Rechazo crónico: patogenia y factores de riesgo - Roche Trasplantes

Patogenia y Factores de Riesgo - PonenciasRechazo crónico:patogenia y factores de riesgoJosé María MoralesServicio de Trasplante Renal. Hospital 12 de Octubre. MadridINTRODUCCIÓNAunque el mecanismo etiopatogénico del rechazocrónico no está del todo esclarecido, existe una verdaderaunanimidad al señalar que la interacción de múltiplesfactores de riesgo inmunológicos y no inmunológicos(Ver Tabla I) contribuyen a su desarrollo, acelerandoel proceso normal de envejecimiento del órganotrasplantado como postula P. Halloran.FACTORES DE RIESGOINMUNOLÓGICOSNo hay duda de que los factores riesgo inmunológicosson los fundamentales para el desarrollo del rechazocrónico en el trasplante renal. Los más importantesson: el grado de compatibilidad HLA, el rechazoagudo, la presencia de anticuerpos citotóxicos anti-HAL,el tratamiento inmunosupresor, el cumplimientoterapéutico y más dudoso la infección por citomegalovirus.Grado de compatibilidad HLLa mejor evidencia de la importancia de la histocompatibilidadla proporciona el hecho de que la vidamedia de los trasplantes de vivo idénticos es claramentesuperior a la de los trasplantes de cadáver.En este sentido la incompatibilidad HLA-DR se asociacon un efecto negativo mayor que el que se observacuando existen incompatibilidad HLA-A oHLA-B.Rechazo agudoEn la era ciclosporina el rechazo agudo se ha consideradocomo uno de los factores mas importantes deriesgo para el desarrollo de nefropatía crónica del injerto.De hecho la incidencia de rechazo crónica es menordel 1% en los pacientes que no han tenido rechazos.Los rechazos que aparecen después de los 60días postrasplante, la recurrencia de los episodios y laseveridad de los mismos son factores asociados con unmayor riesgo de desarrollar rechazo crónico. Por elcontrario, el rechazo agudo del injerto que aparece precozmentey que, tras el tratamiento la función renal senormaliza, no favorece el desarrollo de rechazo crónico.De hecho la supervivencia del injerto de los pacientesque presentan este tipo de rechazo es similar ala de los que no presentaron rechazo.Título de anticuerpos citotóxicosEs perfectamente conocido que la presencia de anticuerpospreformados anti-HLA tiene un impacto negativoen la supervivencia del injerto. Cuanto mayores el título mayor es el riesgo.InmunosupresiónEs bien conocido que es necesario un nivel adecuado deinmunosupresión para prevenir la aparición del rechazo crónico.Los resultados a largo plazo demuestran que los pacientescon un régimen basado en ciclosporina en un régimenbasado en azatioprina. No está claro cuál es el nivel75

óptimo de dosis de ciclosporina (fundamentalmente por elriesgo de nefrotoxicicdad), aunque se ha demostrado quemantener una dosis menor de 5 mg/kg/día de ciclosporinaa partir del primer año favorece la presencia de rechazo crónico.Recientemente se han publicado los resultados del registroamericano, demostrando que el tratamiento con micofenolatomofetil asociado a CyAo FK-506 reduce el riesgode nefropatía crónica del injerto independientemente delrechazo agudo. Por último, datos del estudio europeo, comparandotacrolimus vs. CyA, se evidencia a cuatro años unatendencia a presentar una menor incidencia de rechazo crónicoen los pacientes con tacrolimus.Abandono del tratamientoEl incumplimiento del tratamiento inmunosupresores una causa relativamente frecuente de pérdida del injerto.Se ha asociado con un nivel cultural bajo, pacientesjóvenes, con el número total de pastillas, conlos efectos antiestéticos de las drogas (fundamentalmenteesteroides y ciclosporina) y con el costo de tratamientoen países sin cobertura sanitaria universal.Infección por citomegalovirusEn pacientes con trasplante cardíaco se ha demostradouna clara relación entre la infección por CMV yla aparición de rechazo crónico. Sin embargo, en eltrasplante renal