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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 1 de 37INFORMACION GENERALAproximadamente 40.000 casos / año.–Incidencia global: 15 por 100000/año–Dependiente de la edad: 40 años: 4 por 100000/año70 años: 50 por 100000/año.Es en frecuencia el cuarto cáncer en la mujer y el segundo cáncerginecológico.Un diagnóstico precoz lleva a una alta tasa de curación. Sinembargo, existen 6500 muertes anuales reportados en los EstadosUnidos.. Se considera que es un tumor sumamente curable, pero la realidad es que esun tumor que se detecta habitualmente en estadios iniciales, y es esta la razónde su alto porcentaje de curación. Pero si evaluamos el índice de curación porestadios observamos que no varía en relación a los otros tumoresginecológicosESTADIO CASOS % SOBREVIDA%I 75 72II 14 56III 6 31IV 3 10Copia N° :NombreFirmaFechaRepresentante de la Dirección: Fecha :RevisóAprobóDra. Fabiana AnfusoDr. Claudio Levit19/04 28/04

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 2 de 37Para detectar el cáncer del endometrio, es necesario utilizar una técnica queobtenga una muestra de tejido directamente del endometrio. Por ésta causa latécnica de papanicolau no es una prueba confiable. El tipo tumoral, grado dediferenciación y la profundidad de invasión tumoral juega un papel vital en lahistoria natural de esta enfermedad y en la selección de tratamientos.Se ha encontrado que la exposición prolongada al estrógeno sin oposiciónaumenta la incidencia de cáncer del endometrio. En contraste, la terapia deprogesterona y estrógeno combinados evita que aumente el riesgo de contraercáncer del endometrio, que se asocia con el uso de estrógenos sin oposición.En algunas pacientes se puede mostrar antecedentes de hiperplasia complejacon atipia. Se ha observado también un incremento en la incidencia de cáncerendometrial concomitante al tratamiento de tamoxifeno para el cáncer de lamama, incremento que pudiera estar relacionado con el efecto estrogénico deltamoxifeno en el endometrio. Por este motivo, la paciente que recibetamoxifeno debe someterse a exámenes pélvicos de seguimiento y después decualquier sangrado uterino anormal, a reconocimiento médico.INCIDENCIA DE LOS CARCINOMAS MAS FRECUENTES ENMUJERES EN USA EN EL AÑO 2000TIPO DE CANCER # CASOS NUEVOS # MUERTESPulmónMamaColonOvarioEndometrioCuello74,600182,80050,40023,10040,10012,80067,60040,80024,60014,0007.4704,600EPIDEMIOLOGIA

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 3 de 37•Es un tumor frecuente en mujeres en la postmenopausia. El 75% de loscasos se dan en esta etapa. Solo el 5% en mujeres menores de 40 años.•La incidencia pico es entre 55-65 años.•Relación a estimulación con estrógenos.Los tumores de endometrio se pueden clasificar por su epidemiologia en 2tipos:A- HORMONODEPENDIENTES: son aquellos que se producirán por sumayor exposición a los estrógenos sin oposición que se ven en los diferentescasos– Anovulación (P.C.O).– Menarca precoz/ menopausia tardía.– Nuliparidad.–TRH. Existe asociación entre la terapia hormonal estrogénica yel subsecuente desarrollo de cáncer de endometrio o sus lesionesprecursoras como la hiperplasia atípica. Por lo que la evidenciademuestra que toda paciente no histerectomizada bajo TRH deberecibir un progestágeno como efecto protector sobre elendometrio. (evidencia clase A).- Obesidad, como factor principal, no solo por la conversiónperiférica de androstenediona a estrona, sino también por el aumento delnivel sérico de estrógenos libres no ligados, ya que los niveles de SHBGestán disminuidos, la biodisponibilidad aumentada de estrógenos correparalela al grado de obesidad. A su vez la concurrencia con otrostrastornos como la diabetes mellitus y la hipertensión, no tienen unefecto causal concluyente per se, según los distintos estudios realizados,pero hacen más difícil la planificación del tratamiento para este grupo

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 4 de 37de pacientes. Por otro lado, la lactancia y la actividad física han sidoasociados con disminución de dicho riesgo. (evidencia clase C)-Tamoxifeno (riesgo-beneficio). Especialmente en aquellas bajoterapia hormonal por más de 5 años presentan un riesgo mayor.(evidencia clase A). la causa estaría dada por actuar como un estrógenodependiente a nivel uterinoEstos tumores tienen la particularidad al depender de los estrógenos, presentarenfermedades precursoras – hiperplasias endometrales – y encontrarse engeneral en estadios iniciales, tipo tumoral endometroide y ser masdiferenciados.B: NO HORMONO DEPENDIENTES:Son aquellos que se presentaran en- mujeres delgadas- tipos tumorales no endometroides- sobre base de endometrio atróficoEstos tumores en general son de mal pronóstico y tienden a diagnosticarse enestadios avanzados con su consecuente peor evolución.•Antecedentes oncológicos. (Sme. de Lynch). Así como cualquier tumorprimario o metastásico en el ovario, puede estimular el estroma ovárico paraproducir hormonas, no solo los tumores de ovario productores de estrógenos,lo que llevaría a hiperplasias endometriales sincrónicas que pudieran culminar,según la exposición en carcinomas endometriales.¿Existe el Screening ?El objetivo de cualquier screening de cáncer es el de detectar laenfermedad en estadios iniciales para reducir la mortalidad. La evidenciaexistente es insuficiente para establecer si existe una disminución en la

