Número 3 - EII al dÃa
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SUMARIOEditori<strong>al</strong> 99RevisionesAspectos peculiares de la enfermedad inflamatoria crónica intestin<strong>al</strong> pediátrica 101L. Suárez Cortina, J. D. Agrimbau VázquezTratamiento con nutrición enter<strong>al</strong> de la enfermedad de Crohn en el niño 107E. Medina, P. Urruzuno, J. ManzanaresUso precoz de los inmunosupresores en la enfermedad inflamatoria crónica intestin<strong>al</strong> pediátrica 113D. Fuentes Lugo, F. Torrente, R. B. HeuschkelInfliximab en la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> crónica pediátrica 123P. Vilar Escrigas, J. Martín de Carpi, C. E. Acuña Veyna, Mª L. Masiques MasPublicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>esE. DomènechEfficacy and safety of short-term ad<strong>al</strong>imumab treatment in patients with active Crohn’s disease wholost response or showed intolerance to infliximab: a prospective, open-label, multicentre tri<strong>al</strong> 133Eficacia y seguridad a corto plazo del tratamiento con ad<strong>al</strong>imumab en pacientes con enfermedad deCrohn activa que presentaron intolerancia o pérdida de respuesta inici<strong>al</strong> a infliximab: estudio prospectivo,abierto y multicéntricoCombined type-1 plasminogen activator inhibitor and NOD2/CARD15 genotyping predicts complicatedCrohn’s disease behaviour 135El genotipado combinado del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 y del NOD2/CARD15predicen el desarrollo de enfermedad de Crohn complicadaLow colectomy rates in ulcerative colitis in an unselected European cohort followed for 10 yearsBaja tasa de colectomía en colitis ulcerosa en una cohorte europea no seleccionada seguidadurante 10 añosResumen de artículos relevantesA. López San RománChange of diagnosis during the first five years after onset of inflammatory bowel disease: resultsof a prospective follow-up study (the IBSEN Study) 137Cambio de diagnóstico durante los primeros cinco años tras el inicio de la enfermedad inflamatoriaintestin<strong>al</strong>: resultados de un estudio prospectivo de seguimiento (el estudio IBSEN)Enfermedades asociadasI. Querol, M. Ara, R. B<strong>al</strong>dellou, F.J. García-Latasa, E. Sim<strong>al</strong>Manifestaciones cutáneas de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> 140Terapéutica breveE. RicartAd<strong>al</strong>imumab en la enfermedad de Crohn 148Lectura crítica de la literaturaF. Bermejo San José, Javier P. GisbertRandomised controlled tri<strong>al</strong> of azathioprine and 5-aminos<strong>al</strong>icylic acid for treatment of steroid dependentulcerative colitis 150Ensayo controlado <strong>al</strong>eatorizado de azatioprina y ácido 5-aminos<strong>al</strong>icílico para el tratamientode la colitis ulcerosa corticodependienteNoticiario 154
REVISIONESAspectos peculiares de la enfermedad inflamatoria crónicaintestin<strong>al</strong> pediátricaL. Suárez Cortina, J. D. Agrimbau VázquezServicio de Pediatría. Hospit<strong>al</strong> Universitario Ramón y Caj<strong>al</strong>. Universidad de Alc<strong>al</strong>á de Henares. Madrid. España.ResumenDurante los últimos años la incidencia de la enfermedad inflamatoria crónica intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>) ha continuado en aumento en todoel mundo. Cuando se presenta en la edad pediátrica posee características particulares que la hacen sustanci<strong>al</strong>mente diferentea la <strong>EII</strong> del adulto en varios aspectos que deben ser tenidos en cuenta antes de iniciar su manejo, en especi<strong>al</strong> aquellos relacionadoscon el crecimiento y desarrollo, mejora de la c<strong>al</strong>idad de vida y la posibilidad potenci<strong>al</strong> de modificar la evolución natur<strong>al</strong>de la enfermedad por medio de un tratamiento de mantenimiento a base de inmunomoduladores o terapias biológicas desdeetapas tempranas. Este artículo se centra en los princip<strong>al</strong>es aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos que caracterizan a la<strong>EII</strong> en este grupo de edad.SummaryDuring the past few years, incidence of chronic inflammatory bowel disease (IBD) has continuously rise around the globe. Whenpresented at pediatric age, there are characteristic features, which are substanti<strong>al</strong>ly different from those in adult population,that need to be taken into account before initiating a complete management approach, speci<strong>al</strong>ly those concerned with growthand development, improvement of qu<strong>al</strong>ity of life and the potenti<strong>al</strong> possibility of modifying the natur<strong>al</strong> history of disease throughthe early use of immunosuppressive and biologic<strong>al</strong> agents. This review addresses those clinic<strong>al</strong>, diagnostic and therapeutic featuresthat make pediatric IBD a disease on its own.P<strong>al</strong>abras clave: enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, niñosKeywords: inflammatory bowel disease, Crohn´s disease, ulcerative colitis, childrenAspectos peculiares de la enfermedadinflamatoria crónica intestin<strong>al</strong> pediátricaLa enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>) se definecomo un trastorno constituido por dos entidades clínicasdiferentes: la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedadde Crohn (EC). El denominador común es la inflamacióna nivel intestin<strong>al</strong>, que se acompaña con frecuencia demanifestaciones extradigestivas. La evolución es crónicay <strong>al</strong>terna períodos de actividad con fases de latencia.La EC es un proceso inflamatorio mediado por linfocitosT, que puede afectar a cu<strong>al</strong>quier parte del tracto gastrointestin<strong>al</strong>.La <strong>al</strong>teración de la pared es transmur<strong>al</strong> ydiscontinua. Una tercera parte de todos los casos se manifiestaclínicamente antes de los 20 años y en la edadpediátrica la mayoría de los diagnósticos se hacen entorno a los diez-doce años, aunque hay pacientes descritosen los primeros meses de vida.La CU se caracteriza por una afectación limitada exclusivamentea la capa mucosa del intestino grueso. En lasseries estudiadas en adultos, el compromiso está loc<strong>al</strong>izadofundament<strong>al</strong>mente en recto y colon izquierdo;mientras que la mayoría de los niños presenta pancolitis(característica que comparte con la EC) (1) .La etiología aún no está aclarada, aunque se sabe queestán involucrados factores genéticos, ambient<strong>al</strong>es, inmunológicosy también <strong>al</strong>teraciones de la permeabilidadintestin<strong>al</strong>.La predisposición genética es evidente ya que existe unahistoria familiar positiva de <strong>EII</strong> del 26 <strong>al</strong> 42% de los casos (2) .La EC tiene un patrón de transmisión multigénico. La <strong>al</strong>teraciónmejor conocida es la del NOD2/CARD15. El NODes una familia de proteínas que participa en la regulaciónde la apoptosis y en la respuesta inmune del huésped contrapatógenos. El NOD2/CARD15 se expresa en los monocitosy regula el grado de respuesta a los componentesbacterianos de la flora intestin<strong>al</strong>, existiendo una <strong>al</strong>teraciónen los mecanismos inmunológicos de tolerancia a estenivel. Así, se produce un defecto en la función de la barreraepiteli<strong>al</strong>. En biopsias de mucosa intestin<strong>al</strong> con EC activaexiste una sobreexpresión de NOD2/CARD15 (3) .Se ha observado que los pacientes pediátricos con ECque portan una mutación NOD2/CARD15 tienen mayorriesgo de enfermedad ile<strong>al</strong>, y aquellos que no la tienen,mayor riesgo de compromiso colónico (4) .El uso en la práctica clínica de estos conocimientos permitiráestablecer una relación genotipo/fenotipo, de especi<strong>al</strong>importancia para la toma de decisiones en los pacientespediátricos.Se ha postulado la participación de múltiples factoresambient<strong>al</strong>es como el tabaquismo, la dieta, la higiene,el estrés y factores sociocultur<strong>al</strong>es, aunque hasta ahorasólo se ha demostrado como factor de riesgo significativoel antecedente de apendicectomía, estando discutid<strong>al</strong>a “hipótesis ambient<strong>al</strong>” (5) .99 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Desde hace mucho tiempo se ha intentado demostrarla participación bacteriana y <strong>al</strong>gunos trabajos recientesde investigación básica sugieren la existencia de unainteracción entre determinadas bacterias patógenas, la<strong>al</strong>teración de la barrera del epitelio intestin<strong>al</strong> y la presenciade <strong>EII</strong> (6) .Hoy se conoce la existencia de defectos de la inmunidadinnata, bien en forma de hipo o hiper respuesta. Podríatratarse de una pérdida de función, que se manifestaríapor una incapacidad para erradicar bacterias patógenasde la superficie de la mucosa intestin<strong>al</strong> o bien deuna respuesta inmunitaria exagerada frente a estímulosbacterianos (7) . En esta línea es posible especular sobreel eventu<strong>al</strong> papel de la lactancia materna y su influenciaen el establecimiento de una determinada microfloraintestin<strong>al</strong>.Algunas peculiaridades de la <strong>EII</strong> son específicas en laedad pediátrica ya que se trata de individuos en unaetapa de crecimiento y desarrollo. Es importante re<strong>al</strong>izarun diagnóstico precoz, y los objetivos del tratamientodeben encaminarse a conseguir una t<strong>al</strong>la fin<strong>al</strong> acordecon el potenci<strong>al</strong> genético, mantener un buen estado nutritivoy llegar a la edad adulta con el menor númeroposible de recaídas, en el mejor estado de s<strong>al</strong>ud, funcion<strong>al</strong>idade integridad intestin<strong>al</strong>. Para ello se debe minimizarel tiempo de actividad inflamatoria, evitandola fibrosis y secundariamente la necesidad de reseccionesque pueden abocar en un intestino corto.Un aspecto decisivo es el seguimiento durante la etapaprepuber<strong>al</strong> y puber<strong>al</strong>, detectando un posible retraso deldesarrollo sexu<strong>al</strong> y sus repercusiones. Se debe atendertambién a otros problemas como la presencia de osteoporosis.Manifestaciones clínicas, an<strong>al</strong>íticas,radiológicas, endoscópicas e histológicasLas manifestaciones clínicas, biológicas, radiológicas, endoscópicase histológicas permiten diagnosticar la EC oCU en la mayoría de los pacientes. En ocasiones, sólo elseguimiento del niño conseguirá el diagnóstico definitivo,ya que ningún dato es patognomónico.Manifestaciones clínicasMuchos pacientes pueden presentar inici<strong>al</strong>mente signosy síntomas inespecíficos, por lo que siempre el primerpaso es pensar en la posibilidad de una <strong>EII</strong>, incluso enlos primeros años de vida. Los síntomas y signos suelenguardar relación con la loc<strong>al</strong>ización de las lesiones y laactividad inflamatoria. La ev<strong>al</strong>uación clínica debe ser lomás completa posible para identificar todas las complicacionesque pueden existir desde etapas tempranas.Habitu<strong>al</strong>mente, la EC suele tener un curso más insidiosoy con mayor participación sistémica, acompañada desintomatología difusa como astenia, anorexia, febrícula,dolor abdomin<strong>al</strong>, deposiciones blandas, pérdida depeso y retraso del crecimiento, mientras que en la CUlos síntomas más expresivos suelen ser la diarrea mucosanguinolentacon dolor abdomin<strong>al</strong> cólico y tenesmo.El dolor abdomin<strong>al</strong> es un síntoma más frecuente en losniños que en adultos.Tanto en la EC como en la CU son habitu<strong>al</strong>es las manifestacionesextradigestivas, princip<strong>al</strong>mente articulares,dermatológicas, oculares, hepatobiliares y urinarias, queen <strong>al</strong>gunos casos pueden preceder a las manifestacionesdigestivas (8) .En los niños con EC, la pérdida de peso puede ser elprimer motivo de consulta o bien el retraso del crecimiento,que se detecta entre el 30 y el 50% de los casos.No es infrecuente que estas <strong>al</strong>teraciones se detectenantes de la aparición clara de los síntomas digestivos.También son características las lesiones perian<strong>al</strong>escomo fisuras y mamelones. La CU no suele cursar conretraso de la t<strong>al</strong>la.Cuando la EC debuta en la etapa puber<strong>al</strong> o prepuber<strong>al</strong>,el primer signo de <strong>al</strong>arma puede ser un retraso en la maduraciónsexu<strong>al</strong>. En esta etapa, es decisiva la instauraciónde un tratamiento eficaz, ya que de ello dependelograr una t<strong>al</strong>la adecuada en la edad adulta.En las fases de remisión el niño se encuentra asintomáticoy sin <strong>al</strong>teraciones an<strong>al</strong>íticas evidentes, pero en <strong>al</strong>gunoscasos, puede persistir la lesión inflamatoria en lamucosa con riesgo de evolucionar hacia la fibrosis.La m<strong>al</strong>nutrición subclínica debe ser prevenida y diagnosticada.Es importante re<strong>al</strong>izar ev<strong>al</strong>uaciones nutricion<strong>al</strong>escompletas que incluyan encuesta dietética, datosantropométricos, velocidad de crecimiento y determinaciónde la edad ósea. En pacientes adolescentes, tambiénes necesario v<strong>al</strong>orar su maduración sexu<strong>al</strong>.An<strong>al</strong>íticaLas determinaciones bas<strong>al</strong>es muestran <strong>al</strong>teraciones inespecíficasdurante los periodos de actividad de la <strong>EII</strong>.Puede encontrarse una anemia microcítica, leucocitosis,trombocitosis, hipo<strong>al</strong>buminemia y ferropenia. Los reactantesde fase aguda como la proteína C reactiva y lavelocidad de sedimentación están aumentados y sonsensibles pero poco específicos.Existen otros marcadores inflamatorios como la cuantificaciónde la c<strong>al</strong>protectina en heces, que tiene una buenasensibilidad y especificidad para discriminar pacientescon EC de aquellos que padecen trastornos digestivosfuncion<strong>al</strong>es.Se debe determinar niveles serológicos de micronutrientesy oligoelementos como