Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Antonio Rondón Lugo

Se define el envejecimiento cutáneo al conjunto de cambios biológicos y clínicos que se producenen la piel como consecuencia del paso del tiempo, determinados por una combinación de factoresendógenos y exógenos que incluyen mutaciones genéticas, cambios en el metabolismo celular,cambios hormonales, exposición solar, polución, radiaciones ionizantes, entre otros. En otraspalabras, es la consecuencia de un programa genético y un daño ambiental acumulativo.Causas del Envejecimiento Cutáneo, Teorías:Varias teorías explican las causas que provocan el envejecimiento cutáneo. Estas incluyen desdefactores genéticos que limitan la capacidad de proliferación celular, hasta factores ambientales queaceleran el proceso de envejecimiento.Mecanismos Genéticamente Programados :1. Genes de longevidad:En las últimas tres décadas estudios en organismos invertebrados han llevado a un mejorentendimiento de la genética del envejecimiento. A través de este modelo utilizando levaduras(Saccharomyces cerevisidae), nematodos (Caenorhabditis elegans) y moscas de la fruta(Drosophila melanogaster) se han podido identificar, en un número cada vez mayor, los genesque modulan la expectativa de vida. En estos organismos se han reconocido más de 300 genesen los cuales su expresión reducida está asociada con la extensión de la expectativa de vida.Estos genes actúan por diferentes vías modulan la respuesta al estrés, detectan el estadonutricional, aumentan la capacidad metabólica y silencian los genes que promueven elenvejecimiento. 5,6Con el advenimiento de la tecnología del ADN recombinante, ha habido una explosión de datoscon relación a las transcripciones de ARNm cuya expresión cambia con la edad. La expresiónde proteínas de la matriz extracelular y de las enzimas involucradas en su degradación,parecen afectarse con el paso de los años. La expresión de fibronectina, colagenasa yestromelisina aumentan con la edad mientras que los niveles de metaloproteinasas inhibidorasde tejidos (TIMP-1) disminuyen. 1Con relación a los genes que participan en la progresión del ciclo celular, durante la fase G1del ciclo, se lleva a cabo la expresión de genes que codifican factores de la transcripciónnuclear, ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (Cdk). La regulación de este programa sealtera durante la senescencia fallando en la inducción de algunos genes de la fase G1temprana como c-fos que codifica un componente del factor de transcripción de la proteínaFisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White2

activadora -1 (AP-1). Las células senescentes también fallan en la expresión de muchos genesque se expresan en la fase G1 tardía como ciclina A, quinasa p34 y la familia de factores detranscripción E2F que induce la expresión de genes requeridos para la proliferación celular. Lascélulas senescentes también fallan en la expresión de varios genes cuyos productos proteicosson requeridos para la síntesis del ADN incluyendo la dihidrofolato reductasa, PCNA e histonas.Las células senescentes no afectan la expresión de c-jun, el otro componente del factor detranscripción de AP-1 1En un modelo que utiliza sebocitos humanos (SZ95) tratados con una mezcla de hormonas, seidentificó la alteración en la vía de señalización del factor transformador del crecimiento beta(TGF-) que se ha asociado con la producción de tumores como el carcinoma pancreático, depróstata, intestinal, mamario y uterino. Interesantemente, se identificaron también en estossebocitos, genes expresados en las vías de señalización operativa en enfermedades asociadascon la edad, como la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica, entreotras. 7En un estudio en el que se compararon pieles de mujeres entre los 19 y 20 años con pieles demujeres entre los 63 y 65 años en áreas expuestas y no expuestas a la luz solar, se pudodeterminar la disminución de expresión de muchos de los genes involucrados en la síntesis decolesterol y de ácidos grasos. También se observó una disminución en la expresión de genesasociados con diferenciación epidérmica (filamentos de queratina y envoltura cornificada) quees más pronunciada en el envejecimiento cronológico. Se identificó además un aumento en laexpresión del gen de elastina en la piel envejecida expuesta a la radiación solar y ningúncambio en la piel cubierta. Todos estos hallazgos llevan a la conclusión que la expresióndisminuida de genes involucrados en la biosíntesis lipídica y en la diferenciación epidérmicapueden contribuir a la disminución de respuesta de la piel envejecida a insultos de la barreracutánea, produciendo lentificación en la reparación del daño con la consecuente xerosispresente en personas con la piel envejecida. 8Entre poblaciones de centenarios, un número de polimorfismos en el ADN mitocondrialtambién han sido asociados con longevidad. Se ha notado que se heredan diferentes tipos dehaplogrupos. Así, el haplogrupo J es mayor en estos ancianos que en individuos jóvenes delmismo sexo y localización geográfica. Por el contrario, individuos con enfermedades genéticasmitocondriales exhiben fenotipos de envejecimiento prematuro. 9Mutaciones en regiones del gen SIRT 3, que está localizado exclusivamente en la mitocondria,se han encontrado en grandes cantidades en individuos con vida prolongada, sugiriendo que laalta actividad de SIRT 3 sería un marcador de longevidad. 9Después de analizar todos estos estudios se llega a la conclusión que es muy difícil identificar“genes de longevidad” en humanos con los estudios clásicos de asociación, porque losFisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White3

