Gemcitabina y vinorelbina como quimioterapia de primera línea ...

European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 327-334EuropeanJournal ofCancerGemcitabina y vinorelbina como quimioterapia de primera línea parael cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado: un ensayo fase IIE. Laack a , T. Mende a , J. Benk b , A. Chemaissani c , J. Scholtze d , C. Lorenz e , A. Niestroy a ,K. Dalhoff f , T. Müller g , T. Walter h , H. Dürk i , L. Edler j , D.K. Hossfeld aaDepartamento de Oncología y Hematología, University Hospital Eppendorf, Hamburg, Martinistrasse 52, D-20246 Hamburg, AlemaniabFranziskus Hospital, Flenburg, AlemaniacHospital Köln-Merheim, AlemaniadTheresien Hospital, Mannheim, AlemaniaeHospital Chemnitz, AlemaniafUniversity Hospital Lübeck, AlemaniagHospital Hofheim, AlemaniahHospital Rosenheim, AlemaniaiMarien Hospital, Hamm, AlemaniajGerman Cancer Research Center, Heidelberg, AlemaniaAceptado: 7 diciembre 2000ResumenEl propósito de este estudio fase II era investigar la eficacia y seguridad de gemcitabina más vinorelbina como quimioterapia de primeralínea en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) avanzado. Criterios de elegibilidad incluían CPCNP (estadiosIIIB o IV) confirmado citológica o histológicamente, no quimioterapia previa y enfermedad mensurable bidimensionalmente. Los pacientesrecibieron 1000mg/m 2 de gemcitabina y 30 mg/m 2 de vinorelbina, los días 1,8 y 15, cada 4 semanas, hasta ocho tandas. Desde diciembrede 1997 hasta noviembre de 1998, se incluyeron 70 pacientes (59 enfermedad estadio IV y 11 estadio IIIB), con una mediana de edadde 59 años (intervalo, 38-74 años). El porcentaje de respuesta de intención-de-tratar fue del 41% (95% intervalo de confianza (IC) 30-54%)con una respuesta completa (RC), y 28 respuestas parciales (RPs), 15 pacientes tenían enfermedad estable (EE) y 26 progresaron (EP). Lamediana de supervivencia fue de 8,3 meses ( 95% IC 6,0-9,9 meses), la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 4,8 meses(95% IC 3,9-5,5 meses), y el porcentaje de supervivencia al primer año fue del 33,5% (95% IC 24,0-46,8%). Los pacientes recibieron untotal de 229 ciclos. Toxicidades hematológica y no hematológica fueron moderadas. Leucopenia y trombocitopenia transitorias grado IV dela World Health Organization (WHO) ocurrieron en 13 (6%) y dos (1%) ciclos, respectivamente. La toxicidad no hematológica predominanteconsistió en reacciones locales de las venas, en 19 (27%) pacientes (grados II y III de la WHO). La neurotoxicidad fue infrecuente,no cumulativa e irreversible. La combinación de gemcitabina y vinorelbina ha demostrado actividad en CPCNP, con porcentajes de respuestay supervivencia similares a los de pautas basadas en cisplatino, y un perfil de toxicidad más favorable que es bien tolerado en uncontexto de paciente ambulatorio. © 2001 Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados.Palabras clave: Quimioterapia; Gemcitabina; Cáncer de pulmón de célula no pequeña; Ensayo fase II; VinorelbinaIntroducciónEn Europa occidental y Estados Unidos, el cáncer depulmón es la causa más frecuente de muerte debida atumores malignos. El cáncer de pulmón de célula nopequeña (CPCNP) supone más del 75% de carcinomas pulmonares.El tratamiento de pacientes con CPCNP es unreto particular en oncología, ya que más de un tercio depacientes tienen metástasis a distancia (estadio IV), en elmomento del diagnóstico [1], permitiendo sólo tratamientopaliativo. La mediana de supervivencia de estos pacientesoscila entre 3 y 6 meses [2]. En comparación con el cáncerde pulmón de célula pequeña, el CPCNP se considera, porlo general, mucho menos quimiosensible. Los resultadoscon fármacos citotóxicos convencionales han sido algodesalentadores; sólo cinco agentes –ifosfamida, vindesina,vinblastina, mitomicina y cisplatino– han demostrado unporcentaje de respuesta superior al 15%, mientras que lasLaack E, Mende T, Benk J, Chemaissani A, Scholtze J, Lorenz C, Niestroy A, Dalhoff K, Müller T, Walter T, Dürk H, Edler L, Hossfeld D K. Gencitabineand vinorelbine as first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: a phase II trial. European Journal of Cancer 2001; 37: 538-590. (Usenesta cita al referirse al artículo.)