no existen hasta el momento datos convincentesque la demuestren.FACTORES DE RIESGO NOINMUNOLÓGICOSExiste un cuerpo de evidencia importante que demuestraque los factores no inmunológicos tambiénpueden lesionar el injerto renal.Los más importantes son: el donante, la reducciónde masa renal, el síndrome isquemia-reperfusión, elreceptor, la HTA, la hiperlipidemia y la toxicidad renalde las drogas inmunosupresoras.Donante vivo o cadáverLos mejores resultados obtenidos con los donantesde vivo no emparentados sugiere que otros factores distintosdel HLA pueden ser importante para la buenaevolución del injerto. En este sentido la buena salud deldonante vivo con una masa renal adecuada junto conla ausencia de isquemia fría y, por lo tanto, de necrosistubular demuestran que si el donante es vivo o cadávertambién es un factor de riesgo importante no inmunológicopara el desarrollo de rechazo crónico.Edad del donante y masa renalEs un hecho bien conocido y aceptado que la supervivenciadel injerto es significativamente menor en los pacientesque reciben un riñón de un donante mayor de 60 años quela que se obtiene con donantes menores de 60 años. De hechohoy día, en la nueva era de la inmunosupresión, que latasa de rechazo agudo oscila entre 15-20%, la edad del donantees una de los principales factores de riesgo para el desarrollode rechazo crónico en el trasplante renal de cadáver.Estos resultados pueden explicarse por la reducciónde la masa renal que inevitablemente ocurre con el envejecimiento.Debido a la menor masa nefronal los glomérulosse hipertrofian e incrementan su filtración glomerulartras el trasplante. Esta situación de hiperfiltraciónconducirá al desarrollo de proteinuria y glomeruloesclerosis.Este mecanismo podría explicar la baja supervivenciadel injerto cuando hay una desproporción entre lamasa del donante y el receptor: de niño a adulto, de mujera hombre, y cuando el trasplante se realiza en pacientescon gran superficie corporal (por ejemplo, mas de 100kg de peso). Aunque hay cierta controversia con la importanciadel número de nefronas y su relación con la supervivenciadel injerto, hoy día prácticamente todos losgrupos aceptan que para el trasplante debe haber una adecuadaproporción de masa renal entre donante y receptor.Una manera de aumentar el número de nefronas delos donantes mayores de 60 años es trasplantar los dosriñones del donante en un único receptor. Los resultadosa corto plazo son excelentes, sin importantes complicacionesquirúrgicas ni inmunológicas, siendo lafunción renal excelente. Será muy importante conocerlos resultados a largo plazo, sobre todo en relación conla aparición de nefropatía crónica del injerto.Hipertensión, hiperlipidemia y otrascaracterísticas del receptorEn los pacientes con trasplante renal se ha objetivadoque un incremento de la presión sistólica y dias-76

Patogenia y Factores de Riesgo - Ponenciastólica se asocia con un riesgo aumentado de fallo delinjerto. De hecho, en un estudio europeo y en otro americanose ha demostrado que la hipertensión arterial esun factor de riesgo independiente para la pérdida delinjerto renal.En un estudio con biopsias de protocolo se evidencióque el único predictor de la lesión vascular del trasplantefue el colesterol prestrasplante. De hecho, la hiperlipemiapostrasplante contribuyó al desarrollo tempranode la vasculopatía del trasplante. Por lo tanto, seha sugerido que la hipercolesterolemia es un factor deriesgo para el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto.En la experiencia de Minneapolis se demostróque la hipertrigliceridemia fue un factor independientepara el desarrollo de la nefropatía cronica del injerto.Por lo tanto, la hiperlipidemia es un problema importanteque requiere un control estricto no sólo parala prevención de la mortalidad cardiovascular, sino tambiénpara la prevención del fallo del injerto.Recientemente se ha publicado