Enfermedad por rotavirus CaracterÃsticas epidemiológicas, clÃnicas ...
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Pío López L, MD - Diana Carolina Cáceres, MD - Eduardo López Medina, MD<strong>Enfermedad</strong> <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>E n f e r m e d a d p o r r o t a v i r u sCaracterísticas epidemiológicas,C a r a c t e r í s t i c a s e p i d e m i o l ó g i c a s ,clínicas, prevención y manejoc l í n i c a s , p r e v e n c i ó n y m a n e j oPío López L, MD.Profesor titular de Pediatría, Universidad del VallePresidente Capítulo de Vacunas de la Asociación Colombiana deInfectologíaDiana Carolina Cáceres, MD.Asesora en Salud del Convenio Andrés Bello, Bogotá (Colombia)Eduardo López Medina, MD.Residente de Pediatría, Miami Childrens HospitalMiami, Florida (EE. UU.)HistoriaHace 32 años, la etiología de la mayoría de casosde diarrea en los niños era un misterio. En 1973,partículas virales con forma de rueda fueronobservadas en biopsias de mucosas obtenidas delduodeno de niños con gastroenteritis. Partículassimilares han sido observadas en ratones, micosy ganado con enfermedades diarreicas. Estaspartículas, llamadas “<strong>rotavirus</strong>”, <strong>por</strong> la palabraen latín para “rueda”, pronto fueron descritascomo la principal causa de gastroenteritis enlactantes y niños a nivel mundial. La carga queesta enfermedad representa es intimidante y el<strong>rotavirus</strong> se mantiene como una de las infeccionesde la niñez que necesitan control a travésde la vacunación.El virusLos <strong>rotavirus</strong> pertenecen a la familia Reoviridae,género <strong>rotavirus</strong>. Estos virus, que se replican enel intestino, tienen un genoma RNA de doblecadena con 11 segmentos que codifican paracada una de las proteínas virales (VP).Las principales propiedades antigénicasde los <strong>rotavirus</strong> (grupo, subgrupo y serotipo)están determinadas <strong>por</strong> estas proteínas quepueden clasificarse en estructurales (VP1 a 4,VP6 y VP7) o no estructurales (NSP1 a 5). Elgenoma está contenido en el núcleo junto atres proteínas VP1, VP2 y VP3. Rodeando estenúcleo existe una cápside interna compuesta<strong>por</strong> la proteína estructural principal VP6 quedetermina la clasificación antigénica del virusen siete grupos (A al G).Los virus del grupo A causan la mayoríade las diarreas <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> a nivel mundial.La envoltura o cápside exterior consiste endos VP, VP4 y VP7, que forman capsómerosque irradian desde la cápsula interna y tienenel principal papel desde el punto de vistaCCAP Volumen 6 Número 2 45
<strong>Enfermedad</strong> <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>inmunológico, puesto que estimulan anticuerposneutralizantes y pueden estar involucradosen la inmunidad protectora y, <strong>por</strong> lo tanto, serobjetivos im<strong>por</strong>tantes para la elaboración devacunas. (Figura 1)Tanto VP4 como VP7 participan en la determinaciónde los serotipos, dependiendo de sison glicosiladas o si son sensibles a la acción deproteasas. Los serotipos VP7 específicos se denominantipos G (glicosilados) y los serotipos VP4específicos se denominan tipos P (susceptible deseparación <strong>por</strong> acción de las proteasas). Existen<strong>por</strong> lo menos 20 serotipos P y 14 serotipos G. Deestos, 10 tipos G y 11 tipos P han sido halladosen los <strong>rotavirus</strong> humanos aislados.Dentro del grupo A las que predominanalrededor del mundo son las cepas de losserotipos G1 al 4, G9 y P1. (Figura 2). Existentambién genotipos P dependiendo de susimilitud en secuencia de ácidos nucleicos. Losgenotipos P son denominados <strong>por</strong> un númeroen paréntesis cuadrados. Los genotipos P[4] yP[8] corresponden a dos subtipos de serotipoP (P1A y P1B).El genoma segmentado permite la recombinacióncuando dos tipos diferentes de <strong>rotavirus</strong>infectan simultáneamente la misma célula,similar al cambio genético observado en losvirus de la influenza.A pesar de que este proceso podría, teóricamente,producir numerosas combinaciones G-P,parece haber restricciones significativas para estarecombinación y sólo pocas combinaciones deserotipo predominan, asociadas con genotiposP: P[8] y P[4]. Las cepas con serotipos G1, G3,G4 y G9 se asocian con genotipos P[8] y losserotipos G2, se asocian más frecuentemente