Modelos de predicción clínica en estudios de supervivencia ...
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MODELOS DEPREDICCIÓN CLÍNICA EN ESTUDIOS DESUPERVIVENCIACOMPARACIÓN DE DOS CLASIFICACIONES EN ELPRONÓSTICO DE PACIENTES CON SÍNDROMEMIELODISPLÁSICOAutora: Vanessa Balboa BarreiroDirectores: Francisco Gu<strong>de</strong> Sampedro y César Sánchez SelleroMáster <strong>en</strong> Técnicas EstadísticasJulio 2013
Índice g<strong>en</strong>eral1. Introducción 31.1. Descripción <strong>de</strong> la <strong>en</strong>fermedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31.2. Índices <strong>de</strong> pronóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51.3. Datos disponibles <strong>en</strong> la unidad epi<strong>de</strong>miológica <strong>de</strong>l Hospital Clínico Universitario<strong>de</strong> Santiago <strong>de</strong> Compostela . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.4. Objetivos <strong>de</strong>l estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.5. Estructura <strong>de</strong>l trabajo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92. Análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia 112.1. C<strong>en</strong>sura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122.2. Funciones elem<strong>en</strong>tales asociadas al tiempo <strong>de</strong> vida . . . . . . . . . . . . . . 132.3. Estimador <strong>de</strong> Kaplan-Meier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153. Curvas ROC 193.1. S<strong>en</strong>sibilidad y especificidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193.2. Descripción <strong>de</strong> una curva ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213.2.1. Construcción <strong>de</strong> la curva ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
ÍNDICE GENERAL3.2.2. Curva ROC <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te <strong>de</strong>l tiempo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223.2.3. Área bajo la curva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233.3. Estimación <strong>de</strong> las curvas ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233.4. Resultados para los datos <strong>de</strong> SMD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244. Evaluación <strong>de</strong> los mo<strong>de</strong>los <strong>de</strong> pronóstico 294.1. Ajuste g<strong>en</strong>eral: Puntuación <strong>de</strong> Brier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294.2. Discriminación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314.2.1. Índice <strong>de</strong> concordancia C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324.3. Reclasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344.3.1. Mejora neta <strong>de</strong> reclasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345. Nueva propuesta con el mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> regresión <strong>de</strong> Cox 415.1. Contrastes <strong>de</strong> hipótesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425.1.1. Test <strong>de</strong> razón <strong>de</strong> verosimilitud . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425.1.2. Test <strong>de</strong> Wald . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435.1.3. Test <strong>de</strong> las puntuaciones (score test) . . . . . . . . . . . . . . . . . 435.2. Análisis <strong>de</strong> residuos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445.3. Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446. Otras aplicaciones realizadas <strong>en</strong> la Unidad <strong>de</strong> Epi<strong>de</strong>miología 512
Capítulo 1IntroducciónLos mo<strong>de</strong>los diagnósticos y pronósticos son muy comunes <strong>en</strong> Medicina, sobre todo <strong>en</strong>Medicina Clínica, y forman una parte importante <strong>de</strong> la investigación que se lleva a cabo<strong>en</strong> los hospitales y c<strong>en</strong>tros <strong>de</strong> at<strong>en</strong>ción primaria. Entre sus usos se pue<strong>de</strong>n <strong>de</strong>stacar:Difer<strong>en</strong>ciar estados <strong>de</strong> la <strong>en</strong>fermedad.Clasificar la severidad <strong>de</strong> la <strong>en</strong>fermedad.Evaluar el riesgo <strong>de</strong> pres<strong>en</strong>tar futuras <strong>en</strong>fermeda<strong>de</strong>s.Estratificar el riesgo con el objetivo <strong>de</strong> tomar <strong>de</strong>cisiones diagósticas o terapéuticas.Los mo<strong>de</strong>los diagnósticos y pronósticos ti<strong>en</strong><strong>en</strong> propósitos difer<strong>en</strong>tes. La diagnosis se ocupa<strong>de</strong> indagar acerca <strong>de</strong>l estado actual <strong>de</strong>l paci<strong>en</strong>te tratando <strong>de</strong> i<strong>de</strong>ntificar la exist<strong>en</strong>cia <strong>de</strong>una <strong>en</strong>fermedad hasta ese mom<strong>en</strong>to <strong>de</strong>sconocida, por ejemplo un cáncer. Los mo<strong>de</strong>lospronósticos aña<strong>de</strong>n el elem<strong>en</strong>to temporal. Aunque típicam<strong>en</strong>te se refiere al curso clínicoque posiblem<strong>en</strong>te <strong>de</strong>sarrollará un individuo <strong>en</strong>fermo, también se aplica a la <strong>predicción</strong> <strong>de</strong>lriesgo <strong>de</strong> <strong>en</strong>fermedad <strong>en</strong> población sana. Pronóstico y <strong>predicción</strong> implican estimación <strong>de</strong>lriesgo o la probabilidad <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollar una <strong>de</strong>terminada <strong>en</strong>fermedad <strong>en</strong> el futuro.1.1. Descripción <strong>de</strong> la <strong>en</strong>fermedadLos Síndromes Mielodisplásicos (SMD) constituy<strong>en</strong> un grupo <strong>de</strong> trastornos <strong>en</strong> los que lamédula ósea no funciona correctam<strong>en</strong>te y las células <strong>de</strong> la misma no pue<strong>de</strong>n producirsufici<strong>en</strong>tes células sanguíneas saludables. Para más información sobre esta <strong>en</strong>fermedadse pue<strong>de</strong>n consultar las guías españolas <strong>de</strong> diagnóstico y tratami<strong>en</strong>to <strong>de</strong> los síndromesmieloplásticos y la leucemia mielomonocítica crónica, disponibles <strong>en</strong> www.gesmd.es/es/.3
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓNLas células madre <strong>de</strong> la sangre, constituidas por una pequeña fracción <strong>de</strong> las célulasproductoras <strong>de</strong> sangre, son necesarias para producir nuevas células. Estas se divi<strong>de</strong>n originandodos células: una linfoi<strong>de</strong>, la cual permanecerá como célula madre y, otra mieloi<strong>de</strong>,que pue<strong>de</strong> seguir cambiando y dividiéndose para producir células sanguíneas. La médulaósea sana produce células sanguíneas inmaduras, <strong>de</strong>nominadas blastos, que luego se<strong>de</strong>sarrollan dando lugar a:Glóbulos rojos: <strong>en</strong>cargados <strong>de</strong> transportar oxíg<strong>en</strong>o y otras sustancias a todos lostejidos <strong>de</strong>l cuerpo.Glóbulos blancos: también conocidos como leucocitos, importantes <strong>en</strong> la <strong>de</strong>f<strong>en</strong>sa<strong>de</strong>l organismo contra las infecciones y <strong>en</strong>fermeda<strong>de</strong>s. Los dos tipos principales <strong>de</strong>glóbulos blancos son: linfocitos, <strong>en</strong>cargados <strong>de</strong> producir los anticuerpos que ayudanal organismo a combatir los gérm<strong>en</strong>es; y granulocitos, <strong>en</strong>cargados <strong>de</strong> <strong>de</strong>struir lasbacterias.Plaquetas: necesarias para la coagulación <strong>de</strong> la sangre, bloqueando las áreas <strong>de</strong> vasossanguíneos dañadas por cortes o hematomas.Por el contrario, <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con el síndrome mielodisplásico (SMD), este proceso normales interrumpido. La médula ósea produce células inmaduras, es <strong>de</strong>cir, los blastos no se<strong>de</strong>sarrollan pl<strong>en</strong>am<strong>en</strong>te. El organismo <strong>de</strong>struye muchas <strong>de</strong> estas células sanguíneas anormales,<strong>de</strong>jando al paci<strong>en</strong>te con bajos recu<strong>en</strong>tos sanguíneos, ya que no exist<strong>en</strong> sufici<strong>en</strong>tescélulas sanguíneas normales. Como consecu<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> ello, los paci<strong>en</strong>tes con SMD ti<strong>en</strong><strong>en</strong>m<strong>en</strong>os células sanguíneas maduras y las que ti<strong>en</strong><strong>en</strong> pue<strong>de</strong>n ser anormales y no funcionara<strong>de</strong>cuadam<strong>en</strong>te. Cuando hay m<strong>en</strong>os células sanguíneas sanas, se pue<strong>de</strong>n pres<strong>en</strong>tarinfecciones, anemia o sangrado fácil. El signo más común es la anemia, provocada porla insufici<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> glóbulos rojos <strong>en</strong> la sangre. Esta afección pue<strong>de</strong> causar que las personasse si<strong>en</strong>tan cansadas, débiles y pue<strong>de</strong>n lucir pálidas. Un estado grave podría causardificultad para respirar. El resultado <strong>de</strong> una disminución <strong>de</strong> plaquetas, conocida comotrombocitop<strong>en</strong>ia, pue<strong>de</strong> causar sangrado anormal o aparición <strong>de</strong> hematomas con muchafacilidad. Usualm<strong>en</strong>te, los linfocitos no son anormales <strong>en</strong> los síndromes mielodisplásicos,<strong>en</strong> cambio, los neutrófilos, células cruciales para combatir las bacterias, pue<strong>de</strong>n aparecer<strong>de</strong> forma anormal. Un déficit <strong>de</strong> neutrófilos, conocido como neutrop<strong>en</strong>ia, pue<strong>de</strong> t<strong>en</strong>er comoconsecu<strong>en</strong>cia graves infecciones. En la Figura 1.1 se aprecia gráficam<strong>en</strong>te la evolución <strong>de</strong>una célula sanguínea. Los SMD son por naturaleza heterogéneos y diversos con t<strong>en</strong><strong>de</strong>nciaa evolucionar a leucemia mieloblástica aguda (LMA). En la LMA, las células madremieloi<strong>de</strong>s habitualm<strong>en</strong>te pasan a ser un tipo <strong>de</strong> glóbulos blancos inmaduros llamadosmieloblastos (o blastocitos mieloi<strong>de</strong>s). Los mieloblastos <strong>en</strong> la LMA son anormales y no seconviert<strong>en</strong> <strong>en</strong> glóbulos blancos sanos. Dando lugar, <strong>en</strong> ocasiones, a <strong>de</strong>masiados glóbulosrojos o plaquetas anormales, también <strong>de</strong>nominados células o blastocitos leucémicos. Lascélulas leucémicas se acumulan <strong>en</strong> la médula ósea y la sangre <strong>de</strong>jando m<strong>en</strong>os lugar paralas células sanas. Cuando esto ocurre, se pue<strong>de</strong> pres<strong>en</strong>tar infección, anemia o sangradofácil. Las células leucémicas se pue<strong>de</strong>n diseminar fuera <strong>de</strong> la sangre hasta otras partes <strong>de</strong>lcuerpo, como el sistema nervioso c<strong>en</strong>tral (cerebro y médula espinal), la piel y las <strong>en</strong>cías.4
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓNFigura 1.1: Una célula madre sanguínea pasa por varias etapas para convertirse <strong>en</strong> unglóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco.1.2. Índices <strong>de</strong> pronósticoComo correspon<strong>de</strong> a un grupo heterogéneo <strong>de</strong> <strong>en</strong>fermeda<strong>de</strong>s, los SMD pres<strong>en</strong>tan granvariabilidad pronóstica, tanto <strong>en</strong> términos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia global como <strong>de</strong> riesgo <strong>de</strong>evolución a LMA. De ahí la necesidad <strong>de</strong> establecer un sistema <strong>de</strong> clasificación diagnósticay pronóstica <strong>de</strong> este complejo grupo <strong>de</strong> neoplasias hematológicas.La primera clasificación diagnóstica <strong>de</strong> los SMD fue establecida <strong>en</strong> 1982 por el grupoFranco-Americano-Británico (FAB) y se ha mant<strong>en</strong>ido <strong>en</strong> vigor hasta la revisión realizadabajo el amparo <strong>de</strong> la Organización Mundial <strong>de</strong> la Salud (OMS) <strong>en</strong> el año 2008.En cualquier caso, la categorización pronóstica más ext<strong>en</strong>dida actualm<strong>en</strong>te es el ÍndicePronóstico Internacional (International Prognostic Scoring System, IPSS).El índice pronóstico internacional, IPSS, divi<strong>de</strong> a los paci<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> cuatro categoríaspronósticas según el número <strong>de</strong> citop<strong>en</strong>ias (disminución <strong>de</strong> un tipo celular <strong>de</strong> la sangre),ciertas características citog<strong>en</strong>éticas (cariotipo) y el porc<strong>en</strong>taje <strong>de</strong> blastos <strong>en</strong> la médulaósea, según se indica <strong>en</strong> el cuadro 1.1. Como habían mostrado <strong>estudios</strong> previos, las tresvariables <strong>de</strong>mostraron pres<strong>en</strong>tar un peso pronóstico in<strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te, tanto para la superviv<strong>en</strong>ciaglobal como para la evolución a LMA.GradoVariable Pronóstica 0 0.5 1 1.5 2Blastos ( %) < 5 5 - 10 - 11 - 20 21 - 30Cariotipo bu<strong>en</strong>o intermedio pobre - -Citop<strong>en</strong>ias 0 / 1 2 - 3 - - -Tabla 1.1: Clasificación pronóstica (IPSS).En la Tabla 1.1 se repres<strong>en</strong>ta la clasificación pronóstica obt<strong>en</strong>ida al usar el índice IPSS.5
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓNA cada intervalo <strong>de</strong> valores <strong>de</strong> las variables pronósticas, se le asigna una puntuación, a laque <strong>de</strong>nominamos grado. Esta puntuación pue<strong>de</strong> tomar valores <strong>en</strong>tre 0, 0.5, 1, 1.5 y 2. Enel caso <strong>de</strong>l porc<strong>en</strong>taje <strong>de</strong> blastos, a un porc<strong>en</strong>taje inferior al 5 % se le adjudica el grado 0,si un individuo pres<strong>en</strong>ta un porc<strong>en</strong>taje <strong>en</strong>tre el 5 y el 10 %, se le asigna un grado 0.5, aun porc<strong>en</strong>taje <strong>en</strong>tre el 11 y el 20 % se le asigna el grado 1.5 mi<strong>en</strong>tras que a un porc<strong>en</strong>tajesuperior se le asignará el grado 2. La variable cariotipo repres<strong>en</strong>ta las anomalías g<strong>en</strong>éticaspres<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> el individuo, obt<strong>en</strong>i<strong>en</strong>do un mayor grado cuanto mayor sea el número <strong>de</strong>anomalías. Se <strong>de</strong>nomina como bu<strong>en</strong>o al cariotipo normal, es <strong>de</strong>cir, cuando no exist<strong>en</strong>anomalías, al que se le asigna un grado 0. El término intermedio recoge cualquier otraanomalía sin afectar al cromosoma 7 (grado 0.5) y, pobre se usa para referirse a un cariotipocomplejo (grado 1), es <strong>de</strong>cir, con un número <strong>de</strong> anomalías superior a 3, <strong>en</strong> el cual sí seve afectado el cromosoma 7. En cuanto a las citop<strong>en</strong>ias se otorga el grado cero a la noexist<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> citop<strong>en</strong>ias ó uni-citop<strong>en</strong>ia (disminución <strong>de</strong> un tipo celular <strong>de</strong> la sangre). Seclasifica con grado 0.5 a la bicitop<strong>en</strong>ia ó p<strong>en</strong>citopia, es <strong>de</strong>cir, la disminución <strong>de</strong> dos ó todoslos tipos celulares <strong>de</strong> la sangre circulante. Se usa (−) para hacer refer<strong>en</strong>cia a un caso noaplicable.El sistema <strong>de</strong> pronóstico IPSS es capaz <strong>de</strong> estratificar los paci<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> cuatro grupos condifer<strong>en</strong>cias estadísticam<strong>en</strong>te significativas <strong>en</strong> superviv<strong>en</strong>cia global y tasa <strong>de</strong> progresión aLMA. Esta estratificación se realiza t<strong>en</strong>i<strong>en</strong>do <strong>en</strong> cu<strong>en</strong>ta la puntuación total <strong>de</strong>l índiceIPSS y <strong>de</strong>fini<strong>en</strong>do cuatro intervalos. La puntuación total se obti<strong>en</strong>e como la suma <strong>de</strong> laspuntuaciones <strong>de</strong> las tres variables.La situación <strong>clínica</strong> <strong>de</strong>l paci<strong>en</strong>te, según el sistema <strong>de</strong> pronóstico IPSS sería la sigui<strong>en</strong>te:Riesgo bajo: se correspon<strong>de</strong> con una puntuación igual a 0 y se <strong>de</strong>nominará grupo 0.Riesgo intermedio 1: se correspon<strong>de</strong> con una puntuación <strong>en</strong> el intervalo 0.5 - 1 y se<strong>de</strong>nominará grupo 1.Riesgo intermedio 2: se correspon<strong>de</strong> con una puntuación <strong>en</strong>tre 1.5 y 2, se <strong>de</strong>nominarágrupo 2.Riesgo alto: se correspon<strong>de</strong> con una puntuación superior a 2. Este riesgo se <strong>de</strong>nominacomo grupo 3.Por ejemplo, un paci<strong>en</strong>te con un porc<strong>en</strong>taje <strong>de</strong> blastos inferior al 5 % (grado 0), un cariotipopobre (grado 1) y pancitop<strong>en</strong>ia (grado 0.5) sería clasificado como:0 + 1 + 0,5 = 1,5Es <strong>de</strong>cir, sería un individuo con riesgo intermedio 2, pert<strong>en</strong>ecería al grupo 2.Des<strong>de</strong> su publicación ha sido consi<strong>de</strong>rado el sistema pronóstico <strong>de</strong> refer<strong>en</strong>cia para establecerel pronóstico individual y planificar el tratami<strong>en</strong>to <strong>en</strong> dicha <strong>en</strong>fermedad. Sin embargo,6
