Metabolismo fosfocalcico.pdf

• MINERALIZACIÓN DEL HUESO• COAGULACIÓN SANGUÍNEA• CONTRACCIÓN MUSCULAR• TRANSMISIÓN NEURONAL• ACTIVIDAD ENZIMÁTICA• REGULACIÓN DE GLÁNDULAS EXOCRINAS YENDOCRINAS• ESTABILIZACIÓN DE MEMBRANAS

• El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano• Se encuentra repartido:‣ Hueso (98,9%): formando cristales de hidroxiapatita,Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2‣ Tejidos blandos (1%)‣ Líquido extracelular (0,1%)• Ca total (adulto): aprox. 1.4kg

Ca 2+ totalUnido aproteínasUltrafiltrable60%40%FormandocomplejosCa 2+ ionizado10% 50%•Calcio ionizado: porción biológicamente activa, regulada directamentepor las hormonas•Formando complejos: unido a fosfatos, citratos y bicarbonato•Unido a proteínas albúmina 80%(fracción no difusible) globulinas 20%

Concentración de Ca total: 8,5 – 10,4 mg/dl Concentración de Ca ionizado: 4,5-5,6 mg/dlLa unión a proteínas es pH dependienteH + H +H + Ca 2+AlbúminaH +AlbúminaCa 2+Ca 2+Ca 2+Ca 2+Ca 2+Acidosis → ↑Ca iónicoAlcalosis → ↓Ca iónico

• La cantidad de Ca total varía con laconcentración de albúmina, por lo que en casosde hipoalbuminemia, el calcio corregido es másalto que el calcio total →→ Nivel de CacorregidoCa corregido (mg/dl) = (4,0 - Albumina sérica(g/dl) ) * 0,8 + Ca total (mg/dl)(4,0 representa la media del nivel de albúmina)

LECABSORCIÓN1000mg/díaDietaCa100-200 mg9,8- 9,9 g10 g(Ca ultrafiltrable)(heces: parteno absorbida +secrecionesdigestivas)800-900 mgEXCRECIÓN(orina)100-200 mg

CONTROL DEL CALCIO EN LA NEFRONA10%60%20%3-10%Excreción < 1%

HIPERCALCEMIA (Ca sérico >10,5 mg/dL) “Falsas hipercalcemias” Aumento de la resorción ósea- Neoplasias- Hiperparatiroidismo primario- Inmovilización- Hipertiroidismo- Postransplante renal- Feocromocitoma- Farmacológico: intoxicación por Vit. A, Vit. D, tiazidas,litio…

HIPERCALCEMIA (Ca sérico > 10,5 mg/dL) Aumento de la absorción intestinal de calcio- Intoxicación por Vit. D- Granulomatosis: sarcoidosis y tuberculosis- Síndrome de leche y alcalinos- Acromegalia Mutaciones del sensor de calcio extracelular- Hipercalcemia-hipocalciuria familiar- Hiperparatiroidismo grave del neonato Otras- recuperación de la insuficiencia renal aguda porrabdomiolisis

MANIFESTACIONES CLÍNICASHIPERCALCEMIA SNC: depresión, alteraciones del comportamiento y lamemoria, disartria, confusión, covulsiones e incluso coma SNP: debilidad muscular y disminución de los reflejos Sistema cardiovascular-pulmonar: hipertensión,calcificaciones vasculares Sistema renal: disminución del volumen extracelular, queda lugar a alcalosis metabólica con hipopotasemia;disminución del filtrado glomerular; hipomagnesemia;nefrocalcinosis y litiasis renal. Sistema digestivo: estreñimiento, nauseas, vómitos,pancreatitis (por depósito de calcio en los conductospancreáticos)

HIPOCALCEMIA (Ca sérico < 8,5 mg/dL) La causa más frecuente es la hipoalbuminemia → calcularCa corregido Hipoparatiroidismo-adquirido (quirúrgico, por radiación con Yodo radiactivo)- hereditario- Hipo/hipermagnesemia-Hemosiderosis o hemocromatosis- Pancreatitis (induce hipocalcemia por precipitación decalcio en las áreas de necrosis)

