f á rm acos coan algésicos y coad yu van t es f á rm acos coan ...

F Á RM ACOS COAN ALGÉSICOSY COAD Y U VAN T ESEstos fármacos originalmente se probaronpara el tratamiento de procesos distintos aldolor. La mayoría se siguen utilizando con susindicaciones concretas, pero alivian también eldolor en situaciones específicas. Los fármacosque no están clasificados farmacológicamentecomo analgésicos, pero se usan solos o encombinación con los narcóticos para aliviar eldolor, se conocen como coanalgésicos. Otrosmedicamentos, que se utilizan con frecuenciapara tratar los síntomas que comúnmenteacompañan al dolor, los trastornos del sueño,se denominan medicamentos coadyuvantes.El uso apropiado de estos fármacos dependede una valoración cuidadosa de cada personay de sus síntomas. Específicamente, loscoanalgésicos están indicados cuando un síndromedoloroso no responde a los narcóticos,por ejemplo, el dolor del miembro fantasma,causalgia o neuralgia postherpética. Los medicamentoscoadyuvantes son apropiados cuandoen el dolor hay un componente que losanalgésicos solos no pueden tratar, como insomnio,ansiedad o depresión. Puede haber unconsiderable solapamiento de estos fármacos,es decir, un fármaco antidepresivo (ATD) puedeservir para propósitos duales. El uso de unmedicamento coadyuvante puede no sólo aliviarel dolor, sino también abarcar una dimensiónde bienestar que el narcótico únicamenteno hubiera conseguido.Típicamente, la acción de los fármacoscoadyuvantes consiste en una de estas dos:potencian los efectos de los analgésicos narcóticoso no narcóticos o tienen propiedadesanalgésicas por sí mismos.Las posibles limitaciones de los analgésicoscoadyuvantes son:—Los resultados son impredecibles.—Los miembros del equipo de salud tienenpoca información sobre el uso de estos fármacosy sobre los llamados “potenciadores” de laanalgesia narcótica.—Todos tienen el potencial de causar efectossecundarios indeseables.—El alivio del dolor no siempre es inmediato,y el pleno efecto de alguno de estos medicamentospuede no producirse hasta pasadosvarios días o semanas.—En ocasiones el paciente no sigue el horarioprescrito de la medicación porque el aliviono es inmediato o no ha comprendido por quése prescribe.—Muchos coanalgésicos se denominantranquilizantes o antidepresivos, y esto puede147

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolorhacer que el paciente crea que no se valora sudolor y que está empezando a ser tratado sólopara la ansiedad o la depresión.ANTIDEPRESIVOSLa depresión puede afectar la capacidad dela persona para controlar el dolor. La imagenclínica de la depresión consiste en insomnio,anorexia, fatiga y pérdida de peso, entre otros.En la persona con cáncer u otra enfermedadprolongada éstos pueden ser signos de doloro de la propia enfermedad. Por tanto, la identificaciónde la depresión debe depender delos síntomas psicológicos, como sensación detristeza, ansiedad, desesperanza, inutilidad,sentimiento de culpa, pérdida de autoestima ypensamientos de “desear la muerte”.La diferenciación entre la causa y el efecto enel ciclo de dolor-depresión-insomnio-ansiedades difícil. Lo más importante es la valoración rápidade la presencia de este ciclo, de forma quepueda iniciarse un tratamiento activo.ABORDAJE TERAPÉUTICOLa depresión es un síndrome que tiene manifestaciónclínica no sólo en pacientes condolor crónico sino también en dolor agudo(dolor postoperatorio) diferente del abatimiento,la tristeza normal, presentando:—Un patrón de sintomatología relativamenteestable que puede ser identificado.—Dependiente de alteraciones funcionalesligadas al sistema límbico.—Mediatizadas por las distorsiones de laneurotransmisión.En algunos pacientes los factores genéticosparecen claramente determinantes y las variablesambientales poco relevantes. Éstos tiendena repetir el cuadro clínico depresivo deforma bastante automática, generalmente cíclica,a lo largo del padecimiento de dolor crónico.En otros enfermos, sin embargo, los desencadenantesambientales quedan bastanteclaros y quizás no haya datos para afirmar elcomponente genético o familiar.Todas las medidas terapéuticas empleadasen la depresión intentan controlar la situaciónclínica mediante la modificación de los factoresque la determinan. Dado que en todas las depresionesexisten componentes biológicos ypsicológicos, no hay subgrupos delimitadosque sean susceptibles de ser tratados exclusivamentecon psicoterapia o exclusivamentecon fármacos ATD. Existen evidencias de queun grupo importante de estas depresiones,responden bien a los ATD (70-80%), pero inclusoen éstas deben aplicarse medidas psicoterapéuticas.Es frecuente que el tratamiento ATD falleporque no se ha cuidado el aspecto psicológicodel paciente, por ejemplo cuando éste seculpabiliza de su situación y el médico no se dacuenta de ello o no trata de corregir esta falsacreencia. Inversamente, muchos síndromes depresivosde carácter reactivo o situacional noparecen responder a la psicoterapia cuando seemplean de forma exclusiva y, sin embargo,responden bien cuando se suma un tratamientofarmacológico. Un error, excesivamente extendido,es el de pensar que las medidas terapéuticas(psicoterapia, farmacoterapia) sonexcluyentes. En ningún caso debe dejarse dehacer psicoterapia, siendo importante dedicartiempo y atención al enfermo, así como escucharlosin prisas. A su vez, en la mayoría de lasocasiones, junto a esta psicoterapia habrá queadministrar antidepresivos.148

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesTRATAMIENTO FARMACOLÓGICOHoy en día, el tratamiento ATD es uno de losmás eficaces y seguros dentro de la psicofarmacologíadel dolor, en depresiones secundariasa otra patología médica (cáncer, neuralgias)o psiquiátrica (enfermedad de Parkinson,anorexia nerviosa, depresiones farmacógenas),también son útiles cuando se emplean conjuntamentecon la corrección del factor orgánicoo el dolor que éste origina, sobre todo, cuandoconstituyen un cuadro de depresión mayor.También responden al tratamiento ATD las depresionesenmascaradas, donde predominauna sintomatología física (cefaleas, algias), enocasiones de larga evolución.La historia de la terapéutica con ATD se resumebrevemente en 3 etapas:1. A finales de los años 50 se descubre queun análogo estructural de la isoniazida, laiproniazida poseía efectos activadores yATD notables, y que los pacientes tuberculososque la recibían mejoraban en sutono vital. Se comprobó que la iproniazidaera un inhibidor de la monoaminoxidasa(MAO), y a partir de aquí se elaboraronnuevos inhibidores de la MAO ,hidrazínicos y no hidrazínicos, que fueronel fundamento del tratamiento farmacológicode las depresiones.2. Simultáneamente se descubrió que unasustancia que se estaba ensayando comoantipsicótico, la imipramina, poseía efectosATDs. Estos efectos parecieron desdeel primer momento superiores a los delos IMAOs. Asimismo, su uso parecía menoscomplicado, en función de menorcantidad de efectos secundarios. Es probableque el entusiasmo por las nuevasmoléculas hiciera cargar las tintas en losefectos adversos y reacciones indeseables(reacciones hipertensivas por interaccióncon la tiramina de ciertos alimentos) quese habían observado en los IMAOs. Sefueron desarrollando nuevos componentestricíclicos parecidos a la imipramina,con la esperanza de igualar o mejorar suefecto ATD, con disminución al máximode los efectos secundarios generalmenteanticolinérgicos.3. Una tercera etapa, que se solapa con laanterior, lleva a la creación de los denominadosnuevos ATD, que pertenecen aestructuras químicas muy diferentes yque ponen en juego, asimismo, distintosmecanismos de acción. Lo que se haperseguido en esta tercera etapa es, obviamente,el mejorar la acción antidepresivay evitar al máximo los efectos secundarios(Ta b l a 1 ) .Antidepresivos tricíclicosSon metabolizados en el hígado por desmetilación,oxidación e hidroxilación aromática.Sus metabolitos, también activos comoATDs, generalmente, se conjugan con lasproteínas plasmáticas. La vida media varía,yendo desde 8 horas (imipramina) a 35 horas(amitriptilina), aunque incluso con el mismofármaco aparecen oscilaciones de esta vidam e d i a .Los niveles plasmáticos que se obtienen,después de una dosis fija de un mismo AT Dtricíclico, no son constantes y la relación entredichos niveles y la respuesta terapéuticano está del todo aclarada, siendo uno de losterrenos más fructíferos en la investigaciónactual. Muchos trabajos van a favor de unosniveles plasmáticos óptimos, para una buena149

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del DolorANTIDEPRESIVOS MÁS COMUNES COMERCIALIZADOS EN ESPAÑAFamilia farmacológica Principio activo Nombre comercialBicíclicos Trazodona DepraxTricíclicos Amineptina Survector*AmitriptilinaTryptizolAmoxapinaDemolox*ClorimipraminaAnafranilDoxepinaInequan*ImiprinaTofranilImipraminóxidoImiprex*LofepraminaDeftan*NortriptilinaMartimil, Paxtibi*TrimipraminaSurmontil*Tetracíclicos Pirindol Lifril*MaprotilinaLudiomilMianserinaLantanonInhibidores recaptación serotonina Fluoxetina Prozac, AdofenFluvoxaminaDumiroxParoxetinaSeroxatSertralinaBesitranCitalopramSeropram, PrisdalPrecursores de la serotonina Oxitriptan CincofarmRimas Moclobemida Manerix*Inhibidores recaptación Venlafaxina Vandralserotonina y noradrenalinaOtros Viloxacina Vivarint**Baja o nula aplicación en la actualidad.Tabla 1.150