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓNel IPSS pres<strong>en</strong>ta importantes limitaciones, <strong>en</strong>tre las que se <strong>en</strong>cu<strong>en</strong>tra la asignación ina<strong>de</strong>cuada<strong>de</strong>l riesgo para muchas alteraciones citog<strong>en</strong>éticas, especialm<strong>en</strong>te <strong>en</strong> las <strong>de</strong> riesgointermedio 1, o no t<strong>en</strong>er <strong>en</strong> cu<strong>en</strong>ta la importancia <strong>clínica</strong> <strong>de</strong> las severas neutrop<strong>en</strong>ias oplaquetop<strong>en</strong>ias (disminución <strong>de</strong> granulocitos o plaquetas <strong>en</strong> la sangre, respectivam<strong>en</strong>te)que <strong>de</strong>terminan la necesidad <strong>de</strong> tratami<strong>en</strong>to terapéutico. En los últimos años se han reconocidonuevos factores <strong>de</strong> la <strong>en</strong>fermedad y <strong>de</strong>l paci<strong>en</strong>te con peso pronóstico in<strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tey se ha modificado el IPSS, dando lugar al IPSS revisado (IPSS-R).El índice revisado sigue basándose <strong>en</strong> las variables pres<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> el IPSS, pero incluye cinco<strong>en</strong> lugar <strong>de</strong> tres subgrupos citog<strong>en</strong>éticos con nuevas y específicas clasificaciones <strong>de</strong> unnúmero <strong>de</strong> subconjuntos citog<strong>en</strong>éticos m<strong>en</strong>os comunes. Esta revisión recoge la influ<strong>en</strong>ciapeyorativa <strong>de</strong> la trombocitop<strong>en</strong>ia y la neutrop<strong>en</strong>ia graves (polimorfonucleares [PMN]).Un trabajo muy reci<strong>en</strong>te <strong>de</strong>l Grupo Español <strong>de</strong> Síndromes Mielodisplásicos (GESMD) haevi<strong>de</strong>nciado que ambas anomalías citog<strong>en</strong>éticas ti<strong>en</strong><strong>en</strong> un peso pronóstico in<strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tetanto <strong>en</strong> superviv<strong>en</strong>cia global como <strong>en</strong> progresión a LMA <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con SMD <strong>de</strong> bajoriesgo.La información disponible, aún no publicada, sobre el núcleo fundam<strong>en</strong>tal <strong>de</strong>l sistema <strong>de</strong>pronóstico IPSS revisado, se muestra <strong>en</strong> la Tabla 1.2.GradoV. Pronóstico 0 0.5 1 1.5 2 3 4Cariotipo Muy bu<strong>en</strong>o - Bu<strong>en</strong>o - Intermedio Pobre Muy pobreBlastos ( %) ≤ 2 - > 2 − 5 - 5 - 10 > 10 -Hemoglobina ≥ 10 - 8− < 10 < 8 - - -Plaquetas ≥ 100 50− < 100 < 50 - - - -PMN ≥ 0,8 < 0,8 - - - - -Tabla 1.2: IPSS-R provisional.El sistema pronóstico tradicional, el IPSS, hacía cuatro grupos, <strong>en</strong> cambio, el sistemaIPSS-R <strong>de</strong>fine cinco categorías principales <strong>de</strong> pronóstico, o <strong>de</strong> riesgo.Riesgo muy bajo: se correspon<strong>de</strong> con una puntuación <strong>en</strong>tre 0 y 1.5 puntos.Riesgo bajo: se correspon<strong>de</strong> con una puntuación <strong>en</strong> el intervalo (1.5, 3].Riesgo intermedio: se correspon<strong>de</strong> con una puntuación pert<strong>en</strong>eci<strong>en</strong>te al intervalo (3,4.5].Riesgo alto: se correspon<strong>de</strong> con una puntuación pert<strong>en</strong>eci<strong>en</strong>te al intervalo (4.5, 6].Riesgo muy alto: se correspon<strong>de</strong> con una puntuación superior a 6 puntos.7
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓNEl tratami<strong>en</strong>to <strong>de</strong> los paci<strong>en</strong>tes con SMD <strong>de</strong> alto riesgo se <strong>en</strong>foca a modificar la historianatural <strong>de</strong> la <strong>en</strong>fermedad y prolongar la esperanza <strong>de</strong> vida. Por el contrario, <strong>en</strong> lospaci<strong>en</strong>tes con SMD <strong>de</strong> bajo riesgo, el objetivo terapéutico se <strong>en</strong>foca más hacia la mejora<strong>de</strong> la calidad <strong>de</strong> vida, con el control <strong>de</strong> los síntomas y el tratami<strong>en</strong>to <strong>de</strong> las citop<strong>en</strong>ias,fundam<strong>en</strong>talm<strong>en</strong>te <strong>de</strong> la anemia.1.3. Datos disponibles <strong>en</strong> la unidad epi<strong>de</strong>miológica<strong>de</strong>l Hospital Clínico Universitario <strong>de</strong> Santiago<strong>de</strong> CompostelaCon el propósito <strong>de</strong> <strong>de</strong>scribir la epi<strong>de</strong>miología <strong>de</strong> los Síndromes Mielodisplásicos <strong>en</strong> lapoblación gallega, se realizó un estudio <strong>de</strong> 340 paci<strong>en</strong>tes proce<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> la base <strong>de</strong> datos<strong>de</strong> la Fundación Pública Gallega <strong>de</strong> Medicina X<strong>en</strong>ómica. Para su inclusión <strong>de</strong>bían habersido diagnosticados <strong>de</strong> SMD según los criterios <strong>de</strong> la clasificación <strong>de</strong> la OrganizaciónMundial <strong>de</strong> la Salud <strong>de</strong> 2008 <strong>en</strong> el período compr<strong>en</strong>dido <strong>en</strong>tre el 1 <strong>de</strong> <strong>en</strong>ero <strong>de</strong> 2007 y el18 <strong>de</strong> diciembre <strong>de</strong> 2011. Para ello se revisaron los <strong>estudios</strong> citog<strong>en</strong>éticos remitidos a dicholaboratorio con sospecha <strong>de</strong> SMD <strong>en</strong>tre tales fechas. El período <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to mínimofue <strong>de</strong> un año, finalizando por lo tanto, el 17 <strong>de</strong> diciembre <strong>de</strong> 2012.En la Tabla 1.3 se muestra un resum<strong>en</strong> <strong>de</strong> la base <strong>de</strong> datos disponible.IPSS-RIPSS 1 2 3 4 5 Total0 62 77 4 0 0 1431 7 68 44 10 0 1292 0 0 15 24 15 543 0 1 0 1 12 14Total 69 146 63 35 27 340Tabla 1.3: Clasificación <strong>de</strong> los individuos según los dos sistemas pronósticos.1.4. Objetivos <strong>de</strong>l estudioDebido a la gravedad <strong>de</strong> la <strong>en</strong>fermedad y a la necesidad <strong>de</strong> dar un tratami<strong>en</strong>to a<strong>de</strong>cuadoa la situación <strong>clínica</strong> <strong>de</strong> cada paci<strong>en</strong>te, es fundam<strong>en</strong>tal t<strong>en</strong>er un sistema <strong>de</strong> diagnósticoy pronóstico lo más eficaz posible. Es aquí don<strong>de</strong> radica la importancia <strong>de</strong> evaluar si elnuevo sistema <strong>de</strong> pronóstico mejora la eficacia <strong>de</strong>l usado hasta el mom<strong>en</strong>to.8
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓNFinalm<strong>en</strong>te, tras evaluar cuál <strong>de</strong> los dos sistemas <strong>de</strong> pronóstico es más efici<strong>en</strong>te, se proce<strong>de</strong>ráa la comprobación <strong>de</strong> si al añadir una covariable al mejor <strong>de</strong> ellos, se podría inclusomejorar los resultados obt<strong>en</strong>idos con ese sistema.1.5. Estructura <strong>de</strong>l trabajoEn el capítulo dos se pret<strong>en</strong><strong>de</strong> dar un marco <strong>de</strong> refer<strong>en</strong>cia básico sobre el análisis <strong>de</strong>superviv<strong>en</strong>cia. Com<strong>en</strong>zando con una breve <strong>de</strong>scripción <strong>de</strong> los tipos <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura exist<strong>en</strong>tes<strong>en</strong> los datos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia, así como las posibles soluciones a adoptar. Finalm<strong>en</strong>te sepres<strong>en</strong>ta un comp<strong>en</strong>dio <strong>de</strong> las funciones básicas <strong>de</strong>l análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia.En el capítulo tres nos acercamos a los <strong>estudios</strong> <strong>de</strong> clasificación. En este capítulo seexpone y <strong>de</strong>scribe la capacidad <strong>de</strong> discriminación <strong>de</strong> las curvas ROC y las curvas ROC<strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo.En el capítulo cuatro se consi<strong>de</strong>ran otras medidas <strong>de</strong> evaluación <strong>de</strong> un mo<strong>de</strong>lo. A<strong>de</strong>mástrataremos brevem<strong>en</strong>te el tema <strong>de</strong> reclasificación.En el capítulo cinco se estudia la información que aporta la inclusión <strong>de</strong> una nueva variableal marcador IPSS-R. El método usado es el mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Cox.En el capítulo seis se pres<strong>en</strong>ta un breve resum<strong>en</strong> <strong>de</strong> las prácticas realizadas <strong>en</strong> la Unidad<strong>de</strong> Epi<strong>de</strong>miología <strong>de</strong>l Complejo Hospitalario <strong>de</strong> Santiago <strong>de</strong> Compostela.9
Capítulo 2Análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>ciaEn ci<strong>en</strong>cias <strong>de</strong> la salud los <strong>estudios</strong> longitudinales son sin duda, los que aportan datos másprecisos sobre la evolución <strong>de</strong> los sujetos pero, a la vez, son los más costosos y los <strong>de</strong> mayorcomplejidad <strong>en</strong> cuanto a su tratami<strong>en</strong>to estadístico (véase Stev<strong>en</strong>son (2009)). Se conocecomo análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia a la colección <strong>de</strong> técnicas estadísticas apropiadas para estetipo <strong>de</strong> <strong>estudios</strong>, <strong>en</strong> los cuales cada paci<strong>en</strong>te es seguido durante un <strong>de</strong>terminado período<strong>de</strong> tiempo. Con el uso <strong>de</strong> estas técnicas se pret<strong>en</strong><strong>de</strong> <strong>de</strong>scribir y cuantificar el tiempo hastaun ev<strong>en</strong>to <strong>de</strong> interés.En el análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia se emplea el término “fallo”para <strong>de</strong>finir que suce<strong>de</strong> el ev<strong>en</strong>to<strong>de</strong> interés. Dicho ev<strong>en</strong>to, <strong>en</strong> el contexto médico, pue<strong>de</strong> ser <strong>en</strong> realidad un “éxito”, comopor ejemplo la recuperación <strong>de</strong> una terapia o la <strong>de</strong>saparición <strong>de</strong> un síntoma; o un fallo,como la recaída <strong>en</strong> una <strong>en</strong>fermedad o la muerte. El término “tiempo <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia”se<strong>de</strong>fine como el tiempo transcurrido hasta que ocurre el ev<strong>en</strong>to a estudiar, es <strong>de</strong>cir, es elintervalo <strong>de</strong> tiempo <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el acontecimi<strong>en</strong>to o estado inicial hasta el estado final. Por esemotivo, es importante t<strong>en</strong>er conocimi<strong>en</strong>to <strong>de</strong> las fechas implicadas <strong>en</strong> el estudio.En el análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia, el análisis <strong>de</strong> los datos pue<strong>de</strong> ser realizado utilizando técnicasparamétricas, semi-paramétricas o no paramétricas. Entre los métodos paramétricos<strong>de</strong>staca el uso <strong>de</strong> las distribuciones Expon<strong>en</strong>cial, Weibull y Lognormal para mo<strong>de</strong>lar lasuperviv<strong>en</strong>cia. Entre los métodos no paramétricos o semi-paramétricos, los más usadosson el método <strong>de</strong> Kaplan-Meier (véase Kaplan and Meier (1958)) y la regresión <strong>de</strong> Cox(véase Cox (1972)).En epi<strong>de</strong>miología se utilizan con más frecu<strong>en</strong>cia los métodos no paramétricos (o semiparamétricos)que los métodos paramétricos. Este hecho se <strong>de</strong>be a que normalm<strong>en</strong>te nose ti<strong>en</strong>e una distribución teórica ajustada a los datos.11
CAPÍTULO 2. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA2.1. C<strong>en</strong>suraEn <strong>estudios</strong> con datos longitudinales solo se conoce el tiempo exacto <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>ciapara aquellos individuos que realizaron el ev<strong>en</strong>to <strong>de</strong> interés durante el período <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to.Sin embargo, aquellos individuos que no pres<strong>en</strong>taron el ev<strong>en</strong>to una vez finalizadoel período <strong>de</strong> observación o aquellos que son perdidos, el observador pue<strong>de</strong> p<strong>en</strong>sar quedichos sujetos no mostraron el ev<strong>en</strong>to <strong>de</strong> interés durante el período <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to. Estesería un caso <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura. La respuesta, el tiempo hasta el ev<strong>en</strong>to, es una variable continuapara la cual exist<strong>en</strong> dificulta<strong>de</strong>s para llevar a cabo su estudio. En primer lugar,<strong>en</strong> la mayor parte <strong>de</strong> los <strong>estudios</strong>, la variable no sigue una distribución normal sino queti<strong>en</strong>e una distribución asimétrica. Una posible solución sería utilizar transformaciones qu<strong>en</strong>ormalic<strong>en</strong> la variable. Una segunda dificultad se <strong>en</strong>cu<strong>en</strong>tra <strong>en</strong> el hecho <strong>de</strong> necesitar unperíodo <strong>de</strong> observación sufici<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>te largo, <strong>en</strong> el cual se suel<strong>en</strong> “per<strong>de</strong>r” observaciones,es <strong>de</strong>cir, exist<strong>en</strong> observaciones c<strong>en</strong>suradas. Por ejemplo, <strong>en</strong> el supuesto <strong>de</strong> un seguimi<strong>en</strong>to<strong>de</strong> 5 años tras un infarto <strong>de</strong> miocardio, don<strong>de</strong> el paci<strong>en</strong>te i continua vivo. El tiempo <strong>de</strong>superviv<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> dicho paci<strong>en</strong>te está c<strong>en</strong>surado por la <strong>de</strong>recha tras esos 5 años, esto es,su tiempo <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia es conocido únicam<strong>en</strong>te hasta el mom<strong>en</strong>to <strong>de</strong> finalización <strong>de</strong>lestudio, no se conoce lo que pasará tras ese período. La c<strong>en</strong>sura también pue<strong>de</strong> ocurrirsi se pier<strong>de</strong> el sujeto durante el seguimi<strong>en</strong>to. Estas razones justifican el uso <strong>de</strong> métodosespecíficos para el estudio <strong>de</strong> este tipo <strong>de</strong> variable respuesta, el método más usado es elanálisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia, llegando a ser una técnica <strong>de</strong> vital importancia cuando se ti<strong>en</strong><strong>en</strong>observaciones c<strong>en</strong>suradas.Exist<strong>en</strong> distintos tipos <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura: c<strong>en</strong>sura por la <strong>de</strong>recha, por la izquierda e intervalos <strong>de</strong>c<strong>en</strong>sura (véase An<strong>de</strong>rs<strong>en</strong> y otros (1993)).Se ti<strong>en</strong><strong>en</strong> intervalos c<strong>en</strong>surados cuando, por ejemplo, el dispositivo <strong>de</strong> medición sólo funcionapara un rango <strong>de</strong>terminado <strong>de</strong> la respuesta; las medidas fuera <strong>de</strong> ese rango seránc<strong>en</strong>suradas. Es <strong>de</strong>cir, el tiempo <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia es conocido únicam<strong>en</strong>te si es medido <strong>en</strong>un intervalo concreto. Se pue<strong>de</strong> <strong>en</strong>contrar este tipo <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura <strong>en</strong> <strong>estudios</strong> clínicos conseguimi<strong>en</strong>tos periódicos.C<strong>en</strong>sura por la izquierda significa que sólo se ti<strong>en</strong>e conocimi<strong>en</strong>to <strong>de</strong> los tiempos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>ciapara los ev<strong>en</strong>tos que han ocurrido antes <strong>de</strong> un cierto tiempo. Un ejemplo seríaobservar un ev<strong>en</strong>to que ha ocurrido antes <strong>de</strong> que el individuo se incluya <strong>en</strong> el estudio. Portanto, se <strong>de</strong>sconoce el valor exacto <strong>de</strong> la observación.Se ti<strong>en</strong>e c<strong>en</strong>sura por la <strong>de</strong>recha cuando solo es conocida una cota inferior para el tiempo<strong>de</strong>l ev<strong>en</strong>to <strong>de</strong> interés. Ante este tipo <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura se dice que una observación Z (tiempo <strong>de</strong>vida <strong>de</strong>l individuo) es c<strong>en</strong>surada por la <strong>de</strong>recha si se <strong>de</strong>sconoce el valor <strong>de</strong> Z y, si sólo sesabe que es mayor que C.Exist<strong>en</strong> difer<strong>en</strong>tes tipos <strong>de</strong> respuesta c<strong>en</strong>surada por la <strong>de</strong>recha:12