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 5 de 37mortalidad en aquellos carcinomas endometriales detectados por screening, yasea por muestreo endometrial o ecografía transvaginal. (evidencia clase C)Los riesgos asociados con la biopsia endometrial no son sistemáticamentereportados, pero incluyen disconfort, sangrado, infección y perforaciónuterina, en raras ocasiones. Los riesgos de resultados falso positivos incluyenansiedad y estudios diagnósticos adicionales, incluso cirugía. A su vez, eldiagnóstico de cáncer de endometrio puede ser omitido en el muestreoendometrial o la ecografía.Por ésta razón, en la actualidad no hay evidencia de la existencia de unmétodo de screening satisfactorio, existen grupos de mayor riesgo dedesarrollar la enfermedad.-En la mayoría de los casos el Cáncer de endometrio es detectado en estadíostempranos y tienen un buen pronóstico.-El riesgo de cáncer de endometrio en pacientes no usuarias de TRH conmetrorragia de la postmenopausia y en aquellas usuarias de TRH con sangradouterino anormal es suficiente para recomendar su investigación.Por otro lado, la costo efectividad del screening del cáncer endometrial, o desus precursores, en pacientes asintomáticos, incluso con factores de riesgo, esmuy baja y por lo tanto esta desaconsejado.(nivel de evidencia 4).Metodología Diagnóstica:Examen físico:Se debe realizar examen clínico pelviano y abdominal con examencolposcópico para descartar otras causas de ginecorragia (vaginal o cervical) yasí confirmar o no la presencia de metrorragia a todas las mujerespostmenopáusicas sintomáticas (MPM), o pacientes premenopáusicas contrastornos del ciclo menstrual , con metrorragias intensas e irregulares. Esteúltimo grupo etario no debe ser conducido a la manipulación hormonal sin unatoma apropiada de una muestra endometrial.

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 6 de 37Debe realizarse una inspección cuidadosa de la bóveda vaginal. Examenrectovaginal para evaluar parametrios, recto y fondo de saco de Douglas(especialmente ante la sospecha de estadios II, III o IV). También debe incluiruna evaluación cuidadosa de los ganglios axilares, supraclaviculares einguinales.Papanicolaou:La detección de células endometriales en un Pap, puede representar un 6 %de riesgo de tener un cáncer endometrial y un 13 % de tener hiperplasia.El 50% de las mujeres con cáncer de endometrio confirmado presentan unpapanicolaou alterado. Sin embargo no es un método efectivo de screening.(nivel de evidencia 4)Ecografía transvaginal:La ecografía transvaginal es un método apropiado como primera línea dediagnóstico para identificar aquellas mujeres con metrorragia de lapostmenopausia que se encuentran en riesgo incrementado de presentar uncáncer de endometrio. (evidencia clase B).La línea de corte para el grosor endometrial, según los diferentes autores, parael hallazgo de patología, está dado en > 4 mm. . Con una sensibilidad de 97 %(IC 95% : 85 – 100%) y una especificidad de 47 % (IC 95%: 42 – 52%)Bradley y col(2000)Brinton y col(1992)Brooks y col(1988)Smith y col(2001)N°275734433078750SENSIBILIDAD paraCANCER96%96%95%97%ESPECIFICIDAD paraCANCER53%61%55%60%Ecografía abdominal:

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 7 de 37Solo en aquellos casos donde el tamaño uterino se encuentrasignificativamente aumentado o se requiere una exploración mayor de lapelvis o abdomen. (evidencia clase D).También en aquellas mujeres donde la ecografía transvaginal sea técnicamenteimposible de realizar.Citología endometrial – Biopsia de endometrio: (Endopap -Pipelle®)Son metodologías menos agresivas que el legrado endometrial, con menorincidencia de complicaciones. Sin embargo, tiene un alto índice de falsosnegativos : 20%, la mayoría debido a material insuficiente.Presenta una sensibilidad de 25 –56%. Siendo el endopap menos efectivo quela Pipelle.A pesar de estos datos presentan como ventajas la sencillez de uso enconsultorio, sin necesidad de anestesia y es muy bien tolerado.Como desventajas se enumera la falta de detección de miomas o pólipos,pueden no diagnosticar carcinomas en etapas iniciales, el 4 – 10% de lasmujeres presentan OCE estenótico y finalmente un hallazgo negativo conrepetición del episodio de metrorragia obliga a la realización de un métodomás invasivo como es el raspado biopsico fraccionado o la histeroscopía.Legrado Biopsico Fraccionado:Se utiliza como método diagnóstico del carcinoma endometrial y suestadificación, detectando compromiso o no del canal endocervical. Sinembargo, un curetaje minucioso puede no abarcar toda la cavidad intrauterinaen el 50 al 60% de las pacientes.Histeroscopía: (HSC)Es un método más costoso y agresivo para ser utilizado como screening. Sinembargo, acompañado por la biopsia endometrial es el gold standard

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 8 de 37diagnóstico en pacientes postmenopáusicas con sintomatología. (evidenciaclase B).Como desventajas presenta su mayor costo y menor accesibilidad. Sinembargo, sus ventajas detallan una especificidad del 100%. Es unprocedimiento ambulatorio, bien tolerado, permite el diagnóstico de toda lacavidad, con la evaluación sistemática del canal endocervical paraestadificación. Investigación en mujeres que utilizan tamoxifeno:El RR de desarrollar un cáncer de endometrio en pacientes con tamoxifeno es2 a 3 veces el de la población general. Este riesgo es dependiente de laduración del tratamiento y a dosis acumulativa. A pesar de ello, no serecomienda el uso de tests de screening en estas pacientes dado que no handemostrado el aumentar la detección de estadios más tempranos y puedeaumentar la tasa de estudios invasivos y costosos. (nivel de evidencia 4).La investigación endometrial de mujeres postmenopáusicas bajo tratamientocon tamoxifeno solo debe realizarse en aquellas con sintomatología, es decirmetrorragia. (evidencia clase C). Se prefiere en estos casos, como primeralínea de investigación la HSC con biopsia endometrial. (evidencia clase D). Otros exámenes complementarios incluyen la tomografía axialcomputada de pelvis y abdomen, la cistoscopía y la rectosigmoideoscopía;estudios necesarios ante la sospecha de estadios avanzados.PRECURSORES del CANCER de ENDOMETRIOCon frecuencia se descubren diversas distorsiones de la arquitectura yproliferaciones epiteliales, así como estratificación del endometrio –hiperplasias endometriales – cuando se evalúan pacientes por cáncerendometrial. Si bien, nunca se ha probado que sean premalignas, estaslesiones pueden evolucionar hasta un cáncer. En un estudio de Kurman y col.evaluando hiperplasias endometriales, evidenciaron un 1,6% de carcinomas enaquellas que carecían de atipia, mientras que un 23% de las que tenían atipias