HIPOCALCEMIA (Ca sérico < 8,5 mg/dL) Pseudohipoparatiroidismo (hereditario) Disminución de Vit. D- Insuficiencia renal- Hiperfosfatemia grave (precipita calcio e inhibe laproducción de calcitriol)→ rabdomiolisis y tto deenfermedades malignas linfoproliferativas- Déficit nutricional de Vit. D- Tratamiento con anticonvulsivantes (aumentan la capacidadcelular hepática de convertir los metabolitos activos de lavit.D en inactivos)- Raquitismo dependiente de vit.D- Malabsorción- Alcoholismo crónico- Síndrome nefróticoTambién puede darsehipocalcemia tras laadministración de grandescantidades de sangre concitrato (transplantehepático)

SNC y sistema neuromuscular: tetania, signos deChvostek y de Trouseau; espasmo laríngeoConvulsiones, manifestaciones extrapiramidales, depresión,ansiedad, confusión y psicosis Sistema cardiovascular: ICC, arritmias, menos efectividadde la digoxina Sistema gastrointestinal: dolor abdominal y malabsorcióncrónica

• MINERALIZACIÓN DEL HUESO• ALMACENAMIENTO Y TRANSPORTE DE ENERGÍA (ATP)• CONTRACCIÓN MUSCULAR• FUNCIÓN NEUROBIOLÓGICA• AMORTIGUADOR URINARIO PARA H +• TRANSPORTE DE O 2 CON LA Hb• SISTEMAS ENZIMÁTICOS (ADENILATO CICLASA)• ÁC. NUCLEICOS, FOSFOLÍPIDOS, FOSFOPROTEÍNAS,COFACTORES (NADP)• METABOLISMO INTERMEDIARIO

• Se localiza principalmente:‣ Hueso (85%): formando cristales de hidroxiapatita,Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2‣ Líquido intracelular (15%): componente de los nucleótidos(DNA y RNA), moléculas energéticas (ATP) y metabolitosintermediarios‣ Líquido extracelular (< 0,5%): en forma inorgánica(amortiguador de pH)• P total: 700g

Fosfato inorgánicoUnido aproteínas10%Fosfato-cationes(Na + , Ca 2+ y Mg 2+)No unido aproteínas90%Fosfato libre35% 55%• Concentración normal de P = 2,2 – 4,9 mg/dl(esta concentración es superior en niños)

LEC800-1400mg/díaDietaP60-80%85%(no unido aproteínas)ABSORCIÓN(heces)30-50%(orina)15%EXCRECIÓN

CONTROL DEL FOSFATO EN LA NEFRONA70%15%Excreción ≈ 15%

(P sérico >4,5 mg/dL) Pseudohiperfosfatemia (interferencia por hiperlipemia,hiperglobulinemia y hemólisis) Aumento de la carga exógena de fósforo- Aumento de la absorción intestinal de fósforo- Infusión de soluciones que contienen fósforo Aumento de la carga endógena de fósforo → destruccióncelular (necrosis tisular, ejercicio intenso, hemólisis aguda,síndrome de lisis tumoral, hipertermia maligna, rabdomiolisis) Disminución de la excreción renal de fósforo- Disminución de la filtración: empieza a observarse cuando elfiltrado glomerular < 25ml/min (IRC estadío 4)- Aumento de la reabsorción tubular:* Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo* ↑ GH y hormonas tiroideas* Calcinosis tumoral y la hiperostosis* Bifosfonatos en altas dosis

Un aumento rápido del fósforo → precipitación de sales defosfato cálcico en tejidos blandos e hipocalcemia Un aumento crónico del fósforo → hiperparatiroidismosecundario y osteodistrofia renal Hiperfosfatemia mantenida → calcificaciones metastásicasen riñón, corazón, pulmón y arterias de pequeño y medianocalibre (isquemia). Las úlceras necróticas de la piel son unaconsecuencia de la calcificación arterial

(P sérico < 2,2 mg/dL) Disminución de la absorción intestinal de fósforo- Déficit de Vit. D, malabsorción intestinal, esteatorrea,vómitos, uso de grandes cantidades de antiácidos ligantes defosfato… Desplazamiento del fósforo del espacio extra alintracelular- Alcalosis respiratoria- Insulina-glucosa- Hiperalimentación del enfermo malnutrido y crecimientocelular rápido- Aumento de la mineralización ósea- Catecolaminas