CAPÍTULO 2. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAC<strong>en</strong>sura tipo I : se fija una cota inferior común a todos los individuos. Sea T eltiempo <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia y C el tiempo <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura, si<strong>en</strong>do esta última una constante.Suponi<strong>en</strong>do que T y C son in<strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes a lo largo <strong>de</strong>l tiempo, los datos observados son:Z = min(T, C) =δ = I(T ≤ C) ={ T, para observaciones c<strong>en</strong>suradasC, para observaciones no c<strong>en</strong>suradas{ 1, para observaciones c<strong>en</strong>suradas0, para observaciones no c<strong>en</strong>suradasSi<strong>en</strong>do δ la función indicadora <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura. Aquí las respuestas son observadas sólo si se<strong>en</strong>cu<strong>en</strong>tran por <strong>de</strong>bajo <strong>de</strong> un valor fijo C.C<strong>en</strong>sura tipo II : el estudio continua hasta el fallo <strong>de</strong> los primeros r individuos,don<strong>de</strong> r es un número <strong>en</strong>tero pre<strong>de</strong>terminado (r < n).La <strong>de</strong>terminación <strong>de</strong>l tiempo para la c<strong>en</strong>sura <strong>de</strong> tipo I y el número <strong>de</strong> fallos para la c<strong>en</strong>sura<strong>de</strong> tipo II <strong>de</strong>b<strong>en</strong> ser establecidos antes <strong>de</strong> iniciar el análisis.C<strong>en</strong>sura aleatoria: <strong>en</strong> este caso el tiempo <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura es una variable aleatoria, es<strong>de</strong>cir, durante el transcurso <strong>de</strong> un estudio, existe un suceso in<strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te <strong>de</strong>l <strong>de</strong> interésque provoca la salida <strong>de</strong> r individuos <strong>de</strong>l estudio.El mo<strong>de</strong>lo aleatorio <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura a la <strong>de</strong>recha se pres<strong>en</strong>ta con el par (Z, δ) don<strong>de</strong>:Z = min(T, C) =δ = I(T ≤ C) ={ T, para observaciones c<strong>en</strong>suradasC, para observaciones no c<strong>en</strong>suradas{ 1, para observaciones c<strong>en</strong>suradas0, para observaciones no c<strong>en</strong>suradasCada valor <strong>de</strong> la muestra será un par (Z i , δ i ), con δ i = 1 cuando el valor observado <strong>de</strong>Z correspon<strong>de</strong> con el tiempo <strong>de</strong> fallo <strong>de</strong>l individuo y, δ i = 0 cuando el valor registrado<strong>de</strong> Z es un tiempo <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura, es <strong>de</strong>cir, no se ha observado el tiempo <strong>de</strong> fallo porque unsuceso aleatorio e in<strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te <strong>de</strong>l fallo ha ocurrido <strong>en</strong> el tiempo T i interrumpi<strong>en</strong>do laobservación <strong>de</strong> la vida hasta su fallo.2.2. Funciones elem<strong>en</strong>tales asociadas al tiempo <strong>de</strong> vidaSea T una variable aleatoria no negativa que repres<strong>en</strong>ta el tiempo hasta la ocurr<strong>en</strong>cia <strong>de</strong>un ev<strong>en</strong>to. En este capítulo, adoptaremos la terminología <strong>de</strong>l análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia13
CAPÍTULO 2. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIArefiriéndonos al ev<strong>en</strong>to <strong>de</strong> interés como “muerte” y al tiempo <strong>de</strong> espera como “tiempo <strong>de</strong>superviv<strong>en</strong>cia”.T es una variable aleatoria continua <strong>en</strong> [0, ∞). Sea f(t) la función <strong>de</strong> <strong>de</strong>nsidad <strong>de</strong> probabilidad<strong>de</strong> T y sea F (t) su correspondi<strong>en</strong>te función <strong>de</strong> distribución acumulada:F (t) = P {T ≤ t} =∫ ∞0f(x)dxLa función <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia es:S(t) = 1 − F (t) = P {T > t} =∫ ∞tf(x)dxSu valor <strong>en</strong> el tiempo t es igual a la probabilidad <strong>de</strong> que un individuo sobreviva porlo m<strong>en</strong>os hasta el tiempo t. De forma más g<strong>en</strong>eral, es igual a la probabilidad <strong>de</strong> que elindividuo experim<strong>en</strong>te el fallo con posterioridad al tiempo t. Es útil para comparar laprogresión temporal hacia el fallo <strong>en</strong>tre difer<strong>en</strong>tes grupos <strong>de</strong> individuos. Se trata <strong>de</strong> unafunción continua <strong>de</strong>creci<strong>en</strong>te, si<strong>en</strong>do S(0) = 1 y S(∞) = lím t→∞ S(t) = 0.Otra función <strong>de</strong> gran utilidad <strong>en</strong> el análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia es la función <strong>de</strong> riesgo (oHazard rate), <strong>de</strong>nominada como λ(t). La cual especifica la tasa instantánea <strong>de</strong> ocurr<strong>en</strong>cia<strong>de</strong>l ev<strong>en</strong>to <strong>en</strong> un intervalo <strong>de</strong> tiempo, dado que el individuo sobrevivió hasta el instantet. La función <strong>de</strong> riesgo se <strong>de</strong>fine como:P {t < T ≤ t + ∆t | T > t}λ(t) = lím∆t→0∆tEl numerador <strong>de</strong> la expresión repres<strong>en</strong>ta la probabilidad condicional <strong>de</strong> que el ev<strong>en</strong>toocurra <strong>en</strong> el intervalo (t, t+∆t) dado que no ha ocurrido con anterioridad. El <strong>de</strong>nominadores la longitud <strong>de</strong>l intervalo. Tomando el límite cuando la longitud <strong>de</strong>l intervalo ti<strong>en</strong><strong>de</strong>a 0, se obti<strong>en</strong>e la tasa instantánea <strong>de</strong> ocurr<strong>en</strong>cia. La probabilidad condicionada <strong>en</strong> elnumerador es lo mismo que la probabilidad conjunta <strong>de</strong> que T está <strong>en</strong> el intervalo (t, t+∆t)y T > t.Es posible <strong>de</strong>finir λ(t) como una tasa <strong>en</strong>tre la función <strong>de</strong> <strong>de</strong>nsidad y la función <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia:λ(t) = f(t)S(t)la cual, algunos autores dan como la <strong>de</strong>finición <strong>de</strong> función <strong>de</strong> riesgo.Al tratarse f(t) <strong>de</strong> la <strong>de</strong>rivada <strong>de</strong> la función S(t), se pue<strong>de</strong> reescribir la ecuación anteriorcomo:λ(t) = − d dt logS(t)14
CAPÍTULO 2. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIASi se integra la ecuación anterior <strong>en</strong>tre 0 y t y se introduce la condición <strong>de</strong> contornoS(0) = 1 (ya que es seguro que el ev<strong>en</strong>to no ha ocurrido <strong>en</strong> un tiempo anterior al instante0), se obti<strong>en</strong>e una nueva fórmula para expresar la probabilidad <strong>de</strong> sobrevivir al m<strong>en</strong>oshasta el instante t como la función <strong>de</strong> riesgo para todos los tiempos hasta t:S(t) = exp{−∫ t0λ(x)dx} (2.1)La integral ubicada <strong>en</strong>tre corchetes <strong>en</strong> la ecuación 2.1 se conoce como el riesgo acumuladoy, se <strong>de</strong>nota como:Λ(t) =∫ t0λ(x)dx = −logS(t)Esta función repres<strong>en</strong>ta la suma <strong>de</strong> los riesgos acumulados <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el instante 0 hasta eltiempo t. Se trata <strong>de</strong> una función creci<strong>en</strong>te <strong>en</strong> el intervalo [0, ∞)2.3. Estimador <strong>de</strong> Kaplan-MeierEl método <strong>de</strong> Kaplan-Meier se basa <strong>en</strong> los tiempos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia individual, asumi<strong>en</strong>doque la c<strong>en</strong>sura es in<strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te <strong>de</strong>l tiempo <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia. La probabilidad <strong>de</strong> sobrevivir<strong>en</strong> un período <strong>de</strong> tiempo pue<strong>de</strong> ser calculada consi<strong>de</strong>rando pequeñas particiones <strong>de</strong> estetiempo. Estas particiones (o intervalos) se <strong>de</strong>terminan por la ocurr<strong>en</strong>cia <strong>de</strong>l ev<strong>en</strong>to, es<strong>de</strong>cir, la probabilidad <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia es calculada cada vez que ocurre un ev<strong>en</strong>to. Poresa razón, <strong>en</strong>tre un ev<strong>en</strong>to y otro, la probabilidad <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia permanece constante.Se trata <strong>de</strong>l estimador no paramétrico <strong>de</strong> máxima verosimilitud <strong>de</strong> la función <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>ciaS(t). Se <strong>de</strong>fine como el sigui<strong>en</strong>te producto:Ŝ(t) = ∏ () δ[i:n]11 −n − i + 1Z i:n ≤tdon<strong>de</strong> Z [1:n] ≤ . . . ≤ Z [n:n] es la muestra or<strong>de</strong>nada <strong>de</strong> los Z 1 , . . . Z n y δ [1:n] , . . . , δ [n:n] son losconcominantes, si<strong>en</strong>do n el tamaño <strong>de</strong> la muestra. El expon<strong>en</strong>te es el indicador <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura.El <strong>de</strong>nominador (n − i + 1) <strong>de</strong>scribe el número <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> riesgo antes <strong>de</strong>l instanteZ [i:n] , es <strong>de</strong>cir, el número <strong>de</strong> individuos <strong>de</strong> la muestra para los cuales pue<strong>de</strong> ocurrir elev<strong>en</strong>to. En el caso <strong>de</strong> no exitir c<strong>en</strong>sura, se trataría <strong>de</strong> la cantidad <strong>de</strong> supervivi<strong>en</strong>tes.Los cálculos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia para los paci<strong>en</strong>tes con SMD serán ilustrados <strong>en</strong> la Tabla2.1, don<strong>de</strong> se recoge un extracto <strong>de</strong> los datos propuestos <strong>en</strong> este docum<strong>en</strong>to. Dicha tablamuestra los intervalos <strong>de</strong> tiempo (<strong>en</strong> días), el número <strong>de</strong> individuos <strong>en</strong> riesgo, el número <strong>de</strong>ev<strong>en</strong>tos sucedidos <strong>en</strong> cada instante, la probabilidad <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia <strong>en</strong> los tiempos dados,su error estándar y los correspondi<strong>en</strong>tes intervalos <strong>de</strong> confianza al 95 %. El ∗ repres<strong>en</strong>talas observaciones c<strong>en</strong>suradas. La probabilidad <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia permanece <strong>en</strong> 1 hasta eltiempo <strong>de</strong>l primer ev<strong>en</strong>to (2 días).15
CAPÍTULO 2. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAtime nº risk nº ev<strong>en</strong>t survival std. err lower 95 % IC upper 95 % IC2 340 1 0.997 0.00294 0.991 1.0003 339 1 0.994 0.00415 0.986 1.0008 338 1 0.991 0.00507 0.981 1.00016 337 2 0.985 0.00653 0.973 0.99819 335 1∗ 0.982 0.00714 0.968 0.99624 333 1 0.979 0.00770 0.964 0.99527 332 1 0.967 0.00823 0.960 0.99328 331 1∗ 0.973 0.00871 0.957 0.99130 329 2 0.967 0.00961 0.949 0.98734 327 1 0.965 0.01003 0.945 0.984Tabla 2.1: Tabla <strong>de</strong> vida para paci<strong>en</strong>tes diagnosticados con SMD.Este estimador admite una repres<strong>en</strong>tación gráfica por medio <strong>de</strong> una función escalonada a laque se <strong>de</strong>nomina curva <strong>de</strong> Kaplan-Meier, don<strong>de</strong> la proporción <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia permanececonstante <strong>en</strong>tre ev<strong>en</strong>tos. La información aportada por la tabla anterior se ve <strong>de</strong> forma másclara al repres<strong>en</strong>tar la curva <strong>de</strong> K-M, Figura 2.1.Superviv<strong>en</strong>cia0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00 1 2 3 4 5 6Tiempo (Años)Figura 2.1: Curva <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia Kaplan-Meier correspondi<strong>en</strong>te a los paci<strong>en</strong>tes diagnosticadoscon SMD.En la Figura 2.1 se repres<strong>en</strong>ta la curva <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia correspondi<strong>en</strong>te a los paci<strong>en</strong>tescon Síndrome Mielodisplásico, junto con la banda <strong>de</strong> confianza al 95 %. Los tiemposc<strong>en</strong>surados son indicados con un (+) sobre la curva <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia, los cuales facilitanla búsqueda <strong>de</strong> los tiempos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> los sujetos a los cuales no les ha ocurridoel ev<strong>en</strong>to. La pres<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> líneas horizontales largas, que indican que no exist<strong>en</strong> cambios<strong>en</strong> la probabilidad <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia estimada por un período, no siempre implican unaevi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> bu<strong>en</strong>os logros. En ocasiones, se <strong>de</strong>b<strong>en</strong> a una car<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> observaciones.16
CAPÍTULO 2. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAObservando la gráfica se ve como evoluciona la mortalidad a lo largo <strong>de</strong>l período <strong>de</strong> estudio.Al año <strong>de</strong>l estudio se pue<strong>de</strong> apreciar una superviv<strong>en</strong>cia <strong>de</strong>l 76,4 %, esa superviv<strong>en</strong>cia<strong>de</strong>sci<strong>en</strong><strong>de</strong> gradualm<strong>en</strong>te hasta llegar al final <strong>de</strong>l estudio, don<strong>de</strong> se ti<strong>en</strong>e una superviv<strong>en</strong>cia<strong>de</strong>l 37,9 %, es <strong>de</strong>cir, durante el estudio se acumula una mortalidad <strong>de</strong>l 62,1 %.En investigaciones médicas, con frecu<strong>en</strong>cia, se quiere comparar la superviv<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> doso más grupos <strong>de</strong> individuos. Dichos grupos pue<strong>de</strong>n diferir respecto a cierto factor, comopue<strong>de</strong> ser un marcador, la edad, el sexo, el tratami<strong>en</strong>to, etc. El efecto que ejerce este factorsobre la superviv<strong>en</strong>cia es lo que interesa conocer. En base a los datos usados como ejemploilustrativo <strong>en</strong> este docum<strong>en</strong>to, interesa repres<strong>en</strong>tar las curvas <strong>de</strong> K-M correspondi<strong>en</strong>tes alos distintos grupos <strong>de</strong> cada sistema <strong>de</strong> puntuación.IPSSSuperviv<strong>en</strong>cia0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0Riesgobajointermedio 1intermedio 2alto0 1 2 3 4 5 6Tiempo (Años)Figura 2.2: Curva Kaplan-Meier correspondi<strong>en</strong>te a los paci<strong>en</strong>tes clasificados mediante elIPSS.En la Figura 2.2 se observan las distintas curvas <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia <strong>de</strong>scritas por los cuatrogrupos pert<strong>en</strong>eci<strong>en</strong>tes a la clasificación mediante el sistema tradicional IPSS. La primeraimpresión que ofrece la gráfica es que existe una mayor c<strong>en</strong>sura <strong>en</strong> los grupos <strong>de</strong> m<strong>en</strong>orriesgo y la exist<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> una leve t<strong>en</strong><strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> agrupación <strong>en</strong>tre las curvas <strong>de</strong> bajo y las <strong>de</strong>alto riesgo, llegando a difer<strong>en</strong>ciarse a simple vista. Se pue<strong>de</strong> apreciar como las curvas <strong>de</strong>K-M <strong>de</strong> los dos grupos <strong>de</strong> m<strong>en</strong>or riesgo sigu<strong>en</strong> trayectorias similares, sin pres<strong>en</strong>tar gran<strong>de</strong>scambios <strong>en</strong> la superviv<strong>en</strong>cia. En cambio, las curvas correspondi<strong>en</strong>tes a los riegos más altospres<strong>en</strong>tan una caída brusca durante el primer año <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to, llegando a alcanzar unaprobabilidad <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia <strong>de</strong>l 20 % aproximadam<strong>en</strong>te, <strong>en</strong> el caso <strong>de</strong>l riesgo alto.17
CAPÍTULO 2. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAIPSS−RSuperviv<strong>en</strong>cia0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0Riesgomuy bajobajointermedioaltomuy alto0 1 2 3 4 5 6Tiempo (Años)Figura 2.3: Curva Kaplan-Meier correspondi<strong>en</strong>te a los paci<strong>en</strong>tes clasificados mediante elIPSS-R.En la Figura 2.3 sigue evi<strong>de</strong>nciándose la agrupación <strong>en</strong>tre las curvas <strong>de</strong> riesgos similares,formando dos gran<strong>de</strong>s grupos. En este caso, como sucedía <strong>en</strong> el caso <strong>de</strong>l sistema IPSS, lascurvas <strong>de</strong> los riegos más bajos pres<strong>en</strong>tan una caída más gradual <strong>en</strong> la superviv<strong>en</strong>cia. Encambio, <strong>en</strong> los riesgos más altos, la caída es más agresiva, sobre todo <strong>en</strong> el primer año <strong>de</strong>seguimi<strong>en</strong>to.18
