrollo y crecimientohumano.P1/d3-030¿SE PUEDE PREDECIR LA RESPUESTA AL TRA-TAMIENTO CON HORMONA DE CRECIMIENTOEN NIÑOS CON DÉFICIT DE HORMONA DE CRE-CIMIENTO IDIOPÁTICO?R. Fernando Martínez, A. Beisti Ortego, A. De ArribaMuñoz, M. Ferrer Lozano, E. Mayayo Dehesa, J.I.Labarta AizpúnHospital Infantil Universitario Miguel Servet (Serviciode Pediatría), ZaragozaObjetivos:Identificar variables clínicas y analíticas que sirvancomo predictores de respuesta en niños con déficitde hormona de crecimiento idiopático (DGHI) tratadoscon hormona de crecimiento recombinantehumana (rhGH).Material y métodos:Estudio retrospectivo de 30 niños con DGHI tratadoscon rhGH y controlados hasta talla adulta. Se determinaronparámetros perinatales (edad gestacional,longitud, índice ponderal), potencial genético (tallagenética, talla media parental), nivel máximo GH,estadio puberal, auxológicos (talla, IMC, edad ósea(EO), velocidad de crecimiento (VC), pronóstico decrecimiento (PC)) y analíticos (IGF-1, IGFBP-3) enel punto inicial, cuarto mes, primer y segundo añode tratamiento, así como talla adulta. Los resultadosse expresaron en SDS. Se valoró la respuesta al tratamientoa largo plazo mediante cuatro variables:ganancia de talla adulta SDS respecto a talla inicialSDS (TAdultaSDS-T0SDS) y respecto al PC inicial,talla genética y talla media parental. Se analizaronposibles predictores de respuesta.168 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Resultados:Se observó buena respuesta a corto plazo, con un46.7%, 73.3% y 83.3% de buenos respondedores,usando como criterios de buena respuesta a los12 meses la duplicación de VC inicial, aumento VC>2.5 cm/año y aumento VC >1.5SDS, respectivamente.También se constató una buena respuestaa largo plazo, con ganancia media de talla adultade 1,14 SDS (máximo 3,25 SDS). No se halló correlaciónestadísticamente significativa entre gananciade talla (TAdultaSDS-T0SDS) y variables perinatales,sexo, estadio puberal, dosis media, duracióndel tratamiento o grado DGHI.Se hallaron correlaciones estadísticamente significativasentre ganancia de talla (TAdultaSDS-T0SDS)y los parámetros de buena respuesta a corto plazo(VC, incremento de talla), potencial genético, retrasoEO y auxológicos (Tabla).ANEXO. Tabla de correlaciones estadísticamente significativas entre gananciade talla adulta (TAdultaSDS-T0SDS) y los distintos parámetros analizados.PARÁMETROS ANALIZADOS P R 2PREVIO AL TRATAMIENTOT 0 SDS - TmedparentSDS (SDS),001,342 (-)Talla genética SDS ,034 ,151 (+)Talla inicial SDS ,049 ,131 (-)VCprevio-0 (cm/año) ,003 ,274 (-)PC 0 SDS ,030 ,164 (+)Edad ósea retardada relativa inicial en unidades((EO0-EC0)/EC0),016 ,197 (-)4º MES DE TRATAMIENTOA umento talla al 4º mes SDS,001 ,343 (+)VC 0-4m (cm/año) ,003 ,281 (+)VC 0-4m SDS ,000 ,397 (+)Aumento VC al 4º mes SDS (VC0-4m – VCprevio-0) ,000 ,386 (+)1º AÑO DE TRATAMIENTOA umento talla en 1º año SDS,000 ,547 (+)VC0-1a SDS ,000 ,398 (+)Aumento VC al 1º año SDS (VC0-1a – VCprevio0) ,000 ,502 (+)PC 1a SDS ,001 ,383 (+)2º AÑO DE TRATAMIENTOA umento de talla al 2º año SDS,000 ,572 (+)VC 1a-2a SDS ,001 ,460 (+)Aumento VC al 2º año SDS (VC1a-2a – VCprevio0) ,000 ,569 (+)PC 2a SDS ,004 ,387 (+)CRITERIOS DE BUENA RESPUESTA A CORTO PLAZOCriterio de buena respuesta a corto plazo 1 (VC duplicadaa los 12 meses de tratamiento, respecto a la inicial),015 ,195 (+)Criterio de buena respuesta a corto plazo 2 (aumento VCmayor de 2,5cm/año a los 12 meses, respecto a la inicial),003 ,268 (+)Criterio de buena respuesta a corto plazo 3 (aumento VCmayor de 1.5 SDS a los 12 meses, respecto a la inicial),002 ,293(+)ABREVIATURAS UTILIZADAS- T: talla.- VC: velocidad de crecimiento.- PC: pronóstico de crecimiento.- SDS: score de la desviación estándar.- T0 SDS - TmedparentSDS (SDS): diferencia entre talla inicial y talla media parental, expresadaen desviaciones estándar.- VC previo-0: velocidad de crecimiento en el año previo a tratamiento.- PC 0: pronóstico de crecimiento inicial.- EO 0: edad ósea inicial.- EC 0: edad cronológica inicial.- VC0-4m: velocidad de crecimiento entre punto inicial al 4º mes de tratamiento.- VC0-1a: velocidad de crecimiento entre el punto inicial y el 1º año de tratamiento.- PC 1a: pronóstico de crecimiento en el 1º año de tratamiento.- VC1a-2a: velocidad de crecimiento entre el 1º y 2º año de tratamiento.- PC 2a: pronóstico de crecimiento en el 2º año de tratamiento.Las cuatro variables de ganancia de talla adulta secorrelacionaron negativamente con VC previa al tratamiento(p=0.003 R2=0.274, p=0.042 R2=0.145,p=0.035 R2=0.150, p=0.034 R2=0.150, respectivamente).Conclusiones:La mayor ganancia de talla adulta se observó en lospacientes con mayor retraso EO, mayor potencialgenético y mayor retraso de crecimiento previo. Losparámetros auxológicos durante los dos primerosaños de terapia demostraron ser los mejores predictoresde respuesta final y deberían tenerse encuenta para optimizar e individualizar la terapia conrhGH en niños con DGHI.P1/d3-031LA HORMONA DE CRECIMIENTO ES EFICAZPERO ¿SIEMPRE NECESARIA?C. Fernández Ramos (1) , A. Rodríguez Estévez (2) , G.Grau Bolado (2) , A. Vela Desojo (2) , O. Martínez-MúgicaBarbosa (2) , I. Rica Echevarria (2)(1)Hospital Universitario Basurto, EndocrinologíaInfantil, Bilbao, Vizcaya; (2) Endocrinología Infantil.Hospital Universitario Cruces, BaracaldoLa experiencia clínica de tratamiento con hormonade crecimiento (GH) en pacientes deficitarios esamplia. Hemos de valorar los resultados que se obtienencon sentido crítico.Objetivo:Analizar la respuesta al tratamiento con GH en pacientesdeficitarios que han alcanzado su talla final(TF). Ver si existen subgrupos de pacientes con unarespuesta diferente o si hay variables auxológicasque nos determinen la eficacia del tratamiento.Material y métodos:Estudio descriptivo multicéntrico de pacientes deficitariostratados que finalizaron su crecimientoentre 2004-2012. Hemos estudiado talla-SDS y EOal inicio de la terapia y de la pubertad. Hemos establecidosubgrupos en la muestra: Déficit transitorio(T) vs déficit permanente (P) y déficit orgánico (O)vs déficit idiopático (I). Denominamos buena respuestaa una talla final ≥ talla diana. Cálculo de SDSsegún Estudio Transversal Bilbao 2011. Estudio estadísticocon SPSS v17.Resultados:Muestra: 89 pacientes (38% mujeres) procedentesde dos hospitales terciarios. Duración media de terapia:5,3±2,2 años. El 52% de la muestra fueronmaduradores tardíos y el 42% asociaba una tallabaja familiar (TBF). En la tabla se describen lossubgrupos.Respuesta a GH: La eficacia global es buena: elgrupo alcanza su talla diana. Los pacientes que superanla diana (58%) no se diferencian del resto enlas variables estudiadas, salvo en una menor talladiana.La mejoría en la talla-SDS durante el tratamiento esprogresiva: la talla inicial es estadísticamente inferiora la del comienzo de la pubertad y ésta, inferior a su35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica169

(1)Servicio de Pediatría. Hospital Clínico Universitario,Zaragoza; (2) Unidad de Genética Clínica yGenómica Funcional. Departamentos de Farmacología- Fisiología y Pediatría, Facultad de Medicina.Universidad de Zaragoza, Zaragoza; (3) GenéticaClínica, Departamento de Pediatría, Hospital ClínicoUniversitario ¨Lozano Blesa¨, Zaragoza; (4) EndocrinologíaPediátrica, Departamento de Pediatría,Hospital Clínico Universitario ¨Lozano Blesa¨, ZaragozaIntroducción:El síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es unaenfermedad genética rara (OMIM #122470) conafectación multiorgánica que se caracteriza por unfenotipo facial distintivo, retraso del crecimiento prey postnatal, discapacidad intelectual y malformacionesde extremidades superiores.Objetivo:Valoración del crecimiento y del eje somatotropo enun grupo de pacientes con SCdL.Métodos:Estudio observacional y transversal con datos retrospectivosde 8 pacientes con SCdL (6 niños y 2niñas, de 2 a 14 años, 7 prepúberes). Se recogierondatos relativos al crecimiento en el nacimiento, alos 4 años y en el momento actual: peso, talla (Carrascosa,2008), edad ósea (Greulich y Pyle) y talladiana, expresados en desviaciones estándar (DE)para edad y sexo. Los análisis hormonales incluyeronla IGF-1 (ng/mL), IGFBP-3 (μg/mL) y pruebasde valoración de hormona de crecimiento (GH) (estímulocon clonidina y perfil nocturno).Resultados:Al nacer, 6 fueron pequeños para la edad gestacional(PEG), con mayor afectación de longitudque de peso (peso -1,70 DE [-3,46; -0,01], longitud-2,20 DE [-5,2; +0,39]). A los 4 años de vida, dosde los casos presentaron crecimiento recuperador(talla media de -1,9DE [-2,61; -1,19]). En la valoraciónactual la talla se encontró a -1,89DE, a -1,14DEpara su talla diana. El estímulo con clonidina diouna respuesta tras estímulo inferior a 10ng/ml en6/7 (pico medio de 6,28ng/mL [2,33; 8,99]); el perfilnocturno de secreción de GH mostró cifras

pérdidas. El 72,2% están motivados y satisfechos,aunque el 50% cree que no está creciendo bien. Al66,7% les gusta el dispositivo por no ver la aguja,ser de fácil manejo y poder comprobar las dosis.Conclusiones:Según muestra el dispositivo electrónico la adherenciaal tratamiento es claramente mejorable. Unainformación inicial exhaustiva es el 1er paso paramejorarla. Durante la pubertad y adolescencia losque se autoinyectan pierden muchas dosis. La personalidada esas edades, el haber alcanzado unatalla aceptable o próxima a la talla adulta, entreotras, explicarían las pérdidas. Los de clase socialmedia baja muestran mejor adherencia.Misceláneadoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.190P1/d3-035EFECTOS DE LOS CORTICOIDES INHALADOS(CI) SOBRE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA EN NI-ÑOS CON ASMA BRONQUIALA.K. Córdova Salas (1) , I. Guallar Abadía (2) , C. MartínVicente (2) , C. Rueda Caballero (3) , J. I. Labarta Aízpun(2) , A. Beisti Ortego (2)(1)Hospital Miguel Servet/ Endocrinología Pediátrica,Zaragoza; Hospital Miguel Servet. Zaragoza; (2)Hospital Miguel Servet. Zaragoza; (3) Centro AndreaPrader, Gobierno de AragónIntroducción y objetivos:Los corrticoides inhalados (CI) son actualmente eltratamiento de primera línea en el asma. El objetivodel estudio fue valorar si existe afectación enla densidad mineral ósea en niños con tratamientocon CI continuos.Pacientes y métodos:Se realizó un estudio descriptivo-analítico, transversal,en niños con asma bronquial, sin otra patologíacrónica, en tratamiento con CI mayor de 1 año queacudieron a las consultas de Neumología y AlergologíaPediátrica en el periodo de 2011-12. Muestra:36 niños con diagnóstico de asma bronquial, 28fueron de sexo masculino (77,78%) y 8 de sexo femenino(22,22%), la edad media de estudio fue de8,63 años, la edad media de inicio de tratamientocon CI fue de 4,77 años; con duración media deltratamiento de 3,8 años. Parámetros analizados:duración CI, tipo de CI, dosis recibidas, talla, edad,peso, IMC, estadío puberal, estudio de la densidadósea utilizando los métodos de ultrasonido (US) yDXA (absortiometría dual de rayos X) lumbar conconsentimiento de la familia. Resultados. No se encontródiferencias en la talla y el peso con respectoa la media de edad. Con respecto a la densidadósea, el z-score medio fue de -0,56 por el métodode US y de -0,45 por el método de DXA. No encontramosdiferencias significativas en cuanto al Z-scoreentre el uso de budesonida y fluticasona inhaladay tampoco influyó el uso de corticoides orales intermitentes.Los valores de DXA mostraron una buenacorrelación (p=0,043) con los de US al compararlos valores de Z-score de US respecto al de DXA.Conclusión:Nuestros hallazgos indican que el uso prolongadode dosis leves a moderadas de CI en niños asmáticosno influye en la densidad mineral ósea.Crecimientodoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.186P1/d3-036NUEVA MUTACIÓN DEL GEN IGF1R EN UN PA-CIENTE CON TALLA BAJA Y DÉFICIT DE ATEN-CIÓN E HIPERACTIVIDADL. Salamanca Fresno (1) , L. Gutiérrez Pascual (1) , A.Gómez Núñez (2) , M.A. Molina Rodríguez (1) , I. GonzálezCasado (1) , A. Campos Barros (3)(1)Hospital Universitario La Paz / Servicio de EndocrinologíaPediátrica, Madrid; (2) INGEMM (Institutode Genética Médica y Molecular), IdiPAZ, UAM,Hosp. Univ. La Paz; Madrid; (3) INGEMM (Instituto deGenética Médica y Molecular), IdiPAZ, UAM, Hosp.Univ. La Paz y Centro de Investigación Biomédicaen Enfermedades Raras (CIBERER, U753), InstitutoCarlos III, MadridIntroducción:El síndrome de resistencia a IGF-I (SR-IGF1) secaracteriza por retraso del crecimiento intrauterinoy postnatal con niveles normales o supranormalesde IGF-I e IGFBP3, microcefalia acompañadade rasgos dismórficos y déficit intelectualvariable. SR-IGF1 está causado por anomalíasgenómicas o mutaciones que afectan al gen IG-F1R (15q26.3).Caso clínico:Se presenta el caso de un paciente remitido a los10 años por talla baja y estancamiento ponderal.Seguimiento en Neurología desde los 5 años portrastorno por déficit de atención e hiperactividadcon impulsividad y agresividad en tratamiento conMetilfenidato. Entre otros antecedentes destacanenuresis nocturna, alergias alimentarias, asma y estreñimientofuncional. Parto postérmino con peso alnacimiento en -1,99 DE y longitud en -2,42 DE. Antecedentesfamiliares de obesidad e hipotiroidismocon talla diana de 166 + 5 cm. No rasgos dismórficosni alteraciones a la exploración física con pesoen -1,3 DE, talla en -2,01 DE y perímetro cefálico172 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

en -2,35 DE. El estudio de talla baja muestra normalidaden perfil tiroideo, estudio de enfermedadcelíaca negativo y edad ósea acorde a cronológica.Las somatomedinas muestran valores elevados conIGF1: 387ng/mL (P95; 1,68 DE) e IGFBP3: 5,91 ug/mL (P89; +1,26 DE).Estudios moleculares:Análisis mutacional de las secuencias codificantes,transiciones intrón/exón y secuencias reguladorasconocidas de IGF1R mediante HRM y secuenciaciónde las variantes detectadas.Resultados:Se objetiva una mutación puntual de cambio desentido en heterozigosis no descrita previamente:c.2155C>T, que altera un aminoácido filogenéticamentemuy conservado, p.Arg719Cys, localizadoen el exón 10 de IGF1R, dominios de FibronectinaIII y Tyrosin-protein kinase. La misma ha sido clasificadacomo probablemente patogénica por lasherramientas bioinformáticas Align GVGD, SIFT PolyPhen2.2 y MutationTaster.Conclusiones:Hemos identificado una nueva mutación de IGF1Ren heterozigosis asociada a CIR, déficit del crecimientopostnatal, microcefalia y trastornos de laconducta sin otros rasgos dismórficos, en presenciade niveles supranormales de IGF-I e IGFBP3. Serecomienda el análisis mutacional del gen IGF1R enpacientes con niveles elevados de IGF1 y BP3 asociadoa hipocrecimiento pre y postnatal.P1/d3-037CARACTERÍSTICAS NEONATALES Y EVOLUCIÓNHASTA LOS CINCO AÑOS DE NIÑOS NACIDOSPEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL (PEG)CON MENOS DE 1500 GR.C. Luzuriaga Tomás (1) , J.L. Guerra Díez (1) , T. GalvánLuzuriaga (2)(1)Hosp. Univ. Marqués de Valdecilla. EndocrinologíaPediátrica, Santander; (2) Fundación Valdecilla.SantanderIntroducción:Los pacientes pequeños para su edad gestacional(PEG) recuperan crecimiento (90%). Los nacidoscon muy bajo peso (

trica. Universidad y Hospital Clínico Universitario deSantiago de CompostelaEl déficit de GH se define como la combinación deanormalidades auxológicas, clínicas, bioquímicas ymetabólicas causadas por la falta o insuficiencia desecreción de GH. El gen GH1 situado en 17q22.24,codifica un polipéptido de 191 aminoácidos y formaparte de un cluster que incluye 5 genes de estructurasimilar y homología del 92-98%. GH1 es el genmás estudiado en el déficit aislado de la hormonade crecimiento y mutaciones en él han sido detectadasen alrededor del 12,5 y 10% de los casos familiaresy esporádicos, respectivamente.Paciente y métodos:Tabla con datos evolutivos auxológicos y bioquímicos de la pacienteDATOS Inicio de tratamiento ActualmenteEdad cronológica 3 años 6 meses 7 años 3 mesesBIOQUÍMICA HORMONALTSH (mUI/L) 2,5 1,54T4L (ng/mL) 1,04 1,12IGF1 (ng/mL) 25 319IGFPBP-3 (g/mL) 1,1 4,7Máximo pico de respuesta en dos2,3 ___pruebas de estimulación de GH (ng/mL)AUXOLOGÍATalla diana (SDS) -0,54 -0,54Talla (cm) 84,2 120,6Talla (SDS) -4,04 -0,58Velocidad de crecimiento (SDS) -2,35 +2,86Talla parental ajustada (Talla-TD; SDS) -3,50 -0,04Edad ósea (G&P) 1 año 9 meses 7 años 3 mesesDesarrollo puberal (Tanner) M1P1 M1P1Niña de 7,3 años de edad que consultó a los 3,4años por presentar grave retraso del crecimiento.Producto de un embarazo gemelar dicigótico.Parto a término por cesárea. Peso de RN: 2.360 gr(SDS-2,22). Longitud RN: 43 cm (SDS-3,87). En elperiodo neonatal muestra ictericia y episodios dehipoglucemia. Fenotipo sugerente de déficit deGH. También presenta estrabismo convergente. Lahermana gemela tiene un crecimiento normal y nose observan rasgos reseñables. Talla Diana: 160,3cm (SDS: -0,54). Auxología y datos bioquímicos aldiagnóstico (ver tabla). Cariotipo: 46XX. RNM de regiónhipotálamo hipofisaria: Normal.*Análisis genético del gen GH1: amplificación porPCR y secuenciación cíclica de todos los exones,zonas flanqueantes y región promotora proximal. Lapaciente presenta en el intrón 3, en heterocigosis, lamutación c.291+27G>A, no descrita con anterioridad.El estudio fue realizado también en la hermanay padres que no muestran la alteración encontrada.*Evolución: Se inició tratamiento con hormona decrecimiento a los 3,6 años a una dosis de 0,025 mg/kg/día. La paciente ha mostrado una mejoría clínicaimportante con una variación de SDS de talla de:+3,46 (ver tabla). Se corrigió el estrabismo luego deintervención oftalmológica.Conclusión:Se presenta el fenotipo, evolución clínica y respuestaal tratamiento con GH en una paciente con unamutación de novo en el gen GH1, c.291+27G>A,que afecta el procesamiento del mRNA debido aque está localizada en un enhancer de splicing intrónicoy que se describe, por primera vez, comocausa de Déficit de GH tipo II.P1/d3-039HIPOCRECIMIENTO POSTNATAL EN PACIENTECON MUTACIÓN EN HOMOCIGOSIS DE IGFALSL. Ruiz Pérez (1) , M. Zapico Álvarez-Cascos (1) , A.Campos Barros (2)(1)Unidad de Endocrinología infantil. Hospital GeneralUniversitario de Alicante, Alicante; (2) Instituto deGenética Médica y Molecular. Hospital UniversitarioLa Paz. MadridIntroducción:Los pacientes con deficiencia primaria de IGF-1 presentanun déficit del crecimiento postnatal asociadoa niveles muy disminuidos de IGF-1 e IGFBP3, enpresencia de niveles normales o elevados de GH.Estudios recientes muestran que mutaciones delgen codificante de ALS (IGFALS) representan undefecto molecular frecuente en dichos pacientes, loque indica que ALS desempeña una función importanteen la regulación del crecimiento postnatal.Caso clínico:Niño de 4 años que consulta por talla baja. Antecedentespersonales: Recién nacido a término conpeso adecuado a edad gestacional (peso: 2670 kg).Antecedentes familiares: Talla paterna 168 cm; tallamaterna: 156,6 cm. Talla diana: 168,8 cm. Exploraciónfísica: Peso: 12,3 Kg (DE: -2,15), Talla: 89,9cm (DE: -3,84). Velocidad de crecimiento: 3,4 cm/año (DE: -3,38). Pruebas complementarias: Edadósea: 3 años y medio; IGF-1 < 10 ng/ml, IGFBP-3

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRATAMIENTOCON HORMONA DEL CRECIMIENTO EN NIÑOSPEQUEÑOS PARA SU EDAD GESTACIONAL:ANÁLISIS INTERMEDIO A 3 AÑOS. ESTUDIOMULTICÉNTRICOJ.P. López Siguero (1) , M.J. Martínez-Aedo (2) , J.A.Bermúdez (3) , N. Cabrinety (4) , J.L. Lechuga (5) , A.Gutiérrez (6) , F. Macias (7) ; M. Núñez (8) ; J. Bosch (9) ,R. Espino (10) ; R. Torralva (11) .(1)Hospital Materno-Infantil, Málaga; (2) HospitalMaterno-Infantil de Málaga; (3) Hospital Virgen Macarenade Sevilla; (4) Hospital Sagrado Corazónde Barcelona; (5) Hospital Virgen del Mar, Cádiz;(6)Hospital de Murcia; (7) Hospital de Jerez; (8) HospitalMaterno-Infantil, Badajoz; (9) H. Arnau de Vilanova;(10) H Virgen de Valme, Sevilla; (11) Merck,MadridSe presentan los resultados de eficacia y seguridaddel análisis intermedio a tres años del estudio multicéntricoobservacional (SGA 27143) de una cohortede niños pequeños para su edad gestacional (PEG)tratados con hormona del crecimiento (GH).Objetivos:Primario: Estudiar cambios en la sensibilidad a lainsulina (HOMA) que pudiesen asociarse a un riesgode desarrollo de diabetes tipo II, junto a otrosfactores de síndrome metabólico.Secundarios: Describir los cambios auxológicostras tratamiento con GH.Métodos:Estudio observacional, no aleatorizado, abierto, deuna cohorte de niños PEG tratados con GH con criteriosde inclusión del Ministerio de Sanidad.Sujetos:299 sujetos recibieron al menos una dosis de GH(población de seguridad) (54% varones). 272 deellos continúan en seguimiento, y 147 han cumplidoal menos un año de tratamiento. El tratamiento comenzóa una edad media de 7.4 (2,8) años.Variables:Datos demográficos: edad cronológica y sexo. Datosauxológicos: peso y altura basal, altura y peso elprimer, segundo y tercer año, edad ósea, velocidadde crecimiento y HOMA.Análisis estadístico:Descriptivo de variables expresadas como media(SDS) y desviación estándar entre años.Resultados:Ver tabla. No se encontró relación entre el HOMAy el resto de variables estudiadas (p

Se valoró: sexo, edad al debut, criterios de CAD yprocedencia geográfica. Se agruparon los quinquenios2.002-2.007/2.008-2.012 (campaña CAD).Resultados:93 de menores de 14 años debutaron. Incidenciamedia 1/3.952 niños/año. 49% niños (46/93) y un48% cumplieron criterios de CAD (45/93). Predominórango de edad entre 3-10a (42%), seguido deadolescentes (31%) y pre-escolares (23%). Solo el9% (8/93) fueron extranjeros. Si se diferencia porquinquenios la prevalencia asciende de 1/5.820 niños/añoa 1/3.472 niños/año (p:0.002), la incidenciade CAD pasa del 65 al 35% (p:0.001), el rango deedad puberal desciende del 40 al 24% (p:0.01) yasciende el rango de edad de pre-escolar del 12al 32% (p:0.005), los 8 niños extranjeros están en2º quinquenio. Así además se considera nacionalidad,en el grupo de niños españoles la CAD pasadel 65% a tan solo el 15% en ambos quinquenios,mientras que el 100% de los niños extranjeros debutaronen CAD.Conclusión:La incidencia de DM tipo1 se ha visto incrementadaen nuestro medio junto a la llegada de niños deotras nacionalidades. La edad al debut ha variadohacia el pre-escolar/lactante, colectivo de más riesgo.Las campañas de sensibilización han contribuyendoa un diagnostico más precoz y sin CAD; peroel colectivo de niños inmigrantes sigue siendo, porsus peculiaridades sociales, el más frágil es esteaspecto y el de mayor riesgo de debutar con CADsevera.P1/d3-042GLUCOSURIA RENAL AISLADA: MARCADORPRECOZ DE DIABETES MELLITUS TIPO I AU-TOINMUNEO. Patiño Hernández, C. Bezanilla LópezH.U.Fundación Alcorcón, MadridIntroducción:La DM tipo I es una patología consecuente de ladestrucción de las células beta del páncreas. LaADA diferencia dos grupos: paciente con presenciade autoinmunidad e insulinitis, y aquellos con carenciaintensa de insulina sin autoinmunidad.La alteración de la glucemia se presenta cuando seha destruido aproximadamente el 80% de las célulasbeta. El estudio de diabetes debe realizarseante la aparición de síntomas cardinales, siendo elprimero la poliuria debida a la glucosuria. La presenciade anticuerpos circulantes no condiciona laaparición de diabetes, pero la presencia de más deun tipo de anticuerpos, principalmente los GAD aumentasu especificidad.Caso clínico:Niña de 6 años y 8 meses derivada por glucosuriasin hiperglucemia en el contexto de una cistitis.Ausencia de síntomas cardinales salvo polidipsiadesde siempre. Sin antecedentes personales ni familiaresde interés.Analítica sanguínea: Glucemia 70 mg/dL, Insulina6,07mUI/mL, Péptido C 0,67ng/mL, HbA1c 5,4%,Ac. AntiGAD 1,62U/mL, Ac. Antiinsulina 8,96;Ac anticélula beta

1 en nuestro hospital, que atiende a más de la mitadde los 194.539 niños menores de 11 años de nuestracomunidad, y aproximar cifras de incidencia ennuestra población de referencia y sus variacionesen estos 10 años.Material y métodos:Estudio retrospectivo de los pacientes que debutaronen nuestro hospital entre el 1-1-2003 y 31-12-2012. Datos de los casos recogidos del registro dediabetes tipo 1 de nuestra sección. Para los cálculosde incidencia se han añadido los pacientesdiagnosticados en la clínica privada que compartenuestras áreas de referencia y se han excluidoaquellos que ingresaron en nuestro hospital sin pertenecera dichas áreas y un paciente de más de 11años que ingresó en 2003. Datos poblacionales delCentro Regional de Estadística de Murcia.Resultados:En estos 10 años han debutado en nuestro hospital232 pacientes: 121 niños (52.2%) y 111 niñas(47.8%), la edad media al diagnóstico es de 5.4años (8 meses-11 años 6 meses) y la HbA1c 11.5%(6.3-17.3). El 36.2% debutaron con cetoacidosis(31.2% si excluimos los derivados desde otrasáreas). De los 242 pacientes totales, 72 se diagnosticaronen otoño (29.7%) siendo octubre y marzo losmeses con mayor número de debuts. Coincidiendocon los estudios publicados, la mayor incidencia laencontramos en el grupo de 5-9 años con un picode 49,54/100000 en 2007. La incidencia en menoresde 11 años alcanzó 30,14/100.000 hab/año en2008, y los últimos años se mantiene en valores>20.Conclusiones:Nuestras tasas de incidencia son altas, y dado queen nuestro hospital sólo ingresan menores de 11años, sospechamos que la incidencia en nuestracomunidad entre los menores de 15 años es elevada,similar a la publicada en otras comunidadesespañolas los últimos años.La variación estacional en los debuts no es tan marcada,probablemente porque la variación anual detemperaturas en nuestra región tampoco lo es. Llamala atención el descenso del número de debutsen los años 2009-2010, coincidiendo con la epidemiamundial de gripe A.P1/d3-044UTILIDAD DEL CATÉTER SUBCUTÁNEO (INSU-FLON) EN NIÑOS CON DIABETES TIPO 1C. Freijó Martin, M.l. Bertholt, J Domínguez Carral,I. Palenzuela Revuelta, A. Rebollo RebolloHospital Universitario Marqués de Valdecilla, SantanderEl tratamiento del niño diabético se realiza conmúltiples dosis subcutáneas de insulina. Esto enocasiones representa un gran problema sobre todopara niños más pequeños. Con el uso del catétersubcutáneo insuflon* se evitan las inyecciones deinsulina ultrarrápida mejorando el control de la diabetesy la calidad de vida del niño y de los padres.Objetvo:Estudiar el uso del insuflon* (IF) para inyeccionesde insulina ultrarrápida, valorando el estado de satisfacción,el control de la HBA1c y variaciones enlas dosis de insulina.Método:11 pacientes accedieron al estudio, se valoró laedad, sexo, la HBA1c, dosis de insulina antes delIF y a los 3 ó 6, estado de satisfacción, uso de bolosextra cuando se detectaba una hiperglucemiaimportante fuera de las comidas. Todos los pacientesrecibían una dosis de insulina glargina mañana,mediodía o noche y 3 ó 4 dosis de insulina glulisina,aspartica o lispro. Además se les indicaba el usode una pomada anestésica (Emla ® ) en la zona depunción del catéter 15 minutos antes. El análisis estadísticose realizó mediate el SPSS.15Resultados:De los 11 pacientes 7 mujeres (64%), edad media7.5 (4.2-12.3),media de HBA1c antes del IF 8.1 (6.8-10.3) media HBA1c posterior al IF 7.3 ( 6.2-7.9), ladosis media de insulina previa en U/kg/día 0.63(0.4-1) y la posterior 0.7 (0.55-1), existiendo una diferenciaestadísticamente significativa (P

Introducción:En pediatría la forma más frecuente de diabeteses la tipo 1, pero también se han descrito formassecundarias a fármacos, entre ellos los corticoides,empleados en la infancia de forma prolongada y aaltas dosis en muchas enfermedades, tales como elsíndrome nefrótico. Se han publicado algunos pacientesque asocian este síndrome con la diabetestipo 1, en algunos casos diagnosticándose concomitántemente.Caso presentado:Mujer de 5,5 años, sin antecedentes de interés, queconsulta por poliuria, polidipsia y pérdida de 3 kgde peso tres semanas después de iniciar tratamientocon prednisona (60 mg/m 2 ) tras diagnosticarsede síndrome nefrótico. Presentaba glucemia 770mg/dl, equilibrio ácido base normal y cetonuria negativa.En el estudio de autoinmunidad se detectananticuerpos anti-GAD y anti IA2 positivos. Se tratócon insulina que fue suspendida a la vez que loscorticoides, quedando normoglucémica durante 5meses. Tras un segundo brote con necesidad decorticoides se reinstauró la insulina, sin poder suspenderseposteriormente.Conclusiones:La hiperglucemia elevada sin cetonuria ni acidosispresentada al iniciar tratamiento con altas dosis decorticoides y reversible tras su suspensión definela diabetes esteroidea. Sin embargo, la presenciade autoinmunidad pancreática y, sobre todo, la evolución,sugieren el diagnóstico de diabetes tipo 1,mucho más frecuente en los niños. El diagnósticode diabetes esteroidea en edades prepuberalesrequiere un largo seguimiento evolutivo para serconfirmado.P1/d3-046ESTUDIO DE MICROBIOTA INTESTINAL EN NI-ÑOS CON DIABETES MELLITUS TIPO 1I. Leiva Gea (1) , J.P. López Siguero (1) , M.J. MartínezAedo (1) , I. Queipo Ortuño (1) , F. Soriguer Escofet (2) , A.Urda Cardona (1)(1)Hospital Materno Infantil Carlos Haya, Malaga; (2)Hospital Civil (Malaga)Material y métodos:El estudio incluye 8 niños de raza caucásica conDM1 con 6.83 ± 0.6 años de edad y 8 niños sanosde raza caucásica con 7.29 ± 0.89 años de edad.Los niños diabéticos fueron tratados y monitorizadosacorde a protocolos médicos estandarizados,todos ellos se encontraban en tratamiento intensivode insulinoterapia a través de infusión continuade insulina (ISCI). Se excluyeron aquellos pacientesafectos de otras enfermedades. Los sujetosdel estudio no recibieron tratamiento antibiótico,probióticos, prebióticos o cualquier otro tratamientomédico que pudiera influir en la microbiota intestinalen los últimos 3 meses antes del inicio delestudio.Hemos estudiado la composición de la microbiotafecal entre sujetos sanos y sujetos con DM1a travésde perfil molecular DGGE, análisis de clustersmediante dendograma filogenético UPGMA, secuenciacióny análisis qPCR real time. La DGGE esconsiderada una herramienta semicuantitativa paramonitorización de dinámica de las especies bacterianaspredominantes de la microbiota fecal, el análisisadicional con qPCR real time fue realizado paraobtener una estimación cuantitativa de los cambiosencontrados en la microbiota intestinal entre ambosgrupos.Resultados:En niños con DM1, encontramos un aumento en lafrecuencia de Bacteroides, Clostridium, Veillonella,Bacillus y Eggerthella asi como una desapariciónde Prevotella y Bifidobacterium comparado con niñossanos.Estos resultados sugieren que los géneros de microbiotadominante son diferentes en niños conDM1 comparados con niños sanos.La microbiota intestinal en niños diabéticos fue menosdiversa que la microbiota intestinal en niñossanos. Diferencias significativas entre diabéticos ysanos en número de Bifidobacteria, Lactobacillusy Clostridium y ratio Firmicutes/Bacteroidetes. Ademasla cantidad de bacterias productoras de ácidoláctico, productoras de butiratao y bacterias degradadorasde mucina, esenciales para mantener laintegridad intestinal, fueron significativamente másbajas en diabéticos que en niños sanos.Estas diferencias bacterianas podrían ser responsablesde la alteración de la permeabilidad intestinalpreviamente descrita en sujetos con DM1. Estoshallazgos podrían ser útiles para desarrollar estrategiasde control de desarrollo de DM1 a través dela modificación de la microbiota intestinal.P1/d3-047ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DEL INICIO DE DIA-BETES MELLITUS TIPO 1 EN NUESTRA ÁREA SA-NITARIA.S. Pereiro Fernández, J.L. Chamorro Martín, C.L.Rey Cordo, L. Caride López, D. González Lestón,J.R. Fernández LorenzoComplejo Hospitalario Universitario de Vigo/ Serviciode Pediatría, Vigo/ Pontevedra178 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Introducción y objetivos:En los últimos años se ha observado un aumentode la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 a nivelmundial. El objetivo de nuestro estudio es definir lascaracterísticas clínico-analíticas y epidemiológicasal debut y conocer la evolución de los pacientesdiagnosticados de DM1 en nuestra área sanitaria.Métodos:Estudio observacional retrospectivo de seguimientolongitudinal de los pacientes diagnosticados de iniciode DM1 en nuestro centro entre el 1 de enero de2001 y el 31 de diciembre de 2011.Resultados:Se han incluido en nuestro estudio 118 pacientes. Laincidencia anual de DM1 se estimó en 14.7/100.000menores de 15 años. El 57.6% fueron varones. Lamedia de edad al diagnóstico fue de 7.78+/- 3.95años. Un 11.9% de los pacientes tenía antecedentesfamiliares de DM1 y un 40.7% de DM2. Lossíntomas más frecuentes fueron la poliuria y la polidipsia.La media de días hasta el diagnóstico fuede 19.60 +/- 15.78 días. Se ha encontrado una relaciónestadísticamente significativa entre las cifrasde HbA1c y pH y el tiempo de evolución. Un totalde 52 pacientes presentaba cetoacidosis. Se haencontrado una relación estadísticamente significativaentre la presencia de anticuerpos antiinsulina yla edad al diagnóstico, así como entre la presenciade estos anticuerpos y el debut con cetoacidosis.Se realizó el seguimiento de los pacientes a travésde las medias de HbA1c a los 6 meses, al año, dosy cinco años del diagnóstico, observándose cifras2a. Índice desensibilidad >150 mg/dl/UI. Deseo de los padresde no usar jeringuillas. Rechazo de dispositivostipo Insuflow ® . No posibilidad ISCI. Uso de insulinaaspártico (Codigo autorización Ministerio FarmacoExtranjero 011813) mediante NOVO RAPIDPENFILL CARTUCHOS ® . Estudio comparativo. IBMSPSS Stastistics 19.0., muestras pareadas no paramétricon

HbA1c (DCA): 7.4%[6.4-8.2], Glucosa preprandial118 mg/dl[65-185], Glucosa postpandrial 168 mg/dl[105-195], necesidades: 0.68 UI/kg/día[0.45-0.88], sensibilidad 168 mgr/dl/UI [135-280] y Encuesta7.2 puntos [6-8]. Tras 3 meses de uso: HbA1c(DCA): 7.5% [6.8-7.9]p:0.68, necesidades: 0.85 UI/kg/día[0.77-1.05] diferencias p:0.01 IC95%[0.12-0.34], sensibilidad 148 mgr/dl/UI [125-205] p:0.001,y Enc 8.1 puntos [7-9].Conclusión:La mejora de calidad de vida percibida por lospadres junto al bajo coste de la medida define elpotencial de esta forma galénica como transiciónhacia dispositivos tipo adulto.P1/d3-049SINDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO Y DIABE-TES MELLITUS TIPO 1 EN LA EDAD PEDIÁTRICA:UNA ASOCIACIÓN INFRECUENTEM. Doyle Sánchez, M.Ll. González Castillo, C. SánchezGonzález, R. Ruíz CanoComplejo Hospitalario Universitario De Albacete,AlbaceteIntroducción:La asociación de diabetes mellitus (DM) y síndromenefrótico (SN) no relacionado con nefropatía diabéticaes muy rara (1/3.000.000). Es una asociaciónescasamente citada en la literatura, siendo sólo doslos casos en que la patología renal precede al desarrollode DM.Caso clínico:Niño de 10 años diagnosticado de SN idiopáticosensible a corticoides con recaídas infrecuentesa los 3 años. Antecedentes familiares: MadreDMID. No antecedentes familiares de enfermedadrenal.Evolución:6 años: en el contexto de recaída nefrótica entratamiento con prednisona, presenta clínica depoliuria/polidipsia, glucemia capilar en ayunas de240 mg/dl, Hb A1c 6,5%, glucosuria y cetonuriasin acidosis. El paciente precisa insulinoterapiadurante una semana. Se inicia pauta de reducciónde esteroides y se asocia ciclofosfamida 2 mg/kg/día durante un mes y medio no objetivándose recaídasposteriores. Mantiene un aceptable controlglucémico sin insulina, aunque persisten cifraspostprandiales elevadas (190 mg/dl) a pesar dehaber suspendido el tratamiento con esteroides,por lo que se amplía el estudio obteniendo valoresen rango normal de C3, C4, ANA, anticuerposantiendomisio, anti- GAD y antinsulina, péptido C,ICA, C1q, C1 inhibidor esterasa. Estudio genéticoMODY 2 y 3 negativo.Estudio genético:HLA DRB103 (asocia DM), HLA B44 (asocia SN) yHLA A 24 (asocia ambos).8 años: clínica cardinal de diabetes y HbAc1 9, 7%por lo que se inicia tratamiento domiciliario con análogosde insulina con buenos controles glucémicos. Seobtienen valores de péptido C bajo, anti GAD negativoy estudio para MODY 5 negativo. Se repite estudiode autoanticuerpos anti- IA2, anti GAD y anti insulina(IAA) siendo positivos. Se amplía estudio a los progenitoressiendo los anti GAD positivos en la madre.Discusión:La diabetes inducida por esteroides, rara en pacientespediátricos sin predisposición genética,es transitoria y no suele asociar cetonuria ni acidosis.El efecto de la ciclofosfamida prolonga la fasede “luna de miel” de la DM. Debemos sospecharMODY 5 y 3 en aquellos pacientes con clínica cardinal,autoanticuerpos negativos y afectación renal.La aparición reciente de proteinuria, no es indicativode nefropatía DM.P1/d3-050CAMBIO DE DIAGNÓSTICO DEL TIPO DE DIA-BETES A PARTIR DEL DEBUT DIABÉTICO DE SUHIJA.M.V. Borrás Pérez (1) , R. Martinez Salazar (2) , I. HernándezMonleon (1) , M. Català Puigbó (1) , L. A. CastañoGonzález (2)(1)Hospital General Granollers, Granollers, Barcelona;(2) Hospital de Cruces, BilbaoIntroducción:El diagnóstico de diabetes (DM) monogénicas originadaspor defectos genéticos de la célula betadebe ser considerado en cualquier paciente conDM antes de los seis meses, diabetes familiar, DM1o DM2 con datos no concordantes y ante diversossíndromes asociados con DM. Se presenta un casode DM neonatal que motivó la revisión del tipo deDM del padre, diagnosticado previamente en el serviciode pediatría.Caso clínico:Lactante niña de 7 meses. Sus padres consultan enurgencias al detectar hiperglucemia en muestra capilarrealizada al observar durante los días previosdecaimiento, avidez por los líquidos y mayor diuresis.Antecedentes:1er embarazo 40 semanas. PN: 2.820 gr. (P10).Talla:48.5 cm (P25-50), PC: 34 cm (P50). Desarrollocorrecto. Padres jóvenes no consanguíneos. Abuelopaterno DM 2. Padre, 30 años con DM insulinodependiente desde los 5 meses, CAD al diagnóstico.Buen control metabólico sin complicaciones.180 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Tratado con pauta basal-bolus.Ex. física: BEG, Bien nutrida e hidratada. Peso: 7 kg(P25). Talla: 65 cm (P25).Analítica en urgencias: Glucemia 600 mg %. No cetonuria.Ionograma normal. Ph: 7,35; Bicarbonato:30 mm/L.Tratamiento con insulina ev las primeras 12 horas yposteriormente análogos de insulina rápida y basal.Exploraciones complementarias: Péptido C: 1,3 ng/ml (0,9-7,1), HbAIC: 8,9% (3.5 -4.8). AutoanticuerposAnti-GAD, Anti-IA2A: negativos.Análisis genético: Mutación del exón 3 p leu 105pro, c 314 t>c del gen de la insulina.Cambio en heterozigosis de la timina por citosina,no descrito en la literatura. El padre presenta la mismamutación.Comentarios:Muchos pacientes con DM monogénicas están inicialmentemal diagnosticados como DM1 o DM2.Hay que hacer una correcta selección entre los pacientesy sospechar la entidad ante: DM en los seisprimeros meses de la vida, DM con clara herenciafamiliar, DM sin autoanticuerpos positivos, DM conpersistencia del péptido C después de tres años deldiagnóstico. El diagnóstico definitivo se realiza medianteel estudio del ADN para la búsqueda de lasmutaciones. Hay que restringirlo a pacientes bienestudiados y con un alto grado de sospecha clínica.P1/d3-051DEBUT DIABÉTICO EN ESCOLAR CON HIPER-GLUCEMIAS DE REPETICIÓN, AUTOINMUNIDADPANCREÁTICA POSITIVA Y GENÉTICA DE RIES-GOA.D. Alcalde de Alvare, J. Yebra Yebra, M. MagdalenaHawkins Solis, A. Tagarro García, J. Rizo Pascual,A. Cañete DíazHospital Infanta Sofía, San Sebastian de los Reyes,MadridEn el momento del diagnóstico la Diabetes Mellitustipo I suele presentarse de tres formas: típica (hiperglucemiay síntomas cardinales), cetoacidótica grave,o casualmente cómo una hiperglucemia moderadaasintomática. Otras formas son excepcionales.Presentamos una paciente de siete años y 5 meses,con antecedentes de asma bronquial, seguida enconsultas de Endocrinología Pediátrica por hiperglucemiasen el contexto de administración de corticoticoides,que ingresa en planta de pediatría pordebut diabético.Doce meses antes del debut ingresa por neumoníacon derrame, evidenciándose hiperglucemia de400 mg/dl, glucosuria (sin cetonuria) tras la administraciónde corticoides i.v.Precisa insulinoterapia (con aportes máximos a0.86UIKg/día) durante 5 días. Al alta mantiene glucemiasprepandriales normales persistiendo laspostpandriales en torno a 230-240 mg/dl, por lo quese indican controles en domicilio. Se revisa una semanadespués en consultas de pediatría, permaneciendoasintomática y con controles normalizados.Se realiza estudio ambulatorio dónde presenta HLADR3 positivo, insulina y péptido C normales, HbA1c5.4% (NGSP), antiGAD (2000.00 U/ml) y antiislotespancreáticos, antitransglutaminasa y antiendomisio,positivos y anticuerpos antiinsulina negativos,con sobrecarga oral de glucosa normal.Reingresa a los 7 años y un mes por broncoespasmomoderado en el que vuelve a precisar corticoterapiaoral, detectándose nueva hiperglucemia de400mg/dl, con glucosuria y sin cetonuria. Se suspendeel tratamiento corticoideo y se inicia insulinoterapias.c (aportes máximos de 0.75UI/kg/día)durante 3 días, con normalización de controles glucémicosposteriores.Reingresa en Pediatría cuatro meses más tarde refiriendoenuresis nocturna y polidipsia de tres díasde evolución detectándose, en domicilio, glucemiacapilar de 500 mg/dl. Sin otros síntomas cardinales,ni procesos intercurrentes, ni tratamientos farmacológicosconcomitantes. Presenta pH venosonormal, glucemia venosa 511 mg/dl, glucosuria sincetonuria, cetonemia 0.2 mmol/L, iones y creatininanormales, glicohemoglobina 8.5%, anticuerposantimicrosomales positivos, función tiroidea normal,edad ósea acorde con la cronológica y fondo de ojonormal. Nuevo estudio de autoinmunidad pancreáticay ac. anti-transglutaminasa tisular continúansiendo positivos.El seguimiento y estudio ambulatorio de los cuadrosde hiperglucemia puede ayudar, en algunoscasos, a la detección temprana del debut diabéticoy a la prevención de las complicaciones al diagnóstico.P1/d3-052EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUSTIPO 1 EN LA POBLACIÓN PEDIÁTRICA DE BA-DAJOZ (1996-2011)N.A. Fuentes Bolaños (1) , F.J. Arroyo Díez (1) , A. RodríguezGonzález (2) , J.J. Tejado Balsera (1) , J.P. LópezSiguero (3) , M. Núñez Estévez (1)(1)Servicio de Pediatría. Hospital Materno Infantil.Complejo Hospitalario Infanta Cristina. Badajoz; (2)Atención Primaria. Valladolid.; (3) Servicio de Pediatría.Hospital Carlos Haya. Málaga35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica181