envejecimiento, modificada por la genética y por factores del medio ambiente, y postula que sedebe a reacciones de radicales libres. Estas reacciones surgen por la exposición a radiacionesionizantes, por reacciones no enzimáticas, y por reacciones enzimáticas, en particular lafotosíntesis y la reducción de 0 2 a agua. También pueden surgir por algunos electrones aceptoresterminales empleados por anaerobios, probablemente con NO - 3, posiblemente con CO 2 y tal vezcon SO 2- 4. En los mamíferos el O 2 es la principal fuente de reacciones dañinas de radicales libres. Eloxígeno, necesario para la supervivencia de los organismos aeróbicos, fácilmente acepta latransferencia de un solo electrón, generando especies reactivas de oxígeno (ERO o ROS en inglés)como O -2 , H 2 O 2 y •OH que pueden dañar moléculas biológicas. Este daño continuo se producedurante toda la vida del organismo y contribuye a la peroxidación de membrana, a las alteracionesde bases del ADN, a rupturas de una sola cadena de ADN, al intercambio de cromatina, a losenlaces cruzados proteína-ADN, a modificaciones carbonílicas y a pérdida de grupos sulfidrilo en lasproteínas. Aunque los mecanismos de defensa celulares y mitocondriales, como las enzimasantioxidantes glutatión peroxidasa, glutatión reductasa y superóxido dismutasa han evolucionadopara destruir ERO, este sistema de defensa antioxidante no es totalmente eficiente y a través de lavida se va acumulando el daño molecular oxidativo. También se acumulan mutaciones del ADNmitocondrial y como las mitocondrias no tiene mecanismos para remover el ADN lesionado, la1, 11, 15-17frecuencia de ADN mitocondrial (ADNmt) es 50 veces mayor que el ADN nuclear.Los radicales libres pueden producirse también por factores extrínsecos como el tabaquismo y eldaño solar. Como se mencionó anteriormente, la piel posee mecanismos de reparación para tratarel daño producido por estos radicales; sin embargo, a largo plazo, estos mecanismos reparadoresse tornan ineficientes contribuyendo a la muerte celular y apoptosis. La enzima arNOX (NADHoxidasa relacionada con la edad) es una de la familia de proteínas recientemente identificada,localizadas en la porción externa de las membranas celulares y conocidas como ECTO-NOX. Estasson capaces de oxidar quininas reducidas y están involucradas en reacciones de oxidaciónreducciónen la membrana plasmática. En la piel, arNOX se encuentra en la superficie externa dequeratinocitos y fibroblastos y produce radicales libres contribuyendo al proceso de envejecimiento.Se ha observado que individuos que lucen más jóvenes que su edad cronológica tienen menoractividad y viceversa. 18Teoría de la Restricción CalóricaRelacionada a la teoría de radicales libres se encuentra la de la Restricción Calórica, (RC) la cualsostiene que la restricción de alimentos calóricos retarda y enlentece la progresión de una variedadde enfermedades asociadas al envejecimiento, incluyendo las neoplasias y mantiene variosprocesos fisiológicos en un estado más joven, extendiendo así la expectativa de vida en todas lasFisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White5

especies examinadas incluyendo peces, arañas, ratones y primates. Aunque el mecanismo de esteefecto no está bien entendido, se ha especulado que la RC disminuiría la tasa metabólica delorganismo y reduciría el estrés oxidativo secundario a la generación de ERO. Otros hallazgossugieren que la extensión en la expectativa de vida por la RC no sería el resultado de la reducciónde ERO, sino la consecuencia de la habilidad mejorada de detoxificar estos radicales libres.1, 11, 20Un estudio reciente realizado en ratones G93A, un modelo animal de esclerosis lateral amiotrófica,demostró que la RC aumenta la peroxidación lipídica, la inflamación y la apoptosis, mientras quereduce la eficiencia bioenergética mitocondrial, la oxidación de proteínas y la respuesta al estrés.Sin embargo, hoy se reconoce que la RC aumenta las funciones mitocondriales a través de variasproteínas reguladoras incluyendo las sirtuinas, tres de las cuales se localizan en la mitocondria. Lassirtuinas, reguladas por la RC y resveratrol, también regulan la biogénesis mitocondrial vía PGC 1alfa (PPAR gamma cofactor 1 alfa) un coactivador transcripcional de genes nucleares que codifica9, 19proteínas mitocondriales.Factores intrínsecos y extrínsecos del envejecimiento cutáneo:Factores Intrínsecos:Raza/Etnicidad:Los mayores efectos de la raza en el envejecimiento tienen que ver con la pigmentación. Aunquetodos los tipos raciales sufrirán el envejecimiento de la piel, los signos de este envejecimiento sepresentan a una edad más avanzada en individuos de la raza negra comparados con los de la razablanca, probablemente porque la melanina desempeña un papel muy importante comofotoprotector natural. Las arrugas y la flacidez son predominantes en pieles claras mientras que lahiperpigmentación moteada y en tono desigual está asociado con pieles oscuras, a excepción de losasiáticos que viven en los Estados Unidos, quienes presentan menos hiperpigmentación queindividuos con otros tipos de piel en ese país. La activación del receptor-2 de proteasa (PAR-2) estáinvolucrada en la hiperpigmentación cutánea y su actividad se correlaciona con el fototipo de piel.Este aumento de pigmentación en las pieles afro-americanas indica que la pigmentaciónproporciona un nivel de protección a la radiación ultravioleta 500 veces mayor que en caucásicos. 21,22Otras diferencias raciales se relacionan con la biología del estrato córneo (EC). Los individuos deorigen asiático en general, tienen niveles bajos de pérdida transepidérmica de agua, (PTA o TEWLen inglés) un mayor contenido hídrico y aumento de lípidos en el EC. En la piel de los negros ocurretodo lo contrario; en ellos hay una disminución de los lípidos del EC, especialmente las ceramidas.Sin embargo, se ha demostrado, a través de pruebas con cinta adhesiva, que poseen una fuerteFisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White6

