Terapia fotodinámica tópica en el tratamiento de queratosis actÃnicas
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ORIGINAL<strong>Terapia</strong> fotodinámica tópica <strong>en</strong> <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to<strong>de</strong> <strong>queratosis</strong> actínicasÁ. ESCUDERO VILLANUEVA, C. GUILLÉN BARONA, E. NAGORE ENGUÍDANOS, A. SEVILA LLINARES, O. SANMARTÍN JIMÉNEZ,R. BOTELLA ESTRADAServicio <strong>de</strong> Dermatología. Instituto Val<strong>en</strong>ciano <strong>de</strong> Oncología (IVO). Val<strong>en</strong>cia.Introducción: La combinación <strong>de</strong> sustancias fotos<strong>en</strong>sibilizantescon la exposición a la luz, constituyeuno <strong>de</strong> los tratami<strong>en</strong>tos más antiguos <strong>en</strong> Dermatología.Fue Von Tappeiner qui<strong>en</strong> introduce <strong>el</strong> términoPhotodynamisagerscheinung o reacción fotodinámicacomo aqu<strong>el</strong>la que necesitaba luz, una sustanciafotos<strong>en</strong>sibilizante y oxíg<strong>en</strong>o. Dougherty y colaboradores,<strong>en</strong> 1978, pres<strong>en</strong>taron numerosos estudiosacerca <strong>de</strong> la aplicación <strong>de</strong> esta nueva técnica <strong>en</strong> <strong>el</strong>tratami<strong>en</strong>to <strong>de</strong> tumores cutáneos. La terapia fotodinámica,incluye la administración <strong>de</strong> un profármacofotos<strong>en</strong>sibilizante, <strong>el</strong> ácido D<strong>el</strong>ta 5-aminolevulínico,precursor <strong>de</strong> la Protoporfirina IX y su activación mediant<strong>el</strong>a exposición a una fu<strong>en</strong>te <strong>de</strong> luz.Material y método: Incluimos <strong>en</strong> este trabajo 216<strong>queratosis</strong> actínicas tratadas con terapiafotodinámica con un seguimi<strong>en</strong>to <strong>de</strong> 3 años. El ácidod<strong>el</strong>ta 5-aminolevulínico formulado <strong>en</strong> crema al 20%se aplica sobre la pi<strong>el</strong> lesionada durante 3-4 horas<strong>en</strong> cura oclusiva. Transcurrido este tiempo se quitala crema y se expone la lesión a una luz roja (585-720 nm) a una pot<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> 140 mW/Cm 2 durante 15minutos, recibi<strong>en</strong>do una dosis total <strong>de</strong> 126 J/Cm 2 .Resultados: Conseguimos la completa curación<strong>de</strong> 138 lesiones (63%), 6 <strong>de</strong> <strong>el</strong>las recidivaron; unaremisión parcial <strong>en</strong> 72 lesiones (33%) y noobtuvimos ninguna respuesta <strong>en</strong> 6 lesiones (2%).Conclusiones: En nuestra experi<strong>en</strong>cia,consi<strong>de</strong>ramos que la terapia fotodinámica usando <strong>el</strong>ácido D<strong>el</strong>ta 5-aminolevulínico tópico es una bu<strong>en</strong>aalternativa a los tratami<strong>en</strong>tos conv<strong>en</strong>cionales <strong>de</strong> las<strong>queratosis</strong> actínicas ya que esta terapia, fue muybi<strong>en</strong> tolerada por todos los paci<strong>en</strong>tes sin observarefectos adversos importantes.Palabras clave: Queratosis actínica, terapiafotodinámica, ácido D<strong>el</strong>ta 5-aminolevulínico.Introduction: The combination of light andchemicals to treat skin diseases is wid<strong>el</strong>y practicedin <strong>de</strong>rmatology. The term photodynamic was coinedby von Tappeiner to <strong>de</strong>scribe oxyg<strong>en</strong>-consumingchemical reaction induced by photos<strong>en</strong>sitization.The expanding clinical use of photodynamictherapy (PDT) is based on the pioneering work ofDougherty et al, who pres<strong>en</strong>ted ext<strong>en</strong>sive data onthe successful application of this nov<strong>el</strong> techniquefor the treatm<strong>en</strong>t of cutaneous cancer and othermalignancies in 1978. PDT involves administrationof a photos<strong>en</strong>sitizer prodrug 5-aminolevulinic acid(5-ALA), a precursor in the heme biosyntheticpathway and the activation of the photos<strong>en</strong>sitizerby light.Materials and methods: 216 actinic keratosessuccessfully treated with PDT were inclu<strong>de</strong>d in this3-year follow-up study. 