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesNO IMAOs Y NO ANTIDEPRESIVOS. DOSIFICACIÓNFármaco Dosis inicial Dosis de mantenimientoNomifensin 75-150 mg/día 150-200 mg/díaViloxacina 20-30 mg/día 50-75 mg/díaMianserina 150-300* mg/día 200-400* mg/díaMaprotilina 60-90 * mg/día 150-300* mg/día* Las dosis más elevadas indicadas en la dosificación de mantenimiento no son habituales.Sólo deben utilizarse en pacientes que no han respondido durante 3-4 semanas a dosis medias inferiores.Tabla 4.portante de los fracasos es debida a un mantenimientocorto en el tiempo del ATD, y a unaretirada brusca. La supresión debe ser progresivapara que no aparezcan fenómenos de rebote.Así, deberían bajarse las dosis a un ritmode 25-50 mg/semana. En esta etapa muchosenfermos temen volver a encontrarse mal, seles ha de dar seguridad en la eficacia del tratamiento.4ª. Control y manejo de los efectos secundarios.Quizá la principal razón por la que los pacientescon dolor y tratamiento con ATD abandonano disminuyen la medicación es laaparición de efectos secundarios indeseables.Éstos se presentan durante el tratamientocon la mayoría de los ATD. En ocasiones, sonsimplemente molestos y no revisten importanciaclínica, en otras, son importantes parala salud y la propia vida del paciente. El médicodebe acostumbrarse a su manejo y prev e n-ción. Muchas veces el efecto es soportablepara el enfermo, a condición de que se le hayaadvertido sobre su posible aparición y se lehaya quitado importancia. Una exploracióngeneral será suficiente para tener una idea delestado físico previo. Esta exploración sirv etambién para saber si los signos y síntomasque se observarán después bajo el tratamientoya estaban presentes con anterioridad, aveces formando parte del propio cuadro depresivo.No es infrecuente que el paciente condolor crónico se queje de sequedad de boca odisminución de la libido, ambas pueden aparecerdebidas a los fármacos ATD, es obvio laimportancia de conocer si previamente yaexistían (Ta b l a 5 ) .También hay que recordar que los ATD tricíclicospueden desencadenar crisis maníacas(elevación del ánimo con exageración e hiperactividad)en pacientes bipolares, que tiendena pasar rápidamente de un extremo a otro desu afectividad (“cicladores rápidos”). Si estoaparece se remite al especialista para control yprobablemente comienzo de tratamiento concarbonato de litio. Pueden agravarse los signospositivos de una esquizofrenia (delirio, alucinaciones).Es recomendable que se abstengade recetar ATD, canalizando al paciente al especialistasi aparece una depresión secundaria.La acción sobre el feto no está aclarada, habiéndoseconsiderado que existe un potencial155

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del DolorEFECTOS SECUNDARIOSDE LOS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOSTabla 5.VegetativosSequedad de bocaEstreñimiento, íleo paralíticoPalpitaciones (taquicardia)SudoraciónSofocacionesVisión borrosa (alteraciones en la acomodación,midriasis)Hipotensión ortostática (mareos, inestabilidad, vértigos)Disuria, retención urinaria (agravamiento de síndromesprostáticos)Alteraciones en la eyaculación, anorgasmiaAgravamiento de un glaucoma de ángulo agudoCentralesTemblorPrecipitación de episodios psicóticos (manía, esquizofrenia)Síndrome anticolinérgico central (d e l i r i u ma t r o p í n i c o )Crisis convulsivas (disminución del umbral convulsivógeno)NeuroendocrinosSíndrome de amenorrea-galactorreaDescenso de la libidoIncremento de pesoCardiovascularesAlteraciones en el ECGAplanamiento onda TAlargamiento segmento STEnsanchamiento complejo QRSRetardo de la velocidad de conducciónArritmias, bloqueos, taquicardia sinusalVegetativosExantema cutáneodismorfogenético de los tricíclicos. Deben administrarsecon precaución en el embarazo yes recomendable que no se prescriban durantelos tres primeros meses. También se handescrito alteraciones en el lactante, debidas alpaso de ATD a la leche materna. Es recomendablela lactancia artificial si la madre debe sertratada por una depresión puerperal, o por depresiónprevia.Aunque no ha quedado bien aclarado elmecanismo, es posible que si se suprimenbruscamente los ATD, se produzcan reaccionesde “rebote”, como náuseas, malestar, trastornosgástricos y trastornos del sueño. Hayque retirar el fármaco de forma paulatina, siendorecomendable que el paciente se mantengacon dosis bajas durante un par de semanas.Recordar la importancia del efecto psicológico,puesto que muchos pacientes temen que al retirarel fármaco volverá la depresión.Los IMAOs presentan en general similaresefectos secundarios. Sin embargo, las diferenciasde manejo de éstos con los tricíclicos ocon los “nuevos antidepresivos” han hecho quelos IMAOs sean considerados por muchos clínicoscomo los ATD de tercera elección. Noobstante, algunos clínicos siguen utilizándolosde forma rutinaria, pero es probable que sehayan familiarizado con ellos y controlen bienlos efectos secundarios.La viloxacina tiene escasos efectos anticolinérgicos.La maprotilina es similar en efectossecundarios a la mayoría de tricíclicos y se hainformado de la aparición de crisis convulsivas,en personas predispuestas. La mianserinatiene un perfil sedativo y pocos efectos cardiovasculares.El trazodone y la zimelidina sonserotoninérgicos de escasa acción anticolinérgica.El L-triptófano es un aminoácido sinacción anticolinérgica, que puede producirnáuseas y otros trastornos digestivos desde elcomienzo del tratamiento.156

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesA los esquemas anteriores hay que añadir,en los pacientes con mal estado general (doloragudo recurrente de origen neoplásico) y conantecedentes de problemas clínicos, similares alos que el propio tratamiento ATD puede originar,el screening completo: exploración general,ECG, hemograma y búsqueda de signos referentesa: glaucoma de ángulo estrecho,hipertrofia prostática, cardiopatía, hepatopatíay antecedentes convulsivos.La presencia de un efecto secundario de repercusiónclínica implica:—Intentar valorarlo y controlarlo con lasmedidas correspondientes.—Si lo anterior no es posible se impone elcambio de ATD, pasando a fármacos de escasao nula acción anticolinérgica.5ª. Vigilancia del cumplimiento de las indicacionesmédicas. Instrucciones al paciente y a losfamiliares ya que un porcentaje muy elevadode pacientes no sigue correctamente las instruccionesy abandona la medicación o se autodosifica,por considerar que no es un fármacoque les produzca un efecto antiálgico.En el tratamiento de las depresiones, la vigilanciadel cumplimiento de la prescripción médicacobra un valor superior a cualquier otrapatología. Cinco son las características queobligan a asegurarse el cumplimiento:1. La propia alteración depresiva, que tiendea ser de curso fásico con comienzos, períodosmás o menos severos, y remisiónprogresiva, todo ello en un espacio de variassemanas o meses. Muchas personasesperan resolver la situación en pocosdías y ante el fracaso de esta expectativa,abandonan el tratamiento.2. La creencia extendida de que lo importanteen el tratamiento del dolor son losanalgésicos. A veces, es el propio pacientey los familiares los que mantienen laidea y tienden a infravalorar el uso deotros fármacos.3. La creencia de algunos enfermos con dolorcrónico de que su curación no es posible,que nadie les puede ayudar y queno tienen solución, incluso pueden surgirideas delirantes depresivas de la tríada hipocondria,culpa y ruina.4. La latencia bioclínica de los ATDs es deunas dos semanas hasta que la sintomatologíaempieza a remitir. Muchos pacientestienen la dificultad en aceptar que duranteeste periodo seguirán deprimidos.5. La probable presencia de efectos secundariosanticolinérgicos, hace incómodo eltratamiento en sus comienzos. Si no existeuna buena información a pacientes yfamiliares, creen que se trata de fármacos“fuertes” y dañinos.En la práctica, el cumplimiento de la prescripcióndel paciente aumenta si se le entregainformación escrita con las normas a seguir ylos efectos que pueden presentársele debidosal tratamiento (Tabla 6).ANTIDEPRESIVOS Y TRATAMIENTO DELDOLORLos ATD han sido repetidas veces utilizadosen el tratamiento de diversos tipos de dolorcrónico que no respondieron a las terapéuticashabituales. Así Davis y cols. trataron a variosenfermos afectos de dolor crónico debido a157

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del DolorINSTRUCCIONES AL PACIENTE Y FAMILIARESANTE EL TRATAMIENTO CON ANTIDEPRESIVOS1. Los medicamentos que va a tomar le pueden producir algunas molestias, sobre todo durante los primerosdías. Es probable que tenga sequedad de boca, sensación de mareo, somnolencia o estreñimiento,no obstante, estas molestias no disminuyen el efecto beneficioso del tratamiento. Algunaspersonas son más sensibles que otras a tales efectos, que paulatinamente irán desapareciendo.2. Hasta que no pasen unos 10-15 días, no puede decirse realmente que los medicamentos están haciendoefecto, por lo que no debe dejar de tomarlos prematuramente. A partir de estos 10-15días, se irá encontrando mejor poco a poco. Quizá mejore antes en algunos aspectos que en otros,y notará que empieza a dormir mejor o que se encuentra algo más activo. Eso es buena señal.Después la mejoría será más rápida.3. Las dosis que debe tomar, y las horas en que debe hacerlo, han sido pensadas concretamente parano aumentar la dosis de la medicación por su cuenta, pensando que acelerará la mejoría. Tampocola disminuirá si se empieza a encontrar mejor, o duerme ya bien. Consúltenos las dudas que tengao los problemas que puedan surgir, pero no modifique la pauta de medicación que se le ha indicado.4. Si durante los primeros días se encuentra excesivamente somnoliento, podría ser útil que se quedaraen cama durante 2 o 3 días, siempre que le sea posible. Después, al ir desapareciendo esa somnolencia,se encontrará con más ánimos y fuerzas para realizar su vida normal.5. Ya le hemos indicado que tardará 1 o 2 semanas en empezar a encontrarse mejor en todos los aspectos.De momento, hasta que eso ocurra, no le pedimos que haga ningún esfuerzo especialaparte de tomarse la medicación. Nosotros sabemos que está poniendo de su parte todo lo posiblepara mejorar y curarse, pero, precisamente porque está enfermo, esas fuerzas le fallan. Sabemosque no está así porque quiere. Hasta que no se encuentre algo mejor, no se preocupe, confíe en eltratamiento y no se culpabilice por estar así, ya que no depende de su voluntad. En el momento enque empiece a encontrarse mejor, entonces es necesario que ponga de su parte todo lo posible, saliendode casa, no quedándose demasiado tiempo en la cama, distrayéndose lo posible, haciendoejercicio, ayudando en las tareas domésticas o encargándose de ellas, haciendo un esfuerzo porvolver a leer los periódicos o ver la TV, si esa era su costumbre, etc. Entonces comprobará que esosesfuerzos son útiles, y se sentirá partícipe activo de los progresos del tratamiento.6. Muchas personas no han pasado por esta alteración y no comprenden que se trata de una enfermedad,por lo que pueden pensar que los medicamentos no sirven demasiado, y que es el enfermoel que debe poner de su parte. No le extrañe si le dicen que está tomando demasiada medicacióno que ésta no es buena para el organismo. No debe hacer caso, y debe confiar en su médico y enel tratamiento indicado. Es muy diferente ver las cosas desde fuera que sufrirlas desde dentro. Sólousted sabe realmente que su abatimiento es anormal y no depende de su voluntad.Tabla 6.158