zinc, fósforo, magnesioy c<strong>al</strong>cio. La cuantificación de <strong>al</strong>fa-1 antitripsina fec<strong>al</strong> ysanguínea permite v<strong>al</strong>orar la pérdida intestin<strong>al</strong> de proteínas.El índice pediátrico de actividad para EC (PCDAI) (9) se haconfeccionado con datos clínicos y an<strong>al</strong>íticos. Esta herramientapermite clasificar el estadio de la enfermedady v<strong>al</strong>orar la respuesta ante determinadas intervencionesterapéuticas (10) . Se cuantifican parámetros clínicos(dolor abdomin<strong>al</strong>, número y características de las deposiciones,estado gener<strong>al</strong> y capacidad funcion<strong>al</strong>, peso,t<strong>al</strong>la, p<strong>al</strong>pación abdomin<strong>al</strong>, presencia de enfermedadperirrect<strong>al</strong> y manifestaciones extradigestivas) y biológi-100 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Revisionescos (velocidad de sedimentación, <strong>al</strong>búmina y hematocrito).La puntuación obtenida clasifica la actividad dela enfermedad en: moderada o grave, leve o remisiónclínica.Recientemente se está desarrollando un score similarpara la CU (PUCAI) con excelente fiabilidad y v<strong>al</strong>idez (11) .El diagnóstico diferenci<strong>al</strong> debe excluir la presencia deinfecciones bacterianas por S<strong>al</strong>monella, Shigella, Clostridiumu otros gérmenes, que pueden producir cuadrosclínicos y <strong>al</strong>teraciones endoscópicas e histológicas similares.Es imperativo descartar también la posibilidad detuberculosis intestin<strong>al</strong>.La determinación de anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae(ASCA) y anticuerpos citoplásmicos antineutrófilosperinucleares (pANCA) ayuda, en ocasiones, a esclarecerel diagnóstico. Su sensibilidad es limitada enambas formas de <strong>EII</strong>, <strong>al</strong>rededor del 60%, y su especificidadpuede llegar hasta el 95%. La presencia de estosmarcadores se asocia con una enfermedad más agresivay complicada, formas fibroestenosantes o enfermedadperforante. Estos pacientes se beneficiarían con unaterapia agresiva precoz (12) .La presencia de dos nuevos marcadores: anticuerposanti-mannobiosido-carbohidrato (AMCA) y anti-laminaribiósido-carbohidrato(ALCA), combinados con ASCA,aumenta la especificidad a un 100%, pero sin aumentode la sensibilidad, por lo que no aportan beneficios clarosen la práctica clínica (13) .Estudios de imagenEl estudio de tránsito intestin<strong>al</strong> con bario puede aportardatos importantes que complementan los h<strong>al</strong>lazgosclínicos y an<strong>al</strong>íticos cuando se sospecha EC. Es especi<strong>al</strong>menteútil para identificar la presencia de estenosis, fístulasy divertículos. Su utilidad en la CU es margin<strong>al</strong>.El enema baritado informa indirectamente sobre la situacióndel intestino grueso y es de utilidad en la EC conloc<strong>al</strong>ización colónica o ileocolónica y muy informativoen la CU. Está indicado cuando no hay posibilidad de re<strong>al</strong>izarcolonoscopia completa o ante la presencia de estenosisinfranqueables. Está contraindicado en pacientescon <strong>EII</strong> grave por el riesgo de inducción de megacolontóxico.La ecografía abdomin<strong>al</strong> permite identificar situacionesde inflamación, edema y engrosamiento de las asas intestin<strong>al</strong>es,presencia de abscesos o masas, aportando informaciónsin incomodar <strong>al</strong> paciente.La tomografía axi<strong>al</strong> computarizada y la resonancia magnética(RM) se emplean en casos seleccionados, y no estánindicados como ev<strong>al</strong>uaciones diagnósticas de primer<strong>al</strong>ínea. La RM permite ev<strong>al</strong>uar la pared intestin<strong>al</strong>y el tejido graso que la rodea, detectando la morfologíade las lesiones inflamatorias, grado y severidad deestenosis o presencia de cambios fibróticos de la pared(14) .La densitometría ósea debe utilizarse para identificarlos casos con mayor riesgo de osteoporosis y como parámetrode evolución y seguimiento (15) .La utilización de técnicas de radioisótopos como el estudiode leucocitos marcados con indio 111 o tecnecio 99 esútil para determinar las zonas con actividad inflamatoriadurante las fases de actividad de la enfermedad. Tiene<strong>al</strong>to porcentaje de f<strong>al</strong>sos negativos y no permite evidenciarcon precisión la distribución de la enfermedad,en especi<strong>al</strong> cuando afecta la región ile<strong>al</strong>.EndoscopiaLa endoscopia es el método de elección para el diagnósticoy seguimiento de la <strong>EII</strong>, ya que además de permitiruna visión macroscópica de la mucosa, hace posiblela obtención de muestras de biopsia para el estudiohistológico.Cuando existe CU o EC con participación colónica, la colonoscopiamuestra la reacción inflamatoria de la mucosacolónica, con frecuencia edematosa y friable, conpérdida del patrón vascular y con lesiones ulcerosas ypolipoideas. Una característica de la CU es la continuidadde las lesiones, así como la afectación del recto. Enla EC la afectación es discontinua, las úlceras suelen serde forma redonda u ov<strong>al</strong>ada con bordes precisos y limpios.Las <strong>al</strong>teraciones endoscópicas o únicamente histológicasa nivel del intestino proxim<strong>al</strong> son relativamente frecuentesen la EC, aun sin haber presentado manifestacionesclínicas, por lo que es recomendable re<strong>al</strong>izar endoscopia<strong>al</strong>ta a los pacientes con <strong>EII</strong>, tengan o no síntomasgastrointestin<strong>al</strong>es <strong>al</strong>tos (16) .Los h<strong>al</strong>lazgos endoscópicos e histológicos positivos enintestino delgado y mucosa gástrica excluyen la CU yapoyan el diagnóstico de EC.La nueva <strong>al</strong>ternativa de endoscopia con videocápsulaamplía las posibilidades diagnósticas en los casos de ECde intestino delgado, con loc<strong>al</strong>izaciones no accesiblescon la colonoscopia o panendoscopia convencion<strong>al</strong>es.Aunque no es posible la obtención de muestras para estudiohistológico, las imágenes pueden ser muy sugestivas.Su princip<strong>al</strong> contraindicación es la obstrucción deltracto gastrointestin<strong>al</strong> y la estenosis del intestino delgado(17) .En ocasiones, en los primeros estadios de la enfermedad,ni las imágenes endoscópicas ni las lesiones histológicaspermiten hacer un diagnóstico diferenci<strong>al</strong> entreEC y CU. En esos casos los pacientes se clasifican comocolitis indeterminada y será la evolución de la enfermedadla que permita el diagnóstico definitivo.HistologíaLas características histológicas sugestivas de CU son ladisminución y distorsión de las criptas, aumento difusoe intenso del infiltrado celular de la lámina propia de lamucosa, plasmocitosis bas<strong>al</strong> difusa e intensa depleciónde mucina y la afectación es continua comprometiendopredominantemente el recto y colon.La EC se caracteriza por lesiones discontinuas y segmentarias,inflamación transmur<strong>al</strong> que afecta a todas las capasde la pared intestin<strong>al</strong> y es frecuente la presencia de101 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
granulomas epitelioides. Con frecuencia, las criptas estándilatadas o ramificadas. Suele existir células bas<strong>al</strong>esgigantes y un exceso de histiocitos en la lámina propia.Ocasion<strong>al</strong>mente puede haber depleción de mucina.En la EC, las características morfológicas e histológicaspermiten clasificar la evolución de los pacientes en tresformas: inflamatoria, estenosante y fistulizante. La másfrecuente en niños es la variante inflamatoria, sin habersedemostrado influencia del genotipo NOD2/CARD15 (18) .Tratamiento integr<strong>al</strong> y seguimientoActu<strong>al</strong>mente no existe un consenso acerca de cuál es eltratamiento óptimo de la <strong>EII</strong> en pacientes pediátricos.Aunque existen pocos ensayos clínicos controlados enniños, sí hay acuerdo sobre la importancia de abordarel tratamiento por un equipo multidisciplinario con experiencia.Básicamente, se requiere un seguimiento médicocon v<strong>al</strong>oración nutricion<strong>al</strong> y una ev<strong>al</strong>uación del contextopsicosoci<strong>al</strong> para identificar y prevenir las complicaciones(19) .Dado que la <strong>EII</strong> tiene un curso crónico con recaídas y periodosde inactividad, el objetivo terapéutico es mantener<strong>al</strong> paciente en remisión clínica e histológica completael mayor tiempo posible para disminuir la posibilidadde aparición de fibrosis, <strong>al</strong>canzar un desarrolloadecuado y una buena c<strong>al</strong>idad de vida, evitando <strong>al</strong> máximolos efectos adversos derivados del tratamiento.Las <strong>al</strong>ternativas terapéuticas pueden dividirse en: tratamientofarmacológico, nutricion<strong>al</strong> y quirúrgico.Tratamiento farmacológicoLas drogas utilizadas desde hace décadas incluyen a losaminos<strong>al</strong>icilatos, antibióticos y corticoides. Posteriormente,se han incorporado inmunosupresores como la azatioprina(AZA) o mercaptopurina (MP), metotrexato (MTX),ciclosporina y tacrolimus. Desde hace pocos años, las terapiasbiológicas especi<strong>al</strong>mente infliximab y ahora nat<strong>al</strong>izumaby ad<strong>al</strong>imubab están abriendo nuevas e interesantesexpectativas. En determinados casos, también sepuede contemplar el uso de otros anticuerpos monoclon<strong>al</strong>es,factores anti-TNF y t<strong>al</strong>idomida. Algunas técnicascon adecuada seguridad y prometedora eficacia, comola aféresis selectiva de granulocitos y monocitos, han sidoutilizadas en pacientes con EC y CU refractaria a tratamientomédico convencion<strong>al</strong>, provocando tempor<strong>al</strong>menteuna modulación de la respuesta inflamatoria celular.Las medidas terapéuticas más actu<strong>al</strong>es como la nutriciónenter<strong>al</strong>, el uso de inmunomoduladores e infliximab sonabordados en otros capítulos.Aminos<strong>al</strong>icilatosLos más utilizados actu<strong>al</strong>mente son los derivados del ácido5-aminos<strong>al</strong>icílico (5-ASA) y mes<strong>al</strong>azina. Su princip<strong>al</strong>mecanismo de acción es la inhibición de la vía de la lipoxigenasaen el metabolismo del ácido araquidónicopor medio de la producción del leucotrieno B4, que esun potente factor quimiotáctico y actúa preferentementesobre el colon y parci<strong>al</strong>mente sobre el íleon termin<strong>al</strong>.Se pueden usar en la etapa de inducción inici<strong>al</strong> <strong>al</strong>a remisión, mantenimiento y recaídas tanto en EC comoen CU, a pesar de tener un modesto efecto antiinflamatorio.Son más efectivos en la CU que en la EC y hastael momento actu<strong>al</strong> no existen ensayos clínicos controladosque hayan demostrado su eficacia como terapiade mantenimiento.La mes<strong>al</strong>azina actúa sobre la mucosa intestin<strong>al</strong>, siendomás efectiva <strong>al</strong> tener contacto directo con la zona afectadaque <strong>al</strong> absorberse por vía sistémica. A pesar de laf<strong>al</strong>ta de evidencia científica, existe la tendencia gener<strong>al</strong>izadade utilizar dosis <strong>al</strong>tas de 50-100 mg/kg/día. Losefectos adversos de estos preparados pueden aparecerhasta en un 40% de los pacientes.Los pacientes adultos con <strong>EII</strong> tratados con 5-ASA tienenmenor riesgo de desarrollar cáncer colorect<strong>al</strong>, del 30 <strong>al</strong>50, por lo que su papel actu<strong>al</strong> en el tratamiento de mantenimientono es únicamente por su escaso efecto antiinflamatorio,sino por su posible función anticarcinogénica.CorticoesteroidesFueron los primeros fármacos utilizados ampliamentecomo tratamiento primario de la <strong>EII</strong>. Los más utilizadosson la prednisona y la metilprednisolona por vía or<strong>al</strong> eintravenosa, y posteriormente la budesonida, disponiblepor vía or<strong>al</strong> y en enemas de acción loc<strong>al</strong>.Los corticoesteroides sistémicos son muy efectivos, tantoen EC como en CU, para controlar la enfermedad activainduciendo la remisión clínica en un 60-90% de los casos,pero no son capaces de inducir una remisión histológica.Su uso debe ser cuidadosamente ev<strong>al</strong>uado de forma individu<strong>al</strong>por sus efectos secundarios, entre los que se encuentranla <strong>al</strong>teración del crecimiento y la osteoporosis.El uso de corticoesteroides clásicos está asociado auna mayor prev<strong>al</strong>encia de estos efectos indeseables, queson menores con nuevas formulaciones del tipo de labudesonida.Hasta un 35% de los pacientes con EC pueden llegar aser corticodependientes y un 20% corticorresistentes.Parece vislumbrarse la posibilidad de predecir la respuestaa los corticoides, ya que <strong>al</strong>gunos trabajos muestranque niveles <strong>al</strong>tos de bioactividad de glucocorticoidesérico durante la fase temprana del tratamiento sugierenrespuestas de corticodependencia (20) .En casos de EC corticodependientes con importante repercusióndel crecimiento, sin otras opciones terapéuticas,podría ev<strong>al</strong>uarse el tratamiento con hormona decrecimiento (21) .En cu<strong>al</strong>quier caso, el uso de corticoides no resuelve elproblema básico, ya que no curan la mucosa y sus efectosadversos nunca deben ser menospreciados, especi<strong>al</strong>menteen niños.AntibióticosLos antibióticos son útiles en <strong>al</strong>gunas formas clínicas de<strong>EII</strong>. Actúan disminuyendo la concentración lumin<strong>al</strong> debacterias, lo que se traduce en una menor inflamación102 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Revisionesde la mucosa, logrando modular la respuesta inmunecelular. El más utilizado es el metronidazol, pero no existenestudios randomizados en niños. La dosis recomendadaes de 20 mg/kg/día. Parece ser efectivo en la ECperian<strong>al</strong>, fistulizante y en pouchitis, en las presentacionesileocolónicas de la EC y en la CU en gener<strong>al</strong> (22) .El efecto