5-ALA 20% oil in watercream base was applied on the skin for 3-4 hoursand th<strong>en</strong> removed. The lesions were th<strong>en</strong> exposedto 140 mW/Cm 2 at 585-720 nm red light during 15minutes for each cycle with a light dose of 126J/Cm 2 .Results: We observed a complete remission in 138lesions (63%) with 6 recurr<strong>en</strong>ces; a partialremission in 72 lesions (33%) and no response wasobserved in 6 lesions (2%).Conclusions: In our experi<strong>en</strong>ce, 5-ALA-PDTtreatm<strong>en</strong>t seems to be an viable alternative toconv<strong>en</strong>tional therapy for actinic keratoses.Treatm<strong>en</strong>ts were w<strong>el</strong>l tolerated and no si<strong>de</strong> effectswere observed.Key words: Actinic keratoses, photodynamictherapy, 5-d<strong>el</strong>ta-aminolaevulinic acid.190
Tratami<strong>en</strong>to <strong>de</strong> <strong>queratosis</strong> actínicas■ IntroducciónLas <strong>queratosis</strong> actínicas son lesiones epidérmicas<strong>de</strong> pequeño tamaño bi<strong>en</strong> <strong>de</strong>finidas, <strong>de</strong> superficie queratósica,rugosa y base eritematosa producto <strong>de</strong> la proliferación<strong>de</strong> queratinocitos <strong>en</strong> la unión <strong>de</strong>rmoepidérmica.Estas lesiones ti<strong>en</strong><strong>en</strong> pot<strong>en</strong>cial <strong>de</strong> malignizaciónpudiéndose transformar con <strong>el</strong> tiempo <strong>en</strong> carcinomasinvasivos <strong>de</strong> células escamosas. Su tratami<strong>en</strong>to consiste<strong>en</strong> la <strong>de</strong>strucción con láser <strong>de</strong> dióxido <strong>de</strong> carbono,nitróg<strong>en</strong>o líquido, <strong>el</strong>ectrocoagulación; aplicación tópica<strong>de</strong> ácido tricloroacético al 35%, 5-fluorouracilo al1-5%, retinoi<strong>de</strong>s a conc<strong>en</strong>traciones <strong>en</strong>tre <strong>el</strong> 0,025% y<strong>el</strong> 0,1%. La terapia fotodinámica (TF), se está imponi<strong>en</strong>docomo una alternativa útil <strong>en</strong> <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to <strong>de</strong>este tipo <strong>de</strong> lesiones. En 1999 la Food and Drug Administration(FDA) aprobó la TF usando <strong>el</strong> ácido d<strong>el</strong>ta 5-aminolevulínico (5-ALA) tópico para <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to d<strong>el</strong>as <strong>queratosis</strong> actínicas (1).La combinación <strong>de</strong> sustancias fotos<strong>en</strong>sibilizantescon la exposición a la luz, constituye uno <strong>de</strong> los tratami<strong>en</strong>tosmás antiguos <strong>en</strong> Dermatología. Ya <strong>en</strong> la Indiay <strong>en</strong> <strong>el</strong> antiguo Egipto, se ingería una planta rica <strong>en</strong>psoral<strong>en</strong>os, la Ammi majus, para <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to d<strong>el</strong> vitíligo,lepra y otras lesiones cutáneas.Fue Von Tappeiner qui<strong>en</strong> introduce <strong>el</strong> término Photodynamisagerscheinungo reacción