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesINSTRUCCIONES AL PACIENTE Y FAMILIARESANTE EL TRATAMIENTO CON ANTIDEPRESIVOS (continuación)7. Mientras esté en tratamiento no debe beber alcohol, ni siquiera las bebidas alcohólicas de baja graduacióncomo el vino de mesa. La mezcla de alcohol con la medicación le podría sentar mal.8. No suprima el tratamiento si por cualquier razón debe añadir alguna otra medicación, por una gripe,una infección, etc. El tratamiento es compatible con antibióticos, aspirinas u otros medicamentosque le han administrado para el tratamiento del dolor. De todas formas, si otro médico le prescribeun tratamiento mientras está tomando éste, consúltenos y le indicaremos lo que debe hacer.9. Cuando se encuentre bien, todavía deberá tomar medicación por algún tiempo, ya se lo indicaremosen su momento, pero cuente con ello desde ahora. Para entonces, es posible que no tengademasiadas molestias de efectos secundarios, de tal forma que no le será difícil el seguir tomandola medicación durante varias semanas más. Esta medicación no debe suprimirse bruscamente, porlo que ya se indicará la forma de hacerlo. A pesar de que tenga que tomar medicación durante algúntiempo, no se va a habituar a estas medicinas. Si se hace correctamente, tal como se le indica,una vez suprimida la medicación se encontrará bien del todo.10. Consúltenos cualquier duda que tenga. No deje de comentar con nosotros, aunque sea por teléfono,cualquier aspecto del tratamiento sobre el que quiera saber más. Si no nos dice nada, pensaremosque las cosas van bien y que todo se desarrolla según el plan previsto.La mayor parte de las veces en que este tratamiento falla, es porque no se han seguido correctamentelas instrucciones. Nosotros sabemos que el paciente es el primero en querer curarse y salir de este bache,por lo que también confiamos en que seguirá el tratamiento al pie de la letra.Tabla 6.neuropatía periférica diabética con amitriptilina(75 mg), con buenos resultados en todos ellos,tras fracasar la terapéutica con fenotiazinas, fenitoína,carbamacepina y vitaminas. En la mismalínea están los trabajos realizados porCastaigne y cols. utilizando clorimipramina (25a 200 mg/día), para el tratamiento de doloresen neuropatías periféricas, fundamentalmentepost-herpéticas. Observan una disminucióndel dolor espontáneo y provocado, a pesar deque persisten sensaciones “a n o r m a l e s ” .También Radebold ha usado la clorimipraminaen el tratamiento del dolor crónico en pacientesneurológicos, con mejoría en el 75% de loscasos.A pesar de los buenos resultados en el tratamientodel dolor en neuropatías periféricas, lamayoría de las publicaciones hasta la actualidadse refieren a la utilización de imipramínicos en eltratamiento del dolor canceroso (Shim y cols.),destacando los de Daxemuller, Monkemeier ySteffen. Barjou y Deuschmann, utilizaron imipraminay Adjan emplea clorimipramina. Lo sATD más utilizados para este tipo de dolor hansido, según Shim y cols., la imipramina y amitriptilina.Probablemente, el efecto analgésico de159

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolorlos ATD tricíclicos descansa sobre 3 pilares: a)capacidad para potenciar los analgésicos; b) elpropio efecto ATD (efecto placebo) y c) un efectoanalgésico per se (Shimm y cols.).Potenciación de la analgesianarcóticaLos imipramínicos puedan prolongar losefectos de diversas drogas activas sobre el SNC(Liu y Wang). La desmetilimipramina potenciala analgesia morfínica (Saarnivara y Mattila) y lainducida por metadona (Liu y Wang). Similaresresultados se han obtenido frente a morfina ypentazocina con la administración previa declorimipramina (Lee y Spencer) y nomifensina(González y cols.) así como con amitriptilina ynortriptilina (Malseed y Goldstein). Los mecanismospor los cuales los ATD aumentan elefecto analgésico de los opioides no están bienestablecidos. Se atribuye a interacciones: farmacocinéticasy a nivel del SNC .efectivas en cuadros dolorosos que no presentabansintomatología depresiva (Gastaigne ycols.). Además, las dosis para tratar el dolor sonmenores, según Reuler y cols., que las necesariaspara efectos psicoterapéuticos. El autorachaca la analgesia al bloqueo del círculo viciosodolor-ansiedad-depresión-dolor.Hay autores que ven la acción analgésica delos ATD como un efecto placebo. De hecho,una revisión realizada por Beecher, en 1.682pacientes con cuadros dolorosos orgánicos,reveló que un 35% había experimentado mejoríacon un placebo. No obstante, la opinión deVeylon es que esta hipótesis no es probable, enbase al porcentaje de éxitos conseguidos y aque el efecto analgésico es sólo evidente enenfermos afectos de dolores crónicos resistentesa otras terapéuticas. Finalmente, los resultadosfavorables en cuadros dolorosos tratadoscon ATD alcanzan un 75% de los casos,unido a las consideraciones anteriormente expuestas,hace difícil admitir esta hipótesis(Tourlinhac).Efecto antidepresivo y efectoplaceboEl carácter crónico del dolor influye en el desarrollode alteraciones psicológicas: angustia,ansiedad y cuadros depresivos, dando lugar auna depresión exógena o reactiva. El tratamientocon ATD mejora tanto la sintomatología psíquicacomo la dolorosa. Así, un ensayo clínicorealizado en depresivos con dolor facial o decabeza, el tratamiento con fenelzina (15 mg/3-4veces al día) e imipramina (25-50 mg/3 veces aldía), solas o en asociación, alivió síntomas psiquiátricosy el dolor (Nebb y Lascelles).Sin embargo, el efecto ATD no debe ser elúnico mecanismo por el cual estas sustanciaspresentan actividad analgésica, ya que han sidoAcción analgésica per seEl mecanismo íntimo de la acción analgésicade los ATD hay que buscarlo en las modificacionesque estas sustancias producen sobre labioquímica de los sistemas centrales de neurotransmisión.Se sabe que la 5-hidrox i t r i p t a m i n ao serotonina participa en los mecanismos centralesneuromoduladores, responsables de lareducción del dolor (Messing y Lytle). El aumentode niveles mediante la administración detriptófano, precursor de esta indolamina, produceefecto analgésico (Mayer y Price). Ya quelos ATD tricíclicos aumentan los niveles de serotoninaa nivel sináptico (Sulser y cols.) seríalógico pensar que éste podría ser responsablede la analgesia.160

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesPor otro lado, parece ser que la serotonina,cuyos niveles centrales se elevan tras la administraciónde morfina (Lee y cols.), desempeñaun importante papel en el mecanismo de acciónde diversos analgésicos. Así, se ha propuestoque la analgesia morfínica estaría mediada,en parte, por la activación de víasserotoninérgicas descendentes que bloqueanlos impulsos nociceptivos a nivel del asta posteriorde la médula (Weil-Fugazza y cols.). Estoconcuerda con resultados obtenidos porAlamo y cols., según los cuales la administraciónde paraclorofenilalanina, inhibidor de lasíntesis de serotonina, antagoniza la analgesiamorfínica en el animal de experimentación.Teniendo presentes todas estas consideraciones,no es difícil explicar que la acción analgésicade los narcóticos se vea potenciada porla administración de ATD tricíclicos, ya quepuede existir un sinergismo entre las dos conrelación a la activación de las vías serotoninérgicascentrales (Ossipov y cols.).Por otro lado, los sistemas adrenérgicoscentrales también parecen representar un papelimportante en la neuromodulación de lasensación dolorosa, de tal manera que la acumulacióna nivel central de noradrenalina hasido asociada con un efecto antinociceptivo(Mayer y Price). Así, la administración intracerebroventricularde noradrenalina produce unefecto analgésico en el animal de experimentación(Gardella e Izquierdo), mientras que la administraciónde metil-paratirosina antagonizala acción analgésica de la morfina. Una de lasacciones bioquímicas de los imipramínicos esel aumento de los niveles sinápticos de noradrenalina,por tanto, esta acción puede jugarun papel en el desarrollo del efecto analgésicoy/o potenciador de otros analgésicos.En dolores crónicos el mecanismo estribaen las modificaciones que los imipramínicosinducen sobre los sistemas centrales de neuromodulación.En cuanto a la potenciación de laacción analgésica de los opioides parece serque, además, intervienen factores de tipo farmacocinético.El efecto placebo, así como unaacción estrictamente antidepresiva, parecen estardescartados.ANTIDEPRESIVOS ATÍPICOSA pesar de la efectividad de los compuestosheterocíclicos en el tratamiento de la depresión,diversos factores han propiciado la búsquedade nuevos compuestos ATD, para obtenerproductos con (Tabla 7):1. Mayor rapidez de acción.2. Mayor eficacia terapéutica.3. Menores efectos adversos.Dentro de los ATD se ha introducido recientementepara el tratamiento de la depresiónla venlafaxina. Su mecanismo de acciónconsiste en inhibir la recaptación de noradrenalinay serotonina y en menor grado ladopamina. No presenta actividad sobre los receptoresmuscarínicos, histamínicos y, α y βadrenérgicos, lo que da buena tolerancia, presentandopocos efectos adversos.Es importante recalcar que la acción de estosfármacos parece ser independiente de suefecto antidepresivo. De hecho, mejoran losprocesos dolorosos a dosis mucho más bajasde las habitualmente eficaces en trastornos depresivos.Los inhibidores selectivos de recaptaciónde serotonina y los inhibidores de recaptaciónde serotonina y noradrenalina, dereciente introducción, están mostrando ser casitan eficaces como los ATD clásicos en estosprocesos sin la mayoría de los efectos secundarios(Tabla 8).161