(P sérico < 2,2 mg/dL) Aumento de pérdidas renales de fósforo- Hiperparatiroidismo- Alteraciones en la función tubular: síndrome de Fanconi,raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, raquitismohipofosfatémico, transplante de riñón…- Hipofosfatemia oncogénica (por aumento de FGF-23)- Aumento de volumen extracelular y diuresis Hipofosfatemia causada por más de un mecanismo- Acidosis metabólica- Diabetes: la diuresis osmótica, la acidosis metabólica porcetoacidosis y administración de insulina- Alcoholismo- Cirugía- Transplante renal

(Sólo aparecen si la hipofosfatemia es grave) Rabdomiolisis Miocardiopatía Insuficiencia respiratoria Alteración de la función eritrocitaria → ↓2,3-DPG, por loque se reduce la oxigenación tisular Alteración de la función leucocitaria: aumenta lasusceptibilidad a infecciones Osteomalacia SNS: irritabilidad, disartria, confusión, convulsiones, coma,oftalmoplejía, diplopía, disfagia…

PTHVITAMINA DCALCITONINA

Polipéptido de 84 aa, sintetizado por lascélulas principales de las glándulasparatiroides(4) El gen que la codifica se encuentra en elbrazo corto del cromosoma 11 p15.3 La actividad biológica de la molécularesiden en los aa 34 N-terminal El principal estímulo para la secreción dePTH son los niveles de calcemia Receptores sensores de Ca 2+ (en lamembrana plasmática de las célulasparatiroideas, túbulos renales y células Cdel tiroides)↓Ca 2+ plasmático →→ ↑secreción PTH

Cromosoma 11(115 aa)(90 aa)(84 aa)

↓ [Ca 2+ ] plasmático+VITAMINA DPTHHuesoIntestino↑Resorción de huesoRiñón↑Absorción de Ca 2+ (víaindirecta de 1,25-dihidroxicolecalciferol)↓Reabsorción de fosfato (fosfaturia)↑ Reabsorción de Ca 2+↑cAMP urinario↑[Ca 2+ ] plasmático

Proteína semejante a la PTH, que se fija yactiva el mismo receptor que ésta Se ha observado que esta proteína es laresponsable de los episodios hipercalcémicosobservados en ciertos enfermos oncológicos

PTH-R1: - principal receptor que utiliza la PTH y la PTHrPpara ejercer sus principales accionesbiológicas- expresión principal en riñón, hígado, hueso,pulmón, testículos y piel PTH-R2: - activado por el TIP-39 (péptidotuberoinfundibular)→ se une al PTH-R1 sinactivarlo →¿inhibidor natural de la PTH?- predomina en páncreas e hipotálamo PTH-R3: - específico del PTHrP- en queratinocitos, riñón y placenta PTH-R4: - específico para los fragmentos C terminales dela PTH

ACCIONES DE LA PTH EN LA NEFRONACaNPTH2aNPT2cP y cAMP1α- hidroxilasa renal↑Síntesis de Vit.D activaFOSFATURIAcAMP urinario

D2 Y D3También puede sersintetizado en macrófagosactivados y en linfocitos TCalcidiol(1- hidroxilasa)(25- hidroxilasa)(24- hidroxilasa)

↓ fosfato plasmático+PTH→ 1α-hidroxilasa renalVit.DHuesoIntestino↑Resorción de huesoRiñón↑Absorción de Ca 2+ yfosfato↑ Reabsorción de Ca 2+↑[Ca 2+ ] plasmático↑fosfato plasmático

ACCIONES DE LA VIT.D EN LA NEFRONACaP1α- hidroxilasa renal↑Síntesis de Vit.D activa

Hormona peptídica compuesta por 32 aa Se sintetiza en las células C ó parafoliculares del tiroides Codificada en el cromosoma 11 Es una hormona hipocalcémicaNN-Pre-pro-CT N-Pro-CT CT(141aa) (53aa) (32aa)CatacalcinaC(21aa) Importancia clínica como marcador de cáncer medular detiroides y en el tratamiento de la enfermedad de Paget,osteoporosis o hipercalcemia