función de barrera, probablemente debido a su cohesividad aumentada, que también podríaexplicar el potencial reducido de la piel negra a sufrir irritaciones por estímulos químicos. Puede serque por tener una fuerte función de barrera y por el aumento en la producción sebácea, las pielesnegras presenten más tardíamente arrugas que las pieles caucásicas.21, 22Cambios hormonales:Se observa disminución principalmente en hormonas como estrógenos, testosterona,dehidroepiandrosterona (DHEA) y su éster sulfato (DHEAs). Otras hormonas como la melatonina,insulina, cortisol, tiroxina y hormona del crecimiento también declinan con la edad. Después de lamenopausia y debido a la deficiencia de estrógenos, el epitelio vaginal se atrofia y se aumenta supH. El colágeno y el contenido de agua disminuyen, el vello púbico se torna gris y se disminuye lasecreción vaginal. El efecto acumulativo de la deficiencia de estrógenos contribuye también a unapobre curación de heridas. Disminución en la hormona tiroidea, testosterona y estrógenos alteranla síntesis lipídica epidérmica, produciendo de esta manera un disturbio en la función de barrera loque lleva a una mayor incidencia de dermatitis de contacto irritativa, en toda la piel, peroespecialmente en la zona genital. 22Factores Extrínsecos:Condiciones ambientales:Los efectos de la luz solar en la piel son profundos, y se estima que representan hasta el 90% delenvejecimiento visible de la piel, particularmente en aquellos sin la protección natural asociada conniveles más altos de melanina en la piel. La luz solar se compone de tres tipos diferentes deradiación: UVC, UVB y UVA. La radiación UVC (100-290 nm.) es en gran parte bloqueada por lacapa de ozono y tiene poco impacto en la piel. La radiación UVB (290-320 nm.) penetra sólo en laepidermis y es responsable del eritema asociado a quemaduras solares. La luz UVA requiere niveles1000 veces más altos de la radiación para causar quemaduras solares, por lo que fue consideradodurante mucho tiempo irrelevante con relación al daño cutáneo. Ahora se sabe que debido a quepenetran en la dermis, los rayos UVA pueden ser responsables de la mayor parte del daño crónicode la piel asociado con el fotoenvejecimiento. Más adelante, en la sección de envejecimientoextrínseco, se tratarán todos los cambios que se observan en la piel, secundarios a la exposiciónsolar crónica y acumulativa. 22Otras condiciones ambientales que afectan la piel son la temperatura y el nivel de humedad cuyadisminución hace que se altere la función de barrera cutánea, se reduzcan los lípidos y se produzcaresequedad de la piel. 22Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White7

Efectos del cigarrillo y nicotina:El tabaquismo está fuertemente asociado con elastosis y telangiectasias en ambos sexos. Variosestudios han sugerido diferentes mecanismos, siendo uno de ellos la disminución del flujosanguíneo capilar, que crea déficit de oxigenación tisular. Así mismo, la constricción de lavasculatura por la nicotina puede contribuir a la formación de las arrugas. Lahmann ycolaboradores demostraron que la metaloproteinasa de la matriz-1 (MPM-1 o colagenasa) inducidapor el tabaquismo podría jugar un papel importante en los efectos del envejecimiento de la piel, aldegradar al colágeno. Igualmente hay una disminución de las fibras elásticas, inclusive en las áreasno expuestas al sol. El fumar también aumenta la displasia de queratinocitos y la rugosidad de lapiel. Se demostró también que el tabaquismo es un factor independiente para el envejecimientoprematuro. 22-25Clasificación del EnvejecimientoEl envejecimiento cutáneo se ha clasificado tradicionalmente en envejecimiento intrínseco ocronológico que sería una consecuencia exclusiva del paso del tiempo e irreversible y enenvejecimiento extrínseco o fotoenvejecimiento relacionado con la exposición solar, en el que loscambios se aprecian principalmente en las áreas de la piel expuestas al sol y puede ser reversible.Envejecimiento Intrínseco o Cronológico:Caracterizado principalmente por alteraciones funcionales y no por cambios morfológicos mayoresen la piel. Los cambios ocurren principalmente como consecuencia del daño endógeno acumuladodebido a la continua formación de ERO, que son generadas por el metabolismo celular oxidativo. Apesar del excelente sistema de defensa antioxidante, el daño generado por las ERO afectaconstituyentes celulares como membranas, enzimas y ADN. Tiene una base genética, pero tambiénse debe a disminución en los niveles de hormonas sexuales. El acortamiento de los telómeros juegaun papel importante llevando a la senescencia celular y finalmente a la apoptosis, sirviendo comoun “reloj biológico”. 26-28Además de los trastornos hormonales mencionados anteriormente, también se observanmodificaciones en los factores de crecimiento y en otras moléculas de señalización. Las citoquinas yquimioquinas, así como sus receptores se encuentran disminuidos llevando al deterioro de variasfunciones de la piel. Al mismo tiempo, algunas moléculas de señalización como el factortransformador del crecimiento beta (TGF-) aumentan con la edad, llevando a la senescencia defibroblastos. 26Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White8

