OFIL -XIV-1 - Revista de la Ofil

O.F.I.L.REVISTA DE LAVOL. 14 - Nº 1 - 2004EditorialLa seguridad en el uso de los medicamentos y las nuevas tecnologíasBERMEJO VICEDO T 11OriginalesEstudio de interacciones medicamentosas de Ciclosporina A endos pacientes trasplantados renalesEIRALDI SAN MARTÍN R, SÁNCHEZ S, OLANO I, VÁZQUEZ M, FAGIOLINO P 13Farmacovigilancia intensiva: Detección de anemia hemolíticainducida por cefalosporinasCALLE G, ROUSSEAU M, LEMOS N 24Análisis mediante HPLC de Teicoplanina en soluciones paraadministración parenteralBRAMUGLIA GF, CURRAS V, CÁCERES GUIDO P, MATO G, GOLBERG B, TREJO J,SOSA S, GONZÁLEZ M, MONTERO CARCABOSO A 34Hierro intravenoso: otras consideraciones sobre su utilizaciónGARCÍA ERCE JA, URBIETA SANZ E, CARCELÉN ANDRÉS J, CUENCA ESPIÉRREZ J,IZUEL RAMI M 39Resistência aos antibióticos: O uso inadequado dos antibióticosna prática clínicaMACHADO SEQUEIRA CM 45PUBLICACIÓN OFICIAL DE LA ORGANIZACIÓN DE FARMACÉUTICOS IBERO-LATINOAMERICANOS

O.F.I.L.REVISTA DE LADirectoraCarmen Martí BernalSubdirectorJosé Manuel Ortega GómezSecretario de DirecciónFernando Piedra SánchezSecretario de RedacciónFrancisco Javier Bécares MartínezComité EditorialMartha Nelly Cascavita. ColombiaJoaquín Ochoa Valle. HondurasPiedad Benavides Reina. ColombiaIlvar José Muñoz Ramírez. ColombiaJosé Luis Marco Garbayo. EspañaComité de RedacciónJ. Ronda Beltrán. ALICANTEF. Ancos Gutiérrez. AVILAJ. Liso Rubio. BADAJOZE. Mariño Hernández. BARCELONAJ. Ribas Sala. BARCELONAL. Santos Miranda. ELVASMª José Faus Dader. GRANADAT. Bermejo Vicedo. LEGANÉSF. Martínez Romero. MADRIDB. del Castillo García. MADRIDA. Herreros de Tejada. MADRIDA. Villar del Fresno. MADRIDJ. Mª. González de la Riva Lamana. PAMPLONAF.M. García Sánchez. SEGOVIAJ. Herrera Carranza. SEVILLAManuel Machuca. SEVILLAM. Martínez Camacho. TOLEDOA. García Ortiz.VALLADOLID

La Organización de Farmacéuticos Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.) surge en 1981,a partir de una idea del compañero colombiano Juan R. Robayo. Nació ante la necesidadde colaborar y de unir a los colegas ibero-latinoamericanos para el progresode la profesión farmacéutica y conseguir así un mayor reconocimiento de la sociedada nuestros esfuerzos en favor de la salud y el progreso científico en nuestros pueblos.Nuestra Organización (O.F.I.L.) es la única que reúne a farmacéuticos de Latinoaméricay de la Península Ibérica con los fines citados y hablando en nuestrosidiomas, español y portugués.Son sus OBJETIVOS:1º Difundir la profesión farmacéutica en el ámbito ibero-latinoamericano.2º Colaborar en la revisión y adecuación de los “curricula” académicos de Farmacia,con especial énfasis en Farmacia de Hospital, Farmacia Comunitaria, FarmaciaClínica, Información de Medicamentos y Tecnología Farmacéutica.3º Fortalecer la influencia de la profesión farmacéutica en la sociedad.4º Identificar y promover los mecanismos para la integración del farmacéutico engrupos interdisciplinarios de salud y a diferentes niveles de atención.5º Unificar las disposiciones legales transnacionales de la práctica de la Farmacia yestablecer los criterios básicos de la misma.6º Incentivar y practicar las mejores relaciones y servicios entre los farmacéuticos detodos los países ibero-latinoamericanos.Junta Directivade la Organización de FarmacéuticosIbero-Latinoamericanos (O.F.I.L.)PresidentaMartha Nelly CascavitaCalle 104 N. 29-60Bogotá - ColombiaTelf. 57-1-6112361Celular 57-3-3005112361E-mail: ofilcolombia@yahoo.comSecretariaPiedad Benavides ReinaCelular: 3108588152E-mail: piedadbr@hotmail.comVicepresidenteJoaquín Ochoa VallePlaza Gabriela. Colonia MircemontesTegucigalpa - HondurasE-mail: sevesa@mayanet.hnTesoreroIlvar José Muñoz RamírezDpto. FarmaciaUniversidad Nacional de ColombiaCuidad UniversitariaCarrera 30 - calle 45Bogotá D.C. - ColombiaE-mail: ijmunozr@unal.edu.co

EX-PRESIDENTESJuan RobayoColombia/EE.UU.José Aleixo Prates e SilvaCaixa Postal 572Natal-Brasil 59022-970Tel.res. (84) 219 21 93Cel. (84) 982 89 12Fax (84) 219 21 93E-mail: farmacia@unp.com.brJoaquín Ronda BeltránColegio Oficial de FarmacéuticosJorge Juan, 803002 Alicante. EspañaTel. Colegio tardes (34) 965 209 549Fax Colegio (34) 965 203 652E-mail: joaquinronda@redfarma.orgLuz Milagros GutiérrezEscuela de FarmaciaRecinto de Ciencias MédicasUniversidad de Puerto RicoPO BOX 365067 00936-5067San Juan, Puerto RicoTel. (787) 758 25 25 ext. 5330, 5301Fax (787) 754 69 95E-mail: lgutierez65@hotmail.comAntonio Iñesta GarcíaProfesor Asociado de FarmacologíaUniversidad Complutense de MadridEscuela Nacional de SanidadJefe de DepartamentoC/Sinesio Delgado, 828029 Madrid. EspañaTel. (34) 913 877 853Fax (34) 913 877 868E-mail: ainesta@isciii.esTeresa Catalina Domecq JeldresRosembluth 1014 - Sector 7Santiago de ChileTel. y Fax (562) 777 94 14E-mail: cdomecq@uach.clAna María MenéndezCosta Rica 4550 - 1º piso Departamento 4Buenos Aires, ArgentinaTel. y Fax (541) 483 305 83E-mail: aname@datamarkets.com.arAlberto Herreros de TejadaJefe del Servicio de FarmaciaHospital 12 de OctubreAvda. de Córdoba, s/n28041 Madrid, EspañaTels. (34) 913 908 059 / 913 908 097Fax (34) 913 908 067E-mail: aherreros.hdoc@salud.madrid.orgGuadalupe Solís ChavarínMéxicoZully Moreno de LandivarPadilla 349-Casilla 157Tel (591-46) 454-555Fax (591-46) 912-580Sucre- BoliviaE-mail: landiv@cotes.net.bo

DELEGADOSArgentinaJosé Pérez LópezFray Cayetano 290 Of. 2(1406) Capital FederalArgentinaTel. y Fax: 54-11-4611-7783E-mail: sanlufe@yahoo.comBoliviaMª Ruth Delgadillo de BadaniColegio de Bioquímica yFarmaciaCalle Loa nº 619Tel. y Fax: (591-64)53039SucreBrasilMario Borges RosaRua Valdir Leite Pena 185Apto 303C.P. 31.140-420Belo Horizonte. Minas GeraisBrasilTel: 553134818698E-mail: mariobr@uai.com.brColombiaCatalina Bendeck SuarezTransversal 27 nº 116-40Apto. 304E-mail: catabendeck@hotmail.comCosta RicaVictoria Hall RamírezCentro Nacional de Informaciónde Medicamentos (CIMED) UNIFARFacultad de FarmaciaUniversidad de Costa RicaSan José- Costa RicaTel: (506) 2075495-3894212Fax: (506) 2075700E-mail: farmhall12@hotmail.comCubaPendiente de renovaciónChileCarmen Sandoval MoragaAv. El Bosque 1195 Dep. 703ProvidenciaSantiago de ChileTels.: 6618411Fax: 6618390E-mail: csandoval@unab.clEcuadorMª del Carmen Sacoto de RiveraFrancisco de Miranda 487 y Avda. BrasilUrbanización Concepción (Quito)Tels.: (593-2) 2920439 y(593-2) 2596155Fax: (593-2) 2466476E-mail: macarmensacoto@hotmail.comEspañaJosé Luis Marco GarbayoServicio de FarmaciaHospital General de RequenaParaje Casablanca s/n46340 Requena (Valencia)E-mail: marco_jlu@gva.esGuatemalaPendiente de renovaciónHondurasPendiente de renovaciónMéxicoCarlos Tomás Quirino BarredaUniversidad AutónomaMetropolitanaXochimilco.Calzada de Hueso 1100Villa Quietud-Coyoacan04960 México DFTel: (52)55-54837353E-mail: ctaquirino@aol.comEquirino@correo.xoc.uam.mx

NicaraguaAura Sabina HerreraManagua-NicaraguaTel./Fax: (505) 2663964E-mail: rcintl@ibw.com.nisabihemo@hotmail.comPanamáLeida BarriosFacultad de FarmaciaPanamáParaguayPendiente de renovaciónPerúMario Viñas VelizSan Francisco de Asis 108, 2ºUrb. Las BrisasLima 1- PerúTel.: (51-1) 3377420Fax: (51-1) 2661042E-mail: mvinasv@ec-red.comPortugalCarlos Poças SantosRúa do Facho 187Acogulhe 2400-821Azoia-LeiriaPortugalE-mail: carlos.santos@leiria.orgRepública DominicanaPendiente de renovaciónEl SalvadorIrene Isabel Vaquerano de PosadaUruguayQ.F. Mariela RiccaVenezuelaClaudia Rivas de CerezoResidencia Camino Real Torre D piso 5Apto. 5-4. Avda. Principal de la PilasPueblo Nuevo, San CristobalEstado Tachira-VenezuelaCelular: 584167762581E-mail: cayarc@hotmail.comDirectora de la RevistaCarmen Martí BernalJefe de Servicio de FarmaciaFundación Jiménez DíazAvda. Reyes Católicos, 228040 Madrid - EspañaTel. (34) 91 549 62 52Fax (34) 91 550 49 50E-mail: cmarti@fjd.es

Normas para la presentación y publicaciónde trabajos en la Revista de la O.F.I.L.Se considerarán para su publicación en laRevista de la O.F.I.L. todos los trabajos originalesque traten temas que coincidan con los objetivosde la O.F.I.L., es decir: Farmacia clínica, Farmaciahospitalaria, Información de medicamentos,Docencia farmacéutica, Educación continuada,Estudios farmacoterapéuticos y farmacoeconómicos,Administración y legislación farmacéautica,Uso racional de medicamentos y temas relacionados.Todos los artículos deberán ser originales y nohaber sido previamente publicados. Todos los trabajosaceptados quedarán en propiedad de la Editorialy no podrán ser reimpresos sin su autorización.El Comité de Redacción se reserva el derechode rechazar aquellos originales que no se considerenapropiados para la publicación, así comode consultar las posibles modificaciones.Presentación de originales1. Se presentarán preferiblemente en soporte magnético(disquettes de 3 y 1/2) con las siguientes especificacionesde formato para el procesador de textosMicrosoft Word (versiones 6.0 o superiores)para el entorno de Windows:a) Tamaño del papel: A4.b) Fuente: Times New Roman. Tamaño: 12 ptos.c) Espaciado interlineal: Doble.d) Extensión máxima del trabajo: 8 páginasnumeradas correlativamente.e) Se acompañarán siempre original y copiaen soporte papel.2. Como medio alternativo se podrá utilizar elcorreo electrónico a través de Internet a lasdirecciones que se relacionan en el epígrafe“Recepción de originales”.3. En su primera página deberá constar:a) Título del trabajo.b) Título reducido para la portada de la Revista(máximo diez palabras) en el caso de quesea necesario.c) Nombre y apellidos del autor o autores ycorreo electrónico del primer firmante.d) Centro de trabajo donde ha sido realizado.e) Cargos del autor o autores en dicho centrode trabajo.4. En su segunda página debe constar:a) Resumen. Debe ser una representaciónabreviada del contenido del artículo y debeinformar sobre el objetivo, la metodología ylos resultados del trabajo descrito.b) Palabras clave en español.c) Summary. Título del trabajo en inglés, y versióndel resumen en inglés.d) Key words. Palabras clave en inglés.ReferenciasLa bibliografía aparecerá, bajo ese epígrafe, alfinal del trabajo con las citas numéricas que indiquenel orden de aparición en el texto, o si seprefiere, cuando las citas sean pocas y globales,aparecerán por orden alfabético de autores.Los nombres de revistas citados en la lista dereferencia deben venir abreviados de acuerdo conlas normas adoptadas por la US National Library ofMedicine, que son las usadas en el Index Medicus.–Artículos procedentes de revistasLos datos se dispondrán en el siguiente ordenpara facilitar la localización de los artículos:Nombre del autor o autores. Título del trabajoRevistas Año; Volumen: Páginas.Observaciones a los puntos anteriores:a) Apellidos e iniciales del autor sin puntos nicomas. Si el número de autores es de seis o

menos se indicarán los apellidos e inicialesde todos ellos; si es de siete o más se indicaránlos apellidos e iniciales de los tres primerosy se añadirá “et al”. Ejemplo:Silverberg I. Management of effusions.Oncology 1969; 24:26-39b) Si la procedencia del artículo es de laredacción de la revista se indicará el nombredel artículo y la revista según el ejemplosiguiente:Trimethroprim-Sulfamethoxazole for urinarytract infections. Med Lett Drug Ther1985; 40:201-203.c) Si los autores pertenecen a un comité, seindicará el nombre completo de dichocomité, pero no se indicará ninguno de losautores. Ejemplo:The Committee on Enzymes of the ScandinavianSociety for Clinical Chemistry andClínical Psycology. Recommended metodfor the determination of gamma glutamyltransferase in blood. Scan J. Clin Lab Invest1976; 36:119-125.d) Si se trata del editorial de la revista:● Si está firmado por un autor o autores seindicará tal y como se establece en elapartado a), y se hará constar después deltítulo entre paréntesis (editorial). Ejemplos:Vasen HFA, Griffioen G. Peña AS. Familialadenomatous polyposis: The value of centralregistration (editorial). J Clin Nutr Gastroenterol1988; 3:81-82.● Si no está firmado se indicará el título deleditorial y a continuación se hará constarentre paréntesis (editorial). Ejemplo:Cardiovascular risks and oral contraceptives(editorial). Lancet 1979; 1:1503.e) Si es una carta al editor se hará constar entreparéntesis después del título. Ejemplo:Wallach HW, Intrapleural therapy withtetracycline and lidocaine for maügnantpleural effusions (letter). Chest 1978;73:246.f) Si el artículo está contenido en un suplementose hará constar y se señalará elnúmero, si lo tuviese, después del volumende la publicación entre paréntesis. Ejemplo:Kreel L. The use of metociopramide inradiology Post grad Med J 1973; 49 (supl.4):42-45.g) Se pondrán la primera y última página delos trabajos referenciados.– Referencias procedentes de librosLos datos se dispondrán en el siguiente orden:Nombre del autor o autores. Título del libro.Volumen. Edición. Lugar de la publicación:Editorial, Año: páginas.Si el libro consta de capítulos de varios autoresdiferentes:Nombre del autor o autores. Título del capítuloEn: Editor o editores, eds. Título del libro.Volumen. Edición. Lugar de la publicación:nombre de la editorial, año: páginas.Observaciones a los puntos anteriores:a) Apellidos e iniciales del autor o autores sinpuntos ni comas.b) Se incluirán el nombre del editor o editoressi se indican en el libro y figurará estadenominación ed. o eds.c) Se pondrán las páginas que se deseen citar.Ejemplos:Litter M. Farmacología 4ª ed. BuenosAires: Editorial El Ateneo, 1971: 317-321.Williams RH, Porte D Jr. The Pancreas. En:Williams RH, ed. Textbook of Endocrinology,4th ed. Philadelphia: WB SaundersCo, 1974: 595-598.Dibujos, Tablas, FotografíasVendrán en hojas separadas del texto, consecutivamentenumeradas. Se citarán por orden de aparicióny con la denominación de figura nº o tabla nº.A ser posible se incluirán los negativos de lasfotografías o diapositivas, para obtener unamejor reproducción.Aceptación y publicaciónEl director de la Revista acusará recibo de losoriginales e informará a los autores acerca de suaceptación y publicación.

RECEPCIÓN DE ORIGINALESCarmen Martí BernalJefe de Servicio de FarmaciaFundación Jiménez DíazAvda. Reyes Católicos, 228040 Madrid - EspañaTelf: 34-915496252Fax: 34-915504950E-mail: cmarti@fjd.esEdita:O.F.I.L.Depósito Legal: BA-12/2001Coordinación editorial y preimpresión:Ibáñez&Plaza Asociados S.L.Bravo Murillo, 81 (4º C) - 28003 Madrid - EspañaTelf: 34-915 537 462Fax: 34-915 532 762E-mail: ofil@ibanezyplaza.comweb: http://www.ibanezyplaza.comImpresión:Neografis, S.L.Polígono Industrial San José de Valderas ICalle del Vidrio, 12-14 - 28918 Leganés (Madrid)

O.F.I.L.REVISTA DE LAEDITORIAL11 La seguridad en el uso de los medicamentos ylas nuevas tecnologíasBERMEJO VICEDO TsumarioORIGINALES13 Estudio de interacciones medicamentosas deCiclosporina A en dos pacientes trasplantadosrenalesEIRALDI SAN MARTÍN R, SÁNCHEZ S, OLANO I,VÁZQUEZ M, FAGIOLINO P24 Farmacovigilancia intensiva: Detección de anemiahemolítica inducida por cefalosporinasCALLE G, ROUSSEAU M, LEMOS N34 Análisis mediante HPLC de Teicoplanina ensoluciones para administración parenteralBRAMUGLIA GF, CURRAS V, CÁCERES GUIDO P,MATO G, GOLBERG B, TREJO J, SOSA S, GONZÁLEZ M,MONTERO CARCABOSO A39 Hierro intravenoso: otras consideraciones sobre suutilizaciónGARCÍA ERCE JA, URBIETA SANZ E, CARCELÉN ANDRÉS J,CUENCA ESPIÉRREZ J, IZUEL RAMI M45 Resistência aos antibióticos: O uso inadequadodos antibióticos na prática clínicaMACHADO SEQUEIRA CM

O.F.I.L.REVISTA DE LAEDITORIAL11 Safety in drugs use. New tecnologiesBERMEJO VICEDO TsummaryORIGINALS13 Study of drug interactions of Cyclosporine A in tworenal transplant patientsEIRALDI SAN MARTÍN R, SÁNCHEZ S, OLANO I,VÁZQUEZ M, FAGIOLINO P24 Intensive pharmacovigilance drug-inducedhemolytic anemia detection related tocephalosporins DrugsCALLE G, ROUSSEAU M, LEMOS N34 Analysis through Teicoplanin HPLC in solutions forparenteral administrationBRAMUGLIA GF, CURRAS V, CÁCERES GUIDO P,MATO G, GOLBERG B, TREJO J, SOSA S, GONZÁLEZ M,MONTERO CARCABOSO A39 Intravenous Iron: others considerations about its useGARCÍA ERCE JA, URBIETA SANZ E, CARCELÉN ANDRÉS J,CUENCA ESPIÉRREZ J, IZUEL RAMI M,45 Antibiotic resistance: The inadequate use of antibioticsin clinical practiceMACHADO SEQUEIRA CM

editorialRev. O.F.I.L. 2004, 14;1:11-12Revista de la O.F.I.L.La seguridad en el uso de losmedicamentos y las nuevastecnologíasTERESA BERMEJO VICEDOJefe de Servicio de Farmacia.Hospital Ramón y Cajal. Madrid.Estamos asistiendo a un gran desarrollo e implantación denuevas tecnologías aplicadas al ámbito hospitalario, y en estecontexto son de fundamental importancia los sistemas de informaciónintegrados y compartidos, los cuales permiten obtenerun elevado nivel de información sobre los procesos, costes yresultados, y reducir considerablemente los errores médicos. Asíla información aportada por las tecnologías es una de las más eficientesherramientas para mejorar sustancialmente la seguridaddel paciente en muchos aspectos clínicos, estructurando acciones,previniendo errores y aportando evidencia científica y ayudaa la toma de decisiones clínicas.Cosialls (1997) estimó que en el sector sanitario la trascripciónde datos produce 7,5-11,5% de errores, reduciéndose de formaconsiderable con la introducción de datos en un sistema informático( solo 0,2-2% errores) y Waegemann (1997) indicó que segúndiferentes estudios realizados, en un 22-38% de los casos, al médicoó profesional sanitario le faltaba alguna información de la historiaclínica del paciente, incluida las relativas a alergias ú otrasinformaciones fundamentales, sin cuyo conocimiento en la tomade decisiones que puede ponerse en peligro la vida del paciente.Este aspecto, y en relación al uso seguro de los medicamentos, estátambién ampliamente documentado en la bibliografía; Leape(1995) y Bates et al (1998) indicaron que los errores preveniblesrelacionados con los medicamentos ocurren más a menudo en laprescripción (56%) y administración (34%), y en menor proporciónen la trascripción 6% y dispensación 4%; aquellos más fácilmenteinterceptados fueron los que se producían en las primeras fases delproceso, en concreto en la prescripción (48%), y de ellos el 29%de los errores eran debidos a falta de conocimiento del medicamento;el no disponer de información relativa al paciente y a datosdel laboratorio causaron el 18% de los mismos. Otros aspectoscomo el cálculo de dosis, errores en decimales, nombres de medicamentossimilares, formas de dosificación, uso de abreviaturas,11

Vol. 14 Nº 1 ● 2004vías inusuales de administración, regímenes de dosificación poco frecuentes, tambiénse han demostrado fuente de error.En la actualidad se proponen cuatro tecnologías para disminuir los errores demedicación: los sistemas de prescripción electrónica asistida, los sistemas automatizadosde dispensación de medicamentos, los códigos barras y registrosinformatizados de la administración, a los cuales debe añadirse los sistemascomputerizados de intervención farmacéutica. Cada uno de ellos proporcionauna serie de ventajas en términos de mejorar la eficiencia y la seguridad enel uso de los medicamentos, sin embargo es necesario valorar sus efectosmediante estudios metodológicamente adecuados para determinar la idoneidadde su uso, y valorar su impacto en circunstancias reales en optimizar los beneficiospara el paciente, los profesionales sanitarios y el Sistema de Salud.Para evitar los errores de prescripción, los sistemas asistidos para prescripciónelectrónica, interconexionados con otras bases de datos de informaciónclínica y analítica del paciente y de información de medicamentos que incluyan,entre otras, alertas relativas a alergias ó interacciones medicamentosa clínicamentesignificativas, facilita que aquella sea más segura y eficiente. Por elloeste sistema debería ser adoptado por los hospitales para reducir los errores deprescripción y transcripción.Prevenir los errores de dispensación puede realizarse mediante el uso desistemas de dispensación automatizados en planta que pongan barreras a laadministración de un fármaco cuya orden no está vigente, permitiendo ademásidentificar los errores de medicación que ocurren después de la prescripción.Por último los errores en la administración pueden prevenirse con el uso delos sistemas inteligentes que permitan el registro de la administración medianteel uso códigos de barras para identificar al paciente y el medicamento administrado,así como de sistemas robotizados para control de la infusión, que puedeninformar a la enfermera sobre dosis ó velocidades de infusión inadecuadas.Sin embargo, se hace necesario establecer mecanismos de integración detodos los sistemas mencionados, pues de la misma se obtendrá como resultadoun incremento en la seguridad del paciente y un aumento de eficiencia enel proceso del uso de los medicamentos. Esto requiere un esfuerzo de colaboraciónentre todos los profesionales implicados en su utilización, médicos, farmacéuticos,enfermeras, así como de los departamentos informáticos. El farmacéuticode hospital, participando activamente con el resto del equipo asistencialen el resultado beneficioso del paciente, debe entenderlo como un compromisopara optimizar el mismo, al aumentar la seguridad en el uso de losmedicamentos.Bibliografia– Marimon S. El papel de la información en los servicios de salud (cap 3). En“La Sanidad en la Sociedad de la Información”. Ed. Diaz de Santos 1999.– Lepae LL, Bates DW, Cullen DJ et al. System analysis if adverse drug events.JAMA 1995;274 :35-43.– Bates DW, Leape LL, Cullen DJ et al. Effect of computerized physician orderentry and a team intervetion on prevention of seriuos medicstion errors.JAMA 1998; 280:1311-6.– Oren E, Shaffer ER, Guglielmo BG. Impact of emerging technologies on medicationerrors and adverse drug events. Am J Health Syst Pharm 2003;60:1446-58.12