adverso más significativo es la neuropatía periféricaque puede presentarse, tras la administraciónprolongada, hasta en un 50% de los casos, es dosis-dependientey se caracteriza por parestesias en las extremidades.La mayoría de los otros efectos adversos revierten<strong>al</strong> suspender la medicación, pero la neuropatíaen ocasiones es irreversible.Otro antibiótico utilizado ampliamente en pacientes conEC perian<strong>al</strong> es la ciprofloxacina. Aunque es bien tolerada,su eficacia no ha sido estudiada en niños y su seguridad escuestionable por el riesgo potenci<strong>al</strong> de presentar <strong>al</strong>teracionesa nivel articular. La dosis sugerida es de 20 mg/kg/día.Selección de las <strong>al</strong>ternativas terapéuticasHasta ahora la práctica habitu<strong>al</strong> en la edad pediátricaera comenzar con terapias biológicas en los casos de fracasode respuesta <strong>al</strong> tratamiento convencion<strong>al</strong> (23) . Actu<strong>al</strong>mente,existe una tendencia a invertir las etapas deltratamiento (24) , usando desde el diagnóstico los inmunomoduladoresy adelantando también el momento deindicar Infliximab. Esta droga tiene una <strong>al</strong>ta efectividadpara inducir la remisión tanto clínica como histológicaen la EC, mejorando la tasa de recaídas, los scores endoscópicosy los PCDAI (25) .Las terapias biológicas en pacientes diagnosticados sintratamiento previo evitan el uso de corticoesteroides (26) ,curan la mucosa y mejoran el crecimiento con adecuadamasa ósea. Los niños con EC llegarían a adultos conmenos secuelas. Las tasas de respuesta son mejores siademás son tratados con AZA o MTX desde el inicio ysu uso como terapia de mantenimiento logra disminuirla tasa de complicaciones, hospit<strong>al</strong>izaciones y cirugías (27) .Tratamiento nutricion<strong>al</strong>Dentro del tratamiento nutricion<strong>al</strong> es importante contemplardos situaciones bien diferentes:1. Tratamiento nutricion<strong>al</strong> como <strong>al</strong>ternativa de tratamientoprimario para inducir la remisión de la actividaden la EC.2. Soporte nutricion<strong>al</strong> complementario <strong>al</strong> tratamientocon drogas o cirugía, para prevenir o corregirla m<strong>al</strong>nutrición que con frecuencia se asociaa la <strong>EII</strong> por múltiples causas, especi<strong>al</strong>mente enla EC, y que tiene especi<strong>al</strong> importancia en el niñoen edad prepuber<strong>al</strong> porque puede traducirse enuna <strong>al</strong>teración importante del crecimiento y de -sarrollo.Las princip<strong>al</strong>es metas terapéuticas del soporte nutricion<strong>al</strong>incluyen la corrección de las deficiencias de microy macronutrientes, suministrar las c<strong>al</strong>orías y proteí -nas adecuadas para mantener un b<strong>al</strong>ance nitrogenadopositivo y promover así la cicatrización de la mucosa, larecuperación del crecimiento y la maduración sexu<strong>al</strong>norm<strong>al</strong>.Tratamiento quirúrgicoEn la CU, la cirugía es curativa aunque amputante, y sedebe recurrir a ella de forma electiva cuando no sea posiblelograr remisiones estables ni una adecuada c<strong>al</strong>idadde vida con el tratamiento médico. La técnica quirúrgicade elección en el momento actu<strong>al</strong> es la proctocolectomíay anastomosis íleo-rect<strong>al</strong> baja con reservorio, quepermite, en gener<strong>al</strong>, un buen control de los síntomas,una continencia an<strong>al</strong> satisfactoria y evita el trauma dela ileostomía definitiva.En la EC, la cirugía nunca es una solución definitiva ydebe ser reservada únicamente para las situaciones refractarias<strong>al</strong> tratamiento médico. El princip<strong>al</strong> objetivoquirúrgico es conservar la mayor longitud intestin<strong>al</strong> (28) .Las indicaciones de cirugía incluyen enfermedad fibroestenosante,fístulas internas sintomáticas y enfermedadsegmentaria no controlada refractaria a tratamiento.Las estenosis graves pueden ser resueltas con éxito mediantela estricturoplastia, técnica no amputante, quepermite evitar las complicaciones mecánicas sin acortarel intestino.El retraso del crecimiento puede ser una indicación quirúrgica,especi<strong>al</strong>mente si el segmento afectado es corto.Cuando la afectación es extensa, la resección puedeempeorar aun más el pronóstico de la t<strong>al</strong>la.En gener<strong>al</strong>, el tratamiento quirúrgico no resuelve el problemaen la EC, ya que un 60% de los pacientes operadosdeberán ser reintervenidos. El riesgo de intervencionesquirúrgicas repetidas es desarrollar un intestinocorto que requiera transplante intestin<strong>al</strong>.BIBLIOGRAFÍA1. 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REVISIONESTratamiento con nutrición enter<strong>al</strong> de la enfermedad de Crohnen el niñoE. Medina, P. Urruzuno, J. ManzanaresSección Gastroenterología infantil. Hospit<strong>al</strong> 12 de Octubre. Madrid. España.ResumenEl tratamiento nutricion<strong>al</strong> con dietas enter<strong>al</strong>es de la enfermedad de Crohn en el niño y adolescente mantiene su utilidad a pesarde los avances farmacológicos. Tiene un perfil de seguridad y eficacia que no <strong>al</strong>canzan otros tratamientos. Consigue la remisióntanto clínica como endoscópica en un porcentaje <strong>al</strong>to de pacientes, evita el uso de esteroides y mejora el retraso de crecimiento.Es un tratamiento difícil que exige gran motivación médica y familiar. Las dietas poliméricas son tan eficaces comolas dietas element<strong>al</strong>es, saben mejor y por tanto son mejor aceptadas por los pacientes.SummaryNutrition<strong>al</strong> treatment with enter<strong>al</strong> diets is still useful in Pediatric Crohn’s disease in spite of pharmacologic progress. Enter<strong>al</strong> nutritionhas a safer and more efficient profile than other treatments, avoiding the use of corticosteroids and improving growthimpairment. It obtains clinic<strong>al</strong> and endoscopic remission in a high percentage of patients. It’s a difficult treatment because itneeds a great medic<strong>al</strong> and family motivation. Polymeric diets are as efficient as element<strong>al</strong> diets, taste better and therefore tendto be more readily accepted by the patients.P<strong>al</strong>abras clave: Enfermedad de Crohn pediátrica, retraso del crecimiento, curación de la mucosa, dietas poliméricasKeywords: Pediatric Crohn’s disease, growth impairment, mucos<strong>al</strong> he<strong>al</strong>ing, polymeric dietsFundamentos del tratamiento nutricion<strong>al</strong>en la enfermedad de Crohn pediátricaA pesar de los avances terapéuticos la enfermedad deCrohn (EC) sigue siendo una enfermedad sin curación definitiva.Los tratamientos en el niño están basados enmuchas ocasiones en extrapolaciones de los estudios enel adulto (1) y dependen de la gravedad, forma de presentacióny loc<strong>al</strong>ización. Sin embargo, <strong>al</strong>gunas característicasde la EC en la edad pediátrica condicionan tambiénun enfoque terapéutico diferenciado, como son elpredominio del fenotipo inflamatorio sobre el estenosanteo fistulizante y, especi<strong>al</strong>mente, la trascendent<strong>al</strong> repercusiónnutricion<strong>al</strong>, sobre el crecimiento, la maduraciónósea y sobre el desarrollo puber<strong>al</strong> que presentan unnúmero importante de los pacientes (2) . Entre los factoresque llevan a la m<strong>al</strong>nutrición en la EC juega un papel princip<strong>al</strong>la inhibición de los mediadores hormon<strong>al</strong>es del crecimientopor la producción de citoquinas proinflamatorias(3) : IL-1, TNF <strong>al</strong>fa, IL-6. Con los conocimientos actu<strong>al</strong>eses un objetivo importante revertir la inflamación, precozy eficazmente, con terapias que no sólo consigan unamejoría sintomática sino también la curación de la mucosa(4) , ya que la persistencia de la inflamación puedecondicionar la inhibición del crecimiento y un mayor riesgode recaídas. A todo ello se une la necesidad de utilizartratamientos con efectos secundarios aceptables par<strong>al</strong>os niños, evitando en lo posible los esteroides por suefecto perjudici<strong>al</strong> sobre el crecimiento.Así pues, los objetivos del tratamiento de la enfermedadde Crohn en el paciente pediátrico deben ser:1. Conseguir la remisión clínica y, si es posible, la curaciónendoscópica e histológica. 2. Mejorar la c<strong>al</strong>idad devida. 3. Conseguir un control de la enfermedad con losmenores efectos secundarios que permita un crecimientoy desarrollo puber<strong>al</strong> adecuados.En este sentido el tratamiento nutricion<strong>al</strong> con dietas enter<strong>al</strong>es(NE) tiene un papel importante en la EC del niñoy adolescente tanto para revertir los defectos nutricion<strong>al</strong>es(5,6) como para el tratamiento de la enfermedad activa,puesto que reúne un perfil de seguridad y eficaciadel que carecen otros tratamientos farmacológicos, especi<strong>al</strong>mentelos corticoides (7) . Esta diferencia de enfoqueen el tratamiento con respecto a los adultos es recogidaen las normas de consenso de la European Crohn´sand Colitis Organisation (ECCO) (2) .Variabilidad en el uso del tratamientonutricion<strong>al</strong>El uso y la aceptación de la terapia nutricion<strong>al</strong> no sóloes diferente entre adultos y niños, sino también entrelos equipos de atención pediátrica, utilizándose más enEuropa que en América y especi<strong>al</strong>mente poco en EstadosUnidos (8) . En una encuesta a pediatras de distintoscontinentes se encontró que la utilizaban con frecuenciaun 61,8% de los gastroenterólogos pediátricos europeosy sólo un 4,3% de los norteamericanos (un 36%de los canadienses y un 19,2% de los israelíes). Menosde un 50% de éstos creían en su eficacia frente a un 79%de los europeos (86% canadienses, 73% israelíes). En Españ<strong>al</strong>a utilización de la nutrición enter<strong>al</strong> en la EC ha105 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
sido escasa (9) . En 2003 una encuesta no publicada entremiembros de la SEGHNP (Sociedad Española de Gastroenterología,Hepatología y Nutrición pediátricas), pusode manifiesto que sólo un 10% de los que respondieronutilizaban la nutrición enter<strong>al</strong> como tratamiento primario.Los motivos que pueden influir en su f<strong>al</strong>ta de usose recogen en la Tabla I.Mecanismo de acción de la nutrición enter<strong>al</strong>Se desconoce de forma exacta el mecanismo terapéuticode la NE. Este puede ser uno de los factores que disminuyensu empleo (10) . Se ha especulado con diversasteo rías: eliminación antigénica de la dieta, efectos antiinflamatoriosdirectos, <strong>al</strong>teración de la flora intestin<strong>al</strong>,disminución de la síntesis de mediadores de la inflamaciónreduciendo el contenido en lípidos de la fórmula,restitución nutricion<strong>al</strong> per se o aporte de micronutrientesbeneficiosos para el intestino dañado (11) .En la práctica, la eficacia similar de las dietas poliméricasy las element<strong>al</strong>es según los estudios clínicos publicados,va en contra de la hipótesis de la “reducción antigénica”o del “reposo intestin<strong>al</strong>”. Algunos resultadosde estudios no controlados sugieren un efecto antiinflamatoriodirecto de la NE, efectos beneficiosos sobrela permeabilidad intestin<strong>al</strong> (12) , reducción de la PCR, de laexpresión de citoquinas pro inflamatorias y curación dela mucosa intestin<strong>al</strong> (13) . La mejoría tanto de los marcadoresy mediadores de la inflamación (VSG, PCR, IL-6)como de la IGF-1 ha sido demostrada, precozmente, antesde la mejoría nutricion<strong>al</strong> (14) . En otros estudios clínicosse ha relacionado el beneficio de la NE con la composiciónde lípidos de la dieta, con mayor eficacia de lasdietas con menor contenido de ácido linoleico (precursorde mediadores de la inflamación), pero existen trabajoscontradictorios (15) . Por otro lado, se ha demostradola modificación drástica de la flora intestin<strong>al</strong> con eluso de NE polimérica exclusiva en niños con EC, con uncambio menos sustanci<strong>al</strong> en caso de NE parci<strong>al</strong> y sin cambiosen los casos control, sugiriéndose que ciertos componentesde la flora intestin<strong>al</strong> son responsables de la inflamaciónen sujetos predispuestos (16) . No obstante, sedesconoce si estos cambios son por efecto directo de laNE o por la mejoría de la inflamación.Eficacia de la NE en el tratamiento de la ECactivaDesde hace más de treinta años la NE has sido utilizadaen el tratamiento de la EC. Se han publicado numerososestudios en pacientes adultos y pediátricos con buenosresultados, inici<strong>al</strong>mente con dietas element<strong>al</strong>es (17-23)y más tarde poliméricas (24-26) . Del estudio colaborativo europeo(27) y los metaanálisis re<strong>al</strong>izados en los años 90 (28,29) ,con series en su gran mayoría de pacientes adultos, seextraen dos claras conclusiones: la NE es menos eficazque los corticoides en conseguir la remisión v<strong>al</strong>orada clínicamentey la composición de la dieta (element<strong>al</strong> o polimérica)no cambia los resultados. Aunque no existenseries enfrentadas a placebo, la respuesta con nutriciónTabla I. Dificultades para el uso eficaz de la nutrición enter<strong>al</strong>en la enfermedad de Crohn1. Mecanismo de acción hipotético2. Dificultades de aceptación- Equipos médicos, pacientes y familia poco estimulados parasu uso- Cumplimiento: sabor, monotonía de la dieta, retirada decu<strong>al</strong>quier otro <strong>al</strong>imento- Repercusión psicológica o en la c<strong>al</strong>idad de vida3. Tipo de afectación- Menor utilidad en formas cólicas extensas y formas severas- Menor utilidad en recaídas y formas evolucionadas4. Superioridad de los corticoides en los estudioscomparativos, con scores clínicos, en adultos5. Mantenimiento de la remisión difícil y que precisa muchoesfuerzo6. Avances en el tratamiento farmacológico- Terapias inmunomoduladoras y biológicas- Marketing más incisivo hacia el