328 E. Laack, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 327-334pautas convencionales de combinación basadas en platinohan proporcionado un resultado de porcentajes de respuestade entre el 10 y el 30% [3-5].Un meta-análisis reciente indica que la quimioterapiamejora significativamente la supervivencia y control desíntomas, comparado con el mejor tratamiento de soporte,en pacientes con estadio IV de CPCNP [6]. Con quimioterapiase logró una reducción de la mortalidad, así como unperfeccionamiento de la calidad de vida, particularmentedurante los 6 primeros meses de tratamiento [7]. La medianadel tiempo de supervivencia se prolongó de 16-17 hasta28-35 semanas, y los porcentajes de supervivencia delprimer año, se incrementaron del 10 al 20%, especialmenteen aquellos pacientes que respondieron a quimioterapia.El análisis de monoterapia reveló que únicamente cisplatinoproduce un beneficio significativo, comparado con elmejor tratamiento de soporte, mientras que agentes alquilantes,alcaloides de la vinca y etopósido, no tienen ningúnefecto o si lo tienen, es insignificante sobre la supervivencia[6]. Sin embargo, la importante toxicidad de pautas quecontienen cisplatino reduce sus ventajas en términos desupervivencia y control de síntomas.De este modo, son necesarios agentes igualmente activos,pero mejor tolerados, para optimizar el tratamiento delCPCNP metastásico y avanzado. Desde principios de los90, se investigaron agentes activos citotóxicos nuevos, prometedores,en CPCNP avanzado y metastásico. Estos agentesnuevos incluyen: el alcaloide de la vinca vinorelbina, elantimetabolito gemcitabina, los taxanos paclitaxel y docetaxel,los derivados de camptotecina, irinotecan y topotecan,y el derivado de benzotriazina, tirapazamina.El análogo del nucleósido, gemcitabina (2’2’-difluorodeoxicitidina),es un antimetabolito de pirimidina. Gemcitabina esun pro-fármaco que es transformado, intracelularmente, por ladeoxicitidina quinasa, en sus metabolitos activos, difosfato ytrifosfato. Cuando gemcitabina trifosfato es incorporada en elDNA, lleva a una terminación de la cadena, e induce apoptosis.Siguiendo a la incorporación de gemcitabina, se incorporaen el DNA un deoxinucleótido adicional. Esta “terminaciónde cadena enmascarada” protege al nucleósido de gemcitabinade los mecanismos de reparación. Gemcitabina generalmentese tolera bien, siendo el efecto secundario más frecuentemielosupresión, que suele ser leve. Otros efectossecundarios poco comunes incluyen rash, síndrome gripe-like,toxicidad pulmonar y elevación de transaminasas [8].La Vinorelbina (5’-nor-anhidrovinblastina) es un alcaloidede la vinca, semi-sintético. Se liga a tubulina, la subunidadde proteína básica de microtúbulos celulares, dandolugar a una inhibición de la formación de microtúbulos y,de este modo, a una interrupción del huso mitótico, durantela mitosis. Los efectos inhibidores sobre la polimerizaciónde microtúbulos mitóticos son iguales a los de los otrosalcaloides de la vinca, pero vinorelbina tiene menos efectosobre los microtúbulos axonales. Las toxicidades principalesobservadas con vinorelbina son mielosupresión, flebitisy neuropatía periférica, generalmente leve y reversible [9].Gemcitabina y vinorelbina son dos de los agentes citotóxicosnuevos más extensamente evaluados. El uso de estosagentes ha ampliado las posibilidades terapéuticas delmanejo del CPCNP metastásico. Cada uno se caracterizapor perfiles de toxicidad muy favorables, que son muchomejor tolerados que pautas basadas en platino, y tienen unpromedio de porcentajes de respuesta como monoterapia,del 20% [10-13]. En un ensayo randomizado fase III, vinorelbinasola presentó porcentajes de respuesta y supervivenciaiguales a los de la combinación cisplatino y vindesina[14, 15]. Además, una pauta basada en la combinaciónde cisplatino y etopósido no demostró, comparado congemcitabina sola, ningún beneficio [16, 17]. Con ensayosfase I [18, 19] y un