que el tabaco (fumandomas de 25 cigarrillos al día) aumenta el riesgoen un 30% de fallo del injerto. La obesidad masivatambién puede influir no sólo en la mortalidad del pacientesino también en el fallo del injerto renal.Síndrome de isquemia-reperfusiónAlgunos estudios demuestran una peor supervivenciadel injerto en los pacientes con necrosis tubular aguda(NTA), especialmente los que presentan oliguria prolongada,más de dos semanas. Otros trabajos demuestranlo contrario. La isquemia renal podría inducir laproducción de citocinas y puede aumentar la expresiónde los antígenos HLA en las células tubulares y endoteliales,favoreciendo así la presencia de rechazo. Dehecho, se ha demostrado que el rechazo agudo es másfrecuente entre los pacientes con NTA postrasplante.Cosio y col. objetivan una disminución en la supervivenciadel injerto en los pacientes con NTA únicamenteen los que presentan rechazo agudo asociado.Toxicidad renal de las drogasinmunosupresorasCiclosporina y tacrolimus son las drogas más utilizadascomo inmunosupresión básica en el trasplanterenal. Ambas inducen vasoconstricción renal que conducea la presencia de lesiones de nefrotoxicidad crónicacomo arteriolopatía, fibrosis intersticial parcheaday atrofia tubular que pueden dar lugar al deteriorode la función renal. Por lo tanto, ciclosporina y tacrolimuspueden inducir disfunción crónica del injerto.De hecho, Kim Solez ha publicado recientemente losdatos de las biopsias de protocolo a los dos años delestudio americano FK-506 vs. CyA en el trasplante renal.Nefrotoxicidad crónica fue evidenciada en el 21%de los enfermos con tacrolimus vs. 17% de los tratadoscon ciclosporina. El diagnóstico de nefropatía crónicadel injerto fue del 62% y 72% respectivamente;siendo la nefrotoxicidad junto con el rechazo agudolos factores predictivos de más peso para el desarrollode la nefropatía crónica del trasplante. No obstante, elriesgo de nefrotoxicidad crónica se puede minimizarutilizando dosis bajas y con una cuidadosa monitorizaciónde sus niveles en sangre.Debido a la complejidad fundamentalmente histológicay etiopatogénica del rechazo crónico, existe unatendencia a englobar esta patología bajo la denominaciónde nefropatía crónica del injerto. Diversos autorestratan de diferenciar el rechazo crónico, basadofundamentalmente en la presencia de alteraciones vasculares,más concretamente lesiones de endarteritisprolifarativa, de la nefropatía crónica del trasplante,con lesiones más heterogéneas y predominio de fibrosisintersticial.Los factores etiopatogénicos del rechazo crónico,antes comentados, podrían actuar sobre la lesión vascularde endarteritis proliferativa o sobre la fibrosisintersticial, iniciando el rechazo crónico y estableciéndoseun círculo cerrado de lesión-factores etiopatogénicosque haría perpetuarse la lesión anatomopatológica,haciéndose progresiva hacia el fallo delinjerto. La interrelación entre los factores etiopatogénicosqueda explicada en el algoritmo. Así, los factoresinmunológicos, como los rechazos repetidos, porejemplo, inducen el daño vascular, así como la hiperlipidemia.Por otra parte, la reducción de la masa nefronalque condiciona la presencia de hipertensión glomerularjunto con la hipertensión arterial y la nefrotoxicidadpor ciclosporina, favorecen el desarrollo defibrosis intersticial y acentúan el daño vascular y laglomeruloesclerosis. Además el daño isquémico, queocurre en el trasplante renal de cadáver, conduce a unareducción del número de nefronas y también facilita77

la presencia de más episodios de rechazo que conduciríaa la alteración crónica inmunológica del injerto.El factor beta transformador del crecimiento (TGF B)sería uno de los factores principales en el desarrollode fibrosis intersticial y endarteritis proliferativa. Dehecho para Sharma y col. el TGF ocuparía un papelcentral en la patogénesis de la nefropatía crónica delinjerto.78