LUPUS EN LATINOAMERICA

LUPUS EN LATINOAMERICA“DESDE LA EPIDEMIOLOGIA A LA GENETICABernardo A. Pons-EstelCoordinador GLADEL / GENLESRosario, Argentinabponsestel@gmail.com

Understanding the Epidemiology and Progressionof Systemic Lupus ErythematosusPons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, Reinlib L, Cooper GSAdmixtureSexOther genesMultifactorial EtiologyGenetic factorsG-EinteractionEthnicityDisease onsetand FeaturesDiseaseActivityDiseaseDamageMortalityEnvironmental factorsUV radiationInfectionsSocioeconomicBehavioralPollutantsSemin Arthritis Rheum 2010;39:257

GLADEL / GENLES – A mature research networkFUENTE DE DATOSGLADEL Y GENLES

GLADEL – A mature research networkGLADEL NETWORKNETWORK34 centros9 países Latinoamericanos1480 pacientesMas 10 años seguimientoARTHROS (base datos)Uso amigableElimina barrera lenguajeInternet import/exportación

Medicine (Baltimore) 2004: 83, 1-17Diseño del EstudioCohorte incepción prospectiva(

GENLES14 centros de ArgentinaRudbeck Laboratory, Uppsala, SwedenGENLES LATINOAMERICAPaíses Ptes ControlesArgentinaMéxicoPerú519101883416491Totales 708 496

GLADEL / GENLES – A mature research networkDATOS DEMOGRAFICOS DELATINOAMERICA

AMERICA LATINAOrigen Étnico• Población originaria• Historia colonialismo• Diferentes inmigracionesMestizajeAmplio rango deexpresiones genéticas

GLADEL / GENLES – A mature research networkLa Complejidad de las Poblaciones en LatinoaméricaImportancia de los Factores GenéticosLas diferencias étnicas tienen impactoen la enfermedad

GLADEL / GENLES – A mature research networkLa Complejidad de las Poblaciones en LatinoaméricaImportancia de los Factores GenéticosLas diferencias étnicas tienen impactoen la enfermedadLas poblaciones Latinoamericanas soncomplejas e incluyen diversas ancestrías:Indígena Americana (originaria), Africana,Europea y Asiática

GENLES – A mature research networkMarcadores de mezcla (Admixture InformativeMarkers AIMs) ayudan a definir la ancestría queconforma a un individuo

AMERICA LATINAOrigen Étnico• Población originaria• Historia colonialismo• Diferentes inmigracionesMestizajeAmplio rango deexpresiones genéticasComplejidad Social• Aumento pobreza• Desempleo creciente• Deficiencia en salud• Problemas de educación• Deterioro familiar• Exclusión socioeconómica

GLADEL – A mature research networkGLADEL - Características Demográficas‣ Nivel de EducaciónMenos de 12 años: 77%‣ Nivel Socioeconómico (M.Graffar)Clase bajas: 61%‣ Cobertura médicaParcial o sin cobertura: 38%

GLADEL / GENLES – A mature research networkRELACION ENTRE AMERINDIOS Y LUPUS

GLADEL – A mature research network

GLADEL – A mature research network-Familiares con EAI14.1%3.6%--≥ 1 familiar≥ 2 familiares

GLADEL – A mature research network-Familiares con EAI14.1%3.6%--≥ 1 familiar≥ 2 familiares

GLADEL – A mature research networkModelo MV – Análisis Regresión Logístico para estimar la probabilidadde que 1 pte con LES tenga al menos 1 familiar con EAI, LES o ARVariables EAI LES AROR 95% CI P OR 95% CI P OR 95% CI PNOA 7.0 2.2-22 0.001 4.4 1.3-16 0.02 5.6 1.4-22 0.01Mestizo vs. Otras 1.7 1.2-2.5 0.003 1.6 1.0-2.6 0.03 1.8 1.1-3.1 0.03Nivel SEBajo (fef) 1.0 1.0 1.0Medio 1.6 0.9-2.9 0.11 1.9 0.9-3.8 0.08 1.5 0.6-3.6 0.33Alto 2.1 1.2-3.7 0.009 2.2 1.1-4.3 0.02 1.8 0.8-4.0 0.17


GLADEL – A mature research networkGLADEL

GLADEL – A mature research networkConclusiones‣ Aumento de la agregación familiar de LES, AR y otras ETC‣ Mestizo LES tiene mayor agregación familiar de EAI (p=0.003)‣ Modelo de herencia “Poligénico Aditivo”

GENLES – A mature research networkGLADEL – A mature research networkAnálisis estructura genética de pacientes ycontroles Argentinos con lupus