Los estudios europeos sobre la incidencia de DiabetesMellitus tipo 1 (DM1) demuestran gran variabilidad,con un preocupante aumento en los últimasdécadas. Apuntan también, la necesidad de hacerestudios estandarizados, que sigan las mismas directrices,a fin de ser comparables.Nuestro objetivo es conocer la incidencia de DM1en la población pediátrica de Badajoz y definir suscaracterísticas clínico-epidemiológicas.Método:Estudio retrospectivo del debut diabético en la provinciade Badajoz entre 1996 y 2011 en menoresde 14 años. Las variables analizadas fueron: edad,sexo, año del debut, categoría poblacional, antecedentesfamiliares de DM1, forma de debut y valorde HbA1C. Cálculo de exhaustividad por métodocaptura-recaptura. Análisis: SPSS versión17.Resultados:debutaron 379 pacientes. Con una exhaustividaddel 98,9%, la incidencia estandarizada fue de21casos/100.000 menores de 14 años, (23,6casos/100.000mujeres y 18,6casos/100.000 hombres(p=0,027)). No existió variación significativa de laincidencia estandarizada en los 16 años analizados.La edad media al diagnóstico fue de 7,5 años(3,6). La incidencia mayor se observó en el grupode 5-9 años (24 casos/100.000) aunque no es significativo.En primavera se detectó la mayor agrupaciónde casos: 31%.El 59,1% de los niños residían en medio rural. El28,8% tuvo antecedentes familiares de DM1.La cetoacidosis como forma de comienzo estuvopresente en el 21% de los casos (25% en menoresde 4 años).Su proporción se mantuvo estable a lo largo de losaños, salvo en el periodo de 2000 a 2003 (12%).La media de Hb1Ac fue de 9,8% (3,05DS), 10,5%en el grupo de 10 a 14 años (p = 0,03) y sin diferenciasentre sexos.Conclusiones:- La incidencia de DM1 en Badajoz es de 21 casos/100.000menores de 14 años, siendo mayor enmujeres que en hombres, sin diferencias en relacióncon la edad ni con el año de diagnóstico.- Uno de cada 5 casos de debut diabético en Badajoz,se presenta como cetoacidosis, sin diferenciasentre edades ni sexo.- El valor medio de Hb1AC al diagnóstico fue de9,8%, más elevada en el grupo de 10 a 14 años ysin diferencias entre sexos.P1/d3-053UTILIZACIÓN DE BOMBAS DE INSULINA EN LAEDAD PEDIÁTRICA: EVALUACIÓN DE RESULTA-DOS Y SATISFACCIÓN DE LOS PACIENTES.A. Beisti Ortego (1) , M. Rodriguez Rigual (1) , G. LouFrancés (1) , M. Ferrer Lozano (1) , A. Sagastibelza Zabaleta(2) , R. Rubio Abellán (1)(1)Hospital Universitario Miguel Servet / Unidad DeDiabetes Y Endocrinología Pediátrica, Zaragoza;(2)Complejo Hospitalario Navarra. Pamplona; HospitalUniversitario Miguel Servet. ZaragozaIntroducción:La administración de insulina exógena resulta elúnico tratamiento eficaz de la diabetes mellitus tipo1. El régimen de inyección subcutánea continua deinsulina (ISCI) supone el modo más fisiológico delque disponemos.Objetivo:Evaluar en pacientes pediátricos los cambios practicadosdel tratamiento, metabólicos y antropométricossufridos tras el cambio de múltiples dosis deinsulina (MDI) a ISCI, además de valorar su satisfaccióncon el uso de éstos dispositivos.Material y Método:Estudio retrospectivo del año previo (pauta MDI) ylos primeros 3 años de uso de ISCI en 38 pacientesmenores de 18 años (media:10,02). Evaluamos lasatisfacción mediante una encuesta.Resultados:Edad media al inicio de ISCI: 11,14 años (púberes65,4%, prepúberes 34,3%). Se redujeron las necesidadesde insulina (MDI 1,05; ISCI 0,79 U/kg/día), disminuyó el porcentaje de insulina basal (MDI58%; ISCI 46,8%), aumentó el número bolus/día(MDI 3,79; ISCI 4,94), aumentó el IMC los 2 primerosaños de ISCI, (MDI sds -0,14; ISCI 0,13). No hubocambios significativos en la HbA1c-media los añossucesivos. Se objetivó una correlación significativaentre la administración de mayor número de bolus/día y mejoría de HbA1c con MDI e ISCI (rho: -0,321,p 0,002), así mismo, al analizar por subgrupos (≤ 4bolus: HbA1c media 7,95; > 4 bolus: HbA1c media7,43; p: 0,016). Se consideraron respondedoresal régimen ISCI los pacientes con disminución delas cifras de HbA1 ≥ 10% respecto al año previoo HbA1c < 7,5%: Primeros 6 meses: 47% fueronrespondedores, primer año: 48,3%, segundo: 28%y tercero: 31,2%.Se redujeron las complicacionesagudas con ISCI. 100% de los pacientes mostraronsatisfacción con su uso.Conclusiones:- El hecho de que el aumento del número de bolusdisminuya la HbA1c favorece la justificación del usode ISCI.182 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

- Es importante estimular al nuevo portador de ISCIen el incremento del número de bolus (relacionadocon el número de glucemias).- También favorece la justificación del uso de ISCIla satisfacción de los pacientes y la disminución delas complicaciones agudas.- Mostramos resultados similares a la literatura, conbuena respuesta el primer año y empeoramiento losposteriores.P1/d3-054CAMBIO DE INSULINA A SULFONILUREAS ENLACTANTE CON DIABETES NEONATAL PERMA-NENTE (DNP)I. Costa Alcácer (1) , M.J.López García (2) , A. MorantGimeno (1) , M. J. Palao Ortuño (1) , B. Garrido García (1) ,R. Martinez Salazar (3)(1)Hospital de Manises, Manises (Valencia); (2) HospitalClínico Universitario. Valencia; (3) H. Universitariode Cruces-CIBERDEMIntroducción:La identificación de mutaciones genéticas que afectana las subunidades del canal de K+ (KVNJ11 paraKir 6.2 y ABCC8 para SUR-1) ha permitido en la DNPun cambio de tratamiento de insulina a glibenclamida,que mejora el control metabólico en los niñosafectos. Se aporta un nuevo caso de DNP con afectaciónneurológica, para contribuir a un mejor conocimientopráctico en una entidad poco frecuente.Caso clínico:Lactante de 14 días con hiperglucemia mantenidadurante un síndrome febril. No CAD. Exploración:rasgos dismórficos leves (frente prominente, retrognatia)e hipertonía global, mayor en miembros inferiores.Antecedentes: Cesárea a las 39 semanas. Apgar9/10. Peso= 3200, Longitud= 52 ; PC= 35,5. Noconsanguinidad ni antecedentes de diabetes.Exploraciones complementarias: Perfil glucémico(7/día), media> 200 mg/dL; HbA1c: 4,9 %; insulina:2,72 mUI/L; péptido C: 0,16 ng/mL; anticuerposAAI, ICAs, IA2 y anti-GAD negativos. Amonio y aminoácidosen sangre y orina normales. Cariotipo 46XX. Ecografía abdominal, RNM cerebral, fondo deojo y EEG normales.Tratamiento:Insulina NPH y lispro (0,35 U/kg/día). Durante 10meses, mantiene HbA1c = 7,4-8%, variabilidadglucémica aceptable (6-7 controles/día), media de142 mg/dL y 5 hipoglucemias leves asintomáticas/mes. Buen desarrollo estato-ponderal, pero retrasoen funciones psicomotoras. Tras realizar estudiogenético (mutación en heterocigosis de ABCC8) sedecide cambio a sulfonilureas a los 11 meses (usocompasivo + consentimiento informado). Dosis inicialde glibenclamida 0,2 mg/kg/día, incremento de0,1 mg/kg/día (máximo 0,53 mg/kg/día); reducciónpaulatina de insulina, no precisando aportes a partirdel cuarto día (protocolo de Polak).Actualmente con 13 meses, lleva glibenclamida a0,2 mg/kg/día en 2 dosis diarias; no hipoglucemias;HbA1c: 5,9%. Presenta una edad de desarrollo de7 meses: sedestación sin gateo ni desplazamiento;escaso contacto con el medio (no habla, no señala)con estereotipias; hipotonía axial con hipertonía hemicuerpoizquierdo y ROT disminuidos.Comentarios:La confirmación del efecto eficaz de las sulfonilureasapoya la recomendación de realizar precozmenteel estudio genético en DNP, con el fin de sustituirla insulina para mejorar el control metabólico yfacilitar el manejo.Consideramos prematuro concluir sobre cambiosen el desarrollo psicomotor con 2 meses de tratamiento.P1/d3-055ALTA INCIDENCIA DE DIABETES TIPO 1 EN PO-BLACIÓN INMIGRANTEM. Torrabias Rodas, A. Costa Ramírez, M. ViñolasTolosa, E. Sellarès Casas, A. López de AguiletaIbisate, P. Domenech TerricabrasHospital General de Vic, Vic (Barcelona)Introducción:La población inmigrante ha aumentado considerablementeen España en la última década siendo elMagreb la cuarta procedencia más frecuente, regióncon una baja incidencia de diabetes mellitustipo 1 (DM1), entre 5.7 y 7.8/100.000 habitantes. Sedesconoce la incidencia de esta población cuandoemigran a nuestro país.Material y métodos/ objetivos:El objetivo de este estudio es investigar la asociaciónentre el país de origen, edad y sexo y la incidenciade DM1 en población infanto-juvenil.Estudio retrospectivo de los casos de DM 1 en menoresde 18 años en la comarca de Osona (Barcelona)entre los años 2000 y 2012, utilizando comofuente la historia clínica de la Unidad de Endocrinologíade nuestro centro y los datos demográficosdel Institut d´Estadística de Catalunya.Resultados:La población infantil de Osona aumentó un 28%(de 24.907 a 32.541), un 9% la población nativay un 176% la inmigrante, a expensas mayoritaria-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica183

mente del colectivo magrebíe (70%). Se han cuantificadoun total de 63 debuts diabéticos, un 58%fueron nativos y un 41% magrebíes, con una taxade incidencia total de 14.5/100.000. Analizado pororigen y edad se objetiva una incidencia superioren los magrebíes respeto a los nativos (49.5 vs 9.7p>0.001) y en los menores de 5 años respeto a losde 5 a 18 años (22.0 vs 11.4 p

mmHg, Bicarbonato A (p.Val59Met) en heterocigosisen el gen KCNJ11 que codifica para la subunidadKir6.2 del canal de potasio de la célula β.A los 41 días, se inicia tratamiento con glibenclamida(0.2-0.3 mg/kg/día). Péptido C (previo) 0.04nmol/L (vn 0.29-1.30). Excelente respuesta clínicaque permite la suspensión definitiva de insulina 5días después. Buena tolerancia clínica con escasosepisodios de hipoglucemia asintomáticos. PéptidoC (una semana después) 0.42 nmol/L.Actualmente, la paciente tiene 3 meses de vida ypresenta un buen control metabólico (HbA1c 5.6%)con glucemias entre 90 y 220 mg/dl de forma habitual.Comentarios:Nuestra paciente es la más joven reportada hasta elmomento con diabetes neonatal tratada con sulfonilureas.El diagnóstico genético precoz condicionóun importante cambio terapéutico y una gran mejoríaen su control metabólico, por lo que es importantesolicitar el estudio de aquellas mutaciones conbuena respuesta a sulfonilureas lo antes posible.Por otro lado, la mutación encontrada se ha descritoasociada a retraso del desarrollo y epilepsia,pero en algunos casos la glibenclamida ha comportadotambién una franca mejoría en su cuadroneurológico. Por ello, en nuestro caso, el tratamientoprecoz incluso antes de presentar sintomatologíaneurológica podría significar un mejor pronóstico alargo plazo.P1/d3-059AUTOINMUNIDAD ENDOCRINOLÓGICA EN UNLACTANTE CON SÍNDROME DE DOWNM. López García, Jessica L. Castellano Pérez,M. Antón Martín, M.C. Matín Vela, M.C. Ontoria Betancort,J.P. González Díaz35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica185

Complejo Hospitalario Universitario De Canarias,San Cristóbal De La Laguna / Santa Cruz De TenerifeIntroducción:Las personas afectas de Síndrome de Down tienenmayor riesgo que la población general de desarrollarenfermedades autoinmunes, entre ellas patologíatiroidea y, en menor medida, Diabetes Mellitustipo 1, siendo frecuente que el debut de ésta ocurrapor debajo de los 2 años.Caso clínico:Varón de 3 meses que consulta por cuadro de 4días de evolución consistente en tos, rinorrea, dificultadrespiratoria, decaimiento, poliuria y pérdidade peso del 13%.Antecedentes personales:RNT 38 semanas, AEG 2500 gr. Síndrome de Downde diagnóstico neonatal (cariotipo: 47, XY,+21).Screening metabólico normal.Exploración física:Peso: 3845 gr (P3). Longitud: 57 cm (P25-50). FR 74rpm. FC 140 lpm. Regular estado general, palidezcutánea, mucosas secas. Tiraje sub-intercostal ysupraesternal, quejido espiratorio, respiración profunda,laboriosa. ACP normal. Abdomen normal.Hipoactivo. Fontanela deprimida. Fenotipo Down.Pruebas complementarias:Gasometría venosa: pH 6.9, pCO2 29 mmHg, HCO36.6 mmol/L, EBS -2.3 mmol/L, láctico 4.4 mmol/L.Hemograma: normal. Bioquímica: glucosa 1245 mg/dL, urea 33 mg/dL, K 6.3 meq/L, Na 138 meq/L (Nacorregido: 156 meq/L), osmolalidad 391 mosm/Kg,triglicéridos 368 mg/dL, colesterol total 146 mg/dL.PCR: 11.3 mg/L. Cetonemia: 4.3 mmol/L. HbA1C:8.7%. Ac antigliadina y antitransglutaminasa IgA:negativos. IGF-1:

El cambio en IMC no se relaciona significativamentecon la edad de los pacientes en la fecha de implantaciónde BICI (p=0.12).Conclusiones:Existe un aumento del IMC en los pacientes pediátricoscon DM1 que reciben terapia con BICI. Elaumento de IMC es significativamente mayor en losvarones. La edad de implantación de la BICI no pareceestar relacionada con el incremento de IMC.Conclusiones:Una correcta y completa historia clínica es fundamentalpara realizar el diagnóstico de diabetesmellitus tipo MODY. El subtipo más frecuentementediagnosticado en la edad pediátrica es el 2, debidoa mutaciones heterocigotas en el gen de la glucokinasa.El estudio molecular permite confirmar eldiagnóstico, individualizando el tratamiento segúnel genotipo y evitando tratamientos crónicos e innecesariosen el MODY 2.P1/d3-061DIABETES TIPO MODY: REVISIÓN DE CASOS ENUNA CONSULTA DE ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁ-TRICAC. Tort Cartró, M. Vera Torres, J. Remedios Muro, R.Hernández Martín, D. García-Navas Núñez, J. Gonzálezde Buitrago AmigoHospital San Pedro de Alcántara, CáceresIntroducción:La diabetes mellitus tipo MODY es una enfermedadmonógenica con patrón de herencia autosómicodominante, caracterizada por disfunción de la célulaβ y que, en general, se manifiesta durante lainfancia o juventud como hiperglucemia leve-moderada.Están descritos 7 subtipos determinados pordistintos defectos genéticos en factores que intervienenen el desarrollo y/o funcionalidad de dichacélula.Pacientes y métodos:Revisión de los pacientes con dicha patología enseguimiento en la consulta de Endocrinología Pediátricade nuestro hospital, definiendo motivos dederivación, antecedentes personales, estudios realizadosy evolución.Resultados:Presentamos un total de 5 casos, todos varones, deedades entre 19 meses y 12 años en el momentodel diagnóstico, derivados por alteración de la glucemiaen ayunas (AGA). En cuatro de ellos, se tratabade un hallazgo analítico casual; el otro pacienteaportaba ya diagnóstico molecular positivo tras estudiopor madre afecta de diabetes MODY 2. En todoslos casos encontramos AGA en uno de los progenitorese historia familiar de diabetes mellitus y/oAGA en la rama afectada. Los cinco niños estabanasintomáticos, siendo la exploración física normal.La autoinmunidad pancreática fue negativa y el testde tolerancia oral a la glucosa objetivó criterios dediabetes en dos pacientes y de intolerancia a los hidratosde carbono en otro. En todos ellos, el estudiomolecular demostró una mutación en heterocigosisen el gen de la glucokinasa. El tratamiento basadoen pautas de estilo de vida saludable fue suficiente,manteniéndose cifras de HbcA1 entre 5,9 y 7%.P1/d3-062DELECCIÓN EN EL GEN DE LA GKC CON EXPRE-SIÓN CLINICA MUY MANIFIESTA DE DIABETESM.A. Santos Mata (1) , F.J.Macias Lopez (1) , I.P. FernándezViseras (1) , G. QuesadaTrujillo (1) , L.Castaño (2)(1)Hospital SAS Jerez de la Frontera, Jerez de laFrontera; (2) Hospital de Cruces. VizcayaIntroducción:Las mutaciones en el gen que codifica la GKN sonla causa más común de diabetes tipo Mody. Suelenpresentar hiperglucemias leves, sin una diabetesmanifiesta, manteniendo buen control metabólicosin tratamiento.Caso clinico:Paciente mujer de 4,5años de edad remitida porpresentar poliuria, polidipsia e hiperglucemia enayunas 126-130 mg/dl y 2 horas postingesta 150-220 mg/dl.A.Personales: Parto eutócico. CIR armonico. Actualmentepeso y talla en percentil: 25.A.Familiares: Madre diagnosticada de diabetesgestacional controlada con dieta. Al año diagnósticode Diabetes tipo I en tratamiento Insulínico,abuela materna diabetes tipo II tratada con ADO.Exámenes complementarios:-Glucosa: 121 y 130 mg/dl, Insulina: 3,8 mUI/ml,Peptido C: 0,4 ng/ml,HbA1C: 6,2 %-H. tiroideas: normales.-Ac. Antiroideos : negativos-TTOG: glucemia basal 99 mg/dl, a las 2 horas: 220mg/dl.-ACs antiinsulina,, Ac anti-IA2, Ac anti GAD, ICA:negativos.-Inmunoglobulinas IGA

Evolución:Se realiza tratamiento dietético. Al año de evolución,hemoglobina glicada 7,2%, clínica de poliuria y polidipsia, hiperglucemia en ayunas y postingesta superioresa 250 mg/dl, por lo que se inicia tatamientocon Insulina glargina 3 UI, normalizándose glucemias,manteniendo HbA1C 6% y desapareciendosintomatología clínica. Se solicita estudio genéticoampliado: genes HNF1A, HNF4A, Gen INS y GCK:negativos. Estudio GCK técnica MLPA kit P241 delMRC_holland: delección en heterozigosis que incluyelos exones 1al10 y parte de la zona 5’UTR(p.met1-gln465 delección, C1-1395del). Dicha delecciónen heterozigosis también se ha encontradoen la madre.Conclusiones:La diabetes monógenica no suele requerir tratamiento,en el caso que presentamos al sufrir delecciónen todos los exones del 1-10 probablementejustifique la sintomatología clínica.Es importante el diagnóstico precoz a la hora de laterapéutica a emplear, pudiendo retirar tratamientoInsulínico, si bien lo fundamental es el seguimientoclínico y personalizado del pacienteP1/d3-063IMPACTO DE LA CETOACIDOSIS AL DEBUT DEDIABETES TIPO 1 Y POSTERIOR CONTROL ME-TABÓLICOM. Martín-Frías, P. Enes, M.Á. Álvarez, R. Yelmo,M. Alonso, R. BarrioHospital Ramón y Cajal. Unidad de EndocrinologíaPediátrica. Servicio de Pediatría, MadridIntroducción:El grado de control metabólico condiciona la morbi/mortalidad en la diabetes tipo 1 (DM1). La cetoacidosis(CAD), la forma más grave de debut de laDM1, podría expresar una forma más agresiva dela enfermedad e implicar una mayor dificultad paraconseguir un buen control de la enfermedad.Objetivo:Evaluar la relación entre la presencia de CAD aldiagnóstico y el control metabólico evolutivo en pacientespediátricos con DM1.Pacientes y métodos:Estudio retrospectivo de 145 niños y adolescentescon diagnostico de DM1 atendidos en nuestraUnidad de Diabetes Pediátrica. Comparamos entrepacientes con y sin diagnóstico de CAD al debut:edad y HbA1c [HPLC Menarini, VN: 5,3 ± 0,4 %] aldebut, antecedentes de DM1 en familiares de primergrado y HbA1c y dosis de insulina (u/kg/día)a los 4 años del diagnóstico. Definimos CAD comopH < 7,30 y/o bicarbonato < 15 mmol/L. Estudio estadístico:SPSS versión ® 17.0.Resultados:Tratamiento al 4º año ISCI/MDI: 35%/65% del total,32/68% del grupo con diagnóstico de CAD al debuty el 41%/59% del grupo sin CAD al diagnóstico.(p=0,27)Tabla 1.PacientesTotaln=145No CAD65%CAD35%p valorSexo (mujeres) 41% 43% 34% 0,49Edad debut (años) 4,8 ± 3,3 5,3 ± 3,6 3,8 ± 2,5 0,01HbA1c debut 10,5 ± 2,0 10,1 ± 2,2 11,2 ± 1,5 0,009HbA1c 4º año 6,8 ± 0,5 6,8 ± 0,5 6,8 ± 0,6 0,90Dosis 4º año (u/kg/día) 0,89 ± 0,37 0,96 ± 0,40 0,75 ± 0,27 0,21AF DM1 35% 37% 29% 0,40Conclusiones:La presencia de CAD al diagnóstico de la DM1 deno parece condicionar el grado de control posteriorde la enfermedad.P1/d3-064CONTROL GLUCÉMICO EN NIÑOS CON DIABE-TES TIPO 1 DURANTE SU ESTANCIA EN UN CAM-PAMENTO DE VERANO EN GRAN CANARIAS.S. Alonso-Graña López-Manteola, M.I. López Martínez,R.M. Sánchez Hernández, O. Guillén Díaz,Y. Novoa Medina, M.Boronat CortésComplejo Hospitalario Universitario Insular Materno-Infantilde Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmasde Gran CanariaIntroducción:Los campamentos para niños con diabetes mellitustipo 1 persiguen varios objetivos, entre ellos convivir,formarse en diabetes e iniciarse en el autocontrolde la enfermedad. Los cambios en el estilode vida durante este tipo de actividades puedenconllevar una disminución de las necesidades deinsulina, lo cual debe ser considerado por los profesionalesresponsables, especialmente para evitarepisodios de hipoglucemia.Objetivo:Evaluar el control glucémico y la modificación delas necesidades insulínicas durante un campamentode verano para niños con diabetes realizado duranteuna semana en Gran Canaria.Material y métodos:Estudio descriptivo observacional. Se realizaron adiario controles de glucemia capilar antes y doshoras después de cada comida y a las 3 AM. Asímismo, se registraron dosis diarias de insulina, racionesde hidratos de carbono consumidas, activi-188 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

dad física y episodios de hipoglucemias. Se midióla HbA1c antes y a los dos-cuatro meses del campamento.Resultados:Participaron 33 niños, 48,4% niñas, edad media de11,98 (2.25 DE) años, con un tiempo de evoluciónde 5,07 [0,23-10,74] años, dosis media de insulinade 0.9 (0.3) UI/Kg de peso y HbA1c de 8 % (1.4). Laglucemia media global fue de 145.1 (19.8) mg/dL.Se observó un descenso significativo de la glucemiamedia entre el primero y el último día (168,1 vs141,1 mg/dl, p=0.007). No hubo diferencias entredosis total de insulina al inicio y al final, pero sí undescenso significativo de la dosis media diaria deinsulina basal del 4% (24,06 vs 22,7 UI, p=0,008). Elnúmero de hipoglucemias diurnas fue 5.4 (2.4)/pacientey el de hipoglucemias nocturnas 1.2 (0.6)/paciente.No hubo hipoglucemias graves. Se observóuna correlación positiva entre los años de evoluciónde la diabetes y la HbA1c (r:0.20, p=0.01). LaHbA1c posterior al campamento fue menor (7,7%[1,02]), sin alcanzar significación estadística.Conclusiones:Aun con ajustes diarios de dosis de insulina, se observóun descenso significativo de los niveles mediosde glucemia y un elevado número de hipoglucemiasleves. Sería recomendable una reducciónde alrededor de un 5% de la dosis de insulina basalal inicio de este tipo de actividades.P1/d3-065CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E INMUNOLÓGI-CAS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CON DIABE-TES TIPO 1M.C. Sánchez Garre, S. Grau Montero, M. VelázquezCerdà, J.M. Rodríguez Lara, M.V. Marcos SalasHospital de Terrassa, TerrassaIntrodución:La Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedadautoinmune cuya complicación más grave esla cetoacidosis (CAD). Se asocia a otras alteracionesautoinmunes que pueden diagnosticarse precozmentecon un cribado sistemático.Objetivo:Describir las características clínicas y analíticas delos niños diagnosticados de DM1 en un hospital comarcal.Pacientes y métodos:Estudio descriptivo retrospectivo de niños y adolescentesdiagnosticados de DM1, desde enero de2000 a diciembre de 2012. Se recogen los siguientesdatos: edad, sexo, etnia, antecedentes familiaresde DM1, clínica al debut, glucemia, equilibrioácido-base, HbA1c, TSH, tiroxina y anticuerpos:ICA, IAA, GAD, IA2, anti-tiroideos y anti-transglutaminasa.Resultados:Se diagnosticaron 109 casos: 55% niños y 45% niñas,edad media 8.1 años (rango 1-15.8), el 23.8%menores de 5 años y 76.2% mayores de 5 años. 3niños eran de etnia gitana, 10 magrebíes y 1 mejicana.13 tenían antecedentes de DM1 en familiaresde primer grado. Debutaron con CAD el 46.1% delos menores de 5 años y el 31.3% de los mayoresde 5 años. En 101 casos se estudió al menos 1anticuerpo frente a antígenos pancreáticos: en 92casos se determinaron los GAD siendo positivos el65.2%, en 79 los ICA: 17.7% positivos, en 67 losIAA: 16.4% positivos y en 51 los IA2: 47% positivos.En el momento del debut, el 10.2% de los pacientestenían anticuerpos anti-tiroideos positivos y el 7%fueron diagnosticados de hipotiroidismo subclínico.Una paciente desarrolló hipotiroidismo al mes deldebut. Durante el seguimiento, en 11.1% de los pacientesse detectaron anticuerpos antitiroideos y el10.4% se diagnosticaron de hipotiroidismo subclínico.Al debut se realizaron anticuerpos anti-transglutaminasaen 62 pacientes, todos fueron negativos,incluida 1 paciente ya diagnosticada de celiaquía.Durante el seguimiento se positivizaron estos anticuerposen el 4.7%, confirmándose el diagnósticode enfermedad celíaca por biopsia intestinal.Conclusiones:La incidencia de CAD es muy alta. Son necesariasintervenciones para conseguir un diagnóstico másprecoz de la DM1. Los anticuerpos pancreáticoscon mayor índice de positividad fueron los GAD. Laincidencia de enfermedad tiroidea y celíaca concuerdacon la reportada en otros estudiosP1/d3-066ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DE LA DIABE-TES MELLITUS TIPO 1 (DM1) EN NUESTRA CO-MUNIDADM.L. Bertholt (1) , M.C. Luzuriaga Tomás (1) , G. RomeroRuiz (2) , J.M. Andrés De Llano (3) , I. PalenzuelaRevuelta (1)(1)Servicio de Endocrinologia Pediatrica. HospitalUniversitario Marques de Valdecilla. Santander.,Santander (Cantabria); (2) Jefe de Seccion De Planificacióne Información. Consejeria de Sanidad YServicios Sociales.; (3) Servicio de Pediatría. ComplejoAsistencial de PalenciaObjetivos:Estudio al debut de una población de niños conDM1 en los últimos 10 años. Análisis epidemiológico,incidencia según diferentes zonas geográficas,comparación con datos anteriores.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica189

Población y métodos:estudio descriptivo retrospectivo de pacientes menoresde 14 años, diagnosticados entre el 01-01-2003 y 31-12-2012. Recogido: sexo, procedencia,antecedentes personales, familiares. Al debut:edad, clínica, demora en acudir, bioquímica, cetoacidosis.Cálculo de incidencia global y por zonas.Resultados:Estudio actual: 101 pacientes: 55% mujeres. Edadmedia debut 12,2±4,4 años: grupo 0-4 años 19,6%(periodo anterior 16,2%), 5-9 años 48%,10-14 años32,4%. El 69,6% no presentó antecedentes personalesde interés. Antecedentes familiares: DM242,1%, DM1 21,6%, otras enfermedades autoinmunes13,7%. Clínica habitual (poliuria, polidipsia,pérdida de peso); cuatro niños presentaronsíntomas neurológicos leves. Acudieron al hospitaltras 27,2±34,4 días. El 8,1% ingresó en UCIP.Resultados al debut: glucemia 458,5±170,9mg/dl;pH 7,31±0,11; bicarbonato 17,4±5,8mEq/l; cetonemia4,1±2,4mmol/l; HbA1c 11,4±2,1%. Diferenciasestadísticamente significativas entre grupos etarios0-4, 5-9 y 10-14, respectivamente: bicarbonato14,6±19,3, 19,3±4,9, 16,0±5,9mEq/l (p=0,006);HbA1c 10,4±1,7, 11,5±2,2, 12,3±1,9% (p=0,003).No diferencias significativas en glucemia, cetonemia,pH, GAD ni IA2. Cetoacidosis 57,1%, 29,5%,51,7% (p=0,051). Porcentaje de cetoacidosis aldebut 39% (6.7% grave) con tendencia temporalascendente, estadísticamente significativa(p=0,029). Incidencia anual muy variable, media13,8 casos/100.000 (6-26,2); tendencia temporalascendente no significativa (p=>0,05). Nuestrosdatos históricos para comparar incidencia: 1987-1991 15,08 casos/100.000 (11,45-19,50); 1992-1996 15,86/100.000 (12,13-20,37); 1997-200113,78/100.000 (10,32-18,03). Incidencia por zonasde salud con marcada variabilidad; regiones porencima de 60/100.000 (4 de ellas rurales e industriales,con HLA DQ2/DQ8 predominante), 3 zonasrurales incidencia cero, con HLA de protección. Diferenciasgeográficas muy similares al periodo deestudio 1977-2001 (repiten 3 zonas de alta incidenciay las de incidencia 0). Zona urbana por excelencia:incidencia actual 12,11/100.000.Nº CASOS POR AÑO201816141210864202003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012P1/d3-067PUERTO DE INFUSIÓN SUBCUTÁNEA DE INSU-LINA: EXPERIENCIA EN 15 PACIENTESA. Vercher Grau, M.A. Fuentes Castelló, F. VargasTorcal, A. Seguí Caballero, L. Pascual Estruch, L.Rico MonchoHospital General Universitari D´Elx, Elx / AlacantIntroducción:En enero de 2012 se comercializó en nuestro paísun puerto para infusión subcutánea de insulina.Hemos testado esta nueva modalidad terapéuticapara DM tipo 1 en una cohorte de 15 pacientes durante3-9 meses.Material y métodos:Hemos seguido prospectivamente a 15 diabéticostipo 1 (elegidos al azar entre los 54 que atendemosen la consulta) de entre 6 y 15 años, quienes hanusado el dispositivo entre 3 y 9 meses. Se midió laHbA1c al inicio y cada 3 meses (hemoglobinómetroBayer A1C Now+), finalizando con una encuesta telefónica(siempre por el mismo entrevistador) paradelimitar el grado de aceptación del dispositivo asícomo su influencia en al calidad de vida a través de22 preguntas (la mayoría de respuesta en escalalikert). Los datos se han analizado descriptivamente.Resultados:Nuestros pacientes se administraban todas las insulinasdel día (lispro +/- NPH) a través del dispositivoexcepto la glargina, que se ponía a parte conpluma. El 86% de ellos lo cambiaban cada 3 días,no refiendo problemas con el cambio. Su mantenimientoe higiene fueron considerados fáciles por el86.7%, la misma cifra que consideraban que compaginababien con su actividad física. Un 46.7%consideró dolorosa su inserción. Se registró algunacomplicación en un 33.3%, siempre leve (excoriaciones,prurito e induraciones en zonas del catéter).HbA1c media previa de 6,86% +/- 0,6 SD y posteriorde 6,68% +/- 0,33 SD. Sólo un 40% lo siguenllevando en el momento de la encuesta. Un 53,5%,antes de conocerlo, deseaban colocarse una bombade infusión contínua, siguiendo el 26,7% con esaidea tras probarlo.Conclusiones:La aceptación por parte del paciente es buena omuy buena en el 40% (siendo hasta en el 66,7%por parte de los padres) refiriendo como queja mayoritarialas molestias con la inserción del catéter.La HbA1c media descendió desde 6,86 +/-0,6 SDhasta 6,68 +/- 0,33 SD, lo cual no nos parece significativo.Además, es llamativo el descenso de pacientesque siguen queriendo colocarse una infusoraportátil de insulina tras probar el dispositivo. Nosparece una opción nueva, interesante y económica.190 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

P1/d3-068BOMBA DE INFUSIÓN CONTINUA DE INSULINA YNIVELES DE HEMOGLOBINA GLICOSILADAE. García Serrano, P. González Ildefonso, J. PosadillaAndrés, M. Martín Alonso, P. Prieto Matos, J.PrietoHospital Clínico Salamanca. Servicio de Pediatría,SalamancaLa infusora subcutánea continua de insulina (ISCI)consigue unos niveles de insulina más fisiológicosque los obtenidos con inyecciones múltiples. El tratamientocon ISCI permite una mayor flexibilidad enlas comidas y en la actividad física, lo que suponeuna ventaja al implantar ésta en niños. La terapiacon ISCI supone una mejoría en el control glucémicoy por lo tanto un descenso en las cifras dehemoglobina glicosilada (Hb1Ac).Objetivos:Analizar la evolución de las cifras de HbA1c en niñosque reciben terapia con ISCI.Pacientes y métodos:Estudio observacional retrospectivo de los niñosdiabéticos que son tratados con ISCI en nuestrohospital. A través del programa SPSS17, se analizala relación de las cifras de HBA1c al implantar ISCI,al año y a los 3 años.Resultados:El estudio incluyó a 43 pacientes diabéticos excluyendo5 por falta de datos. De los 38 restantes el39,5% eran niños y el 60,5% eran niñas. La edadmedia al diagnóstico de Diabetes Mellitus 1 en losniños portadores de ISCI fue de 6,13 años (SD 3,41)y la edad al iniciar la terapia con ISCI de 9,27 años(SD 3,47). La HbA1c al diagnóstico fue de 10,33(SD 2,28); al iniciar ISCI de 7,52% (SD 0,61), al añode 7,28% (SD 0,53) y a los 3 años de 7,43% (SD0,69). Existen diferencias estadísticamente significativasen la mejoría de las cifras de HbA1c al año(p=0,00) y a los 3 años (p=0,00) de iniciada la terapiacon ISCI cuanto menor es la HbA1c al diagnósticode Diabetes Mellitus. Sin embargo, no se obtienendiferencias de las cifras de HbA1c tras uno ytres años de iniciar tratamiento con ISCI (p>0,05).Tampoco se encontraron mejores cifras de HbA1ccomparando éstas con la edad y el sexo de los pacientes(p>0,05).Conclusiones:Se observa una mejoría de las cifras de HbA1c conla terapia con ISCI cuanto menor es la cifra de éstaal diagnóstico, por lo que los pacientes con estacaracterística pueden ser buenos candidatos pararecibir tratamiento con ISCI.P1/d3-069EVOLUCIÓN DE LA RELACIÓN BOLO/BASAL ENNIÑOS CON DIABETES MELLITUS TIPO 1 TRATA-DOS CON BOMBA DE INFUSIÓN CONTINUA DEINSULINAJ. Posadilla Andrés, P. González Ildefonso, E. GarcíaSerrano, M. Martín Alonso, P. Prieto J. Cedeño,J. Prieto VeigaHospital Clínico Universitario de SalamancaIntroducción:La terapia con bomba de infusión continua de insulina(BICI), permite ajustar de manera precisa losbolos de insulina subcutánea administrada, adecuandoasí el control metabólico y consiguiendoevitar episodios de hiperglucemia e hipoglucemia.Objetivo:Analizar la relación bolo/basal (RBB) en pacientespediátricos diagnosticados de Diabetes Mellitustipo 1, que reciben insulinoterapia mediante BICI.Pacientes y métodos:Estudio observacional, retrospectivo de un total de38 pacientes diabéticos diagnosticados en edadpediátrica en tratamiento con BICI. El análisis estadísticose efectuó con el paquete estadísticoSPSS17.Resultados:Se revisan 38 casos de pacientes diabéticos, en tratamientocon BICI, con una edad media al diagnósticode 6,13±3,4 años. El 60,5% de los pacienteseran niñas y el 39,5% varones. La media de edadde implantación de la BICI es de 9,27±3,47 años.La RBB previa a la implantación de la BICI es0,55±0,14, al año es 0,56±0,13 y a los tres años0,57±0,09, sin encontrarse diferencias estadísticamentesignificativas (p=0,132; p=0,246) respectivamente.No se objetiva diferencia, en la RBB preimplantación,al separar por sexos (0,57±0,15vs0,52±0,11;p=0,231), asímismo tampoco se encuentra relación,respecto a la edad de debut (r=-0,175; p=0,293),tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta laimplantación de la bomba (r=-0,317; p=0,052) niIMC del paciente (r=-0,248; p=0,133).La RBB al año de la implantación, no guarda relacióncon la edad del diagnóstico (r=-254; p=0,168),tiempo hasta implantación (r=-0,139; p=0,457), nidiferencias respecto al sexo paciente (0,56±0,14vs 0,57±0,10%; p=0,878). Se objetiva una relacióninversa entre el IMC y el índice bolo basal al año deimplantación (r=-0,380; p=0,035).La relación bolo/basal a los tres años, sólo presentadiferencias estadísticamente significativas en rela-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica191

ción con el sexo, siendo mayor la necesidad media,en el sexo femenino frente al masculino (0,62±0,09vs 0,52±0,79%; p=0,023).Conclusión:Los resultados de nuestro estudio concluyen, quelos pacientes con un menor IMC es más alta la RBBal año. La relación bolo/basal a los tres años de laimplantación de la bomba, es mayor en el sexo femenino.P1/d3-070ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LOS PACIENTES DIA-BETICOS TIPO 1 EN UN HOSPITAL COMARCALJ.I. Perales Martínez (1) , P. Lalaguna Mallada (1) , S.Conde Barreiro (2) , M. Domínguez Cajal (2) , C GarcíaEscudero (2) , M. Bustillo Alonso (2)(1)Endocrinología Pediátrica; (2) Pediatría. Hospitalde Barbastro, HuescaIntroduccion:En los últimos años, gracias al trabajo y esfuerzode los pediatras, es posible realizar el seguimientode los pacientes afectos de Diabetes tipo 1 (DM1)en las consultas externas de nuestro Hospital. Elobjetivo de este trabajo es determinar las característicasde los DM1 controlados en un hospital comarcalhasta la actualidad.Material y métodos:Estudio descriptivo retrospectivo de todos los pacientesque realizan seguimiento de DM1 en la consultade un hospital comarcal.Resultados:Se analizaron un total de 15 pacientes (66,7% varones)con una edad media al debut de 6,62 años(0,80-13,4). El 93,3% se encontraban en estadioprepuberal y la distribución racial fue de 86,7%caucásicos y 13,3% magrebíes. En cuanto a los antecedentesfamiliares: 46,7% no tenían, 13% DM1y 40% DM2. El debut como cetoacidosis (CAD)apareció en el 40%. HbA1c media 11,10%. Dosismedia insulina 0,85 UI/Kg/día. Tipo de insulina basal:53,3% detemir, 6,7% glargina y 40% NPH. Tipode insulina bolus: 80% análogos de acción rápiday 20% insulina humana. Todos los pacientes presentaronalgún marcador de inmunidad de DM1positivo, siendo los más frecuentes IA2 y GAD. Nose objetivó ninguna alteración tiroidea y el 13,3%tenían marcadores celiaquía.Respecto al seguimiento, la edad media actual es10,32 años (4,17-15,25) y el tiempo medio de evolución3,68 años. HbA1c medias post-debut, al año yen la actualidad son 7,07%, 7,24% y 7,38% respectivamente.Dosis media de insulina actual 1,11 UI/Kg/día siendo el 100% en forma de análogos. 6,7%presentan tiroiditis autoinmune y 13,3 celiaquía. El60% realiza autocontroles y se administra la insulina.El 80% acepta su enfermedad. El 40% realizadeporte habitualmente. Únicamente ha aparecidouna complicación grave en la evolución (hipoglucemiasintomática). 2 pacientes son portadores deICSI actualmente.Conclusiones:Se está incrementando progresivamente el númerode DM1 controlados en nuestra consulta. Se hanmodificado las pautas de insulina empleándoseanálogos de insulina en la totalidad de nuestros pacientes.Consideramos el control metabólico aceptabley el nivel de aceptación de la enfermedad eselevado.P1/d3-071INGRESO HOSPITALARIO EN PACIENTES CONDIABETES MELLITUS TIPO 1 EN NUESTRA CO-MUNIDAD AUTÓNOMAM.L. Bertholt, J. Garcia-Cruces Méndez, J.M. Andrésde Llano, S. de la Torre Santos, E. MaldonadoRuiz, Ml. Ariza Sánchez,Complejo Asistencial de Palencia, PalenciaIntroducción:La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una de las enfermedadescrónicas más frecuentes de la infancia.Objetivos:Estudiar las características de los ingresos de pacientespediátricos, diagnosticados de DM1 ennuestra comunidad autónoma en los últimos 10años. Valorar diferencias entre las distintas provincias.Población y métodos:Pacientes menores de 14 años cuyo motivo de ingresoprincipal sea DM1. Se recogió: edad, sexo,motivo de ingreso, días de estancia hospitalaria,número de ingresos por paciente, número de ingresospor provincia, por día de la semana y por mesdel año.Resultados:Se produjeron 1.011 ingresos, 51% varones y 49%mujeres. Edad media 8,25±3,6 años: 0-4 años18,8%, 5-9 años 37,1%, 10-14 años 44,1%. Estanciamedia global 5,9±4,1 días. La mayoría de pacientesfue dado de alta a su domicilio (97,9%).El 57,2% ingresó una vez, 17,8% 2 veces (rango1-18). El número máximo de ingresos por niño y añoes de 3 ingresos en 2003 a 12 ingresos en el 2010,aunque la mediana es de 1 ingreso en los 10 años(Pc 25-75: 1-2). El principal motivo de ingreso fue eldebut de la enfermedad. No existen diferencias sig-192 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

nificativas entre los distintos meses del año (p=0,7),pero sí en los días de la semana (p

(1)segunda mitad de la década (grupo 1 2002-2006 y Complejo Asistencial Universitario de León, León;(2)grupo 2 2007-2012).Complejo Asistencial Universitario de Burgos,BurgosMaterial y metodos:Estudio retrospectivo de 75 pacientes que debutaronen nuestro hospital en dicho periodo. Se ana-Los quistes ováricos son lesiones que se presentanIntroducción:lizaron características epidemiológicas, síntomas más frecuentemente durante la edad pediátrica ycardinales, presencia de cetoacidosis, niveles de forman parte de la etiología de la pubertad precozHbA1c y colesterol, así como asociación con otras periférica PPP. Las lesiones ováricas, aunque raras,enfermedades autoinmunes y seguimiento posterior.los quistes funcionales hasta tumores malignos.abarcan un amplio espectro de patologías desdeResultados:Caso clínico:Debutaron un 58% de mujeres y un 42% de varones(p>0,05), con una mediana de edad de 8 años de endocrinología infantil por telarquia bilateral deNiña de 2 años y 5 meses remitida a la consulta(rango 1-14) y predominio del debut en los meses aparición a los 2 años que asocia sangrado vaginalde otoño e invierno (p>0,05). Los síntomas cardinalesde duración inferior a 2 semanas se presentaron larquia a los 6 meses que regresó espontáneamen-en el último mes durante 4 días. Antecedente de te-en el 50%, siendo: polidipsia 93,2%, poliuria 90,5%, te en 1-2 meses. En la exploración física se objetivapérdida de peso 60,3%, polifagia 24,3%. Presentaroncetoacidosis un 49,3%, de los cuales un 19,2% ses. En el hemograma se le detectó una discretaTanner II (T2, P1, Aa). Edad ósea de 2 años y 6 me-correspondieron a grado severo (pH