fotodinámica comoaqu<strong>el</strong>la que necesitaba luz, una sustancia fotos<strong>en</strong>sibilizantey oxíg<strong>en</strong>o. En 1904 combinó una soluciónal 5% <strong>de</strong> eosina aplicada tópicam<strong>en</strong>te y luz para tratartumores cutáneos, condilomas y lupus cutáneo.La era mo<strong>de</strong>rna <strong>de</strong> la <strong>Terapia</strong> Fotodinámica, comi<strong>en</strong>za<strong>en</strong> 1960 cuando Lipson y su equipo estudian<strong>el</strong> uso <strong>de</strong> hematoporfirina para la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong> tumores.En la década <strong>de</strong> los set<strong>en</strong>ta, Diamond consigue<strong>de</strong>struir tumores <strong>en</strong> ratones <strong>de</strong> laboratorio con luzblanca tras la inyección <strong>de</strong> hematoporfirina. K<strong>el</strong>ly ySn<strong>el</strong>l consigu<strong>en</strong> necrosar tumores papilares <strong>de</strong> vejigasin dañar <strong>el</strong> tejido sano usando un <strong>de</strong>rivado <strong>de</strong> la hematoporfirina.Weishaupt, <strong>de</strong>mostró la producción <strong>de</strong>singlet oxig<strong>en</strong> tras la absorción <strong>de</strong> la <strong>en</strong>ergía lumínicapor la hematoporfirina y su pap<strong>el</strong> <strong>en</strong> la necrosis tumoral.En 1978, Dougherty y su equipo pres<strong>en</strong>taron numerososestudios acerca <strong>de</strong> la aplicación <strong>de</strong> esta nuevatécnica <strong>en</strong> <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to <strong>de</strong> tumores cutáneos conhematoporfirina administrada por vía <strong>en</strong>dov<strong>en</strong>osa comosustancia fotos<strong>en</strong>sibilizante. La hematoporfirinaparcialm<strong>en</strong>te purificada dio como resultado la apariciónd<strong>el</strong> Photofrin® aprobado para su uso <strong>en</strong> <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to<strong>de</strong> tumores gástricos, <strong>de</strong> esófago, pulmón, yvejiga (2).La administración sistémica <strong>de</strong> estas sustancias fotos<strong>en</strong>sibilizantes<strong>de</strong> primera g<strong>en</strong>eración, produc<strong>en</strong> unafotos<strong>en</strong>sibilización cutánea durante varias semanas, loque constituye uno <strong>de</strong> sus principales inconv<strong>en</strong>i<strong>en</strong>tes.Para evitar este efecto no <strong>de</strong>seado, K<strong>en</strong>nedy y colaboradoresestablecieron los actuales protocolos <strong>de</strong> TF tópicautilizando un precursor <strong>de</strong> la Protoporfirina IX, <strong>el</strong>ácido d<strong>el</strong>ta 5-aminolevulínico como profármaco, quea difer<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> las gran<strong>de</strong>s moléculas <strong>de</strong> porfirinas incapaces<strong>de</strong> p<strong>en</strong>etrar la pi<strong>el</strong>, sí es capaz <strong>de</strong> atravesar fácilm<strong>en</strong>t<strong>el</strong>a capa córnea alterada (3).Ent<strong>en</strong><strong>de</strong>mos por terapia fotodinámica, la <strong>de</strong>struccións<strong>el</strong>ectiva oxíg<strong>en</strong>o <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te <strong>de</strong> los tejidos expuestosa una fu<strong>en</strong>te <strong>de</strong> luz previam<strong>en</strong>te fotos<strong>en</strong>sibilizados.Esta modalidad implica <strong>el</strong> uso combinado d<strong>el</strong>uz, un ag<strong>en</strong>te fotos<strong>en</strong>sibilizante y oxíg<strong>en</strong>o para causarfototoxicidad al material biológico (4). Nosotros utilizamoscomo