conel genotipo P[4]. En lugares donde predomina elclima templado, los virus del tipo G1P[8], G3P[8],G2P[4] y G4P[8] constituyen la mayoría de lascepas cocirculantes. Sin embargo, la relativaprevalencia de algunos serotipos varía geográficamentey muchas veces de un año a otro.Además de los cuatro serotipos predominantesdel grupo A son frecuentes las infecciones<strong>por</strong> serotipos inusuales, es el caso delserotipo G9 que se ha re<strong>por</strong>tado en variospaíses, tanto en vías de desarrollo como enpaíses industrializados, lo que le permite sercatalogado como el quinto serotipo en im<strong>por</strong>tancia,y obliga a su cubrimiento <strong>por</strong> unavacuna que pretenda una protección globalcontra la enfermedad.Figura 1El virusCápside media(VP6, subgrupo antígeno)Cápside interna (VP2)Genoma segmentado dsRNAVP7 (serotipo G)VP4 (serotipo P)CápsideexternaVP1/ VP3Representación Esquemática de Virión RotavirusAdaptado de Cunliffe et al., 200246 Precop SCP
Pío López L, MD - Diana Carolina Cáceres, MD - Eduardo López Medina, MDFigura 2. Rotavirus-clasificaciónEl virusFamiliaReoviridaeGrupoSub-grupoABC,D,E,F,GIIIVP6SerotipoVP7 VP4GP(1-14) (1- 8)G 1P[8] G 2P[4] G 3P[8] G 4P[8]Modificado de Parashar et al. Emera Infect Dis 1998; 4(4) 561-570FisiopatologíaLos mecanismos fisiopatológicos de la diarreainducida <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> son múltiples. Los <strong>rotavirus</strong>tienen la capacidad de adherirse al revestimientoepitelial del tracto gastrointestinal y elprincipal sitio de replicación son los enterocitosmaduros sobre las vellosidades del intestinodelgado. Al producirse la infección se desarrollaun metabolismo alterado de las disacaridasas(como resultado de la destrucción selectiva delas puntas de las vellosidades intestinales) y deotras proteínas de membrana del entericito, queinduce una diarrea osmótica/malabsortiva, conla disminución de la absorción de sales, aguay carbohidratos.El daño de estas vellosidades es reversible,pero la diarrea continúa hasta que las vellosidadesse han regenerado, de tal manera que laseveridad de la lesión determina la duraciónde los síntomas. Además se activa el sistemanervioso entérico con secreción de fluidos yelectrolitos (diarrea secretora). También se hadescrito una proteína no estructural, NSP4,que tiene actividad de enterotoxina que causaelevados niveles de calcio intracelular, desestabilizaciónde membrana, disrupción delcitoesqueleto y muerte celular. Un mecanismotardío es la muerte de los enterocitos, aparentemente<strong>por</strong> apoptosis, que contribuye a ladiarrea osmótica.EpidemiologíaEl <strong>rotavirus</strong> se transmite de una persona a otravía fecal-oral y la infección es tan común enpaíses industrializados como en países en víasde desarrollo; pero las consecuencias clínicasde la infección son mitigadas en el mundoindustrializado <strong>por</strong> la fácil disponibilidad dela terapia de so<strong>por</strong>te.Como la mayoría de los virus sin envoltura,el <strong>rotavirus</strong> sobrevive en fómites <strong>por</strong> largosperíodos de tiempo, siendo muy contagiosoCCAP Volumen 6 Número 2 47
<strong>Enfermedad</strong> <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>(se necesitan pocos viriones para inducir laenfermedad). Una persona infectada empieza aarrojar virus en las heces, e incluso <strong>por</strong> la orofaringe,antes del inicio de los síntomas. Millonesde partículas virales se excretan <strong>por</strong> gramo demateria fecal en los niños infectados.Los humanos somos los únicos huéspedes y,como con otros virus respiratorios y entéricos,existe un com<strong>por</strong>tamiento <strong>por</strong> tem<strong>por</strong>adas. Estoes particularmente evidente en climas templados,donde los <strong>rotavirus</strong> son probablementeresponsables del gran aumento de muertes <strong>por</strong>diarrea durante la época de invierno. En losclimas tropicales existe una tendencia muchomenos marcada en los cambios de incidencia<strong>por</strong> tem<strong>por</strong>adas, aunque es más prevalente enlos meses más fríos y secos.En los Estados Unidos se observa un patrónúnico: Las infecciones empiezan en México yel suroeste de los Estados Unidos en la mitad ohacia el final del otoño y viajan sistemáticamentea través del país para terminar en los estadosdel noreste y en las provincias