SEBBM DIVULGACIÓN LA CIENCIA AL ALCANCE DE LA MANO

DICIEMBRE 2010SEBBM DIVULGACIÓNLA CIENCIA AL ALCANCE DE LA MANOEl concierto celular del dolor neuropáticoCarlos AvendañoDpto. de Anatomía, Histología y Neurociencia. Facultad de Medicina dela Universidad AutónomaBiografíaLicenciado (1974) y Doctor enMedicina (1977) por la UniversidadAutónoma de Madrid, es desde 1989Catedrático de Anatomía Humana yNeurociencia en el Departamento deAnatomía, Histología y Neurociencia.Fue Director del mismo entre 2004 y2007. Realizó estancias laWashington University de St. Louis,Missouri (1978-9), el Salk Institute(San Diego, California, 1983) y laUniversité de Montréal (Montreal,Canadá, 1991-2). Es autor de másde 70 publicaciones originales,principalmente sobre las basesanatómicas y fisiológicas delprocesamiento somatosensorial, ydiversos modelos de isquemiacerebral experimental. En laactualidad trabaja principalmentesobre procesos de plasticidad yregeneración neural en el sistemasomatosensorial adulto, y sobremecanismos neurales del dolorneuropático experimental. Impartedocencia de Anatomía Humana depregrado y de Neurociencia endiversos cursos de postgrado.Miembro de varias sociedadescientíficas nacionales einternacionales, fue Presidente de laSociedad Española de Neurociencia(1999-2001).http://www.sebbm.es/HEMEROTECA:http://www.sebbm.es/ES/divulgacionciencia-para-todos_10/la-ciencia-alalcance-de-la-mano-articulos-dedivulgacion_29ResumenEl dolor neuropático constituyeaún un formidable reto científico yterapéutico. Originado en lesionesdel sistema nervioso, y atribuidoclásicamente a disfunciones deneuronas y axones, en sufisiopatología hay que incluir hoya otras células, especialmente laglia, como potentes moduladoresdel mismo, y probables dianasterapéuticas futuras.SummaryNeuropathic pain poses aformidable scientific andtherapeutic challenge. Originatedfrom neural lesions, andclassically attributed toneuronal/axonal dysfunctions, itspathophysiology involves alsoother cell types, particularly glialcells, as powerful modulators andlikely new therapeutic targets.Cuando el dolor no alerta ni protege,se convierte en una enfermedad. Omejor, un síndrome, de múltiplescausas y variadas manifestaciones.El dolor neuropático es el máscaracterístico de estos cuadros enque el dolor pierde su valoradaptativo, manifestándose porbrotes de intenso dolor quemante,pinchante u opresivo, que deterioragravemente la calidad de vida delpaciente. Se origina por alteracionesdel sistema nervioso somestésico,bien en sus nervios periféricos (porcausas mecánicas, térmicas,químicas, isquémicas, infecciosas,inmunitarias o tumorales), bien enregiones específicas del sistemanervioso central (SNC; resultadogeneralmente de patologíastraumáticas o vasculares, oacompañante de la esclerosismúltiple).Típicamente, el dolor neuropático sepuede desencadenar sin estímuloalguno sobre los receptoressensoriales, debido a que tras lalesión aparecen activacionesectópicas y comunicacionesanormales entre las neuronas quenormalmente transmiten impulsosdolorosos (nociceptoras) y las queno lo hacen (mecanoceptoras). Através de cambios moleculares,fisiológicos y estructurales, éstasúltimas se convierten en actoresesenciales en el dolor neuropáticoperiférico, activando de modoanómalo circuitos nociceptivos en elSNC1.Pero las neuronas sensitivasprimarias no son los únicosprotagonistas fisiopatológicos deldolor neuropático; ni siquiera son losmás importantes, en aspectoscruciales de la iniciación y elmantenimiento del mismo. En elnervio periférico y el ganglio sensitivo–donde se aloja el cuerpo o soma deesa neurona- se encuentran diversascélulas que reaccionarán ante lalesión nerviosa. Es el caso de lascélulas de Schwann, que forman lavaina de mielina a las fibrasmielinizadas, o envuelven grupos deaxones amielínicos. Y de la gliasatélite perineuronal, astrocitosmodificados que envuelvenestrechamente los somasneuronales del ganglio. Igualmenteexiste una población más reducidade células residentes de origenSEBBM DIVULGACIÓN