Estudio de interaccionesmedicamentosas de Ciclosporina Aen dos pacientes trasplantadosrenalesRevista de la O.F.I.L.Rev. O.F.I.L. 2004, 14;1:13-23EIRALDI SAN MARTÍN R*, SÁNCHEZ S**, OLANO I***, VÁZQUEZ M****, FAGIOLINO P******Dra. en Química, Química Farmacéutica, Prof. Asistente de la Cátedra de Farmacología y Biofarmacia.**Química Farmacéutica, Becaria de la Unidad***Química Farmacéutica de la Unidad****Dra. en Química, Química Farmacéutica, Prof. Agregada de la Cátedra de Farmacología y Biofarmacia.*****Dr. en Química, Químico Farmacéutico, Prof. Catedrático de Farmacología y Biofarmacia.Unidad de Monitoreo de Medicamentos del Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”Convenio Facultad de Química-Facultad de Medicina, Universidad de la República.Montevideo. UruguayResumenEl objetivo de esta investigación lo constituye el análisis de las concentraciones deCiclosporina A (CyA) en el tiempo en dos pacientes trasplantados renales, teniendoen cuenta tanto la coadministración de otros fármacos como situaciones fisiopatológicasque emergen a lo largo del tratamiento.Se estudió la evolución del clearance (Cl) como clearance operativo (Cl,op) del fármacoinmunosupresor CyA y de los valores de creatinina sérica (Cr) a lo largo deltiempo, de dos pacientes de sexo femenino con trasplante renal, con especial énfasisen el estudio de las interacciones de CyA con Atorvastatina y Allopurinol así comosituaciones fisiopatológicas que modifican el comportamiento de la CyA.La paciente TR fue tratada con Atorvastatina por niveles altos de colesterol desde el día64 hasta el día 116 con la misma dosis de 300 mg de CyA. Se destaca el rechazoagudo que experimentó esta paciente entre los dias 102 y 116 con los niveles de Crmás altos de todo el período estudiado (2,75 mg %). Las concentraciones de CyA disminuyeronen forma significativa mientras que los valores del Cl,op se mantuvieronrelativamente altos. La CyA en la sangre se une a las lipoproteínas (en especial a lasLDL) y a otras proteínas. Se especula que el complejo CyA-LDL puede ingresar al interiorcelular vía receptor de las LDL, por lo tanto no sólo la droga libre sería la responsabledel efecto. La Atorvastatina reduce las concentraciones de lipoproteínas plasmáticasy puede incrementar la fracción libre de la CyA resultando en un aumento delclearance de CyA. Además, existe una regulación ascendente de los receptores LDL -13

Vol. 14 Nº 1 ● 2004The aim of this study was to analyze the Cyclosporine A (CyA) blood concentrationtimecourse in two renal transplant patients, when comedications were changedand/or when physiopathological conditions emerged throughout the treatment.The evolution of clearance (Cl) as operative clearance (Cl,op) of the immunosuppressiveagent CyA and serum creatinine (Cr) levels throughout time in two femalepatients with renal transplantation was studied, focusing on interactions of CyA withAtorvastatin and Allopurinol and on different physiopathological situations modifyingCyA behaviour.The patient TR was treated with Atorvastatin for high levels of cholesterol from day 64to day 116 with the same CyA dose (300 mg/day). An acute rejection episode wasobserved between days 102 and 116 with the highest level of Cr (2.75 mg%). A sigsóloen el hígado- con la introducción de estatinas, conduciendo a un aumento de labiotransformación de la CyA vía receptor de las LDL. Ambos factores pueden ser lacausa del descenso en las concentraciones totales de CyA observadas en esta paciente,pero sólo el último hecho puede ser el responsable del episodio del rechazoagudo. Suspendido el tratamiento con Atorvastatina (manteniendo la dosis de CyA) alpoco tiempo comienzan a elevarse los niveles de CyA en sangre.La coadministración de Alopurinol en la segunda paciente (de iniciales NP) produjoun descenso en el clearance de CyA ya que el Allopurinol es un potente inhibidor delsitema enzimático Citocromo P450-CYP3A4 del que también es sustrato la CyA. Lasaltas concentraciones de CyA observadas en sangre provocaron nefrotoxicidad conaumento de la Cr. La constricción renal producida por la CyA llevaría a un aumentode la fracción del gasto cardíaco destinado al hígado aumentando el clearance deCyA, superando el efecto inhibidor del Allopurinol.La gestación de NP con posterior preeclampsia también fue objeto de estudio. Modificacionesen el volumen de distribución y en la constante de eliminación provocancambios en el clearance. Ambos se ven aumentados durante la gestación. La preeclampsiapuede provocar una nueva redistribución del gasto cardíaco con mayoraporte de sangre al hígado.El seguimiento de las concentraciones de CyA junto con la determinación del Cl y losdatos de Cr, permite analizar los cambios en el sistema paciente-medicamento antedistintas situaciones clínicas incluyendo las interacciones medicamentosas y distintosestados fisiopatológicos. De esta forma se optimiza la terapia con la CyA, tratando dealcanzar niveles sanguíneos de esta droga eficaces y seguros, que propicien un estadode inmunosupresión adecuado, sin riesgos para el paciente trasplantado, previniendoel rechazo agudo.Palabras clave: Ciclosporina A, Allopurinol, Atorvastatina, interacciones,clearance, trasplante renal.Study of drug interactions of Cyclosporine Ain two renal transplant patientsSummary14

nificant drop in CyA levels was observed whereas Cl,op values were relatively high.CyA is bound to plasma lipoproteins and other proteins. It was speculated that the CyAlipoprotein complex may enter the cells by means of LDL-receptors so not only theunbound drug is responsible for the effect. Atorvastatin reduces plasma lipoproteinconcentrations and this could increase the unbound fraction of CyA, resulting this inan increase of CyA clearance. Moreover, there is an upregulation of LDL-receptor onlyin the liver with the introduction of statins, this could lead to more CyA metabolizedvia LDL-receptor. These two factors may be the cause of low total CyA concentrationsobserved in this patient, but only the latter could be responsible for the episode ofrejection. After discontinuation of the statin, CyA levels started to increase.Coadministration of Allopurinol in patient NP produced a decrease in CyA clearanceas Allopurinol is a potent inhibitor of P450-CYP3A4 (enzyme used by CyA). The highconcentrations of CyA in blood produced nephrotoxicity with an increase in Cr. Therenal constriction produced by CyA leads to a higher fraction of cardiac output destinedto the liver increasing CyA Cl exceeding the inhibition effect of Allopurinol. Pregnancyin patient NP followed by preeclampsia was also studied. Modifications in distributionvolume and elimination rate constant produce changes in Cl. Both of them arehigher during pregnancy. Preeclampsia can provoke a new redistribution of the cardiacoutput with more blood destined to the liver.Changes in the patient-medication system to different clinical situations could beanalyzed with the follow-up of CyA levels, Cl and Cr. This study could lead to an optimizationof CyA therapy, reaching safe and effective levels of this drug and avoiding therisk of acute rejectionRevista de la O.F.I.L.Key Words: Cyclosporine A, Allopurinol, Atorvastatin, interactions, clearance, renaltransplantation.IntroducciónLa inmunosupresión es necesaria para evitarel rechazo del órgano trasplantado. Lospacientes con trasplante renal normalmenteestán bajo tratamiento conjunto con más deuna droga inmunosupresora con el fin dealcanzar una respuesta adecuada con dosismenores de las que serían necesarias si sólo seadministrara un agente inmunosupresor. Unode estos agentes es la Ciclosporina A (CyA)que posee propiedades farmacocinéticas especialesy además es nefrotóxica (1).Adecuados niveles de inmunosupresión sonesenciales a los efectos de asegurar el mantenimientodel órgano injertado: las concentracionesde la CyA deben ser tales que arrojenuna respuesta pertinente en cuanto a eficaciay seguridad. Niveles insuficientes de inmunosupresiónpueden determinar las reaccionesinmunes de histoincompatibilidad con dañoen el riñón trasplantado. Por otro lado como laCyA es de reconocida nefrotoxicidad, niveleselevados de ésta también pueden conducir adaño en el injerto. Estas dos situaciones deberánevitarse para eludir el deterioro progresivode la función del riñón trasplantado.El rechazo puede ser agudo o crónico. Lafrecuencia y/o intensidad de episodios derechazo agudo pueden determinar la instalacióndel rechazo crónico al que se ha asociadodesde el 18 al 40% de las pérdidas del trasplanterenal. Bajo esta perspectiva evitar elrechazo agudo es de importancia capital (2).Más allá de los factores asociados a dañoinmunológico, hay factores fisiopatológicosque conllevan al fracaso del trasplante renal.Las causas pueden ser múltiples. Se asocian auna vasculopatía progresiva con insuficienciarenal (de patología específica en los pacientescon trasplante renal llamada “Cronic AllograftNephrophathy”, CAN) con pérdida progresiva15

Vol. 14 Nº 1 ● 200416de la función renal. Se puede llegar a la llamada“Cronic Allograft Dysfunction” (CAD)con daño funcional y morfológico del injerto.Hay numerosos factores de riesgo asociados aldaño del injerto que conllevan a la CAN, dentrode los asignados al daño crónico seencuentran la terapia inmunosupresora y lasinfecciones de distinta etiología, y además delas siguientes patologías: la hipertensión arterial(HTA) descontrolada, diabetes, dislipidemias(3).Los pacientes con trasplante renal son propensosa padecer infecciones, hipertensiónarterial, dislipidemias, hiperuricemia, diabetes,entre otras patologías. Dado que la mismapatología sin tratamiento se constituye en unfactor de riesgo de ocurrencia de CAN, esnecesario en todos los casos instalar específicamentela terapia medicamentosa pertinente.Pero la comedicación asociada a estos tratamientosposibilita la ocurrencia de interaccionescon la CyA alcanzándose muchas vecesniveles de CyA indeseados y peligrosos, porser excesivamente bajos o elevados. La monitorizaciónterapéutica de concentraciones deCyA y el ajuste posológico se constituye enuna herramienta fundamental. Esta complejasituación se ilustra en la Figura 1.La medida de las concentraciones de CyA ensangre y el seguimiento de las mismas es unaporte insoslayable en los pacientes trasplantadosrenales como forma de garantizar adecuadosniveles de este principio activo inmunosupresor.Situaciones fisiopatológicas y comedicacionespueden alterar estos niveles aún cuandose mantenga inalterada la dosis de CyA.En términos generales el aclaramiento deun fármaco (“clearance, Cl) se puede considerarcomo la capacidad que tiene el organismoo sus órganos de eliminación para eliminar unfármaco desde la sangre. Matemáticamenteestá relacionado con la constante β de velocidadde eliminación desde el organismo y elvolumen de distribución Vd con la expresiónCl = b*Vd. El Cl total del organismo es la sumade los Cl de excreción y de metabolización (4)Joachim Grevel (1992) refiere que la eliminaciónfundamental de la CyA es por medio dela biotransformación hepática (5).Finalmente con los pacientes de trasplanterenal la creatinina sérica (creatininemia, Cr)ilustra sobre una adecuada inmunosupresión ytambién sobre la posible nefrotoxicidad debidaa altos niveles de CyA circulante. El análisisen el tiempo del comportamiento simultáneodel Cl de CyA y de los valores de Cr es unametodología que puede permitir valorar elriesgo de rechazo agudo del injerto.Normalmente el gasto cardíaco presentaciclos de distinta frecuencia. También puedepresentar fluctuaciones por circunstanciasfisiopatológicas. La fracción del gasto cardíacoque irriga distintos territorios también fluctúasegún requerimientos o situaciones clínicas.Este hecho impacta en la disposición de lasdrogas, pudiendo en estos casos originar diferenciasen concentraciones de CyA en distintosórganos (6). Especialmente se puede originarun aumento del Cl hepático por vasoconstricciónde la arteriola aferente del riñón productode altas concentraciones de CyA o deagentes vasoactivos endógenos o exógenos, encuyo caso se reducirá el Cl renal de creatininaoriginando como señal un aumento de Cr.MétodoEl clearance Cl, calculado como:Cl =F * DPeso * T * Css,mediaEs un parámetro farmacocinético que permitecomparaciones para un mismo pacienteen diversas situaciones, siendo F el factor debiodisponibilidad, D la dosis de CyA, T elintervalo de tiempo entre dosis y Css, media esla concentración media sanguínea de CyA enestado estacionario.Al no disponer en la práctica de la Css,media de CyA, que implicaría una monitorizaciónseriada para determinar el área bajo lacurva de concentraciones desde el inicio hastael final del intervalo, se dispuso trabajar con laconcentración a predosis de CyA, en estadoestacionario (Css, mínima).Si bien ésta es una aproximación, es válidapor la siguiente razón:A los efectos del cálculo del Cl ofrecemenos error que otro dato obtenido a un tiempointerdosis. El análisis de las concentracionesde CyA luego de una administración vía

FIGURA 1Utilización de CyA en pacientes con trasplante renal y riesgos asociados alrechazo agudo y crónico del injerto (Unidad de Monitoreo de Medicamentos,Hospital de Clínicas, Montevideo-Uruguay, 2003)Revista de la O.F.I.L.■ Inadecuada inmunosupresión ó■ Bajos niveles de CyA ó■ Nefrotoxicidad por altas concentracionesde CyAINTERACCIONESMEDICAMENTOSASRiesgo derechazo agudoRIESGOAUMENTADODE RECHAZOCRÓNICORIESGOAUMENTADO DEPÉRDIDA DEL INJERTOA LARGO PLAZOAusencia deltratamientomedicamentosoDiversas patologías:■ Infecciones■ HTA■ Gota e hiperuricemia■ DislipemiasPresencia deltratamientomedicamentosooral (7) muestra que pasadas las 8 horas postdosislos perfiles presentan baja variabilidadtanto en el tiempo como en los niveles de concentración,mientras que a tiempos menores,especialmente antes de las 4 horas postdosis,la gran variabilidad en ambas dimensionesdetermina que una extracción de muestra presentauna concentración de CyA significativamentedistinta a otra realizada poco tiempoantes o después.El valor de F es desconocido para el medicamentoy paciente considerado, pero se asumióigual a 0.25 según se informa en la literatura(8).Dado el uso de Css, min y de F=0.25, elclearance calculado no es el verdadero del sistema;pero igualmente resulta operativo(Cl,op) ya que en el mismo paciente y con lamisma presentación comercial de CyA se realizael seguimiento de la evolución del sistema.Se analizó la historia clínica relevando losdatos de: fecha, tratamiento con CyA: dosisdiaria (comprimidos v/o con 12 horas de intervalo),peso, creatinina sérica, otra medicación,estado clínico, que se resumen en las Tablas 1y 2.Las muestras de sangre fueron a predosis,determinándose la concentración total de CyA(Css, mín) por inmunofluorescencia de luzpolarizada (FPIA, TDx Abbott Laboratories)para CyA monoclonal en sangre entera, luegode al menos cinco días de tratamiento con unaposología dada (supuesto estado estacionario,al considerar una semivida de eliminación cercanaa las 24 horas) (9).17

Vol. 14 Nº 1 ● 2004FIGURA 2Clearance/Creatinemia T.R.Clearance (mL/min/Kg)121110987654■Creatinemia◆Clearance◆◆■◆ ◆ ■ ■ ■ ■◆ ■■◆■◆◆■◆■◆◆■■◆◆■◆■32,521,51Creatinemia (mg %)30,520 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220Días18Se compararon gráficamente los valores delCl,op y de Cr a lo largo de los días transcurridosdesde el trasplante, fijado como día cero,según se ilustra en las Figuras 2 y 3.Resultados y discusiónLos pacientes trasplantados están bajo tratamientoinmunosupresor y ésta es una de lascausas que más se asocian a la hiperlipidemiaque desarrolla esta población. Parece ser quela CyA es la principal responsable de la hiperlipidemiapostrasplante. Tanto en animalescomo en humanos dicho fármaco puede ocasionaraumento de los triglicéridos séricos ydel colesterol total fundamentalmente aexpensas del colesterol ligado a las proteínasde baja densidad (c-LDL). Hay numerosas referenciasque vinculan a la CyA con modificacionesen el perfil lipídico pero son escasos losestudios del mecanismo implicado. En lospacientes con trasplante renal la CyA aumentala oxidación de las LDL y en ellos habría unriesgo aumentado de incremento de LDL y sufracción oxidada (10). Los pacientes con trasplanterenal tienen 15-20 veces más riesgo deisquemia de miocardio e infarto agudo demiocardio que aquellos del mismo género yedad no trasplantados (11). Por lo tanto se justificala terapia adicional con normolipemiantesque también pueden presentar interaccionescon la CyA clínicamente no soslayables(12) (13).Hiperuricemia y gota son comunes en lospacientes con trasplante renal, en parte su prevalenciaen esta población es atribuida a lautilización de CyA (14). Es necesaria la introducciónde terapia uricosúrica que tambiénpuede interaccionar con la CyA.En la paciente de iniciales TR se introduceAtorvastatina a partir del día 64 postrasplante,por trastornos en el perfil lipídico, manteniéndosela dosis de CyA en 300 mg/día. Las concentracionesde CyA disminuyen en forma significativa.La CyA puede ingresar al interior celulartanto en su forma libre como ligada a las LDL,vía receptor celular de LDL (12). Como conse-

8.0FIGURA 3Clearance/Creatininemia N.P.■Cr (mg %)3.0Revista de la O.F.I.L.Clearance (mL/min/Kg)7.06.05.04.02.01.0■◆■■ ■ ■■ ■ ◆■◆ ◆ ◆ ◆■◆◆■◆Clop (mL/min/Kg)■◆■■■◆◆■◆■◆■■■◆ ◆ ◆◆◆■■◆ ■◆ ◆◆◆■◆■◆2.52.01.51.00.5Creatininemia (mg %)0.00.01250 1500 1750 2000 2250 2500 2750 3000 3250 3500 3750 4000 4250Díascuencia del tratamiento con Atorvastatina seproduce una reducción de las LDL circulantes,hay un aumento de la fracción libre de CyApudiendo ingresar en mayor proporción alhepatocito. Desde otro punto de vista las estatinasprovocan indirectamente un aumento dereceptores LDL sólo a nivel hepático (12) (15)determinando que especialmente haya unamayor captación de la CyA que ingresa al hepatocitoligada a las LDL (13). La consecuencia deambas acciones de la Atorvastatina es unaumento del clearance hepático de la CyA. Porende se redujo la concentración total de CyA ensangre. La causa del rechazo agudo que experimentóesta paciente durante este período pudohaber sido justamente la mayor metabolizaciónde CyA al aumentar el número de receptoresLDL a nivel hepático. Si la causa del descensode CyA total en sangre hubiese sido sólo elaumento de la fracción libre circulante, las concentracionesmedias libre sanguínea y libre enlos sitios de acción extraplasmáticos no debieranmodificarse. Por ello atribuímos responsabilidaddel rechazo agudo al aumento del Clmediado por un aumento de los recptores paraLDL-CyA a nivel hepático sin ocurrencia deeste mecanismo a nivel de otras células enforma significativa. Suspendido el tratamientocon Atorvastatina (manteniendo la dosis deCyA) al poco tiempo comienzan a elevarse losniveles de CyA en sangre.En la segunda paciente de iniciales NP, conun período de estudio comprendido entre el día1417-3412 postrasplante, se definieron estastres etapas:Etapa de control (sin efecto de la interaccióncon Alopurinol) correspondiente a los días1417-1832 con Cr: 1.54±0.30 mg%, Cl,op:3.74±0.64 mL/min/kg.Etapa 1-días 2100-3001: con efecto del Allopurinol300 mg/día.Etapa 2-días 3175-3412: gestación, Allopurinol100 mg/día, preeclampsia, parto (día 3405)en la semana 34 de gestación, por cesárea debidoa signos de sufrimiento fetal, naciendo unvarón vivo.El Alopurinol se introdujo por uricemia y esinhibidor del complejo enzimático citocromo19

Vol. 14 Nº 1 ● 2004DíaPostTrasTABLA 1Datos de T.R.Dosis CyA Cr Cl,op(mg/día) (ng/mL) (mg%) (mL/min/kg)ComedicaciónPrednisona + MMF + Furosemide + Ampicilina +37 450 325 1,5 6,68 Imipenem+ Omeprazol + Fosfato de aluminio +Nistatina +Norfloxacina.43 400 296 1,4 6,56 Idem50 400 314 1,49 6,17 Idem57 350 387 1,46 4,47 Idem+Nifedipina64 300 286 1,4 5,09 Idem+Atorvastatina70 300 256 1,39 5,90 Idem84 300 193 1,32 7,94 Idem90 300 189 1,19 8,15 Idem+Amoxicilina102 300 197 2,75 7,98 Idem+ Ceftazidime . Se suspende Atorvastatina116 300 162 2,75 9,77 Idem134 300 260 1,08 5,86Idem+Nitrofurantoína Comienzo 5/4/01 conImipenem. Se suspende Ampicilina147 300 292 1,2 5,10 CyA+MMF+Prednisona+Nitrofurantoína+Imipenem169 300 160 1,19 8,80 Idem. Susp. Imipenem203 300 184 1,04 7,64 Idem20P450-CYP3A (16) (17) que también biotransformaa la CyA (18) (19). Por esta razón durantela etapa correspondiente a una dosis diariade 300 mg de Allopurinol hay inicialmenteuna disminución del clearance de CyA, determinandoun aumento sostenido de la CyA ensangre hasta llegar a niveles nefrotóxicos conel consecuente aumento de la Cr (20) (21). Estehecho determina un posterior aumento delclearance de CyA por redistribución del gastocardíaco superando el efecto inhibidor deAllopurinol.Para esta paciente en la Etapa 1 el valormedio ± desviación estándar de Cr sérica fue1.89 ± 0.26 (mg %) y de Cl,op: 2.59 ± 0.63(mL/min/kg) constatándose diferencias conuna p

TABLA 2Datos de N.P.Día Dosis CyA Cr Cl,op(mg/día) (ng/mL) (mg%) (mL/min/kg)Comedicación y otros datos clínicosRevista de la O.F.I.L.1.417 200 123 1,80 4,88 CyA + Azatioprina + Prednisona1.453 200 178 1,70 3,43 Idem1.488 200 170 1,40 3,59 Idem1.522 200 206 1,90 2,96 Idem1.588 200 162 0,83 3,76 Idem, se introduce Atenolol1.660 200 230 1,65 2,65 Idem1.701 200 154 1,54 3,75 Idem1.756 200 142 1,54 4,06 Idem1.785 200 139 1,33 4,16CyA+Azatioprina+Prednisolona+Atenolol. Se introduceAllopurinol1.832 200 140 1,68 4,12 Idem2.100 200 208 1,56 2,93 Idem2.504 175 263 1,60 1,78 Idem, se introduce Hidroclorotiazida2.539 175 278 2,10 1,68 Idem+Amlodipina2.601 175 206 2,19 2,34 Idem+Ciprofloxacina2.704 175 155 2,12 2,99 Idem2.800 175 188 2,12 2,49 Idem2.892 175 152 1,71 3,07 Idem3.001 175 128 1,73 3,44 Idem3.175 175 140 1,75 3,13CyA+Azatioprina+Atenolol+Hidroclorotiazida+Prednisona.Embarazo3.292 175 89 1,79 4,75 Idem+Hidralazina. Embarazo de 17 semanas3.318 175 91 1,73 4,57CyA+Azatioprina+Atenolol+Hidroclorotiazida+Hidralazina3.338 175 69 1,82 6,00CyA+Azatioprina+Prednisona+Comp. B+Calcio+Hierro+Ac Fólico+ Hidralazina + Amlodipina3.366 200 102 1,80 4,66 Idem. Embarazo de 28 semanas3.400 200 124 2,13 3,71CyA+ Azatioprina +Prednisona+ Comp. B+ Calcio+Hierro+ Ac Fólico +AlfaMeDopa +Hidroclorotiazida (*)3.412 200 66 2,00 7,25CyA+ Azatioprina +Prednisona+ AlfaMeDopa+Hidralazina3.419 250 172 2,00 3,46 Idem3.898 200 171 2,20 2,82CyA+ Azatioprina +Prednisona. Se introduce Atenololy Allopurinol4.070 200 131 2,18 3,56 Idem. Se suspende Allopurinol. Se introduce Atorvastatina(*) El día 3.405 se coordinó cesárea de urgencia con 34 semanas de gestación debido a signos de sufrimiento fetal asociados a preeclampsia,naciendoun varón vivo.21

