Informe Técnico N 46 Tetrizolina + Neomicina + Gramicidina + ...

MINISTERIO DE SALUDDIRECCION GENERAL DEMEDICAMENTOS INSUMOS Y DROGAS“Decenio de las Personas con Discapacidad en el Perú”“Año del Deber Ciudadano”INFORME TECNICO Nº 46 - 2007Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona0.005g /0.00005g/0.001g/0.0015g(solución oftálmica)II. EVALUACION DE LA SOLICITUD:Alternativas del PNME: 1ATC/DCI: 2DDD: 2Inclusión en la Lista de Medicamentos Esencialesde la OMS: 3Gentamicina 3mg/mL sol oftSulfacetamida sódica 150mg/ml sol oftCiprofloxacina 0.3% sol oftS01CA01No se consignaNo está incluidoFecha de búsqueda bibliográfica: Diciembre 2007Condición(es) clínicas evaluadas:Infecciones ocularesINTRODUCCION• Se estima que entre el 2% y el 5% de todas las consultas de la práctica general se relacionancon el ojo. 4 Uno de los trastornos oculares observados con mayor frecuencia en la atenciónprimaria es la conjuntivitis infecciosa aguda, que tiene generalmente una etiología viral obacteriana. 5 La infección de la conjuntiva produce varios síntomas locales que incluyen ojosenrojecidos, secreción y malestar. 6• La causa de la conjuntivitis viral es generalmente la infección por adenovirus. Es contagiosa ycausa muchas de las enfermedades epidémicas que ocurren en los niños en edad escolar. Lainfección por adenovirus es autolimitante.• La conjuntivitis bacteriana se debe frecuentemente a la infección por Haemophilus influenzae,Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus. 7,8,9 También se le consideraautolimitante. 5,6,9 Sin embargo, en la práctica clínica los antibióticos se consideranaconsejables ya que parecen acelerar la recuperación, reducir la recaída y pueden prevenir lascomplicaciones importantes que ponen riesgo la visión como la celulitis orbitaria, la queratitis yla panoftalmitis. 10_____________________________________________________________________________________________Calle Crnl. Odriozola Nº 103-111-San Isidro. Telefax Nº 4228455. Teléfono: 422-9200 anexo 411e-mail: urm@digemid.gob.pehttp:// www.digemid.minsa.gob.pe3

MINISTERIO DE SALUDDIRECCION GENERAL DEMEDICAMENTOS INSUMOS Y DROGAS“Decenio de las Personas con Discapacidad en el Perú”“Año del Deber Ciudadano”• Como suele ser difícil de diferenciar clínicamente la conjuntivitis bacteriana de la viral, 7 a la parque los hisopados del ojo pueden no considerarse prácticos, muchos médicos tratan todos loscasos presuntivos de conjuntivitis infecciosa con un antibiótico de amplio espectro. Lostratamientos con antibióticos tópicos se usan con más frecuencia, incluso algunos asociandoun esteroide. 10FARMACOLOGIA• La dexametasona y sus derivados (fosfato sódico de dexametasona y acetato dedexametasona) son glucocorticoides sintéticos usados como anti-inflamatorios o agentesinmunosupresores. Dexametasona presenta escasa actividad mineralocorticoide. Por su efectoglucocorticoide es 20-30 veces más potente que la hidrocortisona y 5-7 veces más que laprednisona. Actualmente se encuentra disponible para su administración por vía oral,parenteral, tópica y oftálmica. 11,12• En relación al mecanismo de acción, la dexametasona cruza la membrana celular para unirse areceptores específicos citoplasmáticos. Esta unión induce cambios en la transcripción ysíntesis de proteínas. Asimismo inhibe la infiltración de leucocitos en el lugar de inflamación,interfiere en las funciones de mediadores de la respuesta inflamatoria y suprime la respuestainmune humoral. Aparentemente se inhiben las lipocortinas, enzimas que controlan laformación de prostaglandinas y leucotrienos ya que no se permite la liberación del ácidoaraquidónico que es el precursor de ambas. 11,12• Con respecto a la farmacocinética, la dexametasona se absorbe rápidamente a partir de la víaoral. El efecto pico, luego de la administración oral, se logra hacia en una o dos horas. Labiodisponibilidad sistémica posterior a la aplicación tópica va a depender del estado de la pielen el lugar de aplicación. La absorción estará aumentada en regiones donde la piel seencuentra dañada o inflamada; así también donde ésta es más delgada (parpados, genitales,cara). Luego de la administración oftálmica, la dexametasona se absorbe a través del humoracuoso, con mínima absorción sistémica. La distribución y metabolismo de la dexametasonapor la aplicación oftálmica se produce a nivel local. 11,12• Según la FDA, la dexametasona en enfermedades de los ojos está indicado para casosalérgicos e inflamatorios, ya sean agudos o crónicos como: conjuntivitis alérgica, úlcera cornealmarginal, inflamación del segmento anterior, corioretinitis, uveítis posterior difusa, coroiditis,iritis, iridociclitis, queratitis, neuritis óptica y oftalmía simpática. 11,12• Neomicina es un antibiótico aminoglicósido derivado de cultivos de Streptomyces sp. Seadministra vía oral en casos de coma hepático o encefalopatía porto-sistémica a pesar que subiodisponibilidad es pobre. Usado frecuentemente como antibiótico tópico. No se recomiendasu uso parenteral ni en infecciones sistémicas por el alto riesgo de ototoxicidad. Presentaacción bactericida inhibiendo la síntesis de proteínas por unión irreversible a la subunidadribosomal 30S de las bacterias susceptibles. Según la FDA, no presenta indicación aprobadapara el uso oftálmico. 11,12_____________________________________________________________________________________________Calle Crnl. Odriozola Nº 103-111-San Isidro. Telefax Nº 4228455. Teléfono: 422-9200 anexo 411e-mail: urm@digemid.gob.pehttp:// www.digemid.minsa.gob.pe4