Hipersecreción autónoma de PTH Su manifestación más común: HIPERCALCEMIA Las patologías que provocan el HPT1° son: el adenoma(85%), el carcinoma (1%) y la hiperplasia de paratiroides(15%)… Estos pacientes presentan:SUERO Tratamiento: paratiroidectomíaORINA[PTH] ↑ ---[Calcio] ↑ ↑[Fósforo] ↓ ↑[Calcitriol] ↑ ---[cAMP ] --- ↑

El hiperparatiroidismo primario puede asociarse a otrasalteraciones endocrinas (enfermedades hereditariasautosómicas dominantes), como la adenomatosis endocrinamúltiple (MEN), que se clasifica en:- MEN tipo I (síndrome de Wermer): tumores en glándulasparatiroides, hipófisis y páncreas- MEN tipo IIa (síndrome de Sipple): se asocia afeocromocitoma y carcinoma medular de tiroides Se observa con frecuencia en pacientes que han recibidoradioterapia en el cuello

Hipersecreción de PTH como respuesta a una hipocalcemiacausada por otra afectación, como puede ser:- IRC (hipocalcemia, hiperfosfatemia y déficit de calcitriol)- Déficit de Vit.D (osteomalacia)SUEROORINA[PTH] ↑ ---[Calcio] ↓ ↑[Fósforo] ↑ ↓[Calcitriol] ↓ ---

Disminución en la secreción de PTH Se produce por:- La extirpación quirúrgica accidental o intencional durante latiroidectomía, siendo esta la causa más frecuente- Procesos autoinmunes poliglandulares- Ausencia o disfunción congénita de la glándula paratiroides(Sdme. De DiGeorge)- Hemocromatosis- IdiopáticosSUEROORINA[PTH] ↓ ---[Calcio] ↓ N[Fósforo] ↑ ↓[Calcitriol] ↓ ---[cAMP ] --- ↓

Enfermedad hereditaria autosómica dominante Resistencia a la acción de la PTH debido a una alteración anivel del receptor y/o postreceptor (a nivel de la proteína Gs)SUEROORINA[PTH] ↑ ---[Calcio] ↓ ↑[Fósforo] ↑ ↓ Prueba de estimulación con PTH:- Si hay ausencia de respuesta de cAMP y por tanto, ausencia derespuesta fosfatúrica → Variante tipo I- Elevación de cAMP sin respuesta fosfatúrica → Variante tipo II

Proteína con actividad fosfatúrica perteneciente a lafamilia de las fosfatoninas (factores reguladores delmetabolismo del fósforo) Codificado en el cromosoma 12 Secretado por osteocitos en el hueso Es, probablemente el regulador más importante de losniveles de fosfato sérico junto con la PTH Actúa de forma similar a la PTH, controlando la expresiónde los transportadores NPT2a y NPT2c, a través delcomplejo FGFR/Klotho. También inhibe la producción deVit.D por supresión de la 1α- hidroxilasa renal El aumento de los niveles de FGF-23 se asocia con laprogresión de la IRC hacia fase terminal

Aumenta sus niveles en las fases tempranas de la IR(pero es posible que sea resonsable de una mayorreducción de los niveles de calcitriol) El aumento de los niveles de FGF-23 se asocia con laprogresión de la IRC hacia fase terminal En diálisis, permiten predecir el resultado de la terapiacon calcitriol en el tratamiento del hiperparatiroidismosecundario; y parecen ser predictores independientesdel riesgo de mortalidad en el primer año dehemodiálisis Sus niveles también se han relacionado con eldesarrollo de calcificaciones vasculares En el periodo temprano post-transplante los niveles deFGF-23 parecen estar más fuertemente asociados conla hipofosfatemia post-transplante que los niveles dePTH y otras fosfatoninas

CASO 1 Mujer, 54 años, sin antecedentes personales de interés Madre de 8 hijos, dos de los cuales presentan alteracionesfenotípicas y metabólicas de PHP Estudiada por parestesias en miembros superiores Exploración física: talla 146.5 cm, peso 66.8Kg, TA 13/8mmHg.Cara redonda, acortamiento del quinto metacarpiano