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 9 de 37desarrollaron un carcinoma. Estos datos confirman la importancia de la atipiacitológica como primer factor a tomar en cuenta cuando se hacen eleccionesterapéuticas. Así, por ejemplo, una mujer con hiperplasia compleja y atipíacitológica, la histerectomía es el tratamiento de elección, no sólo por laelevada probabilidad de que estas lesiones progresen a pesar del tratamientohormonal, sino también porque el riesgo de un carcinoma verdadero ocultopuede ser de hasta el 10 al 15% en estas pacientes. Las pacientes conhiperplasia simple documentada con atipia o sin ella y aquellas con hiperplasiacompleja sin atipia pueden ser consideradas candidatas para lahormonoterapia.CLASIFICACIÓN CELULAREl tipo de célula más común del cáncer endometrial es el adenocarcinomaendometrioide que está compuesto de elementos epiteliales glandularesmalignos; la mezcla de metaplasias escamosas es común. Los tumoresadenoescamosos contienen elementos malignos de epitelio glandular yescamoso; el carcinoma de células claras y el carcinoma seroso papilar delendometrio son tumores de histología similar a los observados en el ovario yen la trompa de Falopio, y el pronóstico es peor para estos tumores Rarasveces se encuentran tumores mucinosos, escamosos e indiferenciados. Acontinuación se ofrece una relación de la frecuencia con que se manifiestan lostipos de células de cáncer endometrial:1. Endometrioide (75%-80%) Adenocarcinoma ciliado Adenocarcinoma secretorio Papilar Adenocarcinoma con diferenciación escamosa• Adenoacantoma• Adenoescamoso2. Seroso papilar uterino (

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-33. Mucinoso (1%)4. Células claras (4%)Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 10 de 375. Células escamosas (< 1%)6. Mixtos (10%)7. IndiferenciadoESTADIFICACIONLa estadificación es quirúrgica, se requiere una histerectomía para determinarel grado de invasión del miometrio, debe realizarse citología peritoneal previaa cualquier maniobra quirúrgica. La siguiente clasificación quirúrgica ha sidoadoptada por la Federación Internacional de Ginecología y Obstreticia (FIGO1988) y por el Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC). Sinembargo, la estadificación clínica adoptada en 1976 todavía debe utilizarsecuando las pacientes son inoperables o cuando no es posible completar toda laestadificación quirúrgica. Si se sospecha un estadio III o IV clínico, puededecidirse utilizar el sistema clínico para iniciar la radioterapia antes decualquier intervención quirúrgica.Estadio IEl cáncer del endometrio en etapa I es el carcinoma limitado al cuerpo delútero.• Estadio IA: tumor limitado al endometrio.• Estadio IB: invasión a menos de la mitad del miometrio.• Estadio IC: invasión a más de la mitad del miometrio.Etadio IIEl cáncer del endometrio en estadio II afecta el cuerpo y el cuello uterino,pero no se ha extendido fuera del útero.• Estadio IIA: complicación glandular endocervical solamente.• Estadio IIB: invasión estromática cervical.

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 11 de 37Estadio IIIEl cáncer del endometrio en estadio III se extiende fuera del útero pero estálimitado a la pelvis verdadera.• Estadio IIIA: tumor invade la serosa y/o anexos y/o citología peritonealpositiva.• Estadio IIIB: metástasis vaginales.• Estadio IIIC: metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos y/oparaaórticos.Estadio IVEl cáncer del endometrio en estadio IV implica la mucosa vesical o intestinalo se ha metastatizado a sitios distantes.• Estadio IVA: invasión tumoral de la mucosa vesical y/o intestinal.• Estadio IVB: metástasis a distancia, incluso a ganglios linfáticosintraabdominales o inguinales.El cáncer del endometrio puede agruparse con respecto al grado dediferenciación del adenocarcinoma, de la siguiente manera:• G1: 5% o menos tienen características de crecimiento sólido noescamoso o no morular.• G2: de 6% a 50% tienen características de crecimiento sólido noescamoso o no morular.• G3: más del 50% tienen características de crecimiento sólido noescamoso o no morular .Clasificación de la FIGO para el cáncer del endometrio:• Estadio IA G123: tumor limitado al endometrio.• Estadio IB G123: invasión a menos de la mitad del miometrio.• Estadio IC G123: invasión a más de la mitad del miometrio.• Estadio IIA G123: complicación glandular endocervical solamente.• Estadio IIB G123: invasión estromática cervical.• Estadio IIIA G123: el tumor invade la serosa y/o anexos, y/o citologíaperitoneal positiva.