marítimas delCanadá hacia finales de primavera. Esta es laúnica descripción de una secuencia geográficarepetitiva de una actividad epidémica estacional<strong>por</strong> un agente viral.La carga mundial de la infección <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>es difícil de imaginar considerando el simplehecho que, esencialmente, todos los niños delplaneta han sido infectados antes de su quintocumpleaños y que la mayoría de ellos son sintomáticoscon la primera infección.El <strong>rotavirus</strong> es la causa líder de gastroenteritisgrave entre niños en el ámbito mundial.Se calcula que anualmente causa dos millonesde hospitalizaciones y 25 millones de visitasmédicas globalmente entre niños menores decinco años de edad.Estudios publicados entre 1986 y 1999indicaban que el <strong>rotavirus</strong> causaba el 22% delas hospitalizaciones <strong>por</strong> diarrea en niños. Del2000 al 2004, esta pro<strong>por</strong>ción aumentó al 39%.Aplicando esta pro<strong>por</strong>ción a los estimados demuertes <strong>por</strong> diarrea en niños, de la OrganizaciónMundial de la Salud, obtenemos un estimado demuertes <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> de 400.000 a 600.000.(Figura 3)Figura 3Carga global estimada deenfermedad <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>Riesgo de evento particular1:2931:651:51:1Evento600.000 muertes2 millones de visitas depacientes internos25 millones de visitas depacientes externos111 millones deepisodios en casaModificado de Parashar UD. Emerg Infect Dis 200348 Precop SCP
Pío López L, MD - Diana Carolina Cáceres, MD - Eduardo López Medina, MDAmérica LatinaEn un estudio prospectivo de vigilancia de gastroenteritiscausada <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> en niños deedades menores de tres años, llevado a cabo en 11países de Latinoamérica, en niños hospitalizados,el 49% resultó positivo para <strong>rotavirus</strong>, 18% eranmenores de 6 meses, 54% eran menores de 1año, y cerca del 90% eran menores de dos años,lo cual evidencia el impacto de la enfermedadhasta el segundo año de vida. (Figura 4)Estudios previos en Argentina, Brasil, CostaRica, Guatemala y Venezuela han dado tasasde incidencia promedio de diarrea infantil <strong>por</strong><strong>rotavirus</strong> en rangos que van de 0,17-0,8 episodios-niño-año.Epidemiología del <strong>rotavirus</strong> enColombiaEn el país, la diarrea es una de las 5 primerascausas de consulta y hospitalización en menoresde cinco años. Al igual que en otros países,el <strong>rotavirus</strong> es uno de los principales agentesetiológicos; sin embargo, siendo Colombia unpaís en transición epidemiológica, el impactode la infección se genera tanto <strong>por</strong> mortalidad,como <strong>por</strong> morbilidad (consultas externas yhospitalizaciones), debido a cuadros moderadoso severos de la enfermedad.Entre 1979 y 2003, se han realizado enColombia 14 estudios sobre <strong>rotavirus</strong>. En ellosse encontró que más del 70% de las infeccionesse presentan en niños menores de 24 meses(33,7% en menores de 6 a 11 meses y 30,9%entre 12 y 23 meses), mientras que el <strong>por</strong>centajede infecciones disminuye progresivamente amedida que aumenta la edad, llegando a sersólo del 6,5% en niños de 48 a 59 meses.Consistentemente, en aquellos estudiosque incluyeron población hospitalizada,aproximadamente 50% de los casos fueronocasionados <strong>por</strong> la infección viral; este <strong>por</strong>centajese redujo a 35% cuando se investigó laenfermedad moderada que requirió únicamenteuna consulta ambulatoria (27-28).Debido a la im<strong>por</strong>tancia de la infecciónviral y siguiendo las recomendaciones de laOrganización Panamericana de la Salud (OPS),en 2004 se instauró un sistema de vigilanciaFigura 4. América LatinaDistribución de edad acumulativaglobal de niños RV+ (%)10080Porcentaje60402000 6 12 18 24 30Edad en meses6 meses 18% 12 meses 54% 24 meses 90%GSK Biologicals Epi Study 203- presented at Vaccines for Enteric Diseases congress,Montego Bay, Jamaica, April 28-30; 2004CCAP Volumen 6 Número 2 49