Vol. 14 Nº 1 ● 200422M. Vázquez et al. (2002) (23) en la interacciónde CyA con Anfotericina B refieren queentre las distintas causas que modifican el Clde la CyA se encuentra la redistribución delflujo sanguíneo por fallo en la funcionalidadrenal, determinando un aumento del Cl hepáticode CyA. Este hallazgo vuelve a presentarseen la paciente de iniciales NP como consecuenciasecundaria tanto del tratamiento conAlopurinol como de la situación patológica depreeclampsia al final de la gestación.ConclusionesEl seguimiento de la evolución del sistemamedicamento-paciente ha sido conducidomidiendo las concentraciones de predosis deCyA, calculando el Cl,op, y midiendo las concentracionesséricas de creatinina, con unerror supuestamente bajo (sólo el analítico) alevitar la imprecisa determinación de la concentraciónmedia del medicamento.Los resultados pusieron de manifiesto modificacionesdel sistema debido a interaccionesmedicamentosas y a variaciones del caudalsanguíneo relativo destinado al hígado. Estepunto ya había sido puesto en evidencia pornuestro grupo de investigación, demostrandoque la interconexión de los órganos por el aparatocirculatorio no excluye que sustanciasdepuradas principalmente por metabolizaciónhepática sufran alteración de su eliminacióncuando se afecta el caudal sanguíneo de otroórgano, como el del riñón en estos casos.El seguimiento frecuente y prolongado delos pacientes trasplantados renales permiteoptimizar la terapia con la CyA, tratando dealcanzar niveles de esta droga eficaces y segurosque propicien un estado de inmunosupresiónadecuado, sin riesgos para el pacientetrasplantado, previniendo el rechazo del órganoinjertado.Nota final: Una parte de este artículo fuepresentada en forma de póster en Las “IX Jornadasde Farmacia Hospitalaria”, organizadaspor O.F.I.L-Uruguay y la Asociación de Químicay Farmacia del Uruguay en Montevideo enNoviembre de 2003, dónde fue distinguidocon el primer premio, otorgado por el ComitéCientífico.Bibliografía1. Ferrer L, Raffán F. Enfoque Anestésico Perioperatoriode Pacientes Trasplantados previamente.Revista Colombiana de Anestesiología2002; 30(3): 195.2. Suárez A, Chacón R. Influencia de los FactoresInmunológicos en la Aparición delRechazo Crónico en el Trasplante RenalDonante de Cadáver. La Habana. Publicadoen Red Universitaria de Servicios telemáticosintegrados para comunidades virtualesde usuarios (UNINET), 2000.3. Winset R, Martin J, Reed L, Bateman C. KidneyTransplantation. En Organ Transplant:Concepts, Issues, Practice and Outcomes.2002.4. Fagiolino P. Farmacocinética y Terapéutica.Montevideo.: Editorial Profundación para elProgreso de la Química (FUNDAQUIM),1999: 13.5. Grevel J. Optimisation of ImmunosuppressiveTherapy Using Pharmacokinetic Principles.Clinical Pharmacokinetics 1992; 23(5) : 380-390.6. Fagiolino P, Wilson F, Samaniego E, VázquezM. In vitro Approach to Study the Influenceof the Cardiac Output Distribution on DrugConcentration. European Journal of DrugMetabolism and Pharmacokinetics 2003;28(2): 147-153.7. Johnston A, David O, Cooney G. Pharmacokineticvalidation of neural absorption profiling.Transplantation Proceedings 2000;32(Suppl 3A):53S-56S8. Belitsky P. Neoral Use en the Renal TransplantRecipient. Transplant Proceedings2000; 32: 10S-19S.9. USP Drug Information. Vol. I. EditorialEINSA, 1989: 673.10. Zambrana J et al. Hiperlipidemia enPacientes con Trasplante Cardíaco: mecanismopatogénico y tratamiento. Med. Clin.1999; 112: 303-307.11. Kasiske B. Cyclosporine and Lipid Peroxidation(letter). American Journal of KidneyDiseases. 1998; 31(1): 140-154.12. Akhlaghi F, Trull A. Distribution ofCyclosporine in Organ Transplant Recipients.Clinical Pharmacokinetics. 2002;41(9): 615.

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Vol. 14 Nº 1 ● 2004Farmacovigilancia intensiva:Detección de anemia hemolíticainducida por cefalosporinasRev. O.F.I.L. 2004, 14;1:24-33CALLE G*, ROUSSEAU M*, LEMOS N***Farmacéutica asistente, integrante del Comité de Drogas Medicamentos y Farmacovigilancia ySubcomité de Farmacovigilancia, ** Becaria farmacéutica de Farmacovigilancia.Hospital de Pediatría. “Juan P. Garrahan” S.A.M.I.C. Ciudad de Buenos Aires. ArgentinaResumen24Las drogas pueden producir anemia hemolítica mediante mecanismos inmunológicoscomo: tipo hapteno, o inmunocomplejos, éste último es el caso de las cefalosporinasde segunda y tercera generación con hemólisis intravascular grave.El objetivo de este estudio es establecer la prevención y alerta precoz de la anemia hemolíticacausada por cefalosporinas, de segunda y tercera generación mediante la generaciónde alerta en pacientes hospitalizados que posean síntomas, signos, parámetros delaboratorio, o factores de riesgo asociados.Las reacciones adversas fueron detectadas a través: del seguimiento farmacoterapéutico depacientes, reporte voluntario e información de medicamentos, con la difusión de casos clínicosdiagnosticados a través de exámenes específicos: Prueba de Coombs directa poliespecífica,monoespecífica y estudios especiales. Se asignó causalidad por el algoritmo deNaranjo (definitiva, probable, posible, dudosa) y el algoritmo de manejo de hipersensibilidad(reacciones tipo B) y severidad por la escala de la OMS ( fatal, grave, moderada, leve)Se observaron cuatro casos de anemia hemolítica causada por cefalosporinas, de tercerageneración, dos casos se debieron a ceftriaxone, y uno a ceftazidime (definitivos, graves)y otro clasificado como posible y moderado a ceftriaxone. Todos ellos corresponden a varones,tres de los cuales eran HIV, en estadío C3, y uno con insuficiencia renal crónica.Los casos descritos para las cefalosporinas de tercera generación se encuadran dentro deltipo inmuno-complejo, éstos son generalmente de graves a fatales por producir hemólisisaguda intra-vascular, en todos los casos aquí descritos el valor mayor de la disminuciónen valor absoluto del hematocrito fue de 10 y de 7, 3 para la hemoglobina.La correlación con el algoritmo de Naranjo y el algoritmo para manejo de hipersensibilidadinducida por drogas es definitiva y positiva respectivamente, para los tres primeroscasos; probable y de riesgo futuro para el cuarto.El equipo de Farmacovigilancia debe cumplir el objetivo de minimizar y/o evitar las reaccionesadversas a medicamentos. En este caso, a través de la difusión de alertas tempranasfrente a la aparición de los signos y síntomas (hemoglobinuria, dolor lumbar, palidez pro-

nunciada, ictericia, hemoglobinuria, disminución del hematocrito y hemoglobina brusca,con aumento de LDH) sugiriendo la suspensión inmediata y tratamiento adecuado del cuadroconsiderando el diagnóstico diferencial de anemia hemolítica por drogas.Palabras clave: Anemia hemolítica, cefalosporinas, ceftriaxona, ceftazidima,farmacovigilancia.Revista de la O.F.I.L.Intensive pharmacovigilance drug-inducedhemolytic anemia detection related tocephalosporinsSummaryMany drugs can produced hemolytic anemia by different inmunologic mechanisms: haptenetype, and inmuno-complex, this one envolves second and third cephalosporinsgeneration producing serious intravascular hemolysis.The aim of this study is to establish prevention and alert about cephalosporins-inducedhemolytic anemia trough the generation of alerts on hospitalized patients with associatedsigns, symptoms, laboratory and risk factors The Adverse reactions detection was performedthrough pharmaco-terapeutic survelliance: spontaneous reporting programmand drug information, communicating by bulletins diagnosed cases by specific laboratorytests: Direct antiglobulin test (DAT), polyespecific, monospecific antiglobulin testsand other specific hematological tests.Causality was assessed by Naranjo´s algorithm (definite, probable, possible, unlikely) andthe algorithm for disease management of drug hypersensitivity (type B reactions) and severityby the WHO scale (fatal, serious, moderate, mild).The research showed four hemolytic anemia cases associated to third and second cephalosporinsgenerations, two of them were related to ceftriaxone and one to ceftazidime ( definite,serious) and another one was assessed possible an moderate to ceftriaxone. All of themoccurred in male infants, three were AIDS C3 and one was a cronic kidney failure syndrome.These cases were inmuno-complex type, generally serious to fatal producing acute intravascularhemolysis, with a high decline in hemoglobine and hematocritic values: 7.3 and10 respectively.There was a good co-relation between Naranjo´s algorithm and the algorithm for diseasemanagement of drug hypersensivity, they were definite and positive respectively, forthree cases and one probable and potential future risk.The pharmacovigilance group must accomplish the purpose of minimizing and/or preventingadverse reactions to drugs. In this case, by the divulgation of early alerts about signs andsymptoms ( hemoglobinuria, lumbar pain, pallor, jaundice, declined hemoglobine and hematocritvalues, and increased LDH level). We suggest immediate drug withdrawn and treatment,considering the differential drug-induced hemolytic anemia diagnosis.Key Words: hemolytic anemia, cephalosporins, ceftriaxone, ceftazidime,pharmacovigilance.25

Vol. 14 Nº 1 ● 200426IntroducciónLa anemia hemolítica causada por medicamentosocurre raramente, se ha estimado suincidencia en 1 caso por millón con respectoa la población (1). Los mecanismos implicadosson los siguientes:Tipo hapteno:Los medicamentos que producen principalmenteesta reacción son los Betaláctamicos,siendo la penicilina el prototipo. Las moléculasreferidas se unen fuertemente a la membranadel eritrocito, sobre todo a dosis altas, yen el 3% de los individuos producen IgG(inmunoglobulina G), contra proteínas de sumembrana. Dichos anticuerpos pueden permanecerunidos a la membrana celular poralgún tiempo luego de la suspensión de ladroga. Se produce hemólisis extravascular alser reconocidos y destruidos por los macrófagosdel sistema retículo-endotelial principalmenteen el bazo.La prueba de Coombs directa es positivadebido a la IgG pegada a los eritrocitos. Elsuero del paciente o los anticuerpos eluidosde los eritrocitos reaccionan in vitro solo conglóbulos rojos que han sido pretratados con ladroga y células no tratadas.Se sabe que las cefalosporinas de primerageneración raramente producen anemiahemolítica. Por este mecanismo actúan drogascomo: cisplatino, eritromicina, tetraciclina,estreptomicina, y tolbutamida.(2,3,4)Inmuno-complejos:En este caso las drogas o sus metabolitos seunen a proteínas séricas para formar un antígenocomplejo, éste origina anticuerpos usualmenteIgM, o IgG que al unirse al antígeno,forma complejos circulantes. Cuando loscomplejos circulantes se unen a las membranasde los glóbulos rojos, se activa el complemento.La célula es lisada y el inmuno-complejoque posee baja afinidad por la membranase disocia y va a un segundo eritrocito pararepetir el proceso. Este “reciclado” del complejodroga-anticuerpo implica que solopequeñas cantidades de dosis de la drogadesencadenan una hemólisis a gran escala, enindividuos previamente sensibilizados.Las cefalosporinas de segunda (cefotetan),tercera (cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone)y cuarta generación han sido asociadas connumerosos episodios de anemia hemolíticapor este mecanismo. Además de AINES, (diclofenac,sulindac), rifampicina, nitrofurantoína,clorpropamida, hidroclorotiazida y quinidina.El test de Coombs directo es positivo solamentecontra el complemento debido a que ellavado removería el inmuno-complejo unido alas células. Los anticuerpos usualmente IgM, oIgG requieren la presencia de la droga para reaccionarin vitro. Los eluidos de los glóbulos rojosde los pacientes no son usualmente reactivos.Este mecanismo resulta en una destrucciónmasiva de glóbulos rojos con síntomas tambiénmás agudos de anemia, debido a que lahemólisis es mayormente intravascular, dejandogran cantidad de hemoglobina libre circulante,provocando hemoglobinuria y aún fallorenal agudo debido a la toxicidad renal de lahemoglobina cuando se libera en concentracionesanormales.(2,3,4,5,6).El hallazgo del primer caso de anemiahemolítica en nuestro hospital, causada por ceftriaxone,con consecuencias graves, nos impulsóa investigar la situación internacional de estareacción adversa, y difundir los hallazgos masgraves y frecuentes a partir de la década del 90teniendo en cuenta su gran utilización en infeccionespediátricas moderadas o graves (7).ObjetivosEstablecer elementos para la prevención yalerta precoz de anemia hemolítica por cefalosporinas,mediante el seguimiento depacientes hospitalizados que posean síntomas,signos, parámetros de laboratorio, o factoresde riesgo asociados y la descripción de loscasos hallados para su difusión.Materiales y métodosEl presente estudio fue realizado en el HospitalNacional de Pediatría “Juan P. Garrahan”,desde junio de 1999, en que sucedió el primercaso, a agosto 2003.Los casos de anemia hemolítica descritoscorresponden a la totalidad de los que constanen la base de datos del Subcomité de Farmacovigilancia,y fueron detectados a través delos siguientes métodos:

–seguimiento de pacientes–consulta o información de reaccionesadversas–reporte voluntarioDebido a la falta de obligatoriedad dereporte de RAM (reacciones adversas a medicamentos),no podemos asegurar el registro dela totalidad de los casos de anemia hemolíticaocurridos en nuestro hospital.El equipo de Farmacovigilancia en su tareahabitual había difundido luego del primer casoocurrido los datos publicados para prevenir ominimizar la gravedad de nuevos episodios.La selección de los casos presentes correspondeal método de Farmacovigilancia Intensivacentrada en la reacción adversa ( anemiahemolítica por cefalosporinas).La asignación de causalidad se realizó porel algoritmo de Naranjo (ver anexo 1) (8).También se aplicó el algoritmo para manejode hipersensibilidad inducida por drogas(ver anexo 2) (9), debido a que estas reaccionesse encuadran en hipersensibilidad de tipo2, por inmuno-complejos.La severidad se estableció según la clasificaciónde la OMS (fatal, grave, moderada,leve) (10).Los métodos de laboratorio utilizados fueronreacción de Coombs directa e indirecta. Lareacción directa: detecta anticuerpos unidos aeritrocitos; indirecta: detecta anticuerpos circulantescontra los glóbulos rojos.Los sueros poliespecíficos en la reacción deCoombs contienen suero humano anti IgG yanti C3d. Los sueros monoespecíficos contienen:anti IgG, anti IgA, anti Ig M, anti C3c yanti C3d, sirven para detectar la inmunoglobulinaespecífica o la fracción del complementoinvolucrada.El resultado se expresa: positivo, convariantes de números de acuerdo a la intensidadEj. 2+, negativo, o dudoso(+/-)En algunos casos clínicos se describen estudiosespeciales, algunos diseñados por elHematólogo, para el estudio de anticuerposanticeftriaxone, otros describen la detecciónde anticuerpos irregulares.La enzima lactato deshidrogenasa (LDH),se mide porque se produce un aumento ensangre cuando existen reacciones hemolíticas,aunque es inespecífica.ResultadosSe observaron cuatro casos de anemiahemolítica causada por cefalosporinas, de tercerageneración, dos casos se debieron a ceftriaxone,y uno a ceftazidime (definitivos, graves)y otro caso clasificado como posible ymoderado a ceftriaxone. Todos los pacientesson de sexo masculino, tres de ellos HIV conexposición previa a cefalosporinas.Caso 1: (ver tabla 1)Paciente de 6 años con diagnóstico deHIV+, en estadío C3, sexo masculino conantecedentes de haber sido medicado con ceftriaxoneen tres oportunidades anteriores, conbuena tolerancia (11).Se internó en junio de 1999 por presentarbacteriemia por neumococo. En este momentorecibía Zidovudina, Lamivudina, Nevirapina,Nelfinavir, Co-trimoxazol, Fluconazol yClaritromicina, al sexto día de tratamiento conCeftriaxone a 80 mg/kg/día EV, presentó unepisodio de hematuria con dolor lumbar, palidezmucocutánea, hipertermia, coincidiendocon la administración de Ceftriaxone, concaída del hematocrito (de 33% a 22%) y dehemoglobina (11,2 hasta 7,6 g/dl), y aumentode la LDH (hasta 859 U/l)Se realizó una prueba inmunohematológicadonde se observo: prueba de Coombs directa:positiva, poliespecífica positiva ++; monoespecífica:antiinmunoglobulina G, negativo,antifactor del complemento 3d-3b(c3d-C3b):positivo ++. Se detectaron por técnicas de bufferPBS y SBB, anticuerpos anti-cefalosporinasceftriaxona.El tratamiento se basó en la suspensión dela droga y continuó el tratamiento de complejoB y ácido fólico.La reacción fue grave, con causalidad definitivapor el algoritmo de Naranjo, positivapara el algoritmo para manejo de hipersensibilidadinducida por drogas, requirió tratamiento,prolongó la hospitalización, con riesgo devida y el paciente se recuperó ad integrum.Fue detectada en el trabajo diario de seguimientode pacientes, incluso el aporte del farmacéuticoayudó a establecer el diagnósticodiferencial.Caso 2: (ver tabla 1)Paciente de 3 años, sexo masculino, HIV de27Revista de la O.F.I.L.

Fue medicado anteriormente con Cefalotina,Ceftazidime, Ceftriaxone (7 veces en totalcon cefalosporinas, 3 veces con Ceftriaxone),Meropenem, Amikacina, Gentamicina, Ampicilina-sulbactam,Ampicilina, Ciprofloxacina yNitrofurantoína.En julio de 2002, recibió Ceftriaxone a 50mg/kg/día, por presentar cuadro febril de variosdías de evolución durante seis días, tuvo unepisodio de palidez, piel reticulada, y temperaturade 39°C, (Hemoglobina de 8,1, hematocrito24,8%, y llega a valores de 4,6 g/dl y 14,6 respectivamente.) Se suspendió el antibióticoy se rotó a meropenem y amikacina y se tratócon transfusión de glóbulos rojos y plaquetas (llegaron a un valor de 13000 ), no se sospechóanemia hemolítica. Se recuperó.En febrero de 2003, dos horas después derecibir ceftriaxone, presentó fiebre 38,5°C, contemblor, palidez cutáneomucosa, reticuladomarmóreo, con regular perfusión distal, conhipoxemia, cianosis, que cedieron al bajar latemperatura. El hemocultivo y urocultivo fueronnegativos. El hematocrito y hemoglobina, previoseran de 35%, y 11,6 luego caen a 10.7% y3,4g/dl respectivamente. El valor de LDH llegóa 491UI/L 10 días después del evento adverso.La reacción de Coombs directa no constaen la historia clínica del paciente. No obstanteel diagnóstico se consideró anemia hemolíticapor Ceftriaxone, por la evaluación clínicay los contundentes resultados de laboratorio.El antibiótico se rotó a amoxicilina-clavulánico,recibió complejo B, ácido fólico, y transfusionesde sangre.La reacción fue grave, definitiva por el algoritmode Naranjo, positiva para el algoritmopara manejo de hipersensibilidad inducida pordrogas, con riesgo de vida, prolongó la hospitalización,el paciente se recuperó ad integrum.Fue detectada por consulta del médico yposterior seguimiento del paciente.Caso 4: (ver tabla 1)Paciente de 5 años , HIV en estadío C3,transmisión vertical, sexo masculino, diagnosticadoa los 10 meses, cursó neumonías arepetición, anemia crónica, miocardiopatíadilatada, episodios de convulsiones febriles,pancreatitis crónica y desnutrición severa, fueinternado en varias ocasiones, tratado conCeftriaxone y Ceftazidima.En 2002 se internó por dificultad respiratoria,aumentó de requerimiento de oxígeno,desnutrición severa, diarrea y pericondritispabellón auricular derecho, fue medicadocon Ceftriaxone por dos días y presentó descensode hemoglobina de 8.1 a 4.8 gr/dl yhematocrito de 25.7 a 15.6%, LDH aumentode 204 UI/L a 339UI/L, prueba de Coombsdirecta + /-,( debil), se rotó a Ceftazidima cumpliendo21 días de tratamiento.En el 2003 se internó por otitis externa aPseudomonas y gastroenteritis. Se medicó conCeftriaxone durante cuatro días, con descensode hemoglobina de 8 a 6.7 g/dl y hematocritode 24.2 a 20.7 % , presento fiebre 38.3°C yel valor de LDH: 659UI/L. Recibió (como tratamiento)transfusión de glóbulos rojos, registrandoal día siguiente valor hemoglobina 10.7gr/dl y hematocrito 32.8%. Ante la sospechade hemólisis se realizó la prueba de Coombsdirecta dando resultado positiva +/-(débil),antiIgG negativo, antiC3bd negativo, no evidenciandola presencia de anticuerpos irregulareslibres en el suero del paciente, obteniendoresultado negativo en el eluido de glóbulosrojos enfrentado al panel celular convencional.Dichos hallazgos inmuno-hematológicosse pueden correlacionar con la patologíade base del paciente y/o la medicaciónrecibida. Se rotó a Ceftazidime.La reacción fue detectada por consulta delmédico tratante, fue calificada como probablepor el algoritmo de Naranjo, el algoritmo paramanejo de hipersensibilidad inducida por drogas,lo categoriza en riesgo futuro para lascefalosporinas, de severidad grave con riesgode vida, prolongó la hospitalización delpaciente que se recuperó ad integrum.De todo lo ocurrido surge la recomendaciónde no administrar nuevamente Ceftriaxone.DiscusiónLos casos descritos para las cefalosporinasde tercera generación se encuadran dentro delmecanismo inmuno-complejo, éstos son generalmentede graves a fatales por producirhemólisis aguda intravascular (3)En la década del 70, el 67 % de los casosde anemia hemolítica eran producidos pormetildopa y el 23% por penicilina, sin embar-29Revista de la O.F.I.L.

Vol. 14 Nº 1 ● 2004ANEXO 1Algoritmo de naranjoSi No No sabe1 Existen estudios previos acerca de esta reacción? +1 0 02 Apareció el efecto adverso después de la administración del medicamento? +2 -1 03 Mejora el paciente cuando se suspende el medicamento, o bien seadministra un antagonista especifico?+1 0 04 Aparece de nuevo la reacción cuando se readministra el medicamento? +2 -1 05 Existen causas alternativas, distintas a medicamentos que podrían habercausado la reacción?-1 +2 06 Aparece la reacción de nuevo al administrar placebo? -1 +1 07 Se detecto el medicamento en sangre ( u otros fluidos) en concentracionessabidas como tóxicas?8 La reacción fue de mayor severidad cuando se incremento la dosis omenos severa cuando la dosis se disminuyó?9 Tuvo el paciente una reacción similar al mismo medicamento o similaren una exposición anterior?+1 0 0+1 0 0+1 0 010 Se confirmó el efecto adverso por alguna evidencia objetiva? +1 0 0RAM Definitiva: Puntuación >9RAM Probable: Puntuación 5-8RAM Posible: Puntuación 1-4RAM Dudosa: Puntuación < 030go al final de la década del 80, el 88% eranproducidos por cefalosporinas de segunda ytercera generación.(3)Según los reportes bibliográficos, la hemólisisfatal ocurrió en 1 de 3 casos ( 33%) debidoa cefoxitina y en 9 de 19 casos (47%) debidoa ceftriaxone (1,2).En un estudio de cohorte, publicado en2002, de Huerta y Garcia (12) se concluye quelas cefalosporinas son los antibióticos queactualmente tienen mayor riesgo relativo(13.8, 95% CI 3.6-52.6) de causar discrasiassanguíneas, principalmente en los grupos depacientes reciente uso ( 8-30 días).Al momento de registrarse en el hospital elprimer evento (1999) compatible con anemiahemolítica por cefalosporinas, la bibliografíaconsultada refería 3 casos fatales:1. Niño de dos años con anemia falciformetuvo una reacción hemolítica fatal después dela administración de una dosis endovenosa deceftriaxone, los estudios de laboratoriodemostraron la presencia de anticuerpos IgMcontra ceftriaxone (6).2. (Un) niño con leucemia mieloide crónica,sufrió hemólisis masiva fatal después deadministración de ceftriaxone, investigadaretrospectivamente, después del conocimientodel caso anteriormente descrito (5).3. (Un) paciente de ocho años HIV +, consepsis y coagulación diseminada intravascular,medicado con ceftriaxone, presenta despuésde la primera dosis: hemoglobinuria, con descensode hemoglobina sérica, después de lasegunda dosis repitió un episodio de hemoglobinuriamicroscópica y ante la tercera dosis,presentó hemoglobinuria, disnea, dolor lumbarcon descenso marcado de hemoglobina a4.1g/dl, falleciendo seis horas después detransfundido (13).