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 12 de 37• Estadio IIIB G123: metástasis vaginales.• Estadio IIIC G123: metástasis a ganglios linfáticos pélvicos y/oparaaórticos.• Estadio IVA G123: invasión tumoral de la mucosa vesical o intestinal ode ambas.• Estadio IVB: metástasis a distancia incluso a ganglios linfáticosintraabdominales o inguinales o a ambos.FACTORES PRONOSTICO y VIAS de DISEMINACIONLos factores pronóstico y de estadificación determinados por laestadificación quirúrgica en el cáncer de endometrio incluyen: Grado histológico del tumor Estirpe histològico del tumor. Profundidad de la invasión miometral Invasión linfovascular Número de mitosis por campo (de 10 X) Estado de los ganglios pelvianos y paraaórticos Presencia de células malignas en los lavados peritoneales Invasión cervical Extensión a los anexos Enfermedad intraperitoneal Receptores de estrógenos y progesteronaEl carcinoma endometrial se disemina a través de tres vías linfáticasseparadas: los linfáticos paracervicales y parametriales, los linfáticos ováricosy los linfáticos del ligamento redondo. Si bien el drenaje linfático del fondouterino y del cerviz dirige la mayoría de las metástasis hasta los gangliospelvianos, los ganglios paraaórticos también se encuentran en la vía de ladiseminación metastática a través de los vasos linfáticos ováricos (lig.infundibulopélvico). Como la vena ovárica izquierda drena en la vena renalizquierda es comprensible que puedan aparecer metástasis a distanciadirectamente en el abdomen superior. Los vasos linfáticos adyacentes al lig.redondo brindan una explicación anatómica para la aparición poco común decompromiso tumoral de los ganglios ilíacos externos y femorales. El hígado

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 13 de 37puede resultar afectado, ya sea por intercambio de los linfáticos paraaórticos yde la vena porta o más directamente por diseminación hematógena .Las características de propagación de la enfermedad dependen en parte delgrado de diferenciación celular. Los tumores bien diferenciados tienden alimitar su propagación a la superficie del endometrio; la diseminación almiometrio es menos común. En la paciente con tumor poco diferenciado, lainvasión del miometrio ocurre con mayor frecuencia. A menudo, la invasióndel miometrio es una indicación precursora de complicación de los ganglioslinfáticos y de metástasis distales y, por lo general, es independiente del gradode diferenciación. La propagación metastática se manifiesta con característicasdefinidas. La propagación a los ganglios pélvicos y paraaórticos es común.Puede metastatizar a puntos distales, afectando más comúnmente lospulmones, los ganglios inguinales y supraclaviculares, el hígado, los huesos, elcerebro y la vagina.Otro factor en estudio que se podría correlacionar con la propagacióntumoral extrauterina y ganglionar es el compromiso del espaciolinfáticocapilar descubierta en el examen histopatológico.Mediante la clasificación quirúrgica concienzuda, es posible categorizar laenfermedad en estadio I en 3 grupos de pronóstico. La paciente con tumor degrado 1, compromiso sólo del endometrio y sin evidencia de enfermedadintraperitoneal (es decir, propagación a los anexos o lavados positivos), correpoco riesgo (< 5%) de presentar compromiso ganglionar. En la paciente contumor de grado 2 ó 3, invasión de menos de la mitad del miometrio y sinenfermedad intraperitoneal, la incidencia de compromiso de los gangliospélvicos es de 5% a 9% y la de tener ganglios paraaórticos positivos es de 4%.Hay una gran probabilidad de que la paciente con invasión muscular profunda,tumor de grado alto y enfermedad intraperitoneal, o sin ella, padezca depropagación ganglionar: a los ganglios pélvicos, de 20% a 60% y a losganglios paraaórticos, de 10% a 30%. En un estudio orientado específicamentea los carcinomas en estadio I, grado 1, de tipo histológico favorable, seidentificaron 4 factores pronósticos adversos de significación estadística:invasión miometrial, invasión vascular, 8 mitosis o más por 10 campos dealta energía y ausencia de receptores de progesterona.

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 14 de 37Para la paciente que no presenta propagación extrauterina, los principalesdeterminantes de recidiva fueron la histología de grado 3 y la invasiónprofunda del miometrio. En este estudio, la frecuencia de recidiva seincrementó mucho con ganglios pélvicos positivos, metástasis a los anexos,citología peritoneal positiva, complicación del espacio capilar, complicacióndel istmo o del cuello uterino y, en particular, ganglios paraaórticos positivos(incluye todos los grados y toda profundidad de invasión). El 98% de los casoscon metástasis ganglionar aórtica se observó en pacientes con gangliospélvicos positivos, metástasis intraabdominal o invasión tumoral del tercioexterior del miometrioCuando la única evidencia de propagación extrauterina es la citologíaperitoneal positiva, no se sabe con certeza cómo influirá en el resultado. Elvalor de la terapia dirigida hacia este hallazgo citológico no está bienfundamentado. La preponderancia de la evidencia, sin embargo, indicaría quela presencia de otra enfermedad extrauterina es necesaria antes de que seconsidere la posibilidad de administrar terapia postoperatoria adicional.Un informe encontró que el nivel de los receptores de progesterona es elindicador pronóstico de más importancia, por sí solo, de la supervivencia de 3años en la enfermedad en etapas clínicas I y II. El 93% de las pacientes connivel de receptor de progesterona mayor de 100 sobrevivieron sin enfermedad3 años en comparación con el 36% de aquellas con nivel menor de 100.Solamente la complicación cervical y la citología peritoneal resultaron servariables pronósticas significativas después de ajustar para el nivel de losreceptores de progesterona. Otros informes confirman la importancia delestado de los receptores hormonales como factor independiente de pronóstico.Además, se ha mostrado que la coloración inmunoquímica del tejidopreparado en parafina de los receptores de estrógeno y de los receptores deprogesterona se correlaciona con el grado de la Federación Internacional deGinecología y Obstetricia (FIGO) así como con la supervivencia. Basándoseen estos datos, se debe incluir cuando sea posible los receptores deprogesterona y de estrógeno, evaluados ya sea por métodos bioquímicos oinmunohistoquímicos, en la evaluación de los pacientes en estadios I y II. Seha observado que la expresión del oncogen, la ploidía del ADN y la fracciónde células en fase-S también son indicadores pronósticos del resultado clínico.