tratamiento farmacológicoenter<strong>al</strong> es tres veces superior a la encontrada con la respuestagenérica <strong>al</strong> mismo, como mínimo del 50-60%.En una revisión sistemática de la Cochrane Colaborationdel año 2001 que incluye los trabajos más recientes seconcluye también que la NE es menos efectiva que loscorticoides (OR de 0,30 a favor de los esteroides) (30) . Estosresultados han contribuido a su escasa utilización actu<strong>al</strong>en el tratamiento de la EC en adultos, aunque haypaíses como Japón donde se utiliza con frecuencia (31) .Sin embargo, desde una perspectiva pediátrica, losestudios res<strong>al</strong>tan el efecto beneficioso en el crecimientoy su utilidad como medio de ahorrar corticoidesen niños con riesgo de f<strong>al</strong>lo de crecimiento, tantoen los trabajos re<strong>al</strong>izados en Canadá (20,22) , como enel Reino Unido, país donde su empleo es muy frecuentecon dietas element<strong>al</strong>es y, sobre todo, poliméricas.Con estas dietas se ha logrado mejorar el cumplimientoy la facilidad de la ingesta por boca (32,33) .Otros países de Europa han publicado trabajos conNE y buenos resultados (34,35) . En el año 2000 se publicópor Heuschkel (36) un metaanálisis que incluía cincoseries randomizadas, sólo de pacientes pediátricos, yen él se señ<strong>al</strong>aba una eficacia similar de la NE y loscorticoides (RR= 0,95). Aunque este metaanálisis tienelimitaciones (cinco series con poco número de pacientes,sesgo de selección con inclusión de series con<strong>al</strong>to grado de eficacia) se puede señ<strong>al</strong>ar que las discrepanciasde los resultados con los estudios de adultospodrían reflejar tanto diferencias en la natur<strong>al</strong>ezade los pacientes o en su tipo de afectación, como<strong>al</strong>gunas de las peculiaridades de la EC pediátrica: formasde inicio poco evolucionadas con predominio inflamatorio,mejor tolerancia de las dietas con menosretiradas de tratamiento, mayor concienciación de losequipos médicos y padres en la idea de evitar los cor-106 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Revisionesticoides y mejorar la m<strong>al</strong>nutrición y el retraso de crecimiento.Recientemente un ensayo clínico prospectivo,randomizado y controlado (37) de NE con dieta poliméricaexclusiva durante 10 semanas frente a esteroidesha demostrado que la NE es más eficaz en conseguirla remisión endoscópica e histológica (74% vs33%, p
En el momento actu<strong>al</strong> no existen unas recomendacionesclaras acerca de la utilidad de los suplementos de ladieta habitu<strong>al</strong> bien sea de forma cíclica o continua enel mantenimiento de la remisión, s<strong>al</strong>vo en el tratamientodel f<strong>al</strong>lo de crecimiento junto a otras estrategias farmacológicas(azatioprina, infliximab) o como medidaexclusiva para mejorar el estado nutricion<strong>al</strong>. La utilizaciónde dietas poliméricas con TGB-β no ha sido aún ev<strong>al</strong>uadaen estudios prospectivos a largo plazo.Aspectos prácticosEl grado de motivación del equipo médico, del pacientey de su familia es importante (57) ya que es un tratamientodifícil para el paciente. Se precisa un buen soportemédico, dietético y de enfermería para vigilar elcumplimiento, la tolerancia y la repercusión en la nutricióny en los índices de actividad. Con el empleo dedietas poliméricas una gran mayoría de los pacientespueden ingerir el volumen requerido por boca. En casode anorexia o incapacidad de ingerir todo el volumenpuede usarse tempor<strong>al</strong>mente la sonda nasogástrica oconcentrar más la <strong>al</strong>imentación (58) . Los requerimientosdeben ajustarse a la edad, sexo, severidad y repercusiónnutricion<strong>al</strong>. Aunque se precisan estudios de b<strong>al</strong>ance energético,se estima que se requieren <strong>al</strong> menos un 120%de las recomendaciones (59) .La NE es empleada como <strong>al</strong>imentación exclusiva. La duraciónde esta fase, que se establece empíricamente,suele oscilar entre las 6 y las 8 semanas. La respuesta demarcadores bioquímicos de la inflamación y la mejoríaclínica es rápida, dándose un plazo aproximado de dossemanas para v<strong>al</strong>orar cambiar a otro tratamiento. Comomedicación asociada, aunque no existe evidencia de eficacia,la mayoría de los grupos utilizan 5-ASA. En los casosde afectación moderada-severa, con afectación cólicao f<strong>al</strong>lo de crecimiento, está aconsejado por <strong>al</strong>gunosequipos utilizar azatioprina de forma sinérgica para lacuración de la mucosa intestin<strong>al</strong> desde el inicio de laNE (60) , como por otro lado va siendo práctica habitu<strong>al</strong> suuso precoz con otros tratamientos (8) . La azatioprina hademostrado un buen perfil de seguridad y eficacia a dosisincluso de 3 mg/k/d (61) . No existen datos sobre un teóricobeneficio de utilizar infliximab y NE, s<strong>al</strong>vo un estudioretrospectivo en adultos (62) .Tras fin<strong>al</strong>izar las 6 u 8 semanas de tratamiento, es aconsejablecomprobar la curación de la mucosa intestin<strong>al</strong>con endoscopias de control, ya que este es uno de losobjetivos del tratamiento. En caso de no mejoría habríaque asociar otros fármacos. El restablecimiento de ladieta norm<strong>al</strong> se hace paulatinamente, adaptándose <strong>al</strong>as características del paciente, sin que existan unas recomendacionesespecíficas.ConclusionesEl tratamiento nutricion<strong>al</strong> en la EC pediátrica, a pesarde su dificultad y variable uso por parte de los gastroenterólogosinfantiles, ha demostrado ser una terapiaeficaz en el objetivo de la remisión clínica y de la curaciónde la mucosa que puede combinarse con estrategiasmedicamentosas que eviten el uso de corticoides,ya que en el niño y el adolescente tratar y prevenir elretraso de crecimiento y desarrollo es un objetivo primario.En el futuro la investigación del mecanismo deacción beneficioso de las dietas enter<strong>al</strong>es podrá ofrecermejoras en la composición de las mismas o simplificarsu uso suplementando el componente beneficioso. Enla actu<strong>al</strong>idad las dietas poliméricas son eficaces y, con lamotivación adecuada, bien aceptadas por los pacientes.BIBLIOGRAFÍA1. Escher JC, Taminiau JAJM, Edward ES, et <strong>al</strong>. Tratment of inflammatory boweldisease in childhood: best available evidence. Inflamm Bowel Dis 2003;34-582. Caprilli R, Gassull A, Escher JC, et <strong>al</strong> for The European Crohn´s and ColitisOrganisation (ECCO). European evidence based consensus on the diagnosisand managememt of Crohn´s disease. Gut 2006; 55(Suppl I): i36-i58.3. Wong SC, MacRae VE, McGrogan P and Ahmed SF. The role of pro-inflammatorycytokines in inflammatory bowel disease growth retardation.J pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43: 144-55.4. D´Haens G. Mucos<strong>al</strong> he<strong>al</strong>ing in pediatric Crohn´s disease. The go<strong>al</strong> of medic<strong>al</strong>treatment. Inflamm Bowel Dis 2004; 10:479-8.5. Comité de nutrition de la Société Française de Pédiatrie. 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Uso precoz de los inmunosupresores en la enfermedadinflamatoria crónica intestin<strong>al</strong> pediátricaD. Fuentes Lugo 1 , F. Torrente 2 , R. B. Heuschkel 21Facultad de Ciencias de la S<strong>al</strong>ud. Universidad Autónoma del Carmen. México2Centre for Paediatric Gastroenterology. Roy<strong>al</strong> Free Hospit<strong>al</strong>. Londres. Reino UnidoREVISIONESResumenLa enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son las dos princip<strong>al</strong>es formas de presentación de la enfermedad inflamatoriacrónica intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>) en niños. A pesar de los importantes avances re<strong>al</strong>izados, su etiopatogenia sigue siendo poco comprendida,aunque se cree que es causada por una <strong>al</strong>teración de la respuesta inmune a la flora intestin<strong>al</strong> norm<strong>al</strong> en individuosgenéticamente susceptibles. El tratamiento con agentes inmunosupresores es ampliamente aceptado para la inducción y mantenimientode la remisión; sin embargo, el momento exacto para iniciar y discontinuar estos medicamentos, su perfil de seguridada largo plazo, así como su impacto en la historia natur<strong>al</strong> de la enfermedad, continúan siendo motivo constante de discusión.El objetivo de este artículo es abordar estas controversias basándose en la evidencia científica obtenida a partir de losestudios pediátricos más recientes.SummaryCrohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) represent the two major forms of inflammatory bowel disease (IBD) in children.Despite remarkable recent advances, their aetiopathogenesis is still unclear, <strong>al</strong>though it is believed that they are due to an abnorm<strong>al</strong>immune response to the gut flora in a genetic<strong>al</strong>ly susceptible individu<strong>al</strong>. Treatment with immunosuppressants is widelyaccepted for both induction and maintenance of remission, however, the exact timing for commencing and stopping these medications,their long term safety profile as well as their impact on the natur<strong>al</strong> history of disease is still matter of debate. Aim ofthis review is to discuss these controversies in light of the most recent scientific evidence provided by large paediatric studies.P<strong>al</strong>abras clave: enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, azatioprina, mercaptopurina, ciclosporina,metotrexate, niñosKeywords: inflammatory bowel disease, Crohn´s disease, ulcerative colitis, azathioprine, mercaptopurine, cyclosporine, methotrexate,childrenIntroducciónEl manejo de la <strong>EII</strong> en niños siempre ha estado rodeadode múltiples controversias (1) . En años recientes, el crecienteinterés por las terapias biológicas ha contribuido a quela mayoría de los estudios pediátricos se concentren predominantementeen ev<strong>al</strong>uar este tipo de agentes dejandoen segundo plano tratamientos que han sido pilarestradicion<strong>al</strong>es en el manejo de la <strong>EII</strong> como los inmunosupresores(2) . Aunque su seguridad y eficacia son ampliamenteconocidas y su uso es rutinario en centros especi<strong>al</strong>izadosde todo el mundo, aún existen muchas dudas conrespecto a cuál debe ser la dosis más adecuada, la combinaciónmás efectiva y el momento idóneo para comenzary dejar de utilizarlos (3) . Dado que la literatura pediátricaen este área es escasa, la mayor parte de la evidencia clínicadisponible en la actu<strong>al</strong>idad es empírica o ha sido extrapoladaa partir de estudios re<strong>al</strong>izados en adultos (4) .Como la <strong>EII</strong> pediátrica difiere en muchos sentidos de ladel adulto, especi<strong>al</strong>mente en aspectos tan importantescomo el crecimiento y desarrollo, dicha evidencia debeser interpretada con cautela (5) .Los síntomas de la <strong>EII</strong> durante la fase activa suelen serbastante significativos, por lo cu<strong>al</strong> durante muchos años,el objetivo princip<strong>al</strong> consistió en garantizar una adecuadainducción de la remisión. En la actu<strong>al</strong>idad, esteobjetivo se logra <strong>al</strong>canzar con éxito en más del 80% delos niños pocas semanas después de su diagnóstico. Sibien la forma de lograr la remisión inici<strong>al</strong>, especi<strong>al</strong>menteen la EC, continúa siendo motivo de discusión, existenpuntos de mayor importancia que merecen ser tomadosen cuenta, como la necesidad de establecer un criteriomás integr<strong>al</strong> de lo que entendemos por “remisión”.La remisión clínica es la forma de remisión más simpley sencilla de lograr, a diferencia de la remisión endoscópicae histológica, que ocurre en menos del 50% delos casos (6) . La mayoría de los índices de actividad y v<strong>al</strong>oracionesdisponibles para el seguimiento de los pacientesse enfocan más que nada hacia los aspectos clínicospresentes durante las etapas de actividad inflamatoria,siendo por tanto menos útiles en la fase demantenimiento de la remisión. Contrario a lo que dichosinstrumentos clínicos parecen indicar, la remisiónno es un concepto que debe entenderse en términos de“blanco o negro” sino que debe asimilarse como un procesocontinuo y gradu<strong>al</strong> que se puede manifestar en “diferenteston<strong>al</strong>idades de gris” y producirse a varios ni-111 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