MINISTERIO DE SALUDDIRECCION GENERAL DEMEDICAMENTOS INSUMOS Y DROGAS“Decenio de las Personas con Discapacidad en el Perú”“Año del Deber Ciudadano”• Gramicidina es la mezcla de tres pares de antimicrobianos (gramicidina A, B y C) y esproducida por el crecimiento de una cepa de Bacillus brevis. El mecanismo de acción de lagramicidina consiste en incrementar la permeabilidad de la membrana celular de la bacteriapara el ingreso de cationes inorgánicos. La gramicidina se une a la membrana celular y formauna red de canales a través de la doble capa lipídica. 11,12• El clorhidrato de tetrizolina es un agente simpaticomimético vasoconstrictor. Soluciones al0.05% de clorhidrato de tetrizolina son utilizadas como descongestionantes conjuntivales. 11,12• Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona es una combinación de principios activos noconsiderada en la 15º lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial dela Salud, 3 ni en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales (PNME) vigente. 1• En el Perú, a diciembre del 2007, la combinación de principios activos:Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona 0.005g /0.00005g/0.001g/0.0015g (soluciónoftálmica), cuenta con un (1) registro sanitario vigente (E10805). 13 Al revisar el inserto delproducto se encuentra que las indicaciones incluyen el tratamiento de la conjuntivitis alérgica,primaverales e infecciosas; blefaritis, blefaroconjuntivitis, queratitis, escleritis y episcleritis;lesiones por agentes térmicos y químicos. 14EFICACIA• Luego de una búsqueda exhaustiva en la literatura científica nacional e internacional en lasdiferentes bases disponibles (Scielo, Pubmed, Tripdatabase, Hinari, Cochrane, etc.) seencontró escasa información sobre la eficacia de la combinación a dosis fija deNeomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona 0.005g /0.00005g/0.001g/0.0015g soluciónoftálmica.• Según la información disponible de la Administración de Drogas y Alimentos de los EstadosUnidos (FDA) no se encuentra el registro de la combinación de principios activos:Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona 0.005g /0.00005g/0.001g/0.0015g soluciónoftálmica. 15• La información disponible en el DRUGDEX ® (MICROMEDEX ® ) señala que la combinaciónGramicidina/Neomicina/Polimixina B está indicada para el tratamiento de infecciones ocularessuperficiales. No se encuentra información de la combinación Neomicina/ Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona. 12• La Agencia Europea para la evaluación de productos médicos (EMEA) no registra lacombinación evaluada. 16 El formulario nacional británico (BNF) 54, actualizado para septiembre2007, 17 señala que la mayoría de casos de conjuntivitis bacteriana son auto-limitados. Sólo deser necesario debe utilizarse gotas o ungüento oftálmico. La pobre respuesta a estosmedicamentos sugerirían que el proceso es viral o quizás alérgico. Tampoco se cuenta conregistro de la combinación Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona._____________________________________________________________________________________________Calle Crnl. Odriozola Nº 103-111-San Isidro. Telefax Nº 4228455. Teléfono: 422-9200 anexo 411e-mail: urm@digemid.gob.pehttp:// www.digemid.minsa.gob.pe5