Introducción:Los quistes ováricos son lesiones mayoritariamentebenignas. Ocasionalmente son hormonalmente activos.Su diagnóstico se realiza mediante ecografía.Su visualización requiere un diagnóstico diferencialcon tumor ovárico para evitar ooforectomías innecesarias.Puede no visualizarse si realizamos el estudiofuera del momento oportuno.Material y métodos:Estudio descriptivo retrospectivo del manejo delquiste ovárico en un centro hospitalario de tercer nivelen lo últimos 10 años (N=9 pacientes con diagnósticoconfirmado).Resultados:De los 9 casos en 2 se realizó diagnóstico intraútero,confirmándose al nacimiento. Ninguno presentósignos de pubertad precoz. Ambos tenían parámetrosanalíticos normales. Se realizó cirugía en unode ellos con anatomía patológica (AP) de quistesimple (QS). Ambos casos tuvieron evolución favorable.En los 7 casos restantes la edad media al diagnósticofué de 6.0 ± 3.83 años.Motivo principal de consulta: telarquia II-III 71,5%(57,1% con hiperpigmentación areolar), 3/7 sangradovaginal, pubarquia II 3/7 y axilarquia positiva 1/7.El 71,5% tenía edad ósea adelantada.Ningún caso presentaba síntomas de alteración deleje suprarrenal, ni manchas café con leche. Coagulaciónnormal en el 100% de los casos.Elevación del estradiol y marcadores tumorales(α-FP, beta-HCG) positivos en 5/7 casos.Todos los casos presentaban valores prepuberalesde LH-FSH y normalidad en Prolactina y perfil tiroideo.ECO pélvica: útero puberal 5/7 y prepuberal 2/7;quistes sin signos de malignidad (QS) 3/7, quistescomplicados (QC) 4/7.De los QS se intervino 1 con resultado AP: quistesimple benigno. De los 4 QC se intervienen 2 conAP: 1 quiste simple benigno, el otro aún pendientede resultado.Los 2 QC manejados con actitud expectante: almes negativizan marcadores tumorales si fueronpositivos, normalizan estradiol y desaparece imagenen ECO.Conclusiones:Los QS son principalmente benignos. Los signos demalignidad ecográficos son: presencia de calcificaciones,septos, imagen de contenido heterogéneoy sin tendencia a la resolución. Ante un diagnósticode certeza de QS, por su tendencia natural a la remisión,el manejo debe ser conservador.P1/d3-076CISTOADENOMA OVÁRICO CON CISTOADENO-MA HEPÁTICO EN LA EDAD PEDIÁTRICAJ.A. Nieto Cuartero, D. Azorín Cuadrillero, S. GallegoChacón, A. Castillo Robleda, J. Asensio Antón,S. Vila DupláHospital Infantil Universitario Niño Jesús. Endocrinología,Madrid;Introducción:Presentamos la coexistencia de un cistoadenomahepático con un cistoadenoma del ovario derechode 63 x 49 x 57 mm.En una revisión de 240 casos recogidos en el Hospitalde Niños de Philadelphia EE.UU. (Journal ofPediatric Surgery, Vol. 38, N.3, 2003. pp 331-335),123 en 51,2% eran de naturaleza no neoplásica.Los pacientes con tumores epiteliales tenían unaedad media 13,9 ± 4 años. El diagnóstico histopatológicoincluía 9 cistoadenomas serosos (49%) y 3cistoadenomas mucinosos (16%). Presentamos porsu rareza en la edad pediátrica, una niña operadacon 7 años de edad el 5 de Noviembre de 2007 deun cistoadenoma hepáticoMateriales y métodos / Objetivos:Niña en la actualidad de 11 años y 2 meses contalla de 1,576 m peso de 47,7 Kg edad ósea de 12años y edad talla de 13 años y 6 meses. Tanner III,aún no menarquia. La paciente fue operada de cistoadenomahepático con extirpación de tumoraciónde la cara posterior del lóbulo hepático derecho de10 x 10 x 12 cm, que presentaba tres pequeñosquistes que fueron vaciados. En la actualidad presentauna tumoración en ovario derecho compatiblecon cistoadenoma ovárico derecho. Datos complementarios:hemograma con vsg normal. Bioquímicasérica: normal. Orina: normal. Estudio hormonal: LH089 mU/ml y 5,6 mU/ml. Estradiol 69 pg/dl. Estudiotiroideo: normal. Progesterona: 2,1 ng/ml. IGFI, IGFBP-3 , insulina y HOMA: Normal. Anticuerposantitiroideos y marcadores de celiaquía: negativos.Marcadores tumorales βHGC α-fetoproteina, CEAy CA 19,9 fueron normales. No se realizó inhibinaplasmática preoperatoria y pendiente resultadosCA 125.Resultados:Destacar la buena evolución en nuestra pacientede su patrón de desarrollo así como la coexistenciade cistoadenoma hepático y ovárico en una pacientepediátrica.Conclusiones:1. La coexistencia en una paciente de cistoadenomaovárico y cistoadenoma hepático es excepcionalen la edad pediátrica.2. Se debe de vigilar la aparición de posibles cis-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica195

toadenomas de otra localización a lo largo de suexistencia así como el riesgo de adenocarcinomaovárico.P1/d3-077PUBERTAD PRECOZ POR TUMOR DE CÉLULASGERMINALES MEDIASTÍNICO EN UN PACIENTECON SINDROME DE KLINEFELTERE. Puerto Carranza, M. Caimari Jaume, D. de SottoEsteban, J.A. Salinas Sanz, L. Solaeche FernándezHospital Universitari Son Espases, Palma de MallorcaIntroducción:El síndrome de Klinefelter (SK) es una anomalía dela diferenciación sexual con una prevalencia estimadade 1/600 varones. La mayoría de pacientespresentan hipogonadismo, siendo la edad puberalla más frecuente al diagnóstico. La incidencia detumores no está aumentada salvo el riesgo de tumorde células germinales mediastínico (TCGM),que es 50 veces mayor. Presentamos el caso deun paciente con SK y pubertad precoz de progresorápido producida por TCG mediastínico.Caso clínico:Varón de 8 años y 10 meses que acude remitido porpubertad precoz de 4 meses de duración. Presentaantecedentes de rápido aumento del tamaño delpene y caracteres sexuales secundarios junto con laaparición de acné. A la exploración física destaca:138 cm (+0,78DE), 32,5 kg(+0.04 DE) e IMC 17.07(-0.26DE). A1P4G2 y volumen testicular 4 ml. En elestudio analítico se objetivan FSH y LH suprimidascon testosterona de 11,5 ng/ml y marcadores tumoraleselevados: AFP 44,76 ng/ml y BHCG 25,2 mUI/ml. Ante la sospecha de pubertad precoz de origentumoral, se realizan RMN cerebral y ecografía abdominal,que son normales. La ecografía testicular evidenciamicrolitiasis y el TAC torácico una masa mediastínicaanterior de 54 mm por lo que se procedea toracoscopia y resección macroscópica completadel tumor. El estudio anatomopatológico confirma eldiagnóstico de teratoma inmaduro grado I con unmicrofoco de tumor del seno endodérmico. Tras laresección, se normalizan los marcadores tumorales.Posteriormente, se realiza quimioterapia según protocoloMAKEI 96 (PEI) y se encuentra en remisióncompleta a los 6 meses de finalizar el tratamiento.Conclusiones:La pubertad precoz en pacientes varones debe hacersospechar origen tumoral. En nuestro pacientecon SK, caracterizado por desarrollo puberal tardíoy mayor riesgo de presentar TCGM, la sospechadebe ser aún mayor.P1/d3-078MUTACIÓN EN EL GEN NR5A1 (SF1) EN 4 PA-CIENTES 46,XY. VARIABILIDAD EN FENOTIPOA. Rodriguez Estévez (1) , G. Pérez de Nanclares Leal(1), I. Costa Alcacer (2) , J. Haro Mora (3) , R. FernándezG-Salazar (3) , L. Castaño González (4)(1)Hospital Universitario de Cruces, Barakaldo;(2)Hospital de Manises (Valencia); (3) UTIG-HRUCarlos Haya (Malaga); (4) Hospital Universitario deCruces-UPV/EHU-CIBERER (Barakaldo)Introducción:SF-1/NR5A1/Ad4BP (MIM184757) es un receptornuclear que regula multiples genes implicados enel desarrollo adrenal y gonadal, la esteroidogénesisy reproducción. Presenta un amplio espectrode fenotipos en 46XY, desde la disgenesia gonadalcompleta (DGC) con/sin insuficiencia adrenal al hipospadiasescrotal.Casos:4 sujetos 46XY, 2 con asignación de sexo femeninoy 2 masculino. Ninguno asocia insuficiencia adrenal.Todos con mutación en heterocigosis. Diagnósticotardio en las mujeres (C1 y C2) por ausenciade pubertad y amenorrea primaria. Los 2 varonespresentan cuadro de Alteración de la DiferenciacionSexual (ADS) con hipospadias escrotal y criptorquidiaasociado en uno de ellos a micropene. Enel caso 2 con niveles de Beta hCG 57,68 mU/ml,no se objetiva gonadoblastoma. En las 2 mujeres elestudio del gen SRY fue normal.Se realiza analisis mediante PCR y secuenciacióndirecta el gen NR5A1. El potencial efecto patogénicode las mutaciones previamente no descritasse analizo in silico usando los software SIFT (http://sift.jcvi.org/) y Polyphen-2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/).Caso Sexo EdadDx1 M 14.92 M 143 V 384 V 5.9CasoFSH b/p*(mU/ml)Clínica Exploración MutaciónNo telarquia.Amenorrea 1ªNo telarquiaAmenorrea 1ªVirilizaciónMicropeneHipospadias escrotalCriptorquidia bilateralEscroto bífidoHipospadias escrotalCriptorquidia izquierdaEscroto bífidoLH b/p*(mU/ml)AMH(pmol/L)Fenotipo φ: T2, P3T: 173 cmS1, P5, A5. Hipertrofiaclítoris. Vello facial ycorporal. T 163 cmPene 6 cm, pubarquia IV, testes 3 ml . AcantosisP 110 kg, T 160 cmTestost b/hCG*(ng/ml)1 41.7 1.4 1 0.26/0.46*2 112.5 37.8 indetect 1.933 25 15,6 indetect 0.54 1.4/9.2* T;p.His24LeuExon 3: c.437>C;p.Gly146AlaRMNÚtero hipoplAusen gónadÚtero hipoplAusen gónadNo MüllerNo MüllerQuiste RenalConclusiones:Las mutaciones en NR5A1 son frecuentes en pacientes46,XY con ADS de diferente severidad. La196 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

mayoria presenta mutaciones en heterocigosis, y noasocian insuficiencia adrenal.P1/d3-079INDUCCIÓN DE LA PUBERTAD CON ESTROGE-NOTERAPIA TRANSDÉRMICA EN NIÑAS CON HI-POGONADISMOJ.L. Gómez Llorente, M.A. López Sánchez, J. Momblande Cabo, A. Bonillo PeralesHospital Torrecárdenas, AlmeríaIntroducción:Actualmente se está promoviendo el uso o ventajasdel tratamiento con estrógenos transdérmicos parala indución de la pubertad en niñas con hipogonadismofrente a la estrogenoterapia oral, debido a sueficacia comparable y a una menor aparición deefectos secundarios.Objetivo:Evaluar el desarrollo de caracteres sexuales secundariosy crecimiento tras tratamiento de induccióncon estrógenos transdérmicos en niñas con hipogonadismo.Material y métodos:Estudio retrospectivo descriptivo. Se incluyen todaslas niñas con hipogonadismo que han iniciado eltratamiento de inducción de la pubertad con estrógenostransdérmicos, desde Junio de 1989 hastadiciembre de 2012.Variables de estudio:Edad, talla, peso, desarrollo puberal (estadios Tanner),dosis de estrogenoterapia, tratamiento conhormona de crecimiento, velocidad de crecimiento,Densidad mineral ósea, crecimiento uterino, alteraciónperfil hepático (transaminasas).Resultados:8 niñas fueron incluidas en el estudio (de ellas 7completaron el tratamiento con estrógenos y progesterona).Seis con síndrome de Turner, una conhipogonadismo postradioterapia y otra con hipogonadismopostquirúrgico tras ovariectomía.La edad media de inicio del tratamiento con estradiolen parches fue de 13,38 años con edad óseamedia de 12,31 años. La media de meses de tratamientocon estradiol hasta alcanzar la telarquiacompleta fue de 27,14 meses.La edad media de aparición de la menarquia fuea los 15,4 años habiendo transcurrido una mediade 19,14 meses desde el inicio de la terapia conestrógenos.La talla media en el síndrome de Turner fue de 147cm y en el resto de las pacientes de 158 cm.Se realizó ecografía pelvica en el 71,4% de las pacientes,presentando todas ellas estrogenizacióncompleta. La densitometría ósea se lleva a cabo enel 62,5% de las pacientes, presentando cifras osteopénicasuna de ellas.En ninguna de nuestras pacientes aparecen alteracionesde las transaminasas.Conclusiones:La pauta de estrogenoterapia transdérmica ennuestro centro ha conseguido una evolución deldesarrollo puberal adecuada con aparición de lamenarquia en tiempo esperable, datos comparablesen eficacia a los estudios realizados con estrogenoterapiaoral.No se han producido alteraciones en el perfil hepáticoy se ha alcanzado una mineralización óseanormal.Dosis E2 100%(N8):6,25mcgInicio tto 6 m 12 m 18m 24m 30m 36m 42mE275%(N6):12,5 mcg12,5%(N1):6,25 mcg12,5%(N1): 25mcgtelarquia 87,5%(N7): T112,5%(N1): T350%pubarquia 50%(N4):P425%(N2):P225%(N2):P2Velocidadde cto (p)(N4): T237,5%(N3): T112,5%(N1):T450%(N4): P437,5%(N3):P212,5%(N1): P187,5%(N7):25 mcg12,5%(N1):12,5 mcg12,5%(N1): T162,5%(N5):T212,5%(N1): T312,5%(N1): T450%(N4): P437,5%(N3): P312,5%(N1): P262,5%(N5):25 mcg37,5%(N3):50 mcg37,5%(N3):T325%(N2): T425%(N2): T212,5%(N1): T187,5%(N7): P412,5%(N1): P250%(N4):50mcg37,5%(N3):25mcg62,5%(N5):T337,5%(N3):T450% (N4):50mcg37,5% (N3):25mcg75% (N6):T412,5% (N1):T387,5% 87,5% (N7):(N7): P4 P412,5%(N1): P362,5%(N5):50mcg25%(N2):25mcg75%(N6): T412,5%(N1): T387,5%(N7): P4p 67 p 77,8 p 62,3 p 75,1675%(N6):50mcg12,5%(N1):25mcg75%(N6): T412,5%(N1): T387,5%(N7): P4P1/d3-080QUISTES OVÁRICOS PERINATALES : ACTITUDTERAPÉUTICAP. Terradez Marco (1) , I. Güemes Heras (1) , R. FornesVivas (1) , A. Cuñat Romero (2) , A. Plasencia Couchud (3) ,M. Sanchis Plasencia (4)(1)Hospital Casa de Salud / Servicio de Pediatria,Valencia; (2) Hospital Casa de Salud. Valencia;(3)Hospital Casa de Salud Radiodiagnóstico. Valencia;Hospital Virgen del Consuelo. Valencia; (4) Centrode Salud de Cheste. ChesteIntroduccion:Los quistes ováricos (NOC), aparecen en el 0,039%recién nacidos vivos (RNV), representando el tumorabdominal más frecuente a esta edad (30%).Su etiopatogénia no está definida, pudiendo estarimplicada la estimulación hormonal.Se clasifican, según Nussbaum en simples (anecoicos,homogéneos y de paredes finas) y complejos35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica197

(con ecos en su interior, septos, restos hemorrágicos,detritus). Según su tamaño en pequeños (< 20mm) o grandes (>20 mm).La mayoría son unilaterales, benignos e involucionanantes de los 24 meses. Suelen ser asintomáticos.La complicación mas frecuente es la torsiónovárica.Material y métodos:Análisis de estudio retrospectivo de historias clínicasde recién nacidos, dados de alta con el diagnósticode NOC (CIE-9: 620.2) en la última década.Resultados:Se diagnosticaron 9 NOC, incidencia 1/2.728 RNV(0,036%)Detección prenatal entre la semana 28 y 34 de gestaciónen todos los casos.Ninguna gestación cursó con diabetes materna,toxemia, hidramnios o isoinmunización Rh y los fetosno presentaron malformaciones asociadas.Nacidos entre la semana 37 y 40 de gestación, porcesárea en el 33%, siendo sólo una electiva por perímetroabdominal fetal aumentado.Del total de NOC, 4 fueron simples y 5 complejos.Solo hubo un caso bilateral. El ovario más afectadofue el izquierdo (62,5%).Todos los casos simples y 2 complejos se resolvieronespontáneamente antes del segundo año de vida.De los tres NOC complejos tratados, en 2 se hizoooforectomia tras torsión ovárica y en uno quistectomialaparoscópica por crecimiento progresivo(mayor a 5 cm), pudiéndose preservar el ovario.El estudio anatomopatológico confirmó el diagnósticodescartando signos histológicos de malignidad.Conclusiones:La tendencia natural de los NOC es la involución espontánea,sobre todo si son simples. La complicaciónmás frecuente es la torsión ovárica, sobre todoen los complejos, que conlleva la ooforectomia. Enlos NOC mayores de 5 cm, existe controversia entreestablecer tratamiento conservador o quirúrgico deentrada para evitar la torsión ovárica. Consideramoscomo primera opción el seguimiento clínico y ecográfico,indicando la quistectomía laparoscópica enlos casos que presenten complicaciones o excesivocrecimiento, con el fin de preservar el ovario.Metabolismo y Nutricióndoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.189P1/d3-081VITAMINA D: DE LA GESTACIÓN A LOS 4 AÑOSA.C. Rodríguez Dehli (1) , I. Riaño Galán (1) , A. FernándezSomoano (2) , R. Venta Obaya (1) , M. CandenasArroyo (1) , A. Tardón García (2)(1)Hospital San Agustín/Servicio de Pediatría, Avilés/Asturias; (2) Universidad de Oviedo. OviedoIntroducción:Existe una elevada frecuencia de insuficiencia/deficienciade vitamina D (25OHD) en población generalen ancianos y también jóvenes. Se desconocesi existe en los niños fuera de la época de lactante.Objetivo y métodos:El objetivo es evaluar los niveles de 25OHD durantela gestación (a las 12 semanas) y a los cuatro añosde edad, valorando la estación del año y el tiempode exposición diaria a la luz solar. La muestra estáconstituida por 485 gestantes de la cohorte prospectivade Asturias, dentro del proyecto multicéntricoINMA.Resultados:La edad materna media fue 32 años (rango 18-42).94,1% neonatos fueron a término y 47,6% niñas.Se analizó la 25OHD en la gestación en 453: media27,7 ng/ml (rango 6,4-69,5). No hubo asociaciónentre 25OHD en la gestación y somatometríaal nacer (estandarizada por edad gestacional). Seanalizó la 25OHD a los 4 años en 71: media 25,7ng/ml (rango 9,3-44,9) y la parathormona 35,35 pg/ml (15,07-76,4), con calcio y fósforo normales. Seencontró relación entre 25OHD en la gestación y alos 4 años (rPearson: 0,46; p

ALTERACIONES METABÓLICAS ASOCIADAS ALA OBESIDAD.C. Bezanilla López, L. Rubio Cirilo, A. QuintanarRioja, M. Gómez Rosas, M. Palacios MonescilloHospital Universitario Fundación Alcorcón, Alcorcón( Madrid)Introducción:La obesidad infantojuvenil es el trastorno nutricionalmás frecuente en países desarrollados; conllevariesgo de alteraciones metabólicas y enfermedadcardiovascular. El objetivo del estudio es caracterizaruna población de niños/adolescentes con sobrepeso/obesidadexógena.Material y métodos:Estudio descriptivo transversal con niños/as y adolescentesremitidos a consulta desde AtenciónPrimaria entre 2009-2011. Recogimos variablesantropométricas, sociodemográficas, de hábitosde vida, y metabólicas, mediante anamnesis, cuestionarioy analíticas (sangre y orina). Comparamosla prevalencia de obesidad/ sobrepeso según elEstudio Transversal Español de Crecimiento y el EstudioSemilongitudinal de la Fundación Orbegozoutilizando los puntos de corte de cada uno de ellos.Clasificamos el IMC en desviaciones estándar correlacionandoel grado de obesidad con distintasalteraciones metabólicas.Resultados:Se valoraron 81 pacientes. El 63% eran mujeres.Un 55% estaban puberales, siendo el 75% mujeres;entre los prepuberales las mujeres representabanun 54%. El 56% tenían ambos padres con sobrepesou obesidad y el 93,7% al menos uno de losdos. Un 16,3% no desayunaban habitualmente y el58% realizaban la comida principal fuera de casa.Diariamente el 59.3% consumía zumos y el 20,5%refrescos; un 23,5% tomaba diariamente 3 o máspiezas de fruta. Más del 90% de los pacientes realizaba4 o menos horas de actividad física semanal;la media de horas de televisión diaria fue de2,81 (DS 1,55) y 4.13 (DS 2,81) en vacaciones. Un16,05% de los niños fueron clasificados de sobrepesoutilizando el estudio Español de Crecimiento yhubieran sido considerados obesos según el estudiode la Fundación Orbegozo.El HDLc entre IMC 2-3 DS fue de 46,12 (DS 10.28),40,42 ( DS 5,72) entre IMC 3-4 DS y 41,70 (DS 6,70)etre IMC> 4 y el HOMA fue de 4.47 (DS 3.55), 4,54(DS 2,57) y 4.36 (DS 2,56) respectivamenteConclusiones:Los hábitos de alimentación y vida no seguían lasrecomendaciones saludables. La mayor parte delos progenitores presentan alguna alteración delpeso (sobrepeso u obesidad). La prevalencia deobesidad varía según el estudio utilizado. Existeuna asociación lineal positiva entre el IMC y elHOMA y negativa con el valor de HDLc.P1/d3-083EFECTOS DE UN PROGRAMA DE ACTIVIDAD FÍ-SICA VIGOROSA NO COMPETITIVA EN LA COM-POSICIÓN CORPORAL DE ADOLESCENTES CONOBESIDADB. García Cuartero (1) , A. González Vergaz (1) , M. FernándezRodriguez (1) , V. Sánchez Escudero (1) , M.Martin García (2) , R.Gracia Pérez (3) , I. Ara Royo (2)(1)Endocrinología Pediátrica. Servicio Pediatria.Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganés/Madrid;(2) Grupo Investigación GENUD. UniversidadCastilla La Mancha. Toledo; Servicio Deporte y Salud.Ayuntamiento de Leganés. Leganés; (3) Grupode Investigación GENUD. Universidad de CastillaLa Mancha. Toledo.Introducción:Los pacientes con obesidad se sienten muchas vecesmarginados por los niños de su edad al realizaractividades deportivas competitivas.Objetivo:Analizar si los pacientes con obesidad a través deun programa basado en la actividad física vigorosa(AFV), con juegos recreativos, consiguen modificarsu composición corporal.Tabla 1. Evolución de la composición corporalGrupo IntervenciónGrupo ControlInicial Final Inicial FinalPeso(kg) 80,9+2,7 79,9+2,6 83,5+4,4 84,8+4,4Talla(cm) 163,9+2,0 164,6+2,1* 165,1+3,4 166,7+3,3*IMC(kg/m2) 30,1+0,8 29,5+0,8* 30,4+0,6 30,3+0,7Masa GrasaMGTronco(%) 47,1+1,7 45,3+2,0* 46,5+1,8 45,5+1,8MGTotal (%) 45,2+1,4 43,1+1,7** 45,1+1,7 44,3+1,7MGBrazos(g) 3385+246 2827+182** 3546+255 3439+250*MGPierna(g) 14426+525 13538+567** 15088+1303 15118+1328MGTronco(g) 17311+769 16834+1012 17997+1170 17820+1070MGTotal (g) 36113+1305 34155+158* 37567+2525 37303+2466Masa MagraMMBrazo(g) 4581+284 4396+252 4710+397 4710+351MMPiernas(g) 15195+855 15680+814* 15394+1088 15831+1012MMTronco(g) 18649+1097 19419+1103* 19892+1392 20581+1496MMTotal(g) 41619+2243 42738+2203* 43100+2872 44246+2861IMC:índice masa corporal; MG: masa grasa; MM: Masa magra; *p

aeróbica y fuerza de intensidad vigorosa. La intensidaddel ejercicio se monitorizó mediante pulsímetroy acelerómetro antes y después de cada sesión.El programa de alimentación fue semejante paraambos grupos. Resultados: el IMC se redujo significativamenteen los niños que entrenaron, con unadisminución de la masa grasa e incremento de lamasa magra total, comparado con el grupo control(Tabla 1). La adherencia al programa fue del 80% yel grado de satisfacción fue muy positivo tanto delos padres como de los pacientes en un 97%. Conclusión:es posible mejorar la composición corporala través de actividades deportivas no competitivasmás aptas para estos pacientes, al encontrarse ensituación de igualdad física y motriz.P1/d3-084RELACIÓN ENTRE LOS ANTECEDENTES MÉDI-CO-OBSTÉTRICOS Y EL ÍNDICE DE MASA COR-PORAL EN LA INFANCIAA.M. Lechuga Sancho (1) , S. Villagran Perez (2) , E. RomeroCastillo (1) , A. Rodriguez Martin (3) , J.M. MartinezNieto (3) , J.L. Lechuga Campoy (4)(1)UGC Pediatria. Hospital Universitario Puerta delMar, Cádiz; (2) Servicio de Urgencias. Hospital UniversitarioPuerta del Mar. Cádiz; (3) Salud Pública.Universidad de Cádiz. Cádiz; (4) Departamento MaternoInfantil y Radiología. Universidad de CádizLos antecedentes gestacionales influyen en la programaciónmetabólica del niño, condicionando asiposiblemente el riesgo al desarrollo de obesidady/o resistencia insulínica mas adelante. El peso alnacer en relación con la edad gestacional y la gananciaponderal materna durante la gestación sondos de estos antecedentes.Objetivo:Explorar en nuestro medio, la influencia de estosantecedentes en el IMC de la población infantil deentre 3 y 16 años.Metodos:Estudio observacional transversal. Mediante unmuestreo bietápico, se reclutaron 1.283 sujetos(677 varones (52,8%), de una población total de14.332. Las variables se recogieron mediante encuestadirigida, registrándose la edad gestacional,el peso al nacer, la ganancia ponderal durante lagestación, y el peso, talla e IMC de la madre. Elregistro de las variables de los niños (peso, tallaIMC y Tanner), se hizo directamente, en visitas a loscentros escolares.Resultados:El 88,4% de los niños nacieron a termino, mientrasque el 6 % nacio pretérmino y otro 6 % postmaduro.El 76,1% tuvo un peso adecuado a su edad gestacional,mientras que el 3,8 fue PEG y el 20,1%macrosoma. Los pretérminos tienen una mayorincidencia de PEG (el 22,3%), mientras que lospostmaduros tiene mayor incidencia de macrosomia(36,2%, con distribución asimétrica por sexos(varones 48% y niñas 25% (p

5,2; 17-44)-. IMC>97: 69,4%. Este grupo presentómayor porcentaje de masa grasa, de forma significativa.Lactancia materna: 85,7% No diferenciassignificativas en el porcentaje de masa grasa entrelos que recibieron lactancia materna y los que no.Distribución por etnias: 74,8% caucásica. Obesidadmaterna: 35%. Peso y talla al nacimiento: 92%PAEG, 2,7% PEG, 5,4% M. No se han encontradodiferencias estadísticamente entre la obesidad materna(Si/No) y entre peso y la talla al nacer % masagrasa (en primera visita)Conclusión:Primer contacto con la consulta a los 10 años, conun porcentaje algo mayor de niñas La mayoría recibieronLM (duración desconocida), % similar a lapoblación general y ésta no parece influir en el porcentajede grasa. Un porcentaje mayor al esperadoen la población general tienen madre obesa, perosegún nuestros datos, la obesidad no parece influiren el peso y talla al nacimiento ni en el porcentajede grasa. Un porcentaje de latinoamericanos mayoral esperado por prevalencia es controlado en laconsulta de obesidad. Aunque este estudio puedepresentar un sesgo de selección y de recordatorio,al ser retrospectivo, abre las puertas a futuros estudiosen nuestro Centro de valoración de las diferentesvariables estudiadas, sobre todo en niñosde riesgo, como el PEG en relación al desarrollo deobesidad en el periodo infantil.Material y métodos:Se ha evaluado a los pacientes que han completado6 meses de seguimiento con un IMC >2DS al inicio;la muestra se compone de 30 pacientes (16 mujeresy 14 varones) de edades comprendidas entre 3 y 13años. En la consulta inicial se aborda la situaciónde cada paciente y su familia, dando consejos nutricionales,explicando las comorbilidades de la obesidade intentando fomentar la realización de ejerciciofísico. Se realizan controles en función de lasnecesidades de cada paciente, en general al iniciobimensuales y posteriormente mensuales. En estetrabajo, se analizan parámetros auxológicos (peso,talla, IMC, perímetro abdominal, pliegues tricipital ysubescapular) y el índice de HOMA. Para el estudioestadístico se ha utilizado el programa SPSSv.20.Resultados (Tabla 1):La media de IMC del grupo al inicio es 3,03±0,57DS(59% IMC entre +2 y +3DS, 36% IMC entre +3 y+4DS, 5% IMC >4DS). A los 6 meses de seguimientola media de IMC es 2,23±0,57DS (36% IMC4DS). Entre la primera consulta y los 6 meses,la media de pérdida de IMC experimentada es-0,8±0,43 DS. Existe un descenso marcado del índicede HOMA (5,97±2,35 vs 3,35±1,69). No se hanobservado diferencias en cuanto al sexo ni según laedad de los pacientes; tampoco existen diferenciasentre la pérdida efectuada entre los grupos cuyo IMCinicial se sitúa entre +2 y +3DS o entre +3 y +4DS.Conclusiones:Tabla 1. Resultados evolución durante 6 meses. N Basal 1 mes p 3 meses p 6 meses p Edad (años) 30 9,95±2,84 Peso DS 30 3,27±0,77 2,99±0,74 *** 2,76±0,7 *** 2,54±0,71 *** Talla DS 30 1,37±0,82 1,4±0,82 n.s. 1,42±0,82 n.s. 1,32±0,78 n.s. IMC DS 30 3,03±0,57 2,66±0,57 *** 2,410,6 *** 2,23±0,57 *** Perímetro abdominal DS 30 4,16±1,56 3,64±1,72 *** 3,52±1,91 *** 2,98±1,87 *** P1/d3-086CONSULTA DE OBESIDAD EN UN HOSPITAL CO-MARCAL: RESULTADOS DE LOS PRIMEROS 6MESESA. de Arriba Muñoz, J. Martín-Calama ValeroHospital Obispo Polanco, TeruelIntroducción:La obesidad infantil se ha convertido en un problemaendémico del siglo XXI para el que debemosdesarrollar estrategias con el fin de disminuir su frecuenciay evitar sus comorbilidades tanto a cortocomo a largo plazo.Objetivo:Poner en marcha una consulta dedicada a pacientescon obesidad que se adapte a las necesidadesde los pacientes que se atienden.Pliegue tricipital DS 30 3,57±0,65 3,3±0,7 *** 3,01±1,1 *** 2,65±1,56 *** Pliegue subescapular DS 30 3,96±0,89 3,66±0,88 *** 3,15±1,35 *** 2,73±1,76 *** IMC padre DS 30 2,01±1,12 1,95±1,08 n.s. IMC madre DS 30 2,21±1,85 2,13±1,7 n.s. Peso RN DS 30 1,12±1,34 Longitud RN DS 30 0,77±0,79 Índice HOMA 30 5,97±2,35 3,35±1,69 *** Índice Kidmed madres 30 6,7±1,65 8,1±0,79 *** Índice Kidmed niños 30 6,2±1,34 8.5±1,79 *** *** p

Se han establecido valores de referencia de los índicesHomeostasis Model Assessment (HOMA) yde insulina en niños sanos, con los cuales se hanobtenido puntos de corte para valorar resistencia ala insulina y por lo tanto riesgo cardiovascular en lapoblación infantil española.Objetivo:Definir resistencia a la insulina con diferentes parametrosanalíticos en los niños obesos de la consultaMaterial y métodos:Estudio descriptivo. Se estudiaron a los pacientesobesos (IMC Pc>97) con edades entre 3 y 14 añosremitidos a nuestra consulta entre Noviembre de2010 a Noviembre de 2012, recogiendo el peso, latalla, el IMC, el perímetro abdominal y datos analíticoscomo la insulinemia y glucemia basal, índiceHOMA y doble curva de sobrecarga oral de glucosa(SOG).Resultados:99 pacientes (53 niñas, 46 niños) con una edadmedia de 9,95 ±2,72 años (niños 10 ±2,68 años,niñas 9,9 ±2,78 años). El IMC en los niños era de27,6 ±4,4 kg/m2; 28 tenían obesidad grado I, 14grado II y 4 grado III. En las niñas el IMC era de 28,8±4,4 kg/m 2 ; 26 tenían obesidad grado I, 12 grado IIy 15 grado III. El 100% de los niños y niñas teníanun perímetro abdominal mayor al Pc 90, los niñosuna media de +3,8 DS y las niñas de +5,65 DS.Presentaron insulinemia basal elevado (Pc>90) 28niñas y 21 niños y un índice HOMA elevado (>2DS)21 niñas y 12 niños, el índice HOMA medio en lasniñas fue de +1,72 DS y de +1,41 DS en los niños.La SOG fue patológica en 9 pacientes: 7 con intoleranciaa los hidratos de carbono (3 niñas y 2 niños)y 2 con diabetes mellitus (1 niño y 1 niña).Comentarios:Las niñas obesas controladas en nuestra consultatienen un mayor grado de obesidad y mayor perímetroabdominal que los niños, además tienendatos analíticos de mayor riesgo cardiovascular.Dependiendo de que dato analítico se utilice paradefinir riesgo cardiovascular la prevalencia es diferente,siendo mayor si se utiliza la insulinemia basal.P1/d3-088CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN GÉNICA EN CÉ-LULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERI-FÉRICA (PBMC) DE NIÑOS OBESOS SEGÚNRESPUESTA A UNA RESTRICCIÓN CALÓRICAMODERADA.M.C. Azcona San Julián (1) , T. Rendo Urteaga (2) , S.García Calzón (2) , P. González Muniesa (2) , F.I. MilagroYoldi (2) , M. Chueca Guindulain (1) , M. Oyarzábal Irigoyen(1) , JA. Martínez Hernández (2) , A. Marti del Moral(2)(1)Unidad de Endocrinología Pediátrica. Dpto. Pediatría.Clínica Universidad de Navarra., Pamplona;(1)Dpto. de Ciencias de la Alimentación y Fisiología.Universidad de Navarra. PamplonaIntroducción:Las células mononucleares de sangre periférica(PBMC) han sido propuestas como herramienta útilpara comprender los mecanismos implicados endiversas enfermedades, y han sido utilizadas conéxito en estudios nutricionales, debido a su fácilaccesibilidad mediante punción venosa simple, especialmenteen niños. Sin embargo, la informaciónsobre expresión de genes en población infantil obesatras la pérdida de peso es escasa.Sujetos y métodos/objetivo:La intervención se realizó en 12 niños obesos, entre10 y 14 años. Los sujetos fueron divididos trasla intervención, en función de la mediana del cambioen el IMC-SDS, en sujetos de buena respuesta(BR; n=6) y sujetos de mala respuesta (MR; n=6).Se analizó la expresión génica de 28.869 genes, alinicio y tras la intervención mediante el microarray“Human Gene 1.1 ST 24-Array plate” de Affymetrix,con dos objetivos: identificar las diferencias inicialesentre los grupos BR y MR, y comparar el perfilde expresión entre el punto inicial y el punto finaldel tratamiento en ambos grupos. El estudio fueaprobado por el comité ético. Se obtuvo el consentimientoinformado. Los datos son guardados enconfidencialidad.Resultados:El estudio mostró por primera vez la expresión enPBMC de niños obesos que han sido sometidosa un programa para pérdida de peso. Antes dela intervención, el grupo de BR presentó menorexpresión de genes relacionados con inflamacióny respuesta inmune, sugiriendo que el grupo deniños con MR puede tener un estado proinflamatoriomás desarrollado. Al mismo tiempo, los genesLEPR y SIRBP1 se expresaban mas en el grupoMR, indicando una tendencia hacia el deteriorode la respuesta inmune y la resistencia a leptina.Además, el programa de pérdida de peso regulóde forma negativa la vía de señalización MAPK enlos niños del grupo BR, así como alguno de losgenes relacionados con inflamación, como AREGy TNFAIP3.Conclusión:Este estudio muestra que los cambios en la expresióngénica en PBMC de niños obesos pueden ayudara entender la respuesta a la pérdida de peso.Sin embargo, son necesarias más investigacionespara confirmar estos resultados.P1/d3-089202 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

¿DEBEMOS TRATAR LA HIPERTRIGLICERIDEMIASEVERA EN NIÑOS?M.J. Alcázar Villar, M.J. Rivero Martín, C. NavarroMoreno, M. Sanz FernándezHospital Universitario de Fuenlabrada. Servicio dePediatría., MadridIntroducción:La hipertrigliceridemia familiar se caracteriza porel aumento aislado de triglicéridos (TG). Suele asociarsecon una disminución significativa de HDLc.Las formas graves se manifiestan como dolor abdominalrecurrente y pancreatitis. No es infrecuente laasociación con resistencia a la insulina, obesidad,hiperglucemia, hipertensión e hiperuricemia.Caso clínico:Varón de 9 años y 7 meses remitido por obesidad yanalítica con hipercolesterolemia (349 mg/dl) e hipertrigliceridemia(1951 mg/dl) tras adecuado ayuno. Entratamiento con dieta baja en colesterol. Antecedentesfamiliares: padre fallecido a los 42 años por IAM,padecía obesidad mórbida. Abuelo paterno fallecidoa los 55 años por IAM. Exploración física: Peso: 61,8kg (>P99, 3,25 DE); Talla: 145 cm (P 87,1,14 DE);IMC: 29,39 kg/m 2 (>P99,3,57 DE); TA:103/62 mmHg(P 46,-0,11/P 52,0,02); PA:95 cm (> P99,4,6 DE). Fenotipocon obesidad generalizada. Acantosis nígricansen cuello y axilas. Tanner 1. Resto: normal.Evolución:Analítica primera visita: suero lipémico. Colesteroltotal (CT): 269 mg/dl, LDL directo: 114 mg/dl,HDLc:18 mg/dl, índice aterogénico:14, TG: 1254mg/dl. Apoproteínas A1 y B: normales. Hemograma,función hepática, renal, glucemia, HbA1c, insulinemiay péptido C: normales. Edad ósea: 10 años(G&P). Ecografía hepática: normal.Se instaura tratamiento con Gemfibrozilo 10 mg/kg/día (600 mg/día) y suplementos de omega 3,6y 9. Analítica control a los 3 meses: CT: 280 mg/dl,HDLc: 25 mg/d, LDL directo: 139 mg/dl, TG: 1132mg/dl. Apoproteínas A1 y B. Ante la persistencia dela hipertrigliceridemia se incrementa dosis de Gemfibroziloa 20 mg/kg/día (1200 mg/día). Abandonatratamiento con suplementos de omega 3. A los3 meses (1.200 mg/día): CT: 215 mg/dl, HDLc: 43mg/dl, LDLc: 154 mg/dl, índice aterogénico: 5, TG:91 mg/dl (Tabla 1). Aldolasa, CPK, función renal,hepática,glucemia, HbA1c, insulinemia y péptidoC: normales.Comentarios:El tratamiento farmacológico de la hipertrigliceridemiaen niños es controvertido, estando indicado eluso de fibratos en las formas severas por el graveriesgo de complicaciones cardiovasculares.Los antecedentes familiares de fallecimiento porcardiopatía a edades tempranas motivaron el iniciodel tratamiento tras información y consentimientomaterno.El tratamiento con Gemfibrozilo puede disminuirhasta un 70% los niveles de TG disminuyendo tambiénla viscosidad plasmática.Tabla 1AtenciónPrimariaTG(mg/dl)CT(mg/dl)LDLc(mg/dl)1951 349 52(directo)HDLc(mg/dl)LDL/HDL28 12.5APO A1(mg/dl)APO B(mg/dl)P1/d3-090HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN NIÑOS OBESOS:RELACIÓN CON GRADO DE OBESIDAD, PARÁ-METROS DE INSULINORRESISTENCIA Y MAR-CADORES DE INFLAMACIÓNE. Moreno Villamil, D. Yeste Fernández, A. CarrascosaLezcano, L. Lara Moctezuma, L. Audi Parera,C. Forero TorresHospital Universitario Vall d’Hebron, BarcelonaIMC(DE)1º visita 1254 269 114 18 14 104 98.8 3.57Tto. 600mg/día+ω 3,6,9Tto.1200mg/día1132 280 139 25 11.2 118 138 3.6691 215 154 43 5.0 3.12Introducción:La obesidad es un factor de riesgo para desarrollarhipertensión arterial (HTA). La fisiopatología deHTA en niños no es bien comprendida. La MonitorizaciónAmbulatoria de Presión Arterial (MAPA) esun método seguro, reproducible, no invasivo paradiagnosticar HTA.Objetivos:1) Determinar la prevalencia de HTA por MAPA enuna población de niños y adolescentes obesos.2) Analizar la relación de HTA con el grado de obesidad,parámetros de insulinorresistencia, funciónhepática, marcadores de inflamación y riesgo cardiovascular.Pacientes y métodos:Estudio prospectivo, cohorte en una población de129 niños y adolescentes (74 varones, 48 prepuberales),afectos de obesidad no sindrómica, edadmedia 11,95 ± 2,5 años. Se obtuvieron parámetrosantropométricos, test de tolerancia oral a la glucosa,bioquímicos, y MAPA. Los pacientes fueron categorizadossegún el IMC expresado en desviaciónestándar (IMC-DE): sobrepeso +1,6 a +1,9 (12,4%);obesidad moderada +2 a + 2,9 (42,6 %); obesidadsevera +3 a +3,9 (20,9%); obesidad mórbida > +4DE (24%).35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica203

Resultados:Encontramos HTA por MAPA: Sistólica (S):31%(n=40), Diastólica (D): 27%(n=35). Global (HTAS y/o D): 40,3%(n=52). La prevalencia de HTA enlos pacientes con sobrepeso fue 25%(n=4), en lospacientes con obesidad moderada 27,3% (n =15),obesidad severa 37% (n=10) y obesidad mórbida74,2% (n=23).Diferencias estadísticamente significativas entrelos sujetos obesos normotensos e hipertensos seencontraron en: IMC-DE 2,87 Vs.4,03 (p=0.0001);insulina basal 15,63 ɰUI/mL Vs.24,93 ɰUI/mL(p=0,0001); HOMA 3,26 Vs.5,09(p=0,0001);ácido úrico 4,77 mg/dL Vs.6,04 mg/dL (p=0,0001);PCR 0,36 Vs.0,57 (p=0,001)Parámetros que correlacionaron positivamente conHTA en análisis univariado se muestran en la tablaadjunta.OR (IC)pÁcido úrico ≥ 5.4 mg/dL 6,88 (3,10 a 15,24) 0.0001IMC ≥ 4 DE 6.84 (2,74 a 17,06) 0.0001HOMA ≥ 3 4,00 (1,85 a 8,67) 0.0001Insulina > 15 mUI/L 3,66 (1,72 a 7,77) 0.001PCR > 0.5 mg/dL 2,96 (1,23 a 7,13) 0.016Tabla. Parámetros que correlacionan positivamente con HTA por MAPA. Odds Ratio (OR). Intervalo de confianza (IC).En modelo de regresión logística, incrementan deforma importante el riesgo de HTA por MAPA unIMC ≥ 4 DE OR 5,00 (p =0.002), ácido úrico ≥ 5,4mg/dL OR 2,94 (p =0.018) y HOMA ≥ 3 OR 2,53(p =0.046)Conclusiones:Este estudio confirma la existencia de HTA en unimportante porcentaje de niños y adolescentesobesos (40,3%). El grado de obesidad, la insulinorresistenciay el incremento de las concentracionesplasmáticas de ácido úrico tienen una relación estrechacon la HTA en niños y adolescentes obesos.P1/d3-091EFICACIA A LARGO PLAZO DE UN PROGRAMAINTEGRAL Y GRUPAL DESTINADO AL TRATA-MIENTO DE LA OBESIDAD INFANTILV. Rodríguez Rivera (1,2), I. Larrechi Lamelas (1) , G.Aizpuru Amunarriz (1) , A. Perales Antón (1) , M. G. MartínezCastaño (1) , I. Lorente Blázquez (3) , A. SarasuaMiranda (1) , M. P. Portillo Baquedan (1,2) , I. Díez López(3) , M.T. Macarulla Arenaza (1,2)(1)Grupo Nutrición y Obesidad, Facultad de Farmacia,Universidad del País Vasco, Vitoria; (2) CIBERObn,Instituto de Salud Carlos III, Vitoria / Álava; (3)Sección Endocrinología Infantil, Hospital Universitariode Álava, VitoriaIntroducción:Estudios previos han demostrado que una de lasmejores estrategias para el tratamiento de la obesidadinfantil es la terapia grupal. El reto clínico esmantener los buenos resultados a largo plazo (≥1año), ya que esto supondría el asentamiento de loscambios de hábitos planteados.Objetivo:Evaluar la efectividad a largo plazo (12 meses) deun programa educativo integral y grupal, con implicaciónde los padres, que ya había demostrado sueficacia a corto plazo.Métodos:Se reclutaron 40 pacientes (25 niñas y 15 niños)entre 8 y 13 años con sobrepeso u obesidad. Ellosy sus padres se integraron durante 3 meses en elprograma de reeducación conductual “Niñ@s enmovimiento” del Hospital Vall d’Hebrón. Antes deiniciar al programa, a su término y 12 meses mástarde, se determinaron el peso, la talla, el Índice deMasa Corporal (IMC) y el perímetro de cintura (PC).Los datos se interpretaron con las Curvas y Tablasde Crecimiento de la Fundación Orbegozo (2011),y se analizaron con el test para muestras pareadas(Student t), con un intervalo de confianza del 95%.Resultados:Al término del programa, y con sólo un abandono, el88% de niñas y el 86% de los niños había reducidosu IMC y perímetro de cintura, y un año más tarde en4 de cada 5 de estos pacientes el programa seguíamanteniendo su efectividad (Fig. A). El número de niñoscon obesidad descendió del 44% inicial al 28%tras el programa, y se mantuvo similar al cabo de unaño. Al terminar el programa, el 5% de los pacientesconsiguió alcanzar un peso normal, valor que aumentóhasta el 14% un año más tarde (Fig. B).% Percentil 50 para la edad150145140135130125******Al inicioAl términodel programadel programaAIMCPC****** P

Introducción:Obesidad de inicio Rápido con Disfunción Hipotalámica,Hipoventilación, Disregulación Autonómica yTumores cresta Neural (ROHHADNET). La primeramanifestación es el rápido aumento de peso traslos dos años de vida y posteriormente el resto dealteraciones respiratorias y del sistema nerviosoautónomo. Sólo hay descritos 75 casos. Es un síndromede hipoventilación, sin mutaciones en genPHOX2B.Caso clínico:Niño de 5 años derivado por Obesidad. Hiperfagiay aumento de peso desde los 3 años. Madre consobrepeso. Padre: Hipercolesterolemia, SAOS yobesidad.Peso: 30,1 kg (+ 3,63 sds) Talla: 106,5 cm (-0,5 sds)IMC: 26,54 kg/m 2 (+ 5,31 sds) Perímetro abdominal:72 cm (+3,7 sds). Cara redonda, cuello corto. Respiraciónbucal. TA: 100/60 (p40/p70)Pruebas complementarias: TSH 16,06 mcU/ml T4L0,71 ng/ml. ACTH 121 pg/ml (7-51) Cortisol 20 mcg/mL. CLU 65 mcg/24 h (50-403). Sobrecarga oral deglucosa: glucemia basal 87 mg/dL, a los 120 minutos234 mg/dL. Insulina basal 0,1 mcU/mL, a los120 minutos: 60,74 mcU/ml. HbA1c 5,5%. PéptidoC 0,79 ng/mL (0,3-5,4). Anticuerpos Anti GAD65,Anti-insulina, Anti-IA2 negativos. Anti-tiroglobulinay TPO negativos. Polisomnigrafía: episodios deapneas e hipoapneas (90% apneas obstructivasy 10% centrales). Ingresa en UCIP con alteracióndel nivel de conciencia y depresión respiratoria.Tras extubación se monitoriza CO2 transcutáneo:reducción de la frecuencia respiratoria durante elsueño con elevación del CO2 (69 mmHg). Duranteel ingreso presenta inestabilidad térmica con tendenciaa la hipotermia (34,5ºC), hipernatremia (154mEq/L), bradicardia, hipersudoración y fenómenode Raynaud, que unido a la obesidad y la hipoventilaciónhace sospechar un síndrome de ROHHAD-NET. Estudio genético PHOX2B negativo.Conclusiones:Es un trastorno poco frecuente que imita tanto a laobesidad común como a otros síndromes genéticos.Debido a la alta prevalencia de parada cardiorespiratoriay la probabilidad de tumores es importantesu reconocimiento temprano.Ante una obesidad de comienzo temprano es importantedescartar causas de obesidad endógena.El síndrome de ROHHADNET debe ser consideradoen las obesidades de comienzo temprano yrápido con disfunciones hipotalámicas endocrinas.La amplia variabilidad en la edad de inicio de lossíntomas hace que puedan existir errores diagnósticosy terapeúticos.P2/d3-093HIPERCALCEMIA LEVE COMO DATO GUIA ENEL DIAGNÓSTICO DE HIPERCALCEMIA HIPO-CALCIÚRICA FAMILIAR DEBIDA A MUTACIÓN DENOVOF.J. Nuñez Rodríguez (1) , E.J Aparicio Guerra (2) , C.Fernández Ramos (1) , M.A. San Martín Viana (2) , N.Peris Serrano (1) , M. Rivera Peña (1)(1)Hospital Universitario de Basurto, Bilbao/Bizkaia;(2)CS Bombero Etxaniz. BilbaoIntroducción:El hallazgo de cifras de hipercalcemia leve no esinfrecuente en controles rutinarios de consulta. Sepresenta un caso de Hipercalcemia HipocalciúricaFamiliar (HHF) por una mutación de novo del gensensible al calcio diagnosticada tras el hallazgocircunstancial de una hipercalcemia leve.Caso clínico:Niña de 12 años de edad a la que se realiza estudioanalítico en el contexto de cuadro respiratorio.Los resultados son normales, exceptuando un calciototal de 11,41 mg/dl [8,80-10,60], con fósforonormal. En analítica de control, se confirma la hipercalcemia:11,53 mg/dl; con una parathormona(PTH) elevada: 89 pg/ml [12-65]. La exploraciónfísica es normal, no presentando signos o síntomasclínicos característicos de hipercalcemia.Valorada por Endocrinología Infantil se completaestudio con los siguientes parametros: Calcio total11,53 mg/dL, Calcio iónico 5,93 mg/dL [4,65-5,38],Magnesio 2,32 mg/dL [1,70-2,55], PTH 64 pg/mL,1,25-OH vit D 80 pg/mL [16-56]; y en orina de 24horas, un aclaramiento de Cca/Ccr [Ca (u) x Cr (s)/ Ca (s) x Cr (u)] : 0,0056, valor < de 0,01.Ante la sospecha de HHF, se realiza estudio genético,identificandose una mutación en heterocigosisdel exón 3 del gen CaSR (3q21.1), consistente enla sustitución de una adenina por guanina, lo queconlleva la sustitución del aminoácido tirosina enposición 161 por una cisteína. El estudio genéticode los familiares de primer grado es normal, lo quesugiere una mutación de novo.Conclusión:La HHF es una entidad benigna caracterizada porhipercalcemia leve o moderada que, habitualmente,cursa de forma asintomática. La causa es unamutación inactivante monoalélica del gen del CaSR,con patrón de herencia autosómica dominante yalta penetrancia. En pediatría, el diagnóstico diferencialfundamentalmente es con el HiperparatiroidismoPrimario, en el que existe hipercalciuria conniveles de PTH elevados para la calcemia. La importanciadel diagnóstico diferencial radica en queen el Hiperparatiroidismo Primario el diagnóstico y35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica205

tratamiento pueden precisarde actuaciones agresivas, noindicadas en la HHF.Con esta comunicación queremosresaltar la importanciade valorar adecuadamente niveles de hipercalcemiadiscreta, para evitar el infradiagnóstico de entidadesclaramente definidas.P2/d3-094EJE RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA YCORTISOLURIA EN NIÑOS Y ADOLESCENTESOBESOS CON/SIN HIPERTENSIÓN ARTERIALDETERMINADA POR MONITORIZACIÓN AMBU-LATORIA DE 24 HORASE. Moreno Villamil, D. Yeste Fernández, A. CarrascosaLezcano, L. Lara Moctezuma, L. Audi Parera,C. Forero TorresHospital Universitario Vall d’Hebron, BarcelonaLa obesidad está asociada con importantes comorbilidadescomo hipertensión arterial (HTA). Dentrode los mecanismos fisiopatológicos de HTA asociadaa obesidad está descrita la activación del ejerenina-angiotensina-aldosterona, sin embargo enniños no ha sido claramente elucidado. La monitorizaciónambulatoria de presión arterial (MAPA) es unmétodo útil, no invasivo para evaluar la PA.Objetivos:Analizar el comportamiento del eje renina-angiotensina-aldosteronaen una población de niños yadolescentes obesos con y sin HTA determinadapor MAPA. Evaluar cortisol sérico y cortisoluria de24 horas en niños y adolescentes obesos con y sinHTA.Métodos:Se incluyeron 129 niños y adolescentes (74 varones,48 prepuberales), afectos de obesidad no sindrómica,edad media 11,95 ± 2,5 años. Se tomaronparámetros antropométricos y se realizó determinaciónsérica de electrolitos, TSH, T4 libre, actividadrenina, aldosterona y cortisol. Se hizo determinaciónen orina de 24 horas de aldosterona en 63 pacientesy cortisol en 59 pacientes. Se utilizó MAPApara diagnóstico de HTA cuando más del 25% delas mediciones superaban el umbral según talla,sexo y edad.Resultados:Presentaron HTA sistólica y/o diastólica 52 pacientes.La aldosterona sérica mostró diferencias significativas,con niveles promedio 26,08 ng/dL y 19,67 ng/dL entre los pacientes hipertensos y los normotensos,respectivamente (p=0,027); también la aldosteronaurinaria fue significativamente más elevadaNormotensos Hipertensos pIMC * 29,65 (4,78) 34,10 (7,54) 0,0001IMC-DE * 2,87 (1,266) 4,03 (1,81) 0,0001Aldosterona (ng/dL) 19,67 (10,73) 26,08 (15,58) 0,027Renina (ng/mL/h) 1,60 (1,08) 1,73 (1,23) 0,610Cortisol (µg/dL )* 9,07 (4,59) 10,97 (5,94) 0,092Aldosterona orina (µg/24h) 9,80 (6,56) 16,90 (11.40) 0,003Cortisol orina (µg/24) * 41,14 (25,43) 79,90 (71,23) 0,003Tabla. Comparación de pacientes hipertensos con normotensos. ().DE.* El estadístico aplicado fue Test no paramétrico, U de Mann-Withney; En las demás variables se aplico T de Stutent.en los obesos hipertensos (16,9 μg/24h), que enlos normotensos (9,8 μg/24h) (p=0,003). Asimismoel cortisol urinario en hipertensos (79,8 μg/24h) fuemás elevado que en normotensos (41,1 μg/24h)(p=0,013). Ver tabla.Conclusiones:Existe aumento de la aldosterona sérica y urinariay de cortisol urinario en los niños obesos con HTAevaluados. Estos resultados aportan nuevos datossobre la excreción anormal urinaria de aldosteronay cortisol, que implicarían al sistema renina-angiotensina-aldosteronay al eje hipotálamo -hipófisisadrenalen la etiopatogenia de la HTA de niños yadolescentes obesos. Se requieren estudios posteriorespara analizar las asociaciones entre obesidad,hipertensión y la excreción urinaria anómalade esteroides.P2/d3-095RAQUITISMO:LA IMPORTANCIA DE ALERTAR SUDESPISTAJE A OTRAS ESPECIALIDADES PEDIÁ-TRICASG. Martí Aromir, S. Burgaya Subirana, J. Dorca Vila,L. Bilbao Gasso, C. Gómez Galan, S. Nevot FalcóHospital Sant Joan de Déu, BarcelonaIntroducción:La convivencia de diversos grupos étnicos en nuestrapoblación junto a la conservación de sus hábitosde vida y alimentación hace imprescindible alertar atodas las especialidades Pediátricas sobre el resurgirde la patología asociada a déficit de vitamina D.Caso clínico:Varón marroquí de 28 meses derivado a ConsultasExternas de Endocrinología Pediátrica por enlentecimientovelocidad de crecimiento. Zona diana 176cm. Seguimiento en Traumatología pediátrica porgenu valgo, estimulación precoz (CDIAP) por retrasoen la deambulación y Alergia Pediátrica por alergiaa proteínas de leche de vaca (APLV). No ingesta delácteos, recomendada leche de soja que no toma porno gustarle y escasa exposición solar. Exploraciónfísica: Genu valgo izquierdo (Férula correctora rodillaizquierda), triste P= 11,1 Kg Talla 82 cm (-2,7DE)Tanner P1 A1 G1 2cc/2cc. Vitíligo en cuello. Rodetesen ambas muñecas. Exploraciones complementarias: hemograma y fórmula normal. Ac antitransglutaminasa(ATG) 5,5 U/ml, 25(OH)D3 < 3 µg/L Calcio9,01 mg/dl P 2,4 mg/dl. Fosfatasa alcalina (FA) 823U/L PTH 128 pg/ml Mg 2,34 mg/dl proteínas y albú-206 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

mina normal, ferropenia. Edad ósea 2años, epífisis radio-cúbito y fémur en“copa de champany”, Rx tórax : rosariocostal. Orientación diagnóstica:APLV, vitíligo, talla baja, raquitismonutricional hipofosfatémico, celiaquíaa valorar. Tratamiento: 5.000 UI/díavitamina D3 oral y calcio 500 mg/día6 semanas. Se insisten en ofrecerle leche de soja.Exposición a luz solar. Ferroterapia 4mg/Kg/día. Evolución(8 meses): carácter más alegre, mejora deambulación,ingesta de leche de soja adecuada. Calcio9,83 mg/dl P5,8 mg/dl 25(OH)D3 26,1 FA 225 U/LHLA DQ2 positivo ATG 2,1 U/mL. Calcio/creatinina0,17 mg/mg . Rx mano con línea radiolucente. VitaminaD3 500 UI/día y Calcio 400 mg/día. Seguimientoen Gastroenterología pediátricaConclusiones:El conocimiento actual de la existencia de déficitde vitamina D en la población pediátrica obliga ainsistir a otras especialidades pediátricas en la prevención(VD3, alimentación, sol) y despistaje del raquitismoen edades tempranas, con el fin de evitarmanifestaciones graves a largo plazo por un diagnósticotardío. Es importante revisar los hábitos devida y nutricionales en la población de riesgo.Normotensos Hipertensos pIMC * 29,65 (4,78) 34,10 (7,54) 0,0001IMC-DE * 2,87 (1,266) 4,03 (1,81) 0,0001Urea (mg/dL ) 26,40 (6,89) 28,73 (5,97) 0,049Creatinina (mg/dL) 0,69 (0,11) 0,75 (0,14) 0,011Sodio (meq/L) 138,26 (1,42) 138,94 (2.23) 0,065Potasio (meq/L)* 4,31 (0,22) 4.31 (0,25) 0,886FeNa 0,88 (0,39) 0,72 (0,30) 0,026FeK * 9,80 (4,84) 8,84 (4,04) 0,219TFG 1,29 (20,23) 1,28 (18,68) 0,820Microalbuminuria (mg/L) * 8,26 (10,18) 11,03 (18,66)) 0,893().DE.* El estadístico aplicado fue Test no paramétrico, U de Mann-Withney; En los demás parámetros se aplicó T de Stutent.Objetivos:Evaluar la función renal en niños obesos con y sinHTA evaluada por MAPA.Métodos:Se incluyeron 129 niños y adolescentes (74 varones,48 prepuberales), afectos de obesidad nosindrómica, edad media 11,95 ± 2,5 años. Se tomaronparámetros antropométricos, se realizó determinaciónsérica de urea, creatinina y electrolitos.Se hizo determinación en orina de 24 horas en 100pacientes, se calcularon los índices FeNa, FeK, microalbuminuriay tasa de filtración glomerular (TFG).Se empleó MAPA para diagnóstico de HTA, cuandomás del 25% de las mediciones superaban el umbralsegún talla, sexo y edad.Resultados:Presentaron HTA sistólica y/o diastólica 52 pacientes.En la función renal, se encontraron diferenciassignificativas entre los pacientes hipertensos y losnormotensos, en los niveles de urea, siendo 28,7mg/dL y 26,4 mg/dL, respectivamente (p=0,042).La creatinina sérica fue ligeramente más alta en loshipertensos 0,74 mg/dL, que en los normotensos0,68 mg/dL (p=0,011). El índice FeNa fue menor enlos hipertensos 0,72 que en los normotensos 0,88(p=0,026). Los niveles plasmáticos de sodio, potasiono mostraron diferencias significativas. Tampocola TFG, la FeK y la microalbuminuria. Tabla.P2/d3-096EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL EN NIÑOSY ADOLESCENTES OBESOS CON Y SIN HIPER-TENSIÓN ARTERIAL POR MONITORIZACIÓN AM-BULATORIA DE PRESIÓN ARTERIALD. Yeste Fernández, E. Moreno Villamil, A. CarrascosaLezcano, L. Lara Moctezuma C. Forero Torres,M. Clemente LeónHospital Universitario Vall D’Hebron, BarcelonaIntroducción:En la etiopatogenia de la HTA asociada a obesidadse mencionan diversos mecanismos, que incluyenalteración de la natriuresis, con incremento del volumencirculante y sobrecarga de volumen; en niñosobesos no se conoce claramente la fisiopatologíade la HTA. La Monitorización Ambulatoria de PresiónArterial (MAPA) es un método reproducible,certero, no invasivo para evaluar la PA.Conclusiones:Los niños y adolescentes obesos con HTA presentandiscreto incremento de urea y creatinina aunqueen rango normal. Además presentan una disminuciónsignificativa de la excreción urinaria de sodiorespecto de los niños obesos normotensos, teóricamentegenerada por la retención renal de dicho ión.La natriuresis alterada está implicada en la etiopatogeniade HTA en niños y adolescentes obesos.P2/d3-097SÍNDROME METABÓLICO SEGÚN LOS CRITE-RIOS DE LA INTERNATIONAL DIABETES FEDE-RATION EN PACIENTES OBESOS PEDIATRICOSL. Regueras Santos(1), A. Diaz Moro(2), R. QuirogaGonzalez(3), C. Iglesias Blazquez(4), C. RodriguezFernandez(5), D. Mata Zubillaga(6)Complejo Asistencial Universitario de León (CAU-LE) / Servicio Pediatrìa, León35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica207