GENLES – A mature research networkGLADEL – A mature research networkAnálisis estructura genética de pacientes ycontroles Argentinos con lupusConclusión: Mestizaje Amerindio en lapoblación Argentina esta asociada con unaumento significativo en el riesgo desusceptibilidad a LES (OR 7.55, p=0.00006)

GENLES – A mature research networkGenetically Determined Amerindian Ancestry Increases the Oddstowards the Presence of Risk Alleles for SLE in Hispanic IndividualsPredicted Number of Risk AllelesSanchez E, Webb R, Rasmussen A, Kelly JA, Riba L, Kaufman K, Garcia de la Torre I, Moctezuma J,Maradiaga-Ceceña M, Borrego L, Cardiel M, Acevedo E, Garcia M, Gamron S, Pons-Estel BA,Vasconcelos C, Martin J, Tusié-Luna T, Harley J, Richardson B, Sawalha A, and Alarcón-Riquelme ME14131211Predicted Number of Risk AllelesBy Proportion of Amerindian AncestryIncrease of 2.34 risk alleles(p



GLADEL – A mature research networkCaracterísticas clínicas mas frecuentes (significativas)BlancosFiebre, fotosensibilidad, sindrome siccaMestizosEnfermedad renal, hipertensión, livedo reticulares, linfopeniaAfro-Latino AmericanosEnfermedad renal, hipertensión, fiebre, poliadenopatias, lupusdiscoide, pericarditis, linfopenia

GLADEL – A mature research networkGLADEL – DESENLACES según ETNICIDAD

GENLES – A mature research networkImpact of Genetic Ancestry and Socio-Demographic Status on the ClinicalExpression of SLE in Amerindian-European PopulationsSanchez E, Rasmussen A, Riba L, Acevedo E, Kelly J, Langefeld C, Garcia-De La Torre I,Maradiaga M, Cardiel M, Perandones C, Castel C, Laborde H, Alba P, Musuruana J, Goecke A, AnayaJM, Kaufman K, Alarcon GS, Kimberly R, Criswell L, Gilkeson G, Niewold T, Martin J,Vyse TJ, Ramsey-Goldman R, Petri M, Merrill JT, Reveille JD, Tsao BP, Harley JB, Tusi.-Luna T,Pons-Estel BA, Jacob Arthritis CO. Rheum 2012;64:3687-94Ai, Asiáticos y AA: > prevalencia NL y morbilidad que los Caucásicos

GENLES – A mature research networkImpact of Genetic Ancestry and Socio-Demographic Status on the ClinicalExpression of SLE in Amerindian-European PopulationsSanchez E, Rasmussen A, Riba L, Acevedo E, Kelly J, Langefeld C, Garcia-De La Torre I,Maradiaga M, Cardiel M, Perandones C, Castel C, Laborde H, Alba P, Musuruana J, Goecke A, AnayaJM, Kaufman K, Alarcon GS, Kimberly R, Criswell L, Gilkeson G, Niewold T, Martin J,Vyse TJ, Ramsey-Goldman R, Petri M, Merrill JT, Reveille JD, Tsao BP, Harley JB, Tusi.-Luna T,Pons-Estel BA, Jacob Arthritis CO. Rheum 2012;64:3687-94Ai, Asiáticos y AA: > prevalencia NL y morbilidad que los CaucásicosObjetivos: analizar la relación entre ancestría genética ycaracterísticas sociodemográficas / clínicas en una cohorte depacientes Mestizos Latinoamericanos con lupus

GENLES – A mature research networkImpact of Genetic Ancestry and Socio-Demographic Status on the ClinicalExpression of SLE in Amerindian-European PopulationsSanchez E, Rasmussen A, Riba L, Acevedo E, Kelly J, Langefeld C, Garcia-De La Torre I,Maradiaga M, Cardiel M, Perandones C, Castel C, Laborde H, Alba P, Musuruana J, Goecke A, AnayaJM, Kaufman K, Alarcon GS, Kimberly R, Criswell L, Gilkeson G, Niewold T, Martin J,Vyse TJ, Ramsey-Goldman R, Petri M, Merrill JT, Reveille JD, Tsao BP, Harley JB, Tusi.-Luna T,Pons-Estel BA, Jacob Arthritis CO. Rheum 2012;64:3687-94u Total pacientes LES = 6.117Mestizos = 2.116Europeos = 4.001u Genotipeado de 253 marcadores de ancestrías

GENLES – A mature research networkImpact of Genetic Ancestry and Socio-Demographic Status on the ClinicalExpression of SLE in Amerindian-European PopulationsArthritis Rheum 2012;64:3687-94Población Amerindio-Europea (Mestizo)Mayor asociaciónBajo nivel socioeconómico (p= 0.006)Enfermedad renal (p