Capítulo 3Curvas ROCUno <strong>de</strong> los problemas más comunes <strong>en</strong> las ci<strong>en</strong>cias <strong>de</strong> la salud es el <strong>de</strong> clasificación o toma<strong>de</strong> <strong>de</strong>cisiones <strong>clínica</strong>s. La clasificación se lleva a cabo a través <strong>de</strong> pruebas diagnósticasy/o pronósticas, para las cuales es fundam<strong>en</strong>tal conocer su exactitud y precisión. En casocontrario, por ejemplo, un paci<strong>en</strong>te podría ser clasificado como sano cuando <strong>en</strong> realidadpres<strong>en</strong>ta la <strong>en</strong>fermedad.En este caso disponemos <strong>de</strong> dos sistemas pronósticos, IPSS e IPSS-R, capaces <strong>de</strong> <strong>de</strong>terminarel riesgo <strong>de</strong> SMD y <strong>de</strong> pre<strong>de</strong>cir la superviv<strong>en</strong>cia y la progresión a LMA <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tescon esta <strong>en</strong>fermedad. Nuestro objetivo es comprobar si la clasificación propuesta, IPSS-R,es más efici<strong>en</strong>te que el sistema usado hasta el mom<strong>en</strong>to, es <strong>de</strong>cir, si la capacidad discriminatoria<strong>de</strong>l sistema IPSS se ve mejorada por el sistema IPSS-R.La curva ROC (Receiver Operating Characteristic) es una herrami<strong>en</strong>ta <strong>de</strong> uso muy ext<strong>en</strong>didopara evaluar la precisión <strong>de</strong> estos tests. A continuación, proce<strong>de</strong>mos a la <strong>de</strong>scripción<strong>de</strong> una curva ROC y nos c<strong>en</strong>traremos <strong>en</strong> el caso <strong>de</strong> la curva ROC <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te <strong>de</strong>l tiempo,explicando cómo se estima y qué interpretación se <strong>de</strong>riva <strong>de</strong> ella.Para ello <strong>de</strong>bemos com<strong>en</strong>zar dando unas notaciones básicas, como la <strong>de</strong>finición <strong>de</strong> lostérminos s<strong>en</strong>sibilidad y especificidad.3.1. S<strong>en</strong>sibilidad y especificidadLas curvas ROC son muy usadas <strong>en</strong> la <strong>predicción</strong> y clasificación <strong>de</strong> marcadores cuando lavariable respuesta es binaria, <strong>en</strong> este caso la precisión se resume a través <strong>de</strong> las tasas <strong>de</strong>clasificación correctas, <strong>de</strong>finidas como s<strong>en</strong>sibilidad = P {X > c | Y i = 1}, y especificidad= P {X ≤ c | Y i = 0}. Don<strong>de</strong> Y i = 1 si el individuo i pres<strong>en</strong>ta la <strong>en</strong>fermedad y, Y i = 019
CAPÍTULO 3. CURVAS ROCsi está sano. X es el valor <strong>de</strong>l marcador y c es el punto <strong>de</strong> corte o umbral <strong>de</strong> <strong>de</strong>cisión, elcual clasifica como <strong>predicción</strong> positiva (X > c) o <strong>predicción</strong> negativa (X ≤ c).La s<strong>en</strong>sibilidad es <strong>de</strong>finida como la fracción <strong>de</strong> verda<strong>de</strong>ros positivos (FVP) <strong>en</strong>tre el númerototal <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes que pres<strong>en</strong>tan la <strong>en</strong>fermedad. Debemos expecificar que un verda<strong>de</strong>ropositivo es aquel paci<strong>en</strong>te que pres<strong>en</strong>ta la <strong>en</strong>fermedad y ti<strong>en</strong>e un resultado positivo <strong>en</strong> laprueba <strong>clínica</strong>. Por tanto, la (FVP) es la probabilidad <strong>de</strong> clasificar correctam<strong>en</strong>te a unindividuo <strong>en</strong>fermo o, lo que es lo mismo, <strong>de</strong> clasificar a un verda<strong>de</strong>ro positivo (VP).Este parámetro es especialm<strong>en</strong>te importante cuando la <strong>en</strong>fermedad no <strong>de</strong>be pasar <strong>de</strong>sapercibiday/o cuando el pronóstico mejora mucho con un tratami<strong>en</strong>to precoz.S<strong>en</strong>sibilidad =V PV P + F N = F V PLa especificidad es la fracción <strong>de</strong> verda<strong>de</strong>ros negativos (FVN ) <strong>en</strong>tre el número total <strong>de</strong>paci<strong>en</strong>tes que no pres<strong>en</strong>tan la <strong>en</strong>fermedad. Es la probabilidad <strong>de</strong> clasificar correctam<strong>en</strong>tea un individuo sano, es <strong>de</strong>cir, la probabilidad <strong>de</strong> que para un sujeto sano se obt<strong>en</strong>ga unresultado negativo, verda<strong>de</strong>ro negativo (VN ).Este parámetro es importante cuando la <strong>en</strong>fermedad cambia la calidad <strong>de</strong> vida <strong>de</strong>l paci<strong>en</strong>teo las consecu<strong>en</strong>cias <strong>de</strong>l tratami<strong>en</strong>to pue<strong>de</strong>n suponer un riesgo para el paci<strong>en</strong>te, como unaamputación por ejemplo. También es <strong>de</strong> gran importancia cuando no se quiere preocuparinútilm<strong>en</strong>te a algui<strong>en</strong> con un falso positivo.Especificidad =V NV N + F P = F V NEn la Figura 3.1 se recoge la relación <strong>en</strong>tre el resultado <strong>de</strong> una prueba diagnóstica y lapres<strong>en</strong>cia o aus<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> una <strong>en</strong>fermedad. La cantidad <strong>de</strong> sujetos realm<strong>en</strong>te <strong>en</strong>fermos es lasuma <strong>de</strong> los individuos colocados <strong>en</strong> las celdas VP y FN. Los realm<strong>en</strong>te sanos se obti<strong>en</strong><strong>en</strong>sumando los individuos ubicados <strong>en</strong> las celdas VN y FP.Figura 3.1: Refer<strong>en</strong>cias: VP: verda<strong>de</strong>ros positivos, VN: verda<strong>de</strong>ros negativos, FP: falsospositivos y FN: falsos negativos; c es el punto <strong>de</strong> corte.20
CAPÍTULO 3. CURVAS ROCPara clasificar un paci<strong>en</strong>te como positivo o negativo es necesario establecer un punto <strong>de</strong>corte (c) para la probabilidad predictiva. Si la <strong>predicción</strong> es más alta que el punto <strong>de</strong> corte,el paci<strong>en</strong>te será clasificado como positivo, <strong>en</strong> caso contrario, como negativo. Se pue<strong>de</strong>ntomar difer<strong>en</strong>tes puntos <strong>de</strong> corte y repres<strong>en</strong>tar gráficam<strong>en</strong>te los resultados <strong>en</strong> la curvaROC. Existe una zona <strong>de</strong> posibles resultados <strong>de</strong> la prueba para la que la distribución <strong>de</strong>sujetos sanos y <strong>de</strong> sujetos <strong>en</strong>fermos se solapan, serían las zonas FN y FP repres<strong>en</strong>tadas <strong>en</strong>la Figura 3.1. Al mover el punto <strong>de</strong> corte hacia la izquierda se aum<strong>en</strong>ta la probabilidad <strong>de</strong><strong>de</strong>tectar paci<strong>en</strong>tes <strong>en</strong>fermos, es <strong>de</strong>cir, estamos aum<strong>en</strong>tando el número <strong>de</strong> falsos positivos.Si se <strong>de</strong>splaza el punto <strong>de</strong> corte hacia la <strong>de</strong>recha, disminuirán los falsos positivos pero, <strong>en</strong>cambio, aum<strong>en</strong>tará la cantidad <strong>de</strong> falsos negativos. Es <strong>de</strong>cir, un aum<strong>en</strong>to <strong>de</strong> s<strong>en</strong>sibilidadimplica una disminución <strong>de</strong> la especificidad, y viceversa.3.2. Descripción <strong>de</strong> una curva ROCEsta curva aporta información completa sobre el conjunto <strong>de</strong> todas las posibles combinaciones<strong>de</strong> las tasas <strong>de</strong> verda<strong>de</strong>ros positivos y falsos positivos. Una curva ROC se sueledibujar para visualizar y seleccionar clasificadores basados <strong>en</strong> su r<strong>en</strong>dimi<strong>en</strong>to (véase Fawcett(2006)). Se trata <strong>de</strong> gráficos bidim<strong>en</strong>sionales <strong>en</strong> los cuales se dibuja la tasa, o fracción,<strong>de</strong> verda<strong>de</strong>ros positivos (s<strong>en</strong>sibilidad) <strong>en</strong> el eje vertical, y la tasa <strong>de</strong> falsos positivos (1 -especificidad) <strong>en</strong> el eje horizontal, Figura 3.2. Así mismo, un gráfico ROC repres<strong>en</strong>ta elequilibrio relativo <strong>en</strong>tre verda<strong>de</strong>ros positivos y falsos negativos. Si<strong>en</strong>do el vértice (0, 1),vértice superior izquierdo, el repres<strong>en</strong>tante <strong>de</strong> la clasificación perfecta. Por el contrario, larecta con ángulo <strong>de</strong> 45 grados repres<strong>en</strong>ta la no información, es <strong>de</strong>cir, el mo<strong>de</strong>lo no aportainformación sobre la clasificación <strong>de</strong>l marcador.Figura 3.2: Curva ROC.21
CAPÍTULO 3. CURVAS ROC3.2.1. Construcción <strong>de</strong> la curva ROCExist<strong>en</strong> diversos métodos para la construcción <strong>de</strong> las curvas ROC, los cuales <strong>de</strong>p<strong>en</strong><strong>de</strong>n<strong>de</strong>l tipo <strong>de</strong> datos que se manej<strong>en</strong>. Los datos clínicos pue<strong>de</strong>n ser discretos o continuos. Lamayoría <strong>de</strong> los datos <strong>de</strong> laboratorio son continuos pero, también es muy frecu<strong>en</strong>te agruparlos datos continuos <strong>en</strong> categorías or<strong>de</strong>nadas para resumir la información y simplificar loscálculos. O pue<strong>de</strong> suce<strong>de</strong>r, como <strong>en</strong> este caso, que la variable respuesta sea discreta. Enel caso <strong>de</strong>l SMD, la clasificación <strong>de</strong> los individuos se lleva a cabo a través <strong>de</strong> los sistemaspronósticos IPSS e IPSS-R, variables respuestas, los cuales son variables discretas.Para construír la curva ROC se empieza por calcular los puntos <strong>de</strong> s<strong>en</strong>sibilidad = F V Py 1 − especificidad = F F P para todos los posibles puntos <strong>de</strong> corte, c, <strong>de</strong> la prueba. Sise tratara <strong>de</strong> una escala continua, estos puntos serían todos los valores observados, <strong>en</strong>cambio, si los resultados han sido agrupados <strong>en</strong> intervalos, los puntos <strong>de</strong> corte son loslímites <strong>de</strong> estos intervalos. Por último, si la escala es discreta, los puntos <strong>de</strong> corte sontodos los posibles valores <strong>de</strong> la escala. Hay que t<strong>en</strong>er <strong>en</strong> cu<strong>en</strong>ta que se <strong>de</strong>be consi<strong>de</strong>rarcomo otro punto <strong>de</strong> corte el punto −∞. En este caso, al tratarse <strong>de</strong> marcadores discretos,la unión <strong>de</strong> los puntos no dará lugar a una curva difer<strong>en</strong>ciable como <strong>en</strong> el caso <strong>de</strong> unmarcador continuo, sinó que dará lugar a un polígono. Los puntos (0, 0) y (1, 1) siemprepert<strong>en</strong>ec<strong>en</strong> a la curva ROC.Cada punto <strong>de</strong> corte c origina un punto difer<strong>en</strong>te <strong>en</strong> el espacio ROC, que repres<strong>en</strong>ta unpar (F F P, F V P ) = (1−especificidad(c), s<strong>en</strong>sibilidad(c)), los cuales <strong>de</strong>fin<strong>en</strong> la curva ROC.3.2.2. Curva ROC <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te <strong>de</strong>l tiempoNuestro propósito es dar una <strong>predicción</strong> a cierto tiempo. Por lo tanto es necesario t<strong>en</strong>er <strong>en</strong>cu<strong>en</strong>ta la variable temporal involucrada <strong>en</strong> el estudio. La curva ROC es insufici<strong>en</strong>te, por esemotivo se consi<strong>de</strong>ran las curvas ROC <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo, <strong>de</strong>notadas como ROC(t)(véase Heagerty et al. (2000)). De esta forma son necesarias nuevas <strong>de</strong>finiciones parala s<strong>en</strong>sibilidad y especificidad <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo, fuertem<strong>en</strong>te ligadas al concepto<strong>de</strong> máxima verosimilitud. Las medidas <strong>de</strong> precisión pue<strong>de</strong>n ser usadas para calcular lascurvas ROC para un tiempo específico. Heagerty propone dos tipos <strong>de</strong> estimadores paralas curvas ROC, los cuales son válidos <strong>en</strong> pres<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> datos c<strong>en</strong>surados.Cuando la variable respuesta <strong>de</strong>p<strong>en</strong><strong>de</strong> <strong>de</strong>l tiempo, se pue<strong>de</strong> repres<strong>en</strong>tar la curva ROC(t)como s<strong>en</strong>sibilidad(t) vs. 1-especificidad(t). Las <strong>de</strong>finiciones propuestas por Heagerty parael caso <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te <strong>de</strong>l tiempo son:S<strong>en</strong>sibilidad(c, t) = P {X > c | D(t) = 1} = s 1 (c, t)Especificidad(c, t) = P {X ≤ c | D(t) = 0} = 1 − s 0 (c, t)22
CAPÍTULO 3. CURVAS ROCSi<strong>en</strong>do X el marcador y D i (t) = 1 el indicador <strong>de</strong> que el individuo i ha sufrido un ev<strong>en</strong>toprevio al instante t y c el punto <strong>de</strong> corte.3.2.3. Área bajo la curvaEl área bajo la curva, <strong>de</strong>notada como AUC, es conocida como un repres<strong>en</strong>tante <strong>de</strong> lamedida <strong>de</strong> concordancia <strong>en</strong>tre el marcador y el indicador <strong>de</strong> la <strong>en</strong>fermedad. En curvas<strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo, el AUC(t) estima la capacidad <strong>de</strong> distinguir o <strong>de</strong> discriminar<strong>en</strong>tre <strong>en</strong>fermos y no <strong>en</strong>fermos, <strong>en</strong> este caso, la capacidad discriminatoria <strong>de</strong> cada sistemapronóstico <strong>en</strong> un cierto tiempo t. Se <strong>de</strong>fine como:AUC(t) =∫ 10ROC t (p)dpdon<strong>de</strong> p ∈ [0, 1] <strong>de</strong>nota la fracción <strong>de</strong> falsos positivos.Si el área bajo la curva valiese 1, es <strong>de</strong>cir, valiese el 100 %, la prueba sería perfecta, ya queclasificaría al 100 % <strong>de</strong> los <strong>en</strong>fermos como <strong>en</strong>fermos (VP) y al 100 % <strong>de</strong> los sanos comosanos (VN ). En este caso no exist<strong>en</strong> FP ni FN. En cambio, si el área bajo la curva valiese0.5 estaría discriminando un 50 %, es <strong>de</strong>cir, existiría la misma probabilidad <strong>de</strong> clasificara un <strong>en</strong>fermo como <strong>en</strong>fermo que como sano. Un área <strong>de</strong> 0.5 bajo la curva equivale a nodiscriminar y, se interpreta como una prueba “no informativa”.3.3. Estimación <strong>de</strong> las curvas ROCLa estimación <strong>de</strong> las curvas ROC correspondi<strong>en</strong>tes a cada sistema pronóstico se lleva acabo, <strong>de</strong> forma muy s<strong>en</strong>cilla, usando las curvas Kaplan-Meier diponibles para cada grupo(ver capítulo 2), junto con las <strong>de</strong>finiciones dadas por Heagerty y otros (2000) para laconstrucción <strong>de</strong> los pares (F F P, F V P ).Se empieza <strong>de</strong>fini<strong>en</strong>do la función bivariante S(c, t) = P (X > c, T > t). Consi<strong>de</strong>ramosŜ(c, t) el estimador propuesto por Akitas (1994) para la superviv<strong>en</strong>cia, <strong>de</strong>finido <strong>de</strong> lasigui<strong>en</strong>te manera:Ŝ(c, t) = 1 ∑Ŝ(t | X = X i )I{X i > c}nidon<strong>de</strong> Ŝ(t | X = X i) es el estimador a<strong>de</strong>cuado <strong>de</strong> la función <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia condicionaly, c es el punto <strong>de</strong> corte correspondi<strong>en</strong>te al grupo <strong>de</strong>l marcador a estudio. En nuestro caso,don<strong>de</strong> el marcador toma un conjunto discreto <strong>de</strong> valores, el estimador se pue<strong>de</strong> obt<strong>en</strong>er23
CAPÍTULO 3. CURVAS ROC<strong>de</strong> manera s<strong>en</strong>cilla mediante la sigui<strong>en</strong>te expresión:Ŝ(c, t) = 1 k∑n j I{j > c}Ŝj(t)nj=1si<strong>en</strong>do k el número <strong>de</strong> valores posibles <strong>de</strong>l marcador (cuatro para el IPSS y cinco parael IPSS-R), n j el número <strong>de</strong> individuos que toman el valor j <strong>de</strong>l marcador y Ŝj(t) elestimador Kaplan-Meier <strong>de</strong> la superviv<strong>en</strong>cia para el grupo <strong>de</strong> individuos con valor j <strong>en</strong> elmarcador.Sigui<strong>en</strong>do esta notación po<strong>de</strong>mos <strong>de</strong>finir Ŝ(t) = Ŝ(−∞, t), que sería una estimación <strong>de</strong>la función <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia como promedio <strong>de</strong> los estimadores Kaplan-Meier para cadavalor <strong>de</strong>l marcador.La s<strong>en</strong>sibilidad a un tiempo t se pue<strong>de</strong> expresar así:P {X > c | D(t) = 1} =P {X > c, D(t) = 1}P {D(t) = 1}El <strong>de</strong>nominador <strong>de</strong> la expresión anterior se pue<strong>de</strong> reescribir como:mi<strong>en</strong>tras que el numerador admite la expresión(3.1)P {D(t) = 1} = P {T ≤ t} = 1 − S(t) (3.2)P {X > c, D(t) = 1} = P {X > c, T ≤ t} = P {X > c} − P {X > c, T > t} (3.3)De esta manera es posible estimar la s<strong>en</strong>sibilidad a un tiempo t sustituy<strong>en</strong>do el numeradory el <strong>de</strong>nominador <strong>de</strong> la expresión (3.1) por versiones empíricas <strong>de</strong> los términos a la <strong>de</strong>recha<strong>en</strong> (3.2) y (3.3). Como resultado, se obti<strong>en</strong>e el sigui<strong>en</strong>te estimador <strong>de</strong> la s<strong>en</strong>sibilidad a untiempo t:̂P {X > c | D(t) = 1} = {1 − ̂F x (c)} − Ŝ(c, t)1 − Ŝ(t)don<strong>de</strong> ̂F x repres<strong>en</strong>ta la distribución empírica <strong>de</strong> los valores observados <strong>de</strong>l marcador,X 1 , . . . , X n .De manera similar la especificidad se pue<strong>de</strong> estimar así:Especificidad = ̂P Ŝ(c, t){X ≤ c | D(t) = 0} = 1 −Ŝ(t)3.4. Resultados para los datos <strong>de</strong> SMDEl objectivo <strong>de</strong> este capítulo es analizar la capacidad discriminatoria <strong>de</strong> ambos sistemaspronósticos mediante curvas ROC, es <strong>de</strong>cir, ver como <strong>de</strong> bu<strong>en</strong>os son los marcadores distingui<strong>en</strong>do<strong>en</strong>tre aquellos individuos que han sufrido el ev<strong>en</strong>to <strong>en</strong> un instante previo al24