En el presente estudio fueron detectados yreportados cuatro eventos adversos compatiblescon anemia hemolítica por drogas. Dos deellos fueron confirmados por test específicos(caso 1 y 2), uno con clínica y valores hemoglobina,hematocrito y LDH y un episodio anteriorque hacen definitiva la causalidad a pesarde no constar la reacción de Coombs en la historiaclínica (caso 3) y el cuarto paciente presentóun test calificado como débil en el informede laboratorio. Todos los casos tenían antecedentesde haber recibido cefalosporinas.Luego de la aplicación del algoritmo paramanejo de hipersensibilidad inducida por drogas,se concluye que el resultado de los testsdetermina la positividad en tres de los casos, yen el cuarto debido a la negatividad de lamayoría de los tests específicos, da la posibilidadde ubicar al paciente en una situación dealerta futura en cuanto a la ocurrencia de nuevoseventos adversos relacionados a la hemólisis.En nuestro caso de acuerdo a los registrosde exámenes clínicos, físicos y descripcióncorrespondiente a los hechos posterioresa la administración de la droga sospechada, sepuede considerar la posibilidad de que el cuadroque presenta el paciente sea compatiblecon anemia hemolítica, aunque no exista laconfirmación definitiva por tests específicos.La correlación con el algoritmo de Naranjoes definitiva para los tres primeros casos y probablepara el cuarto, no obstante el test demanejo de hipersensibilidad, permite catalogarel riesgo futuro en el paciente con respectoa la reexposición a la droga o su grupo químicorelacionado, por lo que consideramosque es más útil en las reacciones de tipo B dehipersensibilidad 2 como es el caso de estasreacciones.En los casos descritos por la literatura hastaahora no se conocen los factores de riesgo asociadosa esta reacción, con excepción de lareacción cruzada entre cefalosporinas (1), sinembargo la mayoría de los casos pediátricosocurrieron en varones (todos los casos del presenteestudio), y algunos eran HIV (tres de estoscuatro casos), esto puede generar una hipótesispara posteriores estudios epidemiológicos.De acuerdo a la bibliografía consultada y ala evidencia de los casos ocurridos en nuestrohospital, se debe evaluar la posibilidad de quelos pacientes que presentan cuadros de dolorlumbar, palidez pronunciada, ictericia, hemoglobinuria,disminución del hematocrito yhemoglobina brusca, con aumento de LDH,desarrollen anemia hemolítica por drogas,para actuar con celeridad en cuanto a la suspensióndel medicamento y el tratamiento deemergencia recomendado en caso de riesgode hemólisis intravascular masiva.(14)Las recomendaciones generales para el tratamientode los pacientes susceptibles son:– Tratamiento de emergencia rápido–Evitar las drogas factibles de producir dichasreacciones en pacientes con antecedentes.–Evaluar cuidadosamente los antecedentesprevios del paciente con respecto a la utilizaciónde los medicamentos a administraren el futuro.–Establecer métodos específicos de diagnóstico–Brindar pautas de alerta a los pacientes (9)La actuación del equipo de farmacovigilancialuego de ocurrido el primer caso, ademásdel asesoramiento a los médicos acerca deestas reacciones, posibilitó un beneficio alpaciente al que pudo tratarse rápidamente alpoder diagnosticarse la reacción adversa. Laedición de un boletín de Farmacovigilanciaresultó favorable para difundir esta informacióny útil para los casos ocurridos a porteriori(15).Este es un ejemplo de actuación enatención farmacéutica en el marco de las tareasde farmacovigilancia.ConclusionesUna de las principales funciones del equipode farmacovigilancia es la reducción ominimización de reacciones adversas, quepuede lograrse a través de la difusión de alertasy la actuación directa en el cuidado delpaciente, en todo lo referido a los riesgos ybeneficios del uso de los medicamentos.En el futuro se espera poder establecer unmecanismo sistematizado de detección precozde estos eventos.Bibliografía1. Arndt AP, Garratty G. Cross-Reactivity ofCefotetan and Ceftriaxone Antibodies,Associated With Hemolytic Anemia, With31Revista de la O.F.I.L.

Vol. 14 Nº 1 ● 2004ANEXO 2Algoritmo para el Manejo de Hipersensibilidad a Drogas1. Paciente desarrolla una posiblereacción adversa a un medicamento2. Revisión de su historia clínica, exámenes físicosy tests clínicos que apoyen la ocurrencia de unareacción inducida por drogas3. Se sospecha unareacción inmunológicapor hipersensibilidada drogasSI5. Realizar los test confirmatoriosadecuados, si están disponiblesNO4. Evento adverso no inmunológico.(Toxicidad, efecto colateral,interacción por drogas),idiosincrasia, intoleranciao efecto pseudo alérgico4ª. Manejo:■ Modificación de dosis■ Uso de droga alternativa■ Considerar test de sensibilidad■ Considerar regímenes profilácticosantes de la administración (si es efectivo)6. Tests positivosNo están disponibles7. Diagnóstico de reaccióninmunológica de hipersensibilidadpor drogasNO8. Tiene el test un valor predictivonegativo importanteSINO9. El pacienteno es alérgicoa la droga10. El pacientepuede seralérgico, sin testconfirmatorios7ª. Manejo:■ Las reacciones anafilácticas requieren tratamiento de emergencia urgente■ Evitar la droga implicada si es posible■ Considerar desensibilización, exposición escalonada previa a la administración■ Considerar régimen profiláctico antes de la administración (si es realmente efectivo)■ Efectuar una administración prudente de drogas en el futuro■ Contraindicación de drogas que puedan causar reacciones no anafilácticas o quepongan en riesgo de vida al paciente (Stevens.Johnson, Churo.Strauss)■ Educación al paciente32

Other Cephalosporins and Penicillin Am JClin Pathol 2002; 118 (2) 256-62.2. Kelley D. Triulzi DJ. New Concepts in DruginducedHemolytic Anemias. TransfusionMedicine Update Oct 1996. Disponible enwww.itxm.org/TMU1996/tmu10-96.htm.3. Lightfoot T. Drug-induced immune hemolyticanemia. Transfusion Medicine Quarterly. AmRed Cross. Sep 2002. Disponible enwww.redcrosslife.org/hospital/pdf/tmq16.pdf4. Stein RS, Neff AT. Immune Hemolytic Anemia.Hematology board review manual.,hospital physician 2001; vol 1 parte 4. Disponibleen http://www.turnerwhite.com/pdf/brm_Hem_pre1_4.pdf.5. Lascari AD, Amyot K. Fatal hemolysis causedby ceftriaxone. J Pediatr 1995; 126:816-7.6. Bernini JC, Mustafa MM, Sutor LJ, BuchananGR. Fatal hemolysis induced by ceftriaxonein a child with sickle cell anemia. J Pediatr1995;126:813-5.7. Pharmacotherapy 1997 A Monthly Newsletterfor Health Care Professional´s Children.Ceftriaxone Use in Children. 3(2) disponibleen: www.healthsystem.virginia.edu/internet/pediatrics/pharmanews/FEB97.PDF.8. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P,Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, Domecq C,Greenblatt DJ. A method for estimating theprobability of adverse drug reactions. ClinPharmacol Ther 1981. 20:239-245.9. Disease Management of Drug Hypersensitivity:A Practice Parameter. Ann Allergy AsthmaImmunol (Dec) 1999;83:665-700.10. Uppsala Monitoring Centre. WHO Programmefor International Drug MonitoringDisponible en: www.who.pharmasoft.se/who progr.html.11. Stankievich E, Garcia Arrigoni P, RodriguezS. Crisis hemolítica no fatal asociada a ceftriaxoneen un niño con SIDA. Arch argentpedriatr 2001:99(1)/comunicación breve.12. Huerta C, García Rodríguez LA. Risk of ClinicalBlood Dyscrasia in a Cohort of AntibioticUsers. Pharmacotherapy 2002; 22 (5):630-63613. Borgna Pignatti C, Bezzi TM, Reverberi R.Fatal ceftriaxone induced hemolysis in achild acquired immunodeficiency syndrome.Pediatr Infect Dis J 1995;14:1116-17.14. Carley A. Anemia: When is it not iron deficiency?Pediatr Nurs 2003 29(3):205-11.15. Calle G, Rousseau M, Hermilla MV. Farmacovigilanciall Centro de información deMedicamentos.CIME. Hospital Nacional dePediatría “Juan P. Garrahan” 2000. Año 3n°16. Disponible en http://www.garrahan.gov.ar/cime/Boletines/vigila2.htm.Revista de la O.F.I.L.33

Vol. 14 Nº 1 ● 2004Análisis mediante HPLC deTeicoplanina en soluciones paraadministración parenteralRev. O.F.I.L. 2004, 14;1:34-39*BRAMUGLIA GF, *CURRAS V, *CÁCERES GUIDO P, *MATO G,**GOLBERG B, **TREJO J, **SOSA S, **GONZÁLEZ M, **MONTERO CARCABOSO A*Grupo de Farmacocinética Aplicada (Cátedra de Farmacología, Facultad de Farmacia y Bioquímica.Universidad de Buenos Aires, Área de Farmacia, Laboratorio Central.Hospital de Pediatría J.P.Garrahan.**Departamento de Biología, Area Bio-Química Farmacéutica.Universidad JF Kennnedy.Buenos Aires, Argentina.ResumenLa teicoplanina es un antibiótico glicopéptido usado en el tratamiento de infeccionescausadas por microorganismos Gram positivos, incluyendo Staphylococcus aureusmeticilino – resistente. A diferencia de la vancomicina, puede ser administrado tantopor vía intravenosa como intramuscular, siendo su potencial de nefro y ototoxicidadsensiblemente inferior.El objetivo de este trabajo fue desarrollar y validar un método de análisis mediante cromatografíalíquida de alta resolución (HPLC), en comparación con el método clásico devaloración microbiológica, y demostrar si existe una firme correlación entre ambos. Elmétodo cromatográfico fue utilizado para el estudio de la estabilidad de diversas formulacionesde teicoplanina preparadas para administración intramuscular e intravenosa.El R2 para la recta de regresión construida representando los valores de concentraciónobtenidos con ambos métodos fue 0.96. En las soluciones en dextrosa al 5% de teicoplanina2 mg/ml, conservadas a temperatura ambiente, la concentración de teicoplaninadisminuye un 10% luego de 24 horas, y conservadas en heladera, se observa una disminuciónde la concentración mayor al 10% luego de 48 horas. Para el caso de las solucionesde teicoplanina 100 mg/ml en lidocaína 1%, conservadas tanto a temperaturaambiente como en heladera, la disminución de la concentración no fue mayor al 10%34Correspondencia:Dr Guilllermo F BramugliaCátedra de Farmacología, FFyB, UBA.Junín 956, 5to piso (1113). Buenos Aires. ArgentinaEmail: gbram@ffyb.uba.ar

durante 10 días. Las soluciones para administración intramuscular de teicoplanina en lidocaína1%, conservadas tanto a temperatura ambiente como en heladera se mostraron másestables y podrían ser utilizadas como alternativa a la administración intravenosa, por víaintramuscular lo que permitiría reducir el dolor asociado a la administración. Estudiosfuturos deberían realizarse para determinar la biodisponibilidad de esta asociación.Revista de la O.F.I.L.Palabras clave: Teicoplanina, estabilidad, HPLC, análisis microbiológico.Analysis through Teicoplanin HPLC in solutionsfor parenteral administrationSummaryTeicoplanin is a glycopeptide antibacterial used for therapy of infections related to Gram positivemicroorganisms, including methicillin – resistant Staphylococcus aureus. It is obtainedfrom cultures of Actinoplanes teichomyceticus, and it has six major and 4 minor components.In this study, we have developed and validated a high performance liquid chromatogrphy(HPLC) method to quantificate the major active teicoplanin components, and we comparedthe results obtained through this metodology and a microbiologic method used for thequantification of the antibacterial activity of teicoplanin.The chromatographic method was used to asses the stability of intravenous and intramuscularteicoplanin formulations.When the teicoplanin 2 mg/ml in D5W solution, was stored at room temperature, teicoplaninconcentration decreased 10 % after 24 hours. When stored at 4ºC, the concentrationdecrease was greater than 10 % after 48 hours.When the teicoplanin 100 mg/ml in lidocaine 1% solution, was stored at room temperatureor at 4ºC, the teicoplanin concentration decrease was not greater than 10 % after 10 days.The teicoplanin 100 mg/ml in lidocaine 1% solution for intramuscular use was more stable,and it could be used as an alternative to the intravenous administration, by the intramuscularroute, minimizing pain asociated to the administration.Key words: HPLC, teicoplanin, stability, microbiological assay.IntroducciónLa teicoplanina es un antibiótico glicopéptidousado en el tratamiento de infeccionescausadas por microorganismos Gram positivos,incluyendo Staphylococcus aureus meticilino-resistente.El glicopéptido, obtenido decultivos de Actinoplanes teichomyceticus, estáformado por seis componentes mayores (A2-1,A2-2, A2-3, A2-4, A2-5, A3-1) y cuatro componentesmenores (1).A diferencia de la vancomicina, puede seradministrado tanto por vía intravenosa comointramuscular, siendo su potencial de nefro yototoxicidad sensiblemente inferior. Debido asu prolongado tiempo de semivida plasmáticopuede ser administrado cada 24 horas. Estascaracterísticas hacen que su uso sea muy adecuadoen pacientes pediátricos. La determinaciónde la estabilidad del producto reconstituídopor el servicio de farmacia permitiríaestablecer algunas pautas de conservación y35

Vol. 14 Nº 1 ● 2004FIGURA 1Correlación de resultados obtenidos por los métodos cromatográficoy microbiológico.100Conc. Extrapolada HPLC (µg/mL)90,080,070,060,050,040,030,020,0■■ ■ ■■■■■ ■ ■■ ■ ■■■y=0,9236x - 0,1172R 2 =0,966110,00,00,0 20,040,060,0 80,0 100,0 120,0Conc. Extrapolada Microbiológico (µg/mL)Se obtuvo un coeficiente de determinación R2 de 0.96 para la recta de regresión construída representando los valores de concentraciónobtenidos por ambos métodos.36una fecha de vencimiento adecuadas. Asimismo,la combinación con lidocaína permitiríareducir el dolor al administrarlo por vía intramuscular.Aunque en trabajos previos se haninformado metodologías de análisis mediantecromatografía líquida (2) la cuantificación serealiza habitualmente mediante métodosmicrobiológicos. En este trabajo se ha desarrolladoy validado un método de cromatografíalíquida de alta eficacia (HPLC) para la cuantificaciónde los principales componentes activosde la teicoplanina y se compararon losresultados obtenidos mediante esta metodologíade cuantificación y un método microbiológicoutilizado para la cuantificación de la actividadmicrobiológica de los glicopéptidos dela teicoplanina. El método cromatográfico fueutilizado para el estudio de la estabilidad dediversas formulaciones de teicoplanina preparadaspara administración intramuscular eintravenosa.Materiales y métodosLas concentraciones de los glicopéptidosde teicoplanina fueron determinadas medianteHPLC acoplado a un detector de arreglo dediodos. Se utilizó una columna C18 Supelcosil,de 5 µm de diámetro de partícula. La fasemóvil utilizada fue acetonitrilo:fosfato sódicomonobásico 0.025 M, pH:6 (30:70), y un flujode 1.5 mL/min. La longitud de onda fue de 214nm. La concentración de teicoplanina sedeterminó a partir de la suma de las áreas cromatográficasde los componentes A-2, A2-3,A2-4 y A-5.El coeficiente de variación intra-día fue de1.59 % y el coeficiente de variación inter-díade 2.33%. El rango de linealidad estudiado fuede 10 a100 µg/mL.Se puso a punto una técnica de valoraciónmicrobiológica de teicoplanina basada en lamedida del diámetro de los halos de inhibi-

Estabilidad DxRFIGURA 2Estabilidad de las soluciones en dextrosaEstabilidad DxFRevista de la O.F.I.L.105,00100,0095,0090,0085,0080,0075,0070,00105,00100,0095,0090,0085,0080,0075,0070,000 HS6 HS24 HStpo48 HS72 HS7 DÍAS10 DÍAS0 HS6 HS24 HS48 HStpo72 HS7 DÍAS10 DÍASEstabilidad de las soluciones en dextrosa al 5% de teicoplanina 2 mg/mL hasta 10 días expresado como % de la concentración a tiempo=0.Conservadas a temperatura ambiente (A), y conservadas en heladera (B).ción al crecimiento de la bacteria StaphylococcusAureus ATCC 6538, siguiendo el protocolode Valoración de Antibióticos por Difusiónen Placa. Se cultivó la bacteria con inóculosde 10 8 ufc/mL, en agar Mueller-Hintonpor sextuplicado, y se midieron 16 muestrasproblema de teicoplanina en forma paralelapor los dos métodos, cromatográfico y microbiológico,cubriendo todo el rango de concentraciones(bajo, medio, alto).Se estudio por HPLC la estabilidad de lasformulaciones reconstituidas a partir de Targocid400 mg IM/IV (Hoechst Marrion Roussel).La primera fue una disolución de teicoplanina2 mg/mL en dextrosa 5% (TeDx) preparadapara administración intravenosa (frente a uncontrol en agua estéril apirógena, denominadoTeNoDx); la segunda, teicoplanina 100 mg/mlen lidocaína 1% (TeLid) preparada para administraciónintramuscular (también frente a uncontrol disuelto en agua esteril apirógenadenominado TeNoLid). Cada una de las muestrasse dividió en dos, conservando una a 2-4°C en heladera (denominadas TeDxF,TeNoDxF, TeLidF, TeNoLidF) y la otra a T°ambiente (22 °C) (denominadas TeDxR,TeNoDxR, TeLidR yTeNoLidR). Las disolucionesse analizaron recién preparadas (t=0 hs) ya las 6, 24, 48, 72 horas, 7 y 10 días. La concentracióna t=0 se tomó como el 100 %.ResultadosLa gráfica que correlaciona los resultadosobtenidos por los métodos cromatográfico ymicrobiológico se encuentra recogida en lafigura 1. Se obtuvo un coeficiente de determinaciónR2 de 0.96 para la recta de regresiónconstruída representando los valores de concentraciónobtenidos por ambos métodos.En la figura 2 (A y B) se observa que para lassoluciones en dextrosa al 5% de teicoplanina2 mg/ml, conservadas a temperatura ambiente,la concentración de teicoplanina disminuyeun 10% luego de 24 horas, y conservadas enheladera, se observa una disminución de laconcentración mayor al 10% luego de 48horas (TeDxR promedio 24 hs: 90,3%, TeDxFpromedio 48 hs: 96,5%). Tal descenso de laconcentración no se observa en las disolucionesen agua esteril apirógena (TeNoDxR promedio24 hs: 105,0%, TeNoDxF promedio 48hs :106,0%) lo que hace pensar en una incompatibilidada largo plazo entre la dextrosa y lateicoplanina.Para el caso de las soluciones de teicoplanina100 mg/mL en lidocaína 1%, conservadastanto a temperatura ambiente como en heladera,la disminución de la concentración nofue mayor al 10% durante 10 días (figura 3A y3B) (TeLidR promedio10 días: 90,5%, TeLidF37

Vol. 14 Nº 1 ● 2004FIGURA 3Estabilidad de las soluciones en lidocaínaEstabilidad LidREstabilidad LidF105,00100,0095,0090,0085,0080,0075,0070,00105,00100,0095,0090,0085,0080,0075,0070,000 HS6 HS24 HStpo48 HS72 HS7 DÍAS10 DÍAS0 HS6 HS24 HS48 HStpo72 HS7 DÍAS10 DÍASFigura 3. Estabilidad de las soluciones en lidocaína al 1% de teicoplanina 100 mg/mL hasta 10 días expresado como % de la concentracióna tiempo=0. Conservadas a temperatura ambiente (A), y conservadas en heladera (B).promedio 10 días: 99,0%). No se encontródiferencia con el control disuelto en agua parainyección (TeNoLidR promedio 10 días:90,3%, TeNoLidF promedio 10 días: 92,8%).ConclusionesAnte la ausencia de kits validados de mediciónautomática de este fármaco, resulta deinterés lo que se concluye de este estudio: lademostración de que es posible cuantificar teicoplaninaen soluciones acuosas por HPLC, yaque existe muy buena correlación entre elmétodo cromatográfico desarrollado y unmétodo microbiológico análogo a los habitualmenteempleados para cuantificar teicoplanina.Las soluciones parenterales de teicoplanina2 mg/mL en dextrosa 5%, conservadasa temperatura ambiente, son estables durante24 horas, y conservadas en heladera, durante48 horas, datos que coinciden con la bibliografía(1, 2).Las soluciones para administración intramuscularde teicoplanina 100 mg/mL en lidocaína1%,conservadas tanto a temperaturaambiente como en heladera se mostraron másestables y podrían ser utilizadas como alternativaa la administración intravenosa, por víaintramuscular lo que permitiría reducir eldolor asociado a la administración.El complejo antibiótico glicopeptídico teicoplaninaes muy apropiado para su uso enpediatría (3, 4), incluso en administracionescon frecuencias de cada 24 o 48 horas principalmenteen tratamientos ambulatorios. Estudiosfuturos son necesarios para determinar lavalidez de esta técnica en muestras biológicas,así como también la biodisponibilidad de estaasociación.Bibliografía1. Wilson AP. Clinical pharmacokinetics of teicoplanin.Clinical Pharmacokinetics, 2000,39:167-183.2. Loos B, Luthy R. Determination of teicoplaninconcentration in serum by HPLC. AntimicrobialAgents and Chemoterapy, 1987,31: 1222-1224.3. Paap CM, Nahata MC, y col. Clinical pharmacokineticof antibacterial drugs in neonates.Clinical Pharmacokinetics, 1990, 19:280-318.4. Butler DR, Kuhn RJ, y col. Pharmacokinetics ofantiinfective agents in pediatric patients. Clinicalpharmacokinetics, 1994, 26: 374-395.38

Hierro intravenoso: otrasconsideraciones sobre suutilizaciónRevista de la O.F.I.L.Rev. O.F.I.L. 2004, 14;1:39-44*GARCÍA ERCE JA, **URBIETA SANZ E, ***CARCELÉN ANDRÉS J, ****CUENCA ESPIÉRREZ J, *****IZUEL RAMI M*Doctor en Medicina y Cirugía. FEA Hematología y Hemoterapia.Servicio Regional de Hematología y Hemoterapia.**Doctora en Farmacia. FEA Farmacia.Servicio de Farmacia.***Licenciada en Farmacia. FEA Farmacia.Servicio de Farmacia.****Doctor en Medicina y Cirugía. FEA Cirugía Ortopédica y TraumatologíaServicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología*****Licenciada en Farmacia. Residente III.Servicio de Farmacia.ResumenHospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza (España)La comercialización en nuestro país a comienzos del año 2002 de la primera especialidadde hierro intravenoso (hierro sacarosa: Venofer®) ha supuesto la cobertura de lalaguna terapéutica que constituían aquellas situaciones en las que el hierro oral eraineficaz o resultaba contraindicado. En el presente trabajo se revisan en primer lugarlas bases fisiopatológicas que avalarían la utilización del hierro por vía intravenosa -situaciones clínicas en las que se produce un déficit funcional de hierro, además de lasque suponen un déficit orgánico y existe intolerancia al hierro oral- y en segundo lugarlas principales características del nuevo fármaco y las diferencias más importantes conotros preparados parenterales. En nuestro centro hemos experimentado un notableincremento de la utilización de hierro intravenoso en diferentes servicios médicos yquirúrgicos tras la aparición de la nueva forma farmacéutica. En nuestra opinión, estaríajustificado por los probables beneficios de esta terapéutica en numerosos tipos depacientes, así como en su franca mejora del perfil de seguridad.Palabras clave: hierro intravenoso, hierro sacarosa, déficit funcional de hierro, anemia.Correspondencia:Elena Urbieta SanzServicio de FarmaciaHospital Universitario Miguel ServetAvda. Isabel La Católica 3-5 - 50009 Zaragozae-mail: elenaurbieta@hotmail.com39