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del DolorPROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS ISRSPico plasmático máximo Vida media Metabolitos activosFluoxetina 6-8 1-3 días NorfluoxetinaFluvoxamina 2-8 15 horas NoParoxetina 2-8 20 horas NoSertralina 6-8 25 horas DesmetilsertralinaCitalopram 2-3 36 horas DesmetilcitalopramTabla 7.EFECTO ANALGÉSICO DE ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS FRENTE A ISRSSustancia Dosis (mg/día) Duración Dolor ResultadoZimelidina 100-300 3 sem. Neuralgia postherpética AMI > ZIMAmitriptilina 10–75Fluvoxamina 225 Inducido DMI > FVXDesipramina 75 DMI > MCBMoclobemida 450 FVX > MCBParoxetina 40 8 sem. Neuropatía diabética PXT > PLC*Imipramina - IMI > PLC*Fluoxetina 12-150 12 sem. Neuropatía diabética IMI > PXTDesipramina 12–150 AMI = DMIAmitriptilina 20–40 FXT = PLC*Fluvoxamina 50 12 sem. Cefalea FVX > AMIPLC= placeboTabla 8.162

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesLa fluoxetina y la paroxetina se han estudiadocomo tratamiento para la neuropatía diabética,con resultados de menor eficacia que lostricíclicos. La sertralina y la fluvoxamina tambiénse han estudiado como tratamiento devarios tipos de cefalea, con resultados dispares.Los últimos estudios indican que la venlafaxinatiene efectos analgésicos demostrados,y algunos como la sertralina, en patologíasconcretas abren sólidas líneas de investigaciónen cuadros de dolor crónico, como es la fibromialgia(Tabla 9).Estos fármacos representan un avance sobreel resto de los ATD en el perfil de efectos colaterales.Carecen de efectos anticolinérgicos e histamínicos.No bloquean los receptores adrenérgicosno provocando hipotensión ortostática.En general, son más seguros desde el puntode vista cardiovascular, son de baja toxicidady relativa seguridad en sobredosis. No potencianlos efectos del alcohol, sedantes,fármacos anticolinérgicos e histamínicos. Losefectos adversos son de tipo gastrointestinal,náuseas y diarrea, los pacientes pueden presentarun grado variable de efecto estimulanteen forma de incremento de ansiedad, temblor,insomnio o cefalea. Su cuadro más intenso essimilar al síndrome serotoninérgico.MEDIDAS PSICOTERAPÉUTICAS EN LADEPRESIÓNNo puede hablarse de una psicoterapia, totalmenteestructurada, encaminada de formaestricta al tratamiento de enfermedades quecursen con dolor y depresión. Sin embargo,debe tenerse en cuenta un conjunto de medidaspsicoterapéuticas básicas, que sumadas ala farmacoterapia, tienen un efecto de sinergismoo potenciación mutua, cuyo empleo enunidades de dolor tiene que pasar a ser rutinario.Básicamente debe prestarse apoyo:—Al paciente y familiares, en sus posiblessentimientos de culpa e intentando suprimirlosEFECTO ANALGÉSICO DE DIVERSOS ANTIDEPRESIVOS ISRSSustancia Dosis (mg/día) Duración Dolor ResultadoCitalopram 20–40 8 sem. Reumático CTP = PLC*Fluoxetina 20-40 4 sem. Cefalea AnalgesiaFluoxetina - 3 meses Reumático No analgesiaFluoxetina 20 crónico Miembro fantasma AnalgesiaFluoxetina 20-60 - Diverso AnalgesiaFluoxetina 20-40 3 meses Cefalea FXT > PLC*Fluoxetina 20 6 sem. Reumático FXT = PLC*PLC= placeboTabla 9.163

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Doloren la medida de lo posible. Se debe hacer verque sus esfuerzos para salir de la crisis son importantesy necesarios, que el médico cuentacon que los ponga en práctica y sabe que noestá así por su voluntad. Muchos pacientes depresivoscreen que los demás pueden pensarque no está enfermo, o no está poniendo lasuficiente fuerza de voluntad.—La autoimagen y autoestima de estos pacientessuelen estar deterioradas. Por ello, esimportante reforzar aspectos positivos y adaptativosdel paciente, es decir, una actitud positivahacia la curación.—El paciente depresivo con dolor crónicotiende a aislarse. En una primera etapa del tratamiento,debería ser admitida esta actitud.Pasados los primeros días, y pensando que lafarmacoterapia empieza a ser clínicamenteefectiva, es el momento de potenciar y propiciarsalidas, relaciones sociales y, en suma,todo aquello que vaya hacia una progresión dela resolución del cuadro clínico.ANSIOLÍTICOSABORDAJE TERAPÉUTICOLa ansiedad es un síntoma habitual en lospacientes con dolor. Los esfuerzos para hacerlefrente deben centrarse en el alivio del dolorcon analgésicos, cuando se consigue esto,suele remitir la ansiedad. Los diferentes trastornosde ansiedad, en pacientes con dolor,suelen ser incapacitantes.La ansiedad puede ser aguda o crónica. Laansiedad aguda se relaciona con el tratamientode la enfermedad subyacente: cirugía, esperadel diagnóstico o resultados de las pruebas.La ansiedad crónica puede haber existido antesde la entidad médica y estar exacerbadapor ésta.La terapéutica de relajación y las técnicas dedistracción son eficaces en su tratamiento. Si eldolor está controlado, pero persiste aún la ansiedad,son útiles las benzodiazepinas (BZD),antipsicóticos, antihistamínicos y ATD.Objetivos generalesToda terapéutica ansiolítica, debe procurar:—Devolver al paciente a niveles previos defuncionamiento adaptativo, normalizandocomportamientos interferidos por la ansiedad.—Mejorar o reestructurar la autoimagen oautoestima del paciente, relaciones interpersonales,adaptación y rendimiento sociolaboral.—Favorecer la aparición de defensas que elindividuo posee y no utiliza por el propio bloqueodel cuadro de ansiedad. Muchos pacientescon dolor saben cómo enfrentarse a determinadosconflictos interpersonales, pero sonincapaces de poner en marcha conductas concretasde control de esta situación.—Aprender mecanismos adaptativos nuevos,enseñarle formas de actuación, facilitarque el propio paciente pueda cambiar actitudeso comportamientos. Puede postularse queeste “enseñar” o “facilitar el aprender” es entodo caso terreno del especialista. Las terapéuticascomportamentales pretenden cambiarcomportamientos y aprendizajes noadaptativos, por otros adaptativos. El médicode la Unidad del Dolor puede estar más capacitado,si conoce a fondo al paciente y su entorno,para proponer conductas o actitudesa l t e r n a t i v a s .164

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes—Posibilitar que se enfrente al conflicto, estrés,y a sus variables vitales del momento, concapacidad de dominio de la situación. Muchospacientes con esta patología se sienten dominados,indefensos, o impotentes para cambiaraquellos aspectos concretos que, equivocadamenteo no, constituyen la base de su disconfort.La terapéutica no puede modificar esteconjunto de variables externas, pero debe favorecerque cambie una actitud pasiva y fatalistapor otra activa de control de la situación.—Liberarlo de sintomatología incapacitante.Hay pacientes que focalizan su atención ensíntomas que le preocupan: taquicardias, disneasuspirosa, temblor.La terapéutica de los trastornos de ansiedad,especialmente la psicofarmacoterapia, notiene como misión sustituir las defensas propiasdel individuo, sino facilitar que éstas sepongan en marcha cuando están bloqueadaso interferidas por la propia ansiedad. No tienentampoco la intención de eliminar el estrésy el conflicto real del paciente, sino conseguirque el individuo se enfrente a él.El médico debe ser cauto en confirmar las“etiologías” (problemas previos, enfermedadactual, estrés, exceso de trabajo, conflictos familiares),pero negarlas totalmente y hacer hincapiéen el “automatismo” psicofisiológico dela patología, puede ser vivido de forma negativa,situándolos en una atmósfera de fatalismosiendo inútil entonces medidas adaptativaspersonales.Instrumentos terapéuticosPsicofarmacoterapiaLa psicofarmacoterapia de los trastornos deansiedad es muy variada, porque existen múltiplespreparados útiles en el control total oparcial de los cuadros. Disponemos de un espectromás o menos concreto de psicotropos,ansiolíticos, capaces de aliviar, o controlar estapatología.Barbitúricos: están hoy día totalmente desplazadosdel tratamiento de los trastornos deansiedad (características depresoras). Se habíanempleado los de vida media intermedia:amobarbital y butabarbital, o de vida medialarga: fenobarbital. Existen pacientes que utilizanbarbitúricos “habitualmente”, con fineshipnóticos, que esconden una ansiedad mitigadapor el sueño “como defensa”. De interésa nuestros propósitos, hay que señalar tresp u n t o s :—Relevancia de la inducción enzimático-microsomialhepática.—Tolerancia cruzada con alcohol y BZD.—Sumación de efectos con las BZD (muertepor sobredosis).Propanodioles: antes de la comercializaciónde las BZD, el meprobamato y el tibamato eranlos fármacos “antiansiedad” prototipos. Suefectividad en la reducción del nivel general deansiedad está probada, pero es inferior a la delas BZD. La potencialidad suicida por sobredosificación,es superior. Su uso puede ser consideradono rutinario, indicados como alternativaen refractariedad.Antihistamínicos: la hidroxicina y la clormezanonahan sido utilizados en esta área de patologías,aprovechando la marcada acción sedantecentral. También se hallan desplazadospor las BZD por su eficacia. La hidroxicina esutilizada por personas con rasgos ansiosos,como “sedante” o “hipnótico habitual”.Neurolépticos: fármacos utilizados en el tratamientodel dolor crónico, la mayoría sonbloqueantes dopaminérgicos, se denominan165