CAPÍTULO 3. CURVAS ROCtiempo t y, los que no han sufrido el ev<strong>en</strong>to <strong>en</strong> ese período. La discriminación <strong>de</strong> cada sistemapronóstico es fácil <strong>de</strong> visualizar mediante los gráficos <strong>de</strong> las correspondi<strong>en</strong>tes curvasROC. Al tratarse <strong>de</strong> datos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia, <strong>de</strong>bemos usar curvas ROC <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>ltiempo, prefijando los tiempos t <strong>de</strong> interés. En este caso se hac<strong>en</strong> tres cortes <strong>en</strong> el tiempo(1 , 3 y 5 años ó lo que es lo mismo, 365, 1095 y 1825 días), para resumir la evolución <strong>de</strong>lpronóstico <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia a cierto tiempo.Una vez fijados los tiempos a interés, es necesario <strong>de</strong>terminar los puntos <strong>de</strong> corte. Enel caso <strong>de</strong> los datos disponibles, los puntos <strong>de</strong> corte para el marcador IPSS toman losvalores {0, 1, 2, 3}, correspondi<strong>en</strong>tes a los valores que toma el marcador. En el caso <strong>de</strong>lmarcador IPSS-R, los puntos <strong>de</strong> corte toman los valores {1, 2, 3, 4, 5}. A estos valores hayque añadirles el valor −∞, punto <strong>de</strong> corte común a todas las curvas ROC que da lugar alpar (1,1) <strong>en</strong> el espacio ROC.El sigui<strong>en</strong>te paso es calcular el conjunto <strong>de</strong> verda<strong>de</strong>ros positivos y falsos positivos para laconstrucción <strong>de</strong> la curva ROC(t) <strong>en</strong> cada instante t.Los resultados obt<strong>en</strong>idos para el sistema pronóstico IPSS se muestran <strong>en</strong> la Tabla 3.1.c = 0 c = 1 c = 2 c = 3s<strong>en</strong>s (c,t) 0.86 0.44 0.11 0t = 365 espec (c,t) 0.51 0.87 0.98 11- espec (c,t) 0.49 0.13 0.02 0(s<strong>en</strong>s, 1- espec) (0.86, 0.49) (0.44, 0.13) (0.11, 0.02) (0, 0)s<strong>en</strong>s (c,t) 0.71 0.33 0.08 0t = 1095 espec (c,t) 0.54 0.92 0.99 11- espec (c,t) 0.46 0.08 0.01 0(s<strong>en</strong>s, 1- espec) (0.71, 0.46) (0.33, 0.08) (0.08, 0.01) (0, 0)s<strong>en</strong>s (c,t) 0.71 0.31 0.07 0t = 1825 espec (c,t) 0.58 0.96 0.99 11- espec (c,t) 0.42 0.04 0.01 0(s<strong>en</strong>s, 1- espec) (0.71, 0.42) (0.31, 0.04) (0.07, 0.01) (0, 0)Tabla 3.1: Conjunto <strong>de</strong> verda<strong>de</strong>ros positivos y falsos positivos para el sistema pronósticoIPSS, si<strong>en</strong>do t = 365, 1095 y 1825 días.Las curvas ROC <strong>en</strong> el tiempo t serán el resultado <strong>de</strong> la unión <strong>de</strong> los conjuntos <strong>de</strong> puntosobt<strong>en</strong>idos, dando lugar a las curvas repres<strong>en</strong>tadas <strong>en</strong> la Figura 3.3.25
CAPÍTULO 3. CURVAS ROCSistema pronóstico IPSSVP0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0t = 1 añot = 3 añost = 5 años0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0FPFigura 3.3: Curvas ROC <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo correspondi<strong>en</strong>tes al sistema pronósticoIPSS <strong>en</strong> los tiempos t = 1, 3 y 5 años.Los resultados para el sistema pronóstico IPSS-R se muestran <strong>en</strong> la Tabla 3.2.c = 1 c = 2 c = 3 c = 4 c = 5s<strong>en</strong>s (c,t) 0.95 0.74 0.44 0.21 0t = 365 espec (c,t) 0.25 0.75 0.90 0.95 11- espec (c,t) 0.75 0.25 0.10 0.04 0(s<strong>en</strong>s, 1- espec) (0.95, 0.75) (0.74, 0.25) (0.44, 0.10) (0.21, 0.04) (0, 0)s<strong>en</strong>s (c,t) 0.89 0.55 0.33 0.15 0t = 1095 espec (c,t) 0.29 0.79 0.95 0.98 11- espec (c,t) 0.71 0.21 0.05 0.02 0(s<strong>en</strong>s, 1- espec) (0.89, 0.71) (0.55, 0.21) (0.33, 0.05) (0.15, 0.02) (0, 0)s<strong>en</strong>s (c,t) 0.88 0.50 0.30 0.13 0t = 1825 espec (c,t) 0.35 0.84 0.98 1 11- espec (c,t) 0.65 0.16 0.02 0.00 0(s<strong>en</strong>s, 1- espec) (0.88, 0.65) (0.50, 0.16) (0.30, 0.02) (0.13 0.00) (0, 0)Tabla 3.2: Conjunto <strong>de</strong> verda<strong>de</strong>ros positivos y falsos positivos para el sistema pronósticoIPSS-R, si<strong>en</strong>do t = 365, 1095 y 1825 días.Las curvas resultantes para el sistema pronóstico IPSS-R se v<strong>en</strong> repres<strong>en</strong>tadas <strong>en</strong> la Figura3.4. Se pue<strong>de</strong> ver que las curvas no son líneas difer<strong>en</strong>ciables. Se observa que las curvas26
CAPÍTULO 3. CURVAS ROCdan lugar a polígonos, por tratarse <strong>de</strong> marcadores discretos.Sistema pronóstico IPSS−RVP0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0t = 1 añot = 3 añost = 5 años0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0FPFigura 3.4: Curvas ROC <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo correspondi<strong>en</strong>tes al sistema pronósticoIPSS-R <strong>en</strong> los tiempos t = 1, 3 y 5 años.En la Tabla 3.3 se muestra el AUC correspondi<strong>en</strong>te a cada sistema pronóstico <strong>en</strong> lostiempos t = 1, 3 y 5 años años. Se ti<strong>en</strong>e que el AUC <strong>en</strong> cada instante t, sufre un ligeroaum<strong>en</strong>to <strong>en</strong> el sistema pronóstico IPSS-R fr<strong>en</strong>te al tradicional.IPSS IPSS-Rt = 1 año 74.29 76.77t = 3 años 66.64 71.47t = 5 años 67.23 71.30Tabla 3.3: Resum<strong>en</strong> AUC(t) para cada sistema pronóstico.Una vez calculada la AUC <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te <strong>de</strong>l tiempo t, otra medida discriminatoria muyútil es la conocida como área integrada bajo la curva, (iauc), <strong>en</strong> el instante t. El test<strong>de</strong> Wilcoxon para muestras <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes (véase Kains et al. (2008)) permite el contraste<strong>en</strong>tre dos áreas bajo la curva para un tiempo t <strong>de</strong>terminado. Como hipótesis nula seconsi<strong>de</strong>ra que el AUC <strong>de</strong>l nuevo marcador no supera el AUC <strong>de</strong>l tradicional. El contrastees el sigui<strong>en</strong>te:{H0 : AUC 2 (t) ≤ AUC 1 (t)H 1 : AUC 2 (t) > AUC 1 (t)27
CAPÍTULO 3. CURVAS ROCLos resultados otorgados por este test se v<strong>en</strong> reflejados <strong>en</strong> la Tabla 3.4. El test concluyeque para tiempos pequeños, no exist<strong>en</strong> difer<strong>en</strong>cias estadísticas <strong>en</strong>tre ambos sistemaspronósticos, es <strong>de</strong>cir, la nueva propuesta no mejora al marcador tradicional. En cambio,según avanza el tiempo, se prueba que exist<strong>en</strong> difer<strong>en</strong>cias estadísticas <strong>en</strong>tre el sistemaIPSS y el sistema IPSS-R, evi<strong>de</strong>nciando una mayor área bajo la curva para el sistemaIPSS-R.IPSS IPSS-R p-valort = 1 año 72.51 72.21 0.96t = 3 años 70.69 72.84 4.37e-117t = 5 años 69.92 72.74 3.63e-258Tabla 3.4: Resultados <strong>de</strong>l test <strong>de</strong> Wilcoxon para ambos sistemas pronósticos.Hasta el mom<strong>en</strong>to se han mostrado las curvas ROC para tiempos concretos pero, tambiénes interesante ver la evolución <strong>de</strong> dichas curvas para cada sistema pronóstico a lo largo <strong>de</strong>lperíodo <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to, verificando los resultados mostrados anteriorm<strong>en</strong>te. Esta visualizaciónes posible dibujando el valor <strong>de</strong> área bajo cada curva para cada tiempo t duranteel período <strong>de</strong> estudio, que se muestra <strong>en</strong> la Figura 3.5.AUCs <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo basadas<strong>en</strong> los marcadores IPSS e IPSS−RAUC0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0IPSSIPSS−R0 500 1000 1500 2000Tiempo (días)Figura 3.5: AUCs correspondi<strong>en</strong>tes a cada sistema pronóstico <strong>en</strong> cada instante durante elperíodo <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to.Así, <strong>en</strong> la Figura 3.5 se observa que al comi<strong>en</strong>zo <strong>de</strong>l seguimi<strong>en</strong>to existe solapami<strong>en</strong>to <strong>en</strong>trelos dos sistemas. En cambio, a partir <strong>de</strong>l primer año <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to, aproximadam<strong>en</strong>te,comi<strong>en</strong>zan a existir difer<strong>en</strong>cias <strong>en</strong>tre ambos sistemas <strong>de</strong> puntuaciones, posicionándose elsistema <strong>de</strong> pronóstico IPSS-R sobre el sistema tradicional.28
Capítulo 4Evaluación <strong>de</strong> los mo<strong>de</strong>los <strong>de</strong>pronósticoEs fundam<strong>en</strong>tal evaluar el r<strong>en</strong>dimi<strong>en</strong>to <strong>de</strong> los marcadores. Con este propósito, se <strong>de</strong>sarrollarondiversas medidas <strong>de</strong> evaluación que se pue<strong>de</strong>n agrupar <strong>en</strong> tres gran<strong>de</strong>s categorías:medidas <strong>de</strong> ajuste g<strong>en</strong>eral, medidas <strong>de</strong> calibración y medidas <strong>de</strong> discriminación. Para unarevisión <strong>de</strong>tallada <strong>de</strong> este tema, se pue<strong>de</strong> consultar Steyerberg (2009).4.1. Ajuste g<strong>en</strong>eral: Puntuación <strong>de</strong> BrierEntre los parámetros más usados para evaluar el mo<strong>de</strong>lo están las medidas <strong>de</strong> r<strong>en</strong>dimi<strong>en</strong>toglobal, don<strong>de</strong> <strong>de</strong>stacan el estadístico R 2 y el sistema <strong>de</strong> puntuaciones <strong>de</strong> Brier (véase Brier(1950)). Nos c<strong>en</strong>traremos <strong>en</strong> la puntuación <strong>de</strong> Brier.La puntuación <strong>de</strong> Brier fue <strong>de</strong>sarrollada para la <strong>predicción</strong> <strong>de</strong> la inexactitud <strong>de</strong> las prediccionesmetereológicas. Más tar<strong>de</strong> se ext<strong>en</strong>dió para ser utilizada como una medida <strong>de</strong>precisión <strong>en</strong> problemas <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia con pres<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura (véase Graf y otros(1999)). Esta medida pres<strong>en</strong>ta difer<strong>en</strong>te <strong>de</strong>finición <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>do <strong>de</strong> la exist<strong>en</strong>cia o no <strong>de</strong>c<strong>en</strong>sura <strong>en</strong> los datos.Dado un tiempo t, la puntuación <strong>de</strong> Brier para un solo sujeto se <strong>de</strong>fine como el cuadrado<strong>de</strong> la difer<strong>en</strong>cia <strong>en</strong>tre el estado <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia observada y la <strong>predicción</strong> basada <strong>en</strong> elmo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia planteado <strong>en</strong> el tiempo t,BS(t, Ŝ) = E(Y i(t) − Ŝ(t | X i)) 2 (4.1)don<strong>de</strong> Y i = I{T i > t} indica el verda<strong>de</strong>ro estado <strong>de</strong>l sujeto i, Ŝ(t | X i) es la estimación<strong>de</strong> la probabilidad <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia <strong>en</strong> el tiempo t para el sujeto i y X i es el marcador29
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICOcorrespondi<strong>en</strong>te. En la expresión (4.1) se <strong>de</strong>fine la puntuación <strong>de</strong> Brier como el error <strong>de</strong><strong>predicción</strong> esperado <strong>en</strong> un cierto tiempo.Al consi<strong>de</strong>rar el caso <strong>en</strong> el que se observa c<strong>en</strong>sura <strong>en</strong> los datos, la expresión para el cálculo<strong>de</strong> la puntuación <strong>de</strong> Brier pasa a ser una pon<strong>de</strong>ración <strong>de</strong> la expresión para el caso sinc<strong>en</strong>sura, expresión (4.1).Sea G(t) = P (C > t) la función <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia para la c<strong>en</strong>sura, es <strong>de</strong>cir, la probabilidad<strong>de</strong> estar libre <strong>de</strong> c<strong>en</strong>sura hasta el mom<strong>en</strong>to t. Se <strong>de</strong>nota Ĝ(t) como el estimador Kaplan-Meier <strong>de</strong> G(t). En estas condiciones, se <strong>de</strong>fine la puntuación <strong>de</strong> Brier <strong>de</strong> la sigui<strong>en</strong>teforma:BS(t | Ŝ) = 1 n∑i=1,...,n⎧⎪⎨⎪⎩(0−Ŝ(t|X i)) 2Ĝ(Z i )(1−Ŝ(t|X i)) 2Ĝ(t), Z i ≤ t, δ i = 1, Z i > t0, Z i ≤ t, δ i = 0don<strong>de</strong> 1/Ĝ(Z i) es el peso consi<strong>de</strong>rado si ocurre el ev<strong>en</strong>to antes <strong>de</strong>l tiempo t y,el ev<strong>en</strong>to ocurre <strong>de</strong>spués <strong>de</strong>l tiempo t.1/Ĝ(t) siLa puntuación <strong>de</strong> Brier integrada (IBS) es una medida g<strong>en</strong>eral que resume el error <strong>de</strong><strong>predicción</strong> hasta el instante t. Su <strong>de</strong>finición vi<strong>en</strong>e dada por:IBS = 1 T∫ T0BS(t | Ŝ)dtSe trata <strong>de</strong> una puntuación para evaluar la bondad <strong>de</strong> las funciones <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>ciaprevistas <strong>de</strong> todas las observaciones <strong>en</strong> cada tiempo t <strong>en</strong>tre 0 y T si<strong>en</strong>do T = max(Z i ), (i =1, ..., n) para cada intervalo <strong>de</strong> tiempo consi<strong>de</strong>rado. Se basa <strong>en</strong> la <strong>predicción</strong> <strong>de</strong> las curvas<strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia. Toma valores <strong>en</strong>tre 0, para un mo<strong>de</strong>lo perfecto, y 0.25, indicando que elmo<strong>de</strong>lo no aporta información. Es <strong>de</strong>cir, cuanto m<strong>en</strong>or sea la puntuación <strong>de</strong> Brier, mejoresserán las predicciones, <strong>de</strong>l mismo modo, cuanto m<strong>en</strong>or sea el valor <strong>de</strong>l IBS, m<strong>en</strong>or será elerror <strong>de</strong> <strong>predicción</strong> cometido a lo largo <strong>de</strong>l período <strong>de</strong> tiempo <strong>de</strong>finido, por lo tanto, losresultados obt<strong>en</strong>idos serán más precisos.30
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICOFigura 4.1: Repres<strong>en</strong>tación <strong>de</strong> las puntuaciones <strong>de</strong> Brier para cada sistema pronóstico.En la Figura 4.1 se repres<strong>en</strong>ta la puntuación <strong>de</strong> Brier para cada tiempo t. No se repres<strong>en</strong>tael período <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to por completo ya que, a partir <strong>de</strong>l instante t = 1825 días, seti<strong>en</strong><strong>en</strong> m<strong>en</strong>os observaciones. Al observar la Figura 4.1 se concluye que las puntuaciones<strong>de</strong> Brier son muy cercanas para ambos sistemas <strong>en</strong> tiempos pequeños. En el instantet = 400 aproximadam<strong>en</strong>te, se aprecia un cruce <strong>en</strong>tre las dos puntuaciones, pasando aestar por <strong>en</strong>cima la puntuación correspondi<strong>en</strong>te al sistema pronóstico IPSS. Por lo tanto,se ti<strong>en</strong><strong>en</strong> mejores predicciones con el nuevo sistema propuesto. En la Tabla 4.1 se resumeesta información <strong>de</strong> forma más <strong>de</strong>tallada.t = 365 días t = 1095 días t = 1825 díasIPSS 0.103 0.168 0.188IPSS-R 0.103 0.161 0.179Tabla 4.1: Puntuación <strong>de</strong> Brier integrada para ambos sistemas pronósticos.Lo que se observa <strong>en</strong> esta tabla es el valor <strong>de</strong> la puntuación <strong>de</strong> Brier integrada tomandocomo tiempos máximos tres puntos <strong>de</strong> corte <strong>en</strong> la escala temporal (365, 1095 y 1825 días).4.2. DiscriminaciónLa discriminación es la capacidad <strong>de</strong>l mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> asignar el resultado correcto a un par <strong>de</strong>sujetos seleccionados al azar; <strong>en</strong> otras palabras, permite distinguir <strong>en</strong>tre los que <strong>de</strong>sarrollaránel ev<strong>en</strong>to y los que no lo harán.31