<strong>Enfermedad</strong> <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>intrahospitalaria de <strong>rotavirus</strong> en tres ciudades deColombia (Bogotá, Barranquilla y Cali), incluyendoniños de diferentes estratos socioeconómicoshospitalizados <strong>por</strong> diarrea, con el objetivo deevaluar la carga de la enfermedad y determinarlos serotipos del virus más frecuentes.En el estudio se encontró que el <strong>rotavirus</strong>circuló constantemente durante todo el año, sibien la circulación fue mayor en algunos meses,con diferente patrón estacional en cada una de lasciudades. Más del 50% de las hospitalizacionesfueron ocasionadas <strong>por</strong> este agente viral.Estos datos sugieren que el <strong>rotavirus</strong> circulaampliamente en todo el país, sin que influyanla altura sobre el nivel del mar, humedad,precipitación o temperatura de las ciudades,afectando a la población infantil independientementedel estado socioeconómico de la familia.Los serotipos G2, G1 y G3 y los genotipos P[4]y P[8], ocasionaron más del 60% de las infecciones(29).Por último, según el Departamento AdministrativoNacional de Estadística (DANE), enel 2002, la mortalidad <strong>por</strong> diarrea fue sensiblementemayor en niños menores de 1 año deedad: 79,5 <strong>por</strong> 100.000 menores de 1 año y 6,9<strong>por</strong> 100.000 niños de 1 a 4 años de edad. Deacuerdo con la información disponible en el país,se estima que aproximadamente 50% de estasmuertes serían ocasionadas <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>.Estados Unidos y EuropaEn países industrializados, se han conducidoestudios epidemiológicos para determinar lapro<strong>por</strong>ción de hospitalizaciones <strong>por</strong> diarrea asociadaa <strong>rotavirus</strong> en lactantes y niños pequeñoscon edades menores de 5 años. Las cifras deincidencia de este virus, como agente etiológicode cuadros de gastroenteritis, fluctúan entreel 43% en Inglaterra, el 58% para Holanda, el50% para Australia, el 35% para Nueva Zelandahasta el 17% para los Estados Unidos.Estas cifras nos permiten concluir que setrata de un virus “democrático”, que igual afectaa los niños menores de cinco años tanto de lospaíses pobres como de los países industrializados,y que las mejores condiciones de saludde estos últimos permiten que las tasas demortalidad en ellos sean mucho menores, peroque se requieren intervenciones de medicinapreventiva adicionales a la higiene para lograrun control adecuado de la enfermedad.La enfermedadEsta enfermedad es más común en niños entrelos seis meses y los dos años. Los adultos puedenser infectados, pero raramente son sintomáticos.La enfermedad es rara en neonatos; los anticuerposmaternos transplacentarios, los cambiosdependientes de la edad en la mucosa intestinaly la leche materna, probablemente juegan unpapel en la protección de este grupo de niños.Así mismo, la infección es inusual después delos dos años <strong>por</strong> la inmunidad acumulada <strong>por</strong>infecciones repetidas. Esto fue demostrado en unestudio en niños mejicanos en donde se demostróque la incidencia de la infección disminuyó de11,3 <strong>por</strong> 100 niños/mes en niños sin infeccionesprevias, a 4,2 <strong>por</strong> 100 niños/mes en niñoscon tres infecciones previas. Una infección eraefectiva en un 77% para proteger contra diarrea<strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>; tres infecciones ofrecían un 92%de efectividad. Episodios moderados o severosde gastroenteritis <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> no ocurrieronen niños con dos infecciones previas.La secuencia clínica de la enfermedad <strong>por</strong><strong>rotavirus</strong> se evidencia en la figura 5.Los lactantes y niños pequeños con diarrea<strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> pueden tener síntomas más severosy deshidratarse con mayor facilidad que pacientescon gastroenteritis asociada a otros patógenosentéricos comunes.En niños, la gastroenteritis <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>generalmente inicia de 12 horas a 4 días despuésde la exposición y dura de 4 a 8 días. Casi50 Precop SCP