DICIEMBRE 2010hemático, particularmentemacrófagos y células cebadas.Además, cuando el nervio sufre unalesión, se produce una inflamaciónlocal con aumento de permeabilidadde los vasos, e invasión deneutrófilos, macrófagos y linfocitos.Por último, los astrocitos y lamicroglia del SNC se encuentran enestrecho contacto con lasprolongaciones centrales de laneurona sensorial y sus sinapsissobre neuronas de segundo orden.No es casual que Linda Watkins, unode los tres neurobiólogos expertosen dolor galardonados con el PremioPríncipe de Asturias de InvestigaciónCientífica y Técnica 2010, fuera unade las primeras proponentes de laimplicación de las células gliales enel dolor crónico.La Figura 1 resume este ambientecelular, diverso y cambiante, esencialpara que la neurona desarrolle enadecuadas condiciones metabólicassu papel fisiológico de transmisiónde impulsos desde los receptores alsistema nervioso central.Resumamos los principales eventoscelulares que acompañan a unalesión de un nervio periféricosensitivo (pueden consultarseexcelentes revisiones en refs. 2-6)Las células cebadas residentes seactivan ya en la 1ª hora tras la lesión.Liberan histamina, una proteasa,citokinas proinflamatorias (TNF,interleukinas 1, 6 y 18, LIF),quimiokinas, prostaglandinas y NGF,mediadores que sensibilizan a losnociceptores y estimulan la entradade neutrófilos.Los neutrófilos invaden la zona enlas primeras horas, con un máximo alas 24 h y progresiva disminución alo largo de las 2 primeras semanas.También liberan citoquinas,quimiokinas (particularmente MCP-1)y metaloproteasas, que estimulan laentrada de macrófagos y linfocitos.A las 48 h de la lesión, losmacrófagos residentes en el nerviose redondean, proliferan, fagocitanmielina, liberan citoquinas,quimiokinas y prostaglandinas, yexpresan un marcador lisosómico demacrófagos (ED1), haciéndoseindistinguibles de los macrófagoshematógenos (4), que invadirán lalesión más tarde.Los linfocitos T, de varios tipos(helper y killer) liberarán una ampliagama de citokinas y quimiokinas, conefectos tanto pro- como antiinflamatorios.Las células de Schwann sedesdiferencian, pierden la mielina,proliferan y migran (7) en la primerasemana tras la lesión, formandocordones (bandas de Büngner) queguían a los axones regenerantes.Liberan moléculas proinflamatorias ysensibilizan los nociceptores, comolos macrófagos, pero además liberanotras moléculas antiinflamatorias yneuroprotectoras.La glia satélite, en respuesta a ATP yóxido nítrico liberado por lasneuronas sensoriales, proliferadesde el primer día tras la lesión;entre las células satélites seincrementa el número de uniones detipo gap, que permiten el paso deiones, especialmente el abundanteK+ que liberan las célulassensoriales excitadas. Ademásliberan neurotrofinas (NGF y NT-3),que provocan un incremento en lasfibras simpáticas noradrenérgicas(9), que formarán marañas en tornoa los somas sensoriales.Las terminaciones centrales de lasneuronas sensoriales (y sus dianaspostsinápticas) sufren notablescambios en sus receptores y canalesde membrana. La microglia residentese activa y prolifera en los primerosdías tras la lesión, atenuándose esaactivación lentamente en lassiguientes semanas. La microgliaactivada libera factores tróficos(BDNF) e interleukinas y quimiokinasproinflamatorias que activan losastrocitos y sensibilizan y desinhibena las neuronas próximas.Los astrocitos se activan ehipertrofian algo más tardíamente yaunque también liberan moléculasque sensibilizan a las neuronas, supapel en el dolor crónico es menosconocido.Tan amplia constelación derespuestas celulares en lafisiopatología del dolor neuropáticoabre un nuevo panorama de posiblesdianas terapéuticas. Pero es precisodistinguir el trigo de la paja entretantos actores gliales einmunológicos en el escenarioneuropático, ya que sus variadasmanifestaciones a lo largo del tiempoencierran a la vez las claves de laneuropatía y de reaccionesadaptativas, protectoras, cuyo éxitopuede depender del apoyo denuevas terapias.Referencias1. Costigan, M., Scholz, J. & Woolf,C.J. (2009) Neuropathic pain: amaladaptive response of thenervous system to damage.Annu.Rev.Neurosci., 32:1-32.2. Moalem, G. & Tracey, D.J. (2006)Immune and inflammatorymechanisms in neuropathic pain.Brain Res.Rev., 51:240-264.3. Scholz, J. & Woolf, C.J. (2007)The neuropathic pain triad:neurons, immune cells and glia.Nat.Neurosci., 10:1361-1368.4. Milligan, E.D. & Watkins, L.R.(2009) Pathological and protectiveroles of glia in chronic pain.Nat.Rev.Neurosci., 10:23-36.5. McMahon, S.B. & Malcangio, M.(2009) Current challenges in gliapainpathology. Neuron, 64:46-54.6. Benarroch, E.E. (2010) Centralneuron-glia interactions andneuropathic pain: overview ofrecent concepts and clinicalimplications. Neurology, 75:273-278.Figura- Células implicadas en la génesis ymantenimiento del dolor neuropático.SEBBM DIVULGACIÓN