Bioquimica metabolica_L13.Metabolismo de ... - VeoApuntes.com

Bioquímica metabólicaLección 13Metabolismo de lipoproteínasGeneralidadesUna vez hemos digerido los lípidos de la dieta (proceso estudiado con detalleen la lección 8) es preciso verterlos a la circulación para que sean captados porel hígado y demás tejidos extrahepáticos, pero los lípidos de la dieta soninsolubles en plasma, por lo tanto deben ser transportados por otrasmoléculas de naturaleza proteica: Albúmina → Ácidos grasos (AG) Lipoproteínas → Triglicéridos (TG), colesterol (Ch), ésteres decolesterol (ECh) y fosfolípidos (PL).Las lipoproteínas son moléculas de naturaleza proteica destinadas atransportar los lípidos más insolubles en plasma. Su parte proteica estaconformada por apolipoproteínas o “Apos”.Se tratan de asociaciones no covalentes de lípidos y proteínas que posibilitanel transporte de lípidos en plasma. Tienen asimismo una estructura globular: Perímetro exterior. Moléculas solubles (parte proteica + cabezaspolares de fosfolípidos). Área interior. Moléculas apolares (TG y ECh).Estas lipoproteínas también permiten regular la entrada de lípidos en tejidos,por tanto alteraciones en su metabolismo producen problemascardiovasculares.Clasificación generalLa clasificación de las lipoproteínas se realiza con respecto a la proporción delípidos con respecto a proteínas, lo que determina totalmente la densidad delas lipoproteínas y su comportamiento en circulación. Cuanta másconcentración ↑[lípidos] tenga una lipoproteína, menor será su densidad:Alberto Gómez Esteban 1

Bioquímica metabólicaQuilomicrones (QM)Los quilomicrones son las lipoproteínas más grandes y menos densaspresentes en circulación, se encargan de recoger los TG de la digestión (TGexógenos) y llevarlos a los tejidos del organismo. Tienen un 98% de lípidos yun 2% de proteínas, entre las que se encuentran las siguientesapolipoproteínas: Apo A Apo B 48 Apo C Apo EVLDLLas VLDL (Very Low Density Lipoproteins) se encargan de distribuir lípidos porel organismo una vez el hígado los ha procesado, por tanto se encargan detransportar TG endógenos hepáticos y llevarlos a tejidos extrahepáticos.Están compuestos por un 90% de lípidos y un 10% de proteínas, entre lascuales tenemos las siguientes Apos:LDL Apo B 100 Apo C Apo ELas LDL (Low Density Lipoproteins) se encargan de transportar ésteres decolesterol a los tejidos extrahepáticos. Se forman a partir de las VLDL unavez éstas han perdido lípidos por lo que su densidad será ligeramente mayor ytendran un 80% de lípidos y un 20% de proteínas con las siguientes Apos:HDL Apo B 100Las HDL (High Density Lipoproteins) son las lipoproteínas de mayordensidad, las cuales se encargan de recoger los excedentes de fosfolípidosy ésteres de colesterol y llevarlos de nuevo al hígado. Tienen unaproporción de 50% de lípidos y 50% de proteínas y las siguientes Apos: Apo A Apo ELas apolipoproteínas o Apos son la parte proteica de las lipoproteínas,capaces de ligar lípidos. Son las que determinan la interacción con las enzimasde las membranas celulares y por tanto regulan la captación de lípidos. Seclasifican en 4 familias: Apolipoproteínas A. A 1 , A 2 , A 3 Apolipoproteínas B. B 48 , B 100 Apolipoproteínas C. C 1 , C 2 , C 3Alberto Gómez Esteban 2