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolortambién, “antipsicóticos”. A pequeñas dosis,(1/5 de dosis antipsicótica), se muestran efectivosen el tratamiento de la ansiedad. No debenser prescritos de forma rutinaria como “antiansiedad”,por su desplazamiento por las BZD, ysus reacciones extrapiramidales y disquinesiastardías. Su “lugar de acción” es central a niveldel tracto nigroestrial y los circuitos mesolímbicoy tuberoinfundibular.Beta-bloqueadores: Desde los años 60 sehan realizando estudios, especialmente con elpropranolol, para dilucidar el efecto de losbeta-bloqueadores. El máximo beneficio se derivade su acción bloqueante beta-adrenérgicaperiférica con la supresión de síntomas comotaquicardia y temblor. Las dosis son inferioresa las del tratamiento de la hipertensión.En la actualidad, su uso debe ser limitado acasos concretos en los que el paciente presentagran disconfort por su temblor y/o taquicardia.Aunque el algólogo valore estos síntomas,esos pacientes pueden “no mejorar”, por su focalizadaatención a los síntomas. Su supresióno control pueden ser beneficiosos, por un mecanismode feed-back mejorando autoimageny autoestima.Antidepresivos: su uso es tan “c l á s i c o ”como repleto de resultados contradictorios.La efectividad de ciertas moléculas antidepresivas,en cuadros en los que no hay aparentementecomponente de depresión, plantea importantescuestiones teóricas como laposibilidad de un cierto c o n t i n u u m a n s i e d a d -depresión o en de depresiones enmascaradas.En la práctica, puede resumirse así: la fenelzinay la imipramina son eficaces en eltratamiento de la recurrencia de las crisis deansiedad (70 - 90% de efectividad respectivamente).Los ISRS se han incorporado al tratamientode campos concretos de la ansiedad(fobias, TOC,...). Las BZD por sí mismas noparecen evitar la recurrencia de estas crisis. Suacción es prioritaria, reduciendo el nivel deansiedad generalizada.Factores específicos y no específicosdel tratamientoEn el tratamiento de los trastornos de ansiedad,intervienen: factores específicos propiosde los instrumentos terapéuticos y factores noespecíficos de éstos, que no hay que infravaloraren el dolor crónico. Estos factores influyendecisivamente en la eficacia del tratamiento(Tabla10).BENZODIAZEPINASSon los fármacos más eficaces en la reduccióndel nivel general de ansiedad en el pacientecon dolor: mejora de la perfomance delsujeto, facilita la psicoterapia, posibilita lapuesta en marcha de defensas o recursos delindividuo, paso de una situación pasiva del pacientea una posición más activa de control dela situación. Su “lugar de acción” está a nivelcentral, en íntima relación con las estructurasdel sistema límbico, y puede esperarse:—Un cambio en la expresión verbal y no verbalde las vivencias y sentimientos de disconfort,inseguridad, nerviosismo y angustia.—Una adecuación a la perfomance, con mejorade rendimientos más directamente ligadosa él: sueño, motivaciones psicofisiológicas (sexual,alimentación).—Una disminución o supresión de la sintomatologíaperiférica del cuadro clínico.El efecto global de este triple vector es unamejora de las relaciones interpersonales, un166

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesFACTORES NO ESPECÍFICOS QUE MEJORAN GLOBALMENTE LOS CUADROS DE ANSIEDADDel propio médico—Relación buena, cálida y afectuosa con el paciente—El médico se siente confortable—Actitud positiva y realista hacia la prescripción de psicofármacos—Expectativas a priori de buen pronóstico—Resolución del dolorDel paciente—Mujer, edad adulta—Inteligencia normal y/o normal-alta—Carácter no-débil, indefenso o pobremente estructurado—Estatus socioeconómico, educacional y ocupacional, medios y altos—Casado; estatus marital estable—Etiología subjetiva emocional (vs. somática)—Expectativas y aspiraciones terapéuticas realistas y adecuadas—Baja hostilidad verbalDel cuadro clínico—Nivel de ansiedad moderado-alto—Relevancia de las somatizaciones—Bajo o nulo componente obsesivo-compulsivo—Bajo o nulo componente depresivo—Baja o nula disminución de relaciones interpersonales—Cuadro crónico—Estrés precipitante plausible o reconocible (cuadro situacional)—Enfermedad médica estructurada concomitante—No menopausia o histerectomía—Tratado por el médico de familia o cabecera—No tratamientos anteriores con psicofármacos, o escasos y breves—Antecedentes de buena respuesta a tratamientos similares anteriores—Sedación mínima o moderada, buena respuesta global, experimentadas en las dos primeras semanasTabla 10.167

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolorcambio positivo en la autoestima del pacienteal verse liberado de las interferencias ansiosasy sin tantas limitaciones en su funcionamientocotidiano, y finalmente, una mejor disposiciónpara afrontar la presión estresante ambiental.Uso de benzodiazepinasPrescripción y consumoExiste un aparente abuso y sobreprescripciónde las BZD en el mundo occidental. En1972 el diazepam fue el fármaco más prescritoen los Estados Unidos como complemento dela analgesia en las Unidades del Dolor.Mientras llegaba a esta cota, el fenobarbital, elmeprobamato y otros antiguos tranquilizantes,fueron descendiendo. Desde los años 70 hastala actualidad existe una disminución de lasprescripciones de estas sustancias. Ademáshay que destacar su posible mal uso, no sólopor parte de los pacientes, sino de los propiosmédicos. Así, se ha podido comprobar unamala práctica de administrar BZD de formaocasional y discontinua. Los expertos coincidenen que no hay una sobreprescripción deansiolíticos, aunque sí un uso incontrolado. Elproblema está en conocer qué población, delas Clínicas del dolor, precisa estos fármacos ycuáles son las variables que condicionan unposible riesgo de dependencia.Acciones farmacodinámicas1. Efecto ansiolítico: es la acción farmacodinámicaespecífica por la que de formaprioritaria se utilizan. No se han podidodemostrar diferencias sustanciales encuanto a potencia de esta acción entre losdiferentes fármacos del grupo, ésta podríaexplicarse por dosificación o farmacocinética.2. Acción miorrelajante: sobre la fibra esqueléticapuede ser tenida en cuenta comoacción terapéutica en cuadros con dolor,deseada en casos en los que se pretendedisminuir tensión muscular, o como efectoadverso indeseado en otros.3. Acción anticonvulsiva: la rápida concentracióndel diazepam en el cerebro, le hahecho ser el fármaco de primera elecciónen el tratamiento de cuadros con convulsiones,especialmente por vía endovenosa.El clorazepam, otro derivado BZD, hasido comercializado de forma exclusivaen función de este efecto farmacodinámico.El efecto anticonvulsivo de las BZDtiende a desaparecer tras su uso en lasUnidades de dolor.4. Acción hipnótica: todos los fármacos deeste grupo tienen acción inductora delsueño. Ninguno se ha revelado comoreestructurador o corrector de las alteracionesdel ritmo del sueño, produciendomás bien distorsiones del mismo.5. Acción sobre la memoria: estos fármacosproducen un déficit temporal de la memoriaa largo plazo, en forma de amnesiaanterógrada, y cierto déficit en la memoriaa corto plazo. Tal acción ha sidodeseada como medicación preanestésica,teniendo un efecto negativo en la administracióna largo plazo.6. Acción sobre la agresividad y sobre ciertosaprendizajes: en el animal de experimentación,las BZD se muestran como “antiagresivos”y a la vez inhibidores de la res-168

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantespuesta de evitación a un estímulo aversivo.No está claro si en el hombre se da uncierto paralelismo de tal acción. Ello seríauna buena razón para limitar su utilizacióna períodos de tiempo concretos.En resumen, puede decirse que el conjuntode acciones farmacodinámicas puede dividirseen deseables o no deseables, en función de losobjetivos terapéuticos. En algunos casos puedeinteresar un efecto ansiolítico y a la vez hipnótico.En otros, un efecto ansiolítico sin la accióninductora de sueño y sin relajaciónmuscular. Finalmente, puede interesar la obtenciónde una relajación muscular que disminuyala tensión del paciente. La complicacióntécnica real viene dada fundamentalmente porlas diferencias farmacocinéticas (Tabla 11).Desde el punto de vista práctico puedenproponerse dos grandes grupos terapéuticos:1. Benzodiacepinas de absorción y eliminaciónrápida de compuestos de acción corta,con metabolitos inactivos: temazepam,lorazepam, oxazepam y triazolam, fundamentalmente.De uso frecuente en dolor.2. Benzodiacepinas de eliminación lenta decompuestos de acción prolongada, conmetabolitos activos: clordiazepóxido, clobazam,clonazepam, diazepam, flunitrazepam,flurazepam y nitrazepam, fundamentalmente(los metabolitos delclonazepam y nitrazepam son inactivos ypor lo tanto excepciones del subgrupo).Efectos adversosJunto a lo anterior, hay que destacar los siguientesefectos generalmente consideradoscomo adversos y no deseados:—Somnolencia excesiva.—Sensaciones de “mareo” y “desconexión delmedio ambiente”.—Cefaleas y pesadez de cabeza matutinas:con BZD hipnóticas o dosis nocturna.—Efectos anticolinérgicos: sequedad bucal,constipación, diarrea o visión borrosa.—”Reacciones paradójicas”: agitación, confusión,irritabilidad, depresión, insomnio.—Disminución de la libido.—Amnesia.—Ataxia.—Interferencias con la performance.En la presentación de estos efectos adversoses significativa en primer lugar la dosificacióndel fármaco, y en segundo lugar laidiosincrasia del paciente o su vulnerabilidad(cáncer o de edad avanzada). El mayor efectoadverso es la interferencia de las BZD con lape rformance del individuo. Se ha podido comprobarque hasta un 20% de los conductoresde vehículos, tras accidentes de tráfico, estabantomando BZD. Se ha postulado que lasllamadas “n u evas BZD“ o 1, 5 - b e n z o d i a z e p i-nas, fundamentalmente el clobazam, tienenmás ventajas, en la medida en que la interferenciacon la pe rf o r m a n c e cognitiva y/o motoraes más baja o nula y no ejerce “efectos negativos”sobre la memoria.Contraindicaciones relativasLas principales contraindicaciones relativasde la utilización de estos fármacos para el tratamientodel dolor, son:1. Los extremos de edad de la población: niñosy ancianos.169

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del DolorPROPIEDADES DE LAS BENZODIAZEPINASCompuestos Vida media (horas) CaracterísticasVida media larga: Long actingClordiazepóxido 5-30 Absorción rápida y completa por vía oral dependientede la edadDiazepam 20-100 Niños: pico plasmático rápido; edad avanzada:absorción lentificadaMedazepamClorazepatoPrazepamPinazepamAbsorción muy irregular vía im (=60% víaoral). Alta fijación a proteínas plasmáticas.Extensa biotransformación hepática.Acumulación del metabolito principal, desmetildiazepam,en "steady-staW', más altade 3-4 semanas presente, pues, duranteeste tiempo, aun tras haber suprimido la administraciónSe transforma en diazepamSe transforma en el metabolito del diazepam,desmetildiazepamNo alcanza la circulación sistémica. Precursordel desmetildiazepam que alcanza la circulacióngeneral, tras la administración de dosisúnica, más lentamente que proviniendodel clorazepatoPro-desmetildiazepamFlurazepam 50-100 Comercializado como hipnótico, su metabolitoprincipal tiene una vida media de 50-100 horas, por lo que tal extensa biotransformaciónhace que su farmacocinética nosea “adecuada” como hipnótico y sí comoansiolítico. A la 7ª noche de tratamiento seencuentran concentraciones hemáticas 4-6veces mayores del metabolito principal quela primera nocheFlunitrazepam 20-30 Uso como hipnóticoTabla 11.170