Las manifestaciones clínicas de la piel cronológicamente envejecida son: piel seca y pálida,presencia de líneas finas, cierto grado de laxitud y tendencia a las neoplasias benignas como las10, 26queratosis seborreicas y los angiomas rubí.Histológicamente se observa atrofia epidérmica acompañada de aplanamiento de la unióndermoepidérmica con disminución progresiva en la densidad de melanocitos y células deLangerhans. Además se observa pérdida de la matriz extracelular, aumento en lasmetaloproteinasa de la matriz (MPM) degradadoras de colágeno (elastasa y estromelisina), asícomo también pérdida de fibroblastos y de la red vascular (haces de capilares en la papiladérmica). Se estima que el colágeno de la dermis disminuye 1% por año en toda la vida adulta. Amedida que aumenta la edad, aumentan también los niveles de MPM, lo que hace que seincremente la pérdida de colágeno en forma progresiva. Por otro lado, la expresión de procolágenoARNm en la piel envejecida es significativamente menor que en la piel joven. La síntesis reducidade procolágeno asociada al aumento de la degradación de la matriz por la MPM, son responsables11, 26, 29de la piel atrófica que caracteriza al envejecimiento intrínseco de la piel humana.Factores que contribuyen a la formación de arrugas incluyen cambios en los músculos, pérdida detejido adiposo subcutáneo, la fuerza de gravedad y pérdida de sustancia en huesos y cartílagosfaciales. Las líneas de expresión aparecen como resultado de tracciones repetidas causadas por losmúsculos faciales que dan lugar a formación de arrugas profundas frontales, glabelares,periorbitarias y en pliegues nasolabiales. Histológicamente, debajo de las arrugas se observanhebras de tejido que contienen células musculares. El deterioro del control neuromuscularcontribuye a la formación de arrugas. El efecto de la fuerza de gravedad juega un papel muyimportante a medida que la edad progresa y contribuye a la laxitud avanzada y a la distribuciónalterada de la grasa. En contraste con los jóvenes, en los que el tejido graso se distribuye demanera difusa, en la piel envejecida la grasa subcutánea tiende a acumularse en bolsillos en elárea maxilar debido a la fuerza de gravedad. La reabsorción ósea afecta la región maxilar, conretracción de la mandíbula, y la región frontal, haciendo que la piel se vea más laxa y caída,aumentando así las arrugas.25, 30-32Envejecimiento Extrínseco o Fotoenvejecimiento:El envejecimiento extrínseco se desarrolla por diferentes factores externos entre los cuales el másimportante (80%) es la exposición crónica a la radiación ultravioleta, por lo que también se le hadenominado fotoenvejecimiento. Este término fue acuñado por primera vez en 1986 por Kligmanpara describir los efectos crónicos de la exposición a la radiación ultravioleta (RUV) en la piel.Otros factores relacionados son: la polución, el tabaquismo, mala nutrición, alcoholismo y estrésfísico y psicológico. 11,26,33Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White9

La irradiación de la piel con RUV activa una compleja secuencia de respuestas molecularesespecíficas que dañan el tejido conectivo de la piel. Para ejercer sus efectos biológicos, loscromóforos deben absorber RUV y la energía absorbida debe convertirse en reacciones químicas.Dependiendo del cromóforo, la energía absorbida puede causar modificaciones químicas directasdel cromóforo a sí mismo, o la energía puede transferirse del cromóforo a otra molécula que sufremodificaciones químicas. 33Los rayos ultravioleta penetran en la piel y según su longitud de onda interactúan con células quese encuentran a diferentes profundidades. La radiación ultravioleta de longitud de onda más corta(UVB, 290-320 nm) es absorbida en su mayoría en la epidermis y afecta principalmente a losqueratinocitos, mientras que los rayos de mayor longitud de onda (UVA 320-400 nm) penetranmás profundo y pueden interactuar tanto con los queratinocitos epidérmicos como con fibroblastosdérmicos. Una vez que la luz ultravioleta ha llegado a las células de la piel, las longitudes de ondadiferentes ejercen sus efectos específicos. Los rayos UVA actúan sobre todo indirectamente através de la generación de ERO, que posteriormente pueden conducir a la peroxidación lipídica,activación de factores de transcripción y a ruptura de cadenas de ADN, mientras que la luz UVB,aunque también puede generar ERO, su acción principal es la interacción directa con el ADN através de la inducción de daño en el mismo. La exposición de la piel humana a los rayos UVA hademostrado ser esencial en la activación de dos de las principales vías que conducen alfotoenvejecimiento: la inducción de metaloproteinasas de la matriz y las mutaciones en el ADNmitocondrial. 34La radiación UV produce una reacción molecular en cadena que finalmente resulta en un aum entode 3 MPM diferentes en la piel humana, colagenasa intersticial (MPM-1), estromelisina-1 (MPM-3) ygelatinasa de 92kDa (MPM-9) tanto en los fibroblastos como en los queratinocitos. Estas tres MPMestán fuertemente reguladas por el factor de transcripción AP-1, que es rápidamente inducido yactivado por la radiación UV en la piel humana in vivo. Las acciones combinadas de la MPM-1, 3, y9 tienen la capacidad de degradar la mayor parte de las proteínas que forman la matrizextracelular dérmica (MED). El resultado es un deterioro del colágeno y de elastina, así como deotros componentes de la matriz extracelular dérmica. MPM-1 inicia la ruptura del colágeno fibrilar,por lo general de tipo I y III en la piel, en un solo sitio en su triple hélice central. Una vez escindidopor la MPM-1, el colágeno puede seguir siendo degradado por niveles elevados de MPM-3 y MPM-9.La exposición repetida a la radiación conduce a intentos fallidos para reparar la matriz dérmica, loque produce un efecto acumulativo sobre la estructura y organización del colágeno. Este procesoreiterado múltiples veces, con ciclos repetidos de exposición, eventualmente se torna visible en la35, 36forma de arrugas y flacidez de la piel.La RUV también inicia el daño al material genético. La radiación UVB produce principalmentedímeros de pirimidina que eventualmente dan lugar a mutaciones por errores en la replicación delFisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White10