MINISTERIO DE SALUDDIRECCION GENERAL DEMEDICAMENTOS INSUMOS Y DROGAS“Decenio de las Personas con Discapacidad en el Perú”“Año del Deber Ciudadano”• Luego de la búsqueda sistemática en las diferentes bases de información (Scielo, Pubmed,Tripdatabase, Hinari, Cochrane, etc.) no se obtuvieron fuentes primarias que consideren lacombinación Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona.SEGURIDAD• Luego de una búsqueda exhaustiva en la literatura científica nacional e internacional en lasdiferentes bases disponibles (Scielo, Pubmed, Tripdatabase, Hinari, Cochrane, etc.) seencontró escasa información sobre la seguridad de la combinación a dosis fija deNeomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona 0.005g /0.00005g/0.001g/0.0015g soluciónoftálmica.• La combinación antibiótica Gramicidina/Neomicina/Polimixina B está contraindicada enaquellos pacientes alérgicos a cualquiera de sus componentes (incluyendo hipersensibilidad alos aminoglucósidos). Los síntomas y signos de hipersensibilidad a los antibióticos tópicosincluyen prurito, eritema y edema de conjuntiva y/o párpado. El uso prolongado puedeconllevar el riesgo de desarrollar hipersensibilidad. Puede presentarse reacción cruzada conlos siguientes antibióticos: kanamicina, paromomicina, estreptomicina y posiblementegentamicina. 11,12 No se encuentra información de la combinación Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona.• Luego de la búsqueda sistemática en las diferentes bases de información (Scielo, Pubmed,Tripdatabase, Hinari, Cochrane, etc.) no se obtuvieron fuentes primarias que consideren lacombinación Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona.COSTOS• Según los medicamentos incluidos en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales(PNME) utilizados en el tratamiento para infecciones oculares solicitadas se obtiene elsiguiente análisis de costos:MedicamentoCostoNeomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona (3 mL)0.0015g/0.0032g/0.00005g/0.001g(Solución oftálmica) a 23,30Gentamicina 3mg/ml (frasco 15ml) 18,19(Solución oftálmica)Sulfacetamida sódica 150mg/ml (frasco 12 ml) 18,19(Solución oftálmica)Ciprofloxacino 0.3% (frasco 5 ml) 18,19(Solución oftálmica)a Propuesta formulada._____________________________________________________________________________________________Calle Crnl. Odriozola Nº 103-111-San Isidro. Telefax Nº 4228455. Teléfono: 422-9200 anexo 411e-mail: urm@digemid.gob.pehttp:// www.digemid.minsa.gob.pe1,005,0012,006

MINISTERIO DE SALUDDIRECCION GENERAL DEMEDICAMENTOS INSUMOS Y DROGAS“Decenio de las Personas con Discapacidad en el Perú”“Año del Deber Ciudadano”• Asumiendo que para el tratamiento completo de las infecciones oculares sólo se necesite unfrasco del medicamento seleccionado se puede apreciar que el costo de la combinaciónNeomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona solución oftálmica es superior en relación alos costos considerados con el uso de medicamentos alternativos contemplados en el PNME:aproximadamente dos veces el precio de ciprofloxacino, cinco veces el precio de lasulfacetamida sódica y más de diez veces el precio de la gentamicina.III. CONCLUSIONES• Se estima que entre el 2% y el 5% de todas las consultas de la práctica general se relacionancon el ojo y de éstas la mayoría se relaciona con infecciones. Aunque las infecciones ocularespueden ser leves y autolimitadas, otras necesitan una intervención agresiva para preservar lavisión. Entre las más frecuentes se encuentran: conjuntivitis, blefaritis, queratitis, orzuelo ycelulitis.• La dexametasona es un glucocorticoide sintético usado como anti-inflamatorio oinmunosupresor ya que interfiere en la síntesis de proteínas de la cascada inflamatoria. Segúnla FDA, la dexametasona en solución está indicado para casos alérgicos e inflamatorios queafectan a los ojos. La neomicina es un aminoglucósido bactericida que inhibe la síntesis deproteínas por unión irreversible a la subunidad ribosomal 30S de las bacterias susceptibles. Nopresenta indicación aprobada por la FDA para uso oftálmico. Gramicidina es la mezcla de trespares de antimicrobianos (gramicidina A, B y C). Actúa incrementando la permeabilidad de lamembrana celular de la bacteria para el ingreso de cationes inorgánicos. El clorhidrato detetrizolina es un agente simpaticomimético vasoconstrictor.• La combinación de principios activos Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona0.005g/0.00005g/0.001g/0.0015g (Solución oftálmica) no se encuentra considerada en la 15ºlista Modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, ni en elPetitorio Nacional de Medicamentos Esenciales (PNME) vigente. En el Perú, a Diciembre del2007, esta combinación cuenta con un (1) registro sanitario vigente.• Al momento de realizar el presente informe técnico, no existe evidencia científica suficientepara considerar que la combinación de principios activosNeomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona 0.005g /0.00005g/0.001g/0.0015g soluciónoftálmica sea eficaz y segura para el tratamiento de infecciones oculares (conjuntivitisbacteriana).• En el análisis para determinar si el beneficio terapéutico justifica el costo adicional en el uso dela combinación Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona 0.005g/0.00005g/0.001g/0.0015g, se observa que el costo de dicho tratamiento sería notablementesuperior a los tratamientos alternativos incluidos en el Petitorio Nacional de MedicamentosEsenciales del Ministerio de Salud._____________________________________________________________________________________________Calle Crnl. Odriozola Nº 103-111-San Isidro. Telefax Nº 4228455. Teléfono: 422-9200 anexo 411e-mail: urm@digemid.gob.pehttp:// www.digemid.minsa.gob.pe7