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 15 de 37Por ejemplo, la sobreexpresión del oncogen HER-2/neu ha sido relacionadacon un pronóstico global precario.ASPECTOS GENERALES DE LAS OPCIONES DE TRATAMIENTOEstadio ISe requiere el diagnóstico histopatológico preoperatorio para diferenciarentre los tumores de bajo y alto riesgo de metástasis ganglionar. Los estudiospor imágenes pueden ser útiles para determinar la profundidad de la extensióny el compromiso cervical, así como la sospecha de adenopatías positivas.(evidencia clase C). Por lo general, la paciente con cáncer del endometrioque tiene la enfermedad localizada se puede curar mediante la histerectomíaextrafacial y la salpingooforectomía bilateral. La linfadenectomía pelviana yparaaórtica continúa siendo controversial. Existe poca evidencia que aceptesu beneficio terapéutico, pero puede ser utilizado para seleccionar mujeres conadenopatías positivas para radioterapia (evidencia clase C). Por lo tanto, elsampling pelviano es de dudoso valor como rutina, pero debe realizarselinfadenectomía completa en aquellos casos con factores pronóstico de altoriesgo. Las indicaciones para el muestreo aórtico incluiría: adenomegaliassospechosas, anexos aumentados con sospecha de invasión, tumores de altogrado con invasión de más de la mitad del miometrio. Las pacientes consubtipos histológicos de células claras, seroso papilar o carcinosarcomastambién son candidatas para el sampling ganglionar. El resultado de unensayo aleatorio sobre el uso de radioterapia adyuvante en pacientes conenfermedad en estadio I no mostró mejoría alguna en cuanto a lasupervivencia pero sí mostró aumento significativo de la morbilidad. Laenfermedad de bajo riesgo no requiere tratamiento radiante adyuvante como sedemostró en un estudio de cohorte danés con un 96% de sobrevida a 5 años.Sin embargo, otro estudio de países bajos (PORTEC) demostró unasignificativa disminución de la incidencia de recurrencia vaginal a los 5 años

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 17 de 37deberían recibir radioterapia postoperatoriab) RIESGO INTERMEDIO: IA – IB G3; IC – G1, 2,3 y IIAEn este grupo la recomendación es agregar a la cirugíaanteriormente descripta la linfadenectomía pelviana y/oparaórtica.En el momento actual la indicación de radioterapiapostoperatoria depende del hallazgo de ganglios (+).No hay uniformidad de criterios con respecto a laradioterapia postoperatoria cuando los ganglios son (-)c) ALTO RIESGO: el resto de los estadios.Se indica tratamiento adyuvante con radioterapia y/oquimioterapia.Se han evaluado algunos agentes progestacionales como terapia adyuvanteen un ensayo clínico aleatorio de la enfermedad en estadio I y se ha mostradoque no ofrecen ninguna ventaja al paciente. Pero estos estudios no seclasificaron según el nivel del receptor de progesterona del tumor primario.No existe evidencia que soporte su utilización (Evidencia clase A). No se harendido informe de ningún ensayo clínico que haya utilizado progestinasadyuvantes en la enfermedad más avanzada. Se aconseja determinar el nivelde los receptores de progesterona del tumor primario y, si están elevados,pensar en la posibilidad de que el paciente participe en un ensayo clínicoadyuvante apropiado. Si no hay ningún ensayo clínico disponible, lainformación sobre los receptores del tumor primario puede ser útil para guiarla terapia en caso de que recurra la enfermedad.

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 18 de 37Algoritmo para el carcinoma de endometrio histológicamenteconfirmado :Laparotomía de estatificaciónRiesgo intermedio G3Bajo riesgo G1 – G2Estatificación quirurgicaLavado peritonealHisterectomía total extrafacial +Salpingooforectomia bilateralLinfadenectomía pelvianaEstatificación quirurgicaLavado peritonealHisterectomía total extrafacial+Salpingooforectomia bilateralCONGELACIONsi ganglios (-)(+)y serosa intactasi gangliosmitad externamitad internaNo requiereRadioterapiaadyuvanteRADIOTERAPIAadyuvantelinfadenectomíafin de cirugiaLa histerectomía vaginal asistida laparoscópicamente está permitida paracirujanos experimentados en tumores de bajo riesgo, con probabilidad deconversión a laparotomía, de evidenciarse mayor extensión de la enfermedad.

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 19 de 37Puede realizarse, a su vez, la linfadenectomía laparoscópica si laestadificación quirúrgica lo requiereEstadio IILas pacientes con estadios II clínicamente oculto se manejan generalmenteen forma similar al estadio I. Es decir que la enfermedad en estadio IIA(compromiso glandular endocervical solamente) se puede tratar de igual formaque la enfermedad en estadio I.Sin embargo, pacientes con diagnóstico de cáncer de endometrio estadío II, lacirugía de elección es la histerectomía radical de Wertheim Meigs (conlinfadenectomía pelviana y sampling aórtico selectivo).Si la cirugía no se consideró posible inicialmente, puede realizarseradioterapia externa e intracavitaria seguida luego de histerectomía radical conlinfadenectomía selectiva.Estadio IIIOpciones de tratamiento estándar:En general, estas pacientes se tratan con cirugía y radioterapia. Pueden serinoperables si el tumor se extiende a la pared pélvica y, en ese caso, debentratarse con radioterapia. El abordaje usual es usar una combinación deradioterapia de haz externo y radioterapia intracavitaria. Las pacientes que noson candidatas para cirugía o irradiación se pueden tratar con agentesprogestacionales. La radioterapia postoperatoria se usa en las pacientes que secreía que tenían enfermedad más localizada (etadio clínico I o II) pero en lasque se encuentra durante la histerectomía que tienen ganglios linfáticos oanexos positivos.Los estadíos III debido a compromiso anexial deben ser tratados con cirugíasin radioterapia preoperatorio. En algunos de estos casos hasta podríaevidenciarse que no se trataría de un metástasis de un carcinoma endometrialsino un cáncer de ovario concomitante.