ag<strong>en</strong>te fotos<strong>en</strong>sibilizante al ácido 5-aminolevulínico<strong>el</strong> cual se forma a partir <strong>de</strong> la glicina y <strong>el</strong>succinil co<strong>en</strong>zima A <strong>en</strong> <strong>el</strong> interior <strong>de</strong> la mitocondria.La formación d<strong>el</strong> 5-ALA es <strong>el</strong> primer paso <strong>de</strong> la víabiosintética d<strong>el</strong> grupo hemo. Al final <strong>de</strong> dicha vía se<strong>en</strong>cu<strong>en</strong>tra la protoporfirina IX (Pp IX) a la cual se le incorporará<strong>el</strong> hierro gracias a la acción <strong>de</strong> la <strong>en</strong>zima ferroqu<strong>el</strong>atasa.Succinil Co A+Glicina5 - ALAmitocondria=======================================Porfobilinóg<strong>en</strong>oUroporfirinóg<strong>en</strong>o IIIcitosol=======================================Protoporfirinóg<strong>en</strong>o IX mitocondriaPp IX+ Ferroqu<strong>el</strong>atasaFeHemoLa administración tópica <strong>de</strong> 5-ALA, estimula la síntesisd<strong>el</strong> grupo hemo d<strong>en</strong>tro <strong>de</strong> la célula, produci<strong>en</strong>douna acumulación <strong>de</strong> porfirinas <strong>en</strong>dóg<strong>en</strong>as, principalm<strong>en</strong>te<strong>de</strong> Pp IX. Este acúmulo intramitocondrial <strong>de</strong> PpIX es <strong>de</strong>bido a que la capacidad <strong>de</strong> la Ferroqu<strong>el</strong>atasaes limitada, y a que se consigue sobrepasar <strong>el</strong> mecanismo<strong>de</strong> retroalim<strong>en</strong>tación negativa que produce laconc<strong>en</strong>tración d<strong>el</strong> grupo hemo sobre la síntesis <strong>de</strong> 5-ALA. El f<strong>en</strong>óm<strong>en</strong>o <strong>de</strong> sobreproducción <strong>de</strong> Pp IX tras la191
Tratami<strong>en</strong>to <strong>de</strong> <strong>queratosis</strong> actínicasFig. 2b. Aspecto <strong>de</strong> la zona tratada con 2 ciclos <strong>de</strong> TF transcurridos3 meses.Fig. 2a. Queratosis actínicas antes <strong>de</strong> ser tratadas con TF.mas y por persist<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> la lesión cuando tras <strong>el</strong>tratami<strong>en</strong>to no observamos ningún cambio, es <strong>de</strong>cir,aus<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> respuesta.De las 138 lesiones curadas completam<strong>en</strong>te, 61(46,2%) necesitaron un ciclo <strong>de</strong> TF; 10 (7,5%) necesitaron2 ciclos; 50 (37,8%) necesitaron 3 ciclos y11 (8,3%) precisaron 5 ciclos. El intervalo <strong>de</strong> tiempo<strong>en</strong>tre los ciclos es <strong>de</strong> un mes. El seguimi<strong>en</strong>tomáximo <strong>de</strong> estas lesiones ha sido <strong>de</strong> 3 años, durante<strong>el</strong> cual 6 <strong>de</strong> estas lesiones, han recidivado: 2 reaparecierona los 3 meses; 2 a los 5 meses y otras 2recidivaron a los 10 meses.En ningún caso fue necesario utilizar anestesialocal durante <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to, ya que éste fue muybi<strong>en</strong> tolerado por todos los paci<strong>en</strong>tes. El e<strong>de</strong>ma yeritema <strong>de</strong> las zonas tratadas con TF <strong>de</strong>saparece porcompleto a los 7- 10 días. No hemos t<strong>en</strong>ido ningúncaso <strong>de</strong> infección tras <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to incluso sinaplicar pomadas antibióticas tal y como v<strong>en</strong>imoshaci<strong>en</strong>do <strong>de</strong>s<strong>de</strong> hace 2 años, lo único que recom<strong>en</strong>damosa nuestros paci<strong>en</strong>tes es que se apliqu<strong>en</strong> fríolocal si lo precisan.