ADN, mientras que la radiación UVA inicia el daño genético a través de la generación de ERO oradicales libres. Los radicales libres también pueden causar estragos en numerosos procesoscelulares al facilitar el aumento de las MPM, como se mencionó anteriormente. Además, la RUVinterfiere con enzimas críticas en el proceso de reparación del ADN, y por interferencia concomponentes del sistema inmunológico, específicamente células T y células de Langerhans (CL)que ayudan a la erradicación de células cancerígenas. Recientemente se ha demostrado que la RUVtambién puede prevenir la apoptosis en las células expuestas al sol, lo que potencialmentepromociona el desarrollo de tumores. En este sentido, la RUV es un carcinógeno completo, ya queinicia el cáncer a través de mutaciones del ADN al mismo tiempo que promueve su desarrollo através de los procesos inflamatorios inherentes a la exposición UV acumulada.22, 37, 38En las células, los códigos genéticos se almacenan en los núcleos y mitocondrias. Estas últimascontienen múltiples copias de ADN (mitocondrial) y las celulas contienen un sinnúmero demitocondrias productoras de adenosina-trifosfato (ATP) que es una molécula energética. El ADNmitocondrial presenta una alta tasa de mutación debido a su deficiencia en histonas, bajacapacidad de reparación y proximidad a las ERO. El desequilibrio entre el estrés oxidativo y laenzimas “barredoras” podría ser una de las causas del daño mitrocondrial. 39La maquinaria celular que media el daño de la RUV al tejido conectivo de la piel humana incluyereceptores de superficie celular, vías de transducción de señales de proteinquinasa, factores detranscripción y MPM. La RUV causa activación de citoquinas y receptores de factores de crecimientoen la superficie de los queratinocitos y de las células dérmicas a través de la estimulación dedistintas actividades de la tirosina quinasa. Los receptores del factor de crecimiento epidérmico(EGF), de la IL-1 y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) son activados minutos después de laexposición a la radiación, pero el mecanismo de esta activación no está bien definido. 33Después de 30 minutos de RUV se duplican los niveles de peróxido de hidrógeno en la piel humana.Los queratinocitos expresan nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH en inglés) oxidasaque cataliza la reducción de oxígeno molecular a anión superóxido. Se ha demostrado que laNADPH oxidasa es la principal fuente enzimática de la producción de peróxido de hidrógeno luegode la irradiación UV a queratinocitos humanos. El peróxido de hidrógeno genera rápidamente otrasERO como radicales hidroxilo. La sobreproducción de ERO puede llegar a recargar los mecanismosde defensa antioxidantes naturales de la piel, resultando en un desequilibrio prooxidante/antioxidantedefinido como estrés oxidativo, el cual causa en forma directa, la oxidaciónquímica de componentes celulares (ej. ADN, proteínas, lípidos) y la activación de la maquinariacelular, dando como resultado el fotoenvejecimiento. 33,40Además de las ERO, la RUV genera especies reactivas de nitrógeno (ERN). Se ha informado quelas ERO/ERN pueden inducir varios tipos de lesiones al ADN que se piensa sean importantes para elinicio de la carcinogénesis. Estas moléculas altamente reactivas y de corta duración, producenFisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White11

upturas de cadena simple, enlaces cruzados de proteínas y bases alteradas del ADN nuclear. El ADNmitocondrial también se altera y como la reparación de este es menos eficiente, las mutaciones seacumulan a un ritmo relativamente rápido. Estas mutaciones pueden alterar la capacidad de lascélulas para llevar a cabo la fosforilación oxidativa. 40-42Además de los daños macromoleculares, las ERO generadas por RUV también afectan la regulaciónde la expresión génica de moléculas/cascadas de señalización de quinasas, tales como la proteínaactivada por mitógenos (MAPK) y citoquinas inflamatorias relacionadas entre sí, así como el factornuclear de transcripción NF- y el activador de la proteína-1 (AP-1). La RUV activa la vía deseñalización mediada por proteinquinasa que converge en el núcleo celular para inducir c-Jun. El c-Jun inducido heterodimeriza con c-Fos, constitutivamente expresado para formar complejosactivados de transcripción del factor AP-1. Consistente con estos eventos de señalización, lainducción de proteína c-Jun en piel humana lleva a la activación de MAP quinasa (MAPK). Como fuemencionado anteriormente, en la dermis y en la epidermis, AP-1 induce la expresión de MPM-1, 3 y9 que degradan el colágeno, la elastina y otras proteínas de la MEC. El factor de transcripción AP-1también interfiere con la expresión del gen de colágeno en fibroblastos dérmicos humanos. El NF-al ser activado por la RUV, amplifica la expresión de la MPM-9, pero más importante aún es laestimulación de la transcripción de genes de citoquinas proinflamatorias, incluyendo IL-1, TNF-,IL-6 e IL-8, así como moléculas de adhesión, incluyendo la molécula de adhesión intercelular 1(ICAM-1). NF-además recluta neutrófilos introduciendo colagenasa preformada por neutrófilos11, 40-42(MPM-8) a la piel irradiada por UV.La RUV no sólo degrada el colágeno dérmico, sino también la síntesis de colágeno a través de laexpresión de genes de procolágeno tipos I y III, llevando a la pérdida aguda del mismo y a lareducción en la formación de nuevo colágeno en la piel. Se sabe que este desequilibrio en lahomeostasis de colágeno afecta la estructura y función del mismo en la matriz extracelular. Dosmecanismos contribuyen a la expresión reducida de genes de procolágeno: La inducción de AP-1que lleva a la represión transcripcional mediada por AP-1 y la subregulación o disminución delfactor beta transformador del crecimiento (TGF-) tipo II resultando en una pérdida de respuestadel TGF-Se ha demostrado que la proteína 61 rica en cisteína o CYR 61 (CYR61/CCN1), aumentasignificativamente en la piel humana después de irradiación con UV en forma aguda. El mecanismoprimario de la inducción de esta proteína es transcripcional a través del factor de transcripción AP-1y media la homeostasis alterada de colágeno que ocurre en respuesta a la irradiación UV enfibroblastos humanos. Esta secuencia de eventos puede verse como una herida en respuesta altrauma ocasionado por la RUV. Así, la RUV produce una injuria en la piel que estimula el procesoreparador, induciendo inhibidores de MPM. Cuando este proceso es imperfecto o falla se produceuna cicatriz solar. Con el tiempo y después de múltiples exposiciones a la RUV, las cicatricessolares invisibles se van acumulando y pueden tornarse visibles como un componente dérmico delFisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White12