Vol. 14 Nº 1 ● 2004Intravenous Iron: others considerationsabout its useSummaryThe introduction of the first intravenous iron product (iron sucrose, Venofer (R) in ourcountry on the beginning of 2002 has ended with the lack of available alternatives forthose situations where oral iron was inefficient or contraindicated.On the following article the physiopathological basis that would endeavor the use of intravenousiron such as clinical situations wich lead to functional iron defficiency (FID) orsituations of iron defficiency with oral iron intolerance are looked into on the first place.In addition the new drug’s main features and differences with other parenteral formulationsare analyzed.In our hospital we have noticed an outstanding increase in the usage of iron sucrose insome surgical and medical units after the introduction of this product. In our opinion, anddue to the several advantages it can provide this increase in the usage would be justified.Key Words: intravenous iron, iron sucrose, functional iron defficiency, anaemia.40IntroducciónLa comercialización en nuestro país acomienzos del año 2002 de la primera especialidadde hierro intravenoso (hierro sacarosa:Venofer ® ) supuso la cobertura de la lagunaterapéutica que constituían aquellas situacionesen las que el hierro oral era ineficaz oresultaba contraindicado. Hasta ese momentolos preparados de hierro intravenoso utilizadosen España (generalmente gluconato férrico,Ferrlecit ® ) se obtenían a través de su importacióncomo medicamento extranjero.La utilización de hierro intravenoso, ademásde mejorar la terapéutica de los pacientesrefractarios o intolerantes al hierro oral, suponeun importante avance en la utilización eficientede la eritropoyetina en pacientes conanemia renal y anemia perioperatoria, ya quemejora la respuesta del organismo a ésta y disminuyelas dosis de eritropoyetina necesariaspara mantener los niveles de hemoglobina(Hb) y hematocrito en los rangos dentro de lanormalidad o al menos para evitar la necesidadde un tratamiento sustitutivo mediantetransfusiones alogénicas (1,2,3).En el presente trabajo se pretende realizaruna breve revisión de la fisiopatología recientementeactualizada (4,5), en relación con laanemia asociada a trastorno crónico o inflamatorio,que justificaría la utilización de lavía intravenosa para la administración de hierro,así como describir las características de lanueva especialidad de hierro sacarosa frente aotras formas de hierro parenteral.Fundamentos fisio-patológicos de lautilización clínica de hierro intravenosoLa anemia ferropénica es considerada laenfermedad con mayor prevalencia en elmundo, incluso en los países desarrollados. Seestima una prevalencia del 30% de la poblaciónmundial, constituyendo un problema desalud pública (6). En cambio, el déficit de hierrosin anemia acompañante, o sea un estatusde carestía, ferropenia o déficit orgánico,alcanzaría una prevalencia muy superior,

Vol. 14 Nº 1 ● 200442la absorción intestinal del hierro, por ende lainutilidad de la administración de hierro oralen la mayoría de estos procesos –salvo paraproducir molestias gastrointestinales–; y tercero,nos explicaría la probable eficacia de laadministración de hierro endovenoso enpacientes con patología digestiva –afectos deenfermedad inflamatoria intestinal–, enpacientes con intolerancia oral –en la anemiadel embarazo y puerperio– y como coadyuvanteal tratamiento con EPO –tanto en lospacientes nefrológicos, como en los programasde autodonación o el tratamiento de laanemia periquirúrgica de procesos inflamatorioscrónicos tales como la espondilitis anquilopoyéticao la artritis reumatoide.Descripción del fármacoEl hierro sacarosa es un complejo de hidróxidode hierro III similar a la ferritina (la proteínaencargada del depósito de hierro en el organismo),en el que la fracción proteica de ésta (apoferritina)se ha sustituido por un componente detipo carbohidrato. En condiciones fisiológicas elhierro sacarosa es suficientemente estable parano liberar hierro iónico (asociado a daño tisular).Su masa molecular es de aproximadamente 43kD (30-100kD) lo que impide que la moléculase elimine por vía renal o mediante diálisis. Porotro lado, este tamaño molecular no es suficientepara provocar inmunogenicidad, lo que síocurre con otros preparados previos de hierrointravenoso (no disponibles ahora en España)como el hierro dextrano (15,16).Farmacocinéticamente, tras su inyecciónintravenosa el hierro-sacarosa se capta rápidamentepor la transferrina, la apoferritina, lascélulas del sistema retículo endotelial, delbazo y de la médula ósea. Al contrario queotras presentaciones de hierro intravenoso(como gluconato férrico) el hierro sacarosa nosería fagocitado por las células del parénquimahepático donde podría producir dañocelular (15,16). El hierro intravenoso se eliminarápidamente del plasma (tiene una semividade eliminación de 6 horas) de tal forma quea las 24 horas de la administración los nivelesde hierro plasmáticos (sideremia) se reduciríanal nivel anterior a la dosis. La eliminaciónrenal del hierro sacarosa es baja, ésta se produceen las primeras 4 horas tras su administracióny correspondería a menos del 5% delaclaramiento corporal total.En la ficha técnica se reseña que el hierrointravenoso debería utilizarse sólo tras haberquedado demostrado mediante determinacionesanalíticas el déficit de hierro en el paciente.No obstante, tal como hemos referido, eldiagnóstico diferencial del mismo con la anemiaasociada a procesos crónicos, y más cuandose asocian ambas entidades, es difícil conlas determinaciones analíticas de rutina. Estacircunstancia, junto al DFH podría justificarobviar dicho aforismo en los casos de hemorragiaso sangrados constatados, tales comolos periquirúrgicos, en el ámbito hospitalario,sustituyéndolo incluso por el axioma “hemorragia=>anemia=> déficit de hierro”.Las indicaciones aprobadas para el hierrosacarosa son la intolerancia o la falta de cumplimientode la terapia con hierro oral y tratamientode anemias en patologías asociadas a lamala absorción del hierro como pueden ser laenfermedad inflamatoria intestinal y la cirugíagastrointestinal. Por último también está indicadoen el tratamiento de la anemia asociada a lainsuficiencia renal y en la anemia en situacionesen las que existe necesidad de utilizaciónrápida de grandes cantidades de hierro (comoson los programas de autotransfusión, la terapiacon eritropoyetina, la anemia preoperatoria y laanemia post-parto) (16,17,18).Las preparaciones de hierro intravenosas sehan asociado clásicamente con reaccionesanafilácticas, aunque poco frecuentes puedenresultar fatales. Estas reacciones relacionadascon fenómenos de inmunogenicidad no parecendarse para el hierro sacarosa, sin embargosí que se ha descrito para éste la aparición dereacciones anafilactoides o pseudoalérgicasdifíciles de distinguir en la clínica de las reaccionesalérgicas, pero que difieren en cuantoal mecanismo y la dosis- dependencia de lareacción. Estas reacciones pseudoalérgicas sehan relacionado con la saturación de la capacidadde fijación de la transferrina lo que ocurrecuando se administran dosis superiores alas recomendadas o se infunde el preparadodemasiado rápido. La frecuencia de apariciónde reacciones pseudoalérgicas es baja situándoseen torno al 0.0046% cifra mucho menor

TABLA 1Experiencia de consumo de hierro endovenoso por serviciosmédico-quirúrgicos en el Hospital Miguel ServetRevista de la O.F.I.L.Servicio Enero-Junio 02 Enero-Junio 03 Incremento 2002-03mg de Fe mg de Fe mg Fe PorcentajeHematología /Banco Sangre 3.150 36.900 33.750 82,9%Cirugía 1.100 6.000 4.900 81,6%Digestivo 687,5 5.700 5.012,5 87,9%Medicina Interna 1.100 10.500 9.400 89,5%Hemodiálisis 97.025 129.300 32.275 24,9%Oncología 2.875 20.200 17.325 85,7%Neurocirugía ---- 1.000 1.000 100%Cirugía Ortopédica y Traumatológica 500 47.000 46.200 98,9%TOTAL 106.437,5 256.600 150.162,5 58,52%Durante el primer semestre de 2002 se disponía de la forma extranjera de hierro gluconato (Ferrlecit‚) y existió solo una presencia testimonialde hierro sacarosa (Venofer‚). En 2003 se dispuso únicamente de éste último. La comparación se realizó en mg de hierro administradosya que las dos presentaciones aportan diferentes cantidades de hierro.que la descrita para frecuencia de aparición dereacciones anafilácticas para otros preparadosde hierro intravenoso con capacidad inmunogénicacomo el hierro dextrano (del 0,6-2,3%de los pacientes tratados) (19).Consideraciones finalesA pesar de la justificación fisiopatológica yterapéutica de la administración de hierro apacientes quirúrgicos (20), tanto por vía oralcomo parenteral, para la restitución de las pérdidashemorrágicas, tanto en la cirugía urgentecomo programada, su utilización es espúrea oanecdótica. En la página web de la Network forAdvancement of Transfusion Alternatives(www.nataonline.com) a finales de 2002 aparecióuna editorial que reflexionaba sobre la escasautilización del Fe intravenoso a pesar que laspocas evidencias existentes, con su buen perfilde seguridad y aceptable precio, invitarían a unuso más generalizado en pericirugía (21).Como decíamos en la introducción, ennuestro país se comercializó a comienzos delaño 2002 la primera especialidad de hierrointravenoso (hierro sacarosa: Venofer ® ) En laexperiencia de nuestro centro encontraron,con el hierro endovenoso frente al oral, unmenor tiempo para alcanzar el nivel de Hbobjetivo, con una menor dosis de EPO máximay un menor consumo total de EPO.Por otra parte, la aparición de esta nuevaforma farmacéutica supuso un incremento deentre el 80 y 90% en la cantidad de hierroadministrada a pacientes en la mayoría de losservicios de nuestro Hospital (excepto hemodiálisis)cuando comparamos el primer semestrede 2002 con el mismo período de 2003, enel que ya se disponía únicamente de la especialidadde hierro sacarosa (Tabla 1) Consideramosesto un buen indicador particularmenteen procesos quirúrgicos como los relacionadoscon cirugía ortopédica y traumatológica(COT), ya que suponen una elevada cargasocial y asistencial, una altísima incidencia deanemia, un alto consumo de hemoderivados yque afecta a una población anciana con unhabitual déficit de hierro tanto orgánico comofuncional y una ingesta alimentaria suprimidatemporalmente (22).43

Vol. 14 Nº 1 ● 200444Finalmente podemos concluir que el hierrosacarosa en COT no programada debe utilizarsefrente a la vía oral en casos de intoleranciaoral, de mala absorción del hierro, presenciade úlcera gastroduodenal, hemorragia activa,enfermedad inflamatoria intestinal o supresiónde la ingesta en el postoperatorio, y para reponerde una forma inmediata y directa la necesidadde utilización rápida de grandes cantidadesde hierro para una eritropoyesis eficaz,como ocurre en los programas de autotransfusión,la terapia con EPO, la anemia preoperatoriay la anemia post-parto.Bibliografía1. Rohling G, Axel P, Zimmermenn P, BeymannC. Intravenous versus oral Iron supplementationfor preoperative stimulation of hemoglobinsynthesis using recombinant humanerithropoyetin. Journal of Hemotherapy &Stem coll Research 2000; 9: 497-5002. Mercuriali F, Inghilleri G. Iron administrationto optimise the effect rHuEPO in the surgicalsetting. Erithropoyesis 1995; 6: 67-76.3. Anónimo. European best practice guidelinesfor the management of anaemia in patientswith chronic renal failure. NephrologyDialysis transplantation, 1999;14 (5)4. Beutler E. Unlocking the mysteries of ironhomeostasis and of the anemia of chronicdisease: is hepcidin the key? Blood 2003;102: 775.5. Gantz T. Hepcidin, a key regulator of ironmetabolism and mediator of anemia ofinflamation. Blood 2003; 102: 783-8.6. Andrews NC. Disorders of iron metabolism.N Engl J Med 1999; 341: 1986-95.7. Beutler E, Hoffbrand AV, Cook JD. Iron deficiencyand overload. Hematology 2003:40-61.8. Biesma DH, Van De Wiel A, Beguin Y, KeraaijenhagenRJ, Marx JJM. Post-operativeerythropoiesis is limited by the inflammatoryeffect of surgery on iron metabolism.Eur J Clin Invest 1995, 25: 383-9.9. Van Iperen CE, Kraaijenhagen RJ, BiesmaDH, Beguin Y, Marx JJM, Van de Wiel A.Iron metabolism and erythropoiesis aftersurgery. Br J Surg 1998; 85: 41-5.10. Bellamy MC, Gednaey JA. Unrecognisediron deficiency in critical illness. Lancet1998; 352: 1903.11. Zauber NP, Zauber AG, Gordon FJ, et al.Iron supplementation after femoral headreplacement for patients with normal ironstores. JAMA 1992; 267: 525-7.12. Weinstein DA, Roy CN, Fleming MD, LodaMF, Wolfsdorf JI, Andrews NC. Inappropriateexpression of hepcidin is associated withiron refractory anemia: implications for theanemia of chronic disease. Blood 2002;100: 3776-81.13. Nemeth E, Valore EV, Territo M, Schiller G,Lichtenstein A, Gantz T. Hepcidin, a putativemediator of anemia of inflammation, is atype II acute-phase protein. Blood 2003;101: 2461-3.14. Genke SG, Kulaksiz H, Herrmann T, RiedelHD, Bents K, Veltkamp C, Stremmel W.Expression of hepcidin in hereditaryhemochromatosis: evidence for a regulationin response to the serum transferrinsaturation and to non-transferrin-boundiron. Blood 2003; 102: 371-6.15. Geisser P, Baer M, Schaub E.. Structure/histotoxicity relationship of parenteral ironpreparations. Drug Reseach, 1992, 42:1439-52.16. Monografía y ficha técnica de Venofer ® .Abril 2002.17. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas,2003. Consejo General de Colegios Oficialesde Farmacéuticos18. Martindale. The complete drug reference.33ª Edición. Pharmaceutical Press. Londres,2002.19. Burns DL, Mascioli EA, Bristian BR. Parenteraliron dextran therapy: a review. Nutrition1995;11:163-16820. Beris Photis. Perisurgical intravenous irontherapy. Transfusion alternatives. TransfusionMedicine 1999, 4: 35-8.21. Gasche D. Intravenous Iron sucrose- Whois using it? 2002 Nataonline.com22. Cuenca Espiérrez J, García Erce JA, MartínezMartín AA, Solano Bernad VM, ModregoAranda FJ. Seguridad y utilidad del hierroendovenoso en la anemia aguda porfractura trocanterea de cadera en el anciano.Datos preliminares. Med Clin (Barc)2004 (prensa).

Resistência aos antibióticos:O uso inadequado dosantibióticos na prática clínicaRevista de la O.F.I.L.Rev. O.F.I.L. 2004, 14;1:45-68MACHADO SEQUEIRA CMFarmacêutica HospitalarServiços Farmacêuticos dos Hospitais da Universidade de Coimbra.Coimbra (Portugal)ResumoA emergência de resistência bacteriana aos antibióticos a nível comunitário e hospitalar éuma importante ameaça à saúde humana no século XXI. Este problema de saúde públicatem implicações económicas, sociais e políticas transnacionais, determinando elevadamorbilidade e mortalidade, aumento de custos e soluções limitadas. Para o aparecimento egeneralização das resistências contribuem o mau diagnóstico da infecção, má acessibilidadeaos fármacos, utilização inadequada de antibióticos nos humanos e animais, falta deinformação e a “globalização”. Para se compreenderem os mecanismos de resistência, éimportante rever os 5 mecanismos de acção dos antibióticos: inibição da síntese da paredecelular; inibição da síntese proteica; inibição da síntese dos ácidos nucleicos; alteraçãoda membrana celular; e inibição do metabolismo. Os mecanismos de resistência das bactériaspodem ter base genética (intrínseca ou adquirida) ou bioquímica (diminuição daacessibilidade do antibiótico ao alvo; destruição ou inactivação enzimática; alteração ousubstituição das moléculas alvo). O controlo das resistências passa por 3 estratégias fundamentais:programas eficazes de controlo da infecção; vigilância epidemiológica; e optimizaçãoda utilização de antibióticos (antibiótico necessário, o mais estreito espectro, concentraçãocorrecta, momento oportuno, via segura, doente certo, e alternativa mais barata,determinando a existência de uma “política de antibióticos”). Para controlar adequadamenteas resistências à escala global é necessário uma tomada de consciência generalizada,reconhecimento e estudo do problema, e uma abordagem multidisciplinar.Palavras chave: Resistência aos antibióticos, Mecanismos de acção dos antibióticos,Mecanismos de resistência aos antibióticos, Utilização de antibióticos, Bactérias,Microorganismos, Infecção, Controlo da resistência aos antibióticos.Correspondencia:Clara Margarida Machado Sequeira.Serviços Farmacêuticos dos Hospitais da Universidade de Coimbra.Praceta Professor Mota Pinto,3000-075 Coimbra, Portugal.e-mail: csequeira@huc.min-saude.pt45

Vol. 14 Nº 1 ● 2004Antibiotic resistance: The inadequate useof antibiotics in clinical practiceSummaryThe emergency of bacterial resistance to antibiotics at community and hospital levels isan important threat to human health in the 21st century. This public health problem hastransnational, economic, social and political implications, leading to high morbidity andmortality, increase costs and limited solutions. The development and spread of resistancecan be due to incorrect diagnosis of the infection, bad accessibility to medicines, inadequateuse of antibiotics in humans and animals, lack of information, and “globalization”.To better understand the mechanisms of resistance, is important to revue the 5 mechanismsof action of antibiotics: cell wall synthesis inhibition; protein synthesis inhibition;nucleic acids synthesis inhibition; cell membrane modification; and metabolism inhibition.The bacterial mechanisms of resistance can have a genetic (intrinsic or acquired) orbiochemical base (decreased antibiotic accessibility to the target; enzimatic destructionor desactivation; target molecules modification or substitution). The control of resistanceto antibiotics is based on 3 fundamental strategies: effective programmes of infection control;epidemiological surveillance; and optimized use of antibiotics (necessity for the antibiotic,narrow spectrum, correct dose, right moment, safe form of administration, correctpatient, and cheaper alternative, determining the existence of an “antibiotics policy”). Tobetter control resistance at a global scale, thinking, recognizing and studying the problemis necessary, as well as a multidisciplinary approach.Key words: Resistance to antibiotics, mechanisms of action of antibiotics, mechanismsof resistance to antibiotics, antibiotics use, bacteria, microorganisms, infection, controlof resistance to antibiotics.46IntroduçãoDesde a sua descoberta, os antibióticostransformaram completamente a luta da humanidadecontra as doenças infecciosas (WHO,2000). A utilização dos antibióticos, em conjuntocom melhorias na sanidade, nutrição ehabitação, em paralelo com o desenvolvimentodos programas de vacinação, levou a uma diminuiçãodramática das doenças anteriormenteprevalentes que dizimaram populações, como apeste e a poliomielite (WHO, 2000). No entanto,a humanidade depara-se com uma novacrise, em que as doenças anteriormente curadascom facilidade, estão rapidamente a tornar-sedifíceis de tratar devido ao problema dramáticoda resistência aos antibióticos (WHO, 2000).Este fenómeno pode, apesar de tudo, ser potencialmentecontido. (WHO, 2000)A resistência aos antibióticos é um problemaprofundo e complexo, para o qual contribuem ouso abusivo dos antibióticos nos países desenvolvidos,e o paradoxal sub-uso de antibióticos dequalidade nas nações em desenvolvimento(WHO, 2000). As doenças infecto-contagiosaspermanecem uma causa importante de incapacidade,contribuindo para uma elevada mortalidadee afectando primariamente as populaçõesmais vulneráveis (WHO, 2000). A emergência deresistência aos antibióticos é considerada pormuitos como uma das mais importantes ameaçasà saúde humana no século XXI (Bonten et al,2001). A resistência microbiana é um fenómenobiológico natural, mas torna-se um importanteproblema de saúde pública devido à má e negligenteutilização dos antibióticos (WHO, 2000). Éum sinal de que os profissionais de saúde nãoforam bem sucedidos na abordagem do trata-

TABELA I“ABC” da resistência■ Os antibióticos permitem grandes progressos namedicina;■ O mau uso dos antibióticos leva ao aparecimentode bactérias resistentes;■ As bactérias resistentes acumulam-se e disseminam-se;■ A resistência aumenta as complicações clínicas,leva ao prolongamento da estadia hospitalar eaumenta os custos;■ O desenvolvimento de novos antibióticos élento, caro e não pode ser garantido;■ Com o aumento das resistências e menos agentesantimicrobianos novos, a medicina modernaenfrentará retrocessos significativos.Fonte: Organização Mundial de Saúde/CDSmento das doenças infecciosas de forma séria ecriteriosa (WHO, 2000).Em 1887, cientistas descobriram a capacidadede adaptação dos microorganismos e a suaresistência, não apenas a modificações ambientais,mas também a agentes anti-sépticos (Louiee Bell, 2002). Paul Ehrlich foi o primeiro a descrevero desenvolvimento da resistência de umprotozoário à terapêutica química no tratamentoda malária (Louie e Bell, 2002). A resistênciabacteriana emergiu pouco depois da introduçãodos antibióticos nos anos 1930 e 1940(Virk e Steckelberg, 2000). Em meados de 1940,2 anos apenas após a introdução da penicilinano mercado, os cientistas observaram aemergência de uma estirpe de Staphylococcusaureus resistente à penicilina (WHO, 2000;Walsh, 2000). Ernst Chain foi o primeiro a descrevera penicilinase, enzima produzida pelasbactérias para destruir a penicilina (Louie e Bell,2002). A resistência à vancomicina surgiu em1987 nas enfermarias hospitalares e disseminou-serapidamente nos 4-6 anos seguintes(Walsh, 2000). Mais casos se sucederam, dandoorigem a um grave problema de saúde pública,com implicações económicas, sociais e políticas,que são transnacionais, atravessando todasas fronteiras (WHO, 2000). O fenómeno daresistência pode agora ser demonstrado emtodas as classes de antibióticos disponíveis (Virke Steckelberg, 2000).O aparecimento de resistências pode ser devidoa factores como (WHO, 2000): mau diagnósticoda doença infecciosa; “paradigma da pobreza”– menor acessibilidade aos fármacos e subdosificação;fármacos falsificados (em países emvias de desenvolvimento); utilização de antibióticosde largo espectro em detrimento de antibióticosde espectro mais estreito que tratam doençasespecíficas; pressões dos doentes (por vezesinfluenciados pela publicidade); falta de programaseducativos e de informação adequada; utilizaçãoinadequada dos antibióticos em ambientehospitalar; utilização de antibióticos em alimentos;e “globalização” – viagens internacionais etrocas comerciais (um microorganismo resistenteoriginado em África ou no Sudeste asiático, podechegar à costa da América do Norte em 24horas!). Se os antibióticos continuarem a ser utilizadosindiscriminadamente, muitos peritosreceiam a denominada “era pós-antibiótica” emque os antibióticos se tornam ineficazes no tratamentode infecções causadas por bactérias resistentes(Louie e Bell, 2002).Como principais consequências da resistênciamicrobiana, podemos destacar (WHO, 2000):Mortalidade – infecções resistentes são maisvezes fatais; Morbilidade – doenças prolongadase uma maior probabilidade de microorganismosresistentes se propagarem a outras pessoas; Custos– maiores encargos financeiros com o tratamento,uma vez que se utilizam fármacos novose mais caros; e Soluções limitadas – menor númerode fármacos novos em concepção e desenvolvimento.A Tabela I mostra algumas evidênciasrelacionadas com a resistência bacteriana aosantibióticos. Tão depressa quanto são lançadosno mercado novos antimicrobianos, tão depressaas forças da resistência se reagrupam e voltam a“atacar”! (WHO, 2000). Quando emerge aresistência a um antibiótico, ela pode desenvolver-serapidamente e, de uma maneira geral,decresce lentamente embora não totalmente(Tabela II).De entre as doenças para as quais o problemadas resistências é muito significativo, porquedeterminante de mortalidade e morbilidade nomundo inteiro, encontram-se (WHO, 2000):Pneumonia – Permanece em 1º lugar no “ranking”das doenças infecciosas mortais. A resistên-47Revista de la O.F.I.L.