veles. Sabemos que una remisión incompleta puede sersuficiente para atenuar o desaparecer los síntomas (remisiónclínica) o incluso mejorar significativamente lamucosa dañada (remisión endoscópica) pero desconocemoscuál es el grado mínimo de remisión que se debe<strong>al</strong>canzar para mantener bajo control los mecanismosresponsables de la enfermedad por periodos prolongados(remisión inmunológica). Una remisión solo se puedeconsiderar “completa” cuando es v<strong>al</strong>orada desde lospuntos de vista clínico, bioquímico, endoscópico, histológicoe inmunológico (7) .Para poder seguir progresando en la bat<strong>al</strong>la contra la<strong>EII</strong>, es fundament<strong>al</strong> poder identificar con precisión a lospacientes que en el transcurso de su evolución presentaránformas clínicas más severas y complicaciones desdeetapas tempranas, dado que el beneficio de utilizarun tratamiento más agresivo desde el inicio sería mayoren este grupo (8) . No existe aún suficiente evidencia científicaen la literatura pediátrica que nos permita aceptero rechazar esta hipótesis. Queda claro que en la actu<strong>al</strong>idad,el princip<strong>al</strong> reto terapéutico consiste en mantenerla remisión por el mayor tiempo posible de la maneramas segura y eficaz, reduciendo <strong>al</strong> mínimo las potenci<strong>al</strong>escomplicaciones <strong>al</strong> mismo tiempo que se intenta<strong>al</strong>terar la historia natur<strong>al</strong> de la enfermedad (9,10) .Las herramientas terapéuticas pueden dividirse en dosgrupos de acuerdo a la fase en la que son utilizadas: porun lado se encuentran todas las que se enfocan en inducirla remisión (corticoesteroides, nutrición enter<strong>al</strong>,etc.) y por el otro, todas aquellas que intentan mantenerdicha remisión (inmunosupresores). En términos gener<strong>al</strong>es,los “inductores de la remisión” actúan sobre laparte más proxim<strong>al</strong> de la cascada de activación inmunológica,que tiene efectos sobre la actividad citotóxicade los linfocitos T, sobre citoquinas pro-inflamatoriascomo interleuquina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumor<strong>al</strong>(TNF) y sobre moléculas reguladoras como el factornuclear kappa B (NFκB). En contraste, los “agentes demantenimiento” previenen la amplificación de la cascadainflamatoria, inhibiendo mediadores más dist<strong>al</strong>ese inespecíficos como el factor activador plaquetario,prostaglandinas y leucotrienos. Algunos inmunosupresoresy terapias biológicas tienen propiedades que lespermiten ser útiles tanto en la fase de inducción comoen la de mantenimiento (11) .Azatioprina y mercaptopurinaLa azatioprina (AZA) y la mercaptopurina (MP) son losinmunosupresores convencion<strong>al</strong>es más empleados en elmanejo de la <strong>EII</strong>. Tradicion<strong>al</strong>mente la AZA es más utilizadaen Europa y la MP en América. Ambas conformanla piedra angular del tratamiento de mantenimiento dela mayoría de los pacientes con <strong>EII</strong> moderada y severadado que poseen un excelente perfil de seguridad, nivelesaceptables de efectos adversos incluso a dosis <strong>al</strong>tasy la ventaja de poder cicatrizar la mucosa afectada (12) ,motivos por los que constituyen la opción ide<strong>al</strong> para eltratamiento a largo plazo en niños.Las indicaciones aceptadas internacion<strong>al</strong>mente para suuso son: EC fistulizante, corticodependencia y mantenimientode la remisión en ambas formas de <strong>EII</strong> (13) . Las indicacionesaún debatidas por la f<strong>al</strong>ta de evidencia científicason: prevención de la recurrencia post-quirúrgicaen la EC, tratamiento de la EC en conjunto con agentesbiológicos y tratamiento de la <strong>EII</strong> corticorresistente. Algunosautores defienden su potenci<strong>al</strong> utilidad en niñoscon EC perian<strong>al</strong> (14) . En términos gener<strong>al</strong>es, la evidenciacientífica sobre el papel de la AZA/MP en la CU es máslimitada que en la EC. Un metaanálisis encontró únicamente6 estudios en los últimos diez años (286 pacientes),todos de c<strong>al</strong>idad cuestionable (15) .Desde el inicio del nuevo milenio, la AZA se usa con mayorfrecuencia en etapas tempranas de la EC pediátricaen todo el mundo (16) . En los Estados Unidos recientementese llevó a cabo un estudio multicéntrico (17) paradeterminar las diferencias institucion<strong>al</strong>es entre 10 centrospediátricos en el manejo inici<strong>al</strong> de 311 niños conEC. Se tomaron en cuenta variables como edad, sexo,distribución y gravedad de la enfermedad, que se ajustaronestadísticamente para reducir el sesgo. Los resultadosevidenciaron una gran variación en los fármacosutilizados: esteroides 78% (rango 32-88%), inmunosupresores56% (rango 29-97%) aminos<strong>al</strong>icilatos(5-ASA) 65% (rango 18-92%), infliximab 7,5% (rango3-21%). Estos resultados reflejan claramente la f<strong>al</strong>ta deconsenso en el manejo inici<strong>al</strong> de los niños con EC, perotambién permiten apreciar que el uso de inmunosupresoresen etapas tempranas continúa en aumento.Esta tendencia ya se había documentado desde la décadapasada (18) .Es probable que la administración temprana de AZA/MPesté asociada con una mejor evolución de la <strong>EII</strong>: mejorpatrón de crecimiento, menor número de recaídas, menorfrecuencia de complicaciones fistulizantes o estenóticasy menor requerimiento de cirugía, pero se precisanestudios que confirmen estas observaciones y disponerde marcadores que nos permitan identificar aaquellos pacientes que son candidatos idóneos para recibirterapia precoz con inmunomoduladores antes derecomendar de forma rutinaria su empleo.La AZA se transforma en el plasma, por vía no enzimática,en MP. La transformación de MP en sus diferentesmetabolitos tiene lugar en el citoplasma por tres rutasmetabólicas competitivas cat<strong>al</strong>izadas por la xantinoxidasa(XO) que produce 6-tiouracilo (6-TU), metabolitoinactivo desde punto de vista terapéutico; por la tiopurinmetiltransferasa(TPMT), originando la 6-metilmercaptopurina(6-MMP), también metabolito inactivo, perotóxico hepático, y por la hipoxantino-fosforil transferasa(HPRT) que produce 6-tioguaninas (6-TGN), responsablesde los efectos terapéuticos a través de su incorporación<strong>al</strong> ADN y ARN. Los niveles de 6-TGN se encuentranmás elevados en pacientes en remisión que enaquellos en fase activa de la enfermedad; (19) sin embargo,los niveles bajos de 6-TGN no parecen depender dela dosis (20) . También se ha demostrado que las concen-112 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
cremento en su prev<strong>al</strong>encia. La mielosupresión representael efecto adverso más importante a tomar en consideración,ya que es un efecto adverso poco común peropotenci<strong>al</strong>mente let<strong>al</strong> (30) .Debido a los efectos adversos, es imprescindible re<strong>al</strong>izarun control an<strong>al</strong>ítico periódico, que debe incluir unhemograma completo, función hepática, y medición deamilasa y lipasa pancreática. No existe consenso sobrela frecuencia ide<strong>al</strong> para re<strong>al</strong>izar los controles de vigilanciahematológicos. Algunos autores sugieren un controlseman<strong>al</strong> durante el primer mes, cada dos semanasel segundo mes y posteriormente mensu<strong>al</strong> o bimensu<strong>al</strong>.La AZA produce cambios en el volumen corpuscular medio(VCM) que guardan una estrecha correlación con laconcentración intraeritrocitaria de 6-TGN. Este efectose aprecia desde el tercer mes de tratamiento y se estabilizadespués del sexto mes. Es poco probable que ladeterminación del VCM sea re<strong>al</strong>mente útil para monitorizarla dosis de AZA, ya que existe una amplia variacióninterindividu<strong>al</strong> y porque además la <strong>EII</strong> produce ferropeniaper se y déficit de ácido fólico y vitamina B12,pudiendo ocasionar un artefacto en el v<strong>al</strong>or del VCM.La leucopenia tampoco constituye un marcador fiablede la respuesta, su única función es identificar la mielosupresión.Durante la fase de mantenimiento, <strong>al</strong>gunosniños tratados con AZA/MP pueden tener una velocidadde sedimentación globular (VSG) elevada perouna proteína C reactiva (PCR) norm<strong>al</strong>, det<strong>al</strong>le que hayque tomar en cuenta, ya que si bien la VSG es uno delos puntos que conforman el índice pediátrico de actividadde la EC (PCDAI), la PCR parece ser un indicadorindirecto de inflamación intestin<strong>al</strong> más fiable (31) .En la serie más grande de niños con <strong>EII</strong> tratados con tiopurinasen un mismo centro hospit<strong>al</strong>ario publicada a lafecha (32) se estudiaron 107 pacientes que recibieron AZA(sola o en combinación con otros fármacos) para inducciónde la remisión y/o mantenimiento de la misma.92 niños (86%) recibieron AZA por vía or<strong>al</strong> a dosis de 3mg/kg/día, 84 de los cu<strong>al</strong>es comenzaron con un ciclo decinco días por vía intravenosa. El motivo por el cu<strong>al</strong> seindicó la AZA en el 81% de los casos fue por enfermedadrefractaria. El 54% recibió AZA dentro del primeraño posterior a su diagnóstico, cifra que aumentó <strong>al</strong>83% durante el siguiente año. El 62,6% toleró adecuadamenteesa dosis y únicamente el 15% tuvieronque descontinuar la medicación por presencia de efectosadversos, de los cu<strong>al</strong>es la mitad la toleraron adecuadamenteen intentos posteriores iniciando con lamitad de la dosis y aumentándola gradu<strong>al</strong>mente. En tot<strong>al</strong>solo 2/107 (8%) suspendieron definitivamente el tratamientopor persistencia de efectos adversos (mielosupresión),ambos pacientes presentaron niveles deTPMT norm<strong>al</strong>es.Aunque la natur<strong>al</strong>eza retrospectiva de este estudio limit<strong>al</strong>as conclusiones que pueden extraerse de los datosobtenidos, es interesante observar que tanto la prev<strong>al</strong>enciade cirugía (20,5%) como de f<strong>al</strong>lo de medro(13%) en este grupo de niños con <strong>EII</strong> moderada a severason menores de lo comunicado habitu<strong>al</strong>mente en l<strong>al</strong>iteratura (>25%). Posterior <strong>al</strong> inicio del tratamiento conAZA, se observó una mayor velocidad de crecimiento,especi<strong>al</strong>mente en los niños con EC. Existen varias explicacionesposibles para estos h<strong>al</strong>lazgos, ninguna basadaen evidencia obtenida en ensayos clínicos controlados.Aunque otras series pediátricas similares estudiadas retrospectivamenteen América (33) y Europa (34) no han ev<strong>al</strong>uadoel patrón de crecimiento, han reportado buenatolerancia en más del 80% de los pacientes, adecuadaeficacia a corto y largo plazo pero con una mayor prev<strong>al</strong>enciade efectos adversos (28-39%).Un subgrupo de esa misma serie compuesto por 22 niñoscon <strong>EII</strong> grave en el momento del diagnóstico inici<strong>al</strong>recibieron AZA por vía intravenosa en combinación connutrición enter<strong>al</strong> (NE) o esteroides. A las 8 semanas, 16de ellos habían <strong>al</strong>canzado una remisión clínica, endoscópicae histológica (35) . Otros autores han reportado resultadossimilares en población adulta (36) .Un estudio prospectivo randomizado re<strong>al</strong>izado conMP/esteroides versus placebo documentó un claro beneficio,en los niños que recibieron MP desde el diagnósticoinici<strong>al</strong>. Casi el 90% continuaban en remisión despuésde 18 meses, comparado con solo el 50% de aquellosque recibieron placebo (37) . Algunos autores recomiendanque todos los pacientes de nuevo diagnóstico,independientemente de su gravedad, deben comenzara ser tratados con AZA/MP en combinación con otrosfármacos que contribuyan a la curación de la mucosa intestin<strong>al</strong>.Sobra decir que estas terapias, ide<strong>al</strong>mente, deben tenerun mínimo de efectos adversos y permitir un buen cumplimiento,det<strong>al</strong>le de especi<strong>al</strong> importancia para el mantenimiento.Se ha observado que los pacientes con <strong>EII</strong>moderada tienen poco cumplimiento del tratamientoen la fase de mantenimiento a largo plazo, pudiendollegar a ser menor del 50% (38,39) .Tomando en cuenta el tiempo en que la AZA tarda enactuar y que la mayoría de los esquemas de NE duranentre 6 y 8 semanas, <strong>al</strong> comenzar ambas terapias simultáneamente,la AZA comenzaría a <strong>al</strong>canzar su nivel demáxima efectividad terapéutica mientras se lleva a cabola reintroducción <strong>al</strong>imentaria. De acuerdo con este criterio,los beneficios potenci<strong>al</strong>es de combinar NE y AZAparecen obvios (40) , pero la re<strong>al</strong>idad es que el mecanismode interacción entre ambos es puramente especulativo,si bien ya existe evidencia del efecto sinérgico de la AZAcon terapias biológicas como el infliximab (41,42) .La influencia de la interacción AZA/5-ASA sobre la florabacteriana apenas comienza a ser estudiada. Recientementese ha demostrado que los leucocitos en el mocointestin<strong>al</strong> (que suele estar significativamente aumentadoen la <strong>EII</strong>) se norm<strong>al</strong>iza con la administración de AZA,mientras que con el 5-ASA se produce el efecto contrario.En un estudio, los pacientes tratados con AZA te -nían una población bacteriana 28 veces mayor que lossujetos tratados con 5-ASA y 100 veces mayor que loscontroles. El porcentaje del epitelio intestin<strong>al</strong> cubierto114 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Revisionescon bacterias adherentes también estaba aumentadosignificativamente en los tratados con AZA, demostrandoque la terapia con 5-ASA induce efectos opuestos sobrela barrera mucosa intestin<strong>al</strong> neutr<strong>al</strong>izando el efecto positivode la AZA sobre la flora bacteriana (43) . Estos h<strong>al</strong>lazgosoriginan dudas importantes sobre el tratamientoconjunto de AZA con 5-ASA, ya que su combinaciónsuele ser habitu<strong>al</strong>, especi<strong>al</strong>mente porque hay evidenciade que el 5-ASA aumenta los niveles de 6-TGN en niñosy adultos tratados con AZA/MP por mecanismos diferentesa la inhibición de la TPMT (44) además, <strong>al</strong>gunos autoressostienen que el 5-ASA podría tener un efecto protectorcontra neoplasias a largo plazo, observación cuestionadaen otros estudios (45) .La incidencia de diversos tipos de neoplasias, especi<strong>al</strong>mentelinfoma no-hodgkin, esta incrementada en pacientestrasplantados que reciben AZA/MP a largo plazo.Este aumento del riesgo no ha sido comprobado demodo inequívoco en pacientes con <strong>EII</strong>.Hasta el momento actu<strong>al</strong> no se ha comunicado el desa -rrollo de neoplasias en pacientes pediátricos con <strong>EII</strong> tratadosexclusivamente con este tipo de agentes, aunquesi se han reportado casos de linfoma hepato-esplénicode células T (HSTCL) en pacientes jóvenes tratados simultáneamentecon infliximab y AZA/6MP con una mort<strong>al</strong>idaddel 100% a corto plazo (46) . Otros autores han comunicadoun riesgo relativo hasta cuatro veces más elevadode padecer linfoma (47) . Sin embargo, el análisis másreciente incluyó datos de 9 estudios diferentes y los autoresno encontraron diferencias significativas en el riesgode desarrollar neoplasias con el uso de inmunosupresoresa largo plazo (48) . En todo caso, los beneficios deltratamiento, en la mayoría de los casos, compensan losriesgos potenci<strong>al</strong>es.Si no hay razones específicas para descontinuar el tratamientocon AZA, no debe suspenderse, incluso despuésde 4 años. Si un niño comienza la AZA <strong>al</strong> principiode su edad escolar, cumpliría 4 o 5 años de