estudio piloto [20], se ha observadoque es factible una combinación de gemcitabina y vinorelbina.Los resultados de un ensayo fase I demostraron quela dosis máxima tolerada de gemcitabina, en combinacióncon 30 mg/m 2 de vinorelbina, era 1200 mg/m 2 [18]. En esteensayo fase I, gemcitabina y vinorelbina se administraronlos días 1 y 8, en un ciclo de 3 semanas. En otro ensayofase I, la dosis máxima tolerada de vinorelbina fue 25mg/m 2 , y de gemcitabina, 1200 mg/m 2 , los días 1, 8 y 15,en un ciclo de 4 semanas [19]. En ambos estudios, la toxicidaddosis limitante fue mielosupresión. En un estudiopiloto, 12 pacientes recibieron 30 mg/m 2 de vinorelbina losdías 1, 8, 15 y 22, y 1000 mg/m 2 de gemcitabina, los días1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas, en el que 9 de 12pacientes presentaron neutropenia grado 3-4 [20]. Basándonosen datos de estos tres ensayos, decidimos utilizar1000 mg/m 2 de gemcitabina y 30 mg/m 2 de vinorelbina,días 1, 8 y 15, cada 4 semanas. Establecimos un sistema demodificación de dosis para facilitar el control de hematotoxicidad,los días 8 y 15.Hasta ahora, no existe ningún estándar adecuado de quimioterapiapara pacientes con CPCNP. Así, en este estudiofase II evaluamos el potencial de la combinación de gemcitabinay vinorelbina, como tratamiento de primera líneaen pacientes con CPCNP metastásico.Pacientes y métodosLos criterios de elegibilidad incluían CPCNP confirmadocitológica o histológicamente (estadio IIIB o IV), y ausenciade tratamiento quimioterápico previo. También serequería que los pacientes tuvieran una enfermedad mensurablebidimensional y objetivamente (≥ 10x10 mm), queestuviera fuera de campos previos de irradiación, una esperanzade vida de al menos 12 semanas, un performancestatus ≥ 70 (Karnofsky Performance Scale (KPS)), edadcomprendida entre 18 y 75 años y una función adecuada demédula ósea (neutrófilos ≥ 2,0x10 9 /l, plaquetas ≥100x10 9 /l), hepática (bilirrubina ≤ 1,5x superior al límitenormal (SLN), y alamino aminotransferasa (ALT) y aspartatoaminotransferasa (AST) ≤ 3xSLN, en ausencia demetástasis hepáticas o ALT y AST ≤ 5xSLN, en presencia

E. Laack, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 327-334 329de metástasis hepáticas), y renal (creatinina sérica≤5xSLN). También fueron elegibles pacientes con metástasishepáticas.Fueron excluidos del estudio pacientes que habían padecidoun cáncer previamente (excepto carcinoma basocelularde piel o carcinoma de cérvix, tratados adecuadamente),existencia previa de neuropatía sensitiva o motora de gradosuperior al grado I de la Organización Mundial de laSalud (OMS), historia de infarto de miocardio, enfermedadcardíaca coronaria de grado superior o igual a III (escala dela Canadian Cardiovascular Society), arritmias cardíacasventriculares ≥ grado IIIB (escala de Lown), insuficienciacardíaca ≥ grado III (escala de la New York Heart Association)e infecciones activas. También eran criterios deexclusión, embarazo, lactancia y precauciones contraceptivasinadecuadas. Todos las pacientes elegibles dieron elconsentimiento informado antes de entrar en este ensayo.El estudio fue aprobado por el comité ético local y el comitéde protocolo de la German Cancer Society.Esquema terapéuticoLos pacientes recibieron 1000 mg/m 2 de gemcitabina eninfusión de 30 min, seguida 1 h más tarde de 30 mg/m 2 devinorelbina en infusión de 15 min, los días 1, 8 y 15, cada4 semanas, en un contexto de paciente ambulatorio. Paraproteger la vena en la que se administraba vinorelbina, yprevenir la aparición de flebitis, se administraron 250 mlde solución salina al 0,9%, inmediatamente después devinorelbina. Ambos fármacos se administraron intravenosamente(i.v.), en infusiones en solución salina al 0,9%. De15-30 minutos antes de iniciar la quimioterapia, y para prevenirnáuseas y vómitos, se administró una combinación demetoclopramida y dexametasona, los días 1, 8 y 15. Lospacientes recibieron un máximo