Introducción:El síndrome metabólico (SM) es una entidad complejay cuya definición es variable. El grupo de consensode la International Diabetes Federation (IDF)ha propuesto una definicion de este síndrome enla infancia y adolescencia para ofrecer una herramientaaccesible para identificarlo.Objetivo:Conocer la prevalencia del SM en niños y adolescentesobesos controlados en nuestra consulta deendocrinología infantil, utilizando los criterios de laIDF.Material y métodos:Estudio descriptivo. Se estudiaron los pacientesobesos (IMC Pc>97) con edades entre 3 y 14 añosremitidos a nuestra consulta entre Noviembre de2010 a Noviembre de 2012. Se recogieron antecedentesfamiliares, peso, talla, IMC, perímetro abdominal,TA y datos analíticos: curva de sobrecargaoral de glucosa (SOG) y lipidograma. Se definió SMsegún la IDF.Resultados:Se reclutaron 99 pacientes (53 niñas, 46 niños) conuna edad media de 9,95 años (±2,72 años); 40 teníanentre 6 y 10 años (Grupo A) y 51 entre 10 y 14años (Grupo B). Todos los pacientes presentaronun perímetro abdominal Pc>90 (DS 4,79±1,6). En elgrupo A: 32 niños presentaban algún antecedentefamiliar de interes (20 de DM tipo 2; 19 de HTA; 17de obesidad y 9 de dislipemia). En el grupo B: 4niños presentaban hipertrigliceridemia, 10 cifras deHDL bajas, 3 HTA y 4 tenían alterada la SOG (3 conglucosa entre 140-200 mg/dl y uno con más de 200mg/dl a las 2 horas).En el grupo A no se puede definir SM por tener unaedad inferior a 10 años, sin embargo todos ellos teníanelevado el perímetro abdominal y el 80% ademásantecedentes familiares asociados. En el grupoB el 9,9% de los pacientes cumplen criterios de SM.Comentarios:Todos los pacientes de nuestra muestra presentanobesidad abdominal, incluso desde edades tempranas.Esta grasa se asocia a riesgo cardiovasculary SM en la edad adulta. La prevalencia de SM denuestra población es menor a la de otros estudiosen poblaciones infantiles, pero existe un alto porcentajede niños menores de 10 años con riesgode padecerlo.P2/d3-098COMPORTAMIENTO CIRCADIANO DE LA PRE-SIÓN ARTERIAL EN NIÑOS Y ADOLESCENTESOBESOS, ¿ES SU ALTERACIÓN UN MARCADORINICIAL DE COMPROMISO CARDIOVASCULAR?A. Carrascosa Lezcano, E. Moreno Villamil, D. YesteFernández, L. Lara Moctezuma, M. Clemente León,C. Forero TorresHospital Universitario Vall d’Hebron, BarcelonaIntroducción:La presión arterial (PA) tiene comportamiento circadiano,con un descenso fisiológico o “dip” nocturnomínimo del 10% respecto a los valores diurnos dePA sistólica y diastólica La pérdida de este patrónes relacionada con riesgo cardiovascular y daño deórgano blanco. El monitoreo ambulatorio de presiónarterial (MAPA) determina el comportamiento circadianode PA y algunos estudios en niños obesoshan mostrado compromiso del ritmo normal.Objetivos:Determinar el comportamiento circadiano de la PAen una población de niños y adolescentes obesosmediante MAPA.Establecer si la alteración del ritmo circadiano serelaciona con la presencia de HTA, parámetros antropométricos,insulinorresistencia, metabolismo lipídico,marcadores de inflamación, función renal ymicroalbuminuria.Métodos:Se incluyeron 129 niños y adolescentes (74 varones,48 prepuberales), con obesidad no sindrómica,edad media 11,95 ±2,5 años. Se obtuvieronparámetros antropométricos; glicemia e insulinabasales, índices HOMA y QUICKI; PCR, ácido úrico,perfil lipídico, función renal, microalbuminuriay se realizó MAPA, determinando HTA si más del25% de mediciones superaban el umbral según lastablas. Se calculó el porcentaje de descenso nocturnode PAS-PAD o “DIP“, considerando normal siera ≥10%.Resultados:Presentaron pérdida del “dip” nocturno sistólico63,6%(n=82) y diastólico 54.3%(n=70). Fueron clasificadoscon “dip” anormal 99 pacientes(76,7%).De estos 60 eran normotensos y 39 hipertensos, sinsignificancia estadística (chi-cuadrado p=0,832).No observamos diferencias significativas en los parámetrosantropométricos, metabolismo de la glucosa,índices de sensibilidad y resistencia insulínicos,inflamación, ni función renal. Los triglicéridosfueron significativamente más altos en el grupo con“dip” patológico que el grupo “dip” normal (83,77Vs. 106,46; p=0,003)Tabla1.Conclusiones:Un porcentaje muy elevado de los pacientes obesosestudiado presenta el ritmo circadiano de PAalterado, con prevalencia alta de “dip” patológico(76,7%). De los parámetros evaluados sólo encon-208 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

tramos niveles de triglicéridos más altos entre lospacientes con “dip” normal respecto aquellos con“dip” patológico.Posiblemente otros mecanismos como SAOS y/oactivación simpática estén implicados en su etiopatogenia.Está por establecer si la alteración delritmo circadiano en los niños obesos puede constituirun estado prehipertensivo y si contribuye a unincremento del riesgo cardiovascular en esta población.DIP NORMALDIP PATOLOGICOp(n=30)(n=99)Peso (Kg) 73,19 (23,18) 78,34 (27,80) 0,359IMC (Kg/m2) * 30,88 (5,36) 31,61 (6,71) 0,854IMC-DE * 3,39 (1,45) 3,33 (1,66) 0,547Cociente cintura/cadera 0,96 (0,06) 0,95 (0,06) 0,340Glicemia (mg/dL) 82,6 (6.37) 83 (7,5) 0,847Insulina (mUI/L) * 16,6 (11,45) 20,2 (16,09) 0,314HOMA * 3,5 (2,6) 4,2 (3,34) 0,313QUICKI 0,33 (0,035) 0,32 (0,036) 0,393PCR (mg/dL) * 0,75 (1,47) 0,36 (0,42) 0,317Ácido úrico (mg/dL) 5,15 (1,42) 5,33 (1,50) 0,560HDL-Colesterol (mg/dL) 44,9 (10,99) 46,93 (10,71) 0,374LDL-Colesterol (mg/dL) 90,59 (26,56) 95,90 (22,29) 0,209Colesterol total (mg/dL) 155,33 (25,17) 163,65 (26,50) 0,130Triglicéridos (mg/dL) * 83,77 (48,74) 106,46 (46,63) 0,003Urea (mg/dL) 26,87 (6,84) 27,48 (6,57) 0,664Creatinina (mg/dL) 0,69 (0,12) 0,71 (0,12) 0,586TFG 1,31 (21,19) 1,28 (19,12) 0,478Microalbuminuria (mg/L) * 6,38 (4.47) 10,19 (15.71) 0,994(). DE.* El estadístico aplicado fue Test no paramétrico, U de Mann-Withney; En las demás variables se aplico T de Stutent.P2/d3-099ASOCIACIÓN ENTRE EL CONSUMO DE BEBIDASCARBONATADAS AZUCARADAS Y LA OBESIDADEN NIÑOS. UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTRO-LESN. Martín Calvo (1) , M.C. Ochoa Nieto (2) , C. AzconaSan Julián (3) , M. Chueca Guindulain (4) , M.A. MartínezGonzález (5) , A. Marti del Moral (6) , M. OyarzabalIrigoyen (4)(1)Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. UNAV.,Pamplona/Navarra; (2) CIMA. Pamplona; (3) Unidadde Endocrinología Pediátrica. Dpto de Pediatría.CUN. Pamplona; (4) Dpto. de Pediatría. ComplejoHospitalario de Navarra. Pamplona; (5) Dpto. de MedicinaPreventiva y Salud Pública. UNAV. Pamplona;(6)Dpto. de Nutrición, Ciencias de la Alimentación yFisiología. UNAV. PamplonaIntroducción y objetivo.Múltiples estudios sugieren que el consumo de bebidascarbonatadas con azúcar (BCA) se asociacon un mayor riesgo de padecer obesidad en lapoblación pediátrica. El objetivo de este trabajo fuecomprobar esta hipótesis en una muestra de niños/as navarros.Material y métodos:Para este estudio se eligieron 175 niños/as obesos(IMC> p97) con una edad media de 11,59 (DE2,62), reclutados en los departamentos de endocrinologíapediátrica del la Clínica Universidad deNavarra y del Complejo Hospitalario de Navarra, asícomo en la consulta de pediatría de tres centros desalud de Pamplona, por el grupo de estudio navarrode la obesidad infantil (GENOI). Cada caso se emparejócon un control según edad y sexo. El consumode alimentos, incluido el de BCA (1 ración, 200mL) se recogió mediante un cuestionario validadosemicuantitativo de frecuencia de consumo de alimentos(FFQ), completado por personal entrenadoen una entrevista personal con el niño/a acompañadode un adulto. La actividad física se midió medianteun cuestionario validado de 17 actividades apartir del cual se calculó el gasto energético paracada participante (METs/semana). El sedentarismose calculó como la suma de horas/semana sentadosfrente a televisión u ordenador. Los alimentosrecogidos en el FFQ se incluyeron en el score descritopor Trichopoulou et al. de adhesión al patrónde dieta mediterránea.Se realizó una regresión logística condicionadapara calcular la odds ratio (OR) y sus intervalos deconfianza al 95% (IC95%) de presentar obesidadasociada al incremento de una ración diaria deBCA, independientemente de otros factores.Resultados:El análisis bruto mostró una OR 1,57 para el desarrollode obesidad por cada incremento en unaración diaria de BCA (IC95% 1,09-2,25; p=0,015).Teniendo en cuenta los posibles factores de confusióncomo el consumo energético total, la actividadfísica y el sedentarismo, así como otros componentesde la dieta, el análisis ajustado arrojó una OR1,66 (IC 95% 1,04-2,65; p=0,031).Conclusiones:Estos resultados sugieren que, con independenciade otros factores, cada ración diaria adicional deBCA conlleva un incremento del 66% del riesgo dedesarrollar obesidad en la población pediátrica.P2/d3-100MONITORIZACIÓN AMBULATORIA DE PRESIÓNARTERIAL EN NIÑOS OBESOS, ANÁLISIS DEPROMEDIOS DE PRESIÓN ARTERIAL Y FRE-CUENCIA CARDÍACAD. Yeste Fernández, E. Moreno Villamil, A. CarrascosaLezcano, L. Lara Moctezuma, M. Albisu Aparicio,C. Forero TorresHospital Universitario Vall d’Hebron, BarcelonaLa obesidad es factor de riesgo para hipertensiónarterial (HTA); En niños no está claramente elucidadasu etiopatogenia. La MAPA es un método certeroy útil para evaluar el comportamiento de la PA.Objetivo:Evaluar la frecuencia cardíaca, PA sistólica y diastólica,diurna y nocturna y analizar su relación conparámetros antropométricos, insulinorresistencia,marcadores de inflamación y HDL-colesterol.Pacientes y métodos:Se incluyeron 129 niños y adolescentes (74 varo-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica209

nes, 48 prepuberales), con obesidad no sindrómica,edad media 11,95 ± 2,5 años. Se obtuvieronparámetros antropométricos; glicemia, e insulinabasales, índices HOMA y QUICKI, PCR, ácido úrico,HDL-colesterol y MAPA. Los pacientes fueron categorizadossegún IMC en desviación estándar(IMC-DE): sobrepeso +1,6 a +1,9 (12,4%); obesidadmoderada +2 a + 2,9(42,6 %); obesidad severa +3a +3,9(20,9%); obesidad mórbida > +4 DE (24%).Según HOMA se categorizaron en tres grupos: Grupo1: valores

IMC (Z-score) ya alcanzaban a los 4 años de edadcifras de rango de sobrepeso y obesidad, respectivamente,que se incrementarían progresivamentehasta la edad de 14 años.Conclusiones:El exceso de peso corporal comenzaría en edadestempranas de la vida en las que la dieta del niño dependeríacasi exclusivamente de los hábitos dietéticosfamiliares, que luego se agravaría coincidiendocon la escolarización y, por último, en la adolescenciatendría lugar un desproporcionado incrementoponderal probablemente relacionado con unos hábitosalimentarios y estilos de vida adquiridos pocosaludables.P2/d3-102HIPOBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR. DES-CRIPCIÓN DE UNA NUEVA MUTACIÓN EN LA RE-GIÓN GÉNICA DE LA APO-BC. de Lamas Pérez, S. de Pedro del Valle, A. HortalBenito-Sendín, P. Prieto Matos, J. Cedeño, R.Torres,M. Martín, J. PrietoHospital Clínico Universitario de Salamanca, SalamancaIntroducción:La hipobetalipoproteinemia familiar debe sospecharseante valores disminuidos de colesterol y triglicéridos,pero sobre todo de LDL y Apo-B. Es unsíndrome de herencia autosómica dominante, depresentación precoz, que implica una alteración enel material genético responsable de la codificaciónde la Apo-B 100. Los individuos con mutaciones enheterocigosis muestran una alteración en las cifrasdel perfil lipídico sin apenas expresión clínica, sinembargo, la homocigosis provoca síntomas de manerasistémica en la que la esteatorrea y las manifestacionesneurológicas son lo más destacable.Para el diagnóstico definitivo será necesario la confirmacióngenética.Objetivo:Presentar un caso familiar en el que se ha identificadouna mutación no descrita antes. El resultado dela misma es la expresión de una Apo-B truncada deuna longitud menor de lo habitual (ApoB-20) por laexistencia de un codón stop anómalo.Material:Escolar de 12 años remitida por su pediatra por hipotrofiapondero-estatural. Procede de un embarazonormal, con peso y talla adecuados a la edadgestacional. Padres sanos, no refieren consanguinidad.En la anamnesis destaca una miopía magna.No síntomas digestivos. A la exploración, se obervaun panículo adiposo muy escaso, sin dismorfias niotros hallazgos. Antropometría: peso -1,66DS, talla-1,70DS, IMC -1,43DS. Perfil lipídico: colesterol total31 mg/dl; HDL 28,3 mg/dl; triglicéridos 20,4 mg/dl;LDL 1 mg/dl; ApoB < 22,9 mg/dl. Los padres presentanun perfil lipídico similar, por lo que se realizael estudio genético. El resultado muestra la mutación(c.21153C>A; Ser909Stop) del gen de la ApoBen homocigosis, confirmando que los padres sonheterocigotos para la misma.Comentarios:La expresión de Apo-B truncadas recoge una importantesintomatología clínica derivada de la participaciónde ésta en el metabolismo lipídico. Lamutación descrita, genera una proteína de longitudmenor a lo habitual, con sólo 20 aminoácidos, porlo que no sólo se ve afectada la vía de la Apo-B100(lipoproteínas de baja densidad), sino que tambiénes aberrante el metabolismo que implica a la Apo-B48 (triglicéridos). Es indispensable destacar quenuestro caso índice carece de esteatorrea y de signosneurológicos.P2/d3-103OBESIDAD INFANTO-JUVENIL, RIESGO FUTURODE ENFERMEDAD CARDIOVASCULARN. Cabrinety Pérez, J. Ajram Maksoud, C. RodriguezVelasquezCapio Hospital Universitario Sagrat Cor, BarcelonaLa obesidad infanto-juvenil, en alza en las ultimasdecadas representa un riesgo de futuro, incrementandola posibilidad de padecer Enfermedad CardioVascular (ECV) en la edad adulta.Objetivo:Evaluar la influencia de la Obesidad infanto-juvenilsobre los valores de: Insulina basal, Perfil Lipidico yRiesgo Aterogénico y su posible repercusión en laedad adulta.Material y Metodos:Se han estudiado un total de 452 niños obesos prepúberes (Tanner) edades comprendidas entre los5 y 9 años (272 niñas y 180 niños). Separándolossegun su Indice de Masa Corporal (IMC) en dossubgrupos, los que presentaban 1º Obesidad conIMC >30, 2º con IMC < 30 comparándolos a un3º grupo control con IMC +/- 20, 276 pre púberes(Tanner) entre los 5 y 9 años (159 niñas y 117 niños).Se determinó Insulina basal, Glicemia basal,HOMA, Triglicéridos, Colesterol Total, C- hdl, C-ldl,Lipoproteína(a), Apoproteina A y Apoproteina B, sedeterminó en analítica en sangre a primera horade la mañana con 12 horas de ayuno, con permisopaterno-tutelar.Para el estudio estadístico se utilizo un programaSPSS (spss inc) ChicagoIII, la significación estadis-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica211

tica entre los grupos se realizo por la T de Student,para los valores no paramétricos se utilizo el Testde Wilcoxon, para el coeficiente de correlación seutilizo el Spearman Rank Test.Resultados:Comparando los valores obtenidos entre edad ysexo no fueron estadisticamente significativos,si losobtenidos segun el IMC, observándose los valoresmás elevados en los niños con mayor IMC en comparacióncon los otros grupos estudiados, siendoestadísticamente significativo.OBESIDAD INFANTO-JUVENIL, RIESGO FUTURO DE ENFERMEDADCARDIOVASCULAR1º grupo 2º grupo Grupo controlVALORES NORMALES IMC >30 IMC < 30 IMC ± 20 PINSULINA BASAL (mU/L) < 20 39,52 ± 2,42 23,03 ± 2,03 15,06 ± 1,90 p < 0,001GLUCOSA (mg/dl) 65 - 110 96 ± 0,28 89 ± 0,22 88 ± 0,17 P < 0,009HOMA 1 10,88 ± 0,53 5,39 ± 0, 45 2,54 ± 1,9 P< 0,001COLESTEROL (mg/l) < 2 2,73 ± 0,72 1,82 ± 1,02 1,57 ± 2,01 p < 0,001HDL (g/l) 0,40 - 1,30 0,39 ± 0,23 0,57 ± 0,64 0,62± 0,90 p < 0,001LDL (g/l) < 1,30 1,32 ± 0,20 0,98 ± 0,12 0,85 ± 10,4 p < 0,001TRIGLICERIDOS(g/l) 0,30 – 1,50 1,97 ± 0,2 0,92 ± 0,5 0,49 ± 0,23 p < 0,001Apo A (g/l) 1,20 – 2,10 2,12 ± 1,05 1,71 ± 0,12 0,53 ± 0, 42 p < 0,001Apo B (g/l) 0,50 – 1,20 1,17 ± 0,09 0,86 ± 0,34 0,67 ± 0,37 P < 0,003LIPOPROTEINA (a) 0-30 30,62 ± 1,03 27,4 ± 1,12 18,02 ± 0,3 P < 0,001(mg/dl)Conclusiones:La Obesidad Infanto-juvenil, con IMC alto, presentaun riesgo Aterogenico muy superior a los otros gruposestudiados, aumentando el riesgo de padecerEnfermedad Cardio Vascular en la edad adulta.P2/d3-104RELACIONES ENTRE LOS CAMBIOS EN LASCONCENTRACIONES DE LA LEPTINA EN PLAS-MA Y EL INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL PLAS-MINÓGENO I EN NIÑOS OBESOS PREPUBERA-LES TRAS NUEVE MESES DE TRATAMIENTOM. Valle Jiménez (1) , R. Martos Estepa (2) , R. M. Morales(1) , R. Valle Martos (3) , M.D. Cañete Vázquez (4) ,R. Cañete Estrada (5)(1)Hospital Valle de los Pedroches, Pozoblanco(Córdoba); (2) ZBS de Pozoblanco. IMIBIC. Córdoba;(3) Facultad de Medicina. Córdoba (4) InstitutoMaimónides de Investigación Biomédica de Córdoba;(5) Hospital Universitario Reina Sofía. (IMIBIC)CórdobaEl síndrome metabólico (SM) se asocia con resistenciaa la insulina (RI), fibrinólisis inadecuada y lasconcentraciones elevadas de leptina plasmática.Estos trastornos pueden surgir en una edad muytemprana en los niños obesos.El objetivo de este estudio fue cuantificar la fibrinolisisy variables relacionadas con el SM en niñosprepuberales obesos y evaluar los cambios que seproducen en estas variables en función del índicede masa corporal (IMC), niveles de RI y leptina despuésde nueve meses de tratamiento.Pacientes y Métodos:El trabajo se proyectó sobre niños obesos (n = 50)y niños no obesos (n = 50) apareados por edad ysexo, y tras tratamiento dietético a los nueve mesesen el grupo de niños obesos. Se realizó un estudiotransversal y otro longitudinalSe estudió el perfil del índice de resistencia a la insulina(HOMA-IR), leptina, inhibidor del activadordel plasminógeno I (PAI-1) y lípidos.Resultados:En el estudio transversal los valores medios de la insulina,HOMA-IR, triglicéridos, leptina y PAI-1 fueronsignificativamente superiores en los niños obesosque en los controles. El colesterol HDL y Apo a-1fueron significativamente menores.En el estudio longitudinal después de nueve meses,los niños que disminuyeron su IMC estandarizadomostraron un descenso significativo en los nivelesde insulina, HOMA-IR, PAI-1, leptina y triglicéridosy aumento en HDL colesterol. Sólo la leptina resultóser un factor predictivo independiente de cambiosen el PAI-1 (p = 0.010).Conclusión:Trastornos ligados a la obesidad aparecen en losniños obesos antes de la pubertad, que puedenmejorarse reduciendo el índice de masa corporal.Cambios en los niveles de leptina se asocian independientementea modificaciones de PAI-1 en losniños obesos y puede ayudar a diagnosticar lascomplicaciones asociadas con la obesidad.P2/d3-105SCREENING DE HIPOVITAMINOSIS D EN PA-CIENTES ONCOLÓGICOS. ¿DÓNDE ESTAMOS?P. Casano Sancho (1) , A. Maria Prado Carro (1) , S. Marindel Barrio (1) , A. Parareda Salles (2) , R. BerruecoMoreno (3)(1)Servicio de Endocrinologia Pediátrica; (2) OncologiaPediátrica. Hospital Sant Joan de Déu;(3)Hematologia Pediátrica. Hospital Sant Joan deDéu. Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues. BarcelonaIntroducción:Los supervivientes de un cáncer infantil son unapoblación de riesgo para el desarrollo de osteopeniacuya causa es multifactorial. Sin embargo nohay unas recomendaciones claras sobre cómoprevenir la osteoporosis en estos pacientes. La vitaminaD es uno de los factores que pueden influiren la formación del hueso, queda por demostrar supapel como inmunomodulador y efecto en la carcinogénesismotivo de múltiples investigacionesactuales.212 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Objetivos:1. Conocer los niveles de 25 hidroxi vitamina D(25(OH)D) en una cohorte de pacientes controladosen la Unidad de Seguimiento de Supervivientesde Cáncer Infantil. 2. Estudiar posibles factores deriesgo de hipovitaminosis D. 3. Plantear estrategiasde prevención en función de los resultados obtenidos.Material y métodos:Dentro de sus visitas rutinarias se incluye determinación:25(OH)D, Ca++ , PO4, PTH y fosfatasasalcalina (FA). Se recogen los datos clínicos de lospacientes (edad, tipo de cáncer, tratamientos oncológicos,estación, antecedente de fracturas patológicas).Se sigue el protocolo establecido de controlcon densitometría según Follow up OncologyGroup.Resultados:Estudiamos 44 pacientes con 13,5 ± 4,6 años quehan finalizado el tratamiento hace 3,6 ± 3,5 años.Observamos que 31 pacientes (75%) tienen nivelesinsuficientes de 25 (OH)D [n=17 ≤20 ng/mL ;n=17 20-30 ng/mL], y 10 pacientes (25%) niveles≥ 30ng/mL considerados como satisfactorios, sólo1 paciente tiene niveles óptimos. No encontramosrelación ni con el tipo de tumor, estacionalidad,edad, estadio puberal, ni con el tiempo de supervivencia.Variables analíticas: Ca++ y PO4 son normales,tres pacientes presentan elevación discretade FA. No se encuentra correlación entre 25(OH)Dy PTH. Cuatro pacientes con fracturas patológicasy 2 pacientes con DMO de – 2,5 S.D. pero distribuidosen ambos grupos.Conclusiones:1. Existe una alta prevalencia de déficit de vitaminaD en nuestra cohorte 2. No identificamos factoresde riesgo de hipovitaminosis. 3. No observamosalteraciones analíticas y/o complicaciones, probablementepor la multicausalidad y el corto periodode evolución de la osteopenia. 4. Nos proponemosinstaurar un plan de medidas preventivas del déficitde vitamina D con objetivo de disminuir a largo plazoel riesgo de fracturas.P2/d3-106EVOLUCIÓN DE LA MASA CORPORAL GRASA ENOBESOS ADOLESCENTES SOMETIDOS A CIRU-GÍA BARIÁTRICAJ. Guerrero Fernández, A. Coral Barreda-Bonis,P. Olivares Arnal, A. Morais López, R. Lama More,I. González CasadoHospital infantil La Paz, MadridIntroducción:La cirugía bariátrica es la última alternativa terapéuticade la obesidad mórbida o asociada a comorbilidadque no mejora con las medidas habituales.Son pocas las publicaciones que evalúan la evoluciónde la composición corporal en adolescentessometidos a las técnicas de cirugía bariátrica másrecientes.Material y métodos:Se incluyen pacientes postpuberales y menores de18 años, catalogados de obesidad mórbida (IMC>4DE) o con comorbilidad asociada que no respondena las medidas habituales. Tiempo de estudio:2 años (2011-2012). Se evalúan los siguientesparámetros, antes de la cirugía y su evoluciónposterior: antropometría, lipidograma, composicióncorporal mediante impedanciometría, HOMA,HbA1C y complicaciones, así como factores psicosociales.Todos los casos fueron sometidos aevaluación cardiológica y psiquiátrica antes de laintervención.Resultados:Se obtienen un total de 5 pacientes con edadescomprendidas entre los 15-17 años; 4 mujeres y1 varón. Las técnicas empleadas fueron 3 bandasgástricas en obesidades menos severas, y 2 gastrectomíasen manga tipo Sleeve en los casos másextremos. Previo a la intervención: IMC entre +3,77DE y +9,86 DE; masa grasa corporal total entre43%-49% (VN: 23-25,5%); 1 caso de hipertensiónarterial y 1 en prehipertensión; en todos ellos HOMAnormal sin alteracion hidrocarbonada, lipidogramanormal salvo discreta disminución de HDL. Postintervención:Descenso de IMC en todos los casos(de -0,65 DE a -5,46 DE); pérdida de masa grasacorporal total entre 2,5% y 21,1%, salvo en un casocon una ganancia de +3,7%. Las cifras de hipertensiónarterial mejoraron en los 2 casos descritospre-intervención.Discusión:Aunque se objetiva pérdida de peso en todos loscasos evaluados, la pérdida del componente grasoes variable. Dicha pérdida es independiente deltipo de técnica empleada así como del tiempo deevolución; solo en aquellos casos en los que se logróimplementar un estilo de vida saludable (fundamentalmenteactividad física) se pudo mejorar lacomposición corporal.Conclusiones:Aunque la cirugía bariátrica constituye una herramientaútil en casos refractarios de obesidad mórbida,el éxito final depende de la adquisición de unoshábitos de vida saludables y de un grado de estabilidademocional.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica213

P2/d3-107COMPOSICIÓN CORPORAL Y RELACIONES CONFACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR ENLA OBESIDAD PEDIÁTRICAA. Alcoba Conde (1) , J. Caballero Villarraso (2) , V. MorenoMoral (1) , M.D. Cañete Vázquez (3) , D. RodríguezCano (1) , R. Cañete Estrada (2)(1)Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba;(2)Hospital Universitario Reina Sofía. (IMIBIC) Córdoba;(3) Instituto Maimónides de Investigación Biomédicade Córdoba (IMIBIC)Introducción y objetivo:El índice de masa corporal (IMC) sustenta el conceptode obesidad, relacionando peso y talla. Sinembargo, el peso puede variar a expensas del tejidoadiposo o del muscular. La valoración antropométricamediante bioimpedanciometría permitedeterminar la composición corporal, diferenciandolos compartimentos graso, magro y acuoso.El objetivo fue determinar la relación entre los distintoscompartimentos corporales y diversos factoresde riesgo cardiovascular en una poblaciónpediátrica.Materiales y métodos:Estudio transversal en 97 niños (48 varones+49 niñas)de 7 a 14 años. Se dividieron en dos grupos segúnIMC: un grupo de obesos ([24+26]=50, IMC>p97) y otro grupo con normopeso ([24+23]=47, IMCnormal).Se recogieron variables clínicas (edad, género,peso, talla, IMC y perímetro abdominal), bioquímicas(colesterol total [y fracciones HDL y LDL], triglicéridos,glucosa, insulina, HOMA) y composicióncorporal mediante bioimpedanciometría (distinguiendomasa magra, grasa y agua).Se buscaron asociaciones entre variables, tanto enun análisis global de todos los niños, como estratificandosegún fueran obesos o con normopeso.Se aplicaron tests de correlación lineal. También seestudiaron posibles diferencias intergrupales, aplicandola prueba t de Student.Resultados:Los niños con normopeso presentaron mayor compartimentoacuoso que los obesos (p

Ante la sospecha diagnóstica se solicitó el estudiomolecular del gen BSCL2 mostrando las mutacionesc.507_511del(p.Tyr170CysfsX6) en alelo paternoy c.985C>T(p.Arg329X) en alelo materno.Evolucion y tratamiento:Con el diagnóstico de Síndrome de Berardinelli-Seip seguimiento multidisciplinar en neuropediatría(normalidad neurológica inicial) genética clínica,gastroenterología (dieta baja en grasas) y endocrinologíainfantil. Se ha mantenido con niveles discretamenteelevados de: insulinemia (17-26), triglicéridos(555-151) y GOT/GPT (48/148-73/81). A los3 años y por aumento de los niveles de insulinemiahasta 56,9 mUI/ml, niveles de leptina indetectablesy retraso psicomotor leve se inicia tratamiento conleptina recombinante con indicación compasiva(seguimiento conjunto con Dr. Araujo, Santiago deCompostela). Tras seis meses de tratamiento nose ha conseguido clara disminución en los marcadoresbioquímicos GOT/GPT 53/110, triglicéridos313, insulinemia 57 mUI/ml, aunque se ha evidenciadomejoría en acantosis, hepatomegalia e hipertricosis.Discusión y comentarios:Presentamos este caso de lipoatrofia congénita generalizada.Se justifican los hallazgos metabólicosy se comparan con los encontrados en la literaturarevisada. Establecer conclusiones en cuanto al tratamientoes demasiado precipitado dado el inicioreciente.P2/d3-109ESTUDIO OBSERVACIONAL DE NIVELES DE VI-TAMINA D AL FINAL DE LA ESTACIÓN INVERNALEN UNA POBLACIÓN ESCOLAR SANAP. Ruiz Ocaña (1) , C. Carrasco Fernández (2) , N.Zopeque García (3) , A. Sáez de Benito Godino (3) ,J.P. Novalbos Ruiz (4) , A.M. Lechuga Sancho (5)(1)Servicio de Pediatría. Hospital VIAMED SantaÁngela de la Cruz., Sevilla; (2) UGC Análisis Clínicos.Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz; (3)Análisis Clínicos. Hospital Universitario Puerta delMar. Cádiz; (4) Medicina Preventiva y Salud Pública.Universidad de Cádiz; (5) UGC Pediatría. HospitalUniversitario Puerta del Mar, CádizLa vitamina D (VD) es una prohormona que intervieneen la homeostasis del calcio, mineralizaciónósea y numerosos procesos biológicos. La exposicióna la radiación UV-B aporta el 90%, de las necesidadesdiarias. Se han encontrado niveles deficientesde VD en pacientes con obesidad y conresistencia insulínica. Nuestra hipótesis es que ennuestra ciudad con clima soleado, los niveles deVD de una población escolar deben estar dentro delos rangos reconocidos como suficientes.Objetivo:Estudiar los niveles de 25(OH)VD en una poblaciónescolar con edades entre 10 y 14 años y su relacióncon edad, sexo, grado de desarrollo puberal y sobrepeso/obesidad.Métodos:146 niños (86 niños/60 niñas) de 10 a 14 años, conadecuada exposición solar diaria, sin ingerir suplementosde VD ni uso de filtros solares. Antropometría(Estudio Español de crecimiento), impedanciometría(Tanita),y extracción analítica en Marzo condeterminación VD por quimioluminiscencia, previoconsentimiento informado. Se realizó una regresiónlineal para estudiar el peso de las distintas variablesinfluyentes.Resultados:encontramos niveles insuficientes en el 42,6% dela muestra, más en niñas (56,7%) que en niños(37,2%) (p=0,028). Niveles insuficientes de VD seencontraron en puberales (p=0,009), y sus nivelesse ralacionaron inversamente con el IMC relativo(p=0,027), Masa Grasa (p=0,015), iHOMA (correlacióndébil pero significativa, p=0,000).Conclusiones:La prevalencia de niveles insuficientes de VD ennuestra población es del 42,6%. Los factores que seasocian a unos niveles más bajos de VD en nuestrapoblación son el sexo femenino, la edad, el desarrollopuberal, la masa grasa, el IMC relativo y el iHO-MA. Estos datos podrían tener una especial relevanciaclínica en niñas puberales, que se encuentranen la edad de adquisición de masa mineral ósea.P2/d3-110RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO LIGADO AL XL. Garzón Lorenzo (1) , M.E. Gallego Gómez (1) , J. CruzRojo (1) , J. Sánchez del Pozo (1) , M.T. Santos-GarcíaCuellar (1) , L. Loidi Fernández (2)(1)Endocrinología Pediátrica Hospital 12 de Octubre,Madrid; (2) Unidad de Medicina Molecular. FundaciónPública Galega de Medicina XenómicaIntroducción:El raquitismo hipofosfatémico ligado a X es el raquitismohereditario más frecuente. Su herencia esdominante ligada a X por mutación del gen PHEX.Afecta a 1/20.000 RN vivos. Cursa con fosfaturia,hipofosfatemia y raquitismo. El tratamiento en la infanciaconsiste en la administración de fósforo oral ycalcitriol o alfacalcidol, ya que esta mutación inhibela reabsorción de fosfato en el túbulo proximal y la expresiónde la 1α-hidroxilasa de 25(OH)D3 en el riñón.Caso clínico:Niña de 4 años remitida por genu varo bilateral de35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica215

inicio tras el comienzo de la deambulación, valoradopor traumatólogo como fisiológico. Antecedentesfamiliares en madre, dos tías maternas ydos primos maternos de genu varo patológico. Exploraciónfísica: Peso 13,6 kg (-1,4DE), Talla 87,3cm (-3,9DE). Fenotipo normal. Defecto del esmaltedentario. Deformación en varo de ambas tibias condistancia intercondílea 12,5cm. Analítica: Calcio9,1mg/dl, Fósforo 3mg/dl, PTH 71,3 pg/ml. 25OHvitaminaD 31 ng/ml. Fósforo en orina: 89,1 mg/100.RTP 86,5%, TmP/FG 2,6 mg/dl. Serie ósea: metáfisisdistales radiales y cubitales acopadas. Miembrosinferiores con varo bilateral y angulación inferiorde las corticales de las metáfisis tibiales. Edadósea 1 año y 8 meses. Se solicita estudio del genPHEX que confirma una mutación (p.Ser140Pro)en heterocigosis en la niña y su madre, no descritapreviamente. Inicia tratamiento con fósforo oral a 30mg/kg/día y Alfacalcidol a 0,1 µg/kg/día. En controla los 6 meses presenta velocidad de crecimiento11,3 cm/año, distancia intercondílea 9 cm, analíticacon disminución de PTH e Índice Calcio/Creatininaen orina discretamente elevado por lo que se disminuyedosis de alfacalcidol. Ecografía abdominal sinsignos de nefrocalcinosis.Conclusión:Ante un niño con genu varo patológico es necesariorealizar estudio analítico de sangre y orina.En caso de hipofosforemia con RTP anormalmentenormal o bajo, se debe sospechar un raquitismohipofosfatémico. El objetivo del tratamiento debeser corregir el raquitismo y las deformidades esqueléticasy conseguir una adecuada velocidadde crecimiento, no la normalización de los parámetrosanalíticos ya que esto podría llevar a producirefectos adversos como el hiperparatiroidismo o lanefrocalcinosis.P2/d3-111CAMBIOS DE COMPOSICIÓN CORPORAL DES-PUÉS DE 12 MESES DE INTERVENCIÓN EN UNPROGRAMA MULTIDISCIPLINAR CON ADOLES-CENTES CON SOBREPESO Y OBESIDAD. ESTU-DIO EVASYONM.P. De Miguel Etayo (1) , L.A. Moreno Aznar (2) ,G. Bueno Lozano (2) , J. Santabárbara (2) , A. Marcos (3) ,J. M. Garagorri Otero (2)(1)Universidad de Zaragoza. Grupo GENUD, Zaragoza;(2) Universidad de Zaragoza. Zaragoza;(3)Centro Nacional de Investigaciones Científicas(CSIC). MadridAntecedentes:Los efectos más beneficiosos del tratamiento de laobesidad infanto-juvenil se logran con intervencionesmultidisciplinares llevadas a cabo por gruposde profesionales trabajando en equipo, con el objetivode disminuir la masa grasa y mantener la masamuscular. Por ello es importante monitorizar estoscambios de composición corporal durante la pérdidade peso.Objetivo:Evaluar los cambios de la composición corporaldespués de 12 meses de participación en un programamultidisciplinar que incluye intervención dietéticay de actividad física y modificación conductualen adolescentes obesos.Materiales y Métodos:Ciento once adolescentes españoles (51,4% varones),de entre 13 y 16 años con sobrepeso y obesidadprocedentes de 5 comunidades autónomas(CCAA) fueron incluidos en un estudio de intervenciónmulticéntrico de un año de duración. Los Comitésde Ética de las CCAA aprobaron el estudio,con información y consentimiento de los participantes.Toda la información recogida de los participantesy sus familias es confidencial. La antropometríase valoró mediante peso, talla, índice de masa corporal(IMC) y pliegues cutáneos. El análisis estadísticose realizó mediante el test de Friedman paracomparar mediciones antropométricas durante elseguimiento, junto con el test de Wilcoxon con lacorrección de Bonferroni para las comparacionespost-hoc.Resultados:En varones, se observaron cambios estadísticamentesignificativos después de un año en peso (-4,1kg), altura (2,1 cm), IMC (-2,9 kg/m 2 ), suma de 6pliegues (-25,4 mm), índice de masa grasa (-1,3 kg/m 2 ), porcentaje de masa grasa (-3,7%), porcentajede masa libre de grasa (+7,7%), circunferencia decintura (-11,1 cm) y cociente cintura-altura (-0,07).En mujeres, las reducciones significativas se observaronen la suma de 4 pliegues (-14,8 mm), circun-216 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

ferencia de la cintura (-1,9 cm) y cociente cinturacadera(-0,06). Los cambios en peso, altura, índicede masa corporal, suma de 6 pliegues, índice demasa grasa, porcentaje de masa grasa, masa librede grasa, circunferencia de cintura y cociente cintura-alturafueron mayores en varones que en mujeres.Conclusiones:En los adolescentes con sobrepeso y obesidad,se observó una disminución de masa grasa y unaumento de masa muscular. Estos cambios fueronmás importantes en varones.P2/d3-112HIPOVITAMINOSIS D Y RESISTENCIA INSULÍNI-CAM.R. Leis Trabazo (1) , C. Mota Liñares (1) , C. AguileraGarcía (2) , M. Gil-Campos (3) , J. Olza Meneses (4) , G.Bueno Lozano (5) , N. Martinón Torres (1) , V. CrujeirasMartínez , L. Castro Feijoo (1)(1)Dpto. de Pediatría. Hospital Clínico Universitariode Santiago., Santiago de Compostela-A Coruña;(2)Lab. de Bioquímica y Biología Molecular. Universidadde Granada; (3) Dpto. Pediatría. Hospital ReinaSofia. Córdoba.; (4) Lab. de Bioquímica y BiologíaMolecular. Universidad de Granada; (5) Dpto. Pediatría.Hospital Lozano Blesa. ZaragozaD 30 ng/mL (2.27 ± 2.08 vs 1.84 ± 1.65), sin significaciónestadística.La concentración sérica de 25 (OH)D es menor enprepúberes con resistencia a la insulina frente a losque no la presentan (23.15 ± 12.41 ng/mL vs 30,74± 17,71 ng/mL; p=0,008). Lo mismo se observa enpúberes y en la muestra total, pero sin significaciónestadística.El porcentaje de prepúberes con déficit de 25(OH)D es significativamente mayor en aquelloscon HOMA >2,50 (28,2% vs 13,5%), mientras queel porcentaje con 25(OH)D >30 ng/mL es menor(20,5% vs 41,1%) (p=0,03). La misma relación seobserva en la muestra total y en púberes, pero nose demuestra significación estadística.Conclusiones:Se observa una asociación negativa entre los nivelesde 25(OH)D y el índice HOMA, especialmenteen prepúberes. Por ello, creemos de interés conocerlos niveles de vitamina D con la finalidad de establecerestrategias para un adecuado metabolismohidrocarbonado.20,00Introducción:Estudios recientes han puesto de manifiesto elefecto pleiotrópico de la vitamina D y su influenciaen la homeostasis del organismo.El objetivo del presente estudio es analizar la relaciónentre los niveles de vitamina D y el metabolismohidrocarbonado en una muestra de niños yadolescentes del noroeste de España.Resistencia Insulina (HOMA)15,0010,005,0023337740942137339336534929118737634237833927669Material y métodos:Es un estudio observacional, descriptivo y transversalen 466 niños y adolescentes con rango de edadde 1,1 y 18,5 años, asistidos en la Unidad de Nutriciónpediátrica de un Hospital de Tercer Nivel, entremarzo 2007 y marzo 2012. Se estratifica segúnestadío puberal (Tanner). Se excluyen aquellos conmetabolismo de la vitamina D alterado.Se determinan niveles séricos de calcidiol (25(OH)D) por inmunoanálisis, definiéndose como: adecuadospara la salud celular (>30 ng/mL), adecuadospara la salud ósea (>20 ng/mL), insuficiencia (15-20 ng/mL) y déficit (

sidad de Granada. Granada; (4) Departamento dePediatría. Universidad de Zaragoza. ZaragozaIntroducción:Recientes estudios sugieren que el estado proinflamatoriopuede predisponer a enfermedad cardiovascularen niños y adolescentes obesos. Lahipertrofía ventricular izquierda (HVI) puede ser unhallazgo precoz de afectación en la estructura cardiacaen obesidad infantil.Objetivo:Evaluar en un grupo de niños y adolescentes obesosla relación entre marcadores inflamatorios yposibles alteraciones en los parámetros ecocardiográficos.Población y métodos:Estudio preliminar de una población de 21 pacientes,11 varones y 10 mujeres de entre 8 y 15 añosde edad (11,5 ±4,5 años). Todos ellos diagnosticadosde obesidad (IMC > 30 Kg/m 2 para edad ysexo según IOTF, 2000). Valoración de la estructuracardiaca mediante ecografía. Variables estudiadas:diámetro sistólico y diastólico de ventrículo izquierdo(DSVI y DDVI) (mm), grosor del tabique interventricular(mm), fracción de acortamiento del ventrículoizquierdo (FAVI) (%), masa ventrículo izquierdo(MVI) (g), espesor parietal relativo (EPR) (%), grosorpared posterior (mm) y fracción eyección ventrículoizquierdo (FEVI) (%). A partir de estos parámetrosse calcula el índice de masa ventricular izquierda(IMVI)( g/talla [m]2,7) considerándose HVI si IMVI> 39,6g/m 2,7 en niños y si IMVI > 36,88 g/m2,7en niñas. Se cuantifican los siguientes marcadoresinflamatorios (ELISA;Luminex xMAP®): PCR, tPAI1,IL6, IL8, y resistina . Análisis estadístico de la posiblerelación de los datos ecocardiográficos con losmarcadores inflamatorios (correlación bivariada deSpearman).Resultados:El 14,3% de los individuos presentan HVI. Se correlacionansignificativamente: la resistina con los diámetrosdiastólico y sistólico de ventrículo izquierdoasí como con la MVI (p

trol de los 6 meses fue 2,92 (DE:1,08) frente a 3.53(DE:2.21) de IMC al diagnóstico de los que abandonaronel seguimiento. El 6,4% fueron dados dealta por evolución favorable. Se determinó el HOMAen el 52,6% de los pacientes (2,90, DE:1,64) siendo>en el 36,5%.Comentarios:A pesar del enfoque de la obesidad como problemade salud, el elevado abandono del seguimiento(38.46% al año) nos hace pensar en la ausencia deconciencia de enfermedad por parte de la población.El enganche más importante se produce en los primeros6 meses de seguimiento.Es importante que el personal sanitario encuentreestrategias efectivas de educación para lograr incrementarel porcentaje de éxito en el tratamientode estos pacientes.P2/d3-115EL COCIENTE DE NEUTRÓFILOS/LINFOCITOS:UN SENCILLO MARCADOR DE RIESGO CARDIO-VASCULAR EN NIÑOS PERIPUBERALES.F. Díaz Roldán (1) , A. Prats Puig (1) , G. Carreras Badosa(1) , J. Bassols Casadevall (1) , L. Ibáñez Toda (2) , A.López Bermejo (1)(1)Instituto de Investigación Biomédica de Girona,Girona; (1) Hospital Sant Joan de Déu, BarcelonaIntroducción:La inflamación crónica de bajo grado juega unpapel importante en la patología cardiovascular.Estudios recientes han demostrado que un mayorcociente neutrófilos/linfocitos (N/L) se asocia a unmayor riesgo de enfermedad cardiovascular.Objetivos:El objetivo del estudio fue determinar si el cocienteN/L se asocia con parámetros de riesgo cardiovascularen niños prepuberales o con pubertad incipiente.Materiales y métodos:En un estudio transversal de 619 niños caucásicosprepuberales y peripuberales (326 niños y 293niñas; edad 8,1 años, rango 5 a 12 años), estratificadosen tres grupos de edad, se analizaron elrecuento de neutrófilos y linfocitos en sangre y sederivó el cociente N/L. Se midió también el grosorde la íntima media carotídea (GIMc), la tensión arterialsistólica (TAS), el índice de masa corporal (IMC)y el perímetro abdominal.Resultados:En niños menores de 7 años (n=206; todos prepuberales),no se observaron asociaciones del cocienteN/L con parámetros antropométricos ni cardiovasculares.En niños de entre 7 y 9 años (n=206; 5%puberales), el cociente N/L se asoció positivamenteal IMC y circunferencia de cintura (ambos p