Vol. 14 Nº 1 ● 200448TABELA IIO que se deve saber sobreresistência aos antibióticos■ Com suficiente antibiótico e tempo, a resistênciaaparecerá! (exs: Streptococcus pneumoniae resistentesàs penicilinas levaram 25 anos para se tornarum problema clínico; Enterobacteriaceae resistenteà fluoroquinolona demorou 10 anos a emergirclinicamente);■ A resistência é progressiva, variando de baixa, aintermédia, até de nível elevado;■ Microorganismos resistentes a um antibióticoserão provavelmente resistentes a outros (ex: aresistência à tetraciclina da Neisseria gonorrhoeaeapareceu primeiro entre estirpes com resistência àpenicilina);■ Uma vez seleccionada, a resistência aos antibióticosnão desaparecerá, embora possa decrescerlentamente. Este decréscimo gradual na resistênciaestá associado a factores ambientais e genéticospouco reversíveis. Não existem hoje em dia abordagenscontra-selectivas que actuem contra asbactérias resistentes;■ Quando os antibióticos são utilizados por umdoente, este uso pode afectar outras pessoas pormodificação da microbiologia dos ambientes imediatoe mais alargado.Fonte: Hooton e Levy, 2001cia relativa a estirpes como Streptococcus pneumoniaee Haemophilus influenza deve-se, emparte, à dificuldade de distinguir a infecção respiratóriabacteriana da viral. Este problema é particularmenteimportante em crianças. Um estudorealizado pela Organização Mundial de Saúderevelou que apenas 20% das infecções respiratóriasnecessitam de antibióticos, pelo que 80% dosdoentes estão a ser tratados desnecessariamente,podendo levar à emergência de estirpes resistentes.Neste caso, o combate à resistência deve centrar-separticularmente na prevenção da doença,nomeadamente recorrendo à vacinação;Doenças causadoras de diarreias – Um dosagentes implicados é a bactéria Shigella dysenteriaeque é resistente a quase todos os fármacosdisponíveis. Esta bactéria não é comum em paísesdesenvolvidos, pelo que não é um problema prementepara as companhias farmacêuticas! As bactériasque provocam a cólera e a febre tifóide têmtambém evidenciado resistências aos antibióticos;Sida – Tem sido observada uma cada vez maiorresistência do vírus da sida aos antiretrovirais;Tuberculose – É uma doença antiga que provocoumuitas mortes e que está a ressurgir em força.O microorganismo responsável pela doença écada vez mais resistente aos diferentes medicamentostuberculostáticos. Factores como a máqualidade de alguns dos medicamentos, acessolimitado aos fármacos e não adesão ao tratamento,são decisivos no aparecimento das resistências.O custo estimado de um ciclo de tratamentoda tuberculose durante 6 meses é de aproximadamente20 dólares americanos, enquantoque o custo ascende a valores superiores a 2.000dólares americanos se se tratar de tuberculosemulti-resistente; Malária – Tal como outrasdoenças que se consideravam erradicadas dealgumas regiões do mundo, a malária tem vindoa reaparecer, nomeadamente na Europa. Aresistência à cloroquina, o tratamento de escolha,está agora disseminada em 80% dos 92 paísesonde a malária tem causado elevada mortalidade,enquanto que a resistência a medicamentosnovos de segunda e terceira linha tem tambémaumentado; Hepatite viral – Os vírus das hepatitesB e C infectam 520 milhões de indivíduoscada ano. Quer a hepatite B, quer a hepatite C,têm mostrado elevados níveis de resistência a tratamentos,tornando-os inadequados. É o caso dovírus da hepatite B que tem revelado resistência àLamivudina (30% após o 1º ano de tratamento) eo caso da Ribavirina e Interferon relativamente aovírus da hepatite C, cujo custo é também proibitivo.A esperança reside na prevenção das doençase no desenvolvimento de vacinas (ex: para ahepatite C), com a inclusão da vacina da hepatiteB em todos os esquemas nacionais de imunização;Infecções nosocomiais – Não há populaçãomais vulnerável à resistência a múltiplos fármacosque a admitida nas enfermarias hospitalares.Só nos EUA cerca de 14.000 indivíduos sãoinfectados e morrem anualmente devido a microorganismosresistentes originados nos hospitais.As bactérias que apresentam maiores valores deresistência são a Salmonella, Pseudomonas eKlebsiella. Outras infecções por Staphilococcusaureus meticilino-resistentes e Enterococcus resistentesà vancomicina, têm também provocadograves problemas nos hospitais à escala mundial,levando à duplicação do tempo de estadia média

TABELA III“Plano de acção” contra asresistências microbianas■ Adoptar as estratégias e políticas da OrganizaçãoMundial de Saúde, particularmente no quediz respeito à imunização;■ Educar profissionais de saúde e a população emgeral sobre a utilização de medicamentos (medicamentocerto, na dose correcta e durante otempo necessário);■ Conter as resistências nos hospitais (papel essencialdas Comissões de Farmácia e Terapêutica, deAntibióticos e de Controlo da Infecção);■ Reduzir a utilização dos antimicrobianos nosanimais;■ Promover a investigação em novos medicamentosantimicrobianos e vacinas;■ Construir alianças e parcerias para aumentar oacesso aos antimicrobianos;■ Aumentar a acessibilidade a medicamentosessenciais;■ Tornar medicamentos eficazes acessíveis aosmais pobres.Fonte: Organização Mundial de Saúdehospitalar; Leishmaníase – O problema daresistência surge quando os tratamentos sãomuito curtos, interrompidos ou consistem em fármacosde pouca qualidade ou falsificados. Hojeem dia, a Leishmaníase visceral, também conhecidacomo Kala-azar, atinge 500.000 indivíduospor ano em cerca de 61 países. Factores como aguerra, a globalização, o aumento das viagens eas mudanças climatéricas, colocam esta infecçãoparasitária na categoria de doenças emergentes,com resistências de evolução rápida; Gonorreia –Esta doença é exemplo de como o abuso de antimicrobianostransformou uma doença anteriormentecurável numa fonte de contágio potencialmentefatal. O desenvolvimento de resistência aosantimicrobianos na Gonorreia é uma das grandescalamidades do século XX; e Vermes comuns –Uma outra área em que a resistência representauma ameaça é a do tratamento de helmintastransmitidos pelo solo ou alimentos. Em humanosa resistência ainda não emergiu, mas é potencialmenteameaçadora.Como se pode constatar do exposto anteriormente,a emergência de resistência aos agentesantimicrobianos é um problema grave a nívelnosocomial, mas cada vez mais também nacomunidade e lares de acolhimento (Kaye et al,2000). Internacionalmente, os dados da resistênciaaos antibióticos de vários países são recolhidose analisados pela Organização Mundial deSaúde, que tem funções de vigilância e controlo,com monitorização das resistências e implementaçãode eficazes medidas de controlo a nível global(Virk e Steckelberg, 2000). A Tabela III mostrao “Plano de Acção” concebido por esta Organizaçãopara travar a resistência aos antimicrobianose promover tratamentos mais apropriados dasdoenças infecciosas. Na Tabela IV podemos verificarcomo é que as resistências poderão ser efectivamentecontroladas, sendo que essa abordagempassará fundamentalmente pela utilizaçãoideal dos antimicrobianos, atendendo às especificidadespróprias dos países desenvolvidos edaqueles em vias de desenvolvimento.ObjectivosPretende-se com este trabalho fazer umarevisão dos mecanismos de acção dos antibióticose dos factores associados à emergência deestirpes resistentes, o que permitirá esclarecer ecompreender melhor os principais mecanismosde resistência aos antibióticos e suas implicaçõesclínicas. Este trabalho também temcomo objectivo expor sucintamente algumasestratégias de controlo da resistência aos antibióticos.Material e métodosEste trabalho baseia-se em análise e revisãobibliográficas sobre o tema e no recurso à Internet.ResultadosMecanismos de acção dos antibióticosPara compreender como os antibióticosactuam e, concomitantemente, como a certa alturase tornam ineficazes, é necessário rever osalvos de actuação das principais classes de antibióticos.Neste sentido, é também importanterelembrar a estrutura bacteriana (Figura I). Os antibióticosmais representativos apresentam 5 meca-49Revista de la O.F.I.L.

Vol. 14 Nº 1 ● 2004TABELA IVControlo das resistências aos antimicrobianos■ A utilização ideal de um antimicrobiano envolve:– O medicamento correcto;– Administrado pela via de administração mais adequada;– Na quantidade certa;– A intervalos óptimos;– Durante o período apropriado;■ Após um diagnóstico apurado.Surgem problemas, quer nos países em desenvolvimento, quer naqueles desenvolvidos, quando osantimicrobianos são:– Disponíveis de forma não equitativa;– Utilizados por muitas pessoas;– Para tratar as doenças incorrectas;– Na dose errada;– Num período de tempo inapropriado;– Na formulação ou concentração incorrectos.■ A resistência microbiana não é um fenómeno novo, nem surpreendente. Todos os microorganismos têm acapacidade de evoluir para formas de protecção contra os “ataques”. No entanto, na última décadasensivelmente:– Aumentou a resistência aos antimicrobianos;– O ritmo de desenvolvimento de antimicrobianos novos e de substituição diminuiu.■ RESISTÊNCIA SIGNIFICA QUE:– As pessoas não podem ser tratadas eficazmente;– As pessoas permanecem doentes por mais tempo;– Os indivíduos estão em maior risco de morrer;– As epidemias são prolongadas;– Outros encontram-se em maior risco de infecção.Fonte: Organização Mundial de Saúde/CDS50nismos de acção principais (Walsh, 2000; Cunha,2003; Sousa, 2001) (Figura II):– Inibição da síntese da parede celular (antibióticosanti-parietais) - o antibiótico inibe a síntesedo peptidoglicano da parede celular (bactericida):Glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina)– ligam-se ao aminoácido terminal D-alaninaquando as sub-unidades do peptidoglicanoestão localizadas no exterior da membrana citoplasmáticae ainda ligadas ao lípido de transporte(actuação sobre um substracto); β-lactâmicos(penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos emonobactâmicos) – inibem a transpeptidaçãoentre cadeias paralelas do peptidoglicano. Asenzimas inactivadas são transpeptidases denominadasProteínas Ligadoras das Penicilinas (PBPs).A lise celular resulta da acção das auto-lisinas(acção sobre enzimas); Fosfomicina – inibe a síntesedo ácido NA-murâmico; Bacitracina – inibea molécula lipídica que transporta as sub-unidadesdo peptidoglicano do citoplasma para a paredecelular; D-cicloserina – tem estrutura análogaà D-alanina.– Inibição da síntese proteica (bactericida oubacteriostático): Aminoglicosídeos (estreptomicina,gentamicina, tobramicina, netilmicina,amicacina) – efeito bactericida que resulta daligação irreversível à sub-unidade 30S do ribossoma,bloqueando o início da síntese proteica (inibindoa ligação do RNAm); Macrólidos e lincosamidas(eritromicina, claritromicina, azitromicina,roxitromicina, clindamicina) – efeito bacteriostáticoque resulta da ligação reversível à subunidade50S do ribossoma, impedindo o alongamentoda cadeia proteica por interferência comas reacções de transpeptidação e translocação;Cloranfenicol – efeito bacteriostático por ligaçãode modo reversível à sub-unidade 50S do ribos-

CytoplasmFIGURA IEstrutura da célula bacterianaRevista de la O.F.I.L.PilusCapsuleBacterialflagellumRibosomesDNAPlasmamembraneCell wallsoma em local diferente dos macrólidos, impedindoa ligação do RNAt e inibindo as ligaçõesinter-peptídicas; Tetraciclinas – efeito bacteriostático,idêntico ao do cloranfenicol, mas porligação à sub-unidade 30S do ribossoma; Ácidofusídico – efeito bacteriostático por ligação reversívelà sub-unidade 50S do ribossoma, bloqueandoa translocação do ribossoma ao longo doRNAm; Oxazolidonas (linezolide) – bloqueia asíntese proteica, actuando sobre a peptidiltransferase;Espectinomicina, Glicilciclinas, Cetolidos,Estreptograminas, Mupirocina, Evernimicina.– Inibição da síntese dos ácidos nucleicos(reparação e replicação do DNA): Quinolonas(ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, levofloxacina)– inibem as topoisomerases II (girase doDNA) e IV, enzimas responsáveis pela manutençãode um DNA funcionante; Rifampicina –inibe a acção da enzima RNA polimerase, impedindoa transcrição do DNA em RNA; Nitrofurantoína– o seu principal mecanismo de acçãopermanece controverso. Produtos do seu metabolismotêm toxicidade directa sobre o DNA;Metronidazol – em anaerobiose, produtos resultantesdo seu metabolismo são tóxicos directos doDNA.– Alteração da membrana celular (antibióticosmembrano-activos) - o antibiótico modifica a permeabilidadeda membrana celular por interacçãocom os fosfolípidos: Polimixinas (Colistina), Gramicidina,Tirotricina, Daptomicina.– Inibição do metabolismo celular (antibióticosanti-metabolitos ou análogos metabólicos),designadamente do ácido fólico (os produtos dasíntese do ácido fólico são essenciais à produçãode bases púricas e aminoácidos necessários paraa produção de material genético. As bactérias nãoutilizam o ácido fólico exógeno): Sulfonamidas ePAS (p-amino-salicilato) – actuam sobre a sintetasedo ácido dihidropteroico; Trimetoprim –actua sobre a dihidrofolato-reductase.A Figura III ilustra genericamente os principaisantibióticos usados em terapêutica e respectivosmecanismos gerais de acção antibacteriana.Factores associados à emergência de estirpesresistentesOs microorganismos resistentes podem seradquiridos na comunidade ou no hospital (TabelaV).A prevalência da resistência aos antibióticosclinicamente relevante, relativa a microorganis-51

Vol. 14 Nº 1 ● 2004FIGURA IIAlvos bacterianos dos antibióticos vulgarmente usados na prática clínicaCell wall synthesisCycloserineVancomycin, TeichoplaninBacitracinPenicilinsCephalosporinsMonobactamsCarbapenemsFolic acid metabolismTrimethoprimSulfonamidesPABACell MembraneTHFADHFAPolymyxinsDNAmRNARibosomesCell wallChloramphenicolTransacetylaseDNA Gyrase QuinolonesDNA-directed RNA polymeraseRifampinProtein synthesis(50S InhibitorsErythromycin (Macrolides)ChloramphenicolClindamycinProtein synthesis(30S InhibitorsTetracyclineSpectinomycinStreptomycinGentamicin, Tobramycin(aminoglycosides)Amikacin52mos resistentes Gram-positivos e a Gram-negativosmulti-resistentes, pode ser observada nastabelas VI e VII, respectivamente. A resistência aosantimicrobianos está também a aumentar entrepatogénios como fungos (nomeadamente estirpesde Cândida – Tabela VIII), vírus (como HIV, hepatiteB, citomegalovírus e herpes simplex), micobactériase parasitas (como o da malária) (Virk eSteckelberg, 2000). A resistência aos antibióticos,que estava confinada primariamente aos hospitais,tem vindo a assumir uma cada vez maior prevalênciana prática comunitária, tornando asdecisões terapêuticas mais complexas (Hooton eLevy, 2001). Como resultado, os médicos de clínicageral têm sido confrontados com novos desafiosde diagnóstico e de escolhas terapêuticas,que acarretam muitas vezes aumento de custosdo tratamento e maiores riscos de morbilidade emortalidade (Hooton e Levy, 2001). A Tabela IXmostra alguns factores que estão associados aoaumento da resistência aos antimicrobianos.Várias observações sugerem a existência deuma forte associação entre a exposição aos antibióticose a emergência de resistências (Hyatt eSchentag, 2000): alterações na utilização dos antibióticossão paralelas a alterações na prevalênciadas resistências; a resistência bacteriana é maisprevalente em estirpes bacterianas nosocomiaisdo que em infecções adquiridas na comunidade;em “picos” de infecções nosocomiais, os doentesinfectados com estirpes resistentes estiveram, commaior probabilidade que os doentes controlo,expostos aos antimicrobianos; as áreas hospitalarescom maiores taxas de resistências aos antibióticosutilizam mais os antibióticos; quanto maiora duração de exposição de um doente a um antibiótico,maior a probabilidade de colonizaçãocom microorganismos resistentes.É de salientar também que a utilização dedoses sub-terapêuticas (sub-dosificação) podeseleccionar estirpes com resistência aumentada adado antibiótico (ex: Staphylococcus aureus meticilino-resistentes,resistentes à vancomicina) (Virke Steckelberg, 2000). McGowan e Tenover resumiramas vias pelas quais a resistência pode serintroduzida, seleccionada, mantida e disseminadaem Instituições de saúde e descreveram 6mecanismos básicos (Gould, 1999): introduçãode poucos microorganismos resistentes numapopulação “naive” (onde não existia resistência),usualmente por transferência de outro sistema desaúde, mas também da comunidade; aquisição

FIGURA IIIAntibióticos utilizados na prática clínica e seus mecanismos de acçãoRifampicinRifabutinRevista de la O.F.I.L.ClindamycinLincomycinLincosamidesCo-trimoxazoleTrimethoprimFusidic AcidSulphonamidesDapsoneMetabolicAnaloguesANTIBIOTICSRifamycinsTranscriptionDNAInhibitorsMetronidazole5-nitronidazolesReplicationGlycopeptidesTinidazoleQuinolonesVancomycinTeicoplaninNalidixicAcidOfloxacinNorfloxacinCiprofloxacinErythromycinAzithromycinStreptograminsAzalidesMacrolidesClarithromycinChloramphenicolRoxithromycinKetolidesKanamycinMASKMupirocinStreptomycinGentamicinTobramycinProtein SynthesisInhibitorsAminoglycosidesKanamycinGroupAmikacinNeomycinTetracyclinesMinocyclineDoxycyclineTetracyclineCellMembraneInhibitorsPolymyxinsPolymyxin BPolymyxin EAxtreonamCell WallInhibitorsCycloserine MonobactamCarbapenemsImipenemClavulanic AcidOtherB-LactamaseB-LactamsInhibitors SulbactamCefoxitinBacitracinAnti-anaerobicCefotetanCephalothinCephalosporins Mod. Spec.CephazolinPenicilin GPenicilinsCephalexinAnti-haemophilusBroad SpecCefamandolePenicilin VAnti-pseudomonalCefaclorMethicilin Methicilin-LikeCefotaximeCefpiromeCefuroxme exetilCeftazidimeCloxacilinFlucloxacilinCeftrioaxone CefepimeDicloxacilinde resistência por algumas estirpes, anteriormentesusceptíveis, através de mutação genética, emreservatórios com alta concentração de microorganismos(ex: abcesso); aquisição de resistênciapor uma estirpe susceptível através da transferênciade material genético (exs: nos intestinos ou napele); emergência de resistência induzida, presenteem algumas estirpes da população bacteriana,usualmente por selecção directa através daprescrição antibiótica; selecção de uma pequenasub-população resistente de microorganismos,uma vez mais por prescrição de antibióticos; disseminaçãolocal de microorganismos comresistência adquirida devido a procedimentos ineficazesde controlo da infecção.Os principais motivos que levam à disseminaçãoda resistência aos antibióticos são(Cunha, 2003; Silvestre et al, 1998): mutaçõesnos genes de resistência bacteriana; transferênciade informação através da partilha de materialgenético entre as bactérias; e pressão selectivapelo uso generalizado e indiscriminado dosantibióticos. Nos hospitais, os estudos que relacionamprescrição de antibióticos e resistênciastêm tido dificuldades na definição de termos,selecção de vieses, nos artefactos produzidospelos métodos de estudo e no insucesso do controlodas variáveis de confundimento (Steinke eDavey, 2001). No entanto, no que concerne aprescrição comunitária, existe um peso significativona evidência publicada de que a resistênciaestá associada a uma maior prevalênciaquer da colonização, quer da infecção comestirpes resistentes aos antibióticos (Steinke eDavey, 2001). Fica, deste modo, claro que apolítica antibiótica utilizada a nível hospitalarou comunitário tem um grande impacto sobre aresistência aos antibióticos.53

Vol. 14 Nº 1 ● 2004AQUIRIDOS NA COMUNIDADETABELA VMicroorganismos resistentesAQUIRIDOS NA HOSPITAL (NOSOCOMIAIS)■ Streptococcus pneumoniae■ Haemophilus influenzae■ Espécies Bacteroides■ Espécies Cândida■ Staphylococcus aureus meticilino-resistentes■ Neisseria gonorrhoeae■ Espécies de Salmonella■ Espécies de Shigella■ M. Tuberculosis e tuberculose multi-resistente■ Escherichia coli■ Vírus da hepatite B■ Vírus Herpes simplex■ HIV■ N. Meningitidis■ Staphylococcus coagulase-negativos■ Espécies de Enterobacter■ Espécies de Klebsiella■ Staphylococcus aureus meticilino-resistentes■ Tuberculose multi-resistente■ Espécies de Proteus■ Pseudomonas aeruginosa■ Espécies de Serratia■ Stenotrophomonas maltophilia■ Enterococcus resistentes à vancomicina■ Streptococcus viridansFonte: Virk e Steckelberg, 200054Estima-se que 20 a 50% das prescrições deantibióticos em ambulatório sejam desnecessárias!(Hooton e Levy, 2001). A Tabela X mostraalguns factores que contribuem para a má utilizaçãode antibióticos na comunidade. Para muitasdas doenças maioritariamente diagnosticadaspor médicos de clínica geral, os padrões de prescriçãodevem ser ajustados para minimizar aresistência aos antibióticos (Hooton e Levy, 2001).Doenças como as infecções do tracto respiratório,otite média aguda e infecções não complicadasdo tracto urinário, são representativas daquelasem que se deve actuar com extrema cautela naadministração de antibióticos (Hooton e Levy,2001).De uma forma geral, podemos considerar 4áreas interligadas que estão na génese e no desenvolvimentodas resistências (Figura IV): o doente,o antimicrobiano, o microorganismo e oambiente, sendo difícil destacar qualquer dasáreas como crucial por si só. Resumidamente,podemos afirmar que a generalização dasresistências aos antibióticos resulta dos seguintesfactores (Cunha, 2003): uso inapropriado emmedicina humana e veterinária; vulgarização doseu emprego como aditivo para uso animal; grandemobilidade da população mundial; e transmissãofacilitada pelo excesso de população epela degradação das condições sanitárias.Mecanismos gerais de resistência aosantibióticosPodemos afirmar que, logo que um antibióticoseja considerado eficaz e comece a ser utilizadovulgarmente na prática clínica, tem os seus diascontados! (Walsh, 2000). O aparecimento deresistência, clinicamente relevante, em meses aanos é inevitável, uma vez que as bactérias desenvolvemestratégias de sobrevivência para fazerfrente aos antibióticos (Walsh, 2000). O desenvolvimentode resistências não é uma questão dese mas sim de quando! (Walsh, 2000). O conceitode resistência clínica, como dependente da farmacodinâmicae dos resultados clínicos, é compreendidomas muitas vezes ignorado (Hawkey,2000). A resistência clínica é um conceito com-

MicroorganismoTABELA VIPrevalência de resistências a antibióticos de Gram-positivosPenicilina (%)Ampicilina (%)Amp.-clav. (%)Meticilina (%)Cefotaxima (%)Eritromicina (%)Vancomicina (%)TMP-SMX (%)Gentamicina (%)Revista de la O.F.I.L.Streptococcus6-36-I0-16-I 0-42-INA NA NApneumoniae 0-17-R 0-6-R 10-24-RNenhuma 18-38 NAEnterococcus … 0-31ψ … NA NA NA 0-74ψ NA 0-65Staphylococcus aureus 90 90 0-38 7-38 NA 18-36 Nenhuma 0-6 1-21Staphylococcus aureusmeticilino-resistentesNA NA NA 100 NA NA Rara ξ 0-99 40-69Amp.-clav.=Ampicilina-clavulanato; TMP-SMX=Trimetropim-sulfametoxazol; I=Resistência intermédia; R=Resistência completa;NA=Não aplicávelψ Estirpes de Enterococcus faecium têm uma maior percentagem de resistência do que estirpes de E. Faecalisξ Staphylococcus aureus com resistência intermédia à vancomicina. Dados da Sociedade Americana de Patologistas ClínicosFonte: Virk e Steckelberg, 2000plexo, no qual interagem o tipo de bactéria infectante,a sua localização no organismo, a distribuiçãodo antibiótico e sua concentração no localda infecção, e o estado imunológico do doente(Hawkey, 2000).No que diz respeito aos mecanismos genéticosde resistência bacteriana aos antibióticos, aresistência pode ser intrínseca (natural, tipicamentecaracterística da espécie) ou adquirida(espécies que, no seu estado “selvagem” eramsensíveis a dado antibiótico e que, por pressãoselectiva, passaram a ser resistentes) (Tabela XI)(Sousa, 2001; Kaye et al, 2000). Na resistênciaintrínseca, os microorganismos não apresentam oalvo apropriado para o antibiótico ou possuembarreiras naturais que previnem o agente dealcançar o alvo (Kaye et al, 2000). A resistênciaadquirida reflecte uma verdadeira modificação nacomposição genética de uma bactéria, que fazcom que um antibiótico outrora eficaz deixe deser activo (Kaye et al, 2000). As resistências adquiridasdevem-se a modificações genéticas por(Sousa, 2001): Mutação (pontual); Aquisição exógenade DNA (transformação, transdução e conjugação);e Rearranjos intra-moleculares no DNA(transposões e integrões).As bactérias resistentes aos antibióticos podemassim emergir através de 3 vias principais nodecurso da utilização de um antibiótico (Williamse Sefton, 1999; Steinke e Davey, 2001): Selecçãode estirpes naturalmente resistentes – ampicilina eKlebsiella spp., macrólidos e estreptococos resistentes,cefalosporinas e enterococos;Selecção/mutação de variantes resistentes – quinolonase Pseudomonas spp., β-lactâmicos comdesenvolvimento de β-lactamases, rifampicina eStaphylococcus aureus; e Aquisição de novosgenes, via transposões – bacilos Gram-negativosmultiresistentes, ou por transferência genéticahorizontal – resistência da penicilina ao pneumococos.Os mecanismos bioquímicos de resistênciabacteriana aos antibióticos (que actuam isoladamenteou em acumulação) que permitem às bactériasescaparem à acção antimicrobiana, podemser classificados em 3 tipos básicos (Virk e Steckelberg,2000; Walsh, 2000; Cunha, 2003; Hawkey,2000; Bennett e St. Geme, 1999; Kaye et al,55