GENLES – A mature research networkImpact of Genetic Ancestry and Socio-Demographic Status on the ClinicalExpression of SLE in Amerindian-European PopulationsArthritis Rheum 2012;64:3687-94Población Amerindio-Europea (Mestizo)Mayor asociaciónBajo nivel socioeconómico (p= 0.006)Enfermedad renal (p

GLADEL – A mature research networkActivity and Damage ScoresMaximum Index of each PatientALAMestizoWhiteK-WSLEDAI15.513.511.9 < 0.0001MEX-SLEDAI8.18.47.1< 0.0001SLICC/ACR0.40.60.60.025

GLADEL – A mature research networkActivity and Damage ScoresMaximum Index of each PatientALAMestizoWhiteK-WSLEDAI15.513.511.9 < 0.0001MEX-SLEDAI8.18.47.1< 0.0001SLICC/ACR0.40.60.60.025Mestizos y ALA tienen un SLEDAI y MEX-SLEDAIsignificativamente mas alto (< 0.0001)

GENLES – A mature research networkPhenotypic associations of genetic susceptibility lociin systemic lupus erythematosusSanchez E, Nadig A, Richardson BC, Freedman BI, Kaufman KM, Kelly JA , Alarcon GS, Petri M, ReveilleJD, Vila LM, Anaya JM, et al, on behalf of BIOLUPUS and GENLES,Pons-Estel BA, Alarcón-Riquelme ME, Sawalha AH. Ann Rheum Dis 2011; 70:17524001 European, 1547 Mestizos, 1590 African-American, 1191 Asian lupus ptes / 16 lupus suceptibility loci

GENLES – A mature research networkPhenotypic associations of genetic susceptibility lociin systemic lupus erythematosusSanchez E, Nadig A, Richardson BC, Freedman BI, Kaufman KM, Kelly JA , Alarcon GS, Petri M, ReveilleJD, Vila LM, Anaya JM, et al, on behalf of BIOLUPUS and GENLES,Pons-Estel BA, Alarcón-Riquelme ME, Sawalha AH. Ann Rheum Dis 2011; 70:17524001 European, 1547 Mestizos, 1590 African-American, 1191 Asian lupus ptes / 16 lupus suceptibility lociManifestación clínica Alelo riesgo de lupus (8.321 pacientes LES)‣ Enfermedad renal ITGAM (P=5 x 10 -6 , OR=1.25, 95% CI 1.12-1.35)TNFSF4 (P=0.0013, OR=1.14, 95% CI 1.07-1.25‣ Eritema malar FCGR2A (P=0.003, OR=1.11, 95% CI 1.17-1.33)‣ Lupus discoide ITGAM (P=0.0020, OR=1.20, 95% CI 1.06-1.33)‣ Ulceras orales STAT4 (P=0.0027, OR=0.89, 95% CI 0.83-0.96)‣ Hematológico IL21 (P=0.0027, OR=1.13, 95% CI 1.04-1.22)

GLADEL / GENLES – A mature research networkRELACION ENTRE AMERINDIOSY NEFRITIS LUPICA

GLADEL – A mature research networkCaracterísticas clínicas mas frecuentes (significativas)BlancosFiebre, fotosensibilidad, sindrome siccaMestizosEnfermedad renal, hipertensión, livedo reticulares, linfopeniaAfro-Latino AmericanosEnfermedad renal, hipertensión, fiebre, poliadenopatias, lupusdiscoide, pericarditis, linfopenia

GLADEL – A mature research networkGLADELNEFRITIS Y GRUPOS ETNICOSMedicine (Baltimore) 2004: 83, 1-17Blanco vs. Mestizo: p

GLADEL – A mature research networkGLADELNEFRITIS Y GRUPOS ETNICOSMedicine (Baltimore) 2004: 83, 1-17Blanco vs. Mestizo: p


Anti-malarials exert a protective effect whileMestizo patients are at increased riskof developing SLE renal diseasePons-Estel G J; Alarcón GS; Hachuel L; Boggio G; Wojdyla D; Pascual-Ramos V; Soriano ER; SauritV;Cavalcanti F; Guzmán RA.; Guibert-Toledano M; Sauza del Pozo MJ; Amigo MC; Alva-Linares M;Esteva-Spinetti MH; Pons-Estel BA. Rheumatology (Oxford). 2012 Jul;51(7):1293-1298Predictores de enfermedad renal (MV analysis*)MestizoDiseño: Casos (#265) – Controles (#530) - (1:2)AntimalarialOR 95%CI P1.72 1.19 – 2.48 0.00390.390.26 – 0.58< 0.0001(*) Confounding by indication analysis by MV conditional logistic regression models