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICOEste concepto indica cómo <strong>de</strong> eficaz es el mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> <strong>predicción</strong> discriminando a los individuosque realizan el ev<strong>en</strong>to fr<strong>en</strong>te a los individuos que no realizan el ev<strong>en</strong>to.La medida <strong>de</strong> discriminación más frecu<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>te utilizada para mo<strong>de</strong>los <strong>de</strong> error normaly resultado binario es el área bajo la curva (AUC). Su equival<strong>en</strong>te para datos con observacionesc<strong>en</strong>suradas o mo<strong>de</strong>los <strong>de</strong> regresión no logística es el índice <strong>de</strong> concordancia,índice C, (véase Harrell y otros (2001)). En el caso logístico, coinci<strong>de</strong>n ambas medidas <strong>de</strong>discriminación.En pres<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> datos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia, el índice C es una g<strong>en</strong>eralización <strong>de</strong> las AUC(t),vistas <strong>en</strong> el capítulo 3. En este capítulo nos c<strong>en</strong>traremos <strong>en</strong> el índice <strong>de</strong> concordancia.4.2.1. Índice <strong>de</strong> concordancia CEl índice C calcula la probabilidad <strong>de</strong> que, para un par <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes comparables elegidosal azar, el paci<strong>en</strong>te con probabilidad <strong>de</strong> riesgo más alta experim<strong>en</strong>te un ev<strong>en</strong>to antes queel paci<strong>en</strong>te con m<strong>en</strong>or riesgo. Hasta el mom<strong>en</strong>to habíamos hablado <strong>de</strong> medidas a ciertotiempo pero, el índice C se trata <strong>de</strong> una medida global muy relacionada con el AUC.Para <strong>en</strong>t<strong>en</strong><strong>de</strong>r la relación exist<strong>en</strong>te <strong>en</strong>tre esta medida <strong>de</strong> discriminación global y el AUCcuando las curvas ROC no son <strong>de</strong>p<strong>en</strong><strong>de</strong>ndi<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo, se toman dos observacionesin<strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes (X i , i ) y (X j , j ) don<strong>de</strong>, X i , X j son los valores <strong>de</strong>l marcador para los paci<strong>en</strong>tesi, j, con i, j ∈ [1, n] si<strong>en</strong>do i ≠ j. i es el indicador <strong>de</strong> que un paci<strong>en</strong>te pres<strong>en</strong>te la <strong>en</strong>fermedad( i = 1) o no la pres<strong>en</strong>te ( i = 0).Por <strong>de</strong>finición, C = P {X i > X j | i = 1, j = 0}.Los supuestos anteriores implican que la medida <strong>de</strong> concordancia C es una medida pon<strong>de</strong>rada<strong>de</strong>l área bajo la curva ROC para plazos <strong>de</strong> tiempo fijados. Entonces se pue<strong>de</strong>expresar <strong>de</strong> la sigui<strong>en</strong>te forma:∫C = AUC(t)w(t)dtsi<strong>en</strong>do w(t) = 2 · f(t) · S(t) la función <strong>de</strong> pon<strong>de</strong>ración.Llegando así a verificar la relación <strong>en</strong>tre ambas medidas.tA continuación pres<strong>en</strong>tamos los resultados para el índice C <strong>en</strong> el caso <strong>de</strong>l SMD. El softwarelibre R nos permite calcular este índice usando el paquete survcomp, el cual toma comorefer<strong>en</strong>cias Harrell (2001) y P<strong>en</strong>cina y D’Agostino (2004).Para el cálculo <strong>de</strong>l índice C <strong>de</strong>finimos la sigui<strong>en</strong>te ecuación usada <strong>en</strong> el paquete citado32
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICOanteriorm<strong>en</strong>te:C =∑i,j∈ϖ I{x i > x j }| ϖ |don<strong>de</strong> ϖ es el conjunto <strong>de</strong> todos los pares <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes i, j que cumpl<strong>en</strong> una <strong>de</strong> lassigui<strong>en</strong>tes condiciones:1. ambos paci<strong>en</strong>tes i, j experim<strong>en</strong>taron un ev<strong>en</strong>to y, Z i < Z j con i, j ∈ [1, n], si<strong>en</strong>doi ≠ j y n el tamaño muestral.2. sólo el paci<strong>en</strong>te i experim<strong>en</strong>tó un ev<strong>en</strong>to y, Z i < c j .En el caso <strong>de</strong> la <strong>predicción</strong> <strong>de</strong>l grupo <strong>de</strong> riesgo, se <strong>de</strong>be incluir una condición adicional:las predicciones <strong>de</strong> riesgo <strong>de</strong>b<strong>en</strong> ser difer<strong>en</strong>tes para los paci<strong>en</strong>tes i, j.Los errores estándar, los intervalos <strong>de</strong> confianza y los p-valores para el índice C se calculanasumi<strong>en</strong>do normalidad asintótica (véase P<strong>en</strong>cina y D’Agostino (2004)), Tabla 4.2.Ĉ se IC(95 %) p − valorIPSS 0.745 0.025 (0.696, 0.794) 9.18e-23IPSS-R 0.748 0.024 (0.701, 0.795) 4.25e-25Tabla 4.2: Índice <strong>de</strong> concordancia, error estándar, intervalo <strong>de</strong> confianza al 95 % y p-valorpara cada sistema pronóstico.Como se observa <strong>en</strong> la Tabla 4.2, ambos sistemas pronósticos pres<strong>en</strong>tan índices <strong>de</strong> concordanciasimilares, con intervalos <strong>de</strong> confianza al 95 % estadísticam<strong>en</strong>te significativos. Elíndice C <strong>de</strong>l sistema pronóstico IPSS-R supera levem<strong>en</strong>te al índice C para el sistema tradicional.El sigui<strong>en</strong>te paso es verificar si esta difer<strong>en</strong>cia es significativa. Para la comparación<strong>en</strong>tre ambos índices pert<strong>en</strong>eci<strong>en</strong>tes a los mismos datos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia se emplea el test<strong>de</strong> Stu<strong>de</strong>nt para muestras <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes. Como hipótesis a contrastar se consi<strong>de</strong>ra que elíndice <strong>de</strong> concordancia para el IPSS-R es superior al índice C para el IPSS. El resultadoes un p − valor = 0,419 > 0,05, por lo tanto, no exist<strong>en</strong> difer<strong>en</strong>cias significativas <strong>en</strong>tre losíndices C.Tras consi<strong>de</strong>rar las medidas discriminatorias adoptadas hasta el mom<strong>en</strong>to, AUC(t) e índiceC, se pue<strong>de</strong> <strong>de</strong>cir que la nueva propuesta, IPSS-R, mejora al sistema pronóstico tradicional,aunque el índice C no pres<strong>en</strong>te una mejoría estadísticam<strong>en</strong>te significativa.33
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICO4.3. ReclasificaciónPara apreciar el r<strong>en</strong>dimi<strong>en</strong>to <strong>de</strong> un mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia es importante evaluar su capacidadpredictiva. Actualm<strong>en</strong>te exist<strong>en</strong> nuevas medidas que aportan información adicionala lo visto hasta el mom<strong>en</strong>to, Cook (2008) propuso el uso <strong>de</strong> tablas <strong>de</strong> reclasificación yfinalm<strong>en</strong>te, P<strong>en</strong>cina y D’Agostino y otros (2011), amplian esta i<strong>de</strong>a <strong>de</strong> reclasificación proponi<strong>en</strong>dodos nuevas medidas para cuantificar el grado <strong>de</strong> reclasificación correcta: mejoraneta <strong>de</strong> reclasificación (NRI) y mejorami<strong>en</strong>to integral <strong>de</strong> la discriminación (IDI).En este caso nos c<strong>en</strong>traremos <strong>en</strong> la medida <strong>de</strong> mejora neta <strong>de</strong> reclasificación.4.3.1. Mejora neta <strong>de</strong> reclasificaciónEl NRI, o mejora neta <strong>de</strong> reclasificación, ofrece <strong>de</strong> forma s<strong>en</strong>cilla e intuitiva la cuantificación<strong>de</strong> la mejora ofrecida por el nuevo marcador. Es <strong>de</strong>cir, cuantifica la cantidad <strong>de</strong>paci<strong>en</strong>tes que están correctam<strong>en</strong>te reclasificados al usar el nuevo marcador fr<strong>en</strong>te al uso<strong>de</strong>l marcador tradicional. Esta medida para cuantificar la mejora neta ha ido ganandopopularidad <strong>en</strong>tre los investigadores <strong>en</strong> los últimos tiempos.Un movimi<strong>en</strong>to asc<strong>en</strong><strong>de</strong>nte (up) <strong>en</strong> las categorías para los sujetos que sufr<strong>en</strong> el ev<strong>en</strong>to(ev<strong>en</strong>t), implica una mejora <strong>de</strong> la reclasificación, <strong>en</strong> cambio, un movimi<strong>en</strong>to <strong>de</strong>sc<strong>en</strong><strong>de</strong>nte(down) implica un empeorami<strong>en</strong>to <strong>en</strong> la reclasificación. La interpretación es opuesta paralos paci<strong>en</strong>tes que no han sufrido el ev<strong>en</strong>to (non-ev<strong>en</strong>t). En este caso el ev<strong>en</strong>to consi<strong>de</strong>radoes la muerte <strong>de</strong>l paci<strong>en</strong>te.El NRI se <strong>de</strong>fine como:NRI = P (up | ev<strong>en</strong>t) − P (down | ev<strong>en</strong>t) + P (down | non − ev<strong>en</strong>t) − P (up | ev<strong>en</strong>t) (4.2)La mejora <strong>en</strong> la reclasificación es cuantificada como la suma <strong>de</strong> las dos compon<strong>en</strong>tes<strong>de</strong> la expresión (4.2), una compon<strong>en</strong>te para los ev<strong>en</strong>tos y otra para los no ev<strong>en</strong>tos conpon<strong>de</strong>ración proporcional a la inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> ev<strong>en</strong>tos.Usando la regla <strong>de</strong> Bayes po<strong>de</strong>mos reescribir la fórmula anterior <strong>de</strong> la sigui<strong>en</strong>te forma:P (ev<strong>en</strong>t | up) · P (up) − P (ev<strong>en</strong>t | down) · P (down)NRI =P (ev<strong>en</strong>t)P (non − ev<strong>en</strong>t | down) · P (down) − P (non − ev<strong>en</strong>t | up) · P (up)+P (non − ev<strong>en</strong>t)(4.3)34
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICOHaci<strong>en</strong>do el cambio P (non−ev<strong>en</strong>t) = 1−P (ev<strong>en</strong>t) y P (non−ev<strong>en</strong>t | ∗) = 1−P (ev<strong>en</strong>t | ∗),don<strong>de</strong> ∗ <strong>de</strong>nota “up” ó “down”, se obti<strong>en</strong>e una nueva <strong>de</strong>finición para la expresión (4.3):P (ev<strong>en</strong>t | up) · P (up) − P (ev<strong>en</strong>t | down) · P (down)NRI =P (ev<strong>en</strong>t)1 − P (ev<strong>en</strong>t | down) · P (down) − (1 − P (ev<strong>en</strong>t | up)) · P (up)+1 − P (ev<strong>en</strong>t)Las cantida<strong>de</strong>s <strong>en</strong> los numeradores repres<strong>en</strong>tan el número esperados <strong>de</strong> movimi<strong>en</strong>tos asc<strong>en</strong><strong>de</strong>ntesy <strong>de</strong>sc<strong>en</strong><strong>de</strong>ntes <strong>en</strong>tre los paci<strong>en</strong>tes que experim<strong>en</strong>tan el ev<strong>en</strong>to, es <strong>de</strong>cir, semuer<strong>en</strong> (<strong>en</strong> el primer numerador) y, el número esperado <strong>de</strong> movimi<strong>en</strong>tos <strong>de</strong>sc<strong>en</strong><strong>de</strong>ntes yasc<strong>en</strong><strong>de</strong>ntes <strong>en</strong>tre los paci<strong>en</strong>tes que no experim<strong>en</strong>tan el ev<strong>en</strong>to (<strong>en</strong> el segundo numerador).Los <strong>de</strong>nominadores son los casos esperados <strong>de</strong> ev<strong>en</strong>tos y no ev<strong>en</strong>tos, respectivam<strong>en</strong>te. Este<strong>en</strong>foque supone la exist<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> categorías <strong>de</strong> riesgo y el cálculo <strong>de</strong> los estimadorespropuestos por Kaplan-Meier <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> cada celda <strong>de</strong> la tabla <strong>de</strong> reclasificación.Simplificando la ecuación anterior po<strong>de</strong>mos reducirla a la sigui<strong>en</strong>te expresión:NRI =(P (ev<strong>en</strong>t | up) − P (ev<strong>en</strong>t)) · P (up) + (P (ev<strong>en</strong>t) − P (ev<strong>en</strong>t | down)) · P (down)P (ev<strong>en</strong>t) · (1 − P (ev<strong>en</strong>t))La ext<strong>en</strong>sión <strong>de</strong> estas fórmulas al análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia es inmediata, usando las estimaciones<strong>de</strong> Kaplan-Meier.T<strong>en</strong>i<strong>en</strong>do <strong>en</strong> cu<strong>en</strong>ta que n es el número total <strong>de</strong> sujetos, <strong>en</strong> este caso n = 340, se <strong>de</strong>fin<strong>en</strong> U como la cantidad <strong>de</strong> reclasificados con movimi<strong>en</strong>to asc<strong>en</strong><strong>de</strong>nte y n D los reclasificadoscon movimi<strong>en</strong>to <strong>de</strong>sc<strong>en</strong><strong>de</strong>nte. De este modo, la anterior fórmula pue<strong>de</strong> expresarse <strong>de</strong> lasigui<strong>en</strong>te forma:NRI = P (ev<strong>en</strong>t | up) · n U − P (ev<strong>en</strong>t | down) · n Dn · P (ev<strong>en</strong>t)+ (1 − P (ev<strong>en</strong>t | down)) · n D − (1 − P (ev<strong>en</strong>t | up)) · n Un · (1 − P (ev<strong>en</strong>t))Esta fórmula, al contrario que las anteriores, no <strong>de</strong>p<strong>en</strong><strong>de</strong> <strong>de</strong>l número o incluso <strong>de</strong> laexist<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> categorías <strong>de</strong> riesgo, ya que se supone que las probabilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> ev<strong>en</strong>to <strong>en</strong>trelos reclasificados hacia arriba o hacia abajo se pue<strong>de</strong> conseguir con una puesta <strong>en</strong> común<strong>de</strong> todos los individuos con la misma reclasificación.Ambos <strong>en</strong>foques son equival<strong>en</strong>tes para muestras gran<strong>de</strong>s pero, cuando se trabaja conmuestras pequeñas es preferible este último planteami<strong>en</strong>to puesto que se eliminan celdas35
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICOcon un número pequeño <strong>de</strong> ev<strong>en</strong>tos. En nuestro caso t<strong>en</strong>emos un número <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tessufici<strong>en</strong>te, con lo cual, se pue<strong>de</strong>n consi<strong>de</strong>rar las categorías <strong>de</strong> riesgo.A<strong>de</strong>más se pue<strong>de</strong>n consi<strong>de</strong>rar dos subcompon<strong>en</strong>tes muy útiles <strong>de</strong>l NRI total: “ev<strong>en</strong>t NRI ”y “non-ev<strong>en</strong>t NRI ”:ev<strong>en</strong>tNRI = P (up | ev<strong>en</strong>t) − P (down | ev<strong>en</strong>t)=P (ev<strong>en</strong>t | up) · P (up) − P (ev<strong>en</strong>t | down) · P (down)P (ev<strong>en</strong>t)non − ev<strong>en</strong>tNRI = P (down | non − ev<strong>en</strong>t) − P (up | non − ev<strong>en</strong>t)=P (non − ev<strong>en</strong>t | down) · P (down) − P (non − ev<strong>en</strong>t | up) · P (up)P (non − ev<strong>en</strong>t)Por supuesto, NRI = ev<strong>en</strong>t NRI + non-ev<strong>en</strong>t NRI.Sigui<strong>en</strong>do la i<strong>de</strong>a <strong>de</strong> Cook, se clasifica la <strong>predicción</strong> <strong>de</strong> riesgo <strong>en</strong> difer<strong>en</strong>tes categorías paraambos marcadores. En este caso tomamos cuatro categorías <strong>de</strong> riesgo <strong>en</strong> cada marcadorusado: 0 − 25, 25 − 50, 50 − 75, > 75 %. Tanto para los paci<strong>en</strong>tes que sufr<strong>en</strong> el ev<strong>en</strong>to comopara los paci<strong>en</strong>tes que no lo sufre.Al tratarse <strong>de</strong> un estudio <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia a cierto tiempo, hacemos una tabla <strong>de</strong> reclasificaciónpara los tiempos t = 1, 3 y 5 años, int<strong>en</strong>tando resumir así el período <strong>de</strong>seguimi<strong>en</strong>to.T<strong>en</strong>dremos, por lo tanto, seis tablas, tres correspondi<strong>en</strong>tes a cada tiempo para los ev<strong>en</strong>tosy otras tres para los no ev<strong>en</strong>tos.IPSS-RIPSS [0, 0.25] (0.25, 0.50] (0.50, 0.75] (0.75, 1][0, 0.25] 23.00 0.00(0.25, 0.50] 0.00 17.43 15.00(0.50, 0.75] 0.60 8.00(0.75, 1]Tabla 4.3: Tabla <strong>de</strong> reclasificación <strong>en</strong>tre los ev<strong>en</strong>tos <strong>en</strong> el tiempo t = 365 días.36
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICOIPSS-RIPSS [0, 0.25] (0.25, 0.50] (0.50, 0.75] (0.75, 1][0, 0.25] 191.00 0.00(0.25, 0.50] 0.00 21.56 0.00(0.50, 0.75] 0.40 4.00(0.75, 1]Tabla 4.4: Tabla <strong>de</strong> reclasificación <strong>en</strong>tre los paci<strong>en</strong>tes que no sufr<strong>en</strong> el ev<strong>en</strong>to para t =365 días.En las Tablas 4.3 y 4.4 se muestras las reclasificaciones <strong>en</strong>tre los paci<strong>en</strong>te que sufr<strong>en</strong> elev<strong>en</strong>to y <strong>en</strong>tre los que no lo sufr<strong>en</strong> <strong>en</strong> el primer año <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to. Se observa que lospaci<strong>en</strong>tes se <strong>en</strong>cu<strong>en</strong>tran <strong>en</strong>tre las tres primeras categorías <strong>de</strong> riesgo, es <strong>de</strong>cir, al principio<strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to el riesgo <strong>de</strong> muerte es más bajo. Entre los que sufr<strong>en</strong> el ev<strong>en</strong>to, Tabla4.3, la mayor reclasificación se correspon<strong>de</strong> al cambio <strong>de</strong> categoría (0,25, 0,50] <strong>de</strong>l sistemaIPSS a la categoría (0,50, 0,75] <strong>de</strong>l sistema IPSS-R <strong>en</strong>tre los ev<strong>en</strong>tos. Es <strong>de</strong>cir, el nuevosistema clasifica con un riesgo más alto a estos paci<strong>en</strong>tes.Los resultados para t = 365 días son:ev<strong>en</strong>tNRI = 0,1795non − ev<strong>en</strong>tNRI = 0,0015Por lo tanto:NRI = 0,1795 + 0,0015 = 0,1810Se obti<strong>en</strong>e una reclasificación <strong>de</strong>l 18 % <strong>de</strong> los paci<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> el primer año <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>toal hacer el cambio al nuevo sistema pronóstico IPSS-R.En las Tablas 4.5 y 4.6 se observan los datos <strong>de</strong> reclasificación <strong>en</strong>tre ev<strong>en</strong>tos y no ev<strong>en</strong>tossi<strong>en</strong>do t = 1095 días, es <strong>de</strong>cir, al tercer año <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to.IPSS-RIPSS [0, 0.25] (0.25, 0.50] (0.50, 0.75] (0.75, 1][0, 0.25] 0.00 0.00(0.25, 0.50] 29.74 1.42 0.00(0.50, 0.75] 17.00 26.45 4.75(0.75, 1] 12.75 44.99Tabla 4.5: Tabla <strong>de</strong> reclasificación <strong>en</strong>tre los ev<strong>en</strong>tos <strong>en</strong> el tiempo t = 1095 días.37