11, 43-45fotodaño, que clínicamente serían las arrugas o rítides.Dentro de las manifestaciones clínicas del fotoenvejecimiento se encuentran, además de las líneasde expresión y arrugas, cambios en la textura de la piel, la cual se torna más áspera y rugosa,alteraciones de la pigmentación, laxitud, tonalidad amarillenta de la piel, telangiectasias, y lesionespre malignas y malignas. 46La clasificación clínica del fotoenvejecimiento facial más frecuentemente utilizada es la de Glogau. 47(Tabla No. 2)Tabla No. 2 Clasificación del FotoenvejecimientoTipoCaracterísticasTipo 1: Fotoenvejecimiento tempranoNo arrugas Cambios pigmentarios leves No queratosis Arrugas mínimas o ninguna Edad: 20s o 30s Maquillaje mínimo o ningunoTipo 2:Arrugas en Movimiento Fotoenvejecimiento temprano amoderado Lentigos seniles tempranos visibles Queratosis palpables pero no visibles Comienzan a aparecer líneas paralelasalrededor de la boca Edad: 30s tardíos o 40s Usa algo de base de maquillajeTipo 3: Fotoenvejecimiento avanzadoArrugas en reposo Discromías y telangiectasias obvias Queratosis visibles Arrugas en reposo Edad: 50s o mayor Siempre utiliza base de maquillajeespesaTipo 4: Fotoenvejecimiento severoSólo arrugas Coloración de la piel amarillenta ogrisácea Presencia de lesiones malignas Sólo arrugas profundas, No pielnormal Edad: 6ª o 7ª década No puede usar base de maquillajeporque se cuarteaHistológicamente la epidermis puede estar relativamente normal o mostrar alteraciones comohiperplasia epidérmica o atrofia, desaparición de las crestas interpapilares, engrosamiento de lamembrana basal, aumento focal y distribución irregular de melanocitos y melanosomas,queratinocitos atípicos, paraqueratosis e hiperqueratosis. Estos cambios epidérmicos sonresponsables de la pigmentación irregular y la aspereza de la piel. La característica dérmica másFisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White13

importante del fotoenvejecimiento es la acumulación de material elastótico en la porción superior ymedia de la dermis, llamada también elastosis solar. A la microscopía electrónica, la pielfotoenvejecida exhibe áreas alternas de material elastótico granular, fibroso y homogéneo.Actualmente hay suficiente evidencia, a través de la microscopía electrónica y de estudios deinmunohistoquímica, para afirmar que este material elastótico en la piel fotoenvejecida se derivade fibras elásticas degeneradas. Otras observaciones en la dermis superior y media incluyen,presencia de fibras colágenas deformadas, disminución en la cantidad total de colágeno, cantidadesaumentadas de sustancia fundamental y vasodilatación. 46,48A medida que la edad avanza se observa que las funciones de las células T y B humanas sufrenciertas alteraciones que serían responsables del aumento en la susceptibilidad a sufrir infecciones,enfermedades autoinmunes y enfermedades malignas. Con el paso de los años, las células deLangerhans (CL) también se deterioran, exhibiendo disminución en número sólo después de los 70años de edad. Paradójicamente esta disfunción de las CL no resulta en reducción de la respuestade hipersensibilidad tardía pudiendo además, jugar un papel importante en el aumento de laautoinmunidad que ocurre en la edad avanzada. Parece ser que la supresión de las respuestas dehipersensibilidad tardía puede estar mediada por células T reguladoras, (Treg) antígeno específicas,estimuladas por la presentación de antígenos por células presentadoras de antígeno alteradas porRUV presentes en los nódulos linfáticos que drenan la piel irradiada. Se ha observado que estosnódulos contienen macrófagos que migraron de la piel expuesta a la RUV con un perfil alterado deIL-12/IL-10 característico de los monocitos de la piel. 49Después de la exposición de la piel a la RUV, los queratinocitos producen y liberan defensinas ypequeñas proteínas catiónicas contra bacterias, hongos y algunos virus. Estas son componentes dela respuesta rápida de la inmunidad innata, importante no sólo en la resistencia de la piel a lainfección, sino en la regulación de respuestas subsecuentes de la inmunidad adquirida. El ácidourocánico, un componente del estrato córneo, es convertido por la RUV en un compuestoinmunosupresor. Al mismo tiempo, la fracción C3 del complemento ha sido implicada en lageneración de inmunosupresión por RUV y en la tolerancia antigénica pudiendo también reclutarleucocitos inflamatorios. Rápidamente después de la RUV aún en dosis suberitematosas, se observaun infiltrado inflamatorio dérmico rico en neutrófilos y se ha sugerido que estos participan en elproceso del fotoenvejecimiento a través de la liberación de elastasa, colagenasa y gelatinasa.Después de algunas horas, el infiltrado inflamatorio está compuesto predominantemente pormonocitos/macrófagos, que participan en la generación adicional de ERO, proteólisis,citoquinas/factores de crecimiento, fagocitosis de células oxidadas e inmunosupresión. Se hademostrado a través de análisis inmunohistoquímico, aumento en el número de mastocitos,macrófagos y células T CD4+ y CD45RO+ en la dermis expuesta crónicamente al sol, así como unFisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White14