Pío López L, MD - Diana Carolina Cáceres, MD - Eduardo López Medina, MDFigura 5. Secuencia clínica de eventos en niños con infección <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>InfecciónAdmisión alhospitalDiarreaFiebreVómitoExcreción del virus-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Días de sintomatologíasiempre inicia con vómito y fiebre que durande 2 a 3 días y progresan a una diarrea acuosay abundante que continúa <strong>por</strong> 4 a 5 días. Elvómito es más común y prolongado con unagastroenteritis <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> que con cualquiergastroenteritis pediátrica causada <strong>por</strong> otrosagentes, lo que dificulta la rehidratación oral.No es raro observar más de 20 deposicionesdiarreicas o episodios eméticos en 24 horas.Los hallazgos de laboratorio en niños hospitalizadosreflejan una deshidratación isotónica eincluyen una gravedad específica urinaria elevaday acidosis metabólica. Generalmente no se observaleucocitosis, pero hasta en dos tercios de lospacientes vemos elevación transitoria en los nivelesséricos de enzimas hepáticas (niveles de ALT hastael doble de lo normal) y de ácido úrico.Los niños con gastroenteritis <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>con frecuencia producen materia fecal líquidao blanda, sin sangre macroscópica ni moco,pero puede haber sangre oculta. En el examenmicroscópico, <strong>por</strong> lo general, hay ausencia deleucocitos fecales. Puede haber un síndromemalabsortivo en el 10% de los niños con estainfección. Típicamente, el virus se detecta enla materia fecal de los pacientes infectados <strong>por</strong>estudios antigénicos <strong>por</strong> 4 a 10 días despuésdel inicio de los síntomas.La deshidratación con anormalidadesseveras de los electrolitos son las causas máscomunes de mortalidad <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>, aunquelas convulsiones con broncoaspiración delvómito también pueden acarrear la muerte.CCAP Volumen 6 Número 2 51
<strong>Enfermedad</strong> <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>DiagnósticoBasándose sólo en el cuadro clínico, es difícildistinguir la gastroenteritis <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> de otrascausas de gastroenteritis aguda. Los hallazgossugestivos de una infección <strong>por</strong> este virus,incluyen una enfermedad febril con emesis ydiarrea líquida, especialmente en niños de 6a 24 meses de edad. También es sugestiva lapresencia de deshidratación más severa.La detección del antígeno viral en la materiafecal o en escobillados rectales, usando ensayosinmunoabsorbentes unidos a enzimas (ELISA)o <strong>por</strong> partículas de aglutinación de látex, son lasbases de kits diagnósticos disponibles comercialmente.La aglutinación de látex es particularmenteútil en áreas con recursos limitados,aunque es preferible una técnica confirmatoriapara evaluar resultados indeterminados debidoa la sensibilidad limitada de este examen.Exámenes antigénicos comerciales, principalmente,detectan las proteínas VP2 y VP6y sólo detectan <strong>rotavirus</strong> del grupo A. ELISAsespecíficos de serotipo, basados en el reconocimientode VP4 o VP7, permiten determinarel serotipo exacto.A pesar de que existen varios métodos paramedir anticuerpos contra <strong>rotavirus</strong> en suero,saliva o materia fecal, la naturaleza aguda ygeneralmente autolimitada de esta infección,limita el uso de estas técnicas para la toma dedecisiones clínicas. Esto es especialmente ciertoen los primeros meses de vida <strong>por</strong> la presenciade anticuerpos maternos. La detección de IgA,que no cruza la barrera feto-placentaria, ha sidousada como marcador de infección previa enlos primeros meses de vida.ManejoEl tratamiento exitoso comienza con la evaluacióndel grado de deshidratación para lo que sedeben mirar la pérdida de peso, el gasto urinario,la gravedad específica urinaria, los electrolitosséricos y los hallazgos con el examen físico(frecuencia cardíaca, membranas mucosas,turgencia de la piel y llenado capilar).Las drogas antivirales no juegan ningúnpapel en el manejo de la gastroenteritisviral. Estudios controlados no han mostradoningún beneficio de las drogas antieméticaso antidiarreicas y hay un riesgo significativode efectos adversos; <strong>por</strong> estos motivos,medicamentos como la loperamida, opioides,anticolinérgicos o bismuto, no deben usarseen forma rutinaria.La terapia de rehidratación oral (TRO) esel tratamiento preferido para las pérdidas delíquidos y electrolitos y es el elemento centraldel manejo de la diarrea aguda. La TRO tieneventajas obvias sobre la terapia endovenosa;es menos costosa y puede ser administrada encasa <strong>por</strong> familiares.Existen muchas soluciones disponibles.Las que se utilizan con más frecuencia tienenconcentraciones de sodio que van de 45 a 50mmol/L. A