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICOIPSS-RIPSS [0, 0.25] (0.25, 0.50] (0.50, 0.75] (0.75, 1][0, 0.25] 0.00 0.00(0.25, 0.50] 47.26 2.57 0.00(0.50, 0.75] 51.00 17.54 5.25(0.75, 1] 2.25 7.00Tabla 4.6: Tabla <strong>de</strong> reclasificación <strong>en</strong>tre los paci<strong>en</strong>tes que no sufr<strong>en</strong> el ev<strong>en</strong>to para t =1095 días.En este caso, los paci<strong>en</strong>tes se sitúan, <strong>en</strong> ambas tablas, <strong>en</strong> las categorías <strong>de</strong> riesgo más alto.El valor <strong>de</strong> mejora neta es:Por lo tanto:ev<strong>en</strong>tNRI = −0,1479non − ev<strong>en</strong>tNRI = 0,2514NRI = −0,1479 + 0,2514 = 0,1045En la Tabla 4.5 se aprecia que el movimi<strong>en</strong>to protagonizado por los paci<strong>en</strong>tes es <strong>de</strong>sc<strong>en</strong><strong>de</strong>nte,este hecho indica un empeorami<strong>en</strong>to <strong>de</strong> la reclasificación. A pesar <strong>de</strong> esto, seobti<strong>en</strong>e una bu<strong>en</strong>a reclasificación <strong>en</strong>tre los paci<strong>en</strong>tes que no sufr<strong>en</strong> el ev<strong>en</strong>to, con lo cualla mejora neta es <strong>de</strong>l 10 %.Evaluando el tiempo t = 1825 días, se obti<strong>en</strong>e la sigui<strong>en</strong>te reclasificación:IPSS-RIPSS [0, 0.25] (0.25, 0.50] (0.50, 0.75] (0.75, 1][0, 0.25](0.25, 0.50] 22.28 25.45(0.50, 0.75] 3.61 65.95 7.26(0.75, 1] 13.60 52.00Tabla 4.7: Tabla <strong>de</strong> reclasificación <strong>en</strong>tre los ev<strong>en</strong>tos <strong>en</strong> el tiempo t = 1825 días.IPSS-RIPSS [0, 0.25] (0.25, 0.50] (0.50, 0.75] (0.75, 1][0, 0.25](0.25, 0.50] 39.71 55.54(0.50, 0.75] 3.38 46.04 2.73(0.75, 1] 2.40 0.00Tabla 4.8: Tabla <strong>de</strong> reclasificación <strong>en</strong>tre los paci<strong>en</strong>tes que no sufr<strong>en</strong> el ev<strong>en</strong>to para t =1825 días.38
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICOEn este caso, existe más movimi<strong>en</strong>to, tanto <strong>en</strong>tre los paci<strong>en</strong>tes con ev<strong>en</strong>to, Tabla 4.7, como<strong>en</strong>tre los paci<strong>en</strong>tes sin ev<strong>en</strong>to, Tabla 4.8. Los valores <strong>de</strong> reclasificación para t = 1825 díasson los sigui<strong>en</strong>tes:ev<strong>en</strong>tNRI = −0,3074Por lo tanto:non − ev<strong>en</strong>tNRI = 0,0763NRI = −0,3074 + 0,0763 = −0,2311En este caso, se ti<strong>en</strong>e un empeorami<strong>en</strong>to <strong>de</strong> la reclasificación. Este empeorami<strong>en</strong>to sepue<strong>de</strong> ver afectado por la falta <strong>de</strong> observaciones.Es fácil ver que si cambiamos las categorías <strong>de</strong> riesgo, por ejemplo, tomando dos categorías<strong>en</strong> vez <strong>de</strong> cuatro: < 50 % y > 50 %, Tabla 4.9. El resultado para la mejora neta <strong>de</strong>reclasificación variaría. En este caso el resultado sería:t = 365 t = 1095 t = 1825ev<strong>en</strong>t NRI 0.0785 0.3601 0.1074non-ev<strong>en</strong>t NRI -0.0257 0.0021 -0.3813NRI 0.0527 0.3622 -0.2738Tabla 4.9: Valores para el NRI y sus subcompon<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> los tiempos t = 365, 1095 y 1825días.En este caso se aprecia un ligero aum<strong>en</strong>to <strong>de</strong>l valor para el NRI <strong>en</strong> el tiempo t = 1095 días,<strong>en</strong> cambio, disminuye <strong>en</strong> los <strong>de</strong>más tiempos consi<strong>de</strong>rados. Vi<strong>en</strong>do el ejemplo se pue<strong>de</strong> <strong>de</strong>cirque no siempre es cierto que aum<strong>en</strong>tando el número <strong>de</strong> categorías se consiga un mayorNRI.P<strong>en</strong>cina y D’Agostino y otros sugier<strong>en</strong> un NRI continuo o sin categorías como medida<strong>de</strong> la mejora <strong>en</strong> la <strong>predicción</strong> <strong>de</strong> riesgo más objetiva y versátil. Su <strong>de</strong>finición sigue si<strong>en</strong>docoher<strong>en</strong>te con las fórmulas propuestas hasta el mom<strong>en</strong>to, <strong>en</strong>contrándose la única difer<strong>en</strong>cia<strong>en</strong> la interpretación <strong>de</strong> los movimi<strong>en</strong>tos asc<strong>en</strong><strong>de</strong>ntes y <strong>de</strong>sc<strong>en</strong><strong>de</strong>ntes.Los resultados para el NRI continuo se <strong>en</strong>cu<strong>en</strong>tran <strong>en</strong> la Tabla 4.10:t = 365 t = 1095 t = 1825NRI 0.167 0.192 0.101Tabla 4.10: Valores para el NRI continuo <strong>en</strong> los tiempos t = 365, 1095 y 1825 días.En esta última tabla observamos que la mejor reclasificación se ti<strong>en</strong>e <strong>en</strong> el período intermedio<strong>de</strong> segui<strong>en</strong>to. Este resultado es coher<strong>en</strong>te con lo obt<strong>en</strong>ido hasta el mom<strong>en</strong>to pues,39
CAPÍTULO 4. EVALUACIÓN DE LOS MODELOS DE PRONÓSTICOhemos visto a lo largo <strong>de</strong>l estudio que el nuevo sistema pronóstico discrimina mejor <strong>en</strong>los años intermedios <strong>de</strong>l período <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to. Sin embargo, a tiempos pequeños, existesolapami<strong>en</strong>to <strong>en</strong>tre ambos sistemas, impidi<strong>en</strong>do una bu<strong>en</strong>a difer<strong>en</strong>ciación <strong>en</strong>tre los dos y,a tiempos gran<strong>de</strong>s, se ti<strong>en</strong><strong>en</strong> m<strong>en</strong>os observaciones lo que provoca una m<strong>en</strong>or precisión <strong>en</strong>la clasificación.40
Capítulo 5Nueva propuesta con el mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong>regresión <strong>de</strong> CoxEl mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> regresión <strong>de</strong> Cox (1972) es el más utilizado para datos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia <strong>en</strong> elárea médica. Es una ext<strong>en</strong>sión natural <strong>de</strong>l mo<strong>de</strong>lo logístico para datos <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia.Se utiliza cuando la variable dicotómica que se quiere estudiar (aparición <strong>de</strong>l ev<strong>en</strong>to),<strong>de</strong>p<strong>en</strong><strong>de</strong> <strong>de</strong>l tiempo. Es <strong>de</strong>cir, para el estudio no sólo es importante que los paci<strong>en</strong>tespres<strong>en</strong>t<strong>en</strong> el ev<strong>en</strong>to, sino también <strong>en</strong> que mom<strong>en</strong>to <strong>de</strong>l estudio aparece dicho ev<strong>en</strong>to.En este mo<strong>de</strong>lo el riesgo se <strong>de</strong>fine mediante:λ(t | X) = λ 0 (t)e βX = λ 0 (t)exp(β 1 x 1 + β 2 x 2 + ... + β p x p )don<strong>de</strong> X es el vector <strong>de</strong> covariables. En el mo<strong>de</strong>lo logístico se usa el predictor lineal <strong>de</strong>intercepto mi<strong>en</strong>tras que, <strong>en</strong> el mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Cox, se usa una función <strong>de</strong> riesgo basal. Se diceque es un mo<strong>de</strong>lo semiparamétrico <strong>de</strong>bido a que incluye una parte paramétrica y otra noparamétrica:La parte paramétrica: e βX conocida como puntaje <strong>de</strong> riesgo (risk score). β es elvector <strong>de</strong> parámetros <strong>de</strong> la regresión. β es el predictor lineal β 1 x 1 + β 2 x 2 + ... + β p x p ,similar a la Odds Ratio <strong>de</strong>l mo<strong>de</strong>lo logístico.La parte no paramétrica es λ 0 (t), llamada función <strong>de</strong> riesgo basal, es una funciónarbitraria no específica. Se trata <strong>de</strong> un factor <strong>de</strong> riesgo común a todos los individuos.El mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> regresión <strong>de</strong> Cox es también conocido como mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> riesgos proporcionales(proportional hazard mo<strong>de</strong>l) <strong>de</strong>bido a que el coci<strong>en</strong>te <strong>en</strong>tre el riesgo para dos sujetos conel mismo vector <strong>de</strong> covariables es constante sobre el tiempo, es <strong>de</strong>cir:λ(t | X)λ(t | X ∗ ) = λ 0(t)e βXλ 0 (t)e βX∗ ) = eβXe βX∗ = exp[β(X − X ∗ )]41
CAPÍTULO 5. NUEVA PROPUESTA CON EL MODELO DE REGRESIÓN DE COXEste es el <strong>de</strong>nominado supuesto <strong>de</strong> proporcionalidad según el cual la razón <strong>de</strong> riesgo esconstante para todo par <strong>de</strong> observaciones, <strong>en</strong> cualquier instante t. Asimismo, presuponeun efecto log-lineal <strong>de</strong> las covariables sobre la función hazard <strong>de</strong> forma multiplicativa.El mo<strong>de</strong>lo especifica para cada covariable un riesgo relativo constante <strong>en</strong> el tiempo; siX = X ∗ + 1 j , j ∈ {1, . . . , p}, <strong>en</strong>tonces:λ(t | X)λ(t | X ∗ ) = exp[β j]luego, exp[β j ] se interpreta como el efecto (constante) <strong>en</strong> el riesgo que ti<strong>en</strong>e un increm<strong>en</strong>tounitario <strong>de</strong> la j-ésima covariable (<strong>en</strong> tiempo t).Pue<strong>de</strong> suce<strong>de</strong>r que las covariables <strong>en</strong> un mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Cox también <strong>de</strong>p<strong>en</strong>dan <strong>de</strong>l tiempo, <strong>en</strong>este caso, la especificación <strong>de</strong>l mo<strong>de</strong>lo sería:λ(t | X(t)) = λ 0 (t)exp[β t X(t)] = λ 0 (t)exp[β 1 X 1 (t) + ... + β p X p (t)]Si ha ocurrido una muerte <strong>en</strong> el tiempo t ∗ , <strong>en</strong>tonces la verosimilitud <strong>de</strong> que le ocurra elev<strong>en</strong>to <strong>de</strong> interés al individuo i-ésimo y no a otro es:L i (β) =λ 0 (t ∗ )r i (t ∗ )∑j Y j(t ∗ )λ 0 (t ∗ )r j (t ∗ ) = r i (t ∗ )∑j Y j(t ∗ )r j (t ∗ )si<strong>en</strong>do Y (t) una función indicadora tal que Y (t) = 1 si un individuo está <strong>en</strong> riesgo <strong>en</strong> eltiempo t y, <strong>en</strong> el otro caso, Y (t) = 0. Se <strong>de</strong>fine el índice <strong>de</strong> riesgo para un paci<strong>en</strong>te <strong>en</strong> eltiempo t como r(t) = exp(βX(t)) (véase Thernau y grambsch (2000)).El producto L(β) = ∏ L i (β), i ∈ {1, . . . , p} se <strong>de</strong>nomina verosimilitud parcial y fueintroducida por Cox (1972). La maximización <strong>de</strong> log(L(β)) da una estimación para β sinnecesidad <strong>de</strong> estimar el parámetro λ 0 (t).5.1. Contrastes <strong>de</strong> hipótesisUna vez que se ha ajustado un mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Cox, es necesario verificar su significación. Paraello exist<strong>en</strong> tres contrastes <strong>de</strong> hipótesis, todos ellos asintóticam<strong>en</strong>te equival<strong>en</strong>tes.5.1.1. Test <strong>de</strong> razón <strong>de</strong> verosimilitudEste test se <strong>de</strong>fine como:LR = 2log(L(β 0 )) − log(L(̂β)) ≈ χ 2 p42
CAPÍTULO 5. NUEVA PROPUESTA CON EL MODELO DE REGRESIÓN DE COXdon<strong>de</strong> β 0 son los valores iniciales <strong>de</strong> los coefici<strong>en</strong>tes y ̂β es la solución luego <strong>de</strong> ajustar elmo<strong>de</strong>lo.Este es el test que pres<strong>en</strong>tan por <strong>de</strong>fecto los paquetes computacionales.5.1.2. Test <strong>de</strong> WaldEste es, quizás, el test más natural <strong>de</strong>bido a que proporciona un contraste para las variables<strong>en</strong> vez <strong>de</strong> una medida <strong>de</strong> significación global.Sea b = (b 1 , . . . , b p ) t el vector que ti<strong>en</strong>e como compon<strong>en</strong>tes los estimadores máximo verosímiles<strong>de</strong> β. I(β) es la matriz <strong>de</strong> información <strong>de</strong> Fisher evaluada <strong>en</strong> β.El vector b es un vector aleatorio <strong>de</strong> distribución normal con media β y matriz <strong>de</strong> varianzasy covarianzas estimada por I −1 (b).El estadístico <strong>de</strong> contraste se <strong>de</strong>fine mediante:W = (b − β 0 ) t I(b)(b − β 0 ) ≈ χ 2 pSi la hipótesis nula (H 0 : β = β 0 ) se acepta se ti<strong>en</strong>e que W ≈ χ 2 p.5.1.3. Test <strong>de</strong> las puntuaciones (score test)Esta prueba se basa <strong>en</strong> el vector U(β) = (U 1 (β), . . . , U p (β)) t don<strong>de</strong> U i (β) es la <strong>de</strong>rivadaparcial <strong>de</strong> la función <strong>de</strong> log verosimilitud parcial con respecto a β i , i ∈ {1, . . . , p}. Paramuestras gran<strong>de</strong>s U(β) ti<strong>en</strong>e distribución asintótica normal con media el vector cero ymatriz <strong>de</strong> varianzas y covarianzas I(β) cuando la hipótisis nula es cierta, si<strong>en</strong>do H 0 : β =β 0 .Este test está <strong>de</strong>finido como:S = U(β 0 ) t I −1 (β 0 )U(β 0 )Cuando se acepta la hipótesis nula se ti<strong>en</strong>e S ≈ χ 2 p.En los tres casos se rechaza la hipótesis nula, H 0 : β = β 0 , si el estadístico es > χ 2 p,α.43
CAPÍTULO 5. NUEVA PROPUESTA CON EL MODELO DE REGRESIÓN DE COX5.2. Análisis <strong>de</strong> residuosLos residuos <strong>de</strong> Scho<strong>en</strong>feld (1980) se <strong>de</strong>fin<strong>en</strong> como la matriz:s i (β) = X i (t i ) − ¯X(β, t i )don<strong>de</strong> i y t i , i ∈ {1, . . . , p} son los individuos y el tiempo <strong>de</strong> ocurr<strong>en</strong>cia <strong>de</strong>l ev<strong>en</strong>to respectivam<strong>en</strong>te,X i es el vector <strong>de</strong> variables para el paci<strong>en</strong>te i-ésimo y ¯X(β, t i ) es la media <strong>de</strong>las variables para aquellos individuos todavía <strong>en</strong> riesgo <strong>en</strong> el tiempo t.Sigui<strong>en</strong>do con la notación <strong>de</strong> Thernau y Grambsch (2000), <strong>de</strong>finimos ¯X(β, t i ) como:∑Yj (t i )r j (t i )X j (t i )¯X(β, t i ) = ∑Yj (t i )r j (t i )La matriz s ij ti<strong>en</strong>e una fila por ev<strong>en</strong>to (muerte) y una columna por variable.Bajo el supuesto <strong>de</strong> riesgos proporcionales, los residuos <strong>de</strong> Scho<strong>en</strong>feld son útiles <strong>en</strong> laevaluación <strong>de</strong> la t<strong>en</strong><strong>de</strong>ncia <strong>en</strong> el tiempo o <strong>de</strong> la falta <strong>de</strong> proporcionalidad.5.3. ResultadosUn estudio <strong>de</strong> la GESMD mostró que una sobrecarga <strong>de</strong> hierro, <strong>de</strong>finida como ferritinasérica superior a 1000 ng/ml, ti<strong>en</strong>e un efecto peyorativo no sólo <strong>en</strong> la superviv<strong>en</strong>cia globalsinó también <strong>en</strong> el riesgo <strong>de</strong> evolución a Leucemia Mieloi<strong>de</strong> Aguda, tanto <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>bajo como <strong>de</strong> alto riesgo.Esta variable continua fue recogida <strong>en</strong> los paci<strong>en</strong>tes incluídos <strong>en</strong> la base <strong>de</strong> datos usada.A su vez, también fue recogida <strong>de</strong> forma dicotómica la variable transfusiones previas.La importancia <strong>de</strong> esta variable radica <strong>en</strong> los niveles <strong>de</strong> ferritina <strong>en</strong> el mom<strong>en</strong>to <strong>de</strong>ldiagnóstico, los cuales se increm<strong>en</strong>tan <strong>en</strong> estos paci<strong>en</strong>tes. Esta variable toma valor 1 paraindicar que la transfusión previa es conocida y, toma valor 2 como indicador <strong>de</strong> la aus<strong>en</strong>cia<strong>de</strong> transfusión previa <strong>en</strong> la historia <strong>clínica</strong> o que no es conocida.Con int<strong>en</strong>ción <strong>de</strong> averiguar si estas variables pue<strong>de</strong>n aportar información adicional a laclasificación <strong>de</strong> los paci<strong>en</strong>tes <strong>de</strong> forma más precisa y eficaz, hemos analizado el mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong>Cox con dichas variables. En capítulos anteriores hemos visto como el marcador propuesto,IPSS-R, mejoraba ligeram<strong>en</strong>te al marcador tradicional. Veamos si el aporte <strong>de</strong> una nuevavariable pue<strong>de</strong> aportar más información.A continuación se pres<strong>en</strong>tan las salidas aportadas por R para el mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Cox correspondi<strong>en</strong>tea la incorporación <strong>de</strong> cada variable.44