Vol. 14 Nº 1 ● 2004TABELA VIIPrevalência de resistências a antibióticos de Gram-negativos multi-resistentesMicroorganismoImipenem (%)Ampicilina (%)Amp.-clav. (%)Cefazolina (%)Cefotaxima (%)Ceftazidima (%)Gentamicina (%)TMP-SMX (%)Ciprofloxacina (%)Escherichia coli 0-1 40 5 3-17 … 0-3 0-6 2-27 0-5Enterobacter cloacae 0-2 NA NA NA 20-42 Induzivel 0-17 4-22 0-13Pseudomonas aeruginosa 4-28 NA NA NA NA 5-27 4-59 NA 7-36Serratia marcescens 0-19 NA NA NA 0-35-βLLE 0-18 0-39 0-19 0-22Klebsiella pneumoniae 0 … … 3-25 … 0-19 0-15 6-48 0-11Amp.-clav.=Ampicilina-clavulanato; TMP-SMX=Trimetropim-sulfametoxazol; NA=Não aplicável;βLLE= β-lactamase de largo espectro.Dados da Sociedade Americana de Patologistas ClínicosFonte: Virk e Steckelberg, 2000562000; Sousa, 2001): (1) Diminuição da acessibilidadedo antibiótico ao alvo na célula bacteriana,diminuindo a sua concentração intracelular pordiminuição da permeabilidade da membranaexterna e/ou membrana citoplasmática (Exemplos:P. aeruginosa resistente aos β-lactâmicos;estreptococos resistentes aos aminoglicosídeos)ou por efluxo ou eliminação activa do antibióticopara o exterior da bactéria (sistema de bombas)(Exemplo: bactérias Gram-negativas e Gram-positivasresistentes à tetraciclina); (2) Destruição ouinactivação enzimática do antibiótico (inibiçãoou modificação enzimática reversível ou irreversível).Este é um dos mecanismos mais comuns efoi o primeiro a ser caracterizado (Virk e Steckelberg,2000; Hawkey, 2000; Kaye et al, 2000)(Exemplos: inactivação hidrolítica do anel β-lactâmico nas penicilinas e cefalosporinas, pelaelaboração de β-lactamases nas bactérias resistentes(apenas 1 molécula de β-lactamase podehidrolisar 103 moléculas de penicilina por segundo);inactivação de aminoglicosídeos pelas enzimasacetiltransferases, adeniltransferases ou fosfotransferases;(3) Alteração ou substituição dasmoléculas alvo do antibiótico (proteínas). (Exemplos:resistência à penicilina por mutação dasPBPs para formas de menor afinidade; resistênciado S. aureus à eritromicina (alteração dos ribossomaspor mono ou dimetilação de um resíduoespecífico de adenina); enterococos resistentes àvancomicina por reprogramação da estrutura dopeptidoglicano; resistência à flucloxacilina do S.aureus meticilino-resistentes pela produção dePBP2a alternativa (aquisição de moléculas alvoalternativas, para além dos alvos sensíveis, resistentesà acção antibiótica)). A Tabela XII mostra osvários mecanismos de resistência associados àsprincipais classes de antibióticos. A Tabela XIIIilustra os diferentes mecanismos de resistência,sua base genética e os microorganismos e antibióticosimplicados (Virk e Steckelberg, 2000).As bactérias podem desenvolver múltiplosmecanismos contra um agente único ou classe deagentes, e uma única alteração pode resultar nodesenvolvimento de resistência a antibióticosdiferentes (Kaye et al, 2000). Em algumas estirpesbacterianas, os mecanismos de resistência podemco-existir tornando-as multiresistentes aos antibióticos(Sousa, 2001). Em bactérias da flora hospitalar,podemos encontrar múltiplos mecanismos deresistência, como aquisição de vários genes deresistência em ambiente de grande consumo de

TABELA VIIIResistência antifúngica de espécies nosocomiais de CandidaEspécies de Cándida Fluconazol (%) Itraconazol (%) Anfotericina B (%)Revista de la O.F.I.L.C. albicans 10 10 Rara, mas reportadaC. glabrata 15 46 Rara, mas reportadana administraçãoC. tropicalis 3 5 …C. parapsilosis 0 3 NenhumaC. krusei 100 31 NenhumaC. lusitaniae Baixa susceptibilidade Baixa susceptibilidade Comumaos azóisaos azóisDados de Pfaller e associadosFontes: Virk e Steckelberg, 2000; Gould, 1999; Steinke e Davey, 2001; Patterson, 2001antibióticos e mutação de um único gene queconfere resistência a múltiplos antibióticos (poralteração da permeabilidade e mecanismos deefluxo) (Cunha, 2003).Controlo da resistência aos antibióticosDe uma forma geral, as principais consequênciase implicações clínicas da resistência bacterianaaos antibióticos são (Cunha, 2003): Necessidadefrequente de hospitalização; Prolongamentodo internamento hospitalar; Aumento damortalidade; e Recurso a fármacos alternativosmais caros e mais tóxicos.Em 1992, as infecções nosocomiais foram responsáveispor mais de 8 milhões de dias suplementaresnos hospitais, aproximadamente 80.000mortes e um encargo financeiro para o sistema desaúde de 4.5 biliões de dólares (Patterson, 2001).A resistência aos antimicrobianos está associada,deste modo, a alta morbilidade e mortalidade, e acustos elevados inerentes aos cuidados de saúdee hospitalizações prolongadas (Virk e Steckelberg,2000). As altas taxas de morbilidade e mortalidadepodem estar associadas a um maior grau dedificuldade na eliminação das infecções, a umanecessidade para procedimentos mais invasivospara erradicar infecções resistentes e a altas taxasde recaídas (Virk e Steckelberg, 2000). O tratamentode doentes com infecções devidas a β-lactamasesde largo espectro é deficiente se os antibióticosapropriados não foram iniciados nos primeiros3 dias de infecção (Virk e Steckelberg,2000). Em alguns estudos, a alta mortalidade estáassociada a bactérias multiresistentes, cirurgiasrecentes e tratamento antibiótico inapropriado(Virk e Steckelberg, 2000). A mortalidade associadaa bacteriémia devida a enterococos resistentesà vancomicina pode aproximar-se de 60-70%,particularmente em hospedeiros imunodeprimidosou debilitados (Virk e Steckelberg, 2000). Apresença de microorganismos resistentes leva amaiores dificuldades e maior complexicidade noprocesso de decisão sobre a selecção da terapêuticaantibiótica (Virk e Steckelberg, 2000).Do exposto anteriormente sobre algumasimplicações clínicas da resistência aos antibióticos,deduz-se que as estratégias de controlodas resistências são de primordial importânciaao nível da prestação de cuidados de saúde. Osobjectivos do controlo da resistência bacterianapodem ser alcançados através da prevenção dodesenvolvimento e disseminação de genes57

Vol. 14 Nº 1 ● 2004TABELA IXFactores condicionantes doaparecimento de resistênciasTABELA XFactores ligados ao mau uso deantibióticos na comunidade■ Aumento do uso de antimicrobianos nacomunidade e nos hospitais:–aumento da utilização empírica dos antibióticos;–tratamentos prolongados e uso de antibióticosde largo espectro;–tratamentos repetidos de antibióticos.■ Hospitalizações prolongadas■ Estadias prolongadas em Unidades de CuidadosIntensivos■ Gravidade da doença■ Estado de imunodeficiência■ Aumento do uso de dispositivos invasivos e catéteres■ Procedimentos ineficazes de controlo da infecção■ Transferências inter-hospitalares de doentes infectados■ Utilização de antibióticos na agricultura e nos animais■ Viagens internacionaisFontes: Virk e Steckelberg, 2000; Gould, 1999; Steinke eDavey, 2001; Patterson, 2001■ Doente/progenitoresAnsiedadeEquívocos quanto a:Como os antibióticos actuamFebre implica o uso de antibióticoPoder de curar do médicoPreocupação económica (faltar ao trabalho)■ Médico/prestador de cuidados de saúdePressão doente-progenitor (real/percepcionada)Preocupação económica (ex: perder clientes)Preocupações legaisFalibilidade médica:Conhecimentos inadequadosDissonância cognitiva (conhecimento, masinsucesso na acção)■ Cuidados de saúdePressões de poupança para substituir terapêuticapor testes de diagnósticoIncentivos de produtividade (menor tempo deconsulta/doente e explicação)58resistentes e através da educação, vigilância,tratamento optimizado das infecções e prevençãoda disseminação (Virk e Steckelberg,2000). A prevalência da resistência depende,não apenas da selecção de variantes resistentesaos antibióticos, mas também da disseminaçãodessas estirpes de pessoa a pessoa (Williams eSefton, 1999). De maneira a minimizar aemergência da resistência aos antibióticosdurante a sua utilização, é importante evitarantibióticos que favoreçam a transferência degenes resistentes, evitar a selecção de variantesresistentes de patogénios susceptíveis e evitar aperda da sensibilidade da flora normal aos antibióticos(Williams e Sefton, 1999). Deste modo,o controlo da resistência aos antibióticos passanecessariamente por 3 estratégias fundamentais,que se aplicam tanto a nível comunitáriocomo hospitalar, como a utilização optimizadados antibióticos, os programas eficazes de controloda infecção e a vigilância epidemiológica.Monitorização da frequência de visitas de retornopara prescrição de antibióticoSensibilidade para queixas do doente sobre “usoinadequado do antibiótico”■ IndústriaPublicidade enganosa ou erróneaPromoção por retalhistasFonte: Virk e Steckelberg, 2000Um plano de prevenção das resistências deveráincluir um programa de vigilância activa dasresistências, um programa activo e eficaz decontrolo da infecção, para minimizar a disseminaçãodas resistências, e um programa eficaz deutilização dos antimicrobianos (política de antibióticos)(Silvestre et al, 1998). A Tabela XIVilustra algumas linhas de orientação para prevençãoda resistência aos antibióticos.

FIGURA IVA dinâmica da resistênciaDoenteInoculumCorpo estranhoSistema imunitarioFlora normalMá adesão ao tratamentoRegimes de erradicaçãoRevista de la O.F.I.L.AmbienteQualidade dos genéricosRotação/uso cíclicoResistência “de novo” ou clonalUso total/limiarAntimicrobianoDoseAssociaçãoDuração do tratamentoEspectroMicroorganismoCompensaçãoCusto das resistências ao retiraro antibióticoRevisãoFonte: Gould, 1999TABELA XIResistência aos antibióticos■ É codificada no cromossoma bacteriano. Exemplos:–anaeróbios resistentes aos aminoglicosídeos–bacilos Gram-negativos resistentes aos glicopeptídeos–enterococos resistentes às cefalosporinas–pseudomonas resistentes à penicilina■ Pode ser desenvolvida por:–mutação genética–aquisição de novos genes transferidos de outrasbactérias (por elementos móveis como plasmídeos,transposões e bacteriófagos)Fonte: Cunha, 2003Por utilização óptima dos antibióticos entende-senão serem usados quando não são necessários,serem direccionados para o mais estreitoespectro, serem disponibilizados em concentraçãocorrecta, no momento oportuno, usando avia mais segura e ao doente certo, e serem a alternativamais barata (DeLisle e Perl, 2001). O controloda utilização dos antibióticos passa fundamentalmentepela regulamentação nacional einternacional, regulação do uso dos antibióticosa nível hospitalar, pelas estratégias de prescriçãode antibióticos, educação pós-graduada nesteâmbito, medidas restritivas de utilização de antibióticose pelas revisões de utilização (Sivestre etal, 1998). A resistência aos antibióticos nos hospitaisdeve-se essencialmente à falta de normasde higiene, a pressões selectivas criadas peloabuso da utilização de antibióticos e aos elementosgenéticos móveis que codificam osmecanismos de resistência (Weinstein, 2001).Deste modo, é razoável admitir que o controlo59

Vol. 14 Nº 1 ● 2004TABELA XIIMecanismos de resistência nas principais classe de antibióticos1) Produção de b-lactamases originando ác. peniciloico (são inibidores: ác. clavulânico,sulbactam e tazobactam)β-lactâmicos2) Alteração das PBPs reduzindo a afinidade para o antibiótico (resistência à penicilinade Pneumococos, Gonococos e Meningococos; resistência à meticilina de Estafilococos)3) Alteração da permeabilidade membranar de Gram-negativos (acção nas porinas)impedindo o acesso às PBPs4) Mecanismo de efluxo associado ao anteriorGlicopeptídeosAminoglicosídeos1) Modificação do alvo do antibiótico através de genes que codificam a produção deenzimas (carboxipeptidades) que alteram o aminoácido terminal (D-ala) da cadeiaNA-Mur-polipeptideo; presente em enterococos e estafilococos1) Inactivação por enzimas (acetilases, nucleotidases e foforilases) que modificam aestrutura do antibiótico2) Alteração da permeabilidade celular e mecanismo de efluxo em bacilos Gram-negativos(Pseudomonas aeruginosa)1) Produção de enzimas (metilases) que modificam o RNA ribossomal (fenótipo MLS)Macrólidos2) Inactivação do antibiótico por esterases que hidrolizam o anel lactona3) Mecanismo de efluxo (Estreptococos)CloranfenicolTetraciclinasSulfamidase Trimetoprim1) Inactivação por uma enzima (cloranfenicol acetiltransferase) acetiladora do antibiótico2) Alterações de permeabilidade em bactérias Gram-negativas1) Modificações enzimáticas, seguidas da eliminação activa do antibiótico para o exteriorda bactéria2) Modificação do ribossoma1) Alteração das enzimas implicadas no metabolismo do ácido fólico1) Mutações nos genes das topoisomerasesQuinolonas2) Modificação da permeabilidade em bactérias Gram-negativas3) Mecanismo de efluxoRifampicina1) Mutação da enzima RNA-polimeraseFonte: Cunha, 200360da resistência aos antibióticos nos hospitais passeessencialmente pela racionalização da sua utilizaçãoe pelo controlo da infecção hospitalar(Weinstein, 2001).As intervenções mais eficazes no âmbito daracionalização da terapêutica antibiótica, nomeadamentea nível hospitalar, são os programas derestrição de utilização de antibióticos e a prescriçãoatravés de um sistema informático integrado(Weinstein, 2001). Os métodos de redução dautilização de antibióticos nos hospitais baseiamsena introdução de um formulário hospitalarlimitado e no fornecimento de linhas de orientaçãopara utilização apropriada dos antibióticos(Virk e Steckelberg, 2000): (1) substituir a terapêuticaempírica pela terapêutica seleccionada, deespectro mais estreito, em resposta a resultados deculturas e de sensibilidade logo que disponíveis

TABELA XIIIMecanismos de resistência bacteriana e sua base genéticaMecanismos de resistênciaClasse de Base Microorganismosantibióticos genética implicadosRevista de la O.F.I.L.Inibição enzimáticaβ-lactamasesGrupo 1– hidrolisam cefalosporinas enão são inibidas pelo ACGrupo 2a– penicilinases inibidas por ACGrupo 2b– largo espectro e não inibidaspor ACGrupo 2b`- largo espectro amplificadoGrupo 2c- carbenicilinasesOxacilinasesGrupo 2c- cefalosporinases inibidaspor ACGrupo 3- metaloenzimasGrupo 4- penicilinases não inibidaspelo ACAcetiltransferases, adeniltransferases,fosfotransferasesCloranfenicol acetiltransferasesEsterases-fosfotransferasesβ-lactâmicosβ-lactâmicosβ-lactâmicosβ-lactâmicosβ-lactâmicosβ-lactâmicosβ-lactâmicosβ-lactâmicosβ-lactâmicosAminoglicosídeosCloranfenicolMacrólidosCromossómica, produção deβ-lactamases estruturalmenteMediada por plasmídeosPlasmídeos, cromossómicaMediada por plasmídeosPlasmídeos, cromossómicaPlasmídeos, cromossómicaPlasmídeos, cromossómicaPlasmídeos, cromossómicaPlasmídeos, cromossómicaMediada por plasmídeos,excepto Enterococcus faecium(cromossómica)Plasmídeos, cromossómicaPlasmídeosEspécies de Enterobacter, Klebsiella e Corobacterresistentes às cefalosporinas de 3ª geraçãoS. aureus resistente à penicilina, sensível aamox.-ACEscherichia coli resistente à amox.-ACEspécies de P. aeruginosa e Klebsiella resistentes àceftazidima e outras cefalosporinas de 3ª geraçãoP. aeruginosa resistente a carbenicilinas, piperacilinaEspécies de Nocardio, Bacillus e MycobacteriumStenotrophomonas maltophilia susceptível àticarcilina-AC; espécies Bacteroides resistentes ab-lactâmicosS. maltophilia resistente aos carbapenemosRatsatania ceparia resistente a β-lactâmicosEnterococos e bacilos Gram-negativos altamenteresistentes aos aminoglicosídeosEnterobacteriaceae altamente resistenteAlterações da permeabilidadeβ-lactâmicos,aminoglicosídeose macrólidosCromossómicaP. aeruginosa resistente aos b-lactâmicos; bactériasGram-negativas, enterococos e estafilococosresistentes a aminoglicosídeosCanais de purinasβ-lactâmicos ecarbapenemosCromossómicaEspécies P. Aeruginosa, S. Maltophiliae AeromonasEfluxo do antibióticoQuinolonas,tetraciclinas,cloranfenicol eβ-lactâmicosGene Tet da resistência àtetraciclina – plasmídeosou cromossómicaP. aeruginosa e S. aureusAlteração da estrutura alvoAlteração das PBPsAlteração do oligopeptídeo da paredecelularAlteração dos ribossomasβ-lactâmicosGlicopeptídeosTetraciclinas, macrólidose aminoglicosídeosMediada por plasmídeos noS. Aureus; genes mosaico noStreptococcus pneumoniaeresistente às penicilinasPlasmídeos de transferênciavanA e vanB; Plasmídeoestrutural vanCPlasmídeosS. aureus resistentes à meticilina ; S. pneumoniaeresistentes à penicilinaEnterococos resistentes à vancomicinae teicoplaninaEnterococos, E. Coli e Neisseria gonorrhoeaeresistentes a estreptomicina; Estreptococos, S.Aureus e enterococos resistentes a macrólidosInibição competitiva (sobre-produçãode ác. P-amino-benzoico ou alteraçãoda dihidropteroato-sintetase)SulfonamidasMediada por plasmídeos; écomum a resistência cruzadaEspécies de E. Coli, S. aureus e NeisseriaUtilização de vias alternativas de crescimento(auxotrofos)Trimetoprim...EnterococosAmox.-AC=Amoxicilina-Ácido clavulânico; AC=Ácido clavulânico; Dados de Mayer e associados e NeuFonte: Virk e Steckelberg, 200061

Vol. 14 Nº 1 ● 200462TABELA IVPrincípios de controlo daresistência aos antibióticos■ Utilização apropriada dos antimicrobianos:– Optimização da utilização dos antimicrobianos– com o objectivo terapêutico, profiláctico ouempírico;– Restrição de certos agentes antimicrobianos;– Rotação dos agentes antimicrobianos;– Combinação de terapêuticas antimicrobianas;– Implementação de linhas de orientação parautilização de antibióticos na prática clínica.■ Programas de vigilância da resistência aos antimicrobianos:– Detecção rápida e notificação de novospadrões de resistência;– Detecção rápida de microorganismos resistentes.■ Programas efectivos de controlo da infecção emhospitais:– Identificação e isolamento rápidos de doentes colonizadoscom microorganismos/estirpes resistentes.■ Educação de profissionais de saúde, nomeadamentedos responsáveis pela prescrição.■ Utilização de monitorização computorizada e de“feed-back” da utilização de agentes antimicrobianos.■Abordagem multidisciplinar no controlo daresistência.■ Verificação/revisão de procedimentos hospitalarespor agências de supervisão e independentes da saúde.Dados de Shlaes e associados.Fonte: Virk e Steckelberg, 2000(minimização da pressão selectiva); (2) utilizarantibióticos durante o mais curto espaço detempo possível; (3) usar a dose de antibiótico maisadequada; (4) recorrer a padrões locais de sensibilidadepara a escolha empírica mais apropriadado antibiótico; (5) tratar as infecções dos doentesem ambulatório o mais rapidamente possível,com antibióticos orais ou intravenosos no domicílio;(6) não prescrever antibióticos nas situaçõesem que o benefício é duvidoso, como síndromesvirais suspeitos, bacteriúrias assintomáticas emidosos com cateteres, úlceras de decúbito semabcessos, infecções sistémicas ou colonizaçãobacteriana do tracto respiratório; (7) interpretarcorrectamente resultados de culturas e de sensibilidade,como por exemplo, reconhecer a contaminaçãofrequente das culturas sanguíneas comestafilococos coagulase-negativos; (8) limitar aprofilaxia antimicrobiana aos antibióticos aprovados(indicações e duração).A vancomicina, pelo seu papel importantíssimono tratamento de infecções especialmentegraves, merece um destaque especial e recomendaçõesespecíficas, devendo a sua utilização serlimitada às seguintes situações (Virk e Steckelberg,2000): Infecções provocadas por cocos Grampositivosresistentes aos antibióticos β-lactâmicoscomo S. aureus meticilino-resistentes; Alergiasgraves aos β-lactâmicos; Diarreia associada à utilizaçãode antibióticos que não responde aometronidazol; Profilaxia da endocardite infecciosa;Profilaxia do material prostético em áreas degrande prevalência de S. aureus meticilino-resistentese estafilococos coagulase-negativos; Utilizaçãoempírica apenas em situações de grandeprevalência de S. aureus meticilino-resistentes eestafilococos coagulase-negativos e na meningitepneumocócica, até estarem disponíveis os resultadosde sensibilidade.Os farmacêuticos fazem parte das Comissõesde Farmácia e Terapêutica que mantêm a organizaçãodo Formulário Hospitalar e de programasrestritos de utilização de antibióticos (Ibrahim etal, 2001). Estes profissionais são também participantesinter-disciplinares no desenvolvimento delinhas de orientação específicas relacionadascom a infecção, que muitas vezes incluem recomendaçõesdirectas de utilização de antibióticos(Ibrahim et al, 2001). A restrição das escolhas antimicrobianas,através dos formulários, reduz aexposição da flora hospitalar a um diversidade deagentes antimicrobianos (Ibrahim et al, 2001).Um estudo demonstrou que a restrição de cefalosporinasde 3ª geração (nomeadamente ceftazidima)em doentes neutropénicos febris, esteveassociada a uma redução da prevalência de Enterococosvancomicina-resistentes (Patterson,

