Capítulo 33. Toxicología - Instituto Nacional de Seguridad e Higiene ...

HERRAMIENTAS Y ENFOQUESinadecuada de protooncogenes como el myc y el ras, y/o ladesactivación de genes supresores de tumores que se han identificadorecientemente, como el p53. La expresión anómala deuno u otro tipo de gen anula los mecanismos con que normalmentelas células controlan la proliferación y/o diferenciacióncelular.La mayoría de los datos experimentales indica que el desarrollodel cáncer tras exposición a compuestos electrófilos esrelativamente infrecuente. Ello puede explicarse en parte por lacapacidad intrínseca de la célula de reconocer y reparar el ADNdañado o por la imposibilidad de sobrevivir que tienen lascélulas cuyo ADN está dañado. Durante la reparación se eliminael nucleótido de la lesión y otros nucleótidos contiguos y (utilizandola otra hebra como molde) se sintetiza un nuevo fragmentode ADN que se coloca en su lugar. Para que sea eficaz, lareparación del ADN debe producirse de manera muy precisacon anterioridad a la división celular, antes de que la mutaciónpueda propagarse.Los estudios clínicos han demostrado que las personas condefectos heredados en su capacidad de reparar el ADN dañadosuelen desarrollar cáncer y/o anomalías de desarrollo a unaedad temprana (Tabla 33.4). Esos ejemplos proporcionan sólidosargumentos en el sentido de que la acumulación de daños alADN está relacionada con la enfermedad humana. Análogamente,agentes que promueven la proliferación celular (como elacetato de tetradecanoilforbol) incrementan con frecuencia lacarcinogénesis. En el caso de esos compuestos, la mayor probabilidadde transformación neoplásica puede ser una consecuenciadirecta del menor tiempo de que dispone la célula parallevar a cabo la adecuada reparación del ADN.Las primeras teorías sobre la forma en que las sustanciasquímicas interactúan con el ADN se remontan a los estudios quese realizaron durante el desarrollo del gas mostaza con finesbélicos. Se amplió después el conocimiento de estos procesoscuando se trató de identificar agentes anticarcinógenos quedetuvieran selectivamente la replicación de células tumorales enrápida división. La mayor preocupación de la opinión públicapor los peligros ambientales ha impulsado nuevas investigacionessobre los mecanismos y consecuencias de la interacciónde sustancias químicas y material genético. En la Tabla 33.5figuran ejemplos de diversos tipos de sustancias químicas quecausan genotoxicidad.• INMUNOTOXICOLOGIAINMUNOTOXICOLOGIAJoseph G. Vos y Henk van LoverenLas funciones del sistema inmunitario son proteger al cuerpo deagentes infecciosos invasores y realizar una labor de vigilanciainmunitaria frente a la aparición de células tumorales. El sistemainmunitario consta de una primera línea de defensa que es noespecífica, y que puede iniciar directamente reacciones de efectores,y de una parte específica adquirida en la que los linfocitos yanticuerpos poseen la capacidad específica de reconocer el antígenoy reaccionar a él.Se ha definido la inmunotoxicología como “la disciplina queestudia los hechos que pueden desembocar en efectos nodeseados como resultado de la interacción de los xenobióticoscon el sistema inmunitario. Esos hechos no deseados puedendeberse a 1) un efecto directo y/o indirecto del xenobiótico (y/ode su producto de biotransformación) sobre el sistema inmunitario,o 2) una respuesta inmunológica del huésped al compuestoy/o su o sus metabolitos, o a antígenos del huésped modificadospor el compuesto o sus metabolitos” (Berlin y cols. 1987).Cuando el sistema inmunitario actúa como diana pasiva delas agresiones químicas, el resultado puede ser una reducción dela resistencia a las infecciones y a determinadas formas deneoplasia, o una desregulación/estimulación inmunitaria quepuede agravar la alergia o la autoinmunidad. Cuando el sistemainmunitario responde a la especificidad antigénica del xenobióticoo del antígeno del huésped modificado por el compuesto, latoxicidad puede ponerse de manifiesto en forma de alergias oenfermedades autoinmunitarias.Se han desarrollado modelos animales para investigar lainmunosupresión inducida por sustancias químicas, y algunos deesos métodos se han validado (Burleson, Munson y Dean 1995;IPCS 1996). Para la realización de ensayos se adopta un enfoqueen tres niveles a fin de hacer una selección adecuada entre elenorme número de pruebas de que se dispone. En general, elobjetivo del primer nivel es identificar los inmunotóxicos potenciales.Si se identifica una inmunotoxicidad potencial, se realizanensayos de un segundo nivel para confirmar y caracterizar mejorlos cambios observados. Las investigaciones de tercer nivelcomprenden estudios especiales sobre el mecanismo de accióndel compuesto. En esos estudios con animales de laboratorio sehan identificado varios xenobióticos como inmunotóxicos queproducen inmunosupresión.La base de datos sobre los trastornos de la función inmunitariaen los humanos por efecto de sustancias químicas ambientaleses limitada (Descotes 1986; National Research Council,Subcommittee on Immunotoxicology 1992). En los estudiosclínicos y epidemiológicos encaminados a investigar el efecto deesas sustancias sobre la salud humana se han utilizado poco losmarcadores de inmunotoxicidad. Como esos estudios tampocohan sido frecuentes, su interpretación no suele permitir extraerconclusiones inequívocas, debido por ejemplo al carácter nocontrolado de la exposición. Por esa razón, en la actualidad lasdecisiones sobre peligros y riesgos se basan en evaluaciones de lainmunotoxicidad en roedores que después se extrapolan a losseres humanos.Las reacciones de hipersensibilidad, en especial el asma alérgicoy la dermatitis por contacto, son importantes problemas desalud laboral en los países industrializados (Vos, Younes y Smith1995). El fenómeno de la sensibilización por contacto se investigóen primer lugar en la cobaya (Andersen y Maibach 1985),que hasta hace poco ha sido la especie preferida para los ensayosde predicción. Hay muchos métodos de ensayo con cobayas, ylos más utilizados son el ensayo de maximización y la prueba deoclusión de Buehler. Estos ensayos con cobayas y los nuevosmétodos que se han desarrollado en los ratones, como laspruebas de inflamación de la oreja y el ensayo de ganglios linfáticoslocales, proporcionan al toxicólogo los instrumentos necesariospara evaluar el peligro de sensibilización cutánea. Muydistinta es la situación en lo que se refiere a la sensibilización deltracto respiratorio: no hay por el momento métodos bien validadoso ampliamente aceptados para identificar los alergenosrespiratorios químicos, aunque en la cobaya y el ratón se haavanzado en el desarrollo de modelos animales para la investigaciónde la alergia respiratoria de origen químico.Los datos sobre seres humanos indican que los agentesquímicos, en particular los fármacos, pueden causar enfermedadesautoinmunitarias (Kammüller, Bloksma y Seinen 1989).Hay algunos modelos de enfermedades autoinmunitariashumanas que se basan en la experimentación con animales. Esosmodelos comprenden tanto la patología espontánea (porejemplo el lupus eritematoso sistémico en el ratón negro deNueva Zelanda) como fenómenos de autoinmunidad inducidospor inmunización experimental con un autoantígeno de reaccióncruzada (por ejemplo, la artritis inducida por el coadyuvanteH37Ra en las ratas de la estirpe Lewis), y se aplican en la33. TOXICOLOGIAENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 33.39 INMUNOTOXICOLOGIA 33.39