CAPÍTULO 5. NUEVA PROPUESTA CON EL MODELO DE REGRESIÓN DE COXEn primer lugar se muestran los resultados para la incorporación <strong>de</strong> la variable continuaFerritina al marcador IPSS-R.coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)factor(IPSS-R)2 0.4871477 1.6276670 0.2715737 1.794 0.072846 .factor(IPSS-R)3 1.0657252 2.9029435 0.2922761 3.646 0.000266 ***factor(IPSS-R)4 1.8261278 6.2097945 0.3077544 5.934 2.96e-09 ***factor(IPSS-R)5 2.1464477 8.5544165 0.3274541 6.555 5.57e-11 ***FERRITINA 0.0003458 1.0003458 0.0001248 2.771 0.005597 **---Signif. co<strong>de</strong>s: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95factor(IPSS-R)2 1.628 0.6144 0.9559 2.772factor(IPSS-R)3 2.903 0.3445 1.6370 5.148factor(IPSS-R)4 6.210 0.1610 3.3972 11.351factor(IPSS-R)5 8.554 0.1169 4.5026 16.252FERRITINA 1.000 0.9997 1.0001 1.001Concordance= 0.698 (se = 0.024 )Rsquare= 0.216 (max possible= 0.994 )Likelihood ratio test= 82.53 on 5 df, p=2.22e-16Wald test = 93.38 on 5 df, p=0Score (logrank) test = 112.2 on 5 df, p=0Se observa que la variable Ferritina es significativa, con un p-valor inferior al 0.01. Estemo<strong>de</strong>lo resulta significativo para cualquiera <strong>de</strong> los tres criterios <strong>de</strong>bido a que los p-valoresson inferiores al 0.01.La sigui<strong>en</strong>te salida se correspon<strong>de</strong> al ajuste mediante el mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Cox para la incorporación<strong>de</strong> la variable Transfusión Previa.coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)factor(IPSS-R)2 0.4466 1.5630 0.2724 1.640 0.101097factor(IPSS-R)3 0.9553 2.5995 0.2967 3.220 0.001284 **factor(IPSS-R)4 1.7293 5.6365 0.3114 5.553 2.82e-08 ***factor(IPSS-R)5 2.1498 8.5835 0.3265 6.585 4.55e-11 ***factor(tp)2 -0.6870 0.5031 0.1866 -3.681 0.000232 ***---Signif. co<strong>de</strong>s: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95factor(IPSS-R)2 1.5630 0.6398 0.9164 2.665745
CAPÍTULO 5. NUEVA PROPUESTA CON EL MODELO DE REGRESIÓN DE COXfactor(IPSS-R)3 2.5995 0.3847 1.4532 4.6500factor(IPSS-R)4 5.6365 0.1774 3.0614 10.3778factor(IPSS-R)5 8.5835 0.1165 4.5265 16.2765factor(tp)2 0.5031 1.9878 0.3489 0.7253Concordance= 0.711 (se = 0.023 )Rsquare= 0.228 (max possible= 0.994 )Likelihood ratio test= 88.2 on 5 df, p=0Wald test = 99.19 on 5 df, p=0Score (logrank) test = 120 on 5 df, p=0El p-valor para esta variable discreta es mucho m<strong>en</strong>or que <strong>en</strong> el caso anterior. Es <strong>de</strong>cir,la incorporación <strong>de</strong> esta variable al mo<strong>de</strong>lo es mucho más significativa. En cuanto a losp-valores <strong>de</strong> los criterios usados, todos ellos son significativos.Por último, veamos si es más significativa la aportación <strong>de</strong> las dos variables <strong>en</strong> conjunto:coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)factor(IPSS-R)2 0.4204180 1.5225979 0.2734575 1.537 0.12419factor(IPSS-R)3 0.9344180 2.5457314 0.2972751 3.143 0.00167 **factor(IPSS-R)4 1.7202707 5.5860403 0.3109414 5.532 3.16e-08 ***factor(IPSS-R)5 2.0933694 8.1122023 0.3273060 6.396 1.60e-10 ***FERRITINA 0.0002196 1.0002196 0.0001359 1.615 0.10625factor(tp)2 -0.5844961 0.5573866 0.1985788 -2.943 0.00325 **---Signif. co<strong>de</strong>s: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95factor(IPSS-R)2 1.5226 0.6568 0.8909 2.6023factor(IPSS-R)3 2.5457 0.3928 1.4216 4.5588factor(IPSS-R)4 5.5860 0.1790 3.0369 10.2749factor(IPSS-R)5 8.1122 0.1233 4.2711 15.4079FERRITINA 1.0002 0.9998 1.0000 1.0005factor(tp)2 0.5574 1.7941 0.3777 0.8226Concordance= 0.7 (se = 0.024 )Rsquare= 0.234 (max possible= 0.994 )Likelihood ratio test= 90.57 on 6 df, p=0Wald test = 100.9 on 6 df, p=0Score (logrank) test = 122.2 on 6 df, p=0Se observa que al incorporar ambas variables, la Ferritina <strong>de</strong>ja <strong>de</strong> ser significativa, conlo cual, este mo<strong>de</strong>lo no nos aporta más información que los anteriores. Nos c<strong>en</strong>tramos<strong>en</strong>tonces <strong>en</strong> los dos primeros ajustes.46
CAPÍTULO 5. NUEVA PROPUESTA CON EL MODELO DE REGRESIÓN DE COXLa interpretación <strong>de</strong> los coefici<strong>en</strong>tes <strong>de</strong> un mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> ajuste <strong>de</strong> Cox <strong>de</strong>b<strong>en</strong> hacerse através <strong>de</strong> la evaluación <strong>de</strong> la función expon<strong>en</strong>cial evaluada sobre los coefici<strong>en</strong>tes estimadospara cada variable. Debe t<strong>en</strong>erse <strong>en</strong> cu<strong>en</strong>ta que esta interpretación difiere para variablescontinuas y discretas.Interpretación para la Ferritina:El expon<strong>en</strong>cial <strong>de</strong>l coefici<strong>en</strong>te estimado para la Ferritina es 1.000. Así por cada1000 ng/ml que aum<strong>en</strong>ta el nivel <strong>de</strong> Ferritina <strong>en</strong> el paci<strong>en</strong>te, su riesgo <strong>de</strong> muerte semanti<strong>en</strong>e constante.Por ser una variable continua, la interpretación pue<strong>de</strong> hacerse para un rango <strong>de</strong>Ferritin sérica, utilizando exp(c ˆβ) <strong>en</strong> vez <strong>de</strong> exp( ˆβ), si<strong>en</strong>do c el número <strong>de</strong> unida<strong>de</strong>s<strong>de</strong> Ferritina sérica cont<strong>en</strong>idas <strong>en</strong> ese rango.Interpretación para la variable Transfusión Previa:Para el caso <strong>de</strong> la variable Transfusión Previa, la interpretación es distinta. En estecaso t<strong>en</strong>emos una variable discreta, para la cual se toma como refer<strong>en</strong>cia el valor 1,indicador <strong>de</strong> transfusión previa conocida. Por lo tanto, vamos a comparar el riesgo<strong>de</strong> muerte si un paci<strong>en</strong>te no realizó transfusión previa fr<strong>en</strong>te a uno que si la realizó.El expon<strong>en</strong>cial <strong>de</strong>l coefici<strong>en</strong>te estimado para los individuos sin transfusión previa es0.503, con lo cual, la aus<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> transfusiones disminuye el riesgo <strong>de</strong> muerte hastaun 50 % aproximadam<strong>en</strong>te. Es <strong>de</strong>cir, <strong>en</strong> vez <strong>de</strong> tratarse <strong>de</strong> un factor <strong>de</strong> riesgo, elhecho <strong>de</strong> no recibir transfusiones previas se consi<strong>de</strong>ra un factor protector.Una condición indisp<strong>en</strong>sable para la aceptación <strong>de</strong>l mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Cox es la verificación <strong>de</strong>lsupuesto <strong>de</strong> riesgos proporcionales.El método que usaremos para comprobar si se verifica el supuesto <strong>de</strong> riesgos proporcionales<strong>en</strong> cada uno <strong>de</strong> los ajustes <strong>de</strong>l mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Cox será analizando los residuos <strong>de</strong> Scho<strong>en</strong>feld.Las pruebas para el supuesto <strong>de</strong> riesgos proporcionales basadas <strong>en</strong> los residuos <strong>de</strong> Scho<strong>en</strong>feldse obtin<strong>en</strong> usando la función cox.zph, disponible <strong>en</strong> el paquete survival <strong>de</strong> R. Estafunción calcula un test <strong>de</strong> proporcionalidad para cada variable junto con un test globalpara el mo<strong>de</strong>lo.En primer lugar se pres<strong>en</strong>tan los residuos <strong>de</strong> Scho<strong>en</strong>feld para el mo<strong>de</strong>lo con la Ferritinay, <strong>en</strong> segundo lugar, para la incorporación <strong>de</strong> la Transfusión Previa.rho chisq pfactor(IPSS-R)2 -0.041325 2.71e-01 0.602factor(IPSS-R)3 -0.152890 3.68e+00 0.055factor(IPSS-R)4 -0.033172 1.76e-01 0.675factor(IPSS-R)5 -0.094516 1.43e+00 0.231FERRITINA 0.000286 1.56e-05 0.997GLOBAL NA 6.01e+00 0.30547
CAPÍTULO 5. NUEVA PROPUESTA CON EL MODELO DE REGRESIÓN DE COXrho chisq pfactor(IPSS-R)2 -0.0403 0.255 0.6136factor(IPSS-R)3 -0.1479 3.499 0.0614factor(IPSS-R)4 -0.0275 0.121 0.7284factor(IPSS-R)5 -0.0617 0.590 0.4423factor(tp)2 0.0311 0.161 0.6884GLOBAL NA 6.037 0.3026Por lo que, no exist<strong>en</strong> evi<strong>de</strong>ncias significativas al 5 % <strong>de</strong> que se viole el supuesto <strong>de</strong> riesgosproporcionales para ninguna <strong>de</strong> las variables <strong>de</strong> cada mo<strong>de</strong>lo, ni globalm<strong>en</strong>te.A continuación, se muestran los resultados <strong>de</strong>l análisis <strong>de</strong> <strong>predicción</strong> <strong>clínica</strong> para ambosmo<strong>de</strong>los.En primer lugar se pres<strong>en</strong>tan las curvas ROC <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo como medida <strong>de</strong>discriminación <strong>en</strong>tre el mo<strong>de</strong>lo basado <strong>en</strong> el marcador IPSS-R junto a la variable Ferritinay el mo<strong>de</strong>lo basado <strong>en</strong> el marcador IPSS-R junto a la variable Transfusión Previa, Figura5.1.S<strong>en</strong>sibilidad0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0IPSS−R + ferritinaIPSS−R + tp0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0IPSS−R + ferritinaIPSS−R + tp0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0IPSS−R + ferritinaIPSS−R + tp0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.01 − especificidadFigura 5.1: Curvas ROC <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo para ambos mo<strong>de</strong>los <strong>en</strong> los tiempos t= 365, 1095 y 1825 días.En la Tabla 5.1 se muestra el AUC correspondi<strong>en</strong>te a cada mo<strong>de</strong>lo para los tiempos t =365, 1095 y 1825 días, respectivam<strong>en</strong>te.48
CAPÍTULO 5. NUEVA PROPUESTA CON EL MODELO DE REGRESIÓN DE COXIPSS-R + Ferritina IPSS-R + tpt = 365 días 74.50 78.94t = 1095 días 72.58 74.30t = 1825 días 72.75 73.34Tabla 5.1: Resum<strong>en</strong> AUC(t) para cada mo<strong>de</strong>lo.En este caso se observa que la variable Transfusión Previa ti<strong>en</strong>e una mayor aportación <strong>en</strong>la discriminación que la variable Ferritina. Es necesario comprobar que estas difer<strong>en</strong>cias<strong>en</strong>tre los AUCs son estadísticam<strong>en</strong>te significativas, para ello realizamos el test <strong>de</strong> Wilcoxonpara muestras <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes. Los resultados se pue<strong>de</strong>n apreciar <strong>en</strong> la Tabla 5.2.IPSS-R + Ferritina IPSS-R + tp p-valort = 365 días 69.68 74.35 1.00e-61t = 1095 días 71.53 75.09 7.32e-181t = 1825 días 72.09 74.95 5.61e-300Tabla 5.2: Resultados <strong>de</strong>l test <strong>de</strong> Wilcoxon para ambos mo<strong>de</strong>los.Tras ver los resultados <strong>de</strong>l test <strong>de</strong> Wilcoxon po<strong>de</strong>mos afirmar que las difer<strong>en</strong>cias <strong>en</strong>treambos mo<strong>de</strong>los son significativas, t<strong>en</strong>i<strong>en</strong>do una mayor capacidad discriminatoria el mo<strong>de</strong>lobasado <strong>en</strong> el marcador IPSS-R junto a la variable Transfusión Previa.Si comparamos los AUCs <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>l tiempo <strong>en</strong>tre el marcador IPSS-R y el mismomarcador con la variable tp, se ti<strong>en</strong>e que la información que aporta esta variable essignificativa, Tabla 5.3.IPSS-R IPSS-R + tp p-valort = 365 días 72.51 74.35 1.69e-60t = 1095 días 70.69 75.09 1.38e-179t = 1825 días 69.92 74.95 5.61e-300Tabla 5.3: Resultados <strong>de</strong>l test <strong>de</strong> Wilcoxon para comparar ambos mo<strong>de</strong>los.Al contrario que el AUC, que resultó significativam<strong>en</strong>te mayor para la incorporación <strong>de</strong>una variable al sistema <strong>de</strong> pronóstico, la puntuación <strong>de</strong> Brier no pres<strong>en</strong>ta difer<strong>en</strong>ciasnotables <strong>en</strong>tre los mo<strong>de</strong>los propuestos como se refleja <strong>en</strong> la Figura 5.2.49
CAPÍTULO 5. NUEVA PROPUESTA CON EL MODELO DE REGRESIÓN DE COXFigura 5.2: Puntuación <strong>de</strong> Brier para los tres mo<strong>de</strong>los propuestos.Como última medida <strong>de</strong> discriminación pres<strong>en</strong>tamos el índice <strong>de</strong> concordancia C, para elque se aporta su estimación, el error estándar, los intervalos <strong>de</strong> confianza y los p-valores,Tabla5.4.Ĉ se IC (95 %) p-valorIPSS-R + Ferritina 0.698 0.022 (0.655, 0.741) 1.04e-19IPSS-R + tp 0.750 0.022 (0.708, 0.793) 4.84e-31Tabla 5.4: Índice <strong>de</strong> concordandia para ambos mo<strong>de</strong>los.Pres<strong>en</strong>ta un mayor índice <strong>de</strong> concordancia el mo<strong>de</strong>lo con el aporte <strong>de</strong> la TransfusiónPrevia. El test <strong>de</strong> Stu<strong>de</strong>nt para muestras <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes da p − valor = 1,56e − 12 < 0,05con lo cual, se verifica que las difer<strong>en</strong>cias <strong>en</strong>tre los índices C son significativas. Es <strong>de</strong>cir,el aporte <strong>de</strong> esta nueva variable al marcador IPSS-R es mucho mejor que el aporte quepue<strong>de</strong> añadir la variable Ferritina.50
Capítulo 6Otras aplicaciones realizadas <strong>en</strong> laUnidad <strong>de</strong> Epi<strong>de</strong>miologíaPor último, se pres<strong>en</strong>ta un breve resum<strong>en</strong> <strong>de</strong> lo que ha sido mi paso por la Unidad<strong>de</strong> Epi<strong>de</strong>miología Clínica <strong>de</strong>l Hospital Clínico Universitario <strong>de</strong> Santiago <strong>de</strong> Compostela.Hasta el mom<strong>en</strong>to se llevó a cabo la <strong>de</strong>scripción <strong>de</strong> un caso concreto realizado <strong>en</strong> estaUnidad <strong>de</strong> forma más individualizada.A<strong>de</strong>más <strong>de</strong>l tema expuesto, se han llevado a cabo otras tareas como consultas <strong>clínica</strong>s yla asist<strong>en</strong>cia a sesiones <strong>de</strong> carácter formativo.En dichas sesiones fueron expuestos diversos temas, tanto <strong>de</strong> índole <strong>clínica</strong> como estadística.Entre los temas tratados po<strong>de</strong>mos <strong>de</strong>stacar:La elaboración <strong>de</strong> proyectos <strong>de</strong> investigación.El <strong>en</strong>sayo clínico.Una introducción a los mo<strong>de</strong>los mixtos.La importancia <strong>de</strong>l tamaño muestral.Una breve introducción al tratami<strong>en</strong>to <strong>de</strong> datos espacio-temporales usando los programasR y BayesX.Entre las tareas realizadas se <strong>en</strong>cu<strong>en</strong>tran las sigui<strong>en</strong>tes consultas a las que se le dio respuestadurante el período <strong>de</strong> la prácticas:Análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con tumor <strong>de</strong> pancreas. La base <strong>de</strong> datosconstaba <strong>de</strong> 460 registros <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes diagnosticados con dicha <strong>en</strong>fermedad. El51
CAPÍTULO 6. OTRAS APLICACIONES REALIZADAS EN LA UNIDAD DEEPIDEMIOLOGÍAobjetivo <strong>de</strong>l estudio era comprobar la efectividad <strong>de</strong>l uso <strong>de</strong> un marcador a la hora<strong>de</strong> pre<strong>de</strong>cir el comportami<strong>en</strong>to <strong>de</strong>l tumor. Para ello se usaron las curvas Kaplan-Meier, disponibles <strong>en</strong> el paquete survival <strong>de</strong> R.Determinación <strong>de</strong> la utilidad <strong>de</strong> tres marcadores <strong>en</strong> el diagnóstico <strong>de</strong>l HiperaldosterismoPrimario (HAP). Para ello se estudiaron 220 individuos diagnosticados <strong>de</strong>hipert<strong>en</strong>sión arterial.En primer lugar se repres<strong>en</strong>taron las curvas <strong>de</strong> <strong>de</strong>nsidad para los marcadores usados,<strong>en</strong> relación a la pres<strong>en</strong>cia o no <strong>de</strong> HAP. A continuación, se <strong>de</strong>terminaron las curvasROC y las áreas bajo la curva ROC, hallando sus correspondi<strong>en</strong>tes puntos <strong>de</strong> corteóptimos mediante el índice <strong>de</strong> You<strong>de</strong>n. Para dichos puntos se calcula la s<strong>en</strong>sibilidad,especificidad, valores predictivos, razones <strong>de</strong> probabilidad y precisión diagnóstica<strong>de</strong> los difer<strong>en</strong>tes marcadores. Para la realización <strong>de</strong> estos análisis se ha utilizado elpaquete pROC disponible <strong>en</strong> R.Evaluación <strong>de</strong> la inci<strong>de</strong>ncia y los predictores para cada transición experim<strong>en</strong>tadapor los sujetos a estudio. Se dispone <strong>de</strong> 408 individuos con Ablación <strong>de</strong> Fluter (AFl)los cuales pue<strong>de</strong>n experim<strong>en</strong>tar difer<strong>en</strong>tes estados: <strong>de</strong>sarrollar Fibrilación Auricular(AF), un Acci<strong>de</strong>nte Cerebrovascular (STROKE), ambas arritmias, o ningunay finalm<strong>en</strong>te, pue<strong>de</strong>n morir. Se trata <strong>de</strong> un mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> multiestado con 4 estadosposibles.Figura 6.1: Gráfico con los cuatros estados y las posibles transiciones, repres<strong>en</strong>tadas conflechas.Se evaluaron las distintas transiciones durante el curso <strong>de</strong> la <strong>en</strong>fermedad y se estudiaronlos factores <strong>de</strong> pronóstico para cada transición. Todos los análisis estadísticosse llevaron a cabo <strong>en</strong> el software R, utilizando los paquetes: survival, splines,tdc.msm y Epi.Evaluación <strong>de</strong> la influ<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> la glucosa <strong>en</strong> la evolución <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes con trasplantehepático. Se dispone <strong>de</strong> 630 individuos a los que se le realizó un trasplante hepático.El seguimi<strong>en</strong>to mínimo <strong>en</strong> estos paci<strong>en</strong>tes es <strong>de</strong> un año, com<strong>en</strong>zando <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el mom<strong>en</strong>toprevio a la cirugía, don<strong>de</strong> se recoge la medida <strong>de</strong> la glucosa basal. El análisisse realiza usando los programas estadísticos R y BayesX. El análisis <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>ciase llevó a cabo usando el paquete survival y splines.52
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