Ante la hipoglucemia no cetósica, necesidadeselevadas de glucosa y los hallazgos analítico-hormonales,se sospecha hiperinsulinismo congénito.Se prueba tratamiento médico con Diazóxido yposteriormente Octeótrido sin obtener respuesta. Elestudio genético realizado muestra una mutaciónheredada de la madre, nunca antes descrita, en heterocigosis,del gen ABCC8 (C 3056 C>T en exón25).Al mes de vida se realiza PET-fluoro dopa que señalados zonas hipercaptantes en cola y procesouncinado.Se realiza gastrostomía y progresivamente la pacienteconsigue suspender los aportes intravenososde glucosa a los 3 meses. Presenta una exploraciónneurológica y desarrollo psicomotor acordea la edad con RMN craneal de control al mes y 6meses normales.El daño neurológico grave como debut de esta patología,es más frecuente en neonatos, como consecuenciade hipoglucemias severas, recurrentes yprolongadas no tratadas. Es fundamental el manejoprecoz correcto, que, junto al estudio genético yPET, nos guiarán en cada paciente de una formaindividualizada.Misceláneadoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.190P2/d3-117OSTEOPOROSIS IDIOPÁTICA JUVENIL, UN RETODIAGNÓSTICOM.A. Guagnelli Martínez, D. Yeste Fernández, M.Clemente León, A. Campos Martorell, M.A. AlbisuAparicio, A. Carrascosa LezcanoHospital Vall d’Hebron, Barcelona; Hospital Vall dHebron, BarcelonaIntroducción:La osteoporosis es una enfermedad esquelética caracterizadapor la disminución de la masa ósea ydeterioro de la arquitectura microscópica que incrementala fragilidad y la susceptibilidad a padecerfracturas. Osteoporosis juvenil idiopática (OIJ) es eltérmino descriptivo aplicado a la osteoporosis deetiología desconocida en los niños.Presentación:Paciente de 8 años de edad que presentó de formasúbita dolor en tobillo y pie derechos, exacerbadocon la deambulación y sin relación a traumatismo.Recibió tratamiento sintomático inicialmente perodos semanas después, ante la persistencia de lasintomatología, se efectuó una radiografía que pusode manifiesto una fractura ósea en la metáfisis distaltibial derecha. Se inmovilizó y se practicó unadensitometría ósea (DEXA) que mostró una densidadmineral ósea (DMO) de 0.541 g/cm 2 a nivellumbar (z-score de -1.7 DE).Se realizaron estudios básicos sin hallar una causaespecífica. Durante las siguientes semanas manifestódolor dorso-lumbar discapacitante para mantenerla bipedestación e iniciar la marcha.Se llevaron a cabo estudios básicos en sangre incluyendohormonales y reumatológicos sin alteracionesnotables, sólo 25(OH)VitD baja y fosfatasaalcalina ósea elevada. La serie esquelética mostróplatispondilia lumbar, una fractura no desplazadaen radio distal izquierdo y cráneo con imagen en“sal y pimienta”. La DMO (6 meses después) fuede 0,448 g/cm 2 (valor z-score -2,8 DE). La gammagrafíaósea mostró un incremento de la captaciónen las lesiones óseas conocidas. Aspiradode médula ósea sin alteraciones. Biopsia de huesocon disminución en el número y grosor de lastrabéculas óseas, celularidad normal de todas lasseries.Una vez descartadas otras causas, se determinóla presencia de OIJ. Recibió tratamiento con pamidronatoendovenoso, las densitometrías de seguimientoa los 4 y 8 meses mostraron un incrementoen los valores de z-score a -2,4 y a -1,5 DE respectivamente.Conclusiones:La OIJ es una entidad de baja prevalencia y etiopatogeniadesconocida. Su diagnóstico es de exclusiónuna vez descartadas las formas secundariasde osteoporosis. Evoluciona hacia la mejoría deforma espontánea y aunque su pronóstico es engeneral favorable, el curso clínico puede verse beneficiadopor el uso de bifosfonatos.P2/d3-118COMPLEJO CARNEY Y VARIABILIDAD CLÍNICAJ. Guerrero Fernández, L. Salamanca Fresno, K.Heath, M.A. Molina Rodriguez, R. Gracia Bouthelier,I. González CasadoHospital Infantil La Paz, MadridIntroducción:El Complejo de Carney (CC) representa un grupodentro de las neoplasias endocrinas múltiplesdescrito como el complejo mixomas, manchaspigmentadas e hiperactividad endocrina. Sigueuna herencia autosómica dominante e implica laaparición de tumores endocrinos (corteza adrenal,hipófisis, testículo y tiroides) y muchos otros no endocrinos.220 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Caso 1:Valoración de tumor testicular bilateral en varónde 12 años y 10 meses. A los 2 años orquiectomíaderecha por tumor de células de Sertoli; a los 10años tumorectomía izquierda (mismo diagnóstico).Recientemente diagnosticado de lesión cutáneaen espalda compatible con fibromixoma cutáneo.Ambos datos clínicos permiten la sospecha decomplejo Carney. Exploración física: Peso, talla eIMC en p50-75. Genitales: teste izquierdo único de12 ml. Tanner III. Exploraciones complementarias.Eje hipófiso-gonadal: puberal normal. Eje hipófisotiroideoy adrenal normales. Ecografía-doppler testicular:múltiples microcalcificaciones de distribucióndifusa. Ecocardiografía, ecografía abdominaly tiroidea normales. Estudio genético: deleción denovo en heterocigosis en el exón 5 de PRKAR1A(c.492delTG, proteína truncada).Caso 2:Niña de 8 años y 10 meses que derivan a nuestraconsulta para estudio endocrinológico por múltipleslesiones cutáneas de aparición progresiva y diagnosticadas,mediante biopsia, de fibromixomascutáneos, asi como mixoma auricular intervenido.Exploración física: Peso, talla e IMC en p75-90. Cicatricesmúltiples (cara, cuello, tronco y extremidadessuperiores) correspondientes a la extirpaciónde las lesiones cutáneas anteriormente mencionadas.Resto de exploración física normal, prepúber.Exploraciones complementarias. Estudio hormonaly ecográficos normales. Estudio genético:c.383delT en PRKAR1A (proteína truncada).Discusión:El responsable último del 45-75% del complejo carneyes una alteración a nivel del gen de la proteinkinasa A (PRKAR1A, 17q21). La casuística presentadase corresponde con una deleción de novo dePRKAR1A en exón 5 que provoca una proteina nofuncionante. Artículos recientes han establecidoque dicha alteración molecular determina mayorriesgo de lentiginosis, mixomas cardiacos y tumorestiroideos, si bien, nuestros casos no se correspondenen su totalidad, y por el momento, con dichaobservación. Esto permite concluir, como biense sabe, la escasa correlación genotipo-fenotipodel complejo Carney.Tiroidesdoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.191P2/d3-119EVALUACIÓN DE LA HIPERTIROTROPINEMIA ENUNA CONSULTA DE ENDOCRINOLOGÍA INFAN-TILM.J. Alcázar Villar, M.J. Rivero Martín, M. Sanz Fernández,C. Navarro MorenoHospital Universitario de Fuenlabrada. Servicio dePediatría, Fuenlabrada. MadridIntroducción:La elevación de la TSH en los niños no siempre reflejala existencia de hipofunción tiroidea. En muchasocasiones es un hecho aislado en sujetosasintomáticos o con síntomas inespecíficos, por loque actualmente parece más adecuado el nombrede hipertirotropinemia.Objetivo/métodos:Determinar el tiempo de normalización de los valoresde TSH, la evolución a hipotiroidismo, causade solicitud de analítica y síntomas y tratamientoinstaurado. Para ello llevamos a cabo un estudioretrospectivo de los pacientes entre 1 mes y 15años derivados por elevación de TSH (5,5-10 μU/ml), atendidos en consulta desde enero de 2010 adiciembre de 2012. Analizamos: edad, sexo, índicede masa corporal (IMC), síntomas que motivaron laconsulta, valores de TSH y T4L al diagnóstico y encontroles posteriores.Resultados:Se analizan datos de 80 pacientes. La relación varón:mujer fue 1:1. La edad media 7,5 años (rango1-13.8a), siendo el 7,5% menores de 2 años. Ciframedia de TSH al diagnóstico: 7μU/ml (DE: 0,88) conT4L media: 1,21ng/dl (DE: 0,05). El motivo de solicituddel perfil tiroideo estuvo relacionado con elpeso (bajo peso o sobrepeso) en el 30% de los casos,siendo la sintomatología muy dispar en el resto(Tabla 1).Tabla 1SÍNTOMASGenerales 36.25%Relacionados con el peso 30 %Digestivos 12.5%Procesos infeccioso previo 5%Adenopatías cervicales 5%Analítica control 5%Antecedentes familiares 3.75%Alopecia areata 2.5%Al diagnóstico no se instauró tratamiento en ningúnpaciente. Se realizó analítica control entre 15 días y11 meses (media 4,6 meses). En el 68,75% de lospacientes se normalizó la cifra de TSH en el primercontrol mientras que en el 31,25% persistía TSHelevada con T4L normal. De este 31,25% normalizaronvalores posteriormente el 47%, se inició tratamientocon levotiroxina en 2 y el resto mantienencontroles periódicos de TSH-T4L. Por tanto sólo el13,75% de todos los pacientes estudiados continúanseguimiento.Comentarios:La hipertirotropinemia es frecuente en la poblacióninfantil, afectando en nuestro caso por igual a ambossexos.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica221

La determinación rutinaria de hormonas tiroideasen el estudio de patologías no relacionadas con elhipotiroidismo puede poner de manifiesto una elevaciónde TSH con T4L normal no relacionada conpatología tiroidea.Importancia de seguimiento de pacientes con hipertirotropinemiapara constatar normalización o laevolución a hipotiroidismo subclínico.P2/d3-120DISFAGIA, SIN BOCIO COMPRESIVO, COMOFORMA DE PRESENTACIÓN DE HIPOTIROIDIS-MOM. López Capape (1) , M.J. Cusco Fernández (1) , M.J.Tellez Kling (2) , J. Lujan Martinez (3) , I. Alonso Martinez(3) , J. Jimenez Martinez (3)(1)U. Endocrinología Pediátrica. Servicio de PediatríaHospital La Moraleja, Sanchinarro. Madrid;(2)Centro Medico Milenium Alcobendas; (3) Serviciode Pediatría H. La MoralejaIntroduccion:La tiroiditis linfocitaria crónica constituye lapatologi a tiroidea mas frecuente en el niño y adolescente.Puede cursar con hipotiroidismo, y en estoscasos, las manifestaciones mas habituales son bocioy retraso en el crecimiento. Excepcionalmentehay dolor local o disfagia por mecanismo compresivodel tiroides aumentado de tamaño, pero se handescrito alteraciones en la peristalsis esofágica enpacientes con hipotirodismo grave, incluso en ausenciade bocio.Presentamos un caso de hipotiroidismo con disfagiacomo unica expresividad cli nica.Caso clinico:Niña de 9 años sin antecedentes de interés, quepresenta disfagia de un mes de evolucion. Refierenleve pérdida de peso, no cuantificada, por negarsea comer sólidos. No refieren desaceleración en crecimiento,cambios en ritmo intestinal, intolerancia alfrí o ni astenia. No nota molestias cervicales ni aumentode tamaño del cuello. Valorada por ORL confaringoscópia y esofagograma normales se remitepara estudio.EF: Talla 145,5 cm (p89), TD: 170 cm (p84). Peso33,6Kg. (p42). IMC 15,8 Kg/m 2 (p21). TA 113/66. Fc64lpm. BEG, piel seca, bocio grado I. ACP normal.Abdomen normal. GU Tanner 1.P. Complementarias: Se realiza analitica en la quedestaca hipercolesterolemia de 258mg/dl y alteracionde la funcion tiroidea: TSH 108,5 (0,7-5,7mU/L), T4 6,1 (5,2-10ug/dl), T4L 0,8 (0,8-1,8ng/dl), T3 1(0,8-2,1ug/L). Confirmandose el hipotiroidismo:TSH 89,9mU/l, T4L 0,8 ng/dl, T3L 2,62 (3-6ng/L ),con Ac anti-TG positivos (103,8UI/ml, CN

mL (0–28 U/mL), Anticuerpos antitiroglobulina: 994UI/ml (0-70UI/mL), Anticuerpos antireceptor TSH(TBII): 335,7% ( 3.000UI/mL, Anticuerpos antitiroglobulina: > 9.000 UI/ml).Comentarios:En este caso llama la atención el inicio de la Enfermedadde Graves-Basedow a una edad temprana(3 años, 3 meses), y 20 meses después del trasplantede médula ósea, tratamiento que, para algunosautores, debería de haber sido curativo deltrastorno inmunológico y evitado el desarrollo deenfermedad autoinmune.P2/d3-122DISHORMONOGÉNESIS TIROIDEA DE GENÉTICANO FILIADA EN FAMILIA CON TRES HERMANOSAFECTOSE. Maqueda Castellote (1) , J.C. Moreno Navarro (2) , A.Iglesias Alvarez (3) , J. Sáchez Pérez (4) , D. Belver Garcia(4) , R. Coripio Collado (4)(1)Servicio de Pediatria. Hospital Sabadell.CorporacióSanitaria Parc Taulí. Institut Universitari ParcTaulí-UAB, Sabadell. Bacelona; (2) Laboratorio Molecularde Tiroides. Hospital Universitario La Paz.Madrid; (3) Laboratorio Molecular de Tiroides. Institutode Genética Médica y Molecular(INGEMM) delHosital Universitario La Paz. Madrid; (4) Hospital Sabadell.CorporacióSanitaria Parc Taulí. Institut UniversitariParc Taulí-UAB. Sabadell. BarcelonaIntroducción:La dishormonogénesis tiroidea familiar es un tipode hipotiroidismo congénito (HC) primario que consisteen un bloqueo total o parcial de los procesosbioquímicos implicados en la síntesis y secreciónde hormonas tiroideas. Constituye el 10-20% de laetiología global del HC. Suele presentar un patrónautosómico recesivo. Presentamos un caso de dishormonogénesisen una familia consaguínea.Caso clínico:Recién nacido varón de 7 días remitido por sospechade hipotiroidismo congénito.Antecedentes familiares: Padres sanos marroquíesy consanguíneos (primos hermanos), hermanos de17 y 11 años diagnosticados a los 8 meses y 2 mesesde edad respectivamente de HC en Marruecos.El mayor presenta retraso mental. Ambos presentannódulos 300ng/mL( 0,83-68), anticuerposantiperoxidasa tiroidea y tiroglobulina negativos. Laecografía de tiroides muestra tiroides ortotópico yalgo aumentado de tamaño. Radiografía de rodillanormal. La gammagrafía con I 123 y el test de percloratoes positivo (descenso de captación del 12,61%)indicando alteración de la organificación de yodo.Paciente asintomático. Se ajusta tratamiento segúnniveles de TSH y T4 libre. Yoduria baja en todos losfamiliares (72-178 mcg/g creatinina (N: 825-2950mcg/g creatinina).Estudio genético:Cursado ante la sospecha de dishormonogénesistiroidea familiar en los genes DUOX2, DUOXA2 yDEHAL1 a la familia. En DEHAL1 se identificó uncambio en heterozigosis en el hermano mayor,menor y el padre (p.Arg246Gln =c.737A/G) que2/4 programas de predicción de patogenicidadclasifican de posiblemente dañino. En el estudiode DUOX2 se identificaron varios SNP (p.H678R,p.R701Q y p.S.1067L) que no cosegregan con elfenotipo hipotiroideo.Conclusiones:El estudio genético tiroideo, en ausencia de defectosbialélicos en los pacientes sugiere el estudio deotros genes que participen en la biosíntesis tiroideao de técnicas más complejas (Array-CGH) paracompletar la filiación genética a este caso.P2/d3-123ALOPECIA AREATA COMO POSIBLE MANIFES-TACIÓN NO ENDOCRINA DE LA ENFERMEDADDE GRAVES-BASEDOWP. Romero García, C. Villalba Castaño, M.J. GonzalezIglesias, E. Arrontes CaballeroHospital San Rafael, MadridIntroducción:La enfermedad de Graves-Basedow (EGB) es lacausa más frecuente de hipertiroidismo en la poblaciónpediátrica aunque su prevalencia es baja0.02%. Se caracteriza por clínica de hipertiroidismo,bocio difuso y oftalmopatía. Puede asociarse aotras enfermedades de etiología autoinmune, como35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica223

es en nuestro caso clínico la alopecia areata (AA).La AA es una enfermedad del cabello no cicatricialde etiología autoinmune.Caso clínico:Niña de 6 años y 11 meses que acude por clínicacompatible con hipertiroidismo (pérdida de peso,hipersudoración, hiperdefecación, hiperactividad,mal rendimiento escolar, problemas de atención) de2 meses de evolución asociado a exoftalmos bilateraly bocio. AF. Padre: DM tipo I. Rama maternay hermano: hipotiroidismo autoinmune. AP: Dermatitisatópica. EF: Peso: 23.5 kg(p41). Talla: 129.8cm(p93). IMC: 13%(p14). TA: 91/70 mmHg. Fc 123lpm. Bocio II. Exoftalmos bilateral con movilidad ocularnormal en todas las posiciones de la mirada. TannerI. Pruebas complementarias: Laboratorio: TSH97). Talla: 150 cm(P50-75). IMC: 26,6%. Distensión abdominal.Dolor en hemiabdomen derecho a la palpación.Resto normal. Pruebas complementarias: Ecografíadoppler abdominal: ocupando abdomen tumoracionesquísticas multilobuladas, bien definidas, paredy tabiques regulares. Tamaño 15 -18 cm cada una,muy probable origen ovárico. Sugieren carácter benigno.Analítica: Hemograma, bioquímica, coagulaciónnormal. Metabolismo del hierro y transaminasasnormal. Ca125: 145,7 U/ml (0-35). Alfafetoproteína yCa 19,9 normal. RM abdominal: gran masa abdominalbilobulada de 20X10X21 cm, con tabiquesfinos en su interior y pequeñas áreas focales conlíquido. Epicentro en abdomen sin poder descartarorigen ovárico o peritoneal. Se realiza una RM cerebralpara descartar tumor cerebral con resultado dehiperplasia hipofisaria (15,5 mm de diámetro mayorcráneo caudal). Resto sin alteraciones. Se completaanalítica: T4L 0,10 ng/dl, TSH > 500 mU/L. FSH: 7,4U/L, LH: 0,1 U/L, Estradiol: 1.307 pg/ml, prolactina109,4 ng/ml. Ca 125: 137 U/ml.Diagnóstico:Tras el resultado analítico se diagnostica de ovariosmultiquísticos debido a hiperestimulación por hipotiroidismoprimario.Tratamiento:Inicia tratamiento con Levotiroxina: 25 mcg/día ygestodeno+etinilestradiol.Evolución:Normalización de la función tiroidea, de niveles deLH y estradiol , del tamaño ovárico y uterino y deltamaño hipófisiario.Conclusiones:Existe una similitud entre FSH, TSH y sus receptores.Grandes cantidades de TSH pueden estimularel R de FSH. Además existe mayor sensibilidad aFSH de los ovarios pre o peripuberales. Debido alaumento de TSH se produce una hiperplasia hipofisariaque puede confundirse con patología tumoral.Ante la presencia de ovarios con múltiples quisteses importante una valoración endocrinológica paraevitar posibles tratamientos incorrectos.P2/d3-125HIPERTIROIDISMO EN PACIENTES PREPUBERA-LES ¿QUÉ SABEMOS?A. González Vergaz (1) , B. García Cuartero (1) , J.L. RuibalFrancisco (2) , R. Ruiz Cano (3) , J. Ramirez Fernández (4) ,M.J. Ceñal González- Fierro (5) , P. Gutierrez Díez (6)224 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

(1)Hospital Universitario Severo Ochoa. Endocrinologíapediátrica., Leganés/Madrid; (2) Hospital UniversitarioInfanta Cristina. Parla; (3) Hospital GeneralUniversitario. Albacete; (4) Hospital UniversitarioPríncipe de Asturias. Alcalá de Henares; (5) HospitalUniversitario Móstoles.Móstoles; (6) Hospital Universitariode Getafe. GetafeIntroducción:El hipertiroidismo es infrecuente en la edadpediátrica,la sintomatología es insidiosa, frecuentementeneuropsiquiátrica, con peor pronóstico aedades tempranas.Objetivo:Describir las características clínicas, bioquímicas yla respuesta al tratamiento en una población de pacientesprepuberales con hipertiroidismo.Material y métodos:Estudio retrospectivo, descriptivo, multicéntrico depacientes diagnosticados entre 1993-2007. Se recogierondatos clínicos y bioquímicos al diagnósticoy durante la evolución. Los resultados se analizaroncon SPSS.15Resultados:Veintidos pacientes, 16 niñas (72,7 %) , edad media8,79 (2,08) años , entre 4 y 12,1 años, tres menoresde cinco años, todas ellas niñas. Inician síntomascon 8,39 (2,29) años. Las características clínicas ybioquímicas están reflejadas en la Tabla 1Tabla 1 Características clínicas y bioquímicasAntecedentes familiares Tiroideos 50autoinmunidad ( %)Antecedentes personales( %)Diabetes MellitusTrisomía 214,59Sintomatología aldiagnóstico( %)BocioExoftalmosAdelgazamientoTemblorAnsiedadHipercrecimientoExamen físico Bocio %Alteración ocular %IMC ( DE )Pruebas complementarias TSH : mU/mlT4 libre : ng/dlTSI %Edad ósea (n=15)Tratamiento: metimazol( 72,7 % asocian levotiroxina)68,259,145,540,940,931,881,859,1– 0,510,05 (0,06)8,69 (5,9 )77,310,31 ( 2,3 )añosDosis : 0,7 (0,4) mg/k/díaDuración : 3,39 ( 1,7 ) añosRemisión ( %) 40,9Presentaron reacciones adversas leves el 22,7 %(40 % menores de 5 años). Catorce recaídas ennueve pacientes, que continuan tratamiento hasta5,58 (3,2) años . Nueve pacientes (77,7 % niñas)remiten, pero sólo una de las que prolongó tratamiento;cinco precisan tratamiento quirúrgico, dostratamiento con Yodo, cuatro continuan metimazoly dos abandonan.Conclusiones:-El diagnóstico se realizó precozmente.-La distribución por sexos, la sintomatología y la positividadde los anticuerpos es similar a lo descritoen puberales.-La edad ósea es superior a la cronológica.-Las reacciones adversas son más frecuentes amenor edad.-La remisión con tratamientos prolongados es similara otras edades, pero si hay recaídas, mantenerlono mejora el pronóstico y deberíamos plantear otrostratamientos.P2/d3-126HIPOTIROIDISMO ADQUIRIDO EN EL PERÍODONEONATALM. González Fernández-Palacios, M.D. Palomar,A.C. García-Martínez, T. Gallegos, F. Camacho, E.García-GarcíaHospital Virgen del Rocio / Endocrinología Pediátrica,SevillaIntroducción:No todos los hipotiroidismos que se presentan en elperiodo neonatal son de origen congénito. Hay algunascircunstancias que producen déficit adquiridode la función tiroidea y, por tanto, no son detectadospor el despistaje universal. Los hemangiomas sontumores benignos que producen hipotiroidismo deconsumo debido al incremento de la actividad de laenzima iodotironina deidodinasa tipo 3. Esta enzimacataliza la conversión de tiroxina (T4) a triyodotironinainversa (T3r), sustancia inactiva, e inhibe la producciónde triyodotironina (T3), la hormona activa.Caso clínico:Lactante de 1 mes remitido desde oncología porvalores elevados de hormona tirotropa (TSH) (86mcU/ml) tras estudio por hemangiomatosis hepáticay cutánea. Inicia tratamiento sustitutivo con levotiroxinay para los hemangiomas recibe propranolol.A los dos meses presenta una disminución del tamañode los hemangiomas a la vez que se puedebajar la dosis de levotiroxina hasta suspender a loscinco meses de tratamiento.Conclusión:El hipotiroidismo de consumo es una manifestaciónparaneoplásica de los hemangiomas que debemosdiagnosticar y tratar precozmente para preservar eldesarrollo neurológico. El paralelismo entre la extensióntumoral y la actividad inhibitoria sobre lashormonas tiroideas permite ir retirando el tratamientosustitutivo cuando se constata regresión tumoral.P2/d3-127HIPERTIROIDISMO NEONATAL EN HIJOS DE MA-DRE CON ENFERMEDAD DE GRAVES TRATADASCON RADIOYODOA.C. García Martínez, F. Camacho, T. Gallegos, M.González Fernández-Palacios, M.D. Palomar, E.García-García35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica225

Hospital Virgen del Rocio / Endocrinología Pediátrica,SevillaIntroducción:Fetos y neonatos de madres con enfermedad deGraves pueden sufrir hiper o hipotiroidismo segúnel balance entre anticuerpos estimuladores e inhibidoresfrente al receptor de la tirotropina (Ac RTSH)y fármacos antitiroideos que reciben a través de laplacenta. Aunque el hipertiroidismo es autolimitado,puede comprometer la vida o dejar secuelas, por loque debe diagnosticarse precozmente y tratarse deforma adecuada.Casos clínicos:Presentamos dos recién nacidos que fueron diagnosticadostardíamente de hipertiroidismo neonatal,en la tercera semana de vida. En ambos casosla clínica estaba presente desde el nacimiento peroel antecedente materno había pasado desapercibido.Se trataba de mujeres con enfermedad de Gravestratadas con ablación tiroidea con radioyodoaños atrás, constando únicamente en sus historiasclínicas que eran hipotiroideas en tratamiento sustitutivocon levotiroxina. Los dos niños habían sidoprematuros y presentaban desde el nacimiento irritabilidad,insomnio y escasa ganancia de peso. Elcaso número 1 incluso fue hospitalizado desde el 5ºdía de vida hasta el día 16º por hipertermia y deshidrataciónhipernatrémica, constatándose una taquicardiasinusal persistente sin filiar tras estudio cardiológico.El diagnóstico de hipertiroidismo no llegóhasta el día 18º de vida al conocerse los resultadosdel cribado universal de hipotiroidismo (TSH suprimida).El caso 2 fue diagnosticado por un familiarmédico. La Tabla presenta más datos de los casos.TablaDatos clínicos de los pacientes presentados.Datos clínicos Caso nº1 Caso nº2Tratamiento con radioyodo madre 5 años antes 2,5 años antesAc receptor tirotropina (ac RTSH) madre No determinados No determinadosAlteraciones fetales No constan No constanEdad gestacional 36 semanas 35 semanasPeso y longitud al nacer 2470 g y 46 cm 3000 g y 48 cmEdad al diagnóstico 18 días 19 díasForma de diagnóstico Cribado universal Familiar médicoPeso al diagnóstico 2680 g 3080 gAnalítica al diagnósticoTirotropina (TSH) mcU/ml 0,01 0,01Tiroxina (T4) libre ng/dl >7,7 >7,7Ac RTSH U/l (positivos >1,5) 18,9 No determinadosDuración del tratamiento antitiroideo 4 semanas 6 semanasComentarios:Las mujeres embarazadas con enfermedad de Gravesen actividad, así como las tratadas previamentemediante tiroidectomía o radioyodo, deben someterseal menos a una determinación de Ac RTSHentre las semanas 22ª y 26ª de gestación y si estosniveles están por encima del triple de los normales,ser advertidas del riesgo de hipertiroidismo neonataltransitorio y adecuadamente dirigidas. En circunstanciasideales, otra determinación anterior, enel primer trimestre del embarazo, sería recomendablepara vigilar la posible afectación fetal. El obstetra,el pediatra y la matrona también deben conoceresta enfermedad y diagnosticarla precozmente enel hijo para evitar sus potenciales secuelas. En loscasos en los que no se disponga de determinaciónde Ac RTSH maternos se debe actuar como si estosfueran elevados.P2/d3-128HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO ASOCIADO ACARDIOPATÍA CONGÉNITA.A. Herranz Cecilia (1) , J.M. Lezana Rosales (1) , B.Cano Gutierrez (2) , J.C. Moreno Navarro (1)(1)Instituto de Genética Médica y Molecular (IN-GEMM). Hospital Universitario la Paz, Madrid;(2)Hospital Ramón y Cajal. MadridIntroducción:El hipotiroidismo congénito (HC) se ha asociado ala presencia de otros defectos congénitos, entrelos que destacan las anomalías cardíacas. Estarelación puede estar debida a la proximidad en eldesarrollo embrionario del corazón y el tiroides y aque ambas estructuras expresan genes comunes,como NKX2-5, TBX5 o TBX1.Objetivos:Identificar la presencia de cardiopatía congénita enuna cohorte de pacientes con HC, subclasificar engrupos en base a características fenotípicas y analizarsu base molecular.Pacientes y Métodos:Caracterización del fenotipo cardiológico y tiroideoen una cohorte de 50 pacientes con HC. Búsquedade mutaciones en los genes de NKX2-5, TBX5 oTBX1 por amplificación y secuenciación.Resultados:Hasta el momento se han podido fenotipar completamentealteraciones tiroideas y cardiológicas en 16pacientes.El HC en el grupo estudiado era debido a disgenesiatiroidea en un 43,3% de los casos (hipoplasiatiroidea: 37% y hemiagenesia: 6,3%). El 50,4% delos pacientes presentaron dishormonogénesis y un6,3% HC central.Entre las alteraciones cardiológicas destacan losdefectos septales, en un 68,75% (comunicacióninterventricular y/o interauricular). Los defectostruncales y de la aorta correspondieron al 25% delos casos, obstrucción del tracto de salida: 12,5%,bloqueo auriculo-ventricular: 12,5%, miocardiopatía:6,3% e hipoplasia del ventrículo izquierdo:6,3%. Ningún paciente mostró anomalías derechaizquierda.226 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

De los 16 casos, 6 se pudieron encuadrar dentrode un síndrome concreto (S.Williams, S.Holt-Oram,S.Down y CATCH22), los 10 restantes no se encuadraronen ningún síndrome conocido. Uno de lospacientes con HC bociogéno por dishomonogénesismuestra la mutación heterozigota IVS4-2AConclusión:El tipo de cardiopatía más frecuente asociada aHC fueron los defectos septales, concretamente un52% de comunicación interventricular. Es esencialrealizar un correcto y completo estudio fenotípicoen pacientes con HC, ya que esto permite orientarel estudio genético dirigiéndolo a genes candidatosa mostrar alteraciones (NKX2.5, GATA4, TBX5,TBX1).Discusión:Este transtorno raro ocurre más en mujeres con unaproporción de 1:4, el 70% de los casos cursa condiversos grados de hipotiroidismo, que no presentanuestro caso y hasta en un 10% se encuentrade forma casual en personas sanas. El diagnósticodiferencial incluye hemangiomas, adenoides,amigdala lingual, lipomas y carcinomas. Los examenescomplementarios como TAC, ecografía y lagammagrafía hacen un diagnóstico relativamentefácil en la mayoría de los casos. El tratamiento debeindividualizarse en casos asintomáticos se puederealizar tratamiento conservador expectante conestudio de función tiroidea periódica. En caso detamaño moderado (como es nuestro caso), se hadescrito tratamiento con hormona tiroidea para reducirdicho tamaño y en caso de originar algunacomplicación (obstrucción vía aérea, sangrado...etc) tratamiento quirúrgico si no ha respondido almédico.Fig 1P2/d3-129DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE MASA A NIVELDE LA LENGUAJ.J. Momblán De Cabo, Jl. Gomez Llorente, A. BonilloPeralesHospital Torrecardenas, AlmeriaIntroducción:Una masa a nivel de la base de la lengua puedeestar motivada por una multitud de causas comoson hemangiomas, adenoides, amigdala lingual, lipomas, carcinomas y el tiroides lingual.El tiroides lingual es un alteración poco común, deorigen embrionario, generada por una falta del descensonormal de la glándula tiroides. Su incidenciaes de una de cada 100.000 personas y es más frecuenteen mujeres.Caso clínico:Presentamos el caso de un niño de 5 años que esderivado desde urgencias a la que acudió por molestiasen la garganta, sin otra sintomatología. Enla exploración destaca una masa en la base de lalengua de unos 3x3 cm 2 roja que ocluye parcialmentela arcada faringea. Se realizó analitica basalcon perfil tiroideo siendo estos resultados normalesy se solicitó una Gammagrafia que confirmó laexistencia de dicho tiroides. Debido al tamaño dela masa se inició tratamiento con hormona tiroideaconsiguiendo una reducción significativa de dichamasa tiroidea.Fig. 1. Tiroides base lenguaFig1: tiroides base lenguaP2/d3-130EVOLUCIÓN NATURAL DE LA HIPERTIROTROPI-NEMIA AISLADA EN ESTUDIO RETROSPECTIVODE 2 AÑOS DE DURACIÓNG. Roca Gardeñas, J. Pérez Sánchez, M. GonzálezMoreno, J. Rivera Luján, R. Corripio ColladoUnidad de Endocrinología Pediátrica. Servicio dePediatría. Hospital de Sabadell. Corporació SanitàriaParc Taulí. Institut Universitari Parc Taulí-UAB,Sabadell/BarcelonaIntroducción:La hipertirotropinemia se caracteriza por elevaciónde la hormona estimulante del tiroides (TSH) conniveles normales de hormonas tiroideas (T4l). Sedesconoce con exactitud el riesgo de desarrollarhipotiroidismo en estos pacientes.Objetivo:Describir la evolución natural de los pacientes conhipertirotropinemia diagnosticados y controladosen nuestro centro durante 2 años.Material y métodos:Identificación de los pacientes derivados entre2010 y 2011 por hipertirotropinemia con anticuerpostiroideos (AT) negativos. Obtención de valoresséricos de TSH, T4l y AT al diagnóstico y durante su35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica227

seguimiento. Según evolución analítica, clasificaciónde los pacientes en: hipertirotropinemia transitoria(TSH5 mUI/l) o desarrollo de tiroiditis (AT positivos).Análisis de resultados de ecografía tiroidea ynecesidad de tratamiento.Resultados:Se reclutó una muestra de 46 pacientes (27 niños)con una edad media 7,65±4,13 DE años (rango 10meses-15,5 años). El valor medio inicial de TSHy T4l fueron 7,29±1,88 DE mUI/l y 1,20±0,15 DEnmol/l respectivamente. Ningún paciente presentabaAT positivos al diagnóstico. 28/46 pacientes(60,9%) presentaron normalización de los nivelesde TSH en una media de 9,8±6,4 meses. Ésta seevidenció en el 36% de casos en los primeros 6meses de seguimiento, y en el 83,3% en los primeros12 meses. 16/46 pacientes (34,8%) persistieroncon elevación de TSH durante un seguimientode entre 8 y 43 meses. Dos de ellos recibieron tratamientosubstitutivo por TSH >10 mUI/l. Por último2/46 (4,3%) desarrollaron una tiroiditis con funcióntiroidea normal. En 15 pacientes se realizó ecografíatiroidea con resultado normal. Los valoresiniciales de TSH en los pacientes con normalizaciónfinal fue 6,54±1,4 DE y en los que persisteelevación 7,89±1,67 DE mUI/l, sin observarse diferenciasestadísticamente significativas, así comotampoco se observan en edad o IMC entre los dosgrupos.Conclusión:Más de la mitad de los pacientes de la muestra deestudio presentaron una normalización de los nivelesde TSH. La normalización se produjo en losprimeros 12 meses en casi todos ellos. Los valoresiniciales de TSH no parecen ser un factor predictivode la evolución posterior.P2/d3-131LEUCOPENIA, UN EFECTO ADVERSO POCO CO-MUN EN EL TRATAMIENTO CON ANTITIROIDEOSEN LA ENFERMEDAD DE GRAVES, A PROPÓSITODE UN CASOA.D. Alcalde de Alvare, M. Magdalena Hawkins Solis,J. Yebra Yebra, M. Pacheco Cumani, A. CañeteDiazHospital Infanta Sofia, San Sebastián de los ReyesMadridIntroducción:La Enfermedad de Graves es una entidad poco frecuenteen la infancia. Su incidencia no está biendescrita, la prevalencia es de 0,02% con una relaciónmujer/varón 6:1 y suele ser la responsable del90-95% de los casos de hipertiroidismo en la infancia.El tratamiento inicial se basa fundamentalmenteen antitiroideos, pero el índice de remisiones deestos fármacos en general es bajo y no están exentosde efectos adversos, así que es frecuente quelos pacientes precisen evolutivamente tratamientoablativo con cirugía o radioyodo.Materiales y métodos:Presentamos el caso de una niña de 10 años queconsulta por un cuadro de hipertiroidismo (TSH

CHU Badajoz; (3) Hospital General Universitario GregorioMarañón. MadridIntroducción:El hipertiroidismo congénito es una entidad infrecuenteen Pediatría (1/50.000 niños). La causahabitual es el paso de autoanticuerpos trasplacentariosde una madre con enfermedad de Graves-Basedow con gran actividad estimulatoria (1-2% degestantes con EGB), y suele corresponder a unasituación transitoria en el niño.Casos clínicos:Caso 1: RN de 31+5 semanas de edad gestacional(EG). Antecedentes prenatales: madre diagnosticadade EGB, tiroidectomizada y levotiroxinasustitutiva posterior. Ecografías prenatales:CIR,hipertensión pulmonar y taquicardia fetal. Exploración:PRN:1660 gr (P50), LRN:43 cm (P75), aspectodesnutrido, exantema macular violáceo, patrón colestásico(ictericia, hipertransaminasemia e hiperbilirrubinemiaconjugada), taquicardia sinusal, bocio,hiperexcitabilidad y aumento del apetito. Pruebascomplementarias: TSH: 061 mU/L (N:05-45), T4libre:46 ng/dL (N:06-14), anticuerpos antitiroideos:negativos,ecografía cervical: aumento tiroideo. Sospechándoseinfección congénita por citomegalovirusse inicia tratamiento con ganciclovir (suspendidotras serología negativa) y se diagnosticó dehipertiroidismo congénito por EGB materna, iniciándosetratamiento con lugol por contraindicarla hepatopatía el uso de tionamidas. Actualmenteasintomática y con normofunción tiroidea.Caso 2: RN de 34+4 semanas de EG. Antecedentesprenatales: madre diagnosticada de EGB, tratadacon I 131 y actualmente metimazol y levotiroxina.Anticuerpos estimulantes para receptor TSHpositivos. Ecografías prenatales: taquicardia ybocio fetal. Exploración: PRN:2320 gr (P50), LRN:49 cm (P97). Al 8º día de vida:taquicardia sinusal,irritabilidad, deposiciones semilíquidas, febrícula ybocio. Pruebas complementarias: TSH: 04mUI/dl(N:5-45), T4 libre:56 ng/dL (N:6-14), anticuerposantitiroideos:positivos. Ecografía cervical: aumentotiroideo. Se diagnostica de Hipertiroidismo Congénitopor EGB materna e inicia tratamiento con lugol.Continúa con el mismo, permaneciendo asintomáticoy controles hormonales normales.Conclusiones:• El hipertiroidismo congénito es un desorden infrecuentecon importantes repercusiones influyentesen el desarrollo postnatal (alteracioneshemodinámicas y del crecimiento).• La presentación clínica puede ser similar a lade infecciones virales connatales.• Supone una urgencia, requiriendo un diagnósticoy tratamiento precoz, siendo imperativouna sospecha clínica e identificación prenatalde factores de riesgo.• El tratamiento precoz suele remitir la clínica enpocas semanas o meses.• La monoterapia con lugol, poco descrita hastaahora, resultó eficaz en ambos casos, sin presentarfenómeno de escape, planteando unanueva estrategia terapéutica.P2/d3-133SÍNDROME DE RESISTENCIA A HORMONAS TI-ROIDEAS: A PROPÓSITO DE UN CASOD. Calvo Martínez, J.M. Martos Tello, A. EscribanoMuñoz, A. Gutiérrez MacíasEndocrinología Infantil-Hospital Universitario Virgende la Arrixaca, El Palmar (Murcia)Introducción:La resistencia a hormonas tiroideas es un grupo desíndromes de causa genética caracterizados por ladisminución de la sensibilidad tisular a estas hormonaspor mutaciones en el gen THRB.Caso clínico:Lactante de 7 meses remitida a nuestra consultapor elevación de T4 libre con ausencia de supresiónde TSH: TSH 1,55µUI/ml; T4 libre 37pmol/l.Antecedentes familiares: abuela paterna, padrey tío paterno con alteración tiroidea similar, todosellos asintomáticos y sin tratamiento. Antecedentespersonales: embarazo, parto y período neonatal sinincidencias. Acude a Estimulación temprana por retrasopsicomotor: sonrisa social a los 5 meses; nosostén cefálico ni sedestación a los 7 meses. Restono relevante. Exploración física: Peso en p7, longituden p26, PC en p98. No bocio. Hipotonía axial.No sostén cefálico, no sedestación. Exploracionescomplementarias: se solicita estudio genéticode gen THRB, con alteración genética c.728G>A(p.Arg243Gln) en heterozigosis en el exón 7, confirmandoel diagnóstico clínico de resistencia ahormonas tiroideas. Ecografía tiroidea normal. Evolución:se inicia tratamiento con levotiroxina, con importantemejoría clínica, comprobando al mes delinicio adquisición de sostén cefálico y sedestaciónestables junto a mejoría del tono muscular.Discusión:La resistencia a hormonas tiroideas es una enfermedadgenética autosómica dominante que se ha desospechar ante concentraciones altas de hormonastiroideas en suero junto a TSH normal o elevada.Una misma mutación puede dar lugar a distintasformas clínicas entre familias o incluso en pacientespertenecientes a la misma familia. Aunque la mayoríade pacientes no requieren tratamiento, en loscasos con signos de hipotiroidismo tisular (comoretraso de desarrollo en niños) es necesario el tratamientocon levotiroxina incluso a dosis altas.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica229

Paratiroidesdoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.192P2/d3-134HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO: TAMBIÉNEXISTE EN PEDIATRÍAC. Navarro Moreno (1) , M. Sanz Fernández (1) ,J.I.Martínez Pueyo (2) , M.J. Alcázar Villar (1) , M.J. RiveroMartín (1) , A. García Vázquez (3)(1)Hospital Universitario de Fuenlabrada / Secciónde Endocrinología Pediátrica, Fuenlabrada / Madrid;(2) Servicio de Cirugía General. Hospital Universitario12 de Octubre. Madrid.; (3) Servicio de CirugíaPediátrica. Hospital Universitario 12 de Octubre.MadridIntroducción:El hiperparatiroidismo primario (HP) es infrecuenteen la infancia. Se presenta con hipercalcemia intermitentey clínica inespecífica, sin embargo, lamorbilidad es importante, por lo que el diagnósticoconstituye un reto. El tratamiento quirúrgico esefectivo, pero no resuelve la osteoporosis en casode que esté establecida.Casos clínicos:- Niño de 14 años diagnosticado de hipercalcemia(1,56 mmol/l) a los 13 años, detectada casualmenteen un estudio de epigastralgia. Se confirmahiperparatiroidismo: 232 pg/ml. La gammagrafíamuestra dudoso AP retrotiroideo en el istmo, y laecografía tumoración paratiroidea derecha. Se realizaparatiroidectomía derecha que confirma adenomaparatiroideo. Los controles postintervenciónson normales. El estudio de MEN1 es negativo, y elde MEN2 está pendiente.- Niña de 12 años controlada desde los 10 años porpresentar mutación en el gen MEN1. A los 9 añosse detecta hipercalcemia (1,44 mmol/l). Los controlesactuales muestran hipercalcemia persistente ehiperparatiroidismo (69 pg/ml). Se realiza ecografíacervical: nódulo en lóbulo tiroideo superior derecho,e imágenes de adenomas paratiroideos inferioresbilaterales y probable superior izquierdo. Lagammagrafía paratiroidea y RMN cervical son normales.La densitometría ósea muestra osteoporosisgrave (T-score -49, Z-score -1). Se procede a paratiroidectomíade las glándulas superiores, siendoimposible encontrar las inferiores, y autotrasplanteen antebrazo derecho. La anatomía patológicadiagnostica hiperplasia. Postintervención persistecon hipercalcemia (1,44 mmol/l) e hiperparatiroidismo(108 pg/ml). Se repiten gammagrafía: normal, yecografía: nódulos tiroideos en ambos lóbulos inferiores.Ante sospecha de glándulas paratiroideasinferiores localizadas intratiroideas se realiza PAAF,que confirma dicho sospecha. Está pendiente deser reevaluada por cirugía.Conclusiones:Presentamos dos casos de especial interés en Pediatría:El primero muestra la inespecificidad clínica de lahipercalcemia. Por lo que es importante tener unalto nivel de sospecha para detectarla, y establecerun diagnóstico y tratamiento adecuados.El segundo es un caso inusual de localización intratiroideade las glándulas paratiroideas, con la dificultadañadida de no captación en la gammagrafía,lo que complica la paratiroidectomía incluso en manosexpertas. Ante hiperparatiroidismo persitentetras paratiroidectomía es crucial continuar el estudioen busca de localizaciones ectópicas de lasglándulas paratiroideas.P2/d3-135YATROGENIA EN EL TRATAMIENTO DE UNA CRI-SIS DE TETANIA GRAVE EN UN NIÑO CON HIPO-PARATIROIDISMO POSTIROIDECTOMÍAT. Gallegos, F. Camacho, A.C. García-Martínez, M.González Fernández-Palacios, M.D. Palomar, E.García-GarcíaHospital Virgen del Rocio / Endocrinología Pediátrica,SevillaIntroducción:La administración intravenosa de gluconato cálcicopuede producir flebitis y calcinosis de la piel ypartes blandas cincundantes de las zonas de administración.Esta complicación debe prevenirsecon la administración diluida de las sales de calcio,preferiblemente por vías centrales o de gruesocalibre, y con el tratamiento concomitante de lahiperfosforemia que presentan los pacientes hipoparatiroideos.Caso clínico:Niño de 6 tiroidectomizado de forma profilácticapara no desarrollar el carcinoma medular de tiroidespor ser portador de una mutación del protooncogénRET que predispone a la neoplasia endocrinamúltiple IIA tras estudio genético familiar.Presenta crisis hipocalcémica (calcio iónico 0,71.mmol/L) con pérdida de consciencia, trismus mandibulary espasmo laríngeo precisando varios bolosy perfusión intravenosa de gluconato cálcico pararecuperarse. Dos semanas más tarde consulta pordolor e imposibilidad para extender los codos. A laexploración se palpaban cristales en los trayectosde las venas periféricas empleadas en ambos brazos.Se prescribió tratamiento oral con corticoidesy posteriormente tópico con tiosulfato sódico consiguiendola fragmentación de los cristales y su desaparicióntotal.230 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Conclusión:El tiosulfato sódico en presencia de sales cálcicastiene una gran avidez para formar tiosulfato cálcico,que es muy soluble. Se ha descrito su utilizaciónpor vía tópica en calcinosis localizadas y por víaintravenosa en otras más extensas y en casos decalcifilaxia generalizada.P2/d3-136HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO: ENDOCRI-NOPATÍA SILENTEJ. Sánchez Zahonero, S. Coronado Ferrer, D. EspadasMaciá, M.J. López GarcíaHospital Clínico Universitario de Valencia / Serviciode Pediatría, Paterna / ValenciaIntroducción:El hiperparatiroidismo primario (HPP) en la edadpediátrica es extremadamente infrecuente. Su incidenciaexacta es desconocida. Esto probablementese deba a que la mayoría de los casos sedescubren de forma accidental, al detectar una hipercalcemiaen el contexto de algún cuadro clínicoque inicialmente no hacía sospechar esta entidad.Objetivo:Exponer los dos casos de HPP pediátrico que hemostenido en nuestro centro en los últimos 10 añospara contribuir a un mejor conocimiento en esteproblema.Caso 1:Niña (14 años) que consulta en Urgencias porcólico nefrítico, descubriéndose litiasis ureteralderecha. No antecedentes de interés. Se estudiadetectándose: Hipercalcemia (12,1 mg/dL), hipofosfatemia(3,1 mg/dL), hipercalciuria (Ca/Cr 0,5mg/g) y PTHi (165 pg/mL). Tras diagnosticar HPP serealizan: 2 gammagrafías Tc99m-sestamibi (sin hallazgos),ecografía y RMN cervical (nódulo de 1x1cm sospechoso de adenoma paratiroideo), densitometríaósea (osteopenia), estudio de NEM (negativo).Tratamiento: exéresis quirúrgica de adenomaparatiroideo, con normalización de los niveles decalcio, fósforo, PTH y de densidad ósea. No nuevosproblemas urológicos.Caso 2:Niña (11 años) remitida a Endocrinología Pediátricapor obesidad. No antecedentes de interés. Aportananálisis objetivándose hipercalcemia (13,8 mg/dL)e hipofosfatemia (3,2 mg/dL), por lo que se solicitaPTHi (329 pg/mL). A pesar de la grave hipercalcemiaestá asintomática. Se completa rápidamente elestudio para tratar cuanto antes por la posibilidadde complicaciones con riesgo vital (arritimias). Orina(Ca/Cr 0,7 mg/g), gammagrafía Tc99m-sestamibi(sin hallazgos), 2 ecografías cervicales (normales),ecografía abdominal-urológica (normal), estudio deNEM (pendiente). Sospecha: hiperplasia paratiroidea.Tratamiento quirúrgico pendiente.Comentarios:El diagnóstico del HPP suele ser casual. Debemospensar en él ante una hipercalcemia. Los casos expuestosdemuestran que valores elevados de calciopueden ser completamente asintomáticos hastadar complicaciones, como sucede en la primerapaciente (litiasis renal). Queremos enfatizar la importanciade determinar la calcemia en cualquieranálisis general, o ante clínicas banales sospechosasde HPP (no presentes en los casos descritos).El peligro es que puedan surgir complicacionesgraves (fundamentalmente renales y cardiacas).Señalar la escasa información que nos aportó lagammagrafía, a pesar de la importancia que se leconcede en la literatura.P2/d3-137HALLAZGO ACCIDENTAL DE GANGLIONEURO-MA ABDOMINAL EN EL SEGUIMIENTO DE UNAPACIENTE CON PSEUDOHIPOPARATIROIDISMOIa.M. Ferrer Lozano, J.I. Labarta Aizpún, E. MayayoDehesa, A. Saínz Samitier, S. Abió Albero, A. deArriba MuñozHospital Infantil Universitario Miguel Servet, ZaragozaEl pseudohipoparatiroidismo (PHP) es un cuadro deresistencia a la PTH causado por una mutación enel gen de la subunidad α de la proteína G estimuladora(GNAS). Requiere tratamiento con calcio ycalcitriol, evitando la hipercalciuria que puede darlugar a un daño renal irreversible. En el seguimientose aconseja la realización de ecografías abdominalespara descartar nefrocalcinosis.Caso Clínico:Niña controlada en la consulta de endocrinologíapediátrica desde el periodo neonatal por hipotiroidismoprimario congénito en tratamiento con tiroxina.A los 2 años de vida comenzó con calcificacionessubcutáneas. La analítica, con disminución delos niveles de calcio (7,6 mg/dl) y calcio iónico (3,68mg/dl) y elevación de la PTH (839 pg/ml) y del fósforo(6,9 mg/dl), y posteriormente el estudio genético(mutación Asn264LysfsX35 en el exón 9 del genGNAS en heterozigosis) confirmaron el diagnósticode PHP tipo IA. En el estudio familiar se detectó lamisma mutación en la madre y la hermana de 15meses, que presentaba un cuadro clínico y bioquímicosimilar. Al tratamiento con tiroxina se añadiócarbonato cálcico y calcitriol. En el seguimientoclínico se aprecia fenotipo Albright con crecimiento35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica231

en P25 y tendencia al sobrepeso y retraso motorcon coeficiente intelectual normal. A los 9,9 años,presenta talla: 133,7cms (-0,86 SDS), peso:33,7kgs (+0,18 SDS), IMC 20 kg/m2 (+0,77 SDS), TA:115/70 mm. Fenotipo Albright. Calcificaciones subcutáneasen espalda y extremidades. Estadio puberalinfantil, sin signos de virilización. Palpaciónabdominal normal. Clínicamente asintomática. Analíticacon niveles plasmáticos de TSH, T4, calcio,fósforo y calciuria normales. En la ecografía abdominalse detecta tumoración suprarrenal izquierdade 66x38x44 mm, sin calcificaciones, que desplazael riñón izquierdo. Las catecolaminas en orina y losmarcadores tumorales son negativos. Se procedea su extirpación quirúrgica completa, con estudioanatomopatológico acorde con ganglioneuroma.Comentario:Los pacientes con PHP Ia no presentan un riesgotumoral elevado, ni se ha descrito previamente suasociación con la aparición de ganglioneuromas.El hallazgo en una ecografía abdominal de controlpermitió el tratamiento precoz de dicho tumor, decarácter benigno pero que puede alcanzar grandesdimensiones comprometiendo estructuras vecinas.Hipotálamo-Hipófisisdoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.193P2/d3-138ESTUDIO PROSPECTIVO DE SECUELAS ENDO-CRINOLÓGICAS EN PACIENTES INGRESADOSPOR TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICOA. Carcavilla Urquí, D. Arjona Villanueva, CM. SegovianoLorenzo, I. Ortiz Valentín, M. Herrera López,A. Aragonés GallegoHospital Virgen de la Salud / Servicio de Pediatría,ToledoIntroducción:El traumatismo craneoencefálico (TCE) ha demostradoser una causa de alteración de la funciónhipofisaria en adultos y en niños. Sin embargo, seconoce poco acerca de la frecuencia y factores deriesgo de padecer consecuencias endocrinológicastras un TCE en la infancia.Objetivos:Estudiar la función hipofisaria tras TCE en unamuestra pediátrica, e intentar identificar factores deriesgo para su desarrollo.Pacientes y métodos:Estudio prospectivo de función hipofisaria en pacientescon TCE que requieren ingreso. La gravedaddel traumatismo se valora con la escala deGlasgow y con la clasificación de Marshall de lesionesneurotraumáticas (LED I-VI). Cada paciente esevaluado en el ingreso en las primeras 72h desde elTCE, a los 3 y a los 6 meses. En cada valoración serealiza anamnesis y exploración física completas, ydeterminación de cortisol basal, ACTH, T4L, TSH,iones, y prolactina. Se determina IGF1 y BP3 a los0 y 6 meses. En aquellos pacientes con datos clínicosy bioquímicos compatibles se realiza test dehipoglucemia insulínica para valoración de reservaadrenal y función de GH.Resultados:Se analizan 33 pacientes (edad media de 5,7 años,rango 1 mes - 14 años). El Glasgow medio fue de13, con 2 TCE graves, 4 moderados y el resto leves.De acuerdo a la clasificación de Marshall 17pacientes no tenían lesión (2 de ellos con TCE moderados),12 un LED II, 2 un LED V que precisó evacuaciónquirúrgica (los 2 leves), y en 2 casos no serealizó TAC craneal. La valoración endocrinológicabasal fue anormal en un 39%, en un 12% a los 3meses y en un 18% a los 6. Ninguno de los pacientespresentó síntomas que hicieran precisa la realizaciónde test dinámicos en el periodo de estudio,aunque aún están en seguimiento.Comentarios:En nuestra muestra se dan pocas alteraciones endocrinológicasy de sentido incierto, si bien haymás a los 6 que a los 3 meses, por lo que es convenientecontinuar el seguimiento a 12 meses. Seprecisa además mayor número de pacientes paraidentificar factores de riesgo para desarrollar secuelasendocrinológicas.P2/d3-139CRANEOFARINGIOMA EN LA EDAD PEDIÁTRICA:EXPERIENCIA EN UN HOSPITAL TERCIARIOF.J. Rodríguez Contreras (1) , L. Salamanca Fresno (1) ,J. Guerrero Fernández (1) , P. García Raya (2) , F. CarcellerBenito (3) , I. González Casado (1)Hospital Universitario La Paz (Madrid); (1) Serviciode Endocrinología Pediátrica, Hospital UniversitarioLa Paz, Madrid; (2) Servicio de Neurorradiología,Hospital Universitario La Paz, Madrid; (3) Servicio deNeurocirugía Pediátrica, Hospital Universitario LaPaz, MadridIntroducción:Presentamos la serie de pacientes pediátricosdiagnosticados de craneofaringioma, tratados y seguidosen nuestro centro entre 1997 y 2012.Materiales/métodos:Revisión retrospectiva de la historia clínica y entrevistacon padres. Se evaluaron datos clínicos, radiológicos,histológicos y terapéuticos al diagnósticoy en revisiones regulares. El grado de resección232 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

del tumor se evaluó según presencia de restos enRMN 3 meses tras cirugía.Resultados:Se incluyeron 7 pacientes (4 varones, 3 mujeres),con mediana de edad al diagnóstico 6,8 años (rango2,8-16,3) y mediana de seguimiento 3,8 años(rango 5 meses–13 años). El síntoma inicial másfrecuente fue cefalea (42,9%), seguido por poliuriapolidipsia(28,6%). La localización mayoritaria fuela intra-extraselar (57,1%), seguida de la extraselarexclusiva (42,9%). El 100% fue tipo adamantinomatosoy con calcificaciones.El tratamiento fue siempre cirugía exclusiva, conresección completa (RC) como intención de tratamiento,lográndose ésta en 3 (42,9%), y resultandoresección incompleta (RI) en 4 (57,1%). Ninguno falleció.Del grupo de RC recidivaron 2 (66,7%), mientrasque todos aquellos con RI sufrieron progresióndel tumor. La mediana de supervivencia libre deenfermedad en el grupo con RC fue de 11 meses(rango 11-13,5), frente a 7,5 meses (rango 5-9) enel grupo con RI.Antes del tratamiento, 4 pacientes presentaban diabetesinsípida (DI), 3 hipotiroidismo, 3 hipocortisolismoy 2 déficit de GH. Hubo empeoramiento endocrinológicoen el 100%, siendo las secuelas másfrecuentes DI, hipocortisolismo e hipotiroidismo,presentes en todos a largo plazo. 4 sufrieron déficitde GH. 3 pacientes recibieron tratamiento sustitutivocon GH, presentando una tasa de recidiva trasel inicio del tratamiento del 67%, mientras la tasa derecidiva del grupo no tratado con GH, junto al grupotratado antes de recibir tratamiento, fue del 85,7%.A los 6-12 meses tras cirugía, el IMC había aumentadouna mediana de +1DS (rango 0,1-2,4). 4 pacientespresentaron obesidad (3 con IMC>+3DS), 6desarrollaron dislipemia, 3 hiperinsulinismo.Conclusión:Las secuelas endocrinológicas en craneofaringiomasen edad pediátrica son muy elevadas, comolo publicado en la literatura. El tratamiento con GHen nuestra serie no está relacionado con la recidivadel tumor.P2/d3-140PUBERTAD PRECOZ CENTRAL CAUSADA PORHAMARTOMA HIPOTALÁMICO, TALLA ADULTASEGÚN DIFERENTES ACTITUDES TERAPÉUTI-CASS. Ortigosa Gómez (1) , M. Bonet Alcaina (1) , M. GussinyerCanadell (2) , M. Clemente Leon (2) , A. CarrascosaLezcano (2)Hospital del Mar, Barcelona; Hospital Vall d’Hebron,BarcelonaIntroducción:Un objetivo del tratamiento de la pubertad precozcentral (PPC) es mejorar la talla adulta, aconsejándosetratar con aGnRH a niñas

P2/d3-141DÉFICIT HORMONAL HIPOFISARIO MÚLTIPLENO TRAUMÁTICO NI TUMORAL. NUESTRA CA-SUÍSTICAM. Doyle Sánchez, M.Ll. Gonzalez Castillo,C.Sánchez Gonzalez, R. Ruíz CanoComplejo Hospitalario Universitario de Albacete,AlbaceteIntroducción:El panhipopituitarismo es una patología infrecuenteen la edad pediátrica, que se define como el resultadode la disminución en la secreción de varias otodas las hormonas hipofisarias, constituyendo unadeficiencia selectiva, parcial o total respectivamente.La forma de presentación varía según la edadde aparición y de la etiología. En el 95 % de los casosson causados por tumores (craneofaringioma),enfermedades inflamatorias o infecciosas, alteracionesvasculares o procesos destructivos. Sólo enel 5% restante su origen es congénito. La incidenciade hipopituitarismo congénito es de 1 a 42 casosnuevos por millón de habitantes y año, con unaprevalencia de 300-455 por millón de habitantes.Pacientes y método:Estudio descriptivo retrospectivo observacionalmediante revisión de historias clínicas. Presentamos11 pacientes diagnosticados de panhipopituitarismode origen no traumático desde 1991 a laactualidad.Objetivo:Describir las características, forma de presentación,clínica, evolución y tratamiento recibido en elperiodo descrito.Resultados (Tabla 1):9 varones y 2 mujeres. Tres de ellos con diagnósticoen periodo neonatal. El estudio de los genesHESX1, PIT 1 y PROP1 fue realizado en 3 casos,encontrando mutación de HEX1 en un paciente.Conclusiones:1. El diagnóstico siempre debe basarse en los hallazgosclínico/radiológicos.2. El déficit inicial más frecuentemente encontrado, fueel de la hormona de crecimiento (GH), pudiendo asociarsea otros déficits hormonales bien desde el principioo a lo largo de su evolución, por lo que es obligadoestudiar el eje hormonal hipofisario completo.3. Es importante administrar tratamiento hormonalsustitutivo a medida que se asocian nuevos déficitshormonales.4. La RMN cerebral fue la técnica de elección tantopara realizar el diagnóstico inicial como para elseguimiento.5. La importancia del estudio genético radica enpoder realizar un adecuado consejo genético.SEXOTabla 1: Début, clínica, evolución y tratamiento de panhipopituitarismos.EDADDEBUTV 10hdv Paradacardiorrespiratoria,hipoglucemia ymicropene.ColelitiasisCLÍNICA DEBUT DÉFICITS IMAGEN GENÉTICAOTROSACTH,TSH, GH,FSH Y LHV 5hdv Crisis comicial ACTH,TSH, GHV 40 hdv Hiponatremia,Colestasis, Sepsistardía,Hipoglucemia derepetición,criptorquidia sinmicropeneV 5 años Talla bajaHipoglucemia alnacimientoVM7 años y2 m7 años y6 mTalla baja convelocidad decrecimientonormalV 34 m Retraso VC desde12 meses,micropeneVVVM3 años y11 m6 años y7 m11 añosy 7 m2 años y3 mACTH,TSH, FSH,LH, GHGH, TSH,ACTHGH, TSH,ACTHRMN cerebral: hipoplasiaadenohipófisisneurohipófisisectópica, tallo hipofisariorudimentario.RMN cerebral: neurohipófisisectópica y tallo hipofisarioseccionado.RMN cerebral: Neurohipófisisectópica, ausencia de tallohipofisario e hipoplasishipofisariaRMN cerebral: Tallohipofisario hipoplásico y sillaturca pequeña con lóbuloposterior ectópico.RMN cerebral: Displasiasepto-óptica.Talla baja GH RMN cerebral: Neurohipófisisectópica con ausencia de tallohipofisario.Talla baja,fenotipo peculiar ymicropeneTalla baja,Hidrocefalia conválvula de drenajePoliuria ypolidipsiaPoliuria ypolidipsiaGH,ACTH,TSH, FSH,LHGH, FSH,LHGH, ACTHADH,TSH,GH,ACTHRNM cerebral: ausencia deltallo hipofisario,neurohipófisisectópica.RNM cerebral: Neurohipófisisectópica localizada en tercioproximal del tallo hipofisarioRNM cerebral: Hipoplasiapituitaria. Agenesia leve delcuerpo calloso.RMN cerebral(X2): normal.ADH, TSH RNM cerebral (1ª):Engrosamiento del tallohipofisario compatible conneurohipofisitis.RMN cerebral (controles):normales.46 XY PIT 1Y PROP 1NEGATIVOP2/d3-142TUMORES HIPOFISARIOS Y PUBERTAD PRECOZ¿CAUSA O CASUALIDAD?A. Faus Pérez (1) , A. Navarro Ruiz (2) , C. del CastilloVillaescusa (1) , P. Codoñer Franch (1)(1)Hospital Dr Peset; (2) Hospital Quiron, ValenciaIntroducción:La pubertad precoz central se debe a la activacióntemprana del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal.La PPC en niñas es mayoritariamente de origenidiopático; en 27-30% casos se detecta lesión orgánicadel SNC, siendo difícil en ocasiones establecerrelación causal.Caso 1:Niña 7 años y 11 meses remitida por telarquia ypubarquia. Exploración física: Tanner II (S2, P2, A1),peso 26.7 Kg (+0.3 SDS) y talla 123,6 cm (-0.7SDS).Se observa aceleración de velocidad crecimientoen último año. P.Complementarias: Edad ósea 10años. Test análogos GnRH: pico LH de 11.9UI/l.Ecografía pélvica: longitud uterina 34 mm. RM craneal:macroadenoma hipofisario 12x6x3 mm. Valoraciónpor neurocirugía, actitud expectante y controlesperiódicos por imagen.Caso 2:Niña 8 años y 2 meses remitida por telarquia precozy aceleración velocidad crecimiento. Inicia telarquiaTTºLevotiroxinaHidroaltesonaHGHrTestosteronaLevotiroxinaHidroaltesonaHGHr46 XY LevotiroxinaHidroaltesonaHGHr HCG(9dosis)PIT 1, HESX 1NEGATIVOHESX 146XX46XYAc. Antihipof.:NEGATIVOLevotiroxinaHidroaltesonaHGHrLevotiroxinaHidroaltesonaHGHrHGHrLevotiroxinaHidroaltesonaHGHrTestosteronaHGHrTestosteronaHGHrHidrocortisonaLevotiroxinaHidroaltesona.DesmopresinaLevotiroxinaDesmopresina234 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

con 7 años. Tanner III (S3, P3, A1), peso 31 kg y talla127 cm. No signos de HTIC. Edad ósea 10 años y 6meses. Análisis basal: FSH 4.4 mUI/ml, LH 3.3mUI/ml, estradiol 28 pg/ml, S-DHEA 85 mcg/dl, el restohormonas rango normal. RM craneal: quiste pinealde 8mm. Marcadores tumorales (alfafetoproteína ybeta-HCG) negativos. Tratamiento: frenación conanálogos GnRH; buena evolución inicial y velocidadcrecimiento 12 cm/año. Seguimiento periódicoanual quiste pineal por RMN cerebral.P2/d3-143MIRE USTED LA MANÍA, ¡NO PARA DE BEBERAGUA!M. López García, J.L. Castellano Pérez, M. AntónMartín, M.C. Ontoria Betancort, R. López Almaraz,J.P. González DíazComplejo Hospitalario Universitario de Canarias,San Cristóbal de la Laguna / Santa Cruz de TenerifeIntroducción:Son numerosas las causas que pueden subyacera una misma presentación clínica. Éste es el caso,entre otras muchas, de la polidipsia. Es importanteuna completa historia clínica para evitar que agentesconfusores postpongan el diagnóstico definitivo.Discusión:Mayoría de adenomas hipofisarios son asintomáticos(incidentalomas) detectados como hallazgocasual. Descritos raros casos de adenomas hipofisariosinductores de pubertad precoz como losproductores de ACTH o GH. Microadenomas funcionantesque aumentan de tamaño, posibles síntomasvisuales o disfunciones endocrinológicas, enéstos tratamiento de elección cirugía transesfenoidal,sólo 10-15% responden a bromocriptina. En losasintomáticos, recomendado seguimiento clínico ypor imagen.Mayoría de quistes de glándula pineal son hallazgoscasuales en pacientes asintomáticos, puedenconsiderarse variante de la normalidad. Algunospueden dar clínica de hipertensión intracraneal osíntomas visuales. La asociación causal entre quistesde glándula pineal y aparición de PPC no estáestablecida. El tratamiento quirúrgico del quistepineal reservado para casos sintomáticos, suelentener tamaño mayor de 1 cm. Pacientes con quistesmenores de 1cm y asintomáticos se recomienda seguimientoperiódico.Caso clínico:Varón de 5 años en estudio y seguimiento por fallode medro y talla baja, esteatorrea e hipercolesterolemia.Refiere cuadro de aproximadamente 1 añode evolución consistente en polidipsia (5-7 l/día)y poliuria (>2 L/m 2 /24 horas). Una vez descartadoun debut diabético y sumado a su aversión por lacomida, es catalogado inicialmente de potomanía,lo cual alarga el seguimiento. ANTECEDENTESPERSONALES: dermatitis seborreica e ingresopor GEA a partir del cual desarrolló hiporexia, porlo que era seguido en psiquiatría. EXPLORACIÓNFÍSICA: Peso: 15,3 Kg (P8, -1,44 DS). Talla: 100,5cm (P 2 mm) e imagen lítica óseafrontal. EVOLUCIÓN: ante el diagnóstico de DIC seinicia tratamiento con desmopresina (8 mg/Kg/día),evidenciándose una clara mejoría clínica. Ante lasospecha etiológica de histiocitosis de células deLangherhans se recoge muestra de LCR, sin confirmaciónhistológica.Conclusiones:Ante la triada de poliuria, polidipsia e hipostenuria,resulta importante descartar el déficit de ADH (DiabetesInsípida).35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica235

En la Diabetes Insípida Central es importante completarel estudio y descartar causas expansivas oenfermedades inflitrativas, hecho que ejemplifica elcaso expuesto.Resulta primordial su tratamiento y atender la enfermedadde base en caso de detectarse.P2/d3-144HIPOPITUITARISMO CONGÉNITO. SEIS FORMASCLÍNICAS DE PRESENTACIÓNM.J. Ballester Herrera, E. Palomo Atance, L. SantillanaFerrer, E. Martin Campagne, P. Giralt Muiña,F.M. Anaya BareaHospital General Universitario Ciudad Real, CiudadRealIntroducción:Las manifestaciones del hipopituitarismo congénitopueden ser muy inespecíficas y aparecer en el periodoneonatal o de forma tardía. Describimos loscasos de seis niños, con muy variada presentaciónen cuanto a clínica, edad, deficiencias hormonalesy alteraciones en la neuroimagen.Casos clínicos (C):C1: Varón, fallo del medro desde los 2 meses. Con10 meses diagnóstico deficiencia de GH (IGF-1

En las determinaciones hormonales basales destacabanbajos niveles de cortisol (2 mcg/dl) y ACTH(13,3 pg /ml). A los 45 días de vida, coincidiendocon hipoglucemia (31 mg/dl), se encuentra escasarespuesta del eje córtico-suprarrenal: ACTH 38,7pg/ml, Cortisol: 4,35 mcg/dl (respuesta normal a lahipoglucemia ACTH> 100 pg /dl, cortisol >18 mcg/dl) y con determinaciones de GH, TSH, FSH, LH,Prolactina e Insulina normales.Se descartaron previamente otras causas de colestasisy estaba recibiendo tratamiento con fenobarbitaly ácido ursodesoxicólico con escasa respuesta.La RNM confirmó la hipoplasia del hipotálamo y deltallo hipofisario, con glándula hipofisaria de tamañoy morfología normales.Se inició tratamiento con hidrocortisona (12 mg /m 2 sc/día) resolviendo las hipoglucemias de formaprecoz y disminuyendo progresivamente los parámetrosde colestasis, con completa resolución a losdos meses de tratamiento sustitutivo. No ha desarrolladootras deficiencias hormonales hasta la actualidadcon 7 meses de edad.Conclusiones:1. Ante hipoglucemia y colestasis neonatal debedescartarse hipopituitarismo congénito; 2.El tratamientosustitutivo con hidrocortisona resolvió deforma completa la colestasis, como describe la literatura;3. Se debe realizar un estrecho seguimientoante la posibilidad de desarrollo de otras deficienciashormonales.P2/d3-146¿HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO PAR-CIAL O TALLA ALTA EN UN DÉFICIT DE GH?P.J. Agón Banzo, J. Villagómez Hidalgo, F. HermosoLópezHospital Clínico Universitario Valladolid, ValladolidIntroducción:Se considera en un varón la presencia de un hipogonadismo-hipogonadotropocuando no se ha iniciadoaumento del testículo, o es inferior a 4 cc. alos 14 años. Se valora un desarrollo incompleto dela pubertad, cuando transcurren 5 años entre losprimeros signos puberales y el desarrollo genital nocompletado.Caso clínico:Varón de 14 años y 8 meses, diagnosticado a los 5años de déficit de GH por hipoplasia de tallo y glándulahipofisaria, con neurohipófisis ectópica.Presentaba una talla en -2,5DS, velocidad de crecimiento-2,5DS, maduración ósea 2 años 9 meses(-2a 4m), talla parental 176,5 cm (MDS)Estimulo de GH con Insulina: pico 0,53 ng/ml, estímulocon Clonidina: pico 0,59 ng/ml, IGF-1:16 ng/ml. Hormonas tiroideas y TSH normales.Exploración física normal, genitales normales (testículosen bolsa: 3cc).Inició tratamiento con rhGH a los 5 años 9 meses,con excelente respuesta. Tras 9 años de tratamientopresenta una talla de 180 cm (+1,66DS), peso76,5 kg, IMC de 23,61 kg/m 2 (p 90-97). Maduraciónósea de 14 años 1 mes (Met. TWRUS). Cariotiponormal (46XY). Volumen testicular 8 cc, Vello pubianoIII. Obesidad con distribución ginoide, fenotiposugerente de hipogonadismo, proporciones esqueléticaseunucoides. Test de LHRH, realizado en dosocasiones: con maduración ósea de 13 años 6 mesesy 14 años 1 mes, (con un año cronológico deintervalo), normales. Velocidad de crecimiento de13,68-14,65 años: 5,66 cm/año (-1,19DS).En los últimos 6 meses no modifica el volumen testicular.Inicio de caracteres sexuales secundarios alos 11 años 8 meses. Últimos valores LH, FSH basalesnormales. Testosterona total patológica (0,46ng/ml VN 1-5,72)Planteamiento diagnóstico-terapéutico:Déficit de GH por alteración anatómica eje hipotalamo-hipofisis,que no ha repercutido en otras hormonashipofisarias. Presenta un hábito eunucoide,con respuesta gonadotropa concordante a la maduraciónósea, desarrollo genital frenado, nivelesde testosterona patológica. Ha superado el patrónparental de talla. Aunque no han transcurrido 5años de evolución puberal, el fenotipo, la detencióndel desarrollo testicular y los valores de testosterona,nos plantea el diagnóstico de hipogonadismohipogonadotropo parcial y la necesidad de realizartratamiento hormonal para facilitar su desarrollo puberal.Suprarrenalesdoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.194P2/d3-147SÍNDROME IMAGe. CAUSA INFRECUENTE DEINSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIAN. Pons Fernández, S. León Cariñena, C. de MingoAlemany, F. Moreno MaciánHospital La Fe, ValenciaIntroduccion:El síndrome IMAGe (retraso del crecimiento intrauterino,displasia metafisaria, hipoplasia adrenalcongénita y anomalías genitales) es una causa rarade insuficiencia suprarrenal primaria, de presentacióngeneralmente en el periodo neonatal.Recientemente se han identificado mutaciones en35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica237

el alelo materno del gen CDKN1C (ganancia de función)como causantes del síndrome.Caso clinico:Niña de 23 meses de edad controlada en EndocrinoInfantil por insuficiencia suprarrenal primaria dedebut neonatal.Antecedentes personales: embarazo controlado,retraso del crecimiento intrauterino detectado en elsegundo trimestre,amniocentesis 46 XX. Cesáreaurgente a las 32 semanas por RCIU severo y alteracionesdel registro fetal.Antecedentes familiares: primera gestación de padressanos cosanguíneos (primos hermanos), naturalesde Marruecos. No muertes perinatales.Exploración física al nacimiento: Peso 885 g (DE-2,38), T36 cm (DE -4,13), PC 26. Hiperpigmentada,aspecto desnutrido, facies peculiar con frenteamplia, desproporción cráneo-facial. Genitales femeninosnormalesA los 5 días de vida presenta cuadro de hiponatremia(123 mEq/L), hiperpotasemia (8,4 mEq/L),patrón de pérdida salina en orina (Na/K 6/1 y 9/2),acidosis metabólica e hipoglucemias, que junto a lahiperpigmentación cutánea hace sospechar insuficienciasuprarrenal primaria. El estudio hormonalconfirma el diagnóstico: ACTH >1.250 pg/ml, (VN:9-40) Cortisol no muestra, Aldosterona 36 pg/ml,(VN:42-202) renina plasmática 440 pg/ml (VN:2,5-62), ARP: muestra insuficiente, 170H progesterona0,2 ng/ml. Ecografía suprarrenal:normal. Se iniciatratamiento con hidrocortisona, fluorcortisona y suplementosde Sodio.Asocia una nefrocalcinosis en patrón microlitiasis,Ca sangre: 8,9-11 mg/dl, Ca/Crorina 0,52, atribuidaal tratamiento diurético y una colestasis con hepatitisde células gigantes por CMV.A lo largo de su seguimiento destaca un retraso delcrecimiento postnatal, presentando a los 12 meses:Talla a -3,7 DE, Peso -4,9 DE, rasgos físicos característicos:frente olímpica, raíz nasal deprimida, micrognatia,parecido a síndrome de Silver Russell.Exploraciones realizadas: serie ósea: sin hallazgospatológicos, eco pélvica no se visualizan ovarios niútero, potenciales evocados normales. Pendiente elestudio genético.Conclusiones:El síndrome IMAGe es un trastorno con amplio espectrofenotípico. La ausencia displasia metafisariaen nuestra paciente no excluye el diagnóstico.La identificación genética de una insuficiencia suprarrenales fundamental para realizar un diagnóstico,tratamiento y consejo genéticos adecuados.P2/d3-148CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS Y FENOTÍPI-CAS DE HSC FORMA NO CLÁSICA: REVISIÓN DENUESTRA CASUÍSTICAS. Berrade Zubiri (1) , J. Alvarez García (1) , A. SagastibelzaZabaleta (1) , M. Chueca Guindulain (1) , B. EzquietaZubicaray (2) , M. Oyarzabal Irigoyen (1)(1)Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona;(2)Hospital Gregorio Marañón. MadridIntroducción:La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) en suforma no clásica es una entidad frecuente (0.3%),con amplia variabilidad clínica y genética.Objetivos:Descripción de los casos de hiperplasia suprarrenalcongénita no clásica diagnosticados en la Unidadde Endocrinología Pediátrica de nuestro hospitalentre 1980-2012.Método:Se ha solicitado estudio genético por sospecha deHSC a un total de 39 niños/as, con confirmacióndiagnóstica de HSC tardía en 21 casos, portadoresde mutación 13 casos y pendientes de resultados4 pacientes.Revisamos los 21 casos de HSC tardía: edad, clínicay analítica al diagnóstico, genética molecular,evolución, desarrollo de complicaciones y talla final.Resultados:21 pacientes (5 V/16 M), con edad media al diagnóstico7,7 ±1,5 años (4,9-10,6) y motivo de consulta:pubarquia precoz (20 casos) y aceleración deedad ósea (1 caso); presentaban talla: +0,7 SDS,peso: +2,8 SDS e IMC: +0,47 SDS, y adelanto enla edad ósea de 1,3±1,1 años respecto a la edadcronológica.17OHProgesterona basal 18,2±12,1ng/ml y post-ACTH:59,6±24.4 ng/mlEl análisis genético muestra 9 casos con alteracióndel gen en homocigosis (todos ellos Val281/Val281),11 en heterocigosis compuesta (10 mutaciones severas)y un caso no caracterizada.Un 52 % recibieron tratamiento con hidrocortisona(7H/3M); el 12 % de las mujeres requirió análogosGnRH por pubertad precoz, 18% antiandrógenospor hirsutismo y el 31 % ACO por trastornos menstruales.Del total, 16 pacientes (3V/13M) han finalizado crecimiento,no objetivando diferencias significativasentre talla final y talla genética.Conclusiones:• La HSC no clásica, ha tenido como principal ycasi único motivo de consulta la pubarquia precoz.238 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Las principales complicaciones se deben al hiperandrogenismo,sin afectación reseñable en la tallafinal.• El estudio genético molecular ha confirmado eldiagnóstico en un 95% de los casos. La mutaciónmás frecuente ha sido Val281, y 10 pacientes sonportadores de mutación severa.P2/d3-149CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS Y FENOTÍPICASDE HSC FORMA CLÁSICA: REVISIÓN DE NUES-TRA CASUÍSTICAS. Berrade Zubiri (1) , J. Alvarez García (1) , M. ChuecaGuindulain (1) , A. Sola Mateos (1) , B. Ezquieta Zubicaray(2) , M. Oyarzabal Irigoyen (1)(1)Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona;(2)Hospital Gregorio Marañón. MadridIntroducción:La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) englobaun grupo de enfermedades, de herencia autosómicarecesiva, causadas por la deficiencia dealguna de las enzimas responsables de la síntesisde cortisol. En el 95% de los casos la alteración enzimáticaimplicada es la 21 hidroxilasa.Objetivos:Descripción de los casos de HSC forma clásicadiagnosticados en la Unidad de Endocrinología Pediátricade nuestro hospital entre 1977-2012.Método:Se han diagnosticado un total de 10 pacientes (4varones/6 mujeres), el 80% forma pérdida salina yel 20% forma virilizante simple. Se revisan edad, clínicay analítica al diagnóstico, genética molecular,evolución, complicaciones y talla final.Resultados:Edad media al diagnóstico de 14 días (rango:1-43),motivos del mismo: ambigüedad sexual (54%), crisisadrenal (36%) e hiperpigmentación genital (9%),17OH Progesterona basal: 337,6±274,8 ng/ml (110-690).El análisis genético muestra en 4 casos mutacionesseveras en homocigosis y 6 en heterocigosiscompuesta, siendo la más frecuente Gln318Stop. Elestudio de los familiares ha detectado 6 hermanosportadores de mutación severa.De las 6 niñas, presentaban virilización de Prader:grado II (1 caso), grado III (1 caso), grado IV (3 casos)y grado V (1 caso). La corrección quirúrgica serealizó en la primera infancia, a una edad media de23 meses (6-36), y un caso ha precisado reintervenciónen edad adulta.7 pacientes (3V/4M) han finalizado crecimiento, contalla final similar a talla genética.Complicaciones:1 paciente precisó ingreso por crisis adrenal duranteun proceso intercurrente por mal ajuste de la medicación,1 niña desarrolló pubertad precoz que fuetratada con análogos GnRH, 2 casos (edad adulta)precisaron antiandrógenos por hirsutismo, 1 varón,con mal seguimiento del tratamiento sustitutivo, desarrollótumor testicular bilateral y 1 mujer ha tenidotrastornos psiquiátricos (anorexia y depresión)Conclusiones:• La evolución clínica de estos pacientes ha sido,en general, satisfactoria, con escasas complicacionespor la enfermedad y buena talla final.• El análisis molecular ha permitido la caracterizaciónde mutaciones severas del gen dela 21-hidroxilasa, siendo la más frecuenteGln318Stop.• 6 hermanos de pacientes han resultado portadoresde mutaciones severas y han recibido elconsiguiente consejo genét.P2/d3-150TUMORES ADRENOCORTICALES EN LA EDADPEDIÁTRICA.N. Pons Fernández, C. De Mingo Alemany, S. LeónCariñena, F. Moreno MaciánHospital la Fe, Valencia; Hospital la Fe, ValenciaIntroducción:Los tumores adrenocorticales constituyen menosdel 0.2 % de las neoplasias en la edad pediátrica.El 60 % de los casos se produce en menores de 4años y la mayoría son funcionantes. Se deben sospecharante clínica cushingoide o de hiperandrogenismo.Material y métodos:Estudio de cohortes retrospectivo. Análisis descriptivo.Resultados:Muestra 5 pacientes: 3 mujeres, 2 varones. Edadmedia al diagnóstico 4,29 años (DS 5,93).La forma de presentación: síndrome de Cushing en3 pacientes (2 adenomas y 1 carcinoma), y virilizaciónen 2 (1 adenoma y 1 carcinoma). No se hallópatrón de secreción mixta o de hiperaldosteronismo.En la Tabla 1 se muestran los datos de laboratorio.De entre los pacientes con síndrome de Cushing:en uno se observó pérdida del ritmo nictameral,en dos elevación del cortisol plasmático, y en to-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica239

dos ellos elevación de la cortisoluria, media 311,57microg/24h (DS 174,39). La elevación de testosteronase detectó en una niña que desarrolló rápidavirilización.Tabla 1Paciente1(postcirugia)Cortisol(µgr/dl)Cortisoluria(µgr/24 h)DHEAS(ng/ml)ACTH(pg/ml)Testos(ng/ml)17hidroxiprogesterona(ng/ml)Aldosterona(pg/ml)Catecolaminas14.9 250 20

Etxebarria (1) , L. Castaño González (1) , M.R. SarachoArbaiza (2)(1)Hospital Universitario de Cruces.UPV/EHU.CIBE-RER., Bizkaia; (2) Pediatra centro de salud de Llodio.ÁlavaEl síndrome de resistencia a los glucocorticoidesfamiliar es una patología poco prevalente ocasionadapor mutaciones en el gen del receptor de losglucocorticoides (NR3C1) heredadas de forma autosómicarecesiva o dominante. Se caracteriza poruna resistencia periférica a la acción del cortisolcon el subsiguiente incremento de ACTH y por tantode glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenossuprarrenales.Caso clínico:Niña de 12 años y 7 meses remitida por hipercortisolismo(cortisolemia 37,4 µg/dl). Su pediatra realizóun estudio hormonal basal ante estría clínicamenteirrelevante en un muslo. Menarquia a los 11años y menstruaciones regulares. No refería clínicaasociada, enfermedades intercurrentes, ni ingestade medicaciones. A la exploración: peso en p75con talla en p90-97, TA normal, hirsutismo leve (7-8), una estría en muslo derecho. y desarrollo puberalgrado IV. Resto de exploración normal.Pruebas complementarias:• Se confirma hipercortisolismo con ACTH elevaday con ritmo circadiano mantenido- 1ª determinación: Cortisolemia 30,8 µg/dl. Cortisoluria24 horas 417 µg.- ACTH 108 pg/ml- 2ª determinación: Cortisolemia 38,1 µg/dl. Cortisoluria24 horas 300 µg.- ACTH 121 pg/ml- Cortisol en saliva 8:00 horas 3,5µg/dl- Cortisol en saliva 23:00 horas 0,46µg/dlDHEAS 1150 ng/ml. Testosterona 0,8 ng/ml.17 hidroxiprogesterona1,6 ng/mlRenina 0,8 ng/ml/hora. Aldosterona 210 pg/ml• RMN sin signos sugestivos de alteración hipofisaria• Pruebas de supresión con Dexametasona:Cortisolemia (µg/dl) Basal Postdexametasona InterpretaciónDébil (1mg dosis única) 37,9 19,3 Supresión parcialFuerte (2mg/6horas/48horas) 1,3 Supresión total•Ausencia de repercusión clínica del hipercortisolismo.Analítica general: glucemia, iones y lípidograma sinalteraciones.DMO: Columna -1,1 D.S .Cuello femoral normal.• Estudio familiar (ante la sospecha de RGC).Supresión corta DXM: padre: 0,5 µg/dl; madre: 3,7µg/dl (cortisoluria:62 µg/24h)Estudios genéticos:Se analizó mediante PCR y secuenciación directael gen NR3C1. Se encontró el cambio en heterozigosisc.1429C>T; p.Arg477Cys en la paciente y ensu madre. Esta mutación no ha sido descrita previamente,pero los software de predicción (Polyphen2,SIFT, Mutation T@sting…) la describen como patogénica.P2/d3-153LACTANTE CON HIPONATREMIA TRANSITORIA EHIPERALDOSTERONISMOM.J. Pérez Ortega, J.L. Gomez Llorente, M.M. OñaAguilera, J. Momblan de Cabo, M. Sanchez Forte,A. Bonillo PeralesC.H. Torrecárdenas. Servicio de Pediatría, Almería;Introducción:El pseudohipoaldosteronismo renal tipo 1 (PHA1)constituye una causa infrecuente de pérdida salinaen el lactante y se debe a una falta de respuestadel túbulo renal a la acción de la aldosterona. Sehan detectado casos familiares (AD) y casos esporádicosy en ambos se han identificado mutacionesheterocigotas del gen NR3C2.Caso clínico:Neonato mujer de 17 días de vida que ingresa porpérdida de peso, rechazo de la alimentación y levehiponatremia (Na 130,8 mE/L). Antecedente: abuelamaterna con enfermedad de Addison. Parto eutócico,36+5 semanas de EG y peso al nacimiento2.650 gramos. Ingreso a las 24 horas de vida porhipoglucemia sintomática (S (p.P831R), no descrita previamente enla bibliografía.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica241

Comentarios:a) Solo una pequeña proporción de heterocigotosdesarrolla un cuadro clínico de pérdida salina y muchosportadores permanecen asintomáticos perocon elevación de la aldosterona en plasma, lo quehace que sea infradiagnosticada. b) La descripciónde una nueva mutación posiblemente patogénicano descrita previamente.P2/d3-154ESTUDIO DE LA VARIABILIDAD CLÍNICA EN LOSTRASTORNOS SUPRARRENALES PRIMARIOS,¿ES ÚTIL PARA EL DIAGNÓSTICO?A. Barasoain Millán, O. Patiño Hernández, C. NotarioMuñoz, C. Bezanilla LopezHospital Universitario Fundación Alcorcón, MadridIntrduccion:La aparición de signos de activación suprarrenal aedades precoces genera preocupación y frecuentesconsultas hospitalarias. La existencia de un espectroclínico diferencial que oriente hacia una etiologíaorgánica o funcional podría ser de utilidad enla búsqueda de valoración médica especializada yen la solicitud de determinaciones bioquímicas hormonalesespecíficas, reduciendo también el gastosanitario.Objetivo:Establecer y comparar las características clínicasal diagnóstico de los trastornos suprarrenales másfrecuentes en la infancia: Hiperplasia suprarrenalcongénita no clásica (HSC NC) e Hiperandrogenismosuprarrenal funcional (HSF) , en relación con lapoblación no afecta.Material y métodos:Se recogieron retrospectivamente variables clínicasy demográficas al diagnóstico en pacientes enedad pediátrica sometidos al test de ACTH desdelos años 2002-2012 en un hospital secundario. Secomparó el espectro clínico con los resultados de17OH-Progesterona tras estímulo.Resultados:De los 125 pacientes sometidos al test y con datosclínicos completos, el 96% fueron mujeres. Se catalogaronde HSC NC el 6,4% de los pacientes y un8,8% de HSF. El 13,7% presentaron prematuridad yun 2% fueron pequeños para la edad gestacionalde manera invariable. La edad media al inicio de lossíntomas fue 6,7 años (DE0,18) siendo la pubarquiaprematura el principal motivo de consulta (65%)con un adelanto óseo de +1,5 años respecto a ECsin cambios entre grupos. Se observó una proporciónmayor aunque no significativa de pacientes enestadio P4 (25% vs 8,5%) y Axilarquia +++ (18 vs5%) en el grupo HSC NC respecto a los sanos. Lospacientes afectos de HSF presentaron valores intermediosen dichas variables. No se observaron diferencias(p>0,05) por grupos en la prevalencia deobesidad (IMC>2DE), acné, hirsutismo, olor apocrino,o edad de inicio de la pubertad.Conclusiones:En nuestro estudio, no se ha logrado identificarvariables clínicas que permitan catalogar los diferentestrastornos suprarrenales. El diagnóstico precoz,la limitaciones del diseño del estudio y sobretodo el escaso tamaño muestral de uno de los gruposlimita la asociación estadística que se intuyeen algunos rasgos clínicos. Estudios más ampliospodrán determinar y ponderar el peso de estos hallazgos.P2/d3-155HIPONATREMIA SEVERA Y FALLO DE MEDROI. Mulero Collantes, B. Salamanca Zarzuela, C. AlcaldeMartín, A.M. Vegas Álvarez, R. Izquierdo Caballero,J.C. Hernando MayorHospital Universitario Rio Hortega. ValladolidIntroducción:El hipoaldosteronismo hiperreninémico familiar(HHF) es una rara entidad congénita (1/100.000 reciénnacidos vivos) por mutación del gen CYP11B2(cr.8), que origina un déficit de aldosintetasa, lacual presenta dos actividades enzimáticas, existiendodos formas clínicas de enfermedad: tipo I odéficit de CMO-I (paso de corticosterona a 18-OHcorticosterona)y tipo II o déficit de CMO-II (18-OHcorticosteronaa aldosterona). Se manifiesta precozmentepor deshidratación, pérdida de peso ofiebre intermitente.Caso clínico:Neonato de 18 días de vida que ingresa por escasaganancia ponderal. Antecedentes familiares ypersonales: no consanguinidad ni enfermedadesreseñables. Embarazo, parto, periodo neonatal ysomatometría al nacimiento normales. Al ingresodestacamos: escasa ganancia ponderal, leve palidezsin hiperpigmentación y presencia de genitalesmasculinos normales. TA 64/47 mmHg, FC 174lpm. Analíticamente objetivamos: Na 117 mmol/L, K7,3 mmol/L, Cl 84 mmol/L. Hemograma, gasometríay resto de bioquímica normales incluyendo glucemia.Urocultivo: infección urinaria (ITU) por E.coli.No corrigiéndose el trastorno hidroeléctrolítico trasantibioterapia, descartamos hipoaldosteronismotransitorio secundario a ITU. Se completa estudio:hormonas tiroideas normales, cribado neonatalnormal, 17-OH Progesterona y cortisol basales, testosteronay delta-4-androstendiona normales parala edad. 18-OH Corticosterona y corticosterona elevadas.Aldosterona muy disminuida (37 pg/ml, VN242 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

de 4-30 días: 746±273), ARP muy elevada (>18,1ng/ml/h, VN de 4-30 días: 9,5±6,6) y 18-OH Corticosterona/aldosteronamuy elevado. RMN cerebraly abdominal normales. Estudio gen CYP11B2: dosmutaciones patogénicas en heterocigosis, confirmandoel diagnóstico de déficit de CMO II (cambiode A>G en posición c.594 originando el cambiop.Glu198Asp y T>C en posición c.1157 que da lugara p.Val386Ala).Pautado tratamiento sustitutivo con fluodrocortisonaoral (máximo 250 mcg/dia) e hidrocortisona (15 mg/m 2 /día) hasta estabilización inicial, suplementos deClNa (hasta 7 mEq/l) y tratamiento de la hiperpotasemia.Buena ganancia ponderal y normalizacióniónica, disminuyendo paulatinamente fluodrocortisonay precisando propranolol.Conclusión:Ante un trastorno iónico neonatal descartaremospor su gravedad la hiperplasia suprarrenal congénita.El HHF es infrecuente y puede presentarse comodeshidratación con pérdida salina o fallo de medro.El tratamiento es sustitutivo (iónico y hormonal) conbuen pronóstico, corrigiéndose parcialmente el déficitsalino con la edad.P2/d3-156UNA APARENTE HOMOZIGOSIS DEL ALELOLEVE Val281Leu PUDO ENMASCARAR UN CON-SEJO GENÉTICO ADECUADO PARA DEFICIEN-CIA DE 21 HIDROXILASAC. Bezanilla Lopez (1) , B. Ezquieta Zubicaray (2)(1)Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid;(2) Hospital Universitario Gregorio Marañón,MadridLa hiperplasia suprarrenal congénita (21OHD) esuna enfermedad autosómica recesiva, severa, noinfrecuente y amplio espectro clínico. La caracterizaciónmolecular ha permitido establecer estrechacorrelación genotipo-fenotipo permitiendo predecirel comportamiento clínico, a partir del genotipo.Así, homocigotos o heterocigotos compuestos demutación leve o leve/severa dan lugar a formas leveso no clásicas y los homocigotos o heterocigotoscompuestos de mutaciones graves dan lugar aformas severas o clásicas. Una de alelos leves másprevalentes y clásicamente “leve” es la mutaciónpuntual p.Val282Leu (antes Val281Leu), aunque enocasiones se había encontrado en pacientes conforma pierde sal en heterozigosis compuesta conmutaciones graves, lo que había llevado a interpretartodos los alelos p.Val282Leu como potencialmenteseveros. En 2010 se describió su asociacióna una alteración intrónica (c292+5G>A) en estoscasos graves. Aunque el aleo c.292+5G>A;p.Val282Leues infrecuente en la población podría encontrarseen algunos paciente con formas no clásicas.Presentamos el caso de dos hermanas con formaNC en las que un segundo análisis genético detectóesta variante modificando la necesidad de consejogenético.Niña de 7 años vista en 2002 por pubarquia de unaño de evolución, edad ósea no adelantada y 17-OH progesterona basal > 20 ng/ml. Ante la sospechade HSC se solicita estudio genético en 2009que confirma la presencia de mutación p.Val282Leuen homozigosis.Entre los familiares destacaba la hermana de 17años con acné moderado e hirsutismo ya estudiadoen otro centro. Se revisó la historia y al hallarsedatos analíticos compatibles 21OHD se solicitó en2010 estudio genético que mostró la presencia nosólo de p.Val282Leu en homozigosis sino tambiénla mutación severa (c292+5G>A) en heterozigosis(c.292+5G>A;p.Val282Leu+p.Val282Leu).Ante este hallazgo se analizó la región intrónica deinterés en la muestra de la primera paciente confirmándoseque también presentaba el genotipoc.292+5G>A;p.Val282Leu+p.Val282Leu lo que modificóla necesidad futura de un adecuado consejogenético preconcepcional.Dada la importancia del consejo genético derivado,esta variante, aunque infrecuente, es actualmenteanalizada en el cribado básico practicado.P2/d3-157ADRENALECTOMÍA BILATERAL EN SIETE MUJE-RES CON TALLA ADULTA Y UNA PACIENTE PRE-PUBERAL CON HIPERPLASIA SUPRARRENALCONGÉNITA FORMA CLÁSICA DE DIFÍCIL CON-TROLM. Clemente León, M. Gussinyer Canadell, A. NuñezMejias, D. Yeste Fernández, M. Asensio Llorente,A. Carrascosa LezcanoHospital Materno-infantil Vall d’Hebron, BarcelonaObjetivos:Evaluar los resultados de la adrenalectomía bilateralen mujeres afectas de hiperplasia suprarrenalcongénita (HSC) que no se pueden controlar contratamiento convencional.Pacientes y métodos:Ocho mujeres con HSC clásica con pérdida salinapor déficit de 21-hidroxilasa. Se practicó adrenalectomíabilateral por laparoscopia a la edad de 17.3(8.5-27.6) años.35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica243