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesPROPIEDADES DE LAS BENZODIAZEPINAS (continuación)Compuestos Vida media (horas) CaracterísticasClonazepam 24-48 Comercializado como antiepiléptico, sus dosmetabolitos principales son inactivosClobazam 18-50 Su metabolito, desmetilclobazam, llega a acumularseen suero hasta 8 veces la concentracióndel clobazam, en tratamientos prolongados.Clasificado farmacocinéticamente como "longacting"se trata de una 1,5 benzodiazepina a diferenciadel resto de este grupo. Posible ausenciade efectos adversos de déficit amnésico ointerferencias con performanceVida media intermedia-corta: Short-actingNitrazepam 20-30 Comercializado como hipnótico véase no obstanteque su vida media no es muy corta.Antiguamente indicado en algunas formas deepilepsiaBromazepam 10-20 Compuesto pro-nordiazepam, aunque de vidamedia más corta que el resto del subgrupo quese transforma en nordiazepam o desmetildiazepamEstazolam 10-30Alprazolam 6-20Temazepam 8 Rápidamente absorbido y eliminado con picoplasmático en 1h, cumpliría pues los "requerimientos"de un hipnótico "ideal"Lorazepam 10-15 Metabolitos inactivos. Excreción urinaria.Indicación en cirróticos y hepatopatías, asícomo en pacientes de edad avanzada. Mayorposibilidad sin embargo de efectos "rebote" yacaso de dependenciaOxazepam 4-15-Vida media ultracorta: Ultra-short actingTriazolam 2 Idem al Temazepam en cuanto a las característicasde su farmacocinética que lo convierten enhipnótico ideal. El triazolam es por el momentoel hipnótico benzodiazepínico con mejor relaciónbeneficio/ riesgo y efectividadMidazolamTabla 11.171

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor2. Enfermedades neuromusculares: miasteniagravis y la distrofia muscular.3. Personas expuestas a riesgo potencial:conductores de vehículos o manipuladoresde instrumentos o máquinas de ciertopeligro.4. Pacientes respiratorios: riesgo de depresiónrespiratoria.Diferencias farmacocinéticasAbsorción y distribución: las BZD se absorbenrápidamente por vía oral. Se alcanzan picosde niveles plasmáticos entre los 30 y 240minutos. La biodisponibilidad está en funciónde las diferentes vías de administración, de talforma que, el diazepam y el clordiazepóxido,su administración intramuscular produce unaabsorción lenta y errática. Por ello, no deberíanadministrarse por esta vía.Este grupo de fármacos tiende a distribuirsebien en diferentes tejidos, alcanzando concentracionescerebrales de forma rápida, lo queconstituye el argumento de la indicación deesta prescripción (de fármaco y vía) en la resolucióny control del estatus epiléptico.Metabolismo y eliminación: al menos puedendiferenciarse tres grupos desde el puntode vista de su vida media y de los pasos metabólicos.El conocimiento de las diferencias esbásico para su utilización correcta.Modalidades de dosificaciónEl efecto de las BZD a nivel central dependede su concentración en los receptores correspondientes,lo cual implica que la elección delas BZD debe incluir no sólo el tipo de productosino: dosificación, intervalo entre dosis yvía de administración. Mientras concentracioneselevadas a nivel central pueden implicaruna depresión de los mecanismos de control,concentraciones demasiado bajas pueden resultarineficaces terapéuticamente. Lo que justificala atención a los datos farmacocinéticos.Importancia en la dosificación de las BZD:1. Dosis única: debe tenerse en cuenta que ladosis única se asocia con la rapidez decomienzo de la acción clínica, como la reducciónde la ansiedad. Una absorciónlenta puede disminuir la percepción delpaciente de la atenuación o eliminaciónde la ansiedad. Una absorción rápida esdeseable y se utiliza con fines hipnóticoso en un estado de ansiedad agudo y situacional.Una absorción demasiado rápidapuede ser percibida en forma de somnolenciao desconexión. El diazepam yclorazepato se absorben rápidamente,por lo que además de ansiolíticos, sonfrecuentemente propuestos como hipnóticos.2. Terapéutica con dosis múltiples: las BZDcon vida media larga se acumulan extensay lentamente, mientras que las de vidamedia corta presentan una acumulaciónno extensiva y completada rápidamente.Debe insistirse en que el efecto del fármacono se incrementa en proporción directaa la concentración en plasma, en unaterapéutica con dosis múltiple. Factorescomo la tolerancia y la adaptación puedencontraponerse o modificar los efectosfarmacocinéticos. Un ejemplo de loanterior es la “depresión no específica delsistema nervioso central”. Los pacientesque experimentan de forma rápida unasedación «no prevista», en los comienzos172

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolorque pueden potenciar la depresión respiratoriaque éstos inducen (Shimm y cols.).Otros cuadros en los que las BZD puedenser efectivas para paliar el dolor, son los quepresentan un componente de espasmo muscular.Así, en la cervicoartrosis la administraciónde diazepam puede, gracias a sus propiedadescomo relajante muscular, romper elcírculo vicioso dolor-espasmo-dolor.CORTICOIDESACCIONES FARMACOLÓGICASEstructuraTodos los corticoides derivan del colesterol.El núcleo básico consiste en una estructuraformada por el ciclopentano-perhidrofenantreno.Los naturales se sintetizan en la glándulasuprarrenal, zona fasciculada, junto a los mineralcorticoidesen la glomerular y losgonadales en la reticular. Los glucocorticoidessintéticos se obtienen por modificaciones delos naturales.Farmacocinética. ConsideracionesgeneralesEl comportamiento de los corticoides exógenosestá relacionado e influido por los endógenosy porque los procesos de biosíntesis,liberación, de estos últimos, pueden verse alterados,por la administración de los primeros.La vida media plasmática del cortisol es de90 minutos. Sin embargo, su vida media biológica(efecto antiinflamatorio) permanece durante8 o 12 horas. Como la potencia antiinflamatoriade los glucocorticoides naturales osintéticos y la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenalcorren paralelas en términosde grado y duración, las vidas medias biológicasse determinan por la duración de la supresiónde dicho eje. La duración de la acciónpermite clasificar a los glucocorticoides en:—Hidrocortisona, cortisona, prednisolona yprednisona: glucocortidoides de acción corta.—Parametasona y triamcinolona: glucocorticoidesde acción intermedia.—Betametasona y dexametasona: glucocorticoidesde acción larga (Tabla 13).Aproximadamente el 90% del cortisol seune, de modo reversible, a las proteínas plasmáticasy el 10% restante circula libre. Estafracción libre (entre 0,7 y 1,0 mg/dl) ejerce laactividad biológica de la hormona. La capacidadde unión de la transcortina es aproximadamentede 20-25 mg de cortisol/dl de plasma.Con niveles de cortisol superiores a 25mg/dl, las zonas de unión de la transcortina sesaturan y el cortisol se une mayoritariamente ala albúmina, receptor de alta capacidad y bajaafinidad (25% libre y 75% unido). Puesto que lafracción libre es eliminada por la orina por filtraciónglomerular, los pacientes con síndromede Cushing eliminarán elevadas cantidades decortisol libre (no metabolizado). En cambio, losderivados sintéticos del cortisol se unen enuna menor proporción a la transcortina (aproximadamenteun 70%) y se difunden de formamás completa a los tejidos, lo que explica latendencia a producir efectos cushingoides adosis bajas.El cortisol desaparece rápidamente de la circulacióny es captado y metabolizado por elhígado, convirtiéndolo en unos compuestosacídicos inactivos. Los derivados sintéticos tardanmás en ser metabolizados, motivo por el176

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesCLASIFICACIÓN DE LOS CORTICOIDES SEGÚN LA DURACIÓN DE LA ACCIÓNCompuesto Potencia antiinflamatoria Equivalente dosis Potencia mineralcorticoiderelativa (cortisol=1) glucocorticoidea (mg) relativa (DOC=1)Acción corta—9α fluohidrocortisona 10 - 4,5—Hidrocortisona (cortisol) 1 20 0,03—Cortisona 0,8 25 0,03—Prednisona 4 5 0,04—Prednisolona 4 5 0,04—6-Metilprednisolona 6 4 0,02Acción intermedia—Parametasona 0 2 0—Triamcinolona 5 4 0Acción larga—Betametasona 30 0,60 Levemente natriurética—Dexametasona 30 0,60 Levemente natriuréticaTabla 13.cual la vida media plasmática se prolonga 200o más minutos. La cortisona y la prednisona setransforman en metabolitos activos, hidrocortisonay prednisolona respectivamente.FACTORES ESPECÍFICOS Y NOESPECÍFICOS DEL TRATAMIENTOPrednisona y prednisolonaSon interconvertibles y el equilibrio estáfuertemente desplazado a favor de la formaciónde prednisolona. La conversión de prednisonaen prednisolona es rápida y completa, considerándoseun profármaco o prodroga (Ta b l a 14 ) .Biodisponibilidad: se refiere tanto a la velocidadcomo al alcance o extensión con que el fármacollega a la circulación general. La prednisonaoral tiene una biodisponibilidad cuya concentraciónmáxima aparece entre 1,3-3 horas( “pico”). La de la prednisolona oral es rápida ycasi completa (80% al 100%). El rev e s t i m i e n t oentérico de las tabletas retrasa la absorción perono la cantidad de fármaco absorbida.La administración por otras vías, como losenemas de prednisolona, proporciona unabuena absorción, aunque hay una gran variabilidadindividual; la administración intraarticularde prednisolona, en enfermos con dolorpor artritis reumática, proporciona una absorciónsistémica de alrededor del 50%, lo quecondiciona la supresión de los niveles de hidrocortisonaplasmáticos. Siendo inferiorcuando se administra por vía epidural.177