de ocho tandas.Entre tandas, las dosis de gemcitabina y vinorelbina fueronmodificadas de la siguiente manera: no reducción si neutrófilos≥ 1,5x10 9 /l y plaquetas ≥ 100x10 9 /l; reducción de dosis hastael 50% si neutrófilos entre 1,0-1,49x10 9 o plaquetas entre75-99x10 9 /l; aplazamiento si neutrófilos inferior a 1,0x10 9 /l oplaquetas < 75x10 9 /l. Cuando en cualquier momento aparecíatoxicidad hematológica grado IV de la OMS o toxicidad nohematológica grado III de la OMS (excepto en el caso de alopeciay náuseas/vómitos), se aplicaba una reducción del 25%de la dosis en los ciclos subsiguientes.Evaluación del tratamientoLa evaluación previa al tratamiento incluyó una historiacompleta y examen físico con evaluación de la puntuacióndel performance status, radiografía de tórax antero-posteriory lateral, tomografía computadorizada (TC) de tórax, sonografíao tomografía computadorizada de abdomen superior,broncoscopia con fibra óptica, con aspirado y/o cepillado y/obiopsia bronquial, recuento total de células sanguíneas yanálisis de bioquímica sérica. TC cerebral y gammagrafíaósea sólo se realizaron si estaba indicada clínicamente.Todos los diagnósticos por imagen previos al tratamiento sellevaron a cabo dentro de las 4 semanas de entrar en el estudio.El examen físico, con evaluación de la puntuación delperformance status, y radiografías de tórax se repetían cada4 semanas. La lesión(es) diana se midieron mediante TC,después de cada dos ciclos y, en el caso de respuesta o enfermedadestable, 4 semanas después de confirmarlo.Para detectar toxicidad hematológica aguda se realizó,semanalmente, un recuento de células sanguíneas, y alprincipio de cada ciclo, se llevó a cabo un análisis de bioquímica.Semanalmente, se evaluaba la toxicidad no hematológicaaguda. Las toxicidades se evaluaban siguiendo loscriterios de la OMS. La respuesta tumoral fue valoradadespués de dos ciclos de tratamiento, de acuerdo con criteriosestándar de la OMS.Porcentaje de respuesta, supervivencia y toxicidad seevaluaron en todos los pacientes incluidos sobre la basede intento-de-tratar. La mediana de supervivencia libre deprogresión (SLP) se calculó desde el comienzo del tratamientohasta la primera progresión de enfermedad documentadao hasta el fallecimiento (sea cual sea la causa demuerte). El método de Kaplan-Meier se utilizó para analizarla mediana de supervivencia y de SLP.ResultadosCaracterísticas de los pacientesDesde diciembre de 1997 hasta noviembre de 1998, seincluyeron en el estudio 70 pacientes. En la Tabla 1 se proporcionansus características. La mayoría de ellos (79%)eran hombres. La mediana de edad fue de 59 años (6pacientes tenían ≥ 70 años), y la mediana del performancestatus de Karnofsky fue 80. Once pacientes (16%) presentaronenfermedad estadio IIIB y 59 (84%), estadio IV, en elmomento del diagnóstico. El tipo histológico predominante,que se observó en 29 pacientes (41%), fue adenocarcinoma.El tratamiento previo incluyó 12 (17%) pacientescon cirugía, 2 (3%) con radioterapia en tórax y 2 (3%) conirradiación craneal. Sólo 2 pacientes tenían enfermedadmensurable bidimensional objetiva, de menos de 20x20mm (1 paciente 15x20 mm, 1 paciente 18x18 mm).Respuesta y supervivenciaHubo una respuesta completa (RC) y 28 respuestas parciales(RP), explicando un porcentaje de respuesta globalde valoración de intención-de-tratar (n=70) del 41% (95%intervalo de confianza (IC) 30-54%). Quince pacientestenían enfermedad estable y 26 progresaron (Tabla 2). Lamediana de supervivencia fue de 8,3 meses (95% IC 6,0-9,9 meses). (Fig. 1), la mediana de supervivencia libre deprogresión fue de 4,6 meses (95% IC 3,9-5,5 meses)

E. Laack, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 327-334 331Supervivencia (%)Tiempo (meses)Fig. 1. Gráfica de Kaplan-Meier de supervivencia global (n=70).Supervivencia libre de progresión (%)Tiempo (meses)Fig. 2. Gráfica de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) (n=70).