2001). Este facto pode fundamentar a alteraçãodo tratamento empírico dos doentes neutropénicosfebris, da ceftazidima para apiperacilina/tazobactam (Patterson, 2001). A utilizaçãode antibióticos é também controlada poroutras políticas, como a autorização prévia, a nãovalidação da prescrição (sistemas automatizados),os formulários de prescrição de antibióticos e aslinhas de orientação específicas do tratamento deinfecções (Ibrahim et al, 2001). Os farmacêuticosclínicos, através da aplicação dos conceitos farmacodinâmicose farmacocinéticos, podemapoiar o prescritor na apropriada selecção doantibiótico, dose e via de administração (Ibrahimet al, 2001). Os parâmetros farmacodinâmicosutilizados para avaliar a eficácia antimicrobianaincluem: tempo em que a concentração do antibióticoé mantida acima da concentração mínimainibitória (dependentes do tempo); razão da concentraçãosérica máxima relativamente à concentraçãomínima inibitória; e razão da área sob acurva da concentração sérica nas 24 horas relativamenteà concentração mínima inibitória (independentesdo tempo e dependentes da concentração)(Ibrahim et al, 2001).Dado que existe uma escalada de resistênciasa nível global e evidências do abuso de antibióticos,é licito pensar que a forma mais pragmáticae essencial para controlo da resistência aos antibióticosseja o controlo da sua utilização (Gould,1999). A questão importante é como! (Gould,1999). Ainda é necessária uma grande investigaçãoneste campo! De uma forma geral, os problemaslocais devem ser resolvidos com soluçõeslocais (Gould, 1999), atendendo sempre às linhasde orientação nacionais e internacionais. Os sistemasde suporte da Internet com informaçãoactual, compilada e decisiva para apoiar nomomento da prescrição do antibiótico (compadrões de sensibilidade locais e nacionais), bemcomo a existência de bases de dados automatizadaspor doente, são estratégias para o futuro próximo(Ibrahim et al, 2001). Deverá caminhar-separa o sistema integrado de informação em suporteinformático, que contemple indicaçõesterapêuticas, posologia e duração de tratamento,padrões locais de resistência, resultados da microbiologiae outros que apoiem os algoritmos dedecisão (Weinstein, 2001).A utilização cíclica ou rotativa dos antibióticostem sido proposta como uma estratégia para combatera selecção de resistência microbiana induzidapela antibioterapia (Ibrahim et al, 2001;Weinstein, 2001). Este conceito é baseado, emparte, na teoria de que alternando os antibióticosdecrescerá a pressão selectiva que favorece ocrescimento de microorganismos resistentes(Ibrahim et al, 2001). O interesse neste conceito,embora tenha diminuído nos anos 80 com aintrodução de β-lactâmicos de nova geração efluoroquinolonas, recuperou hoje em dia o seupotencial, especialmente nas Unidades de CuidadosIntensivos (períodos limitados e espaçosfechados (Weinstein, 2001)) talvez devido, emparte, à proliferação de patogénios Gram-positivosnosocomiais multiresistentes (Ibrahim et al,2001). A utilização cíclica dos antibióticos requercuidadosa monitorização microbiológica, devidoà pressão selectiva monotónica de um agenteúnico e à possível emergência de resistências emclasses de antibióticos não relacionadas, provocadapela ligação genética dos mecanismos deresistência (Weinstein, 2001). São necessáriosestudos bem desenhados para confirmar estesconceitos e é importante também equacionar oscustos associados a estas estratégias (Ibrahim et al,2001). Está ainda por esclarecer a relação entre autilização cíclica dos antibióticos, o papel da farmacodinâmicae farmacocinética e a emergênciade resistência bacteriana, pelo que são necessáriosestudos prospectivos neste âmbito (Hyatt eSchentag, 2000).A Figura V mostra uma base de procedimentoscondicionante da antibioterapia com diferentesníveis de decisão (DeLisle e Perl, 2001). Aselecção da terapêutica antibiótica depende fundamentalmenteda identificação do microorganismo,da determinação da sua sensibilidade aosantibióticos e de factores relacionados com o hospedeiro(Silvestre et al, 1998).Os estudos sobre a eficácia prática de medidasde controlo da infecção têm algumas lacunas quepodem ser ultrapassadas pela utilização da modelaçãomatemática, para compreender a transmissãonosocomial cruzada e a eficácia de estratégiasde controlo da infecção (Bonten et al,2001). A utilização de modelos matemáticos noestudo da resistência aos antibióticos ainda está adar os primeiros passos (Bonten et al, 2001). Acombinação da vigilância epidemiológica, genotipagemmolecular, estudos observacionais deadesão à terapêutica e modelação matemática,63Revista de la O.F.I.L.

Vol. 14 Nº 1 ● 200464pode melhorar a capacidade de determinar osefeitos quantitativos de medidas individuais decontrolo da infecção, o que poderá ajudar naconcepção de programas de controlo da infecçãomais eficazes (Bonten et al, 2001).A vigilância dos perfis de resistência a nívellocal e regional é uma componente essencial naidentificação de resistências e seu controlo. Noentanto, uma vigilância eficaz depende muito da“performance” dos laboratórios de microbiologia!(Virk e Steckelberg, 2000). Estes, devem ser muitobem equipados e produzir resultados de formaeficiente, expedita e exacta, estando em contactoestreito com os clínicos (Virk e Steckelberg,2000). Os resultados de culturas bacterianas convencionaisrequerem um mínimo de 48-72 horas,após a recepção do espécimen, para identificaçãoe notificação da sensibilidade aos antibióticos(Ibrahim et al, 2001). Outros métodos mais expeditos(detecção e quantificação em minutos)como as técnicas de ácidos nucleicos, podemauxiliar na detecção de resistências (Ibrahim et al,2001). Estes laboratórios devem divulgar os resultadosanual ou bianualmente para informaçãoaos profissionais de saúde (Virk e Steckelberg,2000). O “screening” rápido e a implementaçãode medidas de controlo específico, devem ser instituídosassim que os microorganismos sejamidentificados, particularmente nas áreas de elevadorisco como Unidades de Cuidados Intensivos,Enfermarias de Oncologia, Unidades de Transplantação,ou Instituições que prestam cuidados alongo termo (Virk e Steckelberg, 2000). Estasmedidas requerem uma cooperação multidisciplinarpara terem significado e serem eficazes(Virk e Steckelberg, 2000). A participação activadas Comissões de Controlo da Infecção hospitalaresé também muito importante na identificaçãodos indivíduos com infecções provocadas pormicroorganismos resistentes e na implementaçãode procedimentos de controlo da infecção (Virk eSteckelberg, 2000).A prevenção da infecção pode ser alcançadaatravés de técnicas assépticas, protecção porbarreiras e métodos estritos de controlo dainfecção (Virk e Steckelberg, 2000). No entanto,as intervenções mais eficazes no âmbito do controloda infecção hospitalar são relativamentesimples (Weinstein, 2001): lavar cuidadosamenteas mãos (este procedimento está quase semprecomprometido devido à falta de tempo e aos efeitosadversos sobre a pele decorrentes da lavagemrepetida); esfregar as mãos com produtos de basealcoólica não secantes; e utilizar universalmenteas luvas (é útil como solução de recurso quandoa adesão à higiene das mãos é incompleta)(Weinstein, 2001). De vários estudos de adesãodo pessoal de saúde ao procedimento de lavagemdas mãos, conclui-se que os profissionais fazemuma higiene apropriada das mãos em apenas 25-50% das oportunidades (Weinstein, 2001).A resistência bacteriana em Unidades de CuidadosIntensivos tem vindo a aumentar sustentadamenteno últimos 20 anos, sendo que os doentescríticos, que muitas vezes têm estadias prolongadase frequente exposição a procedimentosinvasivos e antimicrobianos de largo espectro,mostram maior risco de estarem colonizados porbactérias resistentes em comparação com a populaçãoem geral (Warren e Fraser, 2001). Em 1970,Knittle et al demonstraram que os profissionais desaúde servem de vectores na transmissão demicroorganismos resistentes (Warren e Fraser,2001). Os métodos de controlo da infecção emUnidades de Cuidados Intensivos hospitalaresque auxiliam no combate às resistências, paraalém de uma eficaz política antibiótica, incluem(Warren e Fraser, 2001): Vigilância, para identificaçãodos portadores de microorganismos resistentes(particularmente, enterococos resistentes àvancomicina e S. aureus meticilino-resistentes);Prevenção das infecções nosocomiais (asinfecções nestes doentes são: infecções sanguíneasprimárias (factores de risco: cateterização enutrição parenteral), pneumonias (factores derisco: ventilação mecânica e intubação endo-traqueal),infecções do tracto urinário (factores derisco: insuficiência renal e cateterização) einfecções das feridas cirúrgicas (factores de risco:estado nutricional deficiente e idade avançada);Adequada higiene das mãos – há estudos quedemonstram que a taxa de infecções nosocomiaispode ser reduzida em 25 a 50% se se aumentar aadesão à lavagem das mãos de 60 para 100%.Também as infecções resistentes em doentes decuidados intensivos podiam ser reduzidas em 1/3se a adesão aumentasse de 40 para 70%. Noentanto, este procedimento relativamente simplesé extremamente difícil de implementar; Isolamentodos doentes com infecções resistentes - doentesinfectados com enterococos resistentes à vancomicina,S. aureus meticilino-resistentes, ou

PARARFIGURA VProcesso de decisão da antibioterapiaNãoAntibiótico énecessárioSimEscolher o antibióticoNãoSimEspectro e classecorrectos?Revista de la O.F.I.L.NãoEstáJustificado?SimSimNãoNãoÉ do Formulário?É de usorestrito?Segue asnormas?SimNãoSimVerificar resultados de culturase de sensibilidade ao antibióticoSimDoente, dosee tempo correctos?Dispensar o antibióticoSimDose, intervaloe via correctos?Prescrever o antibióticoNãoNãoFonte: DeLisle e Perl, 2001bactérias Gram-negativas multiresistentes, devemser colocados em zonas de isolamento (Virk eSteckelberg, 2000). Se não for viável o isolamentoem quarto privado, deve ser instituído o isolamentoem grupo (“cohorte” de doentes); Utilizaçãode técnicas de barreira, como batas e luvas– estas técnicas estão associadas à diminuição dadisseminação dos microorganismos resistentesnas Unidades de Cuidados Intensivos.Estas medidas ficam, no entanto, comprometidas,grande parte das vezes, pela sobrecarga detrabalho, pela falta de pessoal e pela alta rotatividadee mobilidade do pessoal de saúde (Warrene Fraser, 2001). É importante frisar que a lavagemdas mãos e utilização de luvas constituem procedimentoshigiénicos básicos na prestação de cuidadosde saúde e representam um passo gigantescopara prevenir a transmissão de infecções.O controlo eficaz do tratamento de doentespediátricos com infecções que recorrem àsurgências hospitalares é também de extremaimportância. Neste âmbito, são comunsinfecções como (Bennett e St. Geme, 1999;Louie e Bell, 2002): Infecções do tracto respiratóriosuperior – estas infecções são responsáveispor cerca de 3/4 das prescrições ambulatórias deantibióticos. A importância da tomada dedecisões clínicas correctas é fundamental epode ter um grande impacto na utilização globalde antibióticos e nas resistências. Há orientaçõesgerais que devem ser seguidas: existem condiçõesclínicas em que os antibióticos não sãoindicados (resfriado, constipação ou gripe, etosse ou bronquite); há infecções cujo critérioclínico e diagnóstico deve ditar a utilização ounão do antibiótico, excluindo a origem viral e aresolução espontânea (otite média e sinusite); eexistem infecções para as quais é indicado utilizarum método de diagnóstico e um tratamento(faringite), mas onde se deve excluir a origemviral e confirmar a presença de Streptococcuspyogenes (Streptococcus beta-hemolíticosGrupo A) prevenindo, deste modo, a febre reumáticaaguda; Meningite – o sucesso das vacinasconjugadas do H. influenza tipo B tem modificadoo panorama geral desta doença. O S.65

Vol. 14 Nº 1 ● 200466pneumoniae representa agora a causa maiscomum da doença entre os 1-23 meses (45%dos casos) e a Neisseria meningitidis é a causamais comum entre os 23 meses e os 18 anos(59% dos casos). O S. pneumoniae predominaem indivíduos com idade superior a 18 anos. Aresistência do S. pneumoniae à terapêutica antibióticaalterou profundamente o tratamento antibióticoem doentes com meningite; Pneumonia– o S. pneumoniae é a causa mais comum depneumonia bacteriana em crianças com idadeinferior a 5 anos, sendo comum em criançasmais velhas e adolescentes. Neste caso, aterapêutica padrão com antibióticos β-lactâmicosé eficaz em doentes com pneumonia causadapor estirpes resistentes; Bacteriémia – a causamais importante desta doença é o S. pneumoniae.Tal como acontece com a pneumonia, osestudos não apresentam diferenças nos resultadosentre crianças com bacteriémia causada porpneumococos sensíveis ou por pneumococosresistentes; Infecções do tracto urinário – a E.coli é a causa predominante destas infecções emcrianças, representando cerca de 93% dos episódiosem crianças com menos de 2 anos. Amaior parte destas crianças pode ser tratada deforma eficaz com antibioterapia oral sem necessitarde internamento. Inicialmente, a terapêuticaé empírica e, por conseguinte, o conhecimentodos padrões de sensibilidade é fundamental.Na população adulta, a resistência da E.coli aos antibióticos é já um problema; Doençassexualmente transmissíveis – estimativas recentesmostram que os adolescentes apresentamtaxas consideráveis de infecções por N. gonorrhoeaee Chlamydia trachomatis. O tratamentodestas infecções é decisivo, uma vez que apresentamconsequências graves para a saúde.Embora a resistência entre Chlamydia trachomatisseja rara, no caso da N. gonorrhoeae está bemdescrita e é preocupante, particularmente empaíses em desenvolvimento, uma vez que sãonecessárias cefalosporinas de largo espectro queapresentam custos mais elevados; Infecções dapele e dos tecidos moles – são causadas principalmentepelos estreptococos grupo A e S.aureus. Os primeiros podem ser facilmente tratadoscom antibióticos de espectro mais estreito(são sensíveis às penicilinas e cefalosporinas),enquanto que o S. aureus é tipicamente resistenteà penicilina. De uma forma geral, as linhas deorientação preconizadas para lidar com estasinfecções pediátricas são praticamente sobreponíveisno caso dos adultos (Hooton e Levy,2001). Nas infecções pediátricas deverão ter-seem conta, para além do uso inapropriado dosantibióticos, as fortes pressões dos pais dascrianças para a prescrição, por falsas expectativasde maior segurança (Louie e Bell, 2002).São recomendadas, aos médicos de clínicageral, as seguintes orientações no sentido de conservaremo poder dos antibióticos na práticacomunitária (Hooton e Levy, 2001): (1) não cederàs pressões dos doentes para prescrição de antibióticosdesnecessários; (2) educar os doentesquanto ao uso prudente dos antibióticos eimportância das medidas preventivas da infecção;(3) utilizar meios de diagnóstico antes de optarpela utilização do antibiótico; (4) seleccionar,quando apropriado, antibióticos com espectromais estreito; (5) não prescrever antibióticos parainfecções virais; (6) reconhecer a importância doalívio dos sintomas dos doentes; (7) ter a certezade que o doente compreende que deve respeitar aposologia e duração de tratamento do antibiótico,mesmo após desaparecimento dos sintomas, paraque este possa ser eficaz; (8) usar tratamentos curtosde antibióticos quando apoiado em dados clínicos;(9) adoptar boas práticas de higiene e encorajaros doentes a fazer o mesmo para reduzir osriscos de infecção; (10) permanecer actualizadoquanto aos dados mais recentes disponíveis sobreas tendências de resistências locais e ajustar oshábitos de prescrição em concordância.De uma maneira geral, a utilização de antibióticosno ambulatório pode ser melhoradacom a adesão a indicações estritas, padrões desensibilidade e linhas de orientação de utilizaçãode antibióticos (Virk e Steckelberg, 2000).A nível comunitário, medidas como a higienegeral, desinfecção das águas públicas e limpeza(particularmente das mãos), podem prevenir adisseminação dos microorganismos resistentes(Virk e Steckelberg, 2000). São necessárias abordagensmúltiplas para contornar a resistênciaaos antibióticos e ultrapassar os problemas dealta morbilidade, mortalidade e elevados custos(Virk e Steckelberg, 2000). Algumas estratégiasque têm como objectivo contornar o problemada resistência aos antibióticos, incluem (Walsh,2000): Desenvolvimento de novos antibióticos –antibióticos direccionados para os mecanismos

de resistência (exs: ácido clavulânico comosubstracto suicida para as β-lactamases que, emcombinação com a amoxicilina, ampliou aacção desta; sulbactam em combinação com aampicilina) ou novas classes de antibióticos sintéticos(exs: oxazolidonas (linezolide) que apresentamlargo espectro e potência aceitável);Novas abordagens no desenvolvimento dos antibióticose nas resistências – utilização do genomapara encontrar novos alvos bacterianos e utilizaçãode estratégias que prolongam a vida doantibiótico.Embora se creia que as resistências aparecerãomais cedo ou mais tarde, as estratégiaspara combater os microorganismos multiresistentespassam necessariamente pelo desenvolvimentode novos antibióticos (Waaij e Nord,2000). O consenso geral é que se deve reduzir autilização dos antibióticos disponíveis actualmente,embora esta abordagem seja extremamentedifícil de implementar (Waaij e Nord,2000). Torna-se pois urgente pensar numa novaabordagem, que passará por 2 áreas actualmentenegligenciadas no tratamento das doençasinfecciosas hospitalares (Waaij e Nord, 2000):do lado das bactérias (sensíveis aos antibióticos),pensar em formas de manter a resistência à colonizaçãonum nível normal em todos os doentes,de maneira a limitar o risco de sobrecrescimentoe translocação intestinal; do lado do hospedeiro,pensar em maneiras de manter a capacidadedas defesas do hospedeiro contra microorganismosoportunistas, em doentes imunocomprometidos,num nível fisiológico normal. Amanutenção da resistência à colonização requera inexistência de antibiótico activo no intestino,o que pode ocorrer por inactivação intra-intestinal(ligação química ou absorção, ou destruiçãoenzimática) (Waaij e Nord, 2000).O doente tem um papel fundamental em todaesta problemática, especialmente quando nãoadere à terapêutica prescrita, como se podeobservar no caso da emergência de estirpes resistentesdo HIV (Virk e Steckelberg, 2000). Tambéma educação e informação aos doentes pode ajudara diminuir a sobre-prescrição de antibióticos(Virk e Steckelberg, 2000). Por último, deve sersalientado o papel da vacinação como estratégiaimportante na prevenção de infecções que, destemodo, deixarão de ser problemáticas do ponto devista da emergência de resistências.ConclusõesUma vez que a resposta normal das bactériasà exposição aos antibióticos é o desenvolvimentode alguma variação genética que lhes permitaresistir aos efeitos do fármaco, e uma vez que aflora normal do homem tem espécies resistentes acada e qualquer antibiótico, é inevitável que a utilizaçãode antibióticos leve à emergência deresistências (Williams e Sefton, 1999). O que cadaum de nós tem a esperança de conseguir alcançaré a limitação dos danos! (Williams e Sefton,1999).Hoje em dia, apesar dos avanços da ciência eda tecnologia, as doenças infecciosas representamum problema mais mortal do que a guerra(WHO, 2000). O potencial da resistência aosantimicrobianos nos catapultar de novo para ummundo de morte prematura e doença crónica ébem real! (WHO, 2000). Os nossos avós viveramdurante uma época sem antibióticos, o mesmopodendo vir a acontecer com os nossos netos!(WHO, 2000). Os microorganismos multiresistentesdos anos 90 são um aviso da possibilidade deuma “era pós-antibiótica” em que, para muitosmicroorganismos, não existirão antibióticos eficazes(Silvestre et al, 1998). Temos meios para assegurarque os antibióticos se mantenham eficazes,no entanto, há limitações de tempo! (WHO,2000). Utilizados de forma sábia, os antibióticosde hoje podem prevenir as catástrofes deamanhã! (WHO, 2000). Apesar do problema dasresistências ser global, os médicos de clínica geralpodem fazer a diferença, tornando-se melhoresgestores dos antibióticos na prática clínica, protegendoa saúde dos seus doentes enquanto enfrentama crise das resistências na comunidade (Hootone Levy, 2001).Para se enfrentar as resistências aos antibióticosé necessário reconhecer o problema e entenderque o mesmo pode potencialmente agravar-se(Virk e Steckelberg, 2000). A frequente utilizaçãoindiscriminada dos agentes antimicrobianos e oseu uso em larga escala devem ser controlados,sendo necessário assegurar que dada prescriçãode antibiótico é a apropriada antes de se tornaracto escrito (Virk e Steckelberg, 2000). Para controlaradequadamente este problema à escala globalé necessário uma tomada de consciênciageneralizada, individual e colectiva, bem comouma abordagem multidisciplinar (Virk e Steckelberg,2000).67Revista de la O.F.I.L.

Vol. 14 Nº 1 ● 2004Bibliografia– Bennett, J.; St. Geme, J.W. “Bacterial resistanceand antibiotic use in the emergencydepartment”. Pediatric Clinics of NorthAmerica 1999. 46(6): 1125-1143– Bonten, M.J.M.; Austin, D.J.; Lipsitch, M.“Understanding the spread of antibioticresistant pathogens in hospitals: Mathematicalmodels as tools for control”. ClinicalInfectious Diseases 2001. 33: 1739-1746– Cunha, S. “Mecanismos de actuação dosantibióticos e mecanismos de resistênciasaos antibióticos”. Palestra proferida noCurso de Antibióticos, Hospitais da Universidadede Coimbra, 04/2003– DeLisle, S.; Perl, T.M. “Antimicrobial managementmeasures to limit resistance: A process-basedconceptual framework”. CritCare Med 2001. 29(4): N121-N127– Gould, I.M. “A review of the role of antibioticpolicies in the control of antibiotic resistance”.Journal of Antimicrobial Chemotherapy1999. 43: 459-465– Hawkey, P.M. “Mechanisms of resistance to antibiotics”.Intensive Care Med 2000. 26: S9-S13– Hooton, T.M.; Levy, S.B. “Antimicrobial resistance:A plan of action for community practice”.American Family Physician 2001.63(6): 1087-1096– Hyatt, J.M.; Schentag, J.J. “Potential role ofpharmacokinetics, pharmacodynamics, andcomputerized databases in controlling bacterialresistance”. Infection control and hospitalepidemiology 2000. 21(1): S18-S21– Ibrahim, K.H.; Gunderson, B.; Rotschafer,J.C. “Intensive care unit antimicrobial resistanceand the role of the pharmacist”. CritCare Med 2001. 29(4): N108-N113– Kaye, K.S.; Fraimow, H.S.; Abrutyn, E. “Pathogensresistant to antimicrobial agents. Epidemiology,molecular mechanisms, and clinicalmanagement”. Infectious Disease Clinicsof North America 2000. 14(2): 293-319– Louie, J.P.; Bell, L.M. “Appropriate use of antibioticsfor common infections in an era ofincreasing resistance”. Emergency MedicineClinics of North America 2002. 20(1): 69-91– Patterson, J.E. “Antibiotic utilization. Is therean effect on antimicrobial resistance?”.Chest 2001. 119(2): 426S-430S– Silvestre, A.M.; et al “Antibióticos na práticahospitalar”. Permanyer Portugal Marketing,Publicidade e Edições. 1998. ISBN 972-733-047-9. 81-105– Sousa, J.C. “Antibióticos anti-bacterianos”.Publicações Farmácia Portuguesa, AssociaçãoNacional de Farmácias 1ª Ed. 2001.ISBN 972-98579-6-2. 1-78– Steinke, D.; Davey, P. “Association betweenantibiotic resistance and community prescribing:A critical review of bias and confoundingin published studies”. ClinicalInfectious Diseases 2001. 33(Suppl. 3):S193-S205– Virk, A.; Steckelberg, J.M. “Clinical aspects ofantimicrobial resistance”. Mayo Clinic Proceedings2000. 75(2): 200-214– Waaij, D.V.; Nord, C.E. “Development andpersistence of multi-resistance to antibioticsin bacteria; an analysis and a new approachto this urgent problem”. International Journalof Antimicrobial Agents 2000. 16: 191-197– Walsh, C. “Molecular mechanisms that conferantibacterial drug resistance”. Nature2000. 406: 775-781– Warren, D.K.; Fraser, V.J. “Infection controlmeasures to limit antimicrobial resistance”.Crit Care Med 2001. 29(4): N128-N134– Weinstein, R.A. “Controlling antimicrobialresistance in Hospitals: Infection controland use of antibiotics”. Emerging InfectiousDiseases 2001. 7(2): 188-192– WHO (World Health Organization) “WorldHealth Organization Report on InfectiousDiseases 2000 – Overcoming antimicrobialresistance”. World Health Organization2000 Publication Code:WHO/CDS/2000.2. Acessível on-line:http://www.who.int/infectious-diseasereport/2000Data de consulta: 28/03/2003– Williams, J.D.; Sefton, A.M. – “The preventionof antibiotic resistance during treatment”.Infection 1999. 27(Suppl. 2): S29-S3168

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