HematologÃa I: E. de Hodgkin, Linfomas, CLL, CitogenÃ©tica

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Citogenética y Hematología: Una visión integradora (Por JuanC. Cigudosa)TemarioIntroducciónSíndromes MieloproliferativosLeucemia mieloide crónicaTípicos y atípicosSindromes MielodisplásicosPapel de la genómica en la oncohematología: leucemia mieloide agudaIntroducciónUna vez más, la story de la Leucemia Mieloide Crónica (CML)1956 – 46 cromosomas en el humano1960 – Nowel & Hungerford: cromosoma Philadelphia en CML1970 – Prieto, Egozcue: t(9;22)(q34;q11)1973 – Rowley: t(9;22)(q34;q11)1985 – Heisterkamp: fusión bcr/Abl1996 – Druker: TKI2011 – Druker: estudio IRISEn la CML hay una translocación donde el c-abl ubicado en el 9q34 se ubica adjunto al22q11 (denominado cromosoma Philadelphia), creando una gen de fusión denominadobcr/abl.El gen abl tiene varios dominios: 1a y 1b (controladores de actividad); SH3 y SH2(reguladores de la actividad TK de SH1); SH1 (con actividad tirosina kinasa); dominios deunión al DNA y en la p145ABL hay una fijación a la actina. La proteína ABL tienefunciones proliferativas, adherencia y regula apoptosis. La proteína de fusión BCR-ABL seforma de tal manera que los genes 1a y 1b del ABL se pierden y la proteína resultantequeda constitutivamente activa (p210BCR-ABL).El BCR-ABL activa varias rutas como la MAPK, APK/JUN y lo hace a través de la uniónGRB2 al dominio SH2. La GRB2 termina activando el RAS que a su vez desencadena todaslas cascadas mencionadas. Ras, a su vez, se une a la proteína CBL que activa la PI3k víaCRK. El BCR-ABL también activa la ruta JAK-STAT mitogénica, y causa sobre-expresiónde MYC independiente de Ras. Además de todo lo anterior, el BCR-ABL establececomplejos multiméricos con proteínas de adhesión como paxlina y talina, capaces deunirse a la F-actina, lo que sugiere una acción directa sobre el citoesqueleto celularcausando una redistribución de la proteína hacia el citoplasma por anclaje al actin-bindingdomain.El imatinib (antes conocido como STI571) se une al sitio de unión del ATP interfieriendocon su fosforilación, constituyéndose en un inhibidor de tirosina kinasa (TKI) con actividadcontra: c-ABL, v-ABL, p210BCR-ABL, p185BCR-ABL, TEL-ABL, PDGFR alfa, PDGFR Beta,TEL-PEDGFR y c-Kit.
El ejemplo de la CML previamente mencionado corresponde al paradigma de investigaciónen hematología oncológica en la que: 1. Se identifican cambios cromosómicos no casuales,2. Causan cambios genéticos, 3. Dan origen al fenotipo oncológico, 4. Son útiles paradiagnóstico, pronóstico y tratamiento.Sindromes MieloproliferativosSe caracterizan por la proliferación de los elementos mieloides hematopoyéticos(Daaaah!), y se clasifican según su(s) elemento(s) de origen en: mastocitosis sistémica(mastocitos), policitemia vera (eritrocitos), trombocitemia esencial (plaquetas), leucemiaeosinofílica crónica (eosinófilos), leucemia mieloide crónica (neutrófilos o monocitos),leucemia mielomonocítica crónica (neutrófilos o monocitos) o mielofibrosis primaria(neutrófilos o monocitos). Su diagnóstico depende de la integración de hallazgos clínicos,en sangre periférica, tinciones de hematoxilina y eosina en la médula ósea, así comotinciones de reticulina en la médula ósea.Con la citogenética clásica se identificaron varias anormalidades asociadas a síndromesmieloproliferativos como: trisomía 8 que ocurre en el 10% de los síndromesmieloproliferativos), del(13(q12-13q22-31) que se observa en 10% de Policitemia Vera yMFI, del(20)(q11) que se observa en 30% de policitemia vera y 10% de MFI, -5/del(5)(q11-12;q31-35) que se observa en 10% de MFI y -7/del(7)(q11-36) en síndromesmieloproliferativos infantiles.Los estudios genómicos han demostrado mutaciones activantes que explican el fenotipotumoral de muchos síndromes mieloproliferativos, así: KITD816V y FIP1L1-PDGFRA paramastocitosis sistémica, JAK2V617F o JAK2 Exón 12 para policitemia vera, JAK2V617F oMPLW515L/K para trombocitopenia esencial, o mielofibrosis primaria, FIP1L1-PDGFRApara leucemia eosinofílica crónica, BCR-ABL para CML. En tanto que TEL-PDGFRB, BCR-PDGFRA, TEL-JAK2 u otras fusiones de tirosina kinasas pueden dar origen a la leucemiamielomonocítica crónica.Como se observa, alteraciones en la vía JAK2 pueden ser importante para policitemiavera, trombocitemia esencial, leucemia mielomonocítica crónica y mielofibrosis primaria.En condiciones normales, la JAK2 se activa cuando la eritropoyetina se liga a su receptor.Cuando hay mutación del JAK2 (como la V617F), se produce su activación constitutiva,causando activación de genes importantes para la proliferación y supervivencia por mediode las STAT. Además la JAK2 causa proliferaciones de PI3K y Ras. Existen modelospatogénicos que buscan explicar las varias presentaciones de los síndromesmieloproliferativos asociados a mutaciones del JAK2, pero no dejan de ser especulacionesen los que se postulan que tanto la policitemia vera como la trombocitosis esencialpueden terminar como mielofibrosis por la adquisición de nuevas mutaciones.Los síndromes mieloproliferativos atípicosSe definen molecularmente, e incluyen a: 1. Mastocitosis sistémica y leucemia eosinofílicacrónica con reordenamiento del PDGFR alfa, 2. Leucemia eosinofílica crónica y síndromemieloproliferativa con reordenamiento PDGFR Beta, 3. Mastocitosis sistémica conmutación del c-Kit, y 4. Sindrome mieloproliferativo asociado a 8p11/FGFR18 causado por
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