número elevado de células dendríticas CD1a en la epidermis expuesta a la RUV. El daño solarcrónico es el resultado de injurias agudas repetidas y se propone que el infiltrado crónico derivaríade ciclos repetidos de infiltración leucocitaria después de cada exposición. Los macrófagosactivados, son la mayor fuente de IL-10, pero fallan en la secreción de IL-12 en la piel irradiadapor el sol. Son necesarios para la fagocitosis de células apoptósicas inducidas por UV, así comopara destruir células con lípidos de superficie oxidados que pueden llevar al daño del DNA por UV.La producción de IL-10 puede ayudar a disminuir la inflamación y prevenir la autoinmunidad,mientras que la IL-12 producida por células dendríticas es importante para la maduración de48, 49células TH1 y la inducción de hipersensibilidad de contacto.Envejecimiento Intrínseco vs. Envejecimiento ExtrínsecoCuando se compara la piel fotodañada con la piel cronológicamente envejecida no expuesta a la luzsolar, esta última parece más delgada, es más laxa, su pigmentación es más pareja y las arrugasson más finas. Con frecuencia la piel envejecida cronológicamente y la fotoenvejecida se hanconsiderado dos entidades diferentes; sin embargo, evidencias recientes indican que los dos tiposde envejecimiento comparten algunas características moleculares. El fotoenvejecimiento es elresultado de la superposición de los efectos causados por la radiación ultravioleta sobre aquelloscausados por el paso del tiempo. Se sabe que el fotoenvejecimiento está mediado por la absorcióndirecta de radiación UV y reacciones fotoquímicas mediadas por ERO. La causa del envejecimientocronológico es menos clara y son muchas las teorías asociadas con su fisiopatogenia, entre lascuales la de los radicales libres establece que el envejecimiento es el resultado del exceso de EROgenerado como consecuencia del metabolismo oxidativo en las mitocondrias y que lleva amutaciones del ADN. Como resultado del daño acumulativo, las células envejecidas tienen unacapacidad antioxidante reducida. Hoy se sabe que tanto el envejecimiento intrínseco como elextrínseco tienen mediadores moleculares comunes. Como se describió anteriormente, el factor detranscripción AP-1 es un mediador crítico del fotodaño agudo que está involucrado en la expresiónaumentada de MPM y en la reducción de procolágeno tipo I. En la piel humana la actividad de AP-1se encuentra limitada por la expresión de c-Jun, mientras que c-Fos se expresa continuamente.Mientras la expresión de c-Fos no es diferente en jóvenes (18 a 28 años de edad) comparada conpersonas mayores de 80 años, la expresión de c-Jun se eleva con el paso de los años. Tanto losniveles de c-Jun ARNm como los de proteínas se encuentran elevados en la piel envejecida, unhallazgo similar al observado en la piel irradiada con UV. Todo lo anterior sugiere que la actividadde AP-1 también se aumenta en el envejecimiento cronológico. Para apoyar esta posibilidad, laactividad de las MPM-1 y MPM-9 se encuentra aumentada en la piel envejecida humana in vivo. 33Otras características diferenciales moleculares y estructurales pueden verse en la tabla No. 3Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White15