332 E. Laack, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 327-334Tabla 5Toxicidad no hematológica por paciente (n=70)ToxicidadGrado Organización Mundial de la SaludI II III IVN.º de N.º de N.º de N.º depacientes (%) pacientes (%) pacientes (%) pacientes (%)Flebitis local 12 (17) 14 (20) 5 (7) 0Neurotoxicidad 8 (11) 2 (3) 4 (6) 0Mucositis 3 (4) 3 (4) 3 (4) 0Estreñimiento 5 (7) 0 2 (3) 1 (1)Náuseas/vómitos 19 (27) 8 (11) 7 (10) 0Fatiga 22 (31) 7 (10) 1 (1) 0ALT/AST 9 (13) 5 (7) 1 (1) 0Rash cutáneo 9 (13) 3 (4) 1 (1) 0Alopecia 24 (34) 5 (7) 1 (1) 0ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa.DiscusiónNuevos agentes citotóxicos han ampliado el enfoqueterapéutico del CPCNP metastásico. El mejor beneficio seha observado con sustancias como vinorelbina, gemcitabina,docetaxel y paclitaxel. En ensayos fase II [10-13, 22,23], monoterapia utilizando estas sustancias, produjo porcentajesde respuesta del 15-30%, con porcentajes desupervivencia mediana de 6-13 meses y porcentajes desupervivencia del primer año de hasta el 30%. Cuando enensayos fase II los nuevos agentes fueron combinados concisplatino o carboplatino [22-27], se observaron porcentajesde respuesta más altos (25-60%). Estos ensayos fase IItambién dieron como resultado porcentajes de supervivenciamediana más altos (8-15 meses) y porcentajes de supervivenciadel primer año de 30-60%.En este ensayo fase II, la combinación de gemcitabina yvinorelbina demostró una actividad antitumoral en CPCNPmetastásico. Nosostros observamos un porcentaje de respuestaglobal de intención-de-tratar del 41%, y una supervivenciamediana de 8,3 meses (95% IC 6,0-9,9 meses), yuna supervivencia del primer año del 33,5% (95% IC 24,0-46,8%). Estos resultados son comparables a los obtenidoscon combinaciones que contienen platino, en ensayos faseII, así como a los de ensayos fase II publicados recientemente[18, 29, 28-35], de gemcitabina y vinorelbina. Enestos ensayos el porcentaje de respuesta de una combinaciónde quimioterapia, que contenía gemcitabina y vinorelbina,como tratamiento de primera línea, varió de 19 hasta72%, con un promedio de 31% entre 590 pacientes. El promediode supervivencia mediana registrado ha sido de 9meses (intervalo 7-13 meses), el del tiempo mediano hastaprogresión, de 5,3 meses (intervalo 4-7 meses), y el delporcentaje de supervivencia del primer año, de 37% (intervalo24-49%). Había pocas diferencias entre los esquemasde estos ensayos. Comparable a nuestro estudio, algunosautores también utilizaron un ciclo de 4 semanas, conadministración de ambos fármacos los días 1, 8 y 15. Lasdosis de gemcitabina y vinorelbina variaron entre 800 y1200 mg/m 2 y 20 y 30 mg/m 2 , respectivamente [30-33]. Sinembargo, en la mayoría de ensayos, gemcitabina (1000-1200 mg/m 2 ) y vinorelbina (25-30 mg/m 2 ) se administraronlos días 1 y 8, en un ciclo de 3 semanas [18, 28, 29, 34,35]. Esquemas de tres semanas, al igual que de 4 semanas,son factibles y tienen la misma actividad, pero mielosupresióncomportó, en ciclos de 4 semanas, una dificultad paraadministrar dosis plenas de tratamiento a la mayoría depacientes. En particular, el día 15 fue, a menudo, aplazado.Por lo tanto, un ciclo de 3 semanas con tratamiento los días1 y 8 puede dar como resultado una administración de fármacosmás exacta.Gridelli y colegas [35] compararon, en un ensayo fase II,cuatro niveles de dosis de gemcitabina y vinorelbina paraidentificar la dosis óptima administrada en un ciclo de 3semanas. Observaron que la pauta de 1200 mg/m 2 de gemcitabinay 30 mg/m2 de vinorelbina no era factible, debidoa neutropenia grado IV de la OMS. Las pautas de 1000mg/m 2 de gemcitabina más 25 mg/m 2 de vinorelbina, 1200mg/m 2 de gemcitabina más 25 mg/m 2 de vinorelbina y1000 mg/m 2 de gemcitabina más 30 mg/m 2 de vinorelbina,fueron todas bien toleradas y mostraron igual actividadantitumoral, pero la combinación de 1000 mg/m 2 de gemcitabinamás 25 mg/m 2 de vinorelbina presentó una toxicidadmenos frecuente y menos severa.Respecto a la tolerancia, gemcitabina y vinorelbina sonsustancias activas que, combinadas, proporcionan un excelentecontrol de síntomas junto con un perfil de toxicidadfavorable, ocurriendo también en pacientes de edad avanzaday discapacitados [33, 34]. Además, estudios recientesinformaron de una eficacia alentadora de gemcitabina másvinorelbina, como quimioterapia de segunda línea, enCPCNP [36, 37].Un ensayo randomizado fase II comparó, en pacientes deedad avanzada, la combinación de gemcitabina y vinorelbinacon vinorelbina sola. La combinación fue más activay dio lugar