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 20 de 37Algunos estudios de los modelos de fracaso han observado una alta tasa demetástasis distantes a sitios abdominales superiores y extraabdominales. Poreste motivo, las pacientes en estadio III pueden ser aptas para participar enensayos clínicos innovadoresEstadio IVOpciones de tratamiento estándar:El tratamiento del cáncer del endometrio en etadio IV se determina según elsitio de la enfermedad metastática y los síntomas relacionados con este sitio.En la enfermedad pélvica voluminosa, se usa la radioterapia que consiste enuna combinación de irradiación de haz externo e irradiación intracavitaria.Cuando hay metástasis distantes, especialmente metástasis pulmonares, seindica y es útil la terapia hormonal.El tratamiento hormonal más común ha sido el de agentes progestacionalesque producen respuestas antitumorales favorables hasta en 15% a 30% de laspacientes. Estas respuestas se asocian con una mejora significativa de lasupervivencia. Se ha identificado receptores hormonales de progesterona yestrógeno en los tejidos del carcinoma endometrial. La respuesta a lashormonas está correlacionada con la presencia de receptores hormonales y sunivel y con el grado de diferenciación tumoral. Los agentes progestacionalesestándar son hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona (Provera) y megestrol.Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:No existe un programa quimioterapéutico estándar para las pacientes concáncer uterino metastático a pesar de que la doxorubicina manifiesta actividad.Algunos estudios han mostrado actividad en las combinaciones que contienendoxorubicina, aunque ninguna comparación prospectiva de la quimioterapiacon un sólo agente contra la quimioterapia combinada ha mostrado lasuperioridad de las combinaciónEl paclitaxel ha mostrado actividad y está en evaluación

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 21 de 37Debe considerarse que todas las pacientes con enfermedad avanzada son aptaspara participar en ensayos clínicos que evalúan la terapia con un solo agente ola terapia de combinación para esta enfermedad.Cáncer recurrente del endometrioLos factores que influyen sobre la recidiva del carcinoma endometrial son laextensión de la enfermedad en el momento del tratamiento inicial, el grado dediferenciación del tumor, si el tratamiento primario ha sido adecuado, larespuesta individual del huésped y la presencia de otros factores de alto riesgo,incluso la edad de la paciente. Más de dos tercios de todos los tumoresrecidivantes se desarrollan dentro de los 2 años del tratamiento inicial.Para la paciente que no presenta propagación extrauterina, los principalesdeterminantes de recidiva son la histología de grado 3 y la invasión profundadel miometrio.En el caso de recidivas localizadas (ganglios linfáticos pélvicos yperiaórticos) o metástasis distales en sitios determinados, la irradiación puedeser una terapia paliativa eficaz. En casos aislados, la irradiación pélvica puedeser curativa en la recurrencia puramente vaginal cuando no se ha usadoradiación antes. Las pacientes que presentan receptores de estrógeno yprogesterona positivos son las que mejor responden a la terapia de progestinas.Entre 115 pacientes con cáncer avanzado del endometrio que fueron tratadascon progestinas, respondieron al tratamiento 75% (42 de 56) de aquellas en lasque se detectaron receptores tumorales de progesterona antes del tratamiento,comparadas con sólo 7% de las que no tenían receptores de progesteronadetectables (4 de 59). El estado tumoral pobre en receptores puede predecirtanto la respuesta desfavorable a las progestinas como mejor respuesta a laquimioterapia citotóxica. La evidencia indica que el tamoxifeno (20 mg dosveces al día) produce una tasa de respuesta de 20% en quienes no responden ala terapia estándar de progesterona. Se recomienda la participación en ensayosclínicos para las pacientes que presentan recurrencia con metástasis distantes yque no responden a la terapia hormonal. La doxorrubicina es el agenteantitumoral más activo que se usa: hasta un tercio de las pacientes conenfermedad metastática responden bien, pero temporalmente, a este fármaco.El paclitaxel también manifiesta actividad significativa

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 22 de 37PRONOSTICO Y SOBREVIDA‣Estadío I 72,3%‣Estadío II 56,4%‣Estadío III 31,5%‣Estadío IV 10,5%Sin embargo, las tasas de supervivencia varían dependiendo no solo delestadio sino también del grado diferenciación y del compromiso miometral.Tal es así, que se han observado tasas de supervivencia a 5 años del 77,7%para carcinomas estadio I que descendieron al 58,5% para igual estadio ytumores poco diferenciados. En otra serie se observó una evidencia similar encuanto al compromiso miometral, ya que tumores estadio Ia con unasupervivencia del 82,4% disminuyó al 66,8% para un compromiso miometralmayor al 50%. Por otro lado, se han reportado una supervivencia del 81% enestadio I sin compromiso ganglionar, mientras que otros casos con estadioclínico I con cáncer histológicamente comprobado en ganglios regionalestuvieron un índice de supervivencia a 5 años del 36,4%. De todos estos datossurge la importancia de la estadificación quirúrgica. Se puede demostrarmediante el análisis de datos de la FIGO que una paciente con un tumor biendiferenciado en estadio quirúrgico Ia presenta una posibilidad superior al 95%de sobrevivir a su enfermedad, mientras que su contrapartida con una lesiónpoco diferenciada con invasión profunda tiene una probabilidad inferior al65% a los 5 años.