tratamientojusto <strong>al</strong> llegar a la pubertad. Si ha tenido una buena respuesta<strong>al</strong> tratamiento, sería inapropiado suspender eltratamiento por el riesgo que implica una posible recaí -da con serias repercusiones sobre su potenci<strong>al</strong> de crecimiento.La práctica actu<strong>al</strong> (empírica) en este grupo deedad, es continuar con la AZA después de cumplir 4 añosdesde su inicio, adecuando la dosis ponder<strong>al</strong> en cada visita,hasta que el crecimiento haya concluido <strong>al</strong> fin<strong>al</strong> dela adolescencia y entonces v<strong>al</strong>orar si se debe o no suspenderel tratamiento. Los autores de un estudio multicéntricoeuropeo re<strong>al</strong>izado en 1176 pacientes concluyeronque suspender la terapia con AZA después de 4años puede producir reactivación de la CU, pero t<strong>al</strong> efectono parece ser tan evidente en la EC (49) .Inhibidores de la c<strong>al</strong>cineurinaLa ciclosporina y el tacrolimus son dos de los fármacosinmunosupresores más utilizados en gastroenterología.La ciclosporina fue descubierta hace casi cuatro décadasy el tacrolimus, macrólido inmunosupresor aislado delhongo Streptomyces tsukubaensis, apenas hace 20 años.A nivel molecular, la ciclosporina se acopla a la ciclofilina,una proteína del citosol relacionada con la producciónde ribonucleasa (50) y el tacrolimus se acopla a la inmunofilinaFKBP12, una molécula que comparte <strong>al</strong>gunasactividades biológicas con la ciclofilina. El mecanismopor el cu<strong>al</strong> ambos fármacos producen inmunosupresiónes la inhibición de la c<strong>al</strong>cineurina, una fosfatasa quees dependiente del ion c<strong>al</strong>cio, y de la c<strong>al</strong>modulina, evitandola desfosforilación y la subsecuente translocaciónnuclear del factor nuclear de células T activadas (NFAT)que es uno de los princip<strong>al</strong>es reguladores de la transcripcióngenética de diversas citoquinas asociadas con laactivación de las células T (51) (Figura 2). El tacrolimus inhibela proliferación de células T <strong>al</strong> inhibir la producciónde IL-12 además de bloquear la vía de las quinasas mitógenoactivadas (MAPK)-NFκB y estimular la expresióndel factor transformador de crecimiento-beta (TGF-β).La ciclosporina está indicada en pacientes con <strong>EII</strong> refractaria<strong>al</strong> tratamiento convencion<strong>al</strong> de primera líneacon NE, esteroides, 5-ASA y aquellos que no han respondido<strong>al</strong> tratamiento con AZA/6MP. Parece ser másefectiva en la CU que en la EC, especi<strong>al</strong>mente para cerrarfístulas refractarias (52) . Una de sus princip<strong>al</strong>es indicacioneses para evitar una colectomía urgente en pacientescon CU refractaria grave, aunque en la mayoríade los casos sólo es capaz de retrasar la cirugía, en másdel 50% de los pacientes, en un periodo de tres años deseguimiento (53) . Se han re<strong>al</strong>izado varios ensayos clínicoscontrolados con ciclosporina en pacientes con CU cortico-resistenteque demuestran mayor eficacia cuando seasocia con un esteroide y que una dosis de 2 mg/kg/díaes igu<strong>al</strong> de efectiva que 4 mg/kg/día (54,55) . En la EC, la ciclosporinaor<strong>al</strong> no parece ser tan efectiva para inducirla remisión y su utilidad es por tanto, cuestionable (56) . Eltratamiento con inhibidores de la c<strong>al</strong>cineurina previo auna anastomosis íleo-an<strong>al</strong> con reservorio, parece tenerun efecto protector para prevenir complicaciones comola reservoritis crónica en niños (pouchitis) (57) .La ciclosporina puede ser utilizada por vía intravenosapara inducción de la remisión o por vía or<strong>al</strong> durante períodosbreves durante la fase temprana del mantenimiento.Existen estudios que muestran hasta un 80% deefectividad para inducir la remisión dentro de las 2-3primeras semanas de tratamiento, aunque otros estudiosre<strong>al</strong>izados en niños demuestran resultados muchomenos efectivos (58) . La dosis inici<strong>al</strong> por vía intravenosade 2-4 mg/kg/día se indica durante 7-10 días, ajustándolapor medio de la medición de niveles séricos cada48 horas. Posteriormente se debe re<strong>al</strong>izar el cambio <strong>al</strong>a vía or<strong>al</strong> a 8 mg/kg/día repartidos en dos tomas por espaciode 1 a 3 meses. Se recomienda re<strong>al</strong>izar una estrechamonitorización seman<strong>al</strong> durante el primer mes ymensu<strong>al</strong> a partir de entonces. La microemulsión or<strong>al</strong>(1,8-2,8 mg/kg cada 12 horas) es efectiva hasta en el 85%de los casos después de 3-4 días. Permite evitar la colectomíaen aproximadamente el 75% de los pacientes.Los niveles séricos no deben exceder 100 ng/mL en ayu-115 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
tacrolimus tópico es útil en la EC or<strong>al</strong> y perian<strong>al</strong> a dosisbajas, (60) y parece producir mejor resultado en la enfermedadde tipo ulcerativo que en la fistulizante (61) . En laCU resistente a corticoides, el tacrolimus por vía or<strong>al</strong>puede ser una <strong>al</strong>ternativa a la ciclosporina IV. El tacrolimusor<strong>al</strong> a dosis inici<strong>al</strong> de 0,05 mg/kg dos veces <strong>al</strong> día(hasta <strong>al</strong>canzar niveles séricos de 5-10 ng/mL) es efectivoa medio plazo para controlar la enfermedad refractariaa AZA/MP/infliximab y en enfermedad cortico-dependientey corticorresistente, (62) aunque <strong>al</strong>gunos autorescomunican menos del 50% de efectividad a largoplazo en niños con colitis severa (63) . En un estudio re<strong>al</strong>izadoen adultos, el 83% de los pacientes con EC y el 67%de los pacientes con CU respondieron favorablemente<strong>al</strong>canzando la remisión clínica en el 42% y 50% de loscasos respectivamente (64) .Sus efectos adversos más comunes son: nefrotoxicidad(
Revisionesla función hepática y re<strong>al</strong>izarse un hemograma completocada 1-3 meses. Se recomienda reducir la dosis enun 50% si los leucocitos descienden por debajo de4,000/mm 3 , los neutrófilos por debajo de 1,500/mm 3 olas plaquetas por debajo de 120,000/mm 3 . Cuando la dosisacumulada supera 1,5 g se ha descrito la apariciónde fibrosis hepática y cirrosis. Otros efectos secundariosincluyen cef<strong>al</strong>ea, náusea, vómitos, diarrea, estomatitis,<strong>al</strong>opecia y rash. También se han descrito infecciones asociadaspor Pneumocistis carinii, herpes zoster, citomeg<strong>al</strong>ovirusy virus de Epstein-Barr, entre otros. Existen casosde neumonitis interstici<strong>al</strong> como complicación, quepuede aparecer potenci<strong>al</strong>mente en cu<strong>al</strong>quier momentodel tratamiento. El MTX por vía or<strong>al</strong> a dosis < 25 mg/m 2seman<strong>al</strong> parece ser tan efectivo como por vía parenter<strong>al</strong>(69) y los efectos adversos podrían ser menos frecuentes(70) incluso en niños (71) .Futuros inmunosupresores para el tratamientode la <strong>EII</strong>La mayoría de los inmunosupresores utilizados en la actu<strong>al</strong>idadcarecen de especificidad molecular, motivo porel cu<strong>al</strong> tienen un gran potenci<strong>al</strong> para generar numerososefectos adversos.Los intentos recientes para descifrar los mecanismos queoriginan la activación del sistema inmune han permitidodesarrollar una nueva generación de “mini-moléculas”que están dotadas con propiedades inmunosupresorasy pueden actuar como agentes inmunomoduladores.Entre estas nuevas mini-moléculas se encuentranla quinasa Janus 3 (JAK3), p21-Rac1 y la proteína-quinasaactivada por mitógeno p38 (MAPKp38), que representanel enfoque más innovador en inmunosupresióny podrían llegar a ser <strong>al</strong>ternativas terapéuticas conresultados prometedores. (72)Nuevos inhibidores de la c<strong>al</strong>cineurinaNuevos agentes inhibidores de la c<strong>al</strong>cineurina con mayorespecificad y menor toxicidad están en fase de desa -rrollo. Uno de ellos, el ISATX247, es significativamentemás potente que la ciclosporina para bloquear la actividadde las células T in vitro. Otros inmunosupresorescomo el sirolimus y everolimus también se acoplan a lainmunofilina FKBP12 pero no bloquean la c<strong>al</strong>cineurinasino que inhiben una proteína relacionada con la rapamicin<strong>al</strong>lamada mTor que “par<strong>al</strong>iza” a las células T cuandose encuentran en la fase G1 (73) El sirolimus reduce elnúmero de linfocitos reclutados en la lámina propia ysuprime adecuadamente la colitis en modelos experiment<strong>al</strong>es,lo cu<strong>al</strong> sugiere que podría ser utilizado en la<strong>EII</strong> en el futuro (74) .Ruta de la quinasa Janus (JAK) y transductoresde señ<strong>al</strong>es y activadores de la transcripción (STAT)Las citoquinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 compartenuna cadena molecular gamma en común (75) que <strong>al</strong>ser estimulada activa la ruta de JAK/STAT. La inhibiciónde JAK3 sería una excelente forma de inducir inmunosupresión,pero la similaridad de esta molécula con JAK1y JAK2, que son importantes para el correcto funcionamientode factores como la eritropoyetina, trombopoyetina,factor estimulante de colonias de macrófagos,etc. complican su desarrollo. Sin la especificidad adecuada,<strong>al</strong> bloquear JAK3 se podrían producir anemia,plaquetopenia, leucopenia y <strong>al</strong>teración de la respuestainmune frente a infecciones vir<strong>al</strong>es y bacterianas <strong>al</strong> bloquearsimultáneamente a JAK1 y JAK2 (76) . Diferentes fármacosinmunosupresores que bloquean esta ruta estánen pleno desarrollo: derivados de la quinazolina (WHI-P131, WHI-P154, WHI-P97), AG-490, NC1153, CP-690550,antibióticos de la familia de la undecilprodigiosina(PNU156804) y leflunomida entre otros. Este último ejercesu función sobre los linfocitos B y T, actúa primordi<strong>al</strong>mentecomo un inhibidor de la síntesis de pirimidinasy a concentraciones más <strong>al</strong>tas, como un inhibidor dela tirosin-quinasa. Un estudio piloto con pacientes adultoscon EC resistente a AZA demostró mejoría clínica yreducción en el uso de esteroides en 8/12 pacientes hasta38 semanas después de iniciar el tratamiento con 20mg/día de leflunomida (77) .Bloqueadores de quinasas mitógeno-activadas (MAPK)La activación del NFκB es el paso fin<strong>al</strong> de una serie deeventos que ocurren cuando los componentes bacterianosy ciertas citoquinas interactúan con los receptorestipo Toll y receptores del factor de necrosis tumor<strong>al</strong> (TNF)o receptores IL-1 respectivamente. Estos receptores <strong>al</strong> activarseoriginan una cascada de señ<strong>al</strong>es de transducciónque involucran a los MAPK que a su vez activan el NFκB (78) .Uno de los MAPK responsable de la producción de la respuestainmunológica pro-inflamatoria es p38, que estimuladirectamente la expresión de TNF, IL-1β, IL-6, IL-8,ciclo-oxigenasa 2, colagenasas 1 y 3 (79) , además de otroseventos centr<strong>al</strong>es indispensables para el reclutamiento yactivación de leucocitos (80) . La activación de MAPK p38 esuna parte clave en la patogenia de la <strong>EII</strong> (81) .Estudios in vitro con biopsias de pacientes con EC hanevidenciado una reducción significativa en la secreciónde TNF con un inhibidor de MAPK p38 (SB203580) (82,83) .Basados en este mecanismo de bloqueo en la producciónde TNF, se están re<strong>al</strong>izando ensayos clínicos con diferentesinhibidores de MAPKp38 en <strong>EII</strong> (84) , <strong>al</strong>gunos deellos, ya en fase III. El CNI-493 es el más investigado hast<strong>al</strong>a fecha. Un estudio re<strong>al</strong>izado en adultos con EC (85) ,mostró una mejoría clínica en el 67% a las 4 semanas yen el 58% a las 8 semanas de tratamiento. En 11/12 pacientesla mucosa intestin<strong>al</strong> se encontró significativamentemejor <strong>al</strong> re<strong>al</strong>izar un control endoscópico. En el2003, se incluyeron 180 pacientes adultos para v<strong>al</strong>orarla seguridad y eficacia de este nuevo inmunomodulador,pero los resultados aún no han sido publicados.ConclusionesCu<strong>al</strong>quier propuesta de re<strong>al</strong>izar sistemáticamente untratamiento de inicio más agresivo con inmunosupresoresy agentes biológicos en la <strong>EII</strong> necesita ser cuida-117 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