Anti-malarials exert a protective effect whileMestizo patients are at increased riskof developing SLE renal diseasePons-Estel G J; Alarcón GS; Hachuel L; Boggio G; Wojdyla D; Pascual-Ramos V; Soriano ER; Saurit V;Cavalcanti F; Guzmán RA.; Guibert-Toledano M; Sauza del Pozo MJ; Amigo MC; Alva-Linares M;Esteva-Spinetti MH; Pons-Estel BA. Rheumatology (Oxford). 2012 Jul;51(7):1293-1298Predictores de enfermedad renal (MV analysis*)MestizoDiseño: Casos (#265) – Controles (#530) - (1:2)AntimalarialOR 95%CI P1.72 1.19 – 2.48 0.00390.390.26 – 0.58< 0.0001Conclusión‣ Aumento del riesgo de enfermedad renal en pacientes Mestizos‣ Efecto protector de los AM en el desarrollo de enfermedad renal


GLADEL – A mature research networkImpacto de Residencia Rural en laExpresión y Evolución del LESHipotesis: pacientes de areas rurales experimentaran unaenfermedad mas severa y mayor mortalidad, modulada por:‣ Pobreza‣ Limitado acceso salud‣ Bajo nivel educación‣ Factores MA (UV, pesticidas, infecciones)

GLADEL – A mature research networkVariables asociadas con Residencia Ruralpor MV logistic regression analysisVariablesReduced ModelOR 95% CI PEthnicity, Mestizo 3.20 1.89-5.40 < 0.0001Lack of medical insurance 3.89 2.41-6.22 < 0.0001Education level, 0-7 years 2.77 1.17-6.53 0.0202Pulmonary thromboembolism 5.16 1.57-16.94 0.0068Renal disease 1.77 1.04-3.02 0.0362SLEDAI >11 (at diagnosis) 1.65 1.06-2.57 0.0275

GLADEL / GENLES – A mature research networkLUPUS Y MORTALIDAD

GLADEL – A mature research networkGLADELANALISIS DE SOBREVIDA (2006)(1480 pacientes)1.001.00Probability of Survival0.950.95 0.940.910.900.900.850.850.800.800 1 2 3 4 5 6 7 8Time from Diagnosis (years)

GLADEL – A mature research networkMORTALIDAD segun ETNICIDADVARIABLESBlancosn:611No Blancosn:864P› Total muertes (89) 37 (6.0%) 52 (5.9%) NS› Mujer : Hombre 6:19:1 NS› Edad comienzo lupus (mean/yrs) 32› Duracion enfermedad (median/m) 44› Edad a la muerte (mean/yrs) 352544290.0070.6440.008

Probabilidad de SobrevidaUso de AMTiempo desde el diagnóstico (meses)

Uso de AntimaláricosProbabilidad de SobrevidaUso de AMMortalidad:Con AM 4.4% vs. Sin AM: 11.5%, p

GLADEL - Antimalarials and Lupus SurvivalNuevo hallazgoDisminución de la mortalidad relacionada con uso AM por >2 años

GLADEL – A mature research networkLUPUS E INFECCIONES

GLADEL – A mature research networkGLADEL - INFECCIONES547 / 1480 ptes - 37 % - Tasa 11.5** tasa por cada 100 pacientes-años de seguimiento

GLADEL – A mature research networkEstimación de la Probabilidad de Infección (Kaplan-Meier)

GLADEL – A mature research networkVARIABLES ASOCIADAS CON INFECCIONESSOCIODEMOGRAFICAS‣ Etnia (mestizo/otros)‣ Nivel Educación (bajo)‣ Nivel S-E (Ti = A: 9, M: 11, B: 13)CLINICAS‣ Enfermedad SNC*‣ SLEDAI al diagnóstico (> 6)‣ SLICC al diagnóstico (≥ 1)LABORATORIO‣ Leucopenia‣ Neutropeniap = 0.0034p = 0.0420p = 0.0759p = 0.0188p = 0.0410p < 0.0001p = 0.0003p = 0.0002* Al diagnóstico o previo al diagnóstico

GLADEL – A mature research networkVARIABLES ASOCIADAS CON INFECCIONESTRATAMIENTOS‣ Prednisona p = 0.00631 –

GLADEL – A mature research networkINFECCIONES Y MORTALIDADInfeccionesMortalidad%pNoSi32/93354/5473.410.40.0023