pesar de que estos compuestos hansido estudiados más a fondo como terapia demantenimiento, pueden rehidratar satisfactoriamentea niños con deshidratación leveo moderada. Estas soluciones, que contienenglucosa y electrolitos, deben ser diferenciadasde otras dietas líquidas más populares perono fisiológicas como jugos, sodas y bebidasde<strong>por</strong>tivas, que tienen concentracionesinapropiadamente bajas de electrolitos yson hipertónicas <strong>por</strong> el alto contenido decarbohidratos.A pesar de que la TRO, basada en glucosa yelectrolitos, es extremadamente útil para reemplazarlas pérdidas de líquidos y electrolitos, notiene ningún efecto en el volumen de las hecesni en la duración de la diarrea. Los niños congastroenteritis que ya estén rehidratados debencontinuar recibiendo alimentos apropiados parala edad. Con esta “alimentación temprana” sereduce el volumen de las heces en un 30% en52 Precop SCP
Pío López L, MD - Diana Carolina Cáceres, MD - Eduardo López Medina, MDniños con diarrea toxicogénica y en un 20%con diarrea no toxicogénica.También se reduce la duración de la diarreaen un promedio de 0.43 días. A pesar deque estos beneficios sean modestos, lo másim<strong>por</strong>tante es el beneficio añadido de la mejornutrición con la alimentación temprana. Lapregunta de cuáles comidas deben ser usadaspara reiniciar la alimentación, ha sido un temade continuo debate.A pesar de que no haya una concordanciatotal, la Academia Americana de Pediatríasugiere incluir carbohidratos complejos (arroz,papas, trigo, panes y cereales), carnes magras,yogur, frutas y vegetales.Las infecciones <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> son máscapaces que cualquier otro virus de produciruna enfermedad severa, <strong>por</strong> esto cualquiertratamiento que pueda reducir los síntomasdebe ser seriamente considerado.PrevenciónLa lactancia materna reduce la incidencia dediarrea, especialmente en países en vía de desarrollo,pero su papel en la prevención de diarrea<strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> es dudoso. Los niños con diarrea<strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> tienen la misma posibilidad dehaber recibido lactancia materna que los niñosque tienen diarrea <strong>por</strong> una causa diferente del<strong>rotavirus</strong>, pero la severidad y la duración de laenfermedad parecen ser menores en los niñosque recibieron seno materno.La adherencia estricta a las precaucionesentéricas y un lavado adecuado de las manosson im<strong>por</strong>tantes para reducir la transmisión delvirus. La contaminación fecal de las superficiesy objetos ocurre frecuentemente en jardinesinfantiles, salas de hospitalización pediátricas,geriátricas y guarderías y debido a que el<strong>rotavirus</strong> puede sobrevivir en el ambiente <strong>por</strong>varias semanas, estas deben ser desinfectadascon sumo cuidado.Desinfectantes efectivos incluyen peróxidode hidrógeno al 6%, etanol al 80%, desinfectantesetano-fenólicos, radiación ultravioleta ycalor. Los contenedores no desechables quedanmás limpios si se lavan a 176˚ F (80˚ C) <strong>por</strong> 1minuto o más.La vacunaLa búsqueda de una vacuna eficaz contra el<strong>rotavirus</strong> empezó en los años 70. Si bien seconsidera que se alcanza una mejor protecciónante el <strong>rotavirus</strong> induciendo localmenterespuestas inmunes en el intestino, la mayoríade esfuerzos se han enfocado en el desarrollode vacunas de <strong>rotavirus</strong> vivos atenuadosderivados de animales y humanos y de administraciónoral. Los intentos iniciales paradesarrollar una vacuna contra el <strong>rotavirus</strong>estaban basados en el uso de un virus vivoatenuado, antigénicamente relacionado deun huésped no humano (el llamado abordajeJenneriano).Este abordaje fue impulsado <strong>por</strong> el hallazgode que la mayoría de los <strong>rotavirus</strong> animales yhumanos compartían los principales antígenoscomunes, en particular VP6. Se encontró queanimales de experimentación inmunizados concepas animales de <strong>rotavirus</strong> tenían un riesgosignificativamente más bajo de enfermar y deexcretar el virus cuando, después, se enfrentabana los <strong>rotavirus</strong> humanos. Sumado a estaevidencia experimental, los virus animales hansido utilizados <strong>por</strong>que se propagan fácilmenteen los cultivos celulares.La primera vacuna licenciada para <strong>rotavirus</strong>fue la RRV-TV (Rotashield, Wyeth). Esta era unavacuna recombinante humano-rhesus que conteníauna mezcla de cepas con especificidadespara los cuatro serotipos G más comunes enlos humanos (G1-G4). Se daban tres dosis <strong>por</strong>vía oral a los 2, 4 y 6 meses de edad, demostrandouna eficacia protectora del 49% paratodas las diarreas <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> y 80% para ladiarrea severa <strong>por</strong> este virus, disminuyendoCCAP Volumen 6 Número 2 53