■ DiscusiónEn Dermatología, la TF es una modalidad terapéuticaque emerge como alternativa a los tratami<strong>en</strong>tosconv<strong>en</strong>cionales para <strong>el</strong> cáncer cutáneo y otros procesosproliferativos. Los protocolos actuales <strong>de</strong> TF, aunqu<strong>en</strong>o consigu<strong>en</strong> resultados superiores a las terapiasconv<strong>en</strong>cionales, sí ofrec<strong>en</strong> una serie <strong>de</strong> v<strong>en</strong>tajas: laaplicación tópica <strong>de</strong> 5-ALA, no produce efectos adversossistémicos ya que no se <strong>de</strong>tectan niv<strong>el</strong>es significativos<strong>en</strong> plasma <strong>de</strong> porfirinas (7); no es un tratami<strong>en</strong>toinvasivo; se consigu<strong>en</strong> exc<strong>el</strong><strong>en</strong>tes resultados cosméticossi<strong>en</strong>do especialm<strong>en</strong>te útil <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>ciaa hacer qu<strong>el</strong>oi<strong>de</strong>s; es muy bi<strong>en</strong> tolerada por lospaci<strong>en</strong>tes; se pue<strong>de</strong> utilizar para tratar múltiples lesionescomo <strong>en</strong> <strong>el</strong> síndrome d<strong>el</strong> nevo basoc<strong>el</strong>ular; <strong>en</strong><strong>queratosis</strong> ext<strong>en</strong>sas; <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes que rehusan la cirugía;con marcapasos; <strong>de</strong> edad avanzada; anticoaguladoso con alteraciones <strong>de</strong> la coagulación así como <strong>en</strong>paci<strong>en</strong>tes con algún tipo <strong>de</strong> riesgo quirúrgico que contraindiqu<strong>el</strong>a cirugía; pue<strong>de</strong> utilizarse como terapia paliativay pue<strong>de</strong> aplicarse repetidam<strong>en</strong>te (4).La acción s<strong>el</strong>ectiva <strong>de</strong> la TF vi<strong>en</strong>e condicionadapor que la Pp IX se acumula <strong>en</strong> mayor cantidad <strong>en</strong> lascélulas tumorales <strong>de</strong>bido al anormal metabolismo d<strong>el</strong>as protoporfirinas, que produce una mayor actividad<strong>de</strong> <strong>en</strong>zimas como la porfobilinóg<strong>en</strong>o-<strong>de</strong>aminasa, responsable<strong>de</strong> la producción <strong>de</strong> porfobilinóg<strong>en</strong>o mi<strong>en</strong>trasque la actividad <strong>de</strong> la ferroqu<strong>el</strong>atasa, es m<strong>en</strong>or (4).Esta especificidad c<strong>el</strong>ular así como <strong>el</strong> hecho <strong>de</strong> ser uneficaz ag<strong>en</strong>te fotos<strong>en</strong>sibilizante, forman la base d<strong>el</strong> uso<strong>de</strong> la Pp IX sintetizada <strong>de</strong> forma <strong>en</strong>dóg<strong>en</strong>a tras la administración<strong>de</strong> 5- ALA <strong>en</strong> TF (8).Existe una r<strong>el</strong>ación directa <strong>en</strong>tre la acumulación <strong>de</strong>Pp IX intrac<strong>el</strong>ular y <strong>el</strong> efecto fototóxico. Si aplicamosla luz <strong>en</strong> <strong>el</strong> mom<strong>en</strong>to <strong>en</strong> que la conc<strong>en</strong>tración <strong>de</strong> PpIX sea máxima <strong>en</strong> las células tumorales y mínima <strong>en</strong>las sanas, conseguiremos una mayor s<strong>el</strong>ectividad <strong>en</strong> la<strong>de</strong>strucción tumoral. En las células tumorales, se <strong>de</strong>tectaun pico <strong>de</strong> conc<strong>en</strong>tración <strong>de</strong> Pp IX tras 4 horas<strong>de</strong> incubación con 5-ALA, mi<strong>en</strong>tras que <strong>en</strong> las célulassanas, este pico se obti<strong>en</strong>e más tardíam<strong>en</strong>te (9). Tras24 horas, la PpIX ha <strong>de</strong>saparecido <strong>de</strong> todas las células(10). No obstante, todavía no exist<strong>en</strong> estudios clínicosamplios que fijan cuál es <strong>el</strong> tiempo exacto y óptimo<strong>de</strong> aplicación d<strong>el</strong> ALA para cada tipo <strong>de</strong> tumor.193