MENSAJES PARA RECORDARMESTIZOS‣ Grupo étnico mayoritario en Latinoamérica

MENSAJES PARA RECORDARMESTIZOS‣ Grupo étnico mayoritario en Latinoamérica‣ Mayor agregación familiar de EAI (LES, AR)

MENSAJES PARA RECORDARMESTIZOS‣ Grupo étnico mayoritario en Latinoamérica‣ Mayor agregación familiar de EAI (LES, AR)‣ Mas alelos riesgo = Mayor susceptibilidad al lupus

MENSAJES PARA RECORDARMESTIZOS‣ Grupo étnico mayoritario en Latinoamérica‣ Mayor agregación familiar de EAI (LES, AR)‣ Mas alelos riesgo = Mayor susceptibilidad al lupus‣ Comienzo mas temprano de la enfermedad

MENSAJES PARA RECORDARMESTIZOS‣ Grupo étnico mayoritario en Latinoamérica‣ Mayor agregación familiar de EAI (LES, AR)‣ Mas alelos riesgo = Mayor susceptibilidad al lupus‣ Comienzo mas temprano de la enfermedad‣ Mayor prevalencia y comienzo mas temprano de NL

MENSAJES PARA RECORDARMESTIZOS‣ Grupo étnico mayoritario en Latinoamérica‣ Mayor agregación familiar de EAI (LES, AR)‣ Mas alelos riesgo = Mayor susceptibilidad al lupus‣ Comienzo mas temprano de la enfermedad‣ Mayor prevalencia y comienzo mas temprano de NL‣ Mayor actividad de la enfermedad (SLEDAI-Mex-SLEDAI)

MENSAJES PARA RECORDARMESTIZOS‣ Grupo étnico mayoritario en Latinoamérica‣ Mayor agregación familiar de EAI (LES, AR)‣ Mas alelos riesgo = Mayor susceptibilidad al lupus‣ Comienzo mas temprano de la enfermedad‣ Mayor prevalencia y comienzo mas temprano de NL‣ Mayor actividad de la enfermedad (SLEDAI / Mex-SLEDAI)‣ Mayor tasa de infecciones

MENSAJES PARA RECORDARMESTIZOS‣ Grupo étnico mayoritario en Latinoamérica‣ Mayor agregación familiar de EAI (LES, AR)‣ Mas alelos riesgo = Mayor susceptibilidad al lupus‣ Comienzo mas temprano de la enfermedad‣ Mayor prevalencia y comienzo mas temprano de NL‣ Mayor actividad de la enfermedad (SLEDAI / Mex-SLEDAI)‣ Mayor tasa de infecciones‣ Tratamiento con AM disminuye la tasa de mortalidad

GLADEL / GENLES – A mature research networkARGENTINA• Catoggio LJ, Soriano ER, Imamura PM• Manni J, Grimaudo S, Sarano J• Schneeberger EE, Dal Pra FM, Arriola MS,Citera G, Maldonado Cocco JA• Caeiro F, Alvarellos A, Saurit V• Gamron S, Buliubasich S, Oneti L, Drenkard C• García M, Marcos AI, Marcos JC• Scherbarth H, Marino P, Motta EGentiletti S, Quagliatto N, Gentiletti A, Machado D• Palatnik S, Abdala M,• Pons-Estel B, Berbotto G, Battagliotti CABRASIL• Bonfa E, Borba EF, Shinjo SKSato E, Wagner S. Souza A.• Tavares Brenol JC, Xavier R, Mucenic TCostallat LT, Bertolo M, Bellini Coimbra I• Cavalcanti F, Duarte AL, Marques C• da Silva NA, da Silva AC, Pacheco TCOLOMBIA• Molina-Restrepo JF Molina-López JRamírez LA, Vásquez G, Uribe O• Iglesias A, Iglesias A, Egea E• Guzmán-Moreno RA, Restrepo-Suárez JFCHILE• Massardo L, Jacobelli S• Neira O, Guzman LRCUBA• Guibert Toledano M, Reyes GA, Hernández A.GUATEMALA• García-Kutzbach A, Castellanos C, Cajas EMEXICO• Cardiel MH, Pascual-Ramos V• Barile Fabris LASilveira L, Amigo MC• Garcia de la Torre I, Orozco G, Estrada MLSauza del Pozo MJ, Aranda LE, Urenda A• Huerta-Yánez GFPERUAcevedo E, Alfaro JL, Cucho-Venegas JM• Segami MI, Chung CP, Alva-Linares MVENEZUELAAbadi I, Chacon R, Rangel N• Esteva-Spinetti ME, Vivas J

LUPUS EN LATINOAMERICA

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