MINISTERIO DE SALUDDIRECCION GENERAL DEMEDICAMENTOS INSUMOS Y DROGAS“Decenio de las Personas con Discapacidad en el Perú”“Año del Deber Ciudadano”• En base a la información revisada, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas,considera que la adquisición de Neomicina/Gramicidina/Tetrizolina/Dexametasona 0.005g/0.00005g/0.001g/0.0015g solución oftálmica, no se encuentra justificada para el tratamientode infecciones oculares (conjuntivitis bacteriana), ya que existen otras alternativas más costoefectivasconsideradas en el PNME.IV. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS1. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales.20052. WHO collaborating Centre for Drug Static Methodology. Anatomical TherapeuticChemical (ATC) and Defined Daily Dose (DDD) index 2006. Con acceso enhttp://www.whocc.no/atcddd3. World Health Organization 2007. WHO Essential Drug List Nº 15. Medicamentosesenciales 15 th edición. (marzo 2007)4. David S. Should We Prescribe Antibiotics for Acute Conjunctivitis? Am Fam Phys.2002;66(9)5. Wood M. Conjunctivitis: Diagnosis and Management. Community Eye Health1999;12(30):19-20.6. Chung C. Eye disorders: bacterial conjunctivitis. Clinical Evidence 2000;3:305-310.7. Hara J. The Red Eye: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 1996;54(8):2423-308. Snyder R, Glasser D. Antibiotic Therapy for Ocular infection. Conferences and Reviews.West J Med 1994;161:579-584.9. Diamant J, Hwang D. Therapy for bacterial conjunctivitis. Ophthalm Clin North Am.1999;12(1) 15-20.10. Sheikh A, Hurwitz B Antibióticos versus placebo para la conjuntivitis bacteriana aguda.(Revisión Cochrane traducida). En: la Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford:Update Software Ltd. Disponible en http://www.update-software.com. Fecha de lamodificación significativa más reciente: 23 de enero del 2006.11. Gold Estándar Inc 2007. www.clinicalpharmacology.com. Mdconsult12. Drug Dex – Micromedex. Disponible en http://www.thomsonhc.com/home. Accesado enEnero del 2007.13. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Base de Datos de Registro Sanitario del Perú.PERUDIS.14. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Base de Datos de Registro Sanitario del Perú.Prod Info ETA BIOCORTILEN® RS. E10805.15. U.S. Food and Drug Administration. Center For Drug Evaluation And Research.http://www.fda.gov/cder/index.html16. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)http://www.emea.europa.eu/17. British National Formulary. 54 ed. London: British Medical Association and RoyalPharmaceutical Society of Great Britain; September 2007. http://www.bnf.org/bnf/_____________________________________________________________________________________________Calle Crnl. Odriozola Nº 103-111-San Isidro. Telefax Nº 4228455. Teléfono: 422-9200 anexo 411e-mail: urm@digemid.gob.pehttp:// www.digemid.minsa.gob.pe8

MINISTERIO DE SALUDDIRECCION GENERAL DEMEDICAMENTOS INSUMOS Y DROGAS“Decenio de las Personas con Discapacidad en el Perú”“Año del Deber Ciudadano”18. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Formulario Nacional de MedicamentosEsenciales. http://www.digemid.minsa.gob.pe/daum/indexurm.html19. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Observatorio Peruano de Precios deMedicamentos. Actualizado al 30 de setiembre del 2007.Lima, 28 de Diciembre del 2007SVL/PCJ/pcj_____________________________________________________________________________________________Calle Crnl. Odriozola Nº 103-111-San Isidro. Telefax Nº 4228455. Teléfono: 422-9200 anexo 411e-mail: urm@digemid.gob.pehttp:// www.digemid.minsa.gob.pe9