Vol. 4, Núm. 3. Abril 2001■ ConclusionesSegún nuestra experi<strong>en</strong>cia, consi<strong>de</strong>ramos que la TFes un tratami<strong>en</strong>to seguro, fácil <strong>de</strong> aplicar, muy bi<strong>en</strong> toleradopor los paci<strong>en</strong>tes, sin efectos secundarios importantes,que permite tratar zonas ext<strong>en</strong>sas o múltipleslesiones con un resultado estético exc<strong>el</strong><strong>en</strong>te. Enun futuro, serán <strong>de</strong> gran utilidad los estudios que sevi<strong>en</strong><strong>en</strong> realizando para mejorar la eficacia <strong>de</strong> la TF:métodos que favorezcan la p<strong>en</strong>etración d<strong>el</strong> 5-ALA;mejoras <strong>en</strong> las fu<strong>en</strong>tes <strong>de</strong> luz así como la aparición d<strong>en</strong>uevas g<strong>en</strong>eraciones <strong>de</strong> sustancias fotos<strong>en</strong>sibilizantescapaces <strong>de</strong> conseguir mayores conc<strong>en</strong>traciones <strong>en</strong> lascélulas alteradas para aum<strong>en</strong>tar <strong>el</strong> efecto fototóxico.Bibliografía1. Marks R, Ronnie G, S<strong>el</strong>wood TS. Malignanttransformation of solar keratosesto squamous c<strong>el</strong>l carcinoma. Lancet1988; I: 795-7.2. Dougherty TJ. Photodynamic therapy.Photochem Photobiol 1993; 58: 895-900.3. K<strong>en</strong>nedy JC, Pottier RH, Pross DC.Photodynamic therapy with <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>ousprotoporphyrin IX: basic principles andpres<strong>en</strong>t clinical experi<strong>en</strong>ce. J PhotochemPhotobiol B 1990; 14: 275-92.4. P<strong>en</strong>g Q, Warloe T, Berg K, Moan J, etal. 5-aminolaevulinic acid – based photodynamictherapy. Cancer 1997; 79:2282-2308.5. Patterson MS, Mads<strong>en</strong> SJ, Wilson BC.Experim<strong>en</strong>tal tests of the feasibility ofsinglet oxyg<strong>en</strong> luminisc<strong>en</strong>ce monitoringin vivo during photodynamic therapy. JPhotochem Photobiol B Biol 1990; 5:69-84.6. H<strong>en</strong><strong>de</strong>rson BW, Dougherty TJ. Howdoes photodynamic therapy works? PhotochemPhotobiol 1992; 55: 145-147.7. Fritsch C, Goerz G, Ruzicka T. Photodynamictherapy in Dermatology.Arch Dermatol 1998; 134: 207-214.8. K<strong>en</strong>nedy JC, Pottier RH. Endog<strong>en</strong>ousprotoporphyrin IX, a clinically usefulphotos<strong>en</strong>sitizer for photodynamic therapy.J Photochem Photobiol B Biol1992; 275-292.9. Fukuda H, Batlle AMC, Riley PA. Kineticsof porphyrin acumulation in culture<strong>de</strong>pith<strong>el</strong>ial c<strong>el</strong>ls exposed to ALA.Int J Biochem 1993; 25: 1407-1410.10. Linuma S, Farschi SS, Ort<strong>el</strong> B, HassanT. A mechanistic study of c<strong>el</strong>lularphoto<strong>de</strong>struction with 5-aminolaevulinicacid – induced porphyrin. Br J Cancer1994; 70: 21-28.Correspond<strong>en</strong>cia:A. Escu<strong>de</strong>ro VillanuevaServicio <strong>de</strong> DermatologíaInstituto Val<strong>en</strong>ciano <strong>de</strong> Oncología (IVO)C/ P. B<strong>el</strong>trán Bág<strong>en</strong>a 8 y 19Val<strong>en</strong>cia194