<strong>Enfermedad</strong> <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>la necesidad de intervención médica en un73% y prácticamente eliminando los casos dedeshidratación <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>. Por estos resultados,la vacuna fue licenciada para su uso enlos Estados Unidos en 1998 e incor<strong>por</strong>ada alesquema rutinario de inmunización.Infortunadamente, menos de un año después,la CDC suspendió el uso de esta vacunaal demostrar su asociación frecuente con intususcepción.En los Estados Unidos, el riesgoatribuible a la vacuna ha sido estimado en uncaso extra de invaginación intestinal <strong>por</strong> cada10.000 vacunados. Esta incidencia fue consideradainaceptablemente alta en un país dondela enfermedad <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> raramente causa lamuerte en lactantes. Aunque esta vacuna ha sidoretirada ya del mercado, algunos investigadoreslamentan su suspensión, <strong>por</strong>que esto ha privadode sus beneficios a otros países agobiados <strong>por</strong>la enfermedad.De hecho, en países en desarrollo, con altamortalidad asociada a la infección <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong>,pueden intervenir diferentes razonamientos ylos beneficios de la vacunación pueden excederel riesgo potencial de invaginación intestinalatribuible a la vacuna. A pesar de esto, losfabricantes de esta vacuna han declarado queno intentaran comercializarla.La invaginación es un tipo raro de obstrucciónintestinal aguda, que se produce cuandoun segmento de intestino se invagina dentro deotro, a menudo cerca de la unión íleo-cecal. Escomún en niños de poca edad y es el caso másfrecuente de emergencias abdominales agudasen los primeros dos años de vida. El pico dela incidencia está entre los 4 y los 9 meses deedad, decreciendo su frecuencia luego de los36 meses de edad.La tríada clásica de síntomas de intususcepciónes dolor abdominal, emesis y deposicionessanguinolentas. Las tres juntas ocurrenen menos de un tercio de los pacientes. Trescuartos tienen dos hallazgos y el 13% tienenuno o ninguno. En una presentación típica, elniño consulta <strong>por</strong> episodios cíclicos de dolorabdominal severo. El dolor típicamente dura de10 a 15 minutos con una periodicidad de 15minutos a media hora. Durante los episodiosde dolor, el niño está inconsolable y a menudose lleva las rodillas al abdomen, llorando deldolor.La diarrea con moco y sangre constituye laclásica deposición en “jalea de grosella”, peroen la actualidad ocurre raramente. Los niñosa menudo han tenido una enfermedad viralreciente. La palpación del abdomen revela una“masa en forma de salchicha” en el cuadrantesuperior derecho (el segmento invaginado) y unespacio vacío en el cuadrante inferior derechoque representa el movimiento del ciego fuera desu posición normal. Este raro acontecimientousualmente no se asocia con fiebre alta, peropueden ocurrir fiebres de bajo grado.Existen técnicas radiográficas y ecográficasaltamente sensibles y específicas para diagnosticarla intususcepción. Si se diagnostica dentrode las primeras 24 horas, aproximadamenteel 75% de los casos pueden ser efectivamentereducidos con enemas de aire o de contraste.Por lo general, en muy pocos casos hay querecurrir a una intervención quirúrgica.Debido a la alta morbimortalidad de lainfección <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> y a que los métodostradicionales para controlar las enfermedadesdiarreicas, como el lavado de manos y la calidaddel agua potable, siguen siendo muy im<strong>por</strong>tantespero insuficientes, fue necesario desarrollaruna vacuna segura y eficaz para el control deesta infección.En este momento existen dos vacunas contrael <strong>rotavirus</strong>. Una de ellas es fabricada <strong>por</strong>la compañía farmacéutica Merck. Su nombrecomercial es Rotateq® y se trata de una vacunapentavalente recombinante humano-bovinoque contiene los serotipos humanos G1, G2,G3, G4 y P [8]: Cepa WC3. Para comprobar su54 Precop SCP