dosamente ev<strong>al</strong>uada y sustentada por la evidencia obtenidaen ensayos clínicos que determinen su seguridady eficacia a largo plazo, tomando en cuenta no solo aspectosinherentes a la remisión de los síntomas, sino unenfoque más integr<strong>al</strong> de la remisión, acorde con los avancesen el conocimiento de la etiopatogenia de esta enfermedad.Si bien la mayoría de los estudios clínicos recientes se siguenenfocando en determinar la eficacia y seguridadde monoterapias biológicas utilizadas en forma aislada,la tendencia inevitable en el futuro será re<strong>al</strong>izar nuevosestudios que combinen los diversos tipos de agentes farmacológicosactu<strong>al</strong>mente disponibles, “viejos” y “nuevos”,para dar origen a mejores esquemas de tratamiento,hasta que los mecanismos patogénicos sean mejorcomprendidos y se desarrollen medicamentos másespecíficos, capaces de mantener la mucosa intestin<strong>al</strong> librede inflamación a muy largo plazo y modificar significativamenteel curso natur<strong>al</strong> de la enfermedad (86) .Mientras estos aspectos se sigan estudiando y la evidenciacientífica vaya respondiendo gradu<strong>al</strong>mente a lasdudas actu<strong>al</strong>es, es posible que la mejor pauta a seguiren la actu<strong>al</strong>idad sea tratar a los pacientes pediátricoscon inmunosupresores y nutrición enter<strong>al</strong> como primer<strong>al</strong>ínea desde su diagnóstico inici<strong>al</strong>, para intentar manteneruna remisión completa a largo plazo, mejorar elcrecimiento y minimizar las complicaciones potenci<strong>al</strong>espropias de este padecimiento.BIBLIOGRAFíA1. 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Infliximab en la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> crónicapediátricaP. Vilar Escrigas 1 , J. Martín de Carpi 1 , C. E. Acuña Veyna 2 , Mª L. Masiques Mas 31Sección de Gastroenterología Infantil. Hospit<strong>al</strong> Universitari Sant Joan de Dèu. Barcelona. España2Unidad de Gastroenterología Infantil. Servicio de Pediatría. Hospit<strong>al</strong> Gener<strong>al</strong> de Cat<strong>al</strong>unya. Sant Cugat delV<strong>al</strong>lés. Barcelona. España3Unidad de Gastroenterología Infantil. Servicio de Pediatría. Hospit<strong>al</strong> Gener<strong>al</strong> de Granollers. Barcelona. EspañaResumenInfliximab se ha utilizado en niños con enfermedad de Crohn refractaria, tanto lumin<strong>al</strong> como fistulizante, así como en el casode manifestaciones extraintestin<strong>al</strong>es asociadas. Así mismo, también se utiliza en la colitis ulcerosa resistente a tratamientos habitu<strong>al</strong>es.Su eficacia y seguridad en niños es parecida a la de los adultos. En pediatría se especula con la posibilidad de utilizarlode forma precoz para evitar el uso de corticoides, como “puente” para esperar la eficacia de los inmunomoduladores; <strong>al</strong> mismotiempo se cree que de esta forma podamos cambiar la historia natur<strong>al</strong> de estas enfermedades. La curación de la mucosaconseguida con infliximab puede favorecer el crecimiento y desarrollo norm<strong>al</strong> de estos pacientes.SummaryInfliximab has been widely used in paediatric Crohn’s Disease, mainly in lumin<strong>al</strong> and fistulous disease refractory to standard treatmentand in case of extraintestin<strong>al</strong> manifestations. Moreover, there is growing experience of its use in refractory UlcerativeColitis. It has shown similar efficacy and safety as in adult population. It is postulated that its early use in paediatric inflammatorybowel disease, as a bridge treatment until the onset of action of other immunomodulators, could reduce the use of steroidsas well as change the natur<strong>al</strong> history of the disease. The effect of infliximab on mucos<strong>al</strong> he<strong>al</strong>ing could <strong>al</strong>so contribute tothe norm<strong>al</strong> growth and maturation in these patients.P<strong>al</strong>abras clave: enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, niños, infliximab, crecimientoKeywords: inflammatory bowel disease, Crohn´s disease, ulcerative colitis, children, infliximab, growthEl debut de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>) enla edad pediátrica puede condicionar un <strong>al</strong>to grado decomplicaciones, en <strong>al</strong>gunos casos más graves que cuandoincide en adultos. El mantenimiento de la inflamacióncrónica de la mucosa (con o sin clínica) tendrá efectos deletéreossobre un organismo en crecimiento, además deaumentar el riesgo de una evolución tórpida de la enfermedad.En la actu<strong>al</strong>idad existe una clara tendencia autilizar terapias con un efecto reparador a nivel de la mucosa(nutrición enter<strong>al</strong> (1,2) , azatioprina, infliximab (3) ), frentea otros tratamientos cuyo efecto beneficioso sobre laclínica del paciente podría no corresponderse con un efectocurativo mucoso (esteroides (4) , mes<strong>al</strong>azina).La evolución prolongada comportará una mayor probabilidadde daños irreversibles, por lo que puede serde gran importancia el momento en que se inicia un tratamientoque consiga la curación de la mucosa. En niñosse ha podido comprobar que se obtiene una respuestamejor y más prolongada <strong>al</strong> IFX en la enfermedadde Crohn (EC) cuando se administra de forma precoz enel curso de la misma (5-7) , mientras que en adultos se haconstatado que, a largo plazo (2 años), la curación completade la mucosa se observa en el 75% de pacientesque inician el tratamiento de su enfermedad con IFX yazatioprina (AZA) frente <strong>al</strong> 25% de aquellos que siguenuna pauta clásica (corticoides, AZA) (8) , considerándoseestos resultados como una evidencia indirecta de que eltratamiento agresivo precoz puede conseguir una remisiónmás completa y disminuir la necesidad de otrostratamientos (9) .En la EC se ha demostrado que cuando se mantiene lacuración de la mucosa con el uso de Infliximab (IFX), seconsiguen un menor número de complicaciones y dehospit<strong>al</strong>izaciones (10) , sugiriendo la posibilidad de poder<strong>al</strong>terar la progresión de la enfermedad.El papel del IFX en el tratamiento de la <strong>EII</strong> pediátrica podríaconsiderarse bajo los siguientes supuestos:1. Debe utilizarse sólo cuando f<strong>al</strong>la el tratamiento “convencion<strong>al</strong>”.2. Como tratamiento “puente” esperando la respuestaa los inmunomoduladores (IMM) en pacientes córtico -dependientes/resistentes.3. Utilizarlo como tratamiento inici<strong>al</strong> para evitar el usode los corticoides (fundament<strong>al</strong>mente en pacientesadolescentes con retraso del desarrollo y Tanner I-IIcon escasas perspectivas de crecimiento). Con las opcionesterapéuticas que disponemos en la actu<strong>al</strong>idadpara la <strong>EII</strong> podemos, en muchas ocasiones, conseguiry mantener la remisión de nuestros pacientes evitandoel uso de corticoides.121 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
En este artículo pretendemos efectuar una revisión delos datos publicados hasta la actu<strong>al</strong>idad sobre la eficaciay seguridad de IFX en la EC y en la colitis ulcerosa(CU) pediátricas y la repercusión que su uso puede tenersobre el crecimiento de nuestros pacientes.Eficacia del infliximab en la enfermedadde Crohn pediátricaA pesar de que el primer paciente tratado con IFX fueuna niña de 13 años (11) afecta de EC grave, hasta el año2000 no aparece el primer estudio sobre el uso de IFXen niños. La mayoría de trabajos en los que se comunicasu uso pediátrico son retrospectivos y no controlados.Para v<strong>al</strong>orar la respuesta terapéutica en la EC utilizamosel Pediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI) queconstituye un índice v<strong>al</strong>idado para medir la gravedad dela enfermedad en niños que, en contraste con el CrohnDisease Activity Index, incluye el desarrollo pondo-estatur<strong>al</strong>y pone especi<strong>al</strong> énfasis en los parámetros de laboratoriode inflamación intestin<strong>al</strong> y menos en los síntomassubjetivos que puedan explicar el paciente y/o la familia(12,13) . Con una esc<strong>al</strong>a de 0 a 100 puntos, se consideraEC inactiva ≤10, leve de 11 a 30 y moderada/grave ≥30puntos. Se define remisión clínica un PCDAI ≤ a 10 puntos;respuesta clínica una disminución del PCDAI en 15 omás puntos y con una puntuación igu<strong>al</strong> o inferior a 30.El papel de IFX en el tratamiento de la EC pediátrico seha centrado en pacientes con enfermedad moderada/graveo fistulizante, córtico-resistente o dependientey que tampoco responde a tratamiento IMM. En pediatríase especula con la posibilidad de utilizarlo comotratamiento inici<strong>al</strong> para evitar el uso de los corticoidesy como “puente” para esperar el efecto de los IMM.Parece que IFX sería más potente en niños que en adultos,ya que muchos pacientes pediátricos parecen responder<strong>al</strong> IFX administrado de forma precoz en la evoluciónde la EC, con mantenimiento de la remisión duranteaños (14) .La eficacia del IFX en niños puede verse afectada porel tiempo de evolución de la enfermedad en el momentode su administración. En el trabajo de Kugathasanet <strong>al</strong> (6) se v<strong>al</strong>ora prospectivamente la respuestaa la administración de una dosis única de IFX en EC pediátricarefractaria, a corto y largo plazo, v<strong>al</strong>orando deforma separada lo que se considera como enfermedadprecoz (< de 2 años de evolución) de la tardía (> de 2años), en 15 pacientes de edades comprendidas entrelos 6 y 18 años (M 12,8). En 14/15 niños, el IFX produjouna respuesta rápida y espectacular. A las 10 semanas,10 de los 15 niños estaban en remisión y no existía ningunadiferencia en la respuesta entre ambos grupos. Ladiferencia en la duración de la respuesta clínica <strong>al</strong>canzóy mantuvo diferencias significativas a partir de las 32semanas: todos los pacientes del grupo tardío habíanperdido respuesta <strong>al</strong> IFX, mientras que el grupo precozla mantuvo en un 50% hasta la semana 52.En un trabajo similar de Lionetti et <strong>al</strong> (5) que incluye a 22pacientes con EC refractaria y/o fistulizante, la administraciónde IFX se efectúa a demanda. Los grupos de enfermedadprecoz/tardía corresponden en este estudio <strong>al</strong>os pacientes con menos/más de 1 año de evolución respectivamente(6 pacientes tienen una evolución menorde 1 año y los 16 restantes superior a este tiempo). A los4 meses existe una diferencia significativa en el PCDAIde ambos grupos (p
Revisiones Figura 2. Estudio REACH (15) : respuesta clínica y remisión a las 54 semanasde los pacientes respondedores en la semana 10.Figura 3. Respuesta clínica y remisión a las 10 semanas en los estudiosREACH y ACCENT 1.perdía la eficacia entre las semanas 8 a 12 (Figura 1). Estospacientes fueron considerados como no respondedorespara el resto del estudio. Para ev<strong>al</strong>uar el estadoclínico en la semana 54 no se tuvieron en cuenta los cambiosefectuados en el régimen de tratamiento. 24/112(21,4%) dejaron el estudio a lo largo del mismo (9 previoa la semana 10 y 15 tras la randomización). Los datosdemográficos bas<strong>al</strong>es y las características de la enfermedadfueron similares en ambos grupos.A las 10 semanas habían obtenido respuesta clínica el88,4% de los pacientes (99/112) y el 58,9% estaban en remisión(66/112), mientras que en la semana 54 (Figura 2),33/52 (63,5%) en el grupo q8 estaban en respuesta clínicay 29/52 (55,8%) en remisión, comparado con el 33,3%(17/51) y el 23,5% (12/51) respectivamente del grupo q12(p=0,002 y p
Tabla II. Series exclusivamente pediátricas ev<strong>al</strong>uando la eficacia de Infliximab en colitis ulcerosa (modificado de Gisbert et <strong>al</strong> (27) )Referencia N Actividad Indicación % Nº Infusiones IMM- Respuesta Tº Respuesta Tº(%) (%) IMM- dosis repetidas post corto (s) largo (m)pre inducción IFX plazo plazoIFX (%) (%)Eidelwein (17) 12 Moderada CD:8/12(67) 67 6 Si - Respuesta: 2 Respuesta 10,46/12 (50) CR:4/12(33) (media) 12/12 (100) 8/12(67)Grave 6/12 (50) Remisión Remisión9/12 (75) 9/12 (75)Mamula (19,20) 17 Leve 1/17 (6) CR 71 1 Si - Respuesta 0,3 Respuesta 9,5Moderada 14/17 (82) 10/16 (63)10/17 (59) RemisiónGrave 6/9 (66)6/17 (35)Russell (23) 14 Moderada CR 7/14 3 Si Si Remisión 2,6 Remisión 125 /14(36) (50) 8/14 (57) 8/14 (57)Grave9/14(64)Serrano (25) 3 - - 100 1-6 - - Respuesta - Respuesta 1,53/3 (100) 1/3 (33)McGinnis (21) 29 Grave CR - - - - 18/29 (62) 4 Respuesta 1229/29 (100) 5/29Oliva (22) 5 Moderada-grave - 3/5 (60) 1 Si - Respuesta 2 - -5/5 (100)Remisión2/5 (40)Todos los estudios son retrospectivos, no controlados. Todos utilizan dosis de 5 mg/kg.CD: corticodependiente; CR: córtico-resistente; %IMM-preIFX -postIFX: inmunomoduladores iniciados antes o después del inicio de IFX; Respuesta a cortoplazo: respuesta (ya sea parci<strong>al</strong> o completa) y remisión (sólo respuesta completa) en el primer control; Respuesta a largo plazo: respuesta (ya sea parci<strong>al</strong> ocompleta) y remisión (sólo respuesta completa) en el último control; Tº(s): tiempo en semanas en que se ev<strong>al</strong>úa respuesta a corto plazo; Tº(m): tiempo en mesescuando se ev<strong>al</strong>úa la respuesta a largo plazo.lo que se considera respuesta a corto y largo plazo. Tampocoexiste consenso en las pautas de administración,tanto en la fase de inducción como en la de mantenimientoni en el tratamiento concomitante con IMM.Recordar que ACT1 y ACT2 muestran un claro beneficiodel uso de IFX en pacientes adultos con CU moderadasevera(26) : la respuesta clínica a las 8 semanas fue del 29-37% en el grupo placebo versus el 64-69% del grupocon IFX (p
