Buenos Aires, 12 de Junio de 2003 - IGBA

Derivados de la Testosterona (19 nor)Estranos (18C)Radical Metil C13• Noretisterona• Noretinodrel• Etinodiol diacetato• Linestrenol• DienogestGonanos (19C)Radical Etil C13• Norgestrel• Gestodeno• Norgestimato• DesogestrelEtogestrelRB - CEC - UNR

Vía Bucal• Drospirenona• Trimegestona• DienogestVía Parenteral• Nestorone• Etonogestrel• NorelgestrominRB - CEC - UNR

Progestágeno R. Prog. R. Est. R. Gluc. R. And. R. Miner.Progesterona ++ + ++Ac. Medroxiprog. +++ + (+) ++Clormadinona ++Ac. Ciproterona ++ (+) (+) (+)Noretisterona ++ + +Ac. Noretisterona + +Noretinodrel (+) (+)Levonorgestrel +++ ++ +(+) Sin efecto a dosis terapéuticaModificado de Kuhl. Maturitas 1990; 12: 171-197

Progestágeno R. Prog. R. Est. R. Gluc. R. And. R. Miner.Norgestimato +Gestodeno ++ + +++ +++Desogestrel3 Ketodesogestrel +++ + +Drosperinona ++ ++Dienogest ++RB - CEC - UNRModificado de Kuhl. Maturitas 1990; 12: 171-197

La trimegestona posee un perfil hormonal similar al de la progesteronaRB - CEC - UNR

Control de signos y síntomas Aceptable patrón de sangrado Proteger al endometrio de la hiperestimulación No afectar las mamas Efecto positivo sobre los huesos, el aparatocardiovascular y sistema nervioso centralRB - CEC - UNR

Progestágenos disponibles. Vías y dosisDOSISPROGESTAGENO VIA Régimen Continuo Régimen CíclicoProgesterona micronizada Oral/IV 100 mg/día 200-300 mg/díaIV (gel)1 aplicación(días alternos o2 por semana)Acetato de medroxiprog. Oral 1.5, 2.5, 5 mg/día 5-10 mg/díaAcetato de noretisterona Oral 1-2.5 mg/día 5-10 mg/díaOral10 mg (2 veces x sem.)Parche 125-250 mg 250 mcg (2xsem, 4x mes)(1xsem, 4x mes)Norgestrel Oral 0.075 mg/día 0.15 mg/díaAcetato de ciproterona Oral 1 mg/díaDihidrogesterona Oral 10 mg/díaNorgestimato Oral 90 mcg/día (3 sí, 3 no)Drospirenona Oral 1-3 mg/díaLevonorgestrel Intrauterina 52 mg(0.02 mg/día)Parche1 mg/díaRB - CEC - UNRIbero-Latin America, CAMS 2002;17:79-96

¿ Por qué administramosprogestágenos en la THR ?RB - CEC - UNR

Proteger el endometrio de la hiperestimulaciónLograr un razonable patrón de sangradoAmenorrea en el menor tiempo posibleRB - CEC - UNR

ESTUDIO PEPIResultados Histológicos n=596ENDOMETRIO TRATAMIENTO (%)Placebo Estróg. E+P(sec) E+P c/c E+PNM TOTALNormal 97.0 37.8 94.9 99.1 95.0 84.9H. Simple 0.8 27.7 3.3 0.8 0.4 7.4H. Complej. S/At. 0.8 22.7 1.6 — — 5.0H. Complej. C/At. — 11.8 — — 0.8 2.5Adenocarcinoma 0.8 — — — — 0.2RB - CEC - UNRPEPI TRIAL JAMA 1996; 275: 370-375 (adaptado)

Histología endometrial con THRPatología Autor TER Autor THR(%) (%)Hiperplasias Archer 20 Wooldruff < 1PEPI 62Carcinomas De Ligniers 3-40 De Ligniers < 1Pólipos — — Granberg 16.5E. atrófico — — Granberg 42.0RB - CEC - UNR

CANCER DE ENDOMETRIO Y ESTROGENOS MAS PROGESTAGENOSCáncer de endometrio 427 pacientesTHR + Ca 25 pacientes (5 %)Edad 64 añosMenopausia 50 añosE sin oposición (tiempo) 6 añosE sin oposición (dosis ECE) 0.625 mgE + P (tiempo) 6 añosP por ciclo (tiempo) 9.3 díasMAP por ciclo (dosis) 7.5 mgSUI 23 pacientesRB - CEC - UNRK. Mc Gonigle. Gynecologic Oncology 55, 126-132 (1994)

Resultados con esquemas flexiblesAuthor Progestin mg/d Days Each Time HyperplasiaHirvonen MPA 10 14 3 mo 2 y 0.0 %Lindgren NET (TD) 0.25 14 2 mo 2 y 1.4 %Kemp NET 10 14 6 mo 1 y 3.9 %Cerin NET 1 10 3 mo 2-3 y 6.2 %Koskela MAP 20 14 3 mo 1 y 0.0 %Ettinger MPA 10 14 3 mo 1 y 1.5 %Bocanera MPA 10 14 3 mo 1 y 0.0 %Figueroa C. MPA 10 14 3 mo 6 mo 0.0 %Arrighi MPA 5 12 3 mo 8 y 2.7 %RB - CEC - UNRF.C.