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del DolorDOSIS EQUIVALENTE DE LOS PRINCIPALES CORTICOIDES (EN MILIGRAMOS)Prednisona Metilprednisolona Fluohidrocortisona Triamcinolona BetaprednisolonaPrednisolonaMetasona5 4 5 4 0,757,5 6 7,5 6 110 8 10 8 1,520 16 20 16 330 24 30 24 4,540 32 40 32 650 40 50 40 75100 80 100 80 15Tabla 14.La hepatitis aguda, la crónica activa, en fasede actividad, y la cirrosis disminuyen la velocidadde transformación, pero no la cantidad totalde prednisona convertida en prednisolona.La colitis aguda retarda la absorción de prednisolona,pero no la cantidad total absorbida.No es posible establecer una relación temporaldirecta entre la concentración plasmáticay el efecto clínico. Un ejemplo es el paréntesisentre la administración iv y la aparición de larespuesta, en el tratamiento de una crisis agudade asma o un proceso anafiláctico. Las alteracionesen la cantidad total absorbida podríanalterar el efecto, ya que su magnitud enfunción del tiempo depende de la presencia delcorticoide a nivel de sus receptores.La biodisponibilidad, cuando la prednisonao la prednisolona se administran por vía oral,no es el principal problema. La gran variabilidaden cuanto a la absorción sistémica, cuandose administran en forma de enema, haceque la vía rectal quede relegada a los casos enque se desee obtener una acción local. Por otraparte, la importancia de la unión de los corticoidesa las proteínas se centra más en la consecuenciaque tiene como determinante de lamedida de otros parámetros farmacocinéticos,el volumen de distribución (VD) y el aclaramiento(CL), que sobre sus efectos farmacocinéticos.La administración repetida produce inducciónenzimática. No ha podido comprobarseen enfermos asmáticos o trasplantados renales,con medicación prolongada. Sin embargo,otras sustancias inductoras, como los barbitúricos,fenitoína o rifampicina, aumentan significativamentesu metabolización, pudiendoprovocar que las concentraciones de prednisolonase sitúen hasta por la mitad de los valoresesperados. Los anticonceptivos oralesaumentan los niveles de transcortina, por loque pueden originar una disminución del CL yVD. Quizás lo más manifiesto de estos efectossea el aumento de reacciones indeseables, enenfermos afectados de hepatitis crónica enfase de actividad y en tratamiento de larga du-178

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesración. De todo ello, puede deducirse que lacompleta farmacocinética de la prednisona y laprednisolona tiene un interés más académicoque importancia práctica, ya que uno de losfactores que podrían condicionar en mayorgrado su efecto es la hipoproteinemia, que porotra parte, es fácilmente detectable. Semejanteconsideración podría hacerse de las enfermedadeshepáticas y su influencia sobre su metabolismo.Cortisona e hidrocortisonaLa relación de la cortisona y la hidrocortisonaes similar a la de la prednisona y prednisolona.La biodisponibilidad es del 55% y 45%respectivamente para la hidrocortisona y cortisonacuando se administran por vía oral, respectoa su administración por vía intravenosa.Esta “pérdida” se atribuye a la conversión de lacortisona en tetrahidrocortisona inactiva.Existe una relación dosis/dependiente, ya quedosis de 5 mg manifiestan una biodisponibilidaddel 71%, mientras que 20 mg, la proporcionadel 56%. El volumen de distribución aumentacuando aumenta la dosis, de 0,3 a 0,5l/kg, para dosis respectivamente de 5 y 40 mg.El metabolismo sigue la vía de la tetrahidrocortisona.El aclaramiento es dosis dependiente yoscila entre 10 l/h a 17 l/h con dosis de 5 a 40mg. En cuanto a la eliminación y los factoresque la modifican, ofrecen un comportamientosimilar al señalado para la prednisolona.Otros glucocorticoidesLa dexametasona se absorbe bien en administraciónoral (alrededor del 80%). El metabolismoy los otros parámetros fármacocinéticosson similares a los de la prednisolona. El aclaramientopuede verse acortado en los niños yalargado en los neonatos. La VD y CL estánaumentados en enfermos, en pacientes condolor crónico. El metabolismo es más induciblepor fenitoína y barbitúricos y puede proporcionar“falsos positivos” en el test de supresiónde la dexametasona.CORTICOIDES Y TRATAMIENTO DELDOLORDurante muchos años la eficacia de los corticoesteroides,para el alivio del dolor canceroso,ha sido ampliamente reconocida, particularmenteen el dolor óseo, el relacionado conla compresión nerviosa o de la médula espinalo la cefalea por aumento de la presión intracranealdebido a edemas peritumorales.Muchos informes describen que los esteroidesalivian este dolor y reducen la cantidad de narcóticonecesaria (American Pain Society, 1987).No obstante, hasta 1988 sólo se había informadode un estudio controlado respecto a losefectos analgésicos de los esteroides en el dolorcanceroso. Un estudio cruzado a doble ciegocomparó un placebo con 16 mg de metilprednisolonaoral 2v/d., para establecer sucapacidad de aliviar el dolor en cáncer en estadiofinal. Los pacientes que recibieron metilprednisolonadurante 8 días mostraron unareducción significativa del dolor y uso de analgésicos(Bruera y cols., 1985). Se requieren másinvestigaciones para explorar la dosis efectiva,las consecuencias del uso a largo plazo y lasdiferencias entre esteroides.Los datos disponibles sugieren que, inclusocon la administración crónica de esteroides, laincidencia de intoxicación es baja. Aunque losposibles efectos secundarios incluyen la úlcerapéptica, hemorragia gastrointestinal, edemasistémico y aumento de peso, en la mayoría de179

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolorlos casos proporcionan bienestar a pacientescon expectativas de vida cortas, superando losriesgos.De uso en el dolor lacerante, cuyas característicasson: comienzo y final brusco, y formarepetida en el mismo área. El paciente lo describe“como una descarga”,o “como alcanzadopor un rayo”, y puede ir acompañado de espasmomuscular. Todas éstas son descripcionesde dolor neuropático (lesión del tejido nervioso).Es el dolor característico de: neuralgiadel trigémino, neuralgia postherpética, neuropatíadiabética y neuralgias traumáticas.ANTICONVULSIVANTESLos fármacos anticonvulsivantes, la fenitoínay la carbamacepina son particularmente útilespara el dolor lacerante. Su mecanismo deacción consiste en la supresión de los estímulosnerviosos anormales, como resultado deuna lesión del tejido nervioso. La carbamacepinaes el fármaco de elección para el dolor de laneuralgia del trigémino (American Pain Society,1987), pero hay opiniones conflictivas sobre laelección de fármacos para otros síndromesdolorosos neuropáticos. En muchos pacientesel dolor punzante tiene una dimensión adicionalde quemazón o dolorimiento. En algunospacientes se ha encontrado que la terapéuticaanticonvulsivante no es efectiva en el controlde este componente del dolor.CARBAMACEPINALa carbamacepina se aprobó en los EstadosUnidos para usar como agente antiepilépticoen 1974. Se emplea desde la década de los 60para tratar la neuralgia del trigémino (Blom,1963). La carbamacepina tiene relación químicacon los ATD tricíclicos. Es un derivado deliminoestilbeno con un grupo carbamilo en laposición 5; esta fracción es esencial para unaactividad antiepiléptica potente. Existe considerablesuperposición entre las estructuras tridimensionalesde la fenitoína y la carbamacepina.Efectos anticonvulsivosLos efectos anticonvulsivos de la carbamacepinaen los animales se parecen a los de lafenitoína. En concentraciones terapéuticas, lacarbamacepina puede inhibir las crisis máximasde electroshock y abolir las descargas encefálicasfocales inducidas por la aplicación localde penicilina. Además, es más eficaz que lafenitoína para elevar el umbral de las crisis mínimaspor electroshock y para bloquear crisisen respuesta al pentilenotetrazol. Krupp anuncióque la carbamacepina tiene poco efecto inhibidorsobre el PTP en la médula espinal delgato. Las acciones electrofisiológicas y bioquímicasresponsables de los efectos anticonvulsivosson desconocidas.Absorción, distribución,biotransformación y excreciónLa carbamacepina se absorbe rápidamentedespués de su administración oral, pero congran variabilidad individual. Las concentracionesplasmáticas máximas se observan 2-6 horasdespués de la ingesta, la unión con las proteínasplasmáticas llega al 80%. Se metabolizaal 10,11-epóxido, y este compuesto tambiéntiene actividad anticonvulsiva y su vida mediamenor que la del compuesto original (5-8 horas).La vida media es de 13 a 17 horas. Debidoa la autoinducción del metabolismo de la dro-180

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesga, éste es más corto que en los individuos quehan recibido una sola dosis. Menos del 1% dela carbamacepina se recupera en la orina enforma del compuesto original o del epóxido. Elmetabolismo continúa hasta la carbamacepina-10,11-dihidróxidoy la conjugación con ácidoglucurónico.ToxicidadLos efectos indeseables más frecuentes incluyendiplopia, visión borrosa, somnolencia,mareos, náuseas, vómitos y ataxia. También seha observado gran variedad de otros efectossobre el SNC, gastrointestinales, cardiovascularesy dermatológicos. Otros efectos adversosy precauciones son semejantes a los de losATD tricíclicos. Se desarrolla cierta tolerancia alos efectos desfavorables, y pueden minimizarseaumentando gradualmente la dosis y ajustandola dosis de mantenimiento. La carbamacepinaha causado muertes por anemiaaplásica y por efectos cardiovasculares, pero esuna droga valiosa (Livingston y cols., 1974).Los efectos adversos serios, además de la depresiónde la médula ósea, incluyen leucopenia,púrpura trombocitopénica, ictericia hepatocelulary colestática, oliguria aguda conhipertensión, tromboflebitis, insuficiencia ventricularizquierda y colapso cardiovascular. Hayerupción cutánea, a menudo con otras manifestacionesde alergia a la droga, en el 3% delos pacientes. Además, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad,alteración de la pigmentación cutánea ylupus eritematoso sistémico.El tratamiento para la neuralgia del trigéminocomienza con una dosis de 200 mg por día;ésta debe aumentarse gradualmente, segúnsea necesario, hasta un nivel de 1.200 mg pordía si el mismo se tolera.No existe una relación simple entre la dosisde carbamacepina y las concentraciones de ladroga en el plasma. Las concentraciones terapéuticasse estiman en 6 a 8 µg/ml, aunqueexisten variaciones. Los efectos secundariosatribuibles al SNC son frecuentes en concentracionesde 8,5 a 10 µg/ml. Son pocas las interacciones.El fenobarbital aumenta el metabolismode la carbamacepina; la biotransformación dela fenitoína puede aumentar con ella.TOPIRAMATOSe introdujo en el mercado mundial en 1995y se autorizó en el Reino Unido como tratamientocoadyuvante en los pacientes con crisisparciales, con o sin generalización secundaria.Es un monosacárido sulfamato sustituido.Los estudios electrofisiológicos y bioquímicos,realizados en cultivos de neuronas, sugierenmúltiples mecanismos de acción de su eficaciaantiepiléptica:1. Bloqueo estado dependiente de los canalesdel sodio voltaje dependientes, reduciendola duración de las descargas epileptiformesy el número de potenciales deacción generados en cada descarga.2. Aumento de la inhibición mediada por elGABA, por su acción en los receptoresGABA(A) que no son modulados por losbarbitúricos ni las BZD.3. Antagoniza la activación de los aminoácidosexcitadores agonistas a nivel de receptoresespecíficos no-NMDA (N-metil-D-aspartato)A pesar de que esta sustancia inhibe algunasisoenzimas de la anhidrasa carbónica, su181