Revisionesposteriormente a 12 semanas, con interrupción posterioren ausencia de recaída clínica. En este estudio, conun seguimiento de 10 meses (rango 1-52) tras la últimainfusión de IFX, se mantiene la remisión en todos los pacientesen que se pudo interrumpir el IFX siguiendo lapauta descrita (80% de los respondedores). A largo plazo,el 75% de los pacientes agudamente enfermos (debutcórtico-resistente o enfermo crónico no córtico-dependientecon brote agudo) mantuvieron la respuestafrente <strong>al</strong> 25% de los considerados crónicamente enfermos(córtico-dependientes). Destacar que todos los pacientesmantuvieron tratamiento IMM durante y tras eltratamiento con IFX. Estos resultados concuerdan conlos efectuados en pacientes adultos en los que el 83%de los no córtico-dependientes mejoran con IFX frentea sólo el 33% de los pacientes córtico-dependientes (29) .Son necesarios trabajos prospectivos, controlados, <strong>al</strong>ea -torios a largo plazo, con un número adecuado de pacientespara poder asegurar la utilidad del IFX en la CUpediátrica. De todas formas, por los datos disponibles ydada la similitud de los resultados de su uso en la EC, noes descabellado pensar que la respuesta será similar <strong>al</strong>a h<strong>al</strong>lada en los estudios ACT1 y ACT2.Así pues, IFX parece ser efectivo en el tratamiento de laCU pediátrica <strong>al</strong> igu<strong>al</strong> que en los pacientes adultos.Seguridad del infliximab en la enfermedadinflamatoria pediátricaLas reacciones infusion<strong>al</strong>es (RIs) agudas o retardadas publicadasen niños son similares a las de los adultos y <strong>al</strong>as referidas por el mismo fabricante. Los datos recopiladosde la literatura pediátrica ofrecen un porcentajede un 16,8% de RIs, el 93,8% de las cu<strong>al</strong>es son de carácteragudo y sólo un 7% retardadas.Es importante señ<strong>al</strong>ar que se considera como RIs agudacu<strong>al</strong>quier evento que tenga lugar durante la infusión otras 2 horas de la misma. La mayoría de las RIs se producena partir de la 2ª-3ª infusión. Cuando sólo se consideraRIs <strong>al</strong> evento que precisa asistencia facultativa, lafrecuencia de los mismos disminuye significativamente(30) . Las RIs agudas son en su mayor parte fáciles de tratarmediante la r<strong>al</strong>entización de la perfusión y la administraciónde antihistamínicos y esteroides (31) . Las crónicas(o reacciones afines a la enfermedad del suero) setratan con dosis <strong>al</strong>tas de corticoides durante 4-7 días yprecisan profilaxis, ante nuevas infusiones, con corticoidesdesde 48 horas antes hasta los 5-7 días posterioresa la misma.Se consideran factores predictivos para RIs los siguientes:1) que el paciente sea niña, 2) que haya tenido unaRIs previa y 3) que lleve menos de 4 meses con tratamientoinmunomodulador.La premedicación profiláctica, justo antes de cada infusión,permite disminuir el número de reacciones una vezque estas ya se han presentado con anterioridad. Tambiénse ha sugerido que su uso desde antes de la primerainfusión podría prevenir la aparición de RIs y que,en pacientes adultos, el uso concomitante de inmunomoduladoreso la administración pautada, en vez de esporádica,de IFX disminuye el número de RIs.El trabajo de Jacobstein et <strong>al</strong> (32) , único estudio pediátricoque considera estas circunstancias con un númeroadecuado de pacientes (n = 243) demostró que no seaprecia ningún beneficio en la prevención de las reaccionesinfusion<strong>al</strong>es con el uso de la premedicación antesde que aparezca la primera RI. En este estudio no seapreciaron beneficios en la prevención de las RIs con eluso concomitante de inmunomoduladores, ni se observarondiferencias entre pacientes con pauta de tratamientode mantenimiento reglada o esporádica. Destacarademás que un 7% de RIs aparecieron en la primeraadministración del IFX, por lo que también existeun efecto placebo en la presentación de las mimas.Al igu<strong>al</strong> que en los adultos, se han descrito infeccionesasociadas <strong>al</strong> uso de IFX en pediatría. Las infecciones respiratoriasno graves son las más frecuentes y tambiénse ha descrito la presentación de herpes zoster, tiña, sepsispor catéter, un caso de meningitis por listeria, infeccionesmenores y un f<strong>al</strong>lecimiento por sepsis (pacientem<strong>al</strong>nutrido, que había sido sometido a múltiples intervencionesquirúrgicas, con leucopenia por el uso de azatioprinay con absceso abdomin<strong>al</strong>). No se han descritoreactivaciones de tuberculosis ni de hepatitis B en pacientespediátricos. Nuestra recomendación es efectuarun estudio dirigido a la tuberculosis (interrogatorio, PPDy radiografía de tórax), así como serología para virus Ben todos los pacientes afectos de <strong>EII</strong> antes de iniciar cu<strong>al</strong>quiertratamiento inmunomodulador y que pueda sercandidato <strong>al</strong> uso de IFX.Uno de los aspectos no resueltos con el uso de IFX sonlas consecuencias a largo plazo que su uso puede comportarpara el paciente. El desarrollo de patología neoplásicaconstituye una preocupación para los clínicos queusan esta medicación en sus pacientes. El riesgo relacionadocon la <strong>EII</strong> de desarrollar un linfoma no está aumentado,pero sigue en controversia si el uso de IMMconvencion<strong>al</strong>es comporta un aumento de las posibilidadesde desarrollarlo en esta patología.El linfoma hepato-esplénico de células T (HSTCL) es raro(unos 100 casos publicados). Teniendo en cuenta que 8de ellos están asociados con el uso de IFX (33,34) , pareceríaque los pacientes que usan esta medicación tienen unriesgo más elevado de desarrollar este tipo de linfoma,fundament<strong>al</strong>mente en pacientes jóvenes (todos los pacientesafectos tenían menos de 31 años), aunque no seha establecido un papel primario o exclusivo del IFX enla patogenia del HSTCL asociado a la enfermedad inflamatoriaintestin<strong>al</strong>. En todos los casos se trataba depacientes jóvenes afectos de EC o de CU (1 caso) que recibíanAZA o mercaptopurina (MP) concomitantementea la administración del IFX, aunque también se hanpublicado casos de este tipo de linfoma asociados <strong>al</strong> usoaislado de AZA o de MP (35,36) .Los grupos de trabajo, fundament<strong>al</strong>mente pediátricos,recomiendan limitar el uso conjunto de inmunomoduladorese IFX a un período no superior a 6 meses, ba-125 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
sándose en recientes trabajos sobre la el escaso beneficioque reporta a los pacientes en tratamiento de mantenimientocon IFX seguir con los inmunomoduladorespara prevenir recaídas precoces (37,38) .Es conocido que IFX puede empeorar la insuficiencia cardíacacongestiva. Recientemente (39) se han publicado losresultados preliminares de un estudio que ev<strong>al</strong>úa la funcióncardíaca (ecocardiografía y ECG) durante el tratamientocon IFX en 12 pacientes pediátricos afectos de <strong>EII</strong>(9 EC y 3 CU). Se aprecia afectación cardíaca en 7 de ellos:2 mostraron un patrón ecocardiográfico dilatativo y 5un patrón hipertrófico sept<strong>al</strong>, con una correlación positivaentre la dispersión QT y el diámetro ventricular izquierdosistólico y diastólico. Todo ello sugiere un riesgoaumentado de desarrollar arritmias cardíacas. Deberánefectuarse estudios más amplios para decidir la necesidadde controlar la función y la estructura cardíacasen los pacientes sometidos a tratamiento con IFX.Recientemente se ha publicado el caso de un paciente de16 años afecto de EC que después de la 2ª infusión de IFXpresentó un cuadro septicémico. Su cuadro clínico se deterioróy a los 3 meses su RNM mostró cambios relacionadoscon una leucoencef<strong>al</strong>opatía multifoc<strong>al</strong> progresiva.No se evidenciaron h<strong>al</strong>lazgos específicos en la biopsia yno se encontró ningún agente infeccioso. Los síntomasneurológicos desaparecieron y las lesiones cerebr<strong>al</strong>es senorm<strong>al</strong>izaron a los 6 meses de interrumpir el IFX (40) .Enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> y crecimientoLa afectación del desarrollo (pondo-estatur<strong>al</strong> y puber<strong>al</strong>),sobre todo en la EC, constituye uno de los aspectospeculiares que tiene la <strong>EII</strong> pediátrica. Puede estar presenteen el momento del diagnóstico o más adelante,como consecuencia del tratamiento o de la m<strong>al</strong>a evoluciónclínica (41,42) . Si no es tratado antes de la pubertadpuede llegar a ser irreversible. El 25% de los pacientesadultos con EC que debutaron en la infancia tienen unat<strong>al</strong>la por debajo de 5º percentil comparado con el 10%de las CU (43) .En el momento del diagnóstico, el 88% de niños con ECpresentan una disminución en su velocidad de crecimiento(44) y en un 33% se puede comprobar un descensoen el percentil de t<strong>al</strong>la (45) . Es importante consideraren este contexto el efecto deletéreo que el uso de loscorticoides tiene sobre el crecimiento. La pubertad sueleestar retrasada (46) y es más prolongada en pacientescon EC en los que prácticamente nunca se consigue unaremisión de la enfermedad o que tienen frecuentes recaídasen el período prepuber<strong>al</strong>. En un estudio de niñascuya enfermedad debutó justo antes de la pubertad, lamenarquia tuvo lugar a los 16 años o más tarde en el73% de ellas (47) . La inducción de la remisión clínica sueleasociarse <strong>al</strong> inicio de la pubertad.Figura 4 . Eje hormona crecimiento – insuline-like growth factor.Eje hormona del crecimiento/insulin-like growth factorLas acciones somatotropas de la hormona de crecimiento(GH) se llevan a cabo por sí misma y a través de la producciónde otros factores de crecimiento, los denominadosinsulin-like growth factor-I y II (IGF-I, -II). La síntesisde estos factores se efectúa fundament<strong>al</strong>mente enel hígado (efectos sistémicos) pero también a nivel loc<strong>al</strong>(efectos paracrinos /autocrinos). Los IGFs circulan unidosa una de las seis proteínas transportadoras, conocidascomo insulin-like growth factor binding protein(IGFBP-1 a -6) (Figura 4). La biodisponibilidad a nivel tisularde los IGFs depende, en gran parte, de las concentracionesde los diferentes tipos de IGFBP. En gener<strong>al</strong>,la IGFBP-3 potencia la acción del IGF, mientras quelas IGFBP-1 y -2 las inhiben (48) ; los niveles <strong>al</strong>tos de IGFBP-2 se asocian con retardo del crecimiento (49) .La GH aumenta los niveles de IGF-1 y de IGFBP-3 y disminuyelos de la IGFBP-2. La integridad de este ejeGH/IGF-1 es importante para un crecimiento norm<strong>al</strong>.La m<strong>al</strong>nutrición y las citoquinas pro-inflamatorias actúande forma negativa sobre el eje descrito (Figura 4).Los niveles de IGF-I disminuyen en la m<strong>al</strong>nutrición y nose norm<strong>al</strong>izan con la GH. La IL-6, el TNF-α y la IL-1β disminuyenla síntesis de IGF-1 actuando sobre los receptoreshepáticos a la GH (50) independientemente del estadonutricion<strong>al</strong>; además, los niveles de IGF-1 se correlacionannegativamente con los niveles de PCR y VSG,mientras que la IGFBP-2 muestra una correlación positivacon la VSG, la IL-6 y la IL-1β (51) .En adultos (52) se ha comprobado que la inflamación gastrointestin<strong>al</strong>(independiente de la causa) produce unadisminución de las concentraciones de IGF-I y de IGFBP-3 y un aumento de las IGFBP-2 y -1 con niveles norm<strong>al</strong>esde GH; todo ello traduce la existencia de una resistenciaperiférica a la GH. Se han obtenido los mismosresultados (53,54) en pacientes pediátricos afectos de EC ode CU en actividad. Tras la inducción de la remisión estosv<strong>al</strong>ores retornan a la norm<strong>al</strong>idad.Infliximab y eje GH/IGF-1Vespasiano et <strong>al</strong> (55) estudian el efecto de IFX sobre el ejeGH/IGF-1 en 14 pacientes adultos afectos de EC y de CUtratados con 3 dosis (0,2 y 6 semanas) y dos dosis más demantenimiento cada 8 semanas. Los resultados muestran126 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Revisionesque tras la 2ª dosis de IFX se revierte la resistencia periféricaa la GH, evidenciada por el aumento significativode IGF-1 y de IGFBP-3 previamente disminuidos, pero queestos v<strong>al</strong>ores vuelven a la situación bas<strong>al</strong> entre las dosdosis de mantenimiento. Probablemente, como consecuenciade la supresión de los mediadores inflamatoriosresponsables del bloqueo a nivel hepático del eje GH/IGF-I, IFX revierte la resistencia periférica a la GH observadaen la <strong>EII</strong> activa, pero el eje restaurado vuelve a empeorartras los interv<strong>al</strong>os entre las dosis de mantenimiento,lo cu<strong>al</strong> podría interpretarse como una reactivación subclínicade la inflamación de la mucosa.Figura 5. Estudio REACH (15) : incremento en el z-score de t<strong>al</strong>la (cambioen la M respecto el bas<strong>al</strong>; z-score bas<strong>al</strong> de -1,6).Tabla III. Medidas antropométricas y PCDAI* bas<strong>al</strong> y tras 6meses de tratamiento con Infliximab (modificado deBorelli (56)Pacientes con pauta de mantenimientobas<strong>al</strong> a los 6 meses pz-score peso - 0,67 ± 0,43 - 0,26 ± 0,49
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Revisiones37. Van Assche G, D’Haens G, Baert F, Vermeire S, Noman M, Asnong K, BuenoM, Rutgeerts P. The Clinic<strong>al</strong> Outcome of Maintenance Therapy WithInfliximab for Lumin<strong>al</strong> Crohn’s Disease Is Not Affected By ConcomitantImmunosuppressives: Results of a Multicenter Randomized InfliximabMaintenance/immunosuppressives Discontinuation (imid) Tri<strong>al</strong>. Gastroenterology2005: 128: A2638. Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S. Review article: Infliximab therapyfor inflammatory bowel disease—seven years on. Aliment Pharmacol Ther.2006 15;23:451-63.39. Barbato M, Curione M, Viola F, Versacci P, Parisi F, Amato S, Cucchiara S.Cardiac involvement in children with IBD during infliximab therapy. InflammBowel Dis. 2006;12:828-9.40. Kolho KL, Ruuska T, Savilahti E. Severe adverse reactions to infliximab therapyare common in young children with inflammatory bowel disease.Acta Paediatr. 2007;96:128-30.41. Mamula P, Markowitz JE, B<strong>al</strong>dassano RN. Inflammatory bowel disease inearly childhood and adolescence: speci<strong>al</strong> considerations. GastroenterolClin North Am. 2003;32:967-95.42. Fish D, Kugathasan S. Inflammatory bowel disease. Adolesc Med Clin.2004;15:67-9043. Markowitz J, Grancher K, Rosa J, Aiges H, Daum F. Growth failure in pediatricinflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr.1993;16:373-80.44. Kanof ME, Lake AM, Bayless TM. Decreased height velocity in childrenand adolescents before the diagnosis of Crohn’s disease. Gastroenterology.1988; 95:1523-7.45. Kirschner BS. Permanent growth failure in pediatric inflammatory boweldisease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1993; 16:368-9.46. Brain CE, Savage MO. Growth and puberty in chronic inflammatory boweldisease. Baillieres Clin Gastroenterol. 1994; 8:83-100.47. Ferguson A. Ulcerative colitis and Crohn’s disease. BMJ. 1994; 309:355-6.48. Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their binding proteins:biologic<strong>al</strong> actions. Endocr Rev. 1995;16:3-34.49. Hoeflich A, Wu M, Mohan S, Foll J, Wanke R, Froehlich T, Arnold GJ, LahmH, Kolb HJ, Wolf E. Overexpression of insulin-like growth factor-bindingprotein-2 in transgenic mice reduces postnat<strong>al</strong> body weight gain. Endocrinology.1999;140:5488-96.50. Thissen JP, Verniers J. Inhibition by interleukin-1 beta and tumor necrosisfactor-<strong>al</strong>pha of the insulin-like growth factor I messenger ribonucleic acidresponse to growth hormone in rat hepatocyte primary culture. Endocrinology.1997;138:1078-84.51. Street ME, de’Angelis G, Camacho-Hubner C, Giovannelli G, Ziveri MA,Bacchini PL, Bernasconi S, Sansebastiano G, Savage MO. Relationshipsbetween serum IGF-1, IGFBP-2, interleukin-1beta and interleukin-6 in inflammatorybowel disease. Horm Res. 2004;61:159-64.52. Baricevic I, Jones DR, Nikolic JA, Nedic O. Gastrointestin<strong>al</strong> inflammation andthe circulating IGF system in humans. Horm Metab Res. 2