Novedades en el manejo del asma - Revista de Medicina Interna de ...

Novedades en el manejo del asma Control y gravedad (Severidad) Fenotipos y consecuencias terapéuticas Adherencia al tratamiento

Novedades en el manejo del asma Control y gravedad (Severidad) Fenotipos y consecuencias terapéuticas Adherencia al tratamiento

• Alcanzar y mantener el control de los síntomas• Mantener niveles de actividad normales, incluyendo hacer ejercicios• Mantener la función pulmonar tan cerca de los valores normales comosea posible• Prevenir exacerbaciones asmáticas• Evitar los efectos adversos de las medicaciones• Prevenir la mortalidad por Asma

CaracterísticasControlado(todo lo siguiente)Parcialmente Controlado(cualquiera de los siguientes encualquier semana.)No controladoSíntomas diurnosNinguno (2 o menospor semana)Mas de dos por semanaLimitación de lasactividadesSíntomas Nocturnos o aldespertarNecesidad de medicaciónde rescateNingunoNingunoNinguno (2 o menospor semana)AlgunaAlgunosMas de dos por semana3 o mascaracterísticas delasma parcialmentecontrolado presentesen cualquiersemanaFunción Pulmonar(PEF o FEV 1 )Normal< 80% del predicho o delmejor personal (conocido)cualquier díaExacerbaciones Ninguna Una o mas por añoUna por semana

Componentes del ControlNAEPP 2007 EPR-3Clasificación del Control (> 12 años)Bien Controlado No Bien Controlado Muy PobrementeControladoSíntomas 2 días/semana> 2 días /semana DiariosDisfunciónDespertaresnocheInterferencia conactividad normal 2 x mes 1-3 x semana 4 x semanaNinguna Alguna limitación Muy limitadoFEV 1 o FEP ≥ 80 %predicho / mejorpersonal60-80 %predicho / mejorpersonal< 60 % predicho/ mejor personalCuestionarios ValidadosATAQACQ0 0.751-2‣1.53-4N/AACT≥ 20‣16-19 15RiesgoExacerbaciones querequieren CSSPérdida funcionalprogresivaEfectos adversosrelacionados conTratamiento0-1 x año 2 x añoConsidere gravedad e intervalo desde última exacerbaciónEvaluación requiere cuidado de largo plazoPueden variar de intensidad de nulos a muy molestos ypreocupantes. Deben considerarse en evaluación del riesgo

• Síntomas (diurnos, nocturnos)• Uso de SABA a demanda• Afectación del ejercicio y la actividad• Días libres de asma• Calidad de Vida• FEV1 / PEF / Variabilidad diaria• Exacerbaciones y severidad• Consultas a emergencia• Hospitalizaciones• Mortalidad• Ausentismo escolar / laboral• Efectos secundarios• Costos directos e indirectos• Limitación progresiva al flujo aéreo• Marcadores de inflamación• No- invasivos• eNO• Esputo inducido (4 Fenotipos)• Invasivos• Hiperreactividad bronquial• BAL• Biopsia bronquial• Inflamación• Remodelación• Objetivos compuestos:• De Control• De carga de la enfermedad

No difundidos universalmenteCostososNo todos han sido estandarizadosTrabajososUbicación aún no totalmente definidaen las guíasUn objetivo ideal debiera ser• Seguro para el paciente• Fácil de realizar• Accesible económicamente• Disponible universalmente• Que requiera mínima colaboración delpaciente• Reproducible• Que diferencie los niveles de severidad• Que detecte cambios de severidad encada paciente• Que refleje la fisiopatología básica

GravedadSeveroLeveOptimoInsuficienteBuenControl

DR Taylor ERJ 2008Intermitente Leve Moderado GraveDosis mínima detratamiento paralograr el mejornivel de controlSABA segúnnecesidadBaja dosis de CIo tratamiento debaja intensidad:Anti-LT oNedocromil oTeofilinaDosis baja omedia d ICS másLABA (U otrotratamientoextra)Tratamiento dealta intensidad:Dosis altas de CImás LABA ± CSS(U otrotratamientoextra)

¿Objetivos de control y temporalidad• Control Clínico (Síntomas, uso de SABAs, función pulmonar)PRESENTE• Riesgo (Exacerbaciones , Hospitalizaciones, Consultas deemergencia, declinación de la función y mortalidad) FUTURO

DR TaylorERJ 2008• 1995 GINA califica la severidad o gravedad en función de clínica pre-tratamiento• Fue categorizada en intermitente leve, persistente leve, moderada y severa en basea síntomas, uso de rescatadores, despertares nocturnos, PEF o FEV 1• Esta clasificación casi nunca se usaba como se pretendía,• Hoy la severidad debe indicar la intensidad necesaria para tratar el asma delpaciente y existe poca evidencia para retener la clasificación de severidad pretratamiento

Novedades en el manejo del asma Control y gravedad (Severidad) Fenotipos y consecuencias terapéuticas Adherencia al tratamiento

Uno puede fenotipificar el asmade diversas manerasBasándose en síntomas y/ofunción y/o temporalidad• Crónico (Leve, moderado, grave)• Agudo / Mal asmático• Lábil (Tipo I / Tipo II)• Nocturna• Premenstrual• Tusivo / Clásico• Inducido por ejercicio• En remisión clínica• NFA / FA• Inicio infantil / adultoBasándose en etiología y/o gatillos• Extrínseco (Atópico) / Intrínseco• Inducido por virus• Inducido por bacterias / hongos• Inducido por ASA /AINEs• Asociado a MBPA• Asociado con vasculitis• Ocupacional• En atletas de alta exigencia

Uno puede fenotipificar el asmade diversas manerasBasándose en respuesta altratamiento• Sensible a esteroides• Dependiente de esteroides• Insensible (Resistente) a esteroides• Sensible / Resistente a anti-leucotrienos• Con exacerbaciones frecuentes• Con obstrucción fija

Fenotipo según patología

Lugar comúnEl asma es una bronquitiseosinofílica

¿El asma es la única bronquitis eosinofílica?

NOExisten otras: Tos crónica aislada (hasta un 40 %)Algunos casos de Tos por Reflujo Gastro-esofágicoSíntomas de Asma sin obstrucción ni HRB COPD: estable y exacerbaciones (hasta 40 %)Rinitis sin Asma (con o sin HRB)Atópicos asintomáticosEnfermedad de Crohn sin síntomas respiratoriosBronquitis eosinofílica profesional (Sin HRB)Neumonías eosinófilicas agudas, crónicas y simples

Tampoco es suficienteAsmaparaBronquitiscausarEosinofílicaasmaSíntomasDisnea y/o tos y/osibilanciasTos, no disnea ni sibilanciasHRB + - ++++ NegativaEspirometría Obstructiva / Variable NormalAtopía Frecuente Ídem población generalFibrosis sub-epitelialAsma eosinofílica: SiAsma neutrofílica: NoSíMastocitos en la luz bronquial + +++Mastocitos en submucosa ymúsculo liso bronquial+++(Miositis mastocitaria)+/0Eosinófilos en submucosa +++ +++Mediadores LTC4 +++PGE2 +LTC4 +PGE2 ++++

Miositis mastocitariaAsmaBronquitisEosinofílicaLinfocitoCD4+InfiltraciónSubmucosaMastocitoCitoquinas Th2IL-4, 5, 13Eosinófilo

¿Entonces existe asma sin eosinofilia?

SiAsma no-eosinofílica No siempreExisten dos subtipos diferentes Neutrofílica Paucigranulocítica¿ Es neutrofílica?El porcentaje en niños puede ser del 60 %P. Gibson Congreso ERS 2004

4 fenotipos según EINeutrofílicoPMN > 61 %EosinofílicoEos > 3 %Mixto(Eos > 3 % yPMN > 61 %PaucigranulocíticoEos < 3 %PMN < 61 %

Distribución porcentual de subtipos1. Eosinofílica 41- 53% (Niños 40 - 46 %)2. Neutrofílica 28 %3. Paucigranulocítica 31 %4. Mixto (Ambos granulocitos) ?P Gibson Congreso ERS 2004

Fenotipos en Asma Estable31%41%28%Simpson J et al ERS 2005

Fenotipos deAsma según EI

Neutrophils, %Conteo de células inflamatorias según fenotiposinflamatoriosEosinófilos%10080604020NeutrofílicoEosinofílicoPaucigranulocíticoBronquiectasias065432Simpson JL, Thorax2007;63:21110

Comparación de asmáticos fenotipificados y normales.Berry et al., Thorax 2007NormalAsmaEosinofílicaAsmaNeutrofílicaN o de sujetos 10 12 11Edad (promedio, rango) 41 (22,6) 42 (27,7) 47 (19,7)Atópicos, % 20% 66% 18%FEV 1 % del predicho 105% 90.3% 88%Reversibilidad con ß2-agonistas(%) 1.1 9.5 12.7PC20 (mg/ml) con metacolina >16 0.67 0.83

Precisiones sobre Asma NeutrofílicaExiste?Si 23-32 % del totalS Wenzel AJRCCM 1999E Douwes Thorax 2002Se mantiene conel tiempo?Si94 % a las 4 semanas86 % a los 5 añosP Gibson ERS 2004J Simpson Respirology 2006Es efecto decorticoides?NoLa mayoría no usaba corticoides25-55 % de asma virgen de CSP Gibson 2001P Godon ERJ 2002CE Brightling Chest 2006Es indicador deasma severa?No Se ha visto en todas las gravedadesP Gibson ERS 2004P Gibson Thorax 2001P Gibson Thorax 2003Se debe a unestímulo distinto?Casiseguro• Tabaquismo• Virus, bacterias, LPSP Gibson ERS 2004• Agentes ocupacionalesEs diferenteclínicamente?Si• Menos atópicos Mas inicio tardío• Más mujeresMás edadR Green thorax 2002P Gibson ERS 2002

Características del asma neutrofílico Asma estable: n=259 Eosinofílico n=135, 52% Sólo neutrofílico n=60, 23% Sólo usan beta-2 n=35Son menos atópicosSon de mayor edadComenzaron más tarde con asmaFrecuentemente fumadores y/u obesosSe exacerban menos por asmaSe exacerban más por comorbilidadesNo responden o responden poco a ICSGreen RH et al Thorax 2002;57:875-9

Los gatillos no alérgicos….PoluciónCigarrilloTLR2/4Bacterias,endotoxinasTLR 4VirusRSVTLR4/SP-D… activan vía de inmunidad innata,a través de receptores toll (TLR)

AlergenosPartículas, Polutantes,Virus, EndotoxinasInmunidadAdquiridaIL-5EosinófilosECPIgECélulas TH2 activadasMBPMMP-9Macrófagos y epitelialesIL-8TLRNF-kBNeutrófilosElastasaInmunidadInnataEstrésoxidativoAsmaEosinofílicoAsmaNeutrofílico

Entonces el asma neutrofílicaPuede suceder a cualquier edad, pero más en mujeresPresenta HRB, tal como la eosinofílicaMenor frecuencia de atopíaNo presenta elevación de FeNO en aire exhaladoSe asocia con mayor declinación de la función y obstrucción fija (IRAO)Implica una respuesta mucho menor o nula a los corticoides a corto plazo y a largoplazoSe exacerban menos.

Diferencias y parecidos entre asma neutrofílica yeosinofílica Ambas muestran hiperreactividad bronquial Ergo: no eran necesarios los eosinófilos para expresar HRB La HRB parece depender de miositis mastocitaria La miositis mastocitaria es común a todas las formas de asma El asma neutrofílica no presenta fibrosis subepitelial La fibrosis subepitelial se debe a la presencia de bronquitis eosinofílica Se ve tanto en asma como en la bronquitis eosinofílica sin asma

Criterios para diagnosticar Asma No-ECuadro clínico consistenteEvidencia de obstrucción variable al flujo aéreo y/o HRB reflejada al menos por uno de lossiguientes:15 % de mejora del FEV1 post salbutamolVariabilidad diurna del FEP medida dos veces por día, por dos semanasUna PC20 con < de 8 mg de metacolinaConteo de eosinófilos en esputo < a 1.9 % en dos ocasiones, estando sintomáticos,con un puntaje de control Juniper > 1.57Ausencia de una explicación alternativa para el hallazgo:Historia tabáquica significativa (> paquete / años) y obstrucción fijaBronquiectasias demostradas por TACP Haldar I Pavord JACI 2007

¿Que podrían significar estos fenotipos?Niveles normales dePMNNiveles altos de PMNAsma No-EosinofílicoPaucigranulocítico:• Muy bien controlado• Considerar otro diagnósticoNeutrofílico:• Infección viral• Infección crónica (Clamidias,adenovirus)• Fumar• Polutantes ambientales• Exposición a endotoxinas• ObesidadAsma EosinofílicoEosinofílico:• Típica, frecuente atopía• O control inadecuadoMixto:• Exacerbaciones graves•. Asma refractaria

Wardlaw AJ et al. Multidimensional phenotyping: towards a newtaxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy 2005;35:1254-62.

Fenotipos y respuesta terapéuticaAsmaTosHay eosinófilos =Hay respuestaMorrow Brown, Lancet1958Little 2000Meijer CEA 2002Godon ERJ 2002Green Lancet 2002Gibson Lancet , Clin ExpAllergy, JACINo hay =No hayrespuestaGibson ERS 1999Pavord Lancet 1999Green Lancet 2002Berry Thorax 2007Pizzicchini et alEPOC Pizzicchini AJRCCM 1998Brightling Lancet 2000Chanez AJRCCM 1997Syed, CockcroftChest

Cambio score de tos (mm)Eosinofilia predice buena respuesta a ICS30* **0.2225200.11.51510500.0-0.110.50 FEV1 (l) PC20 (duplicación de dosis)-5-0.2-0.5*p

Más eosinofilia, más respuestaMeijer Clin Exp Allergy 2002

Asma No-E predice pobre respuesta a ICSBerry et al Thorax 2007Berry et al 2007 Thorax in press

Asma neutrofílicay corticoides inhalados¿Son eficaces?• No eficacia: R. Green Thorax2002¿Se requieren drogasalternativas? Muy factiblemente• Respuesta pobre : ID PavordLancet 1999• No necesariamente: PGodon ERJ 2002Modificado de P O´Byrne Congreso ERS 2004

Estrategias anti-neutrófilosClase de drogas Objetivo EjemploAntagonista LTB4 BLT1 BIIL284Inhibidor de 5-LO 5-LO ZileutonCXCR2 IL-8 GSK656933SB225022Inhibidores de E-Selectina E-Selectina BimosiamosaLABAs Receptor beta-2 Salmeterol / FormoterolInhibidor de NF-kB NF-kB AS602868Inhibidor de Kinasa MAP p38 Kinasa MAP 38 alfa SCIO-469SD-282Antioxidantes Stress oxidativo Análogos de SODAntagonistas de citoquinasneutrofilotácticasIL-17, IL-23En desarrolloMacrólidos Inhibir IL-8 y TNF-alfa Claritromicina, Azitromicina

ConclusionesExisten diversos fenotipos inflamatorios de asmaLa medición no invasiva de la inflamación permite detectarlosLa diferencia fenotípica implica diferente respuesta terapéutica.Las dificultades tecnológicas y de costos hacen difícil aún la universalizacióndel métodoPero confirman la diversidad fenotípica de la enfermedad desde un punto devista fisiopatológicoEs mucho más lo que aún no sabemos

Novedades en el manejo del asma Control y gravedad (Severidad) Fenotipos y consecuencias terapéuticas Adherencia al tratamiento

¿Los pacientes usan lo que el médico lesprescribe?

El tema es más antiguo de lo pensadoManténgase atento sobre los errores de los pacientes,que suelen mentir sobre si toman las medicacionesprescriptas, y cuando las cosas van mal, se rehúsan aconfesar que no han tomado su medicaciónHipócrates460 AEC aproximadamente

Horne & Weyman Psychol Health 2002¿Por qué no adhieren al uso de ICS?

La corticofobia:Se halla más difundida de lo pensado

Los principales responsables de lacorticofobia son los médicos

El mal manejo cuesta

Consecuencias del mal manejo del asma

Costos del Mal Manejo 3.5 millones de internaciones anuales, o 11% de todas lasinternaciones. En ancianos, 40% de todas las internaciones La no-adherencia es la causa principal de reinternación 380,000 internados en geriátricos (23% del total deinternaciones) se deben a no-adherencia 10

¿Cuánto cuesta la no-adherencia? Se estima que se pueden salvar 125,000 vidasanualmente con una mejor adherencia. El costo anual es de $100 mil millones($45 mil millones enla industria del cuidado de la salud).9

Mal de muchosPrincipales enfermedades con baja adherencia• Diabetes• Insuficiencia Cardíaca Congestiva(ICC)• Enfermedad renal terminal(ERT)• Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica(EPOC)• Asma• Enfermedad Coronaria(EC)• Depresión• HIV/SIDA12

La claveLa comunicación con el médico es el factor predictivo más importante en predeciradherencia 1 2 3 4Los tratamientos no existen “in vitro”, sólo se dan en un medio ambientecontextual que incluye la relación médico paciente y esta relación modifica laeficacia terapéutica 5 1. L Osterberg T Blaschke NEJM 20052. A Apter AJRCCM 19983. B Toelle Respirology 19984. E Vermeire J Clin Pharm Ther 20015. F Di Blasi Lancet 2001

ASMA - EDUCACIONASMA – CONTROL AMBIENTALDisminuyePASOS – TRATAMIENTOAumentaPASO 1 PASO 2 PASO 3 PASO 4 PASO 5RESCATEβ2 agonista AC PRNSeleccionarunoSeleccionar unoAgregueuno o másAgregueuno o ambosOPCIONES DECONTROLEsteroideinhaladosbajas dosisEst. inh. dosisbajas +LABAEst. inh. a dosismoderadas –Altas + LABAGlucocorticoidevo, baja dosisAntagonista deLeucotrienosICS dosismedias o altasAntagonista deLeucotrienosAnti- IgEICS dosis bajas+ Antag.LeucotrienosTeofilina APICS dosis bajas+ Teofilina AP

Antileucotrienos Original Article Leukotriene Antagonists as First-Line or Add-onAsthma-Controller Therapy David Price, F.R.C.G.P., Stanley D. Musgrave, M.D., Lee Shepstone, Ph.D., Elizabeth V.Hillyer, D.V.M., Erika J. Sims, Ph.D., Richard F.T. Gilbert, M.R.C.G.P., Elizabeth F.Juniper, M.C.S.P., M.Sc., Jon G. Ayres, M.D., Linda Kemp, B.Sc., Annie Blyth, M.A.,Edward C.F. Wilson, M.Sc., Stephanie Wolfe, M.Sc., R.G.N., Daryl Freeman,M.R.C.G.P., H. Miranda Mugford, Ph.D., Jamie Murdoch, Ph.D., and Ian Harvey,F.R.C.P. N Engl J Med 2011; 364:1695-1707May 5, 2011

AntileucotrienosCombination Therapy with a Long-Acting -Agonist and aLeukotriene Antagonist in Moderate AsthmaAaron Deykin, Michael E. Wechsler, Homer A. Boushey, VernonM. Chinchilli, Susan J. Kunselman, Timothy J. Craig, EmilyDiMango, John V. Fahy, Monica Kraft, Frank Leone, Stephen C.Lazarus, Robert F. Lemanske, Jr., Richard J. Martin, Gene R.Pesola, Stephen P. Peters, Christine A. Sorkness, Stanley J.Szefler, Elliot Israel for the National Heart, Lung, and BloodInstitute's Asthma Clinical Research Network

Efectos de los CI + LABA sobrela inflamación sistémica

Mediana del % de reducción de células% cambio: Linfocitos T (CD8+)Placebo (n=69)SALM/FP (n=55)0-10-20-30-40-50p = 0.001N Barnes et al. ATS 2005

Mediana de cambio respecto a valorinicial% neutrófilos en Esputo (ITT)868482807876747270Placebo (n = 60) Salmeterol/fluticasona (n = 51)p = 0,04*Base Semana 8 Semana 13 Base Semana 8 Semana 13*Ajustado por multiplicidad (p=0,01 sin ajustar)N Barnes et al. ATS 2005

VEF 1 Post-broncodilatador (ml)Adj. Mean Change FEV 1100500-50-100SFC mejora la función pulmonar92mL vs placebo (p

Media de cambio de SGRQ(Unidades)CALIDAD DE VIDA (SGRQ)Numerode Sujetos3210-1-2-3-4-50 24 48 72 96 120 156Semanas1149114811551133Vertical bars represent standard errors854906942941781844848873726807807814675723751773635701686731569634629681PlcSALFPSFCNEJM 2007; 356;775-789

Estrategia Smart –Symbicort

Estrategia Smart –Symbicort

Estrategia Smart –Symbicort

Estrategia Smart –Symbicort

Estrategia Smart –Symbicort

Seguridad de Broncodilatadores AP Assessing the Safety of Adding LABAs to InhaledCorticosteroids for Treating Asthma Badrul A. Chowdhury, M.D., Ph.D., Sally M. Seymour,M.D., and Mark S. Levenson, Ph.D. N Engl J Med 2011; 364:2473-2475June 30,2011

Seguridad de Broncodilatadores AP Los LABAs sin corticoides inhalados estancontraindicados Su uso debe ser exclusivamente para lograr elcontrol del Asma No hay riesgo conocido cuando se usaconcomitantemente con corticoides.

Tratamiento de Combinación FluticasonaiBudesonide/Formoterol CombinationTherapy as Both Maintenance and RelieverMedication in Asthma Paul M. O'Byrne, Hans Bisgaard, Philippe P.Godard, Massimo Pistolesi, Mona Palmqvist,Yuanjue Zhu, Tommy Ekström and Eric D. Bateman

Sociedad europea de EnfermedadesRespiratoriasDiversos estudios han demostrado que una combinación fija de Propionatode fluticasona y fumarato de formoterol es más eficazEstudios.FLT 3501 estudio multicéntrico, grupos paralelos con FP/Form 250/10 oFP/Sal 250/50FLT 3503 ensayo multicéntrico, doble ciego, con grupos paralelos conFP/Form 500/20 0 100/10 , FP/Form 500/24 o FP 500, se demostróque FP/Form 500/20 es superior que Fluticasona sola.

Tratamiento de Combinación Factores considerados los más importantes en laselección del tratamiento de combinación en elAsma1) Flexibilidad de docificación2) Seguridad a largo plazo del CI y ABAP3) Eficacia Clínica4) Velocidad de aparición del efecto5) Potencia del Corticoide

Tratamiento de Combinación El tratamiento de combinación constituye en laactualidad un abordaje racional de terapia enpacientes con Asma, se ha demostrado que loscorticoides inhalados y los LABAs, pueden activarlos receptores de glucocorticoides con lo cual senecesitaría menos dosis de ellos.

Tratamiento de Combinación(Nuevos Beta2 de Acción Ultra-larga )Los broncodilatadores de acción corta en pacientes consíntomas persistentes de Asma los hace menos aptos para usoregular y menos para síntomas nocturnos.Los fármacos con una mayor duración de acción como losLABAs (Salmeterol/Formoterol) son más apropiados y debende considerarse antes de aumentar esteroides.

Tratamiento de Combinación(Nuevos Beta2 de Acción Ultra-larga ) Una nueva variedad de Agonitas B2 con vidamedia larga (UltraLABAs) con facilidad dedocificación una vez al día Carmoterol. Posee elementos estructurales delformoterol y procaterol, altamente selectivo conafinidad 53 veces mayor para B2 que para B1 y 5veces mas selectivo que otros B2 agonistas

Carmoterol.Tratamiento de Combinación(Nuevos Beta2 de Acción Ultra-larga ) Es más potente que otros LABAs en precontraccióncon metacolina del músculo liso traqueal decobayos La duración de la relajación del músculo lisotraqueal es más potente con Carmoterolcomparado con Formoterol y Salmeterol

BambuterolTratamiento de Combinación(Nuevos Beta2 de Acción Ultra-larga ) Indacaterol Milveterol GSK- 642444

Gracias Gracias Gracias