Glucosa (mg/dl) 108 N: 7-10Creatinina (mg/dl) 0.95 N: 0,4-1,25Calcio (mg/dl) 10.5 N: 8,5-10,4Fósforo (mg/dl) 3.6 N: 2,2-4,9Magnesio (mg/dl) 1.9 N: 1,7-2,3SUEROT4L (ng/ml) 1.16 N: 0.8-1.85ORINAAclaramiento de creatinina (ml/min) 73.3 N: 75-119Calciuria (mg/24h) 159.6 N:

Prueba de PTH (200 U) para fosfato, cAMP y Cr:Tiempo(horas)Diuresis (ml)Creatinina(mg/dl)cAMP(mmol/dl)Fósforo(mg/dl)1* 280 19 3.5 19½ 240 6 9.8 11½ 200 13 7.9 181 175 27 4.9 291 100 34 5.7 31La paciente es diagnosticada de PHP tipo I al presentarniveles bajos en orina de cAMP 3.5 mmol/dl (N: 11-27) conausencia de respuesta de cAMP tras la administración dePTH y ausencia de fosfaturia(Variante tipo II → Elevación de cAMP sin respuesta fosfatúrica)

CASO 2 Mujer, 29 años Retraso psíquico importante. Desde los 8-9 años entratamiento anticomicial Estudiada por talla baja hace años, fue diagnosticada de PHPcon PTH elevada 113 pg/ml (N: 10-65) y ausencia derespuesta de calcio tras estímulo de PTH (200 U) Intervenida de cataratas a los 21 años Presenta ciclos muy irregulares con baches amenorreicos Exploración física: talla 137 cm, peso 55 Kg, TA 13/8 mmHg,cara redonda, miembros cortos, braquidactilia de manos ypies Estudio radiológico: múltiples calcificaciones intracraneales yacortamiento del cuarto y quinto metacarpiano

Albumina (mg/dl) 4.27 N: 3,4-5,4Calcio (mg/dl) 5.57 N: 8,5-10,4Fósforo (mg/dl) 5.2 N: 2,2-4,9SUEROLH/FSH (MU/ml) 37/11Tras estímulo conGnRH pico máx. de LH109 MU/ml y 16 MU/mlde FSHT4 (μg/dl ) 7 N: 4-11T3 (ng/dl ) 112 N: 75-220TSH (μU/ml) 5 N: 0.5-4.8La paciente es diagnosticada de PHP, hipotiroidismo subclínico yresistencia ovárica

CASO 3 Varón, 21 años Retraso psíquico importante. Estudiado por talla baja y episodios tónico clónicos Exploración física: talla 158 cm, peso 56 Kg, TA 9.5/7 mmHg,cara redonda, miembros cortos, braquidactilia, opacidadcristalina en ambos ojos Estudio radiológico: calcificaciones intracraneales

Calcio (mg/dl) 5.6 N: 8,5-10,4Fósforo (mg/dl) 7.9 N: 2,2-4,9Proteínas totales (mg/dl) 7 N: 6-8SUEROPTH (pg/ml) 353 N: 15-65T4L (ng/dl ) 0.88 N: 0.8-1.85TSH (μU/ml) 5.7 N: 0.5-4.8El paciente es diagnosticado de PHP e hipotiroidismo

CONCLUSIONES El PHP y sus variantes son enfermedades muy pocofrecuentes Se caracteriza por hipocalcemia, hiperfosfatemia yniveles altos de PTH. El mecanismo se localiza a nivel del receptor, no siendodicha alteración de igual penetrancia en todos los miembrosde una misma familia También tiene lugar resistencia de otras hormonas quetienen el mismo modo de acción que la PTH a nivel dereceptor, lo que se refleja en otras alteraciones hormonalesasociadas Síntomas secundarios a hipocalcemia: cuadros tetánicos,convulsiones, calambre musculares y vértigo Fenotipo típico denominado osteodistrofia hereditaria deAlbright: talla baja, cara redonda, obesidad y cierto retrasomental. Son frecuentes también las alteraciones óseas,destacando el acortamiento del cuarto o quintometacarpiano y las calcificaciones ectópicas