Pío López L, MD - Diana Carolina Cáceres, MD - Eduardo López Medina, MDseguridad y eficacia, se estudiaron niños sanosde 6 a 12 semanas de edad, designados en formaaleatoria y doble ciego, a recibir tres dosis oralesde esta vacuna o placebo con intervalos de 4 a10 semanas. Este estudio se realizó en paísesdesarrollados como Estados Unidos, Bélgica,Alemania, Italia, Finlandia y Suecia.En el área latinoamericana se incluyeronGuatemala, México y Puerto Rico. Dentrodel diseño del estudio, uno de los criterios deexclusión era haber recibido la vacuna oral depolio (OPV) en un período de 42 días antesde la administración de la vacuna WC3, o sise anticipaba, que la primera dosis de OPV seadministraría durante el estudio. Se monitorizaronlos efectos adversos serios de los 34.035niños en el grupo vacunado y de los 34.003niños en el grupo placebo.En un período de 1 año después de la primeradosis, ocurrió invaginación intestinal en 12 delos niños que recibieron la vacuna y en 15 de losque recibieron placebo. Las hospitalizaciones seredujeron 14 o más días después de la vacunay las visitas al departamento de emergencia,asociadas con gastroenteritis <strong>por</strong> los serotiposG1-G4 de <strong>rotavirus</strong>, en un 94.5% (intervalo deconfianza del 95%: 91,2 a 96,6 %).La eficacia contra cualquier gastroenteritis<strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> G1-G4 durante la primera tem<strong>por</strong>adade <strong>rotavirus</strong> después de la administraciónde la vacuna fue del 74% (intervalo de confianzadel 95%: 66,8-79,9%); la eficacia contragastroenteritis severa fue del 98% (intervalode confianza del 95%: 88,3-100%). La vacunaredujo las consultas <strong>por</strong> gastroenteritis causada<strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> G1-G4 en un 86% (intervalo deconfianza del 95%: 73,9-92,5%).Con este estudio se concluyó que esta vacunaes efectiva para prevenir la gastroenteritis<strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> disminuyendo las enfermedadesseveras. El riesgo de intususcepción es similaren los niños que recibieron placebo versus losque recibieron la vacuna.Además de haberse desarrollado vacunascontra <strong>rotavirus</strong> derivadas del Macaccus rhesus(Rotashield® de Wyeth) y vacunas obtenidasa partir de cepas de <strong>rotavirus</strong> bovino (Rotateq®de Merk), GlaxoSmithKline obtuvo unavacuna a partir de <strong>rotavirus</strong> humano vivoatenuado (HRV) que contiene la cepa RIX4414de especificidad G1P[8]. Para su desarrollo serealizaron múltiples estudios de fase I y II enEuropa (Bélgica, Alemania y Finlandia), EstadosUnidos, Latinoamérica (Costa Rica, Brasil,México y Venezuela), Singapur, Bangladesh ySudáfrica. En un estudio fase IIb, Vesikari yCol (52) evaluaron la vacuna para demostrarsu eficacia, inmunogenicidad y seguridad enun ensayo clínico randomizado, doble ciegoy controlado <strong>por</strong> placebo.Se encontró que la vacuna fue bien toleradasin eventos adversos serios. La tasa deseroconversión de IgA, medida <strong>por</strong> ELISA,fue del 80% después de dos dosis. La vacunaRIX4414 disminuyó significantemente laocurrencia de la infección <strong>por</strong> <strong>rotavirus</strong> alcompararla con placebo. La eficacia durantetodo el período de seguimiento fue del 72%contra cualquier gastroenteritis y del 85%contra gastroenteritis severas.Simultáneamente se evaluó la seguridad,inmunogenicidad y eficacia de la misma vacunaa través de otro estudio doble ciego, aleatorizado,controlado con placebo en lactantes latinoamericanos(Brasil, México y Venezuela). Las tasas deseroconversión del antir<strong>rotavirus</strong> IgA, 2 mesesdespués de la segunda dosis oscilaron entre61% y 65% y la mayoría de lactantes tuvieronniveles seroprotectores de anticuerpos a lasvacunas rutinarias administradas. El perfil dereactogenicidad de RIX4414 fue similar al delplacebo y no se re<strong>por</strong>taron efectos adversosserios relacionados con la vacunación.Se evaluó su eficacia con tres dosis diferentesde la vacuna (10 4.7 , 10 5.2 , 10 5.8 unidades formadorasde foco; ffu). Aun cuando la vacuna fueeficaz en todas las concentraciones probadas, laCCAP Volumen 6 Número 2 55