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 23 de 37SEGUIMIENTO‣Anamnesis y examen fisico,incluyendo examen pelviano, frotis dePap del manguito y examen rectal‣Radiografía de tórax‣Ecografía / TAC‣Examen de detección para cáncer decolon.Cada 3 meses durante 2 años, luegocada 6 meses durante 3 años y despuésanualmente de por vida.Cada 6 meses durante 5 años y luegoanualmente.Solo si está indicado clínicamente.Cada 2 añosRecomendaciones de la American Cancer Society (ACS) parapacientes de alto riesgo:La ACS recomienda el screening para cáncer de endometrio anual conbiopsia endometrial en mujeres mayores de 35 años con antecedentes o conriesgo de cáncer hereditario colorrectal no polipoide. Dichas pacientes debenser informadas sobre los síntomas, riesgos, beneficios y limitaciones delscreening para la detección temprana del cáncer de endometrio. Deben serinformados también que estas recomendaciones se basan en opiniones deexpertos ya que no existe evidencia científica al respecto. A aquellas mujeressin deseos de paridad que son sometidas a cirugía por cáncer colorrectal, se lesdebe ofrecer la opción de una histerectomía profiláctica, que pueda reducir elriesgo de cáncer de endometrio. La ooforectomía profiláctica para reducir elriesgo de cáncer de ovario, también debería ser ofrecida.En la reunión de 1991 del grupo colaborativo internacional (ICG) se definióque el cáncer hereditario colorrectal no polipoide incluye:‣ Al menos 3 familiares con verificación histológica colorrectal,siendo uno de ellos familiar de 1er grado; debe excluirse laadenomatosis polipoidea familiar.‣ Deben ser afectadas 2 generaciones sucesivas.

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 24 de 37‣ Al menos uno de dichos casos debe diagnosticarse antes de los 50años.En la reunión de 1996 se agregó:‣ Antecedentes de cáncer de colon diagnosticado antes de los 40 años.‣ Antecedentes de alta incidencia de tumores asociados a cáncerhereditario colorrectal no polipoideo.SARCOMASLos sarcomas uterinos comprenden menos del 1% de los cánceresginecológicos y del 2% a 5% de todas los carcinomas uterinos. Estos tumoressurgen principalmente de dos tejidos distintos: 1) leiomiosarcoma de músculomiometrial y 2) mesodérmico (mülleriano) y sarcomas estromáticos delepitelio del endometrio. El único factor etiológico documentado en 10% a25% de estos carcinomas es la radiación pelviana previa, a menudoadministrada entre pacientes con hemorragias uterinas benignas hace 5 a 25años.Clasificación celularLos tipos histológicos más comunes de sarcomas uterinos son:• Carcinosarcoma (sarcomas mesodérmicos mixtos - 50%).• Homólogos• Heterólogos• Leiomiosarcoma (30%).• Sarcoma estromático del endometrio (15%).• Otros (hemangiopericitoma, angiosarcoma, etc)La nueva clasificación de neoplasia uterina de la Sociedad Internacional dePatólogos Ginecológicos emplea el término carcinosarcoma para todas lasneoplasias uterinas primarias que contienen elementos malignos de

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 25 de 37apariencias microscópicas tanto epiteliales como estromáticas livianas,independientemente de la presencia de elementos heterólogos malignosESTADIFICACIONLa clasificación FIGO con IV estadios para el carcinoma de endometrio se haaplicado al sarcoma uterinoDIAGNÓSTICOLa hemorragia vaginal anómala es el síntoma de presentación más frecuente,puede variar desde una metrorragia perimenopáusica hasta una menorragiaprofusa. El dolor pelviano constituye un síntoma hasta en un tercio de laspacientes, es tipo cólico asociado con la evacuación de coágulos o el prolapsode una masa sarcomatosa a través de un cuello uterino borrado. Esta tríadade metrorragia de la postmenopausia dolorosa en una paciente con tejidofriable que prolapsa a través del cuello uterino es sumamente sugestiva de unsarcoma mesodérmico mixto.El agrandamiento uterino que se considera compatible con diagnóstico deleiomioma uterino benigno ocurre en un 17 a un 48% de las pacientescomunicadas, por lo que un útero que crece durante un período de observaciónes un signo de advertencia clínica.La sospecha clínica suele confirmarse por la toma de un muestra deendometrio.Aspectos generales de las opciones de tratamientoLas pacientes con el diagnóstico preoperatorio de sarcoma uterino seconsideran candidatas para una histerectomía abdominal, salpingooforectomíabilateral y linfadenectomía selectiva pelviana y periaórtica. Los lavadoscitológicos se obtienen de la pelvis y el abdomen. Se realizan exámenesminuciosos del diafragma, omento y región superior del abdomen.No existe evidencia firme de un estudio prospectivo que indique que laquimioterapia adyuvante o la radioterapia sean beneficiosas para los pacientescon sarcoma uterino. Sin embargo, debido a que el riesgo de recidiva es alto

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 26 de 37inclusive con presentaciones localizadas, muchos médicos han considerado eluso de quimioterapia adyuvante o radioterapiaEstadio IOpciones de tratamiento estándar:1. Cirugía (histerectomía abdominal total, salpingooforectomía bilateral yinfadenectomía selectiva pélvica y periaórtica).2. Cirugía más irradiación pelviana.3. Cirugía más quimioterapia adyuvante.En un estudio no aleatorio del Gynecologic Oncology Group (GOG) laspacientes con carcinosarcoma en etadios I y II que tuvieron radiaciónpelviana, presentaron una reducción significativa de recidivas dentro delcampo de radiación pero no presentaron ninguna alteración en lasupervivencia. Un estudio no aleatorio extensivo demostró mejoría en lasupervivencia y una tasa de fracaso local inferior entre las pacientes contumores müllerianos mixtos después de radioterapia postoperatoria externa eintracavitaria. Parece que un estudio no aleatorio demuestra beneficios paraterapia adyuvante con cisplatino y doxorubicinaEstadio IIOpciones de tratamiento estándar:1. Cirugía (histerectomía abdominal total, salpingooforectomía bilateral ylinfadenectomía selectiva pélvica y periaórtica).2. Cirugía más irradiación pelviana.3. Cirugía más quimioterapia adyuvante.Estadio IIIOpciones de tratamiento estándar:

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 27 de 371. Cirugía (histerectomía abdominal total, salpingooforectomía bilateral,linfadenectomía selectiva pélvica y periaórtica y resecciónmacroscópica de todo el tumor).2. Cirugía más irradiación pelviana.3. Cirugía más quimioterapia adyuvante.Las pacientes que presentan enfermedad cuantificable han sido tratadas enuna serie de estudios en fase II por el Grupo de Oncología Ginecológica(GOG). En estudios por separado de pacientes previamente no tratados conquimioterapia, la ifosfamida tuvo una tasa de respuesta de 32.2% entre lostumores mesodérmicos mixtos y una tasa de respuesta parcial de 17.2% entreleiomiosarcomas. El GOG también ha completado una comparación aleatoriade ifosfamida con o sin cisplatino para terapia de primera línea de pacientescon carcinosarcoma cuantificable avanzada o recidivante (sarcomasmesodérmicos mixtos. El estudio demostró una tasa de respuesta más alta y unmayor tiempo de supervivencia sin que la enfermedad progrese en el grupoque utilizó la terapia combinada. Sin embargo la supervivencia no mejoró alañadirse cisplatino, y los autores concluyeron que el uso de la combinación nose justificaba debido al aumento de los efectos tóxicos. (evidencia grado A).Estadio IVActualmente no existe ninguna terapia estándar para pacientes conenfermedad en etapa IV. Estas pacientes pueden ser ingresadas en ensayosclínicos investigacionalesLa doxorubicina combinada con dacarbazina o ciclofosfamida no es másactiva que la doxorubicina sola para la enfermedad avanzada. El cisplatinotiene actividad como terapia de primera línea y actividad mínima como terapiade segunda línea para los pacientes con carcinosarcomas (tumoresmesodérmicos mixtos), pero es inactivo como terapia de primera o segundalínea para leiomiosarcoma

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 28 de 37PRONOSTICOEl pronóstico para pacientes con sarcoma uterino depende principalmentedel grado de la enfermedad al momento del diagnóstico. Para carcinosarcomas(tumores mesodérmicos mixtos), la ubicación ístmica o cervical, invasión delespacio vascular linfático, histología de células serosas y claras y carcinomasde grados 2 ó 3 son todos factores importantes en la predicción de enfermedadmetastática al momento de la cirugía inicial. Estos factores, junto con lapropagación anexial, metástasis a los ganglios linfáticos, tamaño del tumor,hallazgos citológicos peritoneales y la profundidad de invasión miometrial secorrelacionan con intervalos libres de progresión. La presencia o ausencia deelementos heterólogos estromáticos, los tipos de tales elementos, el grado delos componentes estromáticos y la actividad mitótica de los componentesestromáticos no tienen ninguna relación con la presencia o ausencia demetástasis en la exploración quirúrgica. Sin embargo, en un estudio realizado,las mujeres con un componente sarcomatoso bien diferenciado ocarcinosarcoma tuvieron intervalos libres de progresión significativamentemás largos que aquéllas con sarcomas que oscilaban entre moderados yprecariamente diferenciados tanto para los tipos homólogos como para lostipos heterólogos. La tasa de recurrencia fue de 44% para los tumoreshomólogos y de 63% para los tumores heterólogos. El tipo de sarcomaheterólogo no tuvo ningún efecto en el intervalo libre de progresión. Paraleiomiosarcomas, algunos consideran que el tamaño tumoral es el factorpronóstico de mayor importancia; pacientes con tumores mayores de 5centímetros en diámetro máximo tienen un pronóstico precario. Sin embargo,en un estudio del Grupo Oncológico Infantil, el índice mitótico fue el únicofactor que tuvo una relación importante con el intervalo libre de progresión.Los leiomiosarcomas que correspondan a otros factores de pronósticoconocidos pueden ser más agresivos que los carcinosarcomascorrespondientes. La supervivencia a 5 años para los pacientes conenfermedad en etapa I limitada al cuerpo es aproximadamente de 50% versus0% a 20% para las etapas restantes.La cirugía sola puede ser curativa si la malignidad está contenida dentro delútero. El valor de la radiación pelviana no ha sido establecido. Los estudiosactuales constan principalmente de pruebas quimioterapéuticas en fase II paraenfermedad avanzada. No se ha establecido la eficacia de quimioterapia

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAGin-3Diagnóstico y tratamiento del cáncer de Año 2008 - Revisión: 0endometrio Página 29 de 37adyuvante después de resección completa (etapas I y II) en una pruebaaleatoria. No obstante, otras pruebas no aleatorias han reportado mejoría en lasupervivencia después de quimioterapia adyuvante con o sin radioterapiaSarcoma uterino recurrenteAl igual que en el estadio IV, actualmente no existe ninguna terapia estándarpara estas pacientes con enfermedad recurrente.Para las pacientes con carcinosarcoma que tienen recidiva localizada a lapelvis que se ha confirmado por tomografía axial computarizada, la radiaciónpuede ser un procedimiento de paliación eficaz. Las pruebas clínicas en fases Iy II son apropiadas para las pacientes que recaen con metástasis distante y queno responden a pruebas clínicas primarias en fase II. La terapia de dosiselevadas con hormona de progesterona puede ser de algún beneficio para laspacientes con sarcoma estromático de grado bajo

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