Hiperplasias endometrialesIncidencia de hiperplasiade 0.0% a 0.37%(%)RB - CEC - UNRn=249 n=279 n=269 n=278 n=273 n=272 n=272 n=261ECEECE/MAP0.625 mg 0.45 mg 0.3 mg 0.625/ 0.45/ 0.45/ 0.3/ Placebo2.5 mg 2.5 mg 1.5 mg 1.5 mgGrupos tratados

¿ Cuál es la indicación de la THR deacuerdo al status menopáusico ?RB - CEC - UNR

Falla ovárica precozPerimenopausiaPostmenopausia inmediataPostmenopausia alejadaRB - CEC - UNR

¿ Cuándo consideramosSUA en TER/THR ?RB - CEC - UNR

ESQUEMA TERAPEUTICO Y SANGRADOEstrógenos sin oposiciónE E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E EEstrógenos más progestágenos secuencialesE E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E EP P P P P P P P P P P P P PRB - CEC - UNR

ESQUEMA TERAPEUTICO Y SANGRADOEstrógenos y progestágenos combinado continuoE E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E EP P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P PEstrógenos continuos más progestágenos cada 3 mesesE E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E EPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP PPPPPPPPPP PPPPPPPPPP365RB - CEC - UNR

THR combinado/continuoReferencia Pacien. Dosis diarias Amenorrea (%)(n)12 meses 24 mesesMagos et. al. (1985) 46 0.625 mg ECE + ⎯⎯ 65.0NETA 0.35-2.1 mgWeinstein et. al. (1990) 92 0.625 mg ECE + 82.0 ⎯⎯2.5-5.0 mg MPAArcher et. al. (1994) 203 0.625 mg ECE + 40.4 ⎯⎯2.5 mg MPAArcher et. al. (1994) 192 0.625 mg ECE + 52.6 ⎯⎯5 mg MPADören et. al. (1995) 29 2.0 mg E 2 + ⎯⎯ 90.01.0 mg NETA (Kliogest®)Ain Melk (1996) 53 0.625 mg ECE o 0.625mg 94.0 100.0sulfato est. + 2.5 mg MPARömer 25 2.0 mg E 2 + 92.0 88.01 mg NETA (Kliogest®)Römer 10 0.05 mg E 2 + 80.0 90.0T. Römer. Gynecol. 0.25 mg Endocrinol. NETA trasdermal 1998; 12 (Suppl. 1): 17-24

• Con dosis y tiempo régimen-dependiente todos losprogestágenos protegen al endometrio de lahiperestimulación• Seleccionar el tratamiento como un “Traje a medida”• Efectivo, seguro y aceptable• El 80% de las pacientes sangran con un régimensecuencial y el 20-30% con régimen combinadocontinuo• La protección endometrial con la administraciónintermitente necesita ser probada a largo plazoCEC-UNR

Monitoreo del endometrio• Anamnesis y examen ginecológico• Biopsia de endometrio ambulatoria (BEA)• D y C• Ecografía pelviana• Ecografía intravaginal (ECO-IV)• Sonohisterografía (SHG)• HisteroscopíaCEC - UNR

Estrógenos sin oposición y esquemas flexibles• Ecografía intravaginal previa/biopsia de endometrioEstrógenos más progestágenos secuenciales• Esperar 30-60 días• Cambiar dosis de estrógenos y/o progestágenos• Cambiar esquema terapéutico• Biopsia de endometrio(La ecografía intravaginal es poco específica)RB - CEC - UNR

• Esperar 30-60 días• PersisteECO-IV≤ 5 mmAjustar dosis> 5 mmBEA/SHG/HisteroscopíaCambio de esquemaPersiste SUARB - CEC - UNR

• Todos los métodos disponibles para monitorearel endometrio deberán ser usados criteriosamente,haciendo una cuidadosa evaluación clínica delsangrado para no convertir a estos métodos en unacausa adicional de abandono de los tratamientos.• La ecografía intravaginal tiene más valorpredictivo cuando se aplica al seguimiento depacientes con régimen combinado continuo quepara los que utilizan el progestágeno en formasecuencial.

• La sonohisterografía es de utilidad ante lasospecha de pólipos o miomas submucosos enpacientes con sangrados irregulares persistentes.• La histeroscopía diagnóstica puede ser unaalternativa de la sonohisterografía o bien utilizarlacomo recurso terapéutico.• Recordar que el diagnóstico de certeza dele s t a d o d e l e n d o m e t r i o e s l a b i o p s i aanatomopatológica que cuando no se cuente conotros métodos de monitoreo sigue siendo excelenterecurso diagnóstico.

• Con dosis adecuada de estrógenos yprogestágenos en los primeros años de lapostmenopausia, el riesgo de presentar unahiperplasia o un carcinoma de endometrio esinferior al que presenta la mujer mayor de 60 añosya que la edad constituye un factor de riesgoindependiente y por ello la vigilancia del endometriodeberá ser más cuidadosa.