Tabla No. 3 Comparación envejecimiento intrínseco y fotoenvejecimientoCaracterísticas Envejecimiento Intrínseco Envejecimiento ExtrínsecoProcesos metabólicos Lentos Muy aumentadosApariencia clínicaColor de la pielInicioSeveridadPiel suave, pérdida de elasticidad,arrugas finasPigmentación disminuida, palidez,color amarillentoGeneralmente alrededor de los50s-60s (mujeres más tempranoque hombres)Levemente asociada al grado depigmentaciónPiel áspera, rugosa con algunosnódulos, arrugas profundasPigmentación irregular, moteadaPuede comenzar desde comienzosde los 20sFuertemente asociada al grado depigmentaciónEpidermis Engrosamiento Se adelgaza con los años Acantosis al comienzo, atrofiadespués Células displásicas Pocas Muchas Queratinocitos Irregularidad celular modesta Pérdida de polaridad – numerosasdisqueratosis Unión dermoepidérmica Contenido devitamina ADermis Elastina Elastogénesis seguida porelastolisisModesta reduplicación de la láminadensaEl contenido plasmático de retinolaumenta Matriz de elastina Disminución gradual en producciónde matriz dérmica, sólo aumentomodesto en número y grosor defibras elásticas en dermis reticular. Producción de Colágeno maduro más estable encolágenodegradaciónExtensa reduplicación de la láminadensaDestruida por el solMarcada elastogénesis seguida dedegeneración masiva, acumulacióndensa en las fibrasAumento masivo de fibras elásticasremplazando la matriz dérmica decolágeno.Disminución en cantidades decolágeno maduro y procolágeno Zona de Grenz Ausente Prominente Microvasculatura Normal Deposición anormal de materialsimilar a membrana basal Microcirculación Disminución de microvasos, nocambios en otros vasosDilatación vascular generalizadaRespuestasinflamatoriaNo se observa respuestainflamatoriaInflamación pronunciada,perivenular consistente en infiltradolinfohistiocitario con abundantesneutrófilos Folículos capilares Disminución en número Disminución en número yestructura. Pérdida de cabelloTumores Benignos Queratoris seborreica Queratosis seborreica Lesiones premalignasNo asociadasQueratosis actínica Malignos No asociados Carcinoma basocelularCarcinoma escamocelularFisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White16

PrevenciónEstrategias para el tratamiento médico e intervención en el fotoenvejecimiento se basan en lasestrategias generales para la prevención de enfermedades: Prevención primaria, secundaria yterciaria. La prevención primaria se refiere a la reducción de los factores de riesgo antes de que laenfermedad se presente. El objetivo de la prevención secundaria es la detección temprana de laenfermedad, potencialmente mientras es asintomática para permitir interferencias positivas quepermitan prevenir, retrasar o atenuar la condición clínica sintomática. La prevención terciaria es eltratamiento de una enfermedad sintomática para mejorar sus efectos o retrasar su progreso. Estostratamientos también se pueden clasificar de manera similar a otras intervenciones médicasbasadas en el tipo de evidencia clínica utilizada para demostrar su eficacia. (Tabla 4) 46Tabla No. 4 Estrategias de prevención en el manejo del fotoenvejecimientoPrimaria Secundaria TerciariaFotoprotecciónRetinoidesAntioxidantesEstrógenosFactores deCrecimiento/CitoquinasQuimioexfoliaciónMicrodermabrasión/MicroablaciónLáser/LucesTerapia FotodinámicaToxina BotulínicaMateriales de RellenoAdaptado de Rabe JM, Mamelak AJ, McElgunn PJS, Morison WL, Sauder DN. Photoaging,Mechanisms and repair J Am Acad Dermatol 2006;55:pag. 7Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White17

Presente y futuro en la investigación del envejecimiento:En la última década se ha sabido más sobre el SIRT, conocido también como el “inmortalizadorcelular”. SIRT es la abreviatura de “sir-two o sir-2” (silent information regulator 2). Es una proteínade la familia de las sirtuinas, que ayuda a prolongar la vida celular, modulando al mismo tiempo elnúmero de proteínas reparadoras del ADN. En los humanos se han identificado siete homólogos deSIR2 (al momento de escribir este capítulo) y se denominan Sirt1 hasta Sirt7. La Sirt1 es laortóloga (proteína similar a la encontrada en otras especies) de SIR2. Sirt1 ayuda en la restriccióncalórica en mamíferos. Se han descubierto varios sustratos de Sirt1 que incluyen histonas, el gende p53, factores de transcripción Foxo, TAF68 y Ku70. Estos sustratos sugieren que Sirt1 seencuentra involucrada en la apoptosis, la regulación del ciclo celular y la transcripción, entre otrasvías reguladoras celulares. Sirt promueve la sobrevivencia celular al deacetilar p53, regulandonegativamente su transcripción. Su expresión elevada aumenta el estrés oxidativo, mientras quecuando esa expresión es moderada, estimula la resistencia a este efecto, así como la apoptosis.Estos datos sugieren la importancia de esta enzima en el retardo del envejecimiento y en laresistencia al estrés de células cardíacas.20, 39Hoy ya se encuentran prototipos de drogas antienvejecimiento que se predice, puedan retardar elproceso de senectud. Se han descubierto moduladores de sirtuinas que simulan la restriccióncalórica (RC) y mitigan ciertas enfermedades relacionadas con la edad. La vía de las proteínasblanco de rapamicina - TOR (por target of rapamycin) es otro blanco de medicamentos en estudio.La rapamicina (Sirolimus o Rapamune) tiene un gran potencial para el manejo de enfermedadesrelacionadas con el envejecimiento y parece ser bien tolerada aún a dosis altas y por varios años.Se ha demostrado que el metformin, un medicamento que se utiliza para la diabetes, estimula laproteinquinasa activada por AMP (AMPK) y actúa también en la vía TOR, retardando elenvejecimiento y extendiendo la expectativa de vida en ratones. Se necesitan estudios controladospara demostrar este mismo efecto en humanos. 50-54Aunque la posibilidad que el envejecimiento pueda ser regulado e inhibido farmacológicamenteparece estar cada vez más cerca, la mejor forma de prevenir el fotoenvejecimiento continúa siendola fotoprotección, evitando la exposición solar entre las 10 de la mañana y las 4 de la tarde, usandoropas protectoras y utilizando protectores solares de amplio espectro con antioxidantes yreparadores celulares.Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White18

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