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolorefecto es más débil que el de la acetazolamida,por lo tanto, no se cree sea uno de los efectosque contribuya a la acción antiepiléptica delmismo. Sin embargo, esta inhibición puede explicaralguno de los efectos secundarios asociadoscomo la formación de cálculos renalesy las parestesias.La semivida de eliminación plasmática envarones sanos tratados con 50 mg o 100 mgdurante 14 días es de 21 horas. Sin embargo, laconcentración disminuye en un 50% al combinarlocon inductores enzimáticos como la fenitoínao carbamacepina; la semivida de eliminación,al ser administrado como tratamientoadyuvante con inductores enzimáticos, es de12-15 horas en régimen de 2v/d. Como tratamientoadyuvante, 400 mg/día divididos endos tomas. Algunos pacientes pueden respondercon 200 mg/día. Se llevará a cabo una escaladade dosis gradual hasta alcanzar la respuestaclínica óptima. Se deben administrar25-50 mg/día hasta la dosis efectiva, con incrementossemanales o bisemanales de 50mg/día (Tabla 15).Topiramato y tratamiento del dolorEl Topiramato es un nuevo anticonvulsivantede última generación, con una estructuraquímica diferente de sus antecesores. Pareceactuar bloqueando los canales de Na y Ca conacción glutamatérgica y GABAérgica y por inhibiciónde las isoenzimas de anhidrasa carbónicatipo II y IV. Estos mecanismos le dan unrol especial en el dolor neuropático. En estudiosrecientes se han comunicado los siguientesresultados:EFECTOS ADVERSOS DEL TOPIRAMATO RELACIONADOS CON LA DOSISTopiramato + Fármaco antiepiléptico previo200 mg/día 400 mg/día 600-1.000 mg/díaFatiga 11 12 31Nerviosismo 13 18 20Temblor 13 9 14Depresión 9 7 13Ansiedad 2 3 9Confusión 9 10 15Anorexia 4 6 11Pérdida de peso 4 9 13Alteraciones emocionales 0 6 10Dificultad concentración/atención 7 9 15Problemas del lenguaje 2 9 12Problemas cognitivos no específicos 0 0 4Tabla 15.182

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes—Reduciendo significativamente:• Dolor espontáneo (74,3%).• Alodinia táctil (44,3%).• Painful attacks (45,7%).—El 50,7% manifiestan alivio del dolor moderadoo completo.—La duración y calidad del sueño mejora enun 81,4%.—La dosis varía ampliamente entre 12 , 5 - 4 0 0mg, aunque la media es baja, de 86 mg al día, encomparación con las dosis antiepilépticas.En el manejo de la neuropatía dolorosa diabéticase empleó una dosis de 400 mg/día durante9 semanas y los pacientes presentaronsignificativamente menos dolor, con puntuacionesen el Cuestionario de McGill (SF-MPQ)menores.En la neuralgia del trigémino se utilizó unadosis de 175 mg/día, con un alivio intenso enmonoterapia y en terapia combinada con carbamacepina.En el tratamiento profiláctico de la migrañacrónica intratable la dosis media empleada fuede 98 mg/día (49-200 mg/día). El seguimientofue de 9 semanas y los resultados fueron de un56% de mejoría.En el tratamiento de la profilaxis de migrañasevera o cefalea crónica diaria se utilizaron dosismedia de 100 mg/día. La respuesta positivafue evidente a las 8-10 semanas, obteniéndose60% de mejoría moderada o importante.GABAPENTINAEl tratamiento de los trastornos afectivos ennuestros días requiere una farmacoterapia enevolución constante, debido a:—La frecuente aparición de trastornos bipolares.—Prácticamente todos los ATD provocan elcambio de fase.—Los tratamientos con ATD a dosis altas yprolongadas provocan disregulación afectiva yproblemas de “homeostasis afectiva”.—Aumento de depresiones cronificadas y de“estados mixtos”.Los ATD tradicionales han tenido que dejarpaso a ATD de segunda generación, y a los“estabilizadores del ánimo”.La gabapentina es un anticonvulsivo autorizadocomo tratamiento coadyuvante enlas crisis parciales resistentes. Es un análogodel GABA, pero no tiene interacción con ningúnreceptor GABA conocido, no afecta larecaptación de GABA y no inhibe su degradación.Tiene un bajo riesgo de tox i c i d a d ,una cinética sin complicaciones, no presentainteracciones farmacológicas importantes yno son necesarios los niveles plasmáticos(Ta b l a 16 ) .Las propiedades como “estabilizador del estadode ánimo”, son:—Ansiolítico: es poco habitual en otros estabilizadoresdel humor. La ansiolisis se presentaprogresivamente a lo largo de los días.—Estabilización: el mejor resultado y máscaracterístico. Tiene buenos resultados en laspersonalidades límite.—Antimaníaco: control de la manía sin sedación.Menos potente que el Litio pero bastanteútil en la manía en la tercera edad.183

Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del DolorINDICACIONES CLÍNICAS DE LA GABAPENTINA AJENAS A LA EPILESIADolor neuropáticoNeuralgia del trigéminoDistrofia simpática reflejaMielopatía postradiaciónNeuralgia postherpéticaAxonopatía simétrica distal en VIHAlodínica bucofaríngeaTrastornos psiquiátricosTrastornos bipolaresFobia socialManíaAnsiedadPánicoAgitación en la enfermedad de AlzheimerTrastorno con déficit de atención e hiperactividadConductas autoagresivas en enfermedad de Lesh-NyhanTrastornos del movimientoSíndrome de las piernas inquietasTemblor esencialNistagmoCoreoatetosis familiarEspasticidadEsclerosis lateral amiotróficaEsclerosis múltipleEspasmo hemifacialEnfermedad de ParkinsonMigrañaProfilaxis de la migrañaTabla 16.—Preventivo: acción profiláctica para episodiosmaníacos y o depresivos.—Control de los impulsos: el descontrol delos impulsos tiene su origen en la motivación,muy relacionado con el estado del humor.—Grado de satisfacción: manifiestan unacierta confortabilidad.—Potenciación de ATD y neurolépticos.—Acción sobre la “ciclación rápida” (resultadosmodestos).—Refuerzo del Litio.La gabapentina es un fármaco eficaz en pacientesde todas las edades con crisis parciales,con o sin generalización secundaria. Las dosisque se requieren para efectos psiquiátricos sonmenores que como antiepiléptico.Se observan buenos resultados en pacientescon dosis de 600 mg, y a veces con solo 300 mg(1 cápsula/día). Tiene eficacia en dosis menorescuando refuerza otros medicamentos, en prevencióny ansiolisis. La tolerancia de la gabapentinaes buena, dispone de mayor rapidez de instauracióndel fármaco y carece de interaccióncon otros fármacos, presentando efectos secundariosde: embotamiento (sedación), cefaleas,inestabilidad, vértigo, somnolencia y astenia.Pocos de polineuropatía y agitación psicomotora(Ta b l a 17). Las recomendaciones de dosificaciónson:1. En pacientes de nuevo diagnóstico, en losque la gabapentina es el primer fármaco:900 a 2.400 mg/día.2. Como alternativa terapéutica: 1. 800 a3.600 mg/día.3. Cuando han fracasado varios antiepilépticos:2.400 a 4.800 mg/día.184

Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantesEFECTOS ADVERSOS EN MONOTERAPIA DE GABAPENTINA Y CARBAMACEPINAEfecto adverso GBP 300 mg/d GBP 900 mg/d GBP 1.200 mg/d CBZ 600 mg/dMareo 3,6 7,9 8,1 7,4Cefalea 7,2 7,2 7,4 7,4Cansancio 6,5 6,5 4,3 16,3Náuseas – Vómitos 2,9 3,6 4,3 6,7Somnolencia 1,4 3,6 3,6 7,4Dolor abdominal 2,2 2,2 2,9 0,7Nerviosismo 0,7 2,2 3,6 0Aumento de peso 2,9 1,4 1,5 0,7Tabla 17.PRUEBAS CLÍNICAS CON GABAPENTINATipo de dolor Estudio Sujetos Dosis diaria ResultadosNeuralgia postherpética Controlado 229 3.600 mg Mejora VASDolor neuropático diabético Controlado 165 3.600 mg Mejora VASEsclerosis múltiple Abierto 21 1.200 mg Reducción dolorEsclerosis múltiple Abierto 25 Variada Reducción dolorDolor neuropático oncológico Abierto 22 Variada Mejora VASDolor neuropático centraly periférico Abierto 18 2.400 mg VariadaDolor neuropático diabético Randomizado 21 1.565 mg 52% respondeCon niveles séricos superiores a 20 µg/mlraramente aumenta la eficacia del fármacoaunque se eleva la dosis del mismo.Tratamiento del dolor conGabapentinaSu efectividad en el alivio del dolor se ha demostradoclínicamente en: neuralgia postherpética,neuropatía diabética, esclerosis múltiple,dolor neuropático, y se ha utilizado conefectos favorables en: distrofia simpático refleja,eritromialgia, neuropatía idiopática del trigémino,neuropatía periférica y síndrome dolorcentral (Tabla 18).Una mayor ventaja de las pruebas preclínicases que, el efecto de la gabapentina en eldolor neuropático, puede ser examinado porsíntomas individuales, tales como: alodinia, hiperalgesia,o el dolor espontáneo.Los actuales estudios de laboratorio conGabapentina indican que :1. No afecta al umbral del dolor.2. Es efectiva en la reducción de alodinia ehiperalgesia (animales).3. Puede tener un efecto selectivo en el procesonociceptivo.Tabla 18.185