a un resultado significativamente mejor, comparadocon monoterapia [38].La secuencia de administración de fármacos elegida paraesta combinación puede haber contribuido al porcentaje derespuesta comparativamente alto observado en CPCNPmetastásico, en este estudio. Debido a que gemcitabina esun pro-fármaco que es transformado intracelularmente enmetabolitos activos, difosfato y trifosfato, es importanteuna actividad elevada de la deoxicitidina quinasa para sumetabolismo [39]. Sin embargo, se desconoce la influenciade los alcaloides de la vinca sobre la transformación degemcitabina en sus metabolitos activos. Así, decidimosadministrar primero gemcitabina, seguida 1 h más tarde,por vinorelbina.Como es característico de ensayos fase III más amplios[14, 15, 40-47], sus porcentajes de supervivencia no hanalcanzado los niveles logrados en ensayos fase II; supervivenciasmedianas son, generalmente, de 8 a 10 meses, yporcentajes de supervivencia del primer año, son del 30-43%. En dos ensayos randomizados, las combinaciones degemcitabina más cisplatino y vinorelbina más cisplatino

E. Laack, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 327-334 333produjeron porcentajes de respuesta significativamentemás altos que los de cisplatino solo, así como un beneficiosignificativo en la supervivencia [40, 41].Porcentajes de supervivencia obtenidos con nuevas combinacionesde citotóxicos, a pesar de mejorar, siguieronsiendo modestos. De este modo, CPCNP continúa siendouna enfermedad ampliamente palitiva. Por lo tanto, deberíamosseguir dando alta prioridad al aspecto paliativo dequimioterapia, para lograr un control sintomático y mejorarla calidad de vida. Para evaluar apropiadamente unanueva combinación de fármacos en términos de paliación,el tratamiento debería incluir una gran proporción depacientes con CPCNP estadio IV (generalmente ≥ 80%), yaque la enfermedad localmente avanzada (estadio IIIA/B)[48-51] es más quimiosensible, en comparación con laenfermedad metastásica (estadio IV), la cual es principalmentepaliativa. Es importante observar que en este estudio,sólo el 16% de pacientes tenían enfermedad estadioIII, mientras que el 84% tenían enfermedad estadio IV.Para investigar el papel de cisplatino en combinacióncon gemcitabina y vinorelbina en un contexto paliativo iniciamos,en septiembre de 1999, un ensayo fase III, randomizado,multicéntrico, en el que comparamos 1000 mg/m 2de gemcitabina más 25 mg/m 2 de vinorelbina versus lamisma pauta de gemcitabina/vinorelbina más 75 mg/m 2 decisplatino, en pacientes con enfermedad estadio IIIB (conderrame pleural maligno) y estadio IV. Para evitar aplazamientosdel tratamiento, gemcitabina y vinorelbina estánsiendo administrados los días 1 y 8 de un ciclo de 3 semanas(cisplatino está siendo administrado el día 2).En conclusión, este estudio fase II de la combinación degemcitabina y vinorelbina ha demostrado actividad enCPCNP metastásico, con porcentajes de respuesta y supervivenciasimilares a los de pautas basadas en cisplatino y unperfil de toxicidad más favorable, ya que, bien tolerado enun contexto de paciente ambulatorio. Nosotros pensamosque el examen la combinación de gemcitabina y vinorelbinaes un paso importante hacia el encuentro de una pauta estándarsin platino para pacientes con CPCNP metastásico, particularmentecuando el objetivo principal es paliativo. Porconsiguiente, a un paciente portador de una enfermedadincurable se le debería ofrecer un tratamiento de soporte.AgradecimientosEste ensayo recibió el soporte en parte de Lilly DeutschlandGmbH, Bad Homburg y Pierre Fabre Pharma GmbH,Freiburg.Referencias1. Bunn Jr PA, Kelly K. New chemotherapeutic agents prolong survivaland improve qualitiy of life in non-small cell lung cáncer: a reviewof the literatura and future directions. Clin Cancer Res 1998, 5, 1087-1100.2. Bülzebruck H, Bopp R, Drings P, et al. New aspects in the staging oflung cancer. Cancer 1992, 70, 1102-1110.3. Bonomi PD, Finkelstein DM, Ruckdeschel JC, et al. Combinationchemotherapy versus single agent followed by combination chemotherapyin stage IV non-small cell lung cancer: a study of the EasternCooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1998, 7, 1602-1613.4. Crino L, Tonato M, Darwish S, et al. A randomized trial of three cisplatin-containingregimens in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC): a study of the Umbrian Lung Cancer Group. Cancer ChemotherPharmacol 1990, 26, 52-56.5. Elliot JA, Ahmedzai S, Hole D, et al. Vindesine and cisplatin combinationchemotherapy compared with vindesine as a single agent inthe management of non-small cell lung cancer: a randomized study.Eur J Cancer Clin Oncol 1984, 20, 1025-1032.6. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy innon-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data onindividual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995,311, 899-909.7. Grilli R, Oxmann AD, Julian JA, et al. Chemotherapy for advancednon-small cell lung cancer: how much benefit is enough? J ClinOncol 1993, 11, 1866-1872.8. Green MR. Gemcitabine safety overview. Semin Oncol 1996, 23, 32-35.9. Johnson SA, Harper P, Hortobagyi GN, et al. Vinorelbine: an overview.Cancer Treat Rev 1996, 22, 127-142.10. Abratt RP, Bezwoda WR, Falkson G, et al. Efficacy and safety profileof gemcitabine in non-small cell lung cancer: a phase II study. JClin Oncol 1994, 12, 1535-1540.11. Depierre A, Lemarie E, Dabouis G, et al. A phase 11 study of navelbinein the treatment of non-small cell lung cáncer. Am J Clin Oncol1991, 14, 115-119.12. Furuse K, Kubuto K, Kawabara M, et al. A phase 11 study of vinorelbine,a new derivative of vinca alkaloid, for previously untreatednon-small cell lung cancer. Lung Cancer 1994, 11, 385-391.13. Gatzemeier U, Shepherd FA, Le Chevalier T, et al. Activity of gemcitabinein patients with non-small cell lung cáncer: a multicenterextended phase II study. Eur J Cancer 1996, 32A, 243-248.14. Le Chevalier T, Brisgand D, Donillard JY, et al. Randomised study ofvinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbinealone in advanced non-small cell lung cancer: results of aEuropean multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994,12, 360-368.15. Le Chevalier T, Pujol JL, Douillard JY, et al. Six year follow up ofthe European Multicenter Randomized Study comparing navelbinealone vs navelbine +cisplatin vs vindesine + cisplatin in 612 patientswith advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 18, 18(Suppl.1), 13.16. Manegold C. Single-agent gemcitabine versus cisplatin/etoposide inpatients with inoperable, locally advanced, or metastatic nonsmallcell lung cancer. Semin Oncol 1998, 25(Suppl. 9), 18-22.17. Perng RP, Chen YM, Liu JM, et al. Equivalent activity yet lowertoxicity compared with cisplatin + etoposide: advanced non-smallcell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 1997, 15, 2097-2102.18. Lorusso V, Carpagnano F, Frasci G, et al. Phase I/II study of gemcitabineplus vinorelbine as first-line chemotherapy of nonsmall celllung cancer. J Clin Oncol 2000, 18, 405-411.19. Krajnik G, Wein W, Greil R, et al. Vinorelbine/gemcitabine in advancednon-small cell lung cancer (NSCLC): a phase I trial. Eur J Cancer1998, 14, 1977-1980.20. Isokangas OP, Knuuttila A, Halme M, et al. Phase II study of vinorelbineand gemcitabine for inoperable stage IIIB-IV nonsmall celllung cancer. Ann Oncol 1999, 10, 1059-1063.21. Hryniuk WM, Figueredo A, Goodyear M. Applications of dose intensityto problems in chemotherapy of breast and colorectal cancer.Semin Oncol 1987, 14(Suppl. 4), 3-11.22. Francis PA, Rigas JR, Kris JR, et al. Phase II trial of docetaxel inpatients with stage III and IV non-small cell lung cancer. J ClinOncol 1994, 12, 1232-1237.

334 E. Laack, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 327-33423. Gatzemeier U, Heckmayr M, Neuhauss R, et al. Phase II study withpaclitaxel for the treatment of advanced inoperable nonsmall celllung cancer. Lung Cancer 1995, 12(Suppl. 2), 101-106.24. Abratt RP, Bezwoda WR, Goedhals L, et al. Weekly gemcitabinewith monthly cisplatin: effective chemotherapy for advanced nonsmallcell lung cancer. J Clin Oncol 1997, 15, 744-749.25. Crino L, Scagliotti G, Marangolo M, et al. Cisplatin-gemcitabinecombination in advanced non-small-cell lung cancer: a phase II study.J Clin Oncol 1997, 15, 297-303.26. Kosmidis P, Mylonakis N, Fountzilas G, et al. Paclitaxel and carboplatinin inoperable non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1996,23, 68-70.27. Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al. Paclitaxel and carboplatinin combination in the treatment of advanced non-small cell lung cancer:a phase II toxicity, response, and survival analysis. J Clin Oncol1995, 13, 1680-1870.28. Bajetta E, Chiara Stani S, De Candis D, et al. Gemcitabine plus vinorelbineas first-line chemotherapy in advanced non-small cell lungcarcinoma: a phase II trial. Cancer 2000, 89, 763-768.29. Lilenbaum R, Cano R, Schwartz M, et al. Gemcitabine and vinorelbinein advanced non-small cell lung carcinoma: a phase II study.Cancer 2000, 88, 557-562.30. Chen YM, Perng RP, Yang KY, et al. A multicenter phase II trial ofvinorelbine plus gemcitabine in previously untreated inoperable (stageIIIB/IV) non-small cell lung cancer. Chest 2000, 117, 1583-1589.31. Krajnik G, Mohn-Staudner A, Thaler J, et al. Vinorelbine-gemcitabinein advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): an AASLC phaseII trial. Ann Oncol 2000, 11, 993-998.32. Herbst RS, Lilenbaum R. Gemcitabine and vinorelbine combinationsin the treatment of non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1999,26(Suppl. 16), 67-70.33. Feliu J, Lopez Gomez L, Madronal C, et al. Gemcitabine plus vinorelbinein non-small cell lung carcinoma patients age 70 years orolder or patients who cannot receive cisplatin. Oncopaz CooperativeGroup Cancer 1999, 86, 1463-1469.34. Beretta GD, Michetti G, Belometti MO, et al. Gemcitabine plus vinorelbinein elderly or unfit patients with non-small cell lung cancer. BrJ Cancer 2000, 83, 573-576.35. Gridelli C, Frontini L, Perrone F, et al. Gemcitabine plus vinorelbinein advanced non-small cell lung cancer: a phase II study of threedifferent doses. Br J Cancer 2000, 83, 707-714.36. Hainsworth JD, Burris 3rd HA, Litchy S, et al. Gemcitabine andvinorelbine in the second-line treatment of non-small cell lung carcinomapatients: a minnie pearl cancer research network phase II trial.Cancer 2000, 88, 1353-1538.37. Herrero CC, Martinez EN, Jaime AB. Second-line treatment withgemcitabine and vinorelbine in non-small cell lung cancer(NSCLC) cisplatin failures: a pilot study. Lung Cancer 2000, 27,47-53.38. Frasci G, Lorusso V, Panza N, et al. Gemcitabine and vinorelbineversus vinorelbine alone in elderly patients with advanced non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2000, 18, 2529-2536.39. Plunkett W, Huang P, Xu Y-Z, et al. Gemcitabine: metabolism,mechanisms of action, and self potentiation. Semin Oncol 1995,22(Suppl. 1 1), 3-10.40. Sandler A, Denham C, von Pawel J, et al. Significantly higher survivalwith gemcitabine-cisplatin versus cisplatin in advanced non-smallcell lung cancer (NSCLC): final results from an international randomizedphase III study. Ann Oncol 1998, 9(Suppl. 4), 85.41. Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak SP, et al. Randomized trial comparingcisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment ofadvanced non-small cell lung cancer: a Southwest Oncology Groupstudy. J Clin Oncol 1998, 16, 2459-2465.42. Belani CP, Natale RB, Lee JS, et al. Randomized phase III trial comparingcisplatin/etoposide versus carboplatin/paclitaxel in advancedand metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am SocClin Oncol 1998, 17, 455.43. Bonomi PD, Kim K, Kugler J, et al. Comparison of survival for stageIIIB versus stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) patientstreated with etoposide-cisplatin versus Taxol®-cisplatin: an EasternCooperative Group (ECOG) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1997, 16,454.44. Cardenal F, López-Cabrerizo MP, Antón A, et al. Randomized phaselll study of gemcitabine-cisplatin versus etoposide-cisplatin in the treatmentof locally advanced metastatic non-small cell lung cancer. JClin Oncol 1999, 17, 12-18.45. Crino L, Conte P, De Martinis F, et al. A randomized trial of gemcitabine-cisplatin(GC) versus mitomycin, ifosfamide and cisplatin(MIC) in advanced non-small cell lung cáncer (NSCLC). A multicenterphase lll study. Proc Am Soc Clin Oncol 1998, 17, 455.46. Gatzemeier U, von Pawel J, Gottfried M, et al. Phase III comparativestudy of high dose cisplatin (H D-Cis) versus a combination of paclitaxel(Tax) and cisplatin (Cis) in patients with advanced non-small celllung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 1998, 17, 454.47. Giaccone G, Splinter TA, Debruyne C, et al. Randomized study ofpaclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advancednon-small cell lung cancer. The European Organization for Resaerchand Treatment of Cancer. Lung Cancer Cooperative Group. JClin Oncol 1998, 16, 2133-2141.48. Cojean I, Le Chevalier T. Chemotherapy of stage lIIb and IV nonsmallcell lung cancer. Symposium article. Ann Oncol 1995, 6(Suppl.3), 41-44.49. Donnadieu N, Paesmans M, Sculier JP. Chemotherapy of nonsmallcell lung cancer according to disease extent: a meta-analysis of theliteratura. Lung Cancer 1991, 7, 243-252.50. Haraf DJ, Devine S, Ihde DC, et al. The evolving role of systematictherapy in carcinoma of the lung. Semin Oncol 1992, 19(Suppl. 11),72-87.51. Johnson DJ. Chemotherapy for unresectable non-small cell lung cancer.Semin Oncol 1990, 17(Suppl. 7), 22 29.