Indicaciones de la adrenalectomía: manifestacionesde hiperandrogenismo con hidrocortisona15-19 mg/m 2 /día. Siete presentaban talla adulta,amenorrea primaria con hidrocortisona y efectossecundarios importantes con dexametasona. Lapaciente prepuberal presentaba aceleración de laedad ósea (+4 años).Previo a la cirugía se realizó en seis pacientes gammagrafiacon I¹³¹colesterol para descartar tejido ectópicoadrenal en ovario.Tratamiento postadrenalectomía: hidrocortisona 12-17 mg/m 2 /día y fluorhidrocortisona 0,1 mg/día.Resultados:Beneficios: en todas desapareció el hiperandrogenismo.Las pacientes postpuberales presentaronreglas regulares a los 2-3 meses. La paciente prepuberalinició botón mamario a los 3 meses de laintervención, realizó brote de crecimiento puberalde 13 cm y alcanzó una talla final de 152 cm.Complicaciones: ninguna paciente presentó complicacionesrelacionadas con la cirugía.Seis pacientes presentaron, 2-3 meses tras la cirugía,episodios de astenia, anorexia, vómitos e hipotensióncon natremias 133-138 mEq/L, caliemiasnormales y valores de ACTH muy elevados (>400pg/ml) a pesar del tratamiento con hidrocortisona adosis de 20 mg/m 2 /día y posteriormente con prednisona.La clínica mejoró parcialmente con el tratamientocon etilefrina, en tres de ellas desapareciótras 36-48 meses y en una persiste tras 6 años dela cirugía.En seis se realizaron RM cerebrales seriadas porniveles elevados de ACTH, 2 presentaron adenohipófisisaumentada de tamaño sin imágenes sugestivasde adenoma y en 4 fueron normales.Situación actual: Años tras la cirugía: 6,3 (2-8,5).Analítica: ACTH 231 (16-1.250) pg/mL, 17-hidroprogesterona1,4 (0,7-3) ng/mL, testosterona 25(

diagnóstico. En test de ACTH fue significativa laelevación de la 17OHP en todos los casos, mayorpara los 2 casos de mutación en homozigosis. Ennuestra serie se demuestra la prevalencia de lamutación V281L. La actitud tomada para iniciar eltratamiento se ha basado en criterios clínicos. Laevolución ha sido favorable en ambos casos y elresto realizan actualmente seguimiento en nuestroServicio.P2/d3-159DÉFICIT PARCIAL DE 3β HIDROXIESTEROIDEDESHIDROGENASA DETECTADO EN SCREE-NING NEONATAL DE 21 HIDROXILASA.M.P. Bahíllo Curieses (1) , I. Alía Arroyo (1) , L. Loidi Fernándezde Trocóniz (2) , F. Hermoso López (1) , A. delCañizo López (3) , MJ. Martínez Sopena (1)(1)Hospital Clínico Universitario Valladolid. ServicioPediatría. Endocrinología Pediátrica, Valladolid;(2)Unidad de Medicina Molecular. Fundación PúblicaGalega de Medicina Xenómica. Santiago deCompostela; (3) Hospital Clínico Universitario Valladolid.Servicio de Cirugía PediátricaIntroducción:Las anomalías de diferenciación sexual (ADS)46 XY, son entidades poco frecuentes y de difícildiagnóstico. Un pequeño porcentaje de ellas sonsecundarias a defectos en la síntesis de testosterona.Presentamos un caso de ADS 46 XY por déficitde 3βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2(3βHSD2) detectado en el screening neonatal de21 hidroxilasa (21OH).Caso clínico:Niña de 25 días con cifras de 17 OHP 40 ng/ml enscreening neonatal de 21OH. Clínicamente asintomática.Antecedentes familiares: 1º/1. Padres jóvenesno consanguíneos. Antecedentes personales:Embarazo, parto y periodo neonatal normales.Asignación de sexo femenino. Exploración física:Leve hipertrofia de clítoris, seno urogenital (PraderII), resto normal. Exploraciones complementarias:Cariotipo 46 XY. Analítica sanguínea normal. 17OHP 30.3 ng/ml (2,3-9,84), androstenediona 2.55ng/ml (0,15-2,25) , DHEAS 133,10 µg/dl (150-210),progesterona 3,14 ng/ml (0,05-0,8), 11 deoxicortisol20,4 ng/ml (0-30), testosterona total 0.34 ng/ml(0,05-4,15), dihidrotestosterona 0,17 ng/ml (0,12-0,85), LH 1.7 mUI/ml (0-7,07) , FSH 2,20 mUI/ml(0,20-1,7), cortisol 13,97 µg/dl (2,8-23), ACTH 84.5pg/ml (0-161), aldosterona 133 ng/dl (2-70), actividadrenina plasmática 82,8 ng/ml/h (0,6-21,3),SHBG 109 nmol/l (60-250), hormona antimülleriana474 pmol/l (251-679). No se pudo determinar 17OHpregnenolonay DHEA. El test corto de hCG mostróuna escasa respuesta de testosterona y el test deACTH una respuesta adecuada de cortisol con aumentode hormonas suprarrenales. Las pruebas deimagen y la laparoscopia reflejaron la existencia detestículos en conducto inguinal, ausencia de estructurasmüllerianas y presencia completa de estructuraswolffianas. La genitografía mostró un senourogenital con vagina de fondo ciego de 1,5 cm.Se realizó biopsia gonadal con presencia de tejidotesticular morfológicamente normal. El estudio moleculardel gen HSD3B2 reveló heterocigosis compuestapara las mutaciones c.244G>A (p.Ala82Thr)(A82T) (previamente descrita) y la nueva mutaciónc.1016A>G (p.Tyr339Cys).Conclusión:En el déficit de 3βHSD2, a pesar de existir un bloqueoen la conversión de delta-5 esteroides a delta-4esteroides,podemos encontrar cifras elevadasde 17 OHP debido a la conversión periférica realizadapor la isoenzima tipo 1 (HSD3B1). Nuestrocaso demuestra el efecto beneficioso del screeningneonatal de 21 OH para la detección de patologíassuprarrenales menos frecuentes.Genéticadoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.195P2/D3-160SÍNDROME DE DELECIÓN 22Q11.2: REPERCU-SIONES ENDOCRINOLÓGICAS.R. Quiroga González (1) , A.C. Rodríguez Dehli (2) , M.Arroyo Hernández (2) , A. Fernández Castro (2) , J. FernándezToral (3) , I. Riaño Galán (2)(1)Complejo Asistencial Universitario de León (CAU-LE)/ Servicio de Pediatría, León; (2) Hospital SanAgustín. Avilés; (3) Servicio de Genética. HospitalUniversitario Central de Asturias. Universidad deOviedo. OviedoEste síndrome se caracteriza por defectos cardiacos,anomalías velopalatinas, agenesia/hipoplasiatímica, trastornos inmunológicos, dismorfismo facial,retraso en el desarrollo. Se produce por deleciónvariable de la región 22q11.2. Asocia fenotipode amplio espectro, de manera que síndromes descritoscomo independientes, comparten etiología(Síndrome de DiGeorge, velocardiofacial, conotruncaly cardiofacial de Cayler). Esta microdeleción esuna de las más frecuentes en los seres humanos,estimándose en 1 de entre 4.000-6.000 niños nacidosvivos.Se presentan tres casos con diferente forma de expresión:Caso 1:Mujer de 12 años. Fue estudiada en periodo neonatalpor hipocalcemia y tetralogía de Fallot, con-35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica245

firmándose la deleción 22q11 mediante FISH. Sutalla actual está en -2,23 DS, con velocidad decrecimiento normal y edad ósea de 13 años, conun pronóstico de talla, según Bailey-Pinneau, de144,6 cm (-2,39DS). La función tiroidea, IGF-1 eIGFBP3 y el metabolismo fosfocálcico son normales.Caso 2:Varón de 6 años. Fue diagnosticado de deleción22q11 (mediante estudio molecular; FISH fue normal)por estudio de cardiopatía (CIV múltiple con CIAtipo ostium secundum) y rasgos faciales sugerentes.Seguido por hipocrecimiento, con talla a los 3 añosen -3,44 DS. Dos test de estímulo de GH (clonidinay glucacón largo) fueron patológicos con IGF-1 40ng/ml. A los 4 años y 10 meses, se inició tratamientocon hormona de crecimiento, con buena respuesta,con talla actual en -1,89 DS e IGF-1 normal. Funcióntiroidea y metabolismo fosfocálcico normal.Caso 3:Mujer de 4 años. En periodo neonatal presentóhipocalcemia y asimetría facial con el llanto (porhipoplasia del músculo depresor del ángulo de laboca), siendo diagnosticada de deleción 22q11.2,mediante FISH. Mantiene normocrecimiento con tallaen -0,71DS y velocidad de crecimiento normal.Presentó hipotiroidismo subclínico con normalizaciónde la TSH al aumentar la ingesta de yodo. Metabolismofosfocálcico normal.Conclusiones:Las manifestaciones asociadas a esta entidad: hipocalcemiapor hipoparatiroidismo primario, tallabaja y disfunción tiroidea, deben ser evaluadas enestos pacientes, en el momento del diagnóstico yde forma evolutiva con controles periódicos.P2/d3-161HIPOTONÍA COMO SIGNO GUÍA PARA DIAGNÓS-TICO PRECOZ DE S. DE PRADER-WILLIM. Chueca Guindulain, M.A. Ramos Arroyo, J. GuibertValencia, S. Berrade Zubiri, N. Viguria Sanchez,M. Oyarzabal irigoyenComplejo Hospitalario de Navarra, PamplonaEl Síndrome de Prader-Willi (SPW) es un trastornomultisistémico producido por falta de expresión delos genes improntados del alelo paterno en la región15q11-q13.Objetivo:Analizar retrospectivamente las características fenotípicasy genéticas de este síndrome.Pacientes y Métodos:Describimos los casos de síndrome Prader-Willidiagnosticados en el hospital de referencia paranuestra Comunidad, entre 1991 y 2012.El diagnóstico genético se realizó mediante técnicasde FISH, análisis de metilación, MLPA y/o estudiode microsatélites de la región 15q11-q13.Resultados:Se identificaron siete pacientes con SPW, lo que dauna incidencia estimada durante el periodo de estudiode 4,0/100.000. La edad media al diagnósticofue de 7,2±10,1 años, mejorando claramente los 2últimos años (0,48±0,08 años). Los signos clínicosde sospecha diagnóstica fueron hipotonía (43%),obesidad (29%) y retraso psicomotor e hipoplasiagenital (28%). En el 57% de los casos se solicitó elestudio genético antes de los dos años.Cuatro de los siete casos (57%) presentaban unadisomía uniparental, dos una deleción del cromosomamaterno (29%) y uno (14%) una alteracióndel centro de impronta. En dos ocasiones, el primerestudio genético (FISH) fue negativo, confirmándoseposteriormente con nuevas técnicas de estudio(metilación/MLPA).Las alteraciones endocrinas presentes han sidoobesidad (75%), retraso de crecimiento (100%) ydiabetes (1 solo caso). Tres pacientes han seguidotratamiento con HGH, uno de ellos con inicio precoz.Conclusiones:A diferencia de lo publicado en la literatura, la causagenética más frecuentemente asociada al SPWen nuestra población es la disomía uniparental.La mejora en las técnicas genéticas ha permitidoun diagnóstico más temprano, y un tratamiento precozmultidisciplinar, que exige un estrecho controlevolutivo.La hipotonía neonatal es un signo clave en el diagnósticode este síndrome; según los nuevos criteriosdiagnósticos de Gunay-Aygun, al 100% se lesdebieran haber pedido análisis genético en el 1eraño de vida.P2/d3-162REVISIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO MOLECU-LAR EN PACIENTES CON SOSPECHA DE SÍN-DROME DE NOONANA. Sagastibelza Zabaleta (1) , E. Burguete Archel (1) ,S. Berrade Zubiri (1) , M. Chueca Guindulain (1) , B. EzquietaZubicaray (2) , M. Oyarzabal Irigoyen (1)(1)Servicio de endocrinología pediatrica del ComplejoHospitalario de Navarra, Pamplona, (2) Laboratoriode Diagnóstico Molecular, Servicio de Bioquímica,Hospital Gregorio Marañón, Madrid246 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Introducción:El síndrome de Noonan (SN) es una enfermedadrelativamente frecuente, infravalorada, de marcadavariabilidad clínica. Se caracteriza por talla baja,fenotipo facial peculiar y cardiopatía congénita(estenosis pulmonar y miocardiopatía hipertrófica).Las alteraciones en la línea RAS/MAPK son las causantesde la enfermedad. En el 50% de los casosse identifican mutaciones del gen PTPN11 y en un20-30% de los genes SOS1, RAF1, BRAF, KRAS YMEK1.Objetivo:Describir las características fenotípicas y el diagnósticomolecular de los niños con sospecha de SNde la unidad de endocrinología del hospital de referenciade nuestra comunidad.Métodos:Revisión de la clínica de los pacientes con sospechade SN según los criterios de Van der Burgtrecogidos desde 1992 hasta el 2012. Análisis delestudio molecular desde el 2007.Resultados:19 casos con sospecha clínica de SN, 58% mujeres,con media de edad de 6.04 años (rango 1.2 y11). El 99% con talla baja (SDS media -2.4), el 90%fenotipo característico y el 42% estenosis pulmonar.A todos los pacientes se les realizó el estudio delgen PTPN11 y en 6 de ellos se amplió el estudio aotros genes implicados en este síndrome. Se hanconfirmado mediante diagnóstico molecular 9 casos(47%), 8 con alteraciones polimorfas en el genPTPN11 (50% del p N308D y el resto D61N, D106Ay M504V). El estudio ampliado ha permitido identificaruna mutación del SOS1 en 1 de los casos. Entrelos pacientes con mutaciones del gen PTPN11, el63% son mujeres, todos con baja talla (SDS media-2.35), fenotipo característico y el 75% con estenosispulmonar. La paciente con la mutación del genSOS1 es mujer, con talla normal (p 25), facies típica,estenosis pulmonar, pectus excavatum, astigmatismoy antecedente de neuroblastoma como datodestacable.Conclusiones:El SN es una patología infradiagnosticada, quedebe ser sospechada ante pacientes con baja talla,facies típica y estenosis pulmonar. El estudiomolecular permite diagnosticar el 50% de los casossiendo esto importante para el adecuado consejogenético, por la variabilidad clínica que presenta ypor el aumento de riesgo de patología tumoral.P2/d3-163SÍNDROME DE NOONAN LIKE CON CABELLOANÁGENO CADUCOJ. Yebra Yebra (1) , M.M. Hawkins Solís (1) , A. Alcaldede Alvaré (1) , A. Barrios Tascón (1) , J. Rizo Pascual (1) ,F. Santos Simarro (2)(1)Hospital Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes/Madrid;(2) Hospital Infantil La Paz, MadridMotivo de consulta:Paciente seguido en consultas de EndocrinologíaPediátrica desde los 2 meses de vida por rasgosdismórficos y retraso pondoestaturalAntecedentes Personales:Embarazo controlado, normal. Parto eutócico, vaginal,cefálica. Apgar 9/9. No precisa reanimación.EG: 35+3 semanas. Antropometría neonatal: Peso2.500 gr (P50-75), Longitud 44,5 cm (P10-25), Perímetrocefálico 34 cm (P75-90).Micción y meconio en primeras 24 horas de vida.Pruebas metabólicas normales.Periodo neonatal normalAntecedentes Familiares:Padres no consanguíneos.Madre: 29 años. G2A0V2. Diabetes gestacional. Hipotoroidismoautoimmune.Padre: 44 años. SanoHermana: 3 años, sana.Exploración física (20 meses de vida):Peso 8.570 Kg (p

Conclusiones:Las características clínicas específicas de esta entidadson las características físicas que recuerdan alSíndrome de Noonan, y como hallazgos específicosson el retraso del crecimiento, muchas veces asociadoa retraso del desarrollo psicomotor, un comportamientohiperactivo y anomalías ectodérmicasincluyendo el pelo frágil y quebradizo y la piel secacon eccema o ictiosis. Además, desde el punto devista cardiaco es mucho más frecuente la presenciade displasia de la válvula mitral y anomalías deltabique interauricular en relación a otras formas deSíndrome de Noonan.P2/d3-164FORMAS DE PRESENTACIÓN DE CÁNCER HERE-DITARIO EN LA POBLACIÓN INFANTILM. Sanz Fernández, C. Navarro Moreno, M.J. RiveroMartín, M.J. Alcázar Villar, P. Pérez SeguraHospital Universitario de Fuenlabrada, MadridIntroducción:El 5% de los procesos oncológicos tienen un carácterhereditario. La identificación de familias portadorasde mutaciones responsables de cáncereshereditarios (CH) permite beneficiar a sus miembrosde medidas de prevención y de detecciónprecoz, fundamentales para mejorar el pronóstico.Objetivos y material:Analizar la forma de presentación de los CH en unapoblación infantil.Material y métodos:Análisis retrospectivo de todos los niños portadoresde mutaciones responsables de CH seguidos enuna consulta de Endocrinología Pediátrica. Se analizancaracterísticas clínicas, seguimiento y evolución.Resultados:Se incluyen 7 niños:•Cinco presentan mutaciones en el gen MEN1 (tumoresde paratiroides, pituitaria y entero-pancreáticos).Todos fueron diagnosticados por un caso índicefamiliar. Se realizan desde los 5 años controlesanuales de glucosa, insulina, prolactina e IGF-1, yRMN selar cada 3 años; y desde los 8 años PTH ycalcio anuales. Sus edades actuales son: 7, 8, 9, 11y 12 años. La mayor presentó a los 10 años elevacióntransitoria de insulina, con glucosa y RMN abdominalnormales, y adenomas paratiroideos. Losdemás se encuentran asintomáticos, con controlessin hallazgos, estando pendiente la RMN en 3 deellos, y la analítica en 2.•Niño de 9 años con gran delección del gen SDHB(paragangliomas múltiples, y feocromocitoma). Sediagnosticó por padre portador. En seguimientodesde los 2 años, con controles anuales de catecolaminasy metanefrinas en orina, y ecografías cervicalesy abdominales normales.•Niño de 14 años con polimorfismo en el protooncogenRET (G691S) (carcinoma medular de tiroides).El caso índice familiar es la madre. Se realizan controlesanuales de función tiroidea, calcitonina y ecografíade tiroides desde los 10 años, siendo todosnormales.Conclusiones:Ante un diagnóstico de CH hay que estudiar a todoslos miembros de la familia, y establecer un seguimientode los portadores. El objetivo es realizarun diagnóstico precoz sin excederse en pruebascomplementarias, que aumentan el gasto sanitarioy el estrés de los pacientes. Sin embargo, al tratarsede patologías infrecuentes no siempre existeconsenso. Es importante crear grupos de trabajomulticéntricos para establecer protocolos de seguimientoadecuados.P2/d3-165TETRASOMÍA PARCIAL DE 6p25.3-1: UNA CAUSAINFRECUENTE DE TALLA BAJA SINDRÓMICAA.C. Barreda Bonis, M. Palomares Bralo, J. Guerrero-Fernández,L. Salamanca Fresno, L. GutiérrezPascual, I. González-CasadoHospital Infantil La Paz/Servicio de EndocrinologíaInfantil, MadridIntroducción:La tetrasomía parcial de 6p25.3-p.25.1 es una causade retraso de crecimiento de origen prenatal, quecursa con retraso psicomotor, anomalías cardíacasy renales, asociadas a facies peculiar. Existe únicamenteel antecedente de otro caso similar descritoen la literatura. Presentamos el caso de un pacientede 5 años afecto que, además, asocia déficit dehormona de crecimiento y hormona tirotropa.Caso clínico:Varón caucásico de 5 años, fruto de primer embarazocontrolado de padres consanguíneos. Detectadoen 6º mes de gestación crecimiento intrauterinoretardado. Cesárea por vuelta de cordón y líquidoamniótico meconial a las 39 semanas, Apgar 3/5/8,peso: 2.260 gr(-2.62DS), longitud 42 cm(-4.76DS).Ingreso en periodo neonatal donde se objetivanrasgos peculiares, agenesia renal izquierda, criptorquidiabilateral, otoemisiones alteradas, trombopeniatransitoria e hipertensión pulmonar, persistenciade ductus arterioso y foramen oval permeable.Evolutivamente se constata retraso en el lenguaje(precisando logopedia), estenosis pulmonar levepor válvulas displásicas, ptosis palpebral con fondode ojo y visión normales. Cariotipo 46, XY normal.248 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Exploración física:5,5 años: peso 12 Kg (-2,61DS), talla 90 cm(-5,33DS), IMC 14.81 kg/m 2 (-0,78DS), velocidad decrecimiento 3,3 cm/año (-2,77DS). Blefarofimosis,ptosis palpebral marcada, nariz de punta gruesay cuadrada, boca pequeña, pabellones auricularesretrovertidos. Cuello corto. Soplo III/VI en focopulmonar. Pectus excavatum, mamilas separadas.Teste derecho alto 1cc, izquierdo no se palpa, micropene(2 cm). Manos toscas.Pruebas complementarias:Pruebas tiroideas con hallazgo de hipotiroidismo,con tiroides hipoplásico, y niveles indetectables deIGF1 y BP3 en 1,67 ug/ml (p5). Test dinámicos dehormona de crecimiento: propranolol pico 3,51ng/ml, hipoglucemia insulínica pico 3,99 ng/ml. RMNcerebral: marcada leucomalacia periventricular (sugerentesencefalopatía anóxica), tamaño de glándulahipofisaria en el límite bajo de la normalidad,mala diferenciación adeno-neurohipofisaria. ArrayCGH: tetrasomía parcial 6p25.1-p.25.3.Discusión:La tetrasomía parcial 6p25.3-p.25.1 se involucraen las anomalías fenotípicas, cardíacas, neurológicasy renales de nuestro paciente, si bien desconocemossu implicación en los déficits hormonalesmúltiples que presenta (congénito o adquirido encontexto de hipoxia perinatal). El único caso descritohasta la fecha presentaba RMN normal. Por otrolado destacamos la necesidad de considerar estaanomalía cromosómica en pacientes con blefarofimosisintensa y retraso psicomotor.P2/d3-166SÍNDROME DE TURNER: DIAGNÓSTICO PORCARIOTIPO EN CÉLULAS MESODÉRMICAS.G. Membrillo Lucena (1) , J. Cayrol Cancela (2) , M. OreraClemente (3) , C. Navea Aguilera (4) , M.D. RodriguezArnao (5) , M.D. Rodríguez Sánchez (5)(1)Unidad de Endocrinología Infantil. Hospital Materno-Infantilde Badajoz. CHUB, Badajoz; (2) HospitalGeneral Universitario Gregorio Marañón. Madrid;(3)Unidad de Genética. Hospital General UniversitarioGregorio Marañón. Madrid; (4) Hospital Universitariode Getafe. Getafe (Madrid); (5) Unidad deMetabolismo y Endocrinología Pediátrica. HospitalGeneral Universitario Gregorio Marañón. MadridIntroducción:•El ST es una enfermedad genética caracterizadapor la haploinsuficiencia de un cromosoma X, cono sin mosaicismos, siendo la talla baja y la disgenesiagonadal, las características más frecuentese importantes.•Alcanza una incidencia de 1/1.500-2.500 RNV (reciénnacidos vivos) mujeres.Caso Clínico:Niña de 9 años y 4 meses que consulta por tallabaja. Antecedentes personales: ductus arteriosopersistente intervenido, luxación congénita de caderasy otitis media de repetición. Auxología al nacimiento:PRN: 3.200 gr (P25, -0,025DS), LRN:49cm (P50, -0.25DS). Auxología en primera consulta:PESO: 31,1Kg (- 0,5SD), TALLA: 123,5 cm ( -2,1SD),talla diana: 166 cm. Presenta fenotipo con paladarojival, mamilas separadas, acortamiento del 4º metacarpiano,tórax en escudo. Estadio de Tanner:S1 P1 A1. Analítica: TSH: 1.28 mUI/L (N: 0.5-4.5),T4L:1.2 ng/dL (N:0.6-1.4), IGF-1: 163 mcg/L (N:111-551), IGBP-3:3.64 mg/dL (N:2.40-8.40), PTH:62ng/L (N:14-60), Estradiol

Introducción:El raquitismo hipofosfatémico familiar (RHF) es laprincipal causa de raquitismo en países desarrolladossobre todo su forma ligada a X. Presentamosvarios pacientes de una misma familia afectos conuna mutación del gen Phex no descrita hasta el momentoen la bibliografía.Caso clínico:Varón, 23 meses, remitido por sospecha de RHF.A.F.: Padre, tío paterno y abuela paterna etiquetadosde RHF. Madre sana. Abuelo paterno: enanismosin filiar. Tp 153,5 cm. Tm 163 cm. A.P.: Oligoamnios.Parto:33SEG. Cesárea por podálica.1º/1.PRN:1810 gr. TRN 44 cm. Pcef: 30 cm. Somatometría:A los 5m.: P 5,310 kg (Pc99). Fenotipo peculiar con facies tosca, frentey pómulos prominentes, escasez de pelo en regiónfrontotemporal, diástasis de suturas con fontanelasamplias anterior y posterior. Hipoactivo yllanto débil. Evolución: En la primera hora de vidase constata hipoglucemia de 11 mg/dl, precisandoaportes de glucosa endovenoso de hasta 15mg/kg/min. Pruebas complementarias: EEG (enhipoglucemia): descargas de ondas agudas enárea rolándica izquierda. Analítica (en hipoglucemia):hemograma normal. Bioquímica: Glucosa

Conclusiones:Ante una hipoglucemia persistente con necesidadde elevados aportes de glucosa en la etapa neonataldebemos sospechar el hiperinsulinismo e iniciarel estudio etiológico del mismo.En el diagnóstico diferencial del hiperinsulinismocongénito resulta importante considerar la posibilidadde su asociación con cuadros sindrómicos,siendo imprescindible una adecuada exploraciónfísica atendiendo a posibles rasgos fenotípicos sugestivosde ello, como en este caso el síndrome deSotos.P2/d3-169FENOTIPO TURNER ASOCIADO A UNA TRANS-LOCACIÓN DESEQUILIBRADA ENTRE EL BRAZOCORTO DE UN CROMOSOMA X Y UN AUTOSO-MAB. Huidobro Fernández (1) , C. Amigo Bello (1) , J. Labraña(2) , M. Martínez (3) , C. Garrido (4) , J. D. HerreroMorín (1)(1)Hospital V. Álvarez-Buylla. Servicio de Pediatría.,Mieres / Asturias; (2) Departamento de Citogenética.Reference Laboratory. Hospitalet de Llobregat,Barcelona; (3) Departamento de FISH. ReferenceLaboratory. Hospitalet de Llobregat, Barcelona; (4)Departamento de Biología Molecular. Reference Laboratory.Hospitalet de Llobregat, BarcelonaIntroducción:La trisomía parcial 2p es un síndrome con un fenotipovariable (según la extensión del segmentoduplicado), incluye dismorfia facial (frenta alta, raíznasal ancha y plana, hipertelorismo, micrognatia),junto con retraso mental grave, anomalías esqueléticas,hipocrecimiento, cardiopatía y alteracionesoculares. La monosomía parcial Xp se asocia a tallabaja, debido básicamente a la ausencia del genSHOX.Caso clínico:Niña de 102/12 años que presenta hipocrecimientoarmónico (-1.9 SDS), con talla diana 165±5 cmy pronóstico de talla final 145.9±5 cm (métodoBayley-Pinneau, edad ósea 11 años G&P). Asociafenotipo peculiar: frente amplia, pabellones auricularesde implantación baja, paladar ojival, aumentodel espacio intermamilar. Se solicita serie ósea quemuestra deformidad de Madelung sin otros hallazgosasociados. El cariotipo detecta una delecióndistal de Xp y la adición de un fragmento de origendesconocido a ese nivel: 46,X,add(X)(p22.1). Estudiocitogenético de ambos padres: normal. Paracompletar el diagnóstico se realizó un análisis demicroarrays en sangre periférica (CGH-array). Elresultado fue:- arrXp22.33p21.2(20,141-34,580,733)x1: deleciónterminal del brazo corto de uno de los cromosomasX (Xp22.33p21.2, incluye más de 200 genes,entre ellos SHOX), originando una monosomíaXp22.33p21.2.- arr2p25.3p22.3(250,024-30,639,111)x3: duplicacióndel brazo corto de un cromosoma del par 2(2p25.3p22.3, incluye más de 300 genes), originandouna trisomía parcial 2p25.3p22.3.La ecografía pélvica mostró un útero de característicasprepuberales, sin poder identificarse losanejos. Los valores de estradiol, LH y FSH fueronprepuberales. La función tiroidea, IGF-1 e IGFBP-3fueron normales.Conclusiones:- El estudio de microarrays, realizado de formacomplementaria al cariotipo convencional, ha sidofundamental para el diagnóstico y caracterizaciónde la anomalía cromosómica de nuestra paciente.- Al igual que lo descrito en otras pacientes contranslocaciones desequilibradas X; autosoma, ennuestro caso predominan las características fenotípicasde la monosomía Xp (síndrome de Turner).- Las consecuencias fenotípicas de la trisomía 2p seencuentran atenuadas en nuestra paciente, probablementeen relación con la inactivación preferentedel derivativo del cromosoma X. No obstante, dadoque el silenciamiento de la eucromatina autosómicaes incompleto y variable, las manifestaciones clínicasson difíciles de predecir.P2/d3-170TRANSLOCACIÓN X-AUTOSOMA EN UNA NIÑACON TALLA BAJAJ. Ramírez Fernández (1) , B. García García (2) , M. GuizarSánchez (1) , P. Paredes Espinosa (1) , M. GómezManchón (1)Hospital Príncipe de Asturias. (1) Servicio de Pediatría,(2) Unidad de Genética, Alcalá de HenaresIntroducción:La trisomía 18 (0,3% de RN), es un síndrome polimalformativoque se diagnostica al nacimiento ytiene corta expectativa de vida. En el síndrome deTurner (1/2.500 RN vivas) la talla baja es un rasgocaracterístico.Caso clínico:Niña de 4 años que consulta por talla baja desdeRN. Antecedentes personales: Embarazo y partonormales. EG: 39+4. PRN: 2520 gr. (-1,9 DS). LRN:45 cm. (-2,8DS) Antecedentes familiares: Madresana. Talla 143 cm. (-3,19 DS). No abortos. Padresano. Talla 174 cm. (-0,26DS). Hermana de 9 añossana, talla p50. Tallas en rama materna: abuelo:160 cm, abuela: 143 cm. Exploración: Peso 13 Kg.(-1,74DS). Talla 91,5 cm (-3,11DS). Envergadura:90 cm. No dismorfias. Piel normal. Pelo y pabellonesauriculares de implantación normales. Cuello y35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica251

tórax normales. ACP: Normal. Genitales femeninosnormales. Locomotor normal. Pruebas complementarias:TSH: 5,6 µU/ML, T4L: 1,2 ng/dL, Ac antitiroideosnegativos. Ac antitransglutaminasa negativos.Estudio citogenético: deleción del brazo corto deun cromosoma X. Estudios de genética molecular(MLPA, FISH): pérdida de copias en región correspondientea sonda subtelomérica de brazos cortosde los cromosomas X/Y y aumento en el número decopias en región correspondiente a sonda subteloméricade brazos largos del cromosoma 18. Estudiode inactivación del cromosoma X: cromosomaX materno silenciado con respecto al paterno en eltejido estudiado (linfocitos de sangre periférica) Informegenético: cariotipo en desequilibrio con cromosomaderivado X de translocación entre brazoscortos de un cromosoma X y brazos largos de uncromosoma 18 heredado de la madre. La pacientepresenta, por tanto, una monosomía distal debrazos cortos de un cromosoma X (p22.1→ pter)asociada a trisomía distal de brazos largos de uncromosoma 18 (q23 → qter). El estudio genético enla madre fue idéntico al de la hija.Conclusiones:La ausencia de rasgos dismórficos o tallas familiaresbajas no excluye la realización de cariotipo enniñas con talla baja.Los resultados obtenidos (Monosomía Xp) estánrelacionados con el cuadro clínico de la paciente.La inactivación preferencial del cromosoma derivadoX ha evitado la existencia del cuadro sindrómicopropio de la trisomía 18qter.P2/d3-171SÍNDROME DE TURNER Y GONADOBLASTOMABILATERAL DE APARICIÓN TEMPRANAJ. Momblán de Cabo, I. Alías Hernández, J.L. GómezLlorente, M.M. Fernández Martínez, M.D. MuñozSánchez, A. Bonillo PeralesHospital Torrecárdenas de AlmeríaEl síndrome de Turner (ST) es una enfermedad genéticacaracterizada por la pérdida total o parcialde un cromosoma X, con o sin mosaicismos, siendosus dos características clínicas más importantes latalla baja y la disgenesia gonadal. La relación entrela gónada disgenética, la presencia de material delcromosoma Y, y el riesgo aumentado de desarrollode tumores gonadales con la edad, está bien establecida.A pesar de ello, actualmente continúael debate sobre la necesidad o no de extirpaciónquirúrgica de forma profiláctica de la gónada disgenética.Presentamos el caso de una niña de 2 meses, confenotipo peculiar y cariotipo compatible con Síndromede Turner (ST) (45 XO/46 XY). A la exploración:Peso:4.360gramos(P17), talla:52,5cm(P6). Faciestípica, implantación baja de cabello, auscultaciónnormal, y genitales externos femeninos. Se realizanpruebas complementarias para descartar malformacionessin hallazgos patológicos, salvo estudiomolecular del gen SRY positivo.Ante el riesgo de gonadoblastoma, se decide a los17 meses de vida gonadectomía bilateral profiláctica,observando en estudio anatomopatológico gonadoblastomabilateral.El gonadoblastoma, es un tumor compuesto porcelulas germinales y del estroma, asociado a pacientescon disgenesia gonadal y al locus GBY. Generalmenteaparece en la segunda década de lavida, aunque se ha descrito a edades tempranascomo 14 meses, pudiendo ser bilateral en un 7-10%de casos. La detección de un mosaicismo, conteniendoel cromosoma Y, es de crucial importancia,debido a que esta combinación se acompaña deelevado riesgo de gonadoblastoma, estimándoseen un 30%.A pesar de no haber demostrado comportamientoinvasivo, el 50% presentan sobrecrecimiento y enun 10% de estos se han demostrado metástasis.El hallazgo de gonadoblastoma en nuestra pacientea edad tan temprana, así como su bilateralidad,refuerza la importancia de realizar gonadectomíaprecoz en ST con mosaico Y, ya que el riesgo quirúrgicoes bajo, la fertilidad es posible mediantereproducción asistida, y existe riesgo de transformaciónmaligna.Displasias óseasdoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.196P2/d3-172ACRODISÓSTOSIS Y PSEUDOHIPOPARATIROI-DISMO (PHP-Ia): ENFERMEDADES DIFERENTESCON CLÍNICA SIMILARM. Ruiz Goikoetxea (1) , A. Sagastibelza Zabaleta (1) ,S. Berrade Zubiri (1) , M.J. Chueca Guindulain (1) ,G. Pérez de Nanclares Leal (2) , M. Oyarzabal Irigoyen(1)(1)Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona; (2)Hospital Universitario de Álava, VitoriaIntroducción:El PHP-Ia es un síndrome producido por mutacionesen el gen GNAS, que conduce a una disminuciónde la subunidad alfa de la proteína G estimulante,que da lugar a resistencia multihormonal (principalmentePTH y TSH) y fenotipo de osteodistrofia de252 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Albright (baja talla, facies redonda, falanges cortas,acortamiento 4-5 º metacarpianos). Estas característicasclínicas y bioquímicas son similares a otraenfermedad de diferente origen genético denominadaacrodisóstosis.Pacientes:En los últimos 25 años, nuestra unidad ha estudiado4 niños con alteraciones óseas y valores elevadosde PTH y TSH; 3 casos se diagnosticaron de PHP-Iay 1 caso de acrodisóstosis: Se trata de una niña de3 años y medio de edad remitida a consulta paraestudio de talla baja. Antecedentes personales:Ingreso en Neonatología por hipoglucemia y CIR(-2,3 DE) Cariotipo (46 XX). Desarrollo psicomotornormal. Antecedentes familiares: sin interés. Exploraciónfísica: peso 14,5 kg (p35) y talla 91,3 p4(-1,75 SDS), braquidactilia y raíz nasal deprimida.Pruebas complementarias: Rx serie ósea: huesosde las manos cortos y toscos; resto normal. Analítica:PTH 117,2 pg/mL, calcio 10,2 mg/dL, calcioiónico 4,8 mg/dL, fósforo 5,6 mg/dL, TSH 14,13 µUI/mL y FT4 1,2 ng/dL. Se inició tratamiento sustitutivocon L-tiroxina. El estudio genético, tras resultadonegativo para GNAS, evidenció uma mutación denovo en heterocigosis exon 9 del gen PRKAR1A,diagnóstico de acrodisóstosis.Conclusiones:• Las similitudes clínicas y bioquímicas entre elPHP-Ia y la acrodisóstosis pueden conducir a undiagnóstico erróneo. El conocimiento de esta entidadpermite la correcta identificación de estos niños,en los que no se encuentran mutaciones paraGNAS.• La mutación en PRKAR1A supone una resistenciade una proteína kinasa A a la estimulación delAMPc, causando displasia ósea congénita y resistenciamultihormonal.P2/d3-173DISPLASIA ÓSEA POR DELECCIÓN 13Q31.1Q31.2.L. Rey Cordo, S. Pereiro Fernández, J.L. ChamorroMartín, A. Repáraz Andrade, C. Melcón Crespo, D.González LestónComplejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHU-VI)/Servicio de Pediatría, Vigo/PontevedraIntroducción:Las displasias esqueléticas plantean un reto diagnósticoen la Consulta de Endocrinología Pediátrica.La nomenclatura internacional y clasificación de lasosteocondrodisplasias está sujeta a debate debidoa los avances en Biología Molecular de los últimosaños.Presentamos un caso de omodisplasia por deleccióndel gen GPC6 en heterocigosis.La Omodisplasia es una displasia esquelética infrecuentecaracterizada por dismorfia facial y acortamientode miembros.Caso clínico:Paciente de 12 meses de edad remitido a la Consultade Endocrinología Pediátrica para estudio detalla baja.Antecedentes personales: ingresado al nacimientopor arritmia fetal.Antecedentes familiares: talla baja en rama materna,retraso constitucional del crecimiento en ramapaterna.Exploración física: facies peculiar con abombamientofrontal, angioma plano frontal en línea media,hipertelorismo, raíz nasal aplanada, boca triangulary orejas de implantación baja; manos cortasy globulosas y criptorquidia bilateral. Presenta undesarrollo psicomotor adecuado a su edad. La tallase encuentra en -4.17 DE respecto a la poblaciónde referencia, el peso en -2.76 DE y el perímetrocefálico en -3.09 DE.Exploraciones complementarias: analítica con anticuerposantitransglutaminasa y funciones tiroidea,gonadal y somatotropa dentro de la normalidad.Serie ósea: se objetiva acortamiento de huesos largos,especialmente a nivel proximal (rizomelia).Cariotipo: se objetiva delección del cromosoma 13(q31.1, q32.2), realizándose CGH array que evidenciauna deleción heterocigota en la citobanda13q31.1q31.2, coordenadas genómicas chr13:81,728,515-99,596,963 de aproximadamente 17,87megabases.Conclusiones:La omodisplasia es una enfermedad extremadamenteinfrecuente que debe ser considerada en loscasos de talla baja y facies peculiar.La realización de cariotipo en los niños con tallabaja puede ser de gran ayuda en al diagnóstico.P2/d3-174DISPLASIA ESPONDILOEPIMETAFISARIA CONHIPERLAXITUD ARTICULAR TIPO 1L. Gutiérrez Pascual, M.A. Molina Rodríguez, L. SalamancaFresno, J. Guerrero Fernández, I. PastorAbascal, I. Gónzalez CasadoServicio Endocrino Infantil; Hospital la Paz. MadridLa displasia espondiloepimetafisaria con hiperlaxitudarticular tipo 1 (SEMDJL1) es una displasia esqueléticapoco frecuente, de herencia autosómicarecesiva, caracterizada por talla baja e hiperlaxitudarticular generalizada que conduce a una deformidadespinal intratable con cifoescoliosis severa35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica253

progresiva que puede comprometer la función respiratoria.Muchos niños tienen un rostro ovaladocon ojos prominentes, escleróticas azules, y surconasolabial largo. También se han descrito anomalíaspalatales y defectos cardíacos congénitos. Alnacimiento suelen presentar luxación de caderas ydeformidades en pies.El tratamiento ortopédico y quirúrgico resulta habitualmenteineficaz dada la hiperlaxitud ligamentosa.La mayoría de los pacientes fallece entre la primeray segunda década de la vida por problemascompresivos y cardiorrespiratorios.Se han estudiado varios genes candidatos en casosfamiliares, como el COL1A1 , COL1A2 , CO-L2A1 , la fibrilina o la elastina, y aunque sabemosque la herencia es autosómica recesiva, el defectomolecular de la SEMDJL1 no ha sido identificado adía de hoy.P2/d3-175DISPLASIA MESOMÉLICA DE LANGER: EXPRE-SIÓN CLÍNICO-RADIOLÓGICA DE UN CASOM.A. Molina Rodríguez, AC. Barreda Bonis, I. Pastor,V. Barca-Tierno, K. Heath, I. González-CasadoHospital Infantil La Paz/Servicio de EndocrinologíaInfantil, MadridIntroducción:La displasia mesomélica de Langer (DML) es unenanismo micromélico fruto de la nula expresiónfuncional del gen SHOX. Existen pocos casos descritosen la literatura, presentándose en la mayoríade los casos, en familias con fuerte carga de consanguinidad,y en nuestro medio, en etnia gitana.Presentamos a una niña de 6 años y 6 meses remitidadesde el Servicio de Traumatología paravaloración de síndrome malformativo. Al nacimientose objetiva una luxación congénita de caderas,astrágalo vertical del pie izquierdo y pie equinoderecho. Va desarrollando una escoliosis tóracolumbarde inicio precoz, progresiva. A la exploraciónpresenta peso en -2,38 DE y talla en -5,39 DE;la cara es ovalada con frente amplia, ojos prominentescon escleras azuladas, labio superior fino ypaladar ojival. El tórax es ancho y asimétrico, conuna escoliosis tóraco-lumbar severa de convexidadizquierda e hiperlordosis lumbar muy marcada. Llamala atención una hiperlaxitud generalizada, condificultad para la bipedestación (ver imagen). En laserie ósea se objetiva la escoliosis ya descrita, convértebras ovoideas, una displasia acetabular concabezas femorales luxadas y displásicas, y alteracionesmetafisarias en miembros inferiores. Aportaestudio cardiológico y renal realizado al nacimiento,sin alteraciones. El nivel de compresión es normal.Caso clínico:Lactante de etnia gitana de 6 meses que ingresapor hipoglucemia cetósica. Fruto de 2º embarazo,no controlado hasta la semana 32, detección demiembros cortos en 7º mes. Cesárea por pérdidadel bienestar fetal en semana 39: peso 3.235 gr(p55, 0,13DE), longitud: 44 cm (p

de la madre: deformidad bilateral de Madelung,exóstosis en fémur distal y tibia proximal (hallazgo).Estudio del gen SHOX: c.508G>C (p.A170P)en homocigosis en el índice y en heterocigosis enlos padres.Conclusión:El cambio en A170P en el gen SHOX que presentaesta familia es la mutación más frecuente en etniagitana e implica la inhibición del transporte deSHOX intranuclearmente, anulando su función. Elestudio genético de DML o DLW en etnia gitana hade iniciarse mediante el análisis de dicha mutación.Se postula su origen en un antecesor común.P2/d3-176PRESENTACIÓN DE 3 CASOS DE ACONDROPLA-SIA DE RECIENTE DIAGNÓSTICOM. García Sánchez, G. Martínez Moya, M. De ToroCodes, V. Esteban Marfin, J. De la Cruz MorenoComplejo Hospitalario de Jaén, JaénIntroducción:La acondroplasia es la forma más frecuente de displasiaesquelética, afectando a la osificación encondral.Se caracteriza por talla baja, acortamientorizomélico de extremidades, macrocefalia, raíz nasaldeprimida, nalgas prominentes por hiperlordosislumbar, mano en tridente. La clínica se acentúacon la edad. Presenta un patrón de herencia autosómicadominante, aunque en 80-90% de los casosse produce mutación de novo. El gen responsablese localiza en 4p16.3, y codifica el receptor 3 delfactor de crecimiento fibroblástico (FGFR3). Lasmutaciones G1138A y G1138C suponen el 99%.Objetivos:Presentamos 3 recién nacidas con diagnósticoprenatal de acondroplasia (estudio molecular delíquido amniótico: mutación c.1138G>A en el genFGFR3)Casos Clínicos:Caso 1:Segunda gestación de madre de 36 años sana. Ecografíaprenatal semana 34: acortamiento de fémur(41 mm) y húmero (39 mm). Parto a las 37 semanas.Peso 2,790g (-0,05sds) Longitud 43 cm (-2,46sds)Perímetro cefálico (PC): 35 cm (+1,05sds) Raíznasal amplia, orejas de implantación baja, acortamientorizomélico de extremidades, hipotonía axialdiscreta.Caso 2:Segunda gestación de madre de 37 años sana.Ecografía prenatal semana 37+3: acortamiento defémur (47,6 mm) y húmero (46,5 mm). Parto a las 41semanas. Peso 3.100 g (+0,53 sds) Longitud 45 cm(-1,75 sds) PC: 35,5 cm (+1,24 sds) Nariz en sillade montar, fontanela anterior amplia, acortamientorizomélico de extremidades. Leve hipotonía axial.Caso 3:Primera gestación de madre de 26 años sana.Ecografía prenatal semana 29+5: acortamiento defémur (43 mm) y húmero (40 mm). Confirmándosediagnóstico en semana 36. Parto a las 39 semanas.Peso: 3.330g (+0.39 sds) Longitud: 49 cm (-0.26sds) PC: 37 cm (+1.9 sds) Frente abombada, acortamientorizomélico de extremidades. Leve hipotoníaaxial.Pruebas complementarias:Mapa óseo: Aspecto tosco de metáfisis proximalde fémures y húmeros, forma cuboidea de vértebras,aumento de espacios discales intervertebralesy bordes irregulares de ambos ilíacos. Ecografíatransfontanelar: normal.Conclusiones:Aunque su frecuencia en la población es baja, ennuestro centro se han registrado 3 casos en los últimos18 meses.A pesar de los avances en medicina fetal, su diagnósticotemprano sigue siendo un reto.El asesoramiento genético puede ayudar a tomardecisiones bien fundamentadas relativas a la planificaciónfamiliarP2/d3-177ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LOS CASOS DE OS-TEOGÉNESIS IMPERFECTA DIAGNOSTICADOSEN NUESTRO CENTRO.J.L. Chamorro Martín, L. Caride López, D. CañizoVázquez, A. Collazo Álvarez, S. Pereiro Fernández,C.L. Rey CordoComplejo Hospitalario Universitario de Vigo/ Serviciode Pediatría, Vigo/ PontevedraIntroducción y Objetivos:La osteogénesis imperfecta abarca un grupo de enfermedadeshereditarias que afectan a la producciónde colágeno. Clínicamente se caracteriza porfragilidad ósea, talla baja, escleras azules, dentinogénesisimperfecta, hipermovilidad articular, sorderaen la edad adulta y una amplia variabilidad clínica.El objetivo de nuestro estudio es realizar una35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica255

evisión de las características clínicas y la evoluciónde los pacientes diagnosticados en nuestro Centro.Material y métodos:Estudio descriptivo retrospectivo de los pacientesdiagnosticados de osteogénesis imperfecta ennuestro Centro desde el 1 de Enero de 2006 al 31de diciembre de 2012.Discusión:Se han diagnosticado siete casos de osteogénesisimperfecta. La media de edad al diagnóstico fue de4.5 años. Todos los pacientes cumplen criterios clínicosde esta enfermedad: la fragilidad ósea y lasescleras azules están presentes en el 100%. Seispacientes recibieron tratamiento con Pamidronatosegún protocolo de Plotkin de Montreal modificado.Tres no presentaron nuevas fracturas tras el iniciodel tratamiento, dos presentaron algún tipo de fracturaposterior. El sexto paciente presentó mala adherenciaal tratamiento, produciéndose múltiples fracturasa lo largo de la evolución de la enfermedad.El séptimo caso todavía no ha iniciado tratamientocon Pamidronato. Todos los pacientes se encontrabanen el momento del diagnóstico por debajo de latalla estimada respecto a la población de referenciapara su edad y sexo. En todos los pacientes querecibieron tratamiento con Pamidronato se observómejoría en la talla a lo largo de la evolución de la enfermedad.Esta mejoría también fue objetivable enlas densitometrías pre y post-tratamiento. En cuantoal estudio genético, se encuentra pendiente de resultadoen tres pacientes. Se objetivó mutación delgen COLA1 en dos pacientes. En dos no se objetivómutación del gen, estando pendiente el estudio delCOLA2. El estudio fue negativo en un caso.Conclusiones:La osteogénesis imperfecta es una enfermedad infrecuente.El tratamiento con Pamidronato parecedisminuir el número de fracturas en nuestra serie, loque supone una mejora de la calidad de vida y delpronóstico de movilidad. Un inicio del tratamientoprecoz permitirá reducir las secuelas óseas de laenfermedad.Misceláneadoi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Apr.190P2/d3-178ESTUDIO DESCRIPTIVO DE 10 PACIENTESAFECTOS DE NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTI-PLE TIPO 2AE.A. Núñez Mejía, M. Gussinye Canadell, M. ClementeLeon, A. Campos Martorell, D. Yeste Frenandez,A. Carrascosa LezcanoObjetivo:Estudiar las características clínicas y mutaciones delos pacientes entre los 0 y 18 años en seguimientopor neoplasia endocrina múltiple Tipo 2A(NEM 2A).Pacientes y métodos:Se estudiaron 10 pacientes portadores de mutaciónesen el proto-oncogen RET, derivados a nuestraconsulta por antecedentes familiares de NEM.Son 5 mujeres y 5 varones a quienes se les realizóevaluación clínica, análisis bioquímico, estudiosecográfico y genético previo a decidir la conductaterapéutica.Resultados:Se encontró la mutación Cys634Tyr en 9 pacientesy la mutación Cys609Phe en el paciente restante.La edad promedio al diagnóstico fue 3,9 años entreel rango 0,5-8,9 años.La ecografía previa en nueve de ellos no se encontrómasa, nódulo o alteración en su ecogenicidadexcepto en uno que reportó la presencia de un nóduloposterior, confirmándose post tiroidectomíacomo timo ectópico adherido a la paratiroides.De los cinco pacientes con niveles de calcitoninaprevios a la tiroidectomía, tres presentaron nivelessuperiores a lo normal (9,4, 15,9 y 25,4 pg/ml). Serealizo tiroidectomía profiláctica en nueve de los pacientesentre las edades de 1,9 años y 9,2 años.El estudio anatomopatológico reportó en 4 pacienteshiperplasia de células C. Fueron intervenidos alos 2.5 , 5, 5.2 y 9,2 años, 3 portadores de la mutaciónCys634Tyr y la intervenida a los 5.2 años correspondea la mutación Cys609Phe. La pacientetiroidectomizada a los 1.9 años ya presentaba microadenomamedular derecho mas hiperplasia decélulas C en lóbulo izquierdo y portadora de la mutaciónCys634Tyr. Su hermana menor de 6 mesesportadora de la misma mutación esta pendiente decirugia. Dos pacientes presentan hipoparatiroidismopermanente post-tiroidectomía.Conclusión:Se observa en esta serie la mutación Cys634Tyren el exón 11 presente en el 90% de los pacientescorrespondiendo a un porcentaje más elevado queel reportado en la literatura . De igual manera losportadores de esta primera mutación son los quepresentan alto riesgo de enfermedad maligna encélulas C como lo podemos observar en esta serielo cual sugiere una conducta temprana en cuanto ala tiroidectomía profiláctica.Hospital Vall d’Hebron, Barcelona256 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

ÍNDICE DE AUTORESRev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)AutoresSesión*/Día-NºAAbió Albero, S.Abréu Yanes, I.Agón Banzo, P.J.Aguayo, A.Aguilera, C.Aguirre Abad, P.Aizpuru Amunarriz, G.Ajram Maksoud, J.Alberola López, S.Albisu Aparicio, M.A.Alcalde De Alvare, A.D.Alcalde Martín, C.Alcázar Villar, M.J.Alcoba Conde, A.Alfageme, M.Alía Arroyo, I.Alías Hernández, I.Alija Merillas, M.Aller Granda, J.Alonso Martín, D.E.Alonso Martínez, I.Alonso, M.Alonso-Graña López-Manteola, S.Álvarez Doforno, R.Álvarez García, J.Álvarez, M.A.Amigo Bello, C.Anaya Barea, F.M.Andrés de Llano, J.M.Anguita, M.J.Aniel-Quiroga, M.A.Antón Martín, M.Aparicio Guerra, E.J.Ara Royo, I.Aragonés Gallego, A.Aragonés, G.Araujo-Vilar, D.Ares Segura, S.Ariza Sánchez, M.L.Arjona Villanueva, D.Arnáez Solís, J.Arriola Pereda, G.P2/d3-137P1/d3-057P2/d3-146E2/d3-002, O1/d2-001,O1/d2-003, O2/d2-014,O3/d3-022, P1/d3-021,P1/d3-025P2/d3-112, P2/d3-113P2/d3-101P1/d3-091P2/d3-103P1/d3-027O2/d2-015, P2/d3-100,P2/d3-117, PP1/d2-003P1/d3-051, P2/d3-131,P2/d3-163P2/d3-155, P2/d3-167P1/d3-026, P1/d3-089,P2/d3-114, P2/d3-119,P2/d3-134, P2/d3-164P2/d3-107O2/d2-010P2/d3-159P2/d3-171, PP1/d2-002O1/d2-004, P1/d3-024MP1/d2-009O1/d2-002P2/d3-120MP1/d2-018, O1/d2-002,O3/d3-023, P1/d3-063P1/d3-064P2/d3-151P2/d3-148, P2/d3-149MP1/d2-018, O3/d3-023,P1/d3-063P2/d3-169P2/d3-144P1/d3-066, P1/d3-071P1/d3-028O2/d2-014P1/d3-059, P2/d3-143,P2/d3-168P2/d3-093P1/d3-083O1/d2-004, P2/d3-138MP1/d2-015, O4/d3-026P2/d3-108O2/d2-009, O2/d2-010,O2/d2-011P1/d3-027, P1/d3-071P2/d3-138P2/d3-116P1/d3-024Arroyo Díez, F.J.Arroyo Hernández, M.Artola Aizalde, E.Arturo Paz Lovera, M.Asensio Antón, J.Asensio Llorente, M.Audi Parera, L.Ayerza Casas, A.Azcona San Julián, M.C.Azorín Cuadrillero, D.BBahíllo Curieses, M.P.Ballester Herrera, M.J.Baquero Montoya, C.Barasoain Millán, A.Barbadillo San Miguel, A.Barca-Tierno, V.Barona Ruiz, A.Barreda Bonís, A.C.Barreiro Conde, J.Barrio Castellano, R.Barrios Tascón, A.Bassols Casadevall, J.Beisti Ortego, A.Belver García, D.Benito Sanz, S.Bermejo López, A.Bermudez, J.A.Berrade Zubiri, S.Berrueco Moreno, R.Bertholt, M.L.Bezanilla López, C.Bilbao Gassó, L.Bilbao, R.Blanco Barrioi, A.MP1/d2-020, P1/d3-052P2/d3-160P1/d3-023, P2/d3-124P2/d3-114P1/d3-076P2/d3-157M1/d2-002, MP1/d2-010,MP2/d3-009, P1/d3-090,P2/d3-094P2/d3-121O4/d3-030, P1/d3-088,P2/d3-099P1/d3-076MP2/d3-007, P2/d3-159,PP1/d2-008P1/d3-032, P2/d3-144,P2/d3-145P1/d3-033O4/d3-032, P2/d3-154P2/d3-101P2/d3-175P1/d3-073M1/d2-003, O3/d3-021,P1/d3-075, P2/d3-151,P2/d3-165, P2/d3-175P1/d3-038MP1/d2-018, O1/d2-001,O1/d2-002, O1/d2-003,O3/d3-022, O3/d3-023,P1/d3-063P2/d3-163MP1/d2-013, MP1/d2-015,MP2/d3-008, O1/d2-007,O4/d3-026, P2/d3-115,PP1/d2-007O4/d3-025, P1/d3-030,P1/d3-035, P1/d3-053P2/d3-122MP2/d3-007, PP1/d2-008O1/d2-006P1/d3-040P2/d3-148, P2/d3-149,P2/d3-161, P2/d3-162,P2/d3-172P2/d3-105P1/d3-027, P1/d3-044,P1/d3-066, P1/d3-071O4/d3-032, P1/d3-042,P1/d3-082, P2/d3-154,P2/d3-156P2/d3-095, P2/d3-158O3/d3-022P2/d3-116*C=Conferencia, M=Mesa redonda, E=Reunión con el experto, O=Oral, P=Póster, PO=Póster exposición oral, PPO=Póster Premiado257

Índice de AutoresBlarduni Cardón, E.Bonet Alcaina, M.Bonet, B.Bonillo Perales, A.Boronat Cortés, M.Borrás Pérez, M.V.Bosch, J.Bosque Zabala, A.Bote Mohedano, J.Botifoll García, E.Bovo, M.V.Brown, R.S.Bueno Lozano, G.Bueno Martínez, I.Bueno Sánchez, A.M.Bueno, M.G.Burgaya Subirana, S.Burguete Archel, E.Bustillo Alonso, M.CÇabal-Berthoumieu, S.Caballero Villarraso, J.Cabanas Rodríguez, P.Cabanillas Boto, M.Cabrinety Pérez, N.Caimari Jaume, M.Caixàs, A.Calvo García, D.Calvo Martínez, D.Calvo Rigual, F.Camacho, F.Campos Barros, A.Campos Martorell, A.Campoy Folgoso, C.Cancela Muñiz, V.Candenas Arroyo, M.Cano Gutierrez, B.Cañete Díaz , A.Cañete Estrada, R.Cañete Vázquez, M.D.Cañizo Vázquez, D.Carcavilla Urquí, A.Carceller Benito, F.Cardona Hernández, R.Caride López, L.Carrasco Fernández, C.Carrascosa Lezcano, A.PP1/d2-004P2/d3-140O1/d2-003O4/d3-029, P1/d3-072,P1/d3-079, P2/d3-129,P2/d3-153, P2/d3-171,PP1/d2-002P1/d3-064P1/d3-050, PP1/d2-004P1/d3-040P1/d3-041P1/d3-075P2/d3-158P2/d3-121C2/d2-001O3/d3-020, P1/d3-033,P2/d3-111, P2/d3-112,P2/d3-121P1/d3-033E2/d3-001P2/d3-113P2/d3-095, P2/d3-158P2/d3-162P1/d3-070M2/d3-001P2/d3-107P1/d3-038P1/d3-027P1/d3-040, P2/d3-103O1/d2-003, O3/d3-022,P1/d3-077MP1/d2-012, MP2/d3-012P2/d3-108P1/d3-043, P2/d3-133P1/d3-056P1/d3-045, P2/d3-126,P2/d3-127, P2/d3-135O3/d2-017, P1/d3-022,P1/d3-036, P1/d3-039,PP1/d2-001O2/d2-015, P2/d3-117,P2/d3-178, PP1/d2-003O4/d3-030P2/d3-124P1/d3-081P2/d3-128P1/d3-051, P2/d3-131O1/d2-008, P2/d3-104,P2/d3-107, PP1/d2-005O1/d2-008, P2/d3-104,P2/d3-107P2/d3-177M2/d3-003, O1/d2-004,P2/d3-138, PP1/d2-006P2/d3-139MP1/d2-019, P1/d3-058P1/d3-047, P2/d3-177P2/d3-109MP1/d2-010, MP2/d3-009,O2/d2-015, P1/d3-029,P1/d3-090, P2/d3-094,Carreras Badosa, G.Casano Sancho, P.Castaño González, L.Castellano Pérez, J.L.Castillo Robleda, A.Castro Conde, R.Castro Feijóo, L.Català Puigbó, M.Cayrol Cancela, J.Cebrià Romeo, J.Cedeño Montaño, J.Cedeño, P.Ceñal González-Fierro, M.J.Chamorro Martín, J.L.Chueca Guindulain, M.Cilla Lizarraga, A.Clemente León, M.Codina, M.Codoñer Franch, P.Collazo Álvarez, A.Conde Barreiro, S.Coral Barreda-Bonis, A.Córdova Salas, A.K.Coripio Collado, R.Coronado Ferrer, S.Corripio Collado, R.Costa Ramírez, A.Costa, I.Coupaye, M.Cristina Mínguez, A.Crock, P.Crujeiras Martínez, V.Cruz Rojo, J.Cuñat Romero, A.Cusco Fernández, M.J.DDe Arriba Muñoz, A.P2/d3-096, P2/d3-098,P2/d3-100, P2/d3-117,P2/d3-140, P2/d3-157,P2/d3-178, PP1/d2-003MP1/d2-013, MP2/d3-008,O1/d2-007, P2/d3-115,PP1/d2-007O4/d3-028, P2/d3-105MP1/d2-009, MP2/d3-010,O1/d2-001, O1/d2-003,O2/d2-014, O3/d3-022,O3/d3-024, P1/d3-050,P1/d3-062, P1/d3-078,P2/d3-152P1/d3-059, P2/d3-143,P2/d3-168P1/d3-076P2/d3-168P1/d3-038, P2/d3-112,PP1/d2-004P1/d3-050P2/d3-132, P2/d3-166MP1/d2-014MP1/d2-016, P1/d3-060,P2/d3-102P1/d3-069P2/d3-125P1/d3-047, P2/d3-173,P2/d3-177P1/d3-088, P2/d3-099,P2/d3-148, P2/d3-149,P2/d3-161, P2/d3-162,P2/d3-172, PP1/d2-004P2/d3-116O1/d2-003, O2/d2-015,P2/d3-096, P2/d3-098,P2/d3-117, P2/d3-140,P2/d3-157, P2/d3-178,PP1/d2-003O1/d2-003P2/d3-142P2/d3-177O3/d3-020, P1/d3-070P2/d3-106P1/d3-035P2/d3-122P2/d3-136MP1/d2-012, MP2/d3-012,O4/d3-031, P2/d3-130P1/d3-055O1/d2-003, P1/d3-054,P1/d3-078M2/d3-001, M2/d3-001,M2/d3-001P1/d3-048O1/d2-005P2/d3-112P2/d3-110P1/d3-080P2/d3-120O2/d2-013, O4/d3-025,258 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Índice de AutoresDe Arriba Villamor, C.De La Cruz Moreno, J.De La Torre Santos, S.De Lamas Pérez, C.De Lucas Collantes, C.De Miguel Etayo, M.P.De Mingo Alemany, C.De Pedro Del Valle, S.De Sotto Esteban, D.De Toro Codes, M.De Zegher, F.Del Campo Casanellas, M.Del Cañizo López, A.Del Castillo Acedo del Olmo, E.Del Castillo, C.Del Hoyo Moracho, M.Del Peso Gilsanz, C.Díaz Alfaro, A.Díaz Gañete, A.Díaz Moro, A.Díaz Naderi, R.Díaz Roldán, F.Díaz Silva, M.Diene, G.Díez López, I.Domenech Terricabras, P.Domínguez Cajal, M.Domínguez Carral, J.Domínguez Santurino, F.Domínguez Uribe-Echevarría, M.Dorca Vila, J.Doyle Sánchez, M.Dulín Íñiguez , E.Duque Franco, Y.Durá Travé, T.EElduayen Aldaz, B.Elices Crespo, R.Enes, P.Erice Echegaray, B.Escribano Muñoz, A.Esmatjes, E.Espadas Maciá, D.Esparza Estaún, J.Espino, R.Esteban Marfin, V.Ezquieta Zubicaray, B.O4/d3-027, P1/d3-030,P1/d3-086, P2/d3-137E1/d2-002P1/d3-092, P2/d3-176P1/d3-027, P1/d3-071MP1/d2-016, P2/d3-102O2/d2-011P2/d3-111P2/d3-147, P2/d3-150P2/d3-102P1/d3-077P1/d3-092, P2/d3-176MP1/d2-011, MP2/d3-011P1/d3-029P2/d3-159MP1/d2-009, MP2/d3-008O1/d2-003, P2/d3-142P1/d3-085PP1/d2-001P2/d3-101O3/d3-018, O3/d3-019P1/d3-074, P1/d3-087,P2/d3-097MP1/d2-014MP1/d2-013, MP2/d3-008,P2/d3-115MP1/d2-011, MP1/d2-015,MP2/d3-011, O1/d2-006,O4/d3-026, O4/d3-028,PP1/d2-007M2/d3-001MP1/d2-009, MP1/d2-017,MP2/d3-010, P1/d3-023,P1/d3-041, P1/d3-048,P1/d3-085, P1/d3-091,PP1/d2-004P1/d3-055O4/d3-027, P1/d3-070P1/d3-044O1/d2-004P2/d3-167P2/d3-095, P2/d3-158P1/d3-049, P2/d3-141E1/d2-001O2/d2-014P2/d3-101E1/d2-002MP1/d2-016MP1/d2-018, O1/d2-002,O3/d3-023, P1/d3-063P2/d3-101P1/d3-043, P2/d3-133O1/d2-003P2/d3-136E1/d2-002P1/d3-040P2/d3-176M2/d3-003, MP2/d3-009,P2/d3-148, P2/d3-149,P2/d3-156, P2/d3-162,FFalero Gallego, M.P.Faus Pérez, A.Fernández Agirregoitia, J.Fernández Cancio, M.Fernández Castro, A.Fernández De Miguel, A.Fernández García, J.Fernández G-Salazar, R.Fernández Lorenzo, J.R.Fernández Martínez, M.M.Fernández Ramos, C.Fernández Rodríguez, M.Fernández Somoano, A.Fernández Toral, J.Fernández Viseras, I.P.Fernández-Real Lemos, J.M.Fernando Martínez, R.Ferrández Longás, A.Ferrer Lozano, M.Flores Erro, U.Forero Torres, C.Fornes Vivas, R.Freijó Martin, C.Fuentes Bolaños, N.Fuentes Castelló, M.A.Fuertes Rodrigo, C.GGalbis, L.Galera Martínez, R.Gallego Chacón, S.Gallego Gómez, M.E.Gallegos, T.Gallinas Victoriano, F.Galván Luzuriaga, T.Garagorri Otero, J.M.García Ascaso, M.T.García Calzón, S.García Cuartero, B.García Escobar, I.García Escudero, C.García García, B.García García, E.García González, M.García Martínez, A.C.PP1/d2-006PP1/d2-005P2/d3-142P2/d3-116MP1/d2-010, MP2/d3-009P2/d3-160O1/d2-006O1/d2-003P1/d3-078P1/d3-047P2/d3-171, PP1/d2-002O1/d2-001, O3/d3-024,P1/d3-023, P1/d3-031,P2/d3-093P1/d3-083P1/d3-081MP1/d2-009, P2/d3-160P1/d3-062MP2/d3-011, PP1/d2-007P1/d3-030O2/d2-013, O4/d3-027,P1/d3-034O4/d3-025, P1/d3-030,P1/d3-053, P2/d3-137P2/d3-101P1/d3-090, P2/d3-094,P2/d3-096, P2/d3-098,P2/d3-100P1/d3-080P1/d3-044MP1/d2-020, P1/d3-052P1/d3-067O4/d3-025M2/d3-003, MP2/d3-009,PP1/d2-006O4/d3-029P1/d3-076P2/d3-110P1/d3-045, P2/d3-126,P2/d3-127, P2/d3-135P2/d3-101P1/d3-037O4/d3-030, P1/d3-033,P2/d3-111, P2/d3-113,P2/d3-121O2/d2-009, O2/d2-010,O2/d2-011P1/d3-088O3/d3-022, P1/d3-083,P2/d3-125O4/d3-029P1/d3-070P2/d3-170O4/d3-029, P1/d3-045,P2/d3-126, P2/d3-127,P2/d3-135O1/d2-005, O2/d2-016P1/d3-045, P2/d3-126,P2/d3-127, P2/d3-13535 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica259

Índice de AutoresGarcía Miñáur, S.García Raya, P.García Sánchez, M.García Serrano, E.García Vázquez, A.García-Cruces Méndez, J.García-Navas Núñez, D.Garrido García, B.Garrido, C.Garriga Badía, M.Garzón Lorenzo, L.Gautreaux Minaya, S.Gayo Escribano, M.Gil Campos, M.Gil Ortega, D.Gil Rodríguez, M.C.Giralt Muiña, P.Gómez Galan, C.Gómez Llorente, J.L.Gómez Manchón, M.Gómez Núñez, A.Gómez Rosas, M.Gómez Sanz, A.Gómez Vida, J.Gómez-Chaparro Moreno, J.L.González Casado, I.González Castillo, M.LL.González Clemente, J.M.González de BuitragoAmigo, J.González Díaz, J.P.González Fernández-Palacios, M.González González, A.González Ildefonso, P.González Lestón, D.González Moreno, M.González Morla, J.González Muniesa, P.González Pelegrín, B.González Suárez, M.L.González Vergaz, A.González Zorzano, E.González, I.Goñi Moreno, B.Gracia Bouthelier, R.Gracia Pérez, R.Granada, M.Grau Bolado, G.PP1/d2-006P2/d3-139P2/d3-176P1/d3-060, P1/d3-068,P1/d3-069P2/d3-134P1/d3-071P1/d3-061P1/d3-054P2/d3-169P2/d3-158P2/d3-110P1/d3-074MP2/d3-007, PP1/d2-008P2/d3-112P2/d3-108P1/d3-033P1/d3-032, P2/d3-144,P2/d3-145P2/d3-095P1/d3-072, P1/d3-079,P2/d3-129, P2/d3-153,P2/d3-171, PP1/d2-002P2/d3-170O3/d2-017, P1/d3-022,P1/d3-036, PP1/d2-001P1/d3-082P1/d3-056O1/d2-001, O1/d2-003O1/d2-008PP1/d2-008P1/d3-049, P2/d3-141MP1/d2-012, MP2/d3-012MP1/d2-020, P1/d3-061P1/d3-059, P2/d3-143,P2/d3-168P1/d3-045, P2/d3-126,P2/d3-127, P2/d3-135PP1/d2-005P1/d3-060, P1/d3-068,P1/d3-069P1/d3-047, P2/d3-173O4/d3-031, P2/d3-130O1/d2-003P1/d3-088O3/d3-020P2/d3-114P1/d3-083, P2/d3-125O4/d3-030M1/d2-003, MP2/d3-012,O2/d2-016, O3/d2-017,O3/d3-021, P1/d3-036,P1/d3-075, P2/d3-106,P2/d3-118, P2/d3-139,P2/d3-151, P2/d3-165,P2/d3-174, P2/d3-175P2/d3-101P2/d3-118P1/d3-083M1/d2-001E2/d3-002, O2/d2-012,O2/d2-014, P1/d3-021,Grau Montero, S.Grupo de trabajo enHipotiroidismo deCastilla-La ManchaGrupo Español deDiabetes NeonatalGrupo Español de HiperinsulinismoCongénitoGuagnelli Martínez, M.A.Guallar Abadía, I.Güemes Heras, I.Guerra Díez, J.L.Guerrero Fernández, J.Guibert Valencia, J.Guillén Díaz, O.Guillén Navarro, E.Guitart, M.Guizar Sánchez, M.Gurbido Arana, CGussinyé Canadell, M.Gutierrez Díez, P.Gutiérrez Fernández, D.Gutiérrez Pascual, L.Gutierrez, A.HHaro Mora, J.Hawkins Solís, M.M.Heath, K.Heras Galindo, JAHermoso López, F.Hernández Lagunas, .Hernández Marcos, M.Hernández Martín, R.Hernández Monleon, I.Hernández Rupérez, B.Hernández Sicilia, M.A.Hernández Sierra, B.Hernando Mayor, J.C.Herraiz Gastesi, G.Herranz Cecilia, A.Herrera López, M.Herrero Morín, J.D.Hortal Benito-Sendín, A.Huidobro Fernández, B.IIbáñez Toda, L.P1/d3-025, P1/d3-031,P2/d3-101, P2/d3-152P1/d3-065O1/d2-004O1/d2-003O3/d3-024P1/d3-029, P2/d3-117P1/d3-035P1/d3-080P1/d3-037O2/d2-016, O3/d2-017,O3/d3-021, P2/d3-106,P2/d3-118, P2/d3-139,P2/d3-165, P2/d3-174P2/d3-161P1/d3-064P2/d3-108, PP1/d2-006MP2/d3-007, PP1/d2-008P2/d3-170P2/d3-101O2/d2-015, P2/d3-140,P2/d3-157, P2/d3-178,PP1/d2-003E2/d3-001, P2/d3-125P1/d3-028P1/d3-036, P2/d3-151,P2/d3-165, P2/d3-174P1/d3-040, P1/d3-043,P2/d3-133P1/d3-078P1/d3-051, P2/d3-131,P2/d3-163MP2/d3-012, P2/d3-118,P2/d3-175, PP1/d2-008P2/d3-101P2/d3-146, P2/d3-159P2/d3-101P1/d3-033P1/d3-061P1/d3-050P2/d3-132P1/d3-057PP1/d2-002P2/d3-155, P2/d3-167P2/d3-113P2/d3-128P2/d3-138P2/d3-169P2/d3-102P2/d3-169MP1/d2-011, MP1/d2-013,MP1/d2-015, MP2/d3-008,MP2/d3-011, O1/d2-006,O1/d2-007, O4/d3-026,O4/d3-028, P2/d3-115,260 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Índice de AutoresIglesias Álvarez, A.Iglesias Blázquez, C.Izquierdo Caballero, R.Izquierdo Martín, A.JJara, P.Jiménez Martínez , J.Jiménez-Chillarón, J.C.LLabarta Aizpún, J.I.Labraña, J.Labrousse, F.Lalaguna Mallada, P.Lama More, R.Lara Moctezuma, L.Larrechi Lamelas, I.Larumbe Martin, B.Leandro Liberato, VLechuga Campoy, J.L.Lechuga Sancho, A.M.Leis Trabazo, M.R.Leiva Gea, I.León Cariñena, S.León González, J.S.Lerin, C.Lezana Rosales, J.M.Loidi Fernández deTrocóniz, L.Lomas Romero, I.M.López Almaraz, R.López Andrés, N.López Barea, J.L.López Bermejo, A.López Capape, M.López De AguiletaIbisate, A.López García, M.López López, A.López Martínez, I.López Sánchez, M.A.López Siguero, J.P.PP1/d2-007O1/d2-005, P2/d3-122P1/d3-087, P2/d3-097P2/d3-155MP1/d2-020O3/d3-021P2/d3-120MP1/d2-014O2/d2-013, O4/d3-025,O4/d3-027, P1/d3-030,P1/d3-034, P1/d3-035,P2/d3-137P2/d3-169M2/d3-001P1/d3-070P2/d3-106P1/d3-090, P2/d3-094,P2/d3-096, P2/d3-098,P2/d3-100MP1/d2-017, P1/d3-091P2/d3-101P2/d3-101P1/d3-028, P1/d3-040,P1/d3-084O1/d2-003, O3/d3-018,O3/d3-019, P1/d3-028,P1/d3-084, P2/d3-109P1/d3-038, P2/d3-112,P2/d3-113P1/d3-046P2/d3-147, P2/d3-150P1/d3-057MP1/d2-014P2/d3-128P1/d3-038, P2/d3-110,P2/d3-159O3/d3-019P2/d3-143P1/d3-024O1/d2-008MP1/d2-011, MP1/d2-013,MP1/d2-015, MP2/d3-008,MP2/d3-011, O1/d2-007,O4/d3-026, O4/d3-028,P2/d3-115, PP1/d2-007P2/d3-120P1/d3-055P1/d3-054, P1/d3-059,P2/d3-136, P2/d3-143,P2/d3-168O2/d2-011P1/d3-028, P1/d3-064P1/d3-079MP1/d2-009, MP2/d3-010,O3/d3-020, P1/d3-040,P1/d3-046, P1/d3-052P2/d3-108López, V.Lorente Blázquez, I.Lorenzini, F.Lorenzo, G.Lou Francés, G.Luján Martínez, J.Luzuriaga Tomás, C.MMacarulla Arenaza, M.T.Macias, F.Maldonado Ruiz, E.Manrique, F.Mantoulan, C.Maqueda Castellote, E.Marcos Salas, M.V.Marcos, A.Marín Del Barrio, S.Marín Muñoz, A.Martí Aromir, G.Martí del Moral, A.Martin Alonso, M.Martín Alonso, M.Martín Armentia, S.Martín Calvo, N.Martin Campagne, E.Martín Frías, M.Martin García, M.Martín Vela, M.C.Martín Vicente, C.Martín, M.Martín-Calama Valero, J.Martínez Castaño, M.G.Martínez FernándezDe Pinedo, I.Martínez González, M.Martínez Hernández, J.A.Martínez Moya, G.Martínez Nieto, J.M.Martínez Padilla, M.Martínez Pueyo, J.I.Martínez Salazar, R.Martínez Sopena, M.J.Martínez, C.Martínez, M.Martínez, R.Martínez-Aedo Ollero, M.P1/d3-046Martínez-Mugica Barbosa, P1/d3-031 O.Martinón Torres, N.Martos Estepa, R.Martos Tello, J.M.Martul Tobío, P.Mata Pica, M.MP1/d2-017, P1/d3-041,P1/d3-048, P1/d3-091M2/d3-001O1/d2-005, P1/d3-074P1/d3-053P2/d3-120O1/d2-003, O3/d3-022,P1/d3-037, P1/d3-066MP1/d2-017, P1/d3-091P1/d3-040, P1/d3-062P1/d3-027, P1/d3-071P1/d3-074M2/d3-001MP1/d2-012, MP2/d3-012,P2/d3-122P1/d3-065O4/d3-030, P2/d3-111P1/d3-058, P2/d3-105MP1/d2-010, MP2/d3-009P2/d3-095, P2/d3-158,PP1/d2-004O4/d3-030, P1/d3-088,P2/d3-099P1/d3-068MP1/d2-016, P1/d3-060,P1/d3-069P2/d3-167P2/d3-099P1/d3-032, P2/d3-144,P2/d3-145MP1/d2-018, O1/d2-002,O3/d3-023, P1/d3-063P1/d3-083P1/d3-059P1/d3-035O1/d2-003, P2/d3-102P1/d3-086MP1/d2-017, P1/d3-091P1/d3-085O2/d2-012, P2/d3-099O4/d3-030, P1/d3-088P1/d3-092, P2/d3-176P1/d3-084P1/d3-092P2/d3-134O1/d2-001, O3/d3-024,P1/d3-050, P1/d3-054P2/d3-159P1/d3-048P2/d3-169O1/d2-003O1/d2-001, P1/d3-040,P2/d3-112P2/d3-104P1/d3-043, P2/d3-108,P2/d3-133, PP1/d2-001O2/d2-014O3/d3-01835 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica261

Índice de AutoresMata Zubillaga, D.Mayayo Dehesa, EMazarico, E.Medina Prieto, F.M.Melcón Crespo, C.Membrillo Lucena, G.Mestraitua Aurrekoetexa, G.Milagro Yoldi, F.I.Millán Santos, I.Mimoun, E.Miralles Molina, M.Miranda Rodríguez, G.Moleres Villares, A.Molina Gutiérrez, M.A.Molina Rodríguez, M.A.Molina, M.A.Molinas, C.Momblán De Cabo, J.Morais López, A.Morales, R.M.Morant Gimeno, A.Moreno Aznar, L.A.Moreno Macián, F.Moreno Moral, V.Moreno Navarrete, J.M.Moreno Villamil, E.Moreno, J.C.Mota Liñares, C.Mozún Torrico, R.Mulero Collantes, I.Muñoz Calvo, M.T.Muñoz Sánchez, M.D.Muñoz Serrano, A.NNavarro Moreno, C.Navarro Patiño, N.Navarro Ruiz, A.Navea Aguilera, C.Nevot Falcó, S.Nieto Cuartero, J.A.Notario Muñoz, C.Novalbos Ruiz, J.PNovoa Medina, Y.Núñez Estévez, M.Nuñez Mejía, A.Núñez Rodríguez, J.Nuñez, M.P1/d3-087, P2/d3-097O2/d2-013, O4/d3-025,O4/d3-027, P1/d3-030,P1/d3-034, P2/d3-137O4/d3-026O3/d3-018, O3/d3-019P2/d3-173P2/d3-132, P2/d3-166P1/d3-041O4/d3-030, P1/d3-088O2/d2-010, O2/d2-011M2/d3-001O2/d2-009, O2/d2-010O2/d2-014O4/d3-030E2/d3-001P1/d3-036, P2/d3-118,P2/d3-174, P2/d3-175O2/d2-016, P1/d3-075M2/d3-001P1/d3-072, P1/d3-079,P2/d3-129, P2/d3-153,P2/d3-171, PP1/d2-002P2/d3-106P2/d3-104P1/d3-054P2/d3-111O1/d2-001, P2/d3-147,P2/d3-150P2/d3-107MP2/d3-011, PP1/d2-007P1/d3-090, P2/d3-094,P2/d3-096, P2/d3-098,P2/d3-100M2/d3-002, O1/d2-004,O1/d2-005, O2/d2-016,P2/d3-122, P2/d3-128P2/d3-112P2/d3-167P2/d3-155, P2/d3-167PP1/d2-004P2/d3-171PP1/d2-005P1/d3-026, P1/d3-089,P2/d3-114, P2/d3-119,P2/d3-134, P2/d3-164P2/d3-132P2/d3-142P2/d3-166P2/d3-095P1/d3-076O4/d3-032, P2/d3-154P2/d3-109P1/d3-064MP1/d2-020, P1/d3-052P2/d3-157, P2/d3-178,PP1/d2-003O3/d3-022, P2/d3-093P1/d3-040OOchoa Nieto, M.C.Oliva Pérez, P.Olivares López, J.L.Olivares, P.Olza Meneses, J.Ontoria Betancort, M.C.Oña Aguilera, M.M.Orera Clemente, M.Oriola Ambrós, J.Ortigosa Gómez, S.Ortiz Valentín, I.Ortiz, M.Oteiza Orradre, C.Oyakawa Barcelli, YokoOyarzábal Irigoyen, M.PPacheco Cumani, M.Pacho Beristain, N.Palacios Monescillo, M.Palao Ortuño, M.J.Palau Bondía, JPalenzuela Revuelta, I.Palomar, M.D.Palomares Bralo, M.Palomo Atance, E.Parareda Salles, A.Paredes Espinosa, P.Parra García, J.I.Pascual Estruch, L.Pastor, I.Patiño Hernández, O.Paumard Hernández, B.Pelach Paniker, RPelufo Pellicer, A.Pentinat Pelegrín, T.Perales Antón, A.Perales Martínez, J.I.Pereiro Fernández, S.Pérez Aytés, A.Pérez Cruz, M.Pérez De Nanclares, G.Pérez García, B.Pérez Mangas, C.E.Pérez Ortega, M.J.Pérez Sánchez, J.Pérez Segura, P.Peris Serrano, N.Pié Juste, JuanPierre Salles, J.Pinedo Gago, M.P2/d3-099O4/d3-029P2/d3-121P1/d3-075, P2/d3-106P2/d3-112P1/d3-059, P2/d3-143P1/d3-072, P2/d3-153P2/d3-166P1/d3-058P2/d3-140P2/d3-138O1/d2-001, O1/d2-003,O3/d3-024P2/d3-101O1/d2-002O3/d3-022, P1/d3-088,P2/d3-099, P2/d3-148,P2/d3-149, P2/d3-161,P2/d3-162, P2/d3-172P2/d3-131P2/d3-124P1/d3-082P1/d3-054P2/d3-101P1/d3-044, P1/d3-066P1/d3-045, P2/d3-126,P2/d3-127, P2/d3-135P2/d3-165O1/d2-004, P1/d3-032,P2/d3-144, P2/d3-145P2/d3-105P2/d3-170E2/d3-001P1/d3-067P2/d3-174, P2/d3-175O4/d3-032, P1/d3-042,P1/d3-075, P2/d3-154MP2/d3-007, PP1/d2-008P2/d3-101P1/d3-056MP1/d2-014P1/d3-091O2/d2-013, P1/d3-070P1/d3-047, P2/d3-173,P2/d3-177PP1/d2-006MP1/d2-011, MP2/d3-011E2/d3-002, MP1/d2-009,MP2/d3-010, P1/d3-078,P2/d3-152, P2/d3-172P1/d3-056O1/d2-004P1/d3-072, P2/d3-153MP1/d2-012, MP2/d3-012,O4/d3-031, P2/d3-130P1/d3-026, P2/d3-164P2/d3-093P1/d3-033M2/d3-001O2/d2-012262 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Índice de AutoresPinto Fuentes, I.Piñeiro Pérez, R.Plasencia Couchud, A.Pombo Arias, M.Pons Fernández, N.Portillo Baquedan, M.P.Portillo Baquedano, M.P.Portillo Nájera, N.Posadilla Andrés, J.Pozo García, E.Prado Carro, A.M.Prats Puig, A.Prieto Matos, P.Prieto Tato, L.Prieto, J.Prieto, PPuerto Carranza, E.Puga González, B.Puisac Uriol, B.QQueipo Ortuño, I.QuesadaTrujillo, G.Quintanar Rioja, A.Quinteiro García, C.Quiroga González, R.RRamírez Fernández, J.Ramon Krauel, M.Ramón Krauel, M.Ramos Arroyo, M.A.Ramos Fuentes, F.J.Rebollo Rebollo, A.Regueras Santos, L.Remedios Muro, J.Rendo Urteaga, T.Repáraz Andrade, A.Revorio González, J.J.Rey Cordo, C.L.Rey Cordo, L.Rey Simón, R.Rial Rodríguez, J.M.Riaño Galán, I.Rica Echevarria, I.Rico Moncho , L.Rigla , M.Rius Peris, J.M.PP1/d2-006O2/d2-009P1/d3-080P1/d3-038P1/d3-056, P2/d3-147,P2/d3-150P1/d3-091MP1/d2-017P1/d3-023, P1/d3-025P1/d3-060, P1/d3-068,P1/d3-069P1/d3-057MP1/d2-019, P1/d3-058,P2/d3-105MP1/d2-013, MP2/d3-008,O1/d2-007, P2/d3-115,PP1/d2-007MP1/d2-016, P1/d3-060,P1/d3-068, P2/d3-102E2/d3-001MP1/d2-016, P1/d3-060,P1/d3-068, P1/d3-069,P2/d3-102P1/d3-069P1/d3-077O2/d2-013, P1/d3-034P1/d3-033P1/d3-046P1/d3-062P1/d3-082P1/d3-038P1/d3-074, P1/d3-087,P2/d3-097, P2/d3-160P2/d3-125, P2/d3-170MP1/d2-014, P1/d3-058MP1/d2-019, P1/d3-022P2/d3-161P2/d3-121P1/d3-044P1/d3-074, P1/d3-087,P2/d3-097P1/d3-061P1/d3-088P2/d3-173P1/d3-073P1/d3-047, P2/d3-177P2/d3-173P1/d3-056O1/d2-001, P1/d3-057MP2/d3-007, P1/d3-081,P2/d3-160, PP1/d2-004E2/d3-002, O1/d2-001,O1/d2-003, O2/d2-012,O2/d2-014, O3/d3-022,P1/d3-021, P1/d3-025,P1/d3-031, P2/d3-152P1/d3-067O1/d2-003O1/d2-004Rivas Crespo, F.Rivera Luján, J.Rivera Peña, M.Rivero Martín, M.J.Rizo Pascual, J.Roca Gardeñas, G.Rodrigo Palacios, J.Rodrigo Val, M.P.Rodrigues Estévez, A.Rodríguez Alonso, A.Rodríguez Arnao, M.D.Rodríguez Cano, D.Rodríguez Carrasco, E.Rodríguez Contreras, F.J.Rodríguez Dehli, A.C.Rodríguez Estévez, A.Rodríguez Fernández, C.Rodríguez González, A.Rodríguez Lara, J.M.Rodríguez Martín, A.Rodríguez Rigual, M.Rodríguez Rivera, V.Rodríguez Sánchez, A.Rodríguez Sánchez, M.D.Rodríguez Velásquez, C.Rodríguez, A.Roig Orts, A.Roldán, B.Romero Castillo, E.Romero García, P.Romero Ruiz, G.Ros Pérez, P.Rosique Conesa, M.D.Rubio Abellán , R.Rubio Cirilo, L.Rueda Caballero, C.Ruibal Francisco, J.L.Ruiz Cano, R.Ruiz Del Campo, M.Ruiz Goikoetxea, M.Ruiz González, M.D.Ruiz Ocaña, P.Ruiz Pérez, L.SSáez De Benito Godino, A.Sagastibelza Zabaleta, A.Saínz Samitier, A.Salamanca Fresno, L.Salamanca Zarzuela, B.MP1/d2-009, MP2/d3-010O4/d3-031, P2/d3-130P2/d3-093P1/d3-026, P1/d3-089,P2/d3-114, P2/d3-119,P2/d3-134, P2/d3-164P1/d3-051, P2/d3-163O4/d3-031, P2/d3-130P2/d3-116O3/d3-020P2/d3-152O2/d2-012E1/d2-001, P2/d3-132,P2/d3-166P2/d3-107P1/d3-057P2/d3-139, P2/d3-151P1/d3-081, P2/d3-160MP1/d2-009, MP2/d3-010,P1/d3-021, P1/d3-023,P1/d3-025, P1/d3-031,P1/d3-078P1/d3-087, P2/d3-097P1/d3-052P1/d3-065P1/d3-084O1/d2-001, O3/d3-020,O3/d3-022, P1/d3-053MP1/d2-017, P1/d3-091E1/d2-001P2/d3-132, P2/d3-166P2/d3-103E2/d3-002P2/d3-101O1/d2-005P1/d3-028, P1/d3-084P2/d3-123P1/d3-066O2/d2-009, O2/d2-010,O2/d2-011, O2/d2-016P1/d3-043P1/d3-053P1/d3-082O4/d3-027, P1/d3-035P2/d3-125O1/d2-004, P1/d3-049,P2/d3-125, P2/d3-141P1/d3-073P2/d3-172O1/d2-008P2/d3-109P1/d3-039P2/d3-109P1/d3-053, P2/d3-148,P2/d3-162, P2/d3-172P2/d3-137O3/d2-017, P1/d3-036,P2/d3-118, P2/d3-139,P2/d3-151, P2/d3-165,P2/d3-174P2/d3-15535 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica263

Índice de AutoresSalinas Sanz, J.A.Salomón Estebanez, A.Samper, M.P.San Martín Viana, M.A.Sánchez De Antonio, S.Sánchez Del Pozo, J.Sánchez Escudero, V.Sánchez Fernández, M.J.Sánchez Forte, M.Sánchez Garre, M.C.Sánchez González, C.Sánchez Hernández, R.M.Sánchez Miranda, P.Sánchez Muro, J.M.Sánchez Pérez, J.Sánchez Zahonero, J.Sanchis Plasencia, M.Santabárbara, J.Santacruz SánchezGuerrero, S.Santillana Ferrer, L.Santomé Collazo, L.Santos Mata, M.Santos Simarro, F.Santos-García Cuellar, M.T.Sanz Fernández, M.Sanz Marcos, N.Saracho Arbaiza, M.R.Sarasua Miranda, A.Sarriá, J.Sastre, J.Satrustegui Gamboa, F.Sebastiani, G.Segoviano Lorenzo, C.M.Seguí Caballero, A.Segundo Iglesias, C.Segura Serrano, A.B.Sellarès Casas, E.Selva Folch, B.Sevilla Ramos, P.Sierra March, C.Sola Mateos, A.Solaeche Fernández, L.Solosna Gadea, M.Soriano Rodríguez, P.P1/d3-077P1/d3-021P2/d3-113P2/d3-093P1/d3-085MP2/d3-007, MP2/d3-009,P2/d3-110, PP1/d2-006,PP1/d2-008P1/d3-083P1/d3-032P2/d3-153P1/d3-065P1/d3-049, P2/d3-141P1/d3-064P2/d3-145MP1/d2-010, MP2/d3-009P2/d3-122P2/d3-136P1/d3-080P2/d3-111O2/d2-009P2/d3-144, P2/d3-145M2/d3-003, MP2/d3-009,PP1/d2-006O1/d2-001, O1/d2-003,P1/d3-062P2/d3-163P2/d3-110P1/d3-026, P1/d3-089,P2/d3-114, P2/d3-119,P2/d3-134, P2/d3-164O1/d2-006P2/d3-152MP1/d2-017, P1/d3-041,P1/d3-048, P1/d3-085,P1/d3-091O3/d3-021O1/d2-003P2/d3-101MP1/d2-011, MP2/d3-011P2/d3-138P1/d3-067O3/d3-018, O3/d3-019P1/d3-073P1/d3-055P2/d3-168P1/d3-024O1/d2-006P2/d3-149P1/d3-077O4/d3-031O1/d2-007Soriguer Escofet, F.Sota de Gandara, L.Sota Virto, M.Suárez Ortega, L.TTagarro García, A.Tapia Ceballos, L.Tardón García, A.Tauber, M.Tejado Balsera, J.J.Tellez Kling, M.J.Tenías Burillo, J.M.Teresa Rodrigo, M.E.Terradas Mercader, P.Terradez Marco, P.Torrabias Rodas, M.Torralva, R.Torres, I.Tort Cartró, C.Tovar Larrucea, J.UUrda Cardona , A.Urrutia Echebarria, I.VValenzuela Palafoll, I.Valle Jiménez, M.Valle Martos, R.Vargas Torcal, F.Vázquez López, M.A.Vegas Álvarez, A.M.Vela Desojo, A.Velásquez Rodríguez, A.M.Velázquez Cerdà, M.Vendrell Bayona, T.Vendrell, J.Venta Obaya, R.Vera Torres, M.Vercher Grau, A.Vicente Gabás, M.A.Viguria Sánchez, N.Vila Duplá, S.Villagómez Hidalgo, J.Villagran Pérez, S.Villalba Castaño, C.P1/d3-046P2/d3-101P2/d3-101MP1/d2-019, P1/d3-058P1/d3-051O1/d2-001P1/d3-081M2/d3-001MP1/d2-020, P1/d3-052P2/d3-120PP1/d2-005P1/d3-033PP1/d2-004P1/d3-080P1/d3-055P1/d3-040O1/d2-003P1/d3-061O3/d2-017, O3/d3-021P1/d3-046O1/d2-001, O1/d2-003,O3/d3-022P1/d3-029P2/d3-104P2/d3-104O1/d2-001, P1/d3-067O4/d3-029P2/d3-155E2/d3-002, O2/d2-012,O2/d2-014, O3/d3-022,O3/d3-024, P1/d3-021,P1/d3-023, P1/d3-025,P1/d3-031, P2/d3-152MP1/d2-015, P1/d3-022P1/d3-065PP1/d2-006MP1/d2-012, MP2/d3-012P1/d3-081P1/d3-061P1/d3-067P1/d3-033P2/d3-161P1/d3-076P2/d3-146P1/d3-084P2/d3-123264 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)