Bioquímica metabólica Apolipoproteína EEnzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteínasExisten numerosas enzimas que regulan el metabolismo de lipoproteínas,captándolas de plasma, además de encargarse de degradarlasintracelularmente. Las enzimas más importantes son: Extracelulares LPL (Lipoproteín lipasa). Capta las lipoproteínas del plasma, yrequiere Apo C 2 . Son enzimas extracelulares unidas al endoteliovascular por heparán sulfato en músculo y tejido adiposo, por ello laheparina libera estas LDL a plasma.Esta enzima se activa con insulina y cataliza la reacción dedegradación de TG hasta glicerol + 3 ácidos grasos: LH (Lipasa hepática). Se trata de una lipasa extracelular unida alhepatocito. Es una enzima inducible por insulina y se encarga dedegradar TG y fosfolípidos. LCAT (Lecitina-colesterol-acil transferasa). Se trata de una lipasalibre en plasma, aunque también suelen ir unidas a HDL. Necesitande Apo A 1 para funcionar y catalizan la transferencia de un AG de lafosfatidilcolina (lecitina) al colesterol para crear un éster decolesterol.Alberto Gómez Esteban 3

Bioquímica metabólica Intracelulares HMG CoA-reductasa. La Hidroximetilglutaril CoA-reductasa es unaenzima implicada en la síntesis de colesterol. ACAT. La Acil CoA-colesterol acil-transferasa es una enzima quecataliza la transferencia de un ácido graso activado a Acil CoA auna molécula de colesterol para formar un ECh, liberando unamolécula de CoASH. Lipasa ácida. Se encuentra en los lisosomas e hidroliza tantotriglicéridos como ésteres de colesterol. Colesterol esterasa. Se encarga de hidrolizar los ésteres decolesterol liberando colesterol y un ácido graso.Metabolismo de las lipoproteínas circulantesA medida que las lipoproteínas van circulando por sangre intercambian tantolípidos como proteínas entre lipoproteínas circulantes. Estas transferenciasse realizan gracias a proteínas presentes en las lipoproteínas: LTP. Prot. “” PTEC. “” de EChEl metabolismo de las distintas lipoproteínas circulantes es el siguiente:QuilomicronesLos quilomicrones se forman en el intestino y son secretados a la circulaciónlinfática conteniendo como principales apolipoproteínas: Apo B 48 Apo ALa parte lipídica está compuesta sobre todo por triglicéridos y unos pocosesteres del colesterol (ambos exógenos).Cuando los quilomicrones tienen esta composición se denominanquilomicrones nacientes, pasan de linfa a plasma y en plasma comienzan arecibir apolipoproteínas (Apo C y Apo E) de las HDL con lo cual se transformanen quilomicrones maduros.Los quilomicrones maduros tienen ya las siguientes Apos: Apo A Apo B 48 Apo C Apo ELos quilomicrones maduros comienzan a circular por tejidos periféricos(sobre todo tejido adiposo y músculo) y la LPL con Apo C 2 e inducida porAlberto Gómez Esteban 4

Bioquímica metabólicainsulina degradará los triglicéridos del quilomicrón y los convierte en AG yglicerol.Una parte de AG y glicerol se queda en plasma, pero la mayor parte serácaptada por el tejido adiposo, donde se resintetizarán los triglicéridos paraser almacenados. El músculo en cambio utiliza estos compuestos para obtenerenergía.A medida que los QM van perdiendo triglicéridos, se empequeñecen y pierdenproteínas, sobre todo Apo C y Apo A, de forma que se liberan de estoscomponentes de superficie. También transfieren los fosfolípidos y elcolesterol que transportan a las HDL. Esta transferencia se realiza mediantelas proteínas transferidoras de lípidos LTPLas HDL contienen la enzima LCAT en la membrana, que esterifica elcolesterol y forma lisolecitina.Los QM no solo dejan TG a los tejidos sino que también les van a transferirtriglicéridos a las HDL. Los esteres de colesterol y los TG no viajan en plasmasolos así que son transferidos por la PTEC (proteína transferidora de esteresde colesterolA partir de este punto el quilomicrón tendrá ya una parte proteica compuesta dela siguiente manera: Apo B48 Apo ELa parte lipídica estará compuesta por unos pocos TG y algunos ésteres decolesterol. Los quilomicrones con esta composición se denominanquilomicrones remanentes.Los QM remanentes son recogidos por el hígado y gracias a la lipasa hepática(que no necesita Apo C II ) se hidrolizan los triglicéridos a glicerol y AG queson captados por el hígado para funciones hepáticas y reesterificación.Una vez salen los TG los quilomicrones remanentes serán endocitados,pero para ello las células necesitan receptores de lipoproteínas (que sonproteínas de la membrana), los más importantes son los que se denominanreceptores B100/E, (B/E) ó receptores de LDL (todos ellos son el mismo).Hay otros receptores (receptores tipo E) que reconocen la parte proteica ApoE.Los QM remanentes son reconocidos en el hígado por receptores tipo E,entran por endocitosis y dentro de la célula son digeridos en los lisosomasde manera que la lipasa ácida que se encuentra en los lisosomas:− Hidroliza los triglicéridos remanentes a ácidos grasos y glicerol.− Hidroliza los ésteres de colesterol en AG y colesterol libre.Los quilomicrones tienen una vida media corta, y una hora después de comerdeben haber desaparecido de plasma.Alberto Gómez Esteban 5

Bioquímica metabólicaVLDLEstas lipoproteínas son producidas por el hígado y secretadas directamentea plasma. Tienen una vida media muy corta y transportarán TG endógenos yunos pocos ésteres de colesterol. Como partes proteicas tendrán: ↑[Apo B 100 ] Apo E Apo CEstas lipoproteínas se llaman VLDL nacientes.En plasma comienzan a recibir Apo C y Apo E de las HDL y se convierten en laVLDL madura como pasaba con el QM, es decir, pasaran de tener bajocontenido en Apo C y Apo E, a tener un alto contenido en estasapolipoproteínasLas VLDL recorren tejidos periféricos (adiposo, músculo, etc…) y la LPLproduce la hidrólisis de sus TG de manera que los primeros pasos delmetabolismo de las VLDL son muy similares a los del quilomicrón.También cede a las HDL su parte proteica de Apo C y va intercambiandolípidos de la misma forma que en el QM de forma que:− Cede fosfolípidos y colesterol− Recibe esteres de colesterol,Tras sufrir estos intercambios se convierten en VLDL remanentes con:− Apolipoproteínas: ↑[Apo B 100 ] Apo E Apo C− Lípidos: Pocos TG Algunos esteres de colesterol.Los remanentes de VLDL son otro tipo de lipoproteínas llamadas IDL (densidadintermedia entre VLDL y LDL).Una parte de las IDL, (la porción de IDL mas rica en Apo E) son recibidaspor el hígado que hace lo mismo que con los QM remanentes, es decir, los TGlos utiliza con la lipasa hepática y el resto serán recogidos con la lipasa tipo E.Esta porción es minoritariaAlberto Gómez Esteban 6

Bioquímica metabólicaIDL y LDLEl resto de las IDL siguen circulando y siguen el mismo metabolismo quelas VLDL iniciales, dejando TG, cediendo Apo E, e intercambiando lípidos conlas HDL.Los remanentes de las IDL circulantes contendrán solo una parte proteica deApo B 100 y como parte lipídica ésteres de colesterol. Estas serán las LDL(vida media de hasta 3 dias).Los receptores de las LP son proteínas integrales de membrana que selocalizan en la célula, en fosetas revestidas de clatrina, a lo cual contribuye lazona C T de dichas proteínas transmembrana.Reconocen a la LDL la cual entra por endocitosis y es degradada en loslisosomas.Los lisosomas tienen enzimas que degradan esteres de colesterol ylipoproteinas, de forma que cuando la LDL se internaliza, la célulatransformará esta lipoproteina en colesterol y ácidos grasos.El colesterol tiene funciones de gran importancia en la célula:− Por una parte inhibe la HMG CoA-reductasa. Esto inhibe labiosíntesis de colesterol endógeno.− Activa la ACAT, de forma que el colesterol que la célula no utilice, seesterifica.− Inhibe la síntesis de receptores de LDL y el reciclaje. Los receptores reconocen a las LDL con lentitud, por lo quelas LDL tienen una vida media de 3-4 días, y por ello se creala placa de ateroma.Los receptores de QM y de IDL reconocen la Apo E se denominan LRP óreceptores E.HDLEl de las HDL es el metabolismo más desconocido y más complejo, pero seresume en el intercambio de proteínas y lípidos con el resto de lipoproteínas.Las HDL son muy heterogéneas. Son sintetizadas fundamentalmente por elhígado y tienen una forma recién sintetizada completamente diferentes de lasotras (morfológicamente son como cilindros achatados).Alberto Gómez Esteban 7

Bioquímica metabólicaLas HDL nacientes tienen por tanto forma discorde, al carecer de contenidointerno. Su parte proteica se compone de: Apo A Apo E Apo CSu parte lipídica se compone fundamentalmente de fosfolípidos.También el intestino produce algunas, y la única diferencia es que como parteproteica contienen fundamentalmente Apo A.Una vez tenemos las HDL n en sangre, comienzan a recoger colesterol yfosfolípidos de los tejidos por los que circulan. Tienen unida la enzimaLCAT de forma que con ese colesterol y fosfolípidos que recogen de tejidos,fosfolípidos, sobre todo colesterol y lecitina, para formar esteres de colesterol y2-Lisolecitina. Esta estrategia se utiliza para introducir el colesterol en la parteinterna y poder seguir recogiendo todo el colesterol posible.Una vez haya realizado su función LCAT, la HDL pasa a tener forma esféricay se denomina HDL 3 la cual sigue circulando en plasma y recibe colesterol yfosfolípidos de otras lipoproteínas, lo que viene favorecido por la LTP.También cede esteres de colesterol a otras lipoproteínas catalizado por laPTEC. Una vez ha hecho esto, se pasa a denominar HDL 2 .La HDL 2 realiza asimismo intercambio lipídico:− Recibe colesterol y TG− Cede ésteres de colesterol a otras lipoproteínasTras lo cual pasa a ser HDL 2 rica en triglicéridos y una vez completo estepaso la HDL es reconocida por receptores hepáticos. Estos receptores sonde lipasa hepática.Hay otros receptores que reconocen la Apo A, y son un tipo de receptoresque captan el contenido lipídico de la partícula mediante un mecanismodesconocido, dejando algo equivalente a una partícula naciente, que recirculadurante unos 5-6 días.Cuando las LDL circulan mucho tiempo en plasma se empiezan a oxidar y sonreconocidas por receptores presentes en macrófagos que se denominanreceptores “Scavenger” (SR) o basura. Cuando los macrófagos captan lapartícula se realiza el primer paso para que el colesterol se deposite en laintima arterial y se genere la placa de ateroma. Cuando las LDL estánoxidadas no se reconocen por los receptores habituales de LDL.Los receptores que captan la parte A de las HDL son similares a los Scavenger,por lo que se denominan receptores Scavenger B 1.Alberto Gómez Esteban 8

Bioquímica metabólicaResumen global e interrelaciónEl intestino con los lípidos ingeridos de forma exógena sintetiza quilomicrones,los cuales van cediendo triglicéridos a tejidos extrahepáticos y setransforman en QM REM . A su vez van recibiendo colesterol y van cediendoECh y TG a las HDL. Los QM REM llevan al hígado TG y ésteres de colesterol.El hígado produce VLDL que llevan también TG a tejidos extrahepáticos yestán sometidos a un intercambio constante de Ch y TG con las HDL de lasque reciben esteres de colesterol. Una vez hecho esto se transforman en IDLLas IDL en parte son recogidas por el hígado donde dejan TG y ECh y otraparte exactamente igual que las anteriores van dejando TG en tejidosextrahepáticos e intercambian lípidos con las HDL. A medida que realizamosestos cambios se transforman en LDL.Alberto Gómez Esteban 9

Bioquímica metabólicaParte de las LDL son recogidas por el hígado, llevando ECh, y otra parte portejidos extrahepáticos.Las HDL son producidas por intestino y por hígado, y tienen la función derecoger el exceso de Ch de tejidos extrahepáticos y de otras lipoproteínas,dirigiéndose finalmente al hígado donde estos ECh son recogidos.El hígado con el exceso de colesterol que tiene forma sales biliares que sonintroducidas en la recirculación enterohepática con la que se pierde un pocode colesterol diariamente.Alberto Gómez Esteban 10

Bioquímica metabólicaLo más importante de todo el metabolismo lipídico es el transporte decolesterol, así pues, tendremos un transporte diario de colesterol de hígadoa tejidos extrahepáticos por medio de las LDL, en lo que se denominatransporte directo o centrífugo de colesterol.Los tejidos extrahepáticos envían el exceso de colesterol al hígado enforma de HDL en lo que llamamos transporte centrípeto o inverso decolesterol.El nivel de las LDL marca el riesgo de enfermedad cardiovascular, mientrasque el nivel alto de HDL marca el nivel de protección ante estasenfermedades.*Clínica*El nivel de colesterol en sangre habitual se encuentra entre 150-200mg/dL.La concentración de LDL se recomienda no supere los 100 mg/dL perocuanto más bajas estén, menor riesgo cardiovascular existe.La concentración de HDL se recomienda supere los 60 mg/dL, perocuanto más alta sea, más protección cardiovascular existe.La concentración de triglicéridos se recomienda estén por debajo de 140mg/dL.Las LDL oxidadas son reconocidas por macrófagos y se depositan en laintima como una línea de grasa. Una vez es suficientemente grande, seempieza a depositar calcio, un exceso de colágeno… por lo que la zona sevuelve rugosa y se corre el riesgo de que se desprenda la capa de ateroma,obstruyendo vasos de pequeño calibre, esto es lo que se denomina placa deateroma, y conlleva un altísimo riesgo de enfermedad cardiovascular.Asimismo en la placa de ateroma se producen pequeños daños en elendotelio, por tanto se forman coágulos, y se aumenta la probabilidad de quese formen trombos.La ateroesclerosis es la principal causa de la arteriosclerosis, es decir, elendurecimiento de las arterias, que deben ser naturalmente flexibles lo cualcausa que sean más vulnerables a roturas, y causa subida de tensión.Cuando los niveles de colesterol son altos, se deposita el colesterol enmanchas amarillas sobre el arco corneal, en lo que se denominanxantelasmas o xantomas.Alberto Gómez Esteban 11

Bioquímica metabólicaDislipemiasLas LDL y las VLDL son altamente aterogénicas mientras que las HDL sonantiaterogénicas de modo que el mayor riesgo es la formación de la placa deateroma.Hay toda una serie de enfermedades genéticas que cursan con un aumento delipoproteínas. Normalmente se conocen como hiperlipoproteinemias o bienhiperlipemias.Hay muchos tipos de hiperlipemias de los cuales vamos a describir 3. Estaspueden ser primarias (genéticas) o secundarias.Genéticas− Hipertrigliceridemia. Se caracteriza por un aumento dequilomicrones en plasma y por tanto un aumento de TG circulantes.Hay muchos defectos que propician esta patologia, pero el másfrecuente es un defecto en la LPL. Ésta enzima utiliza los TG de los QMy las VLDL por lo que si esta proteína es defectuosa los niveles de TGaumentarán.No suelen tener riesgo cardiovascular pero si que tienen molestiasgastrointestinales. El tratamiento es una restricción de la grasa de ladieta.− Hipercolesterolemia familiar. Cursa con un incremento de LDL y portanto un incremento de colesterol en plasma, y aunque hay muchosdefectos genéticos que dan lugar a esta enfermedad el mas frecuente espoca cantidad de receptores LDL.Cursa con carácter dominante y de manera distinta si el individuo eshomocigoto u heterocigoto.Esta enfermedad es muy grave ya que conlleva altos riesgos deenfermedad cardiovascular, ya sea infarto de miocardio, ictus, oproblemas vasculares periféricos.En estos casos el tratamiento es múltiple: hay que cuidar la dieta,controlando los niveles de colesterol en dieta, pero sobre todo los nivelesde grasa saturada ingerida.En estos pacientes el tratamiento dietético no es suficiente, de forma quees preciso restringir la producción endógena, inhibiendo la HMG CoAreductasa.En ocasiones también se inhibe la reabsorción de salesbiliares para forzar la degradación rápida de colesterol.− Hiperlipemia combinada. Suele ser un exceso tanto de VLDL comode LDL con lo cual hay un exceso de TG, de Ch circulante… Que sueleser producida por un exceso en la producción de Apo B 100 .Alberto Gómez Esteban 12

Bioquímica metabólicaEstas personas tienen elevado riesgo cardiovascular pero menos quelas anteriores.El tratamiento es restringir la dieta.Hay una serie de patologías secundarias que producen exceso delipoproteínas: fundamentalmente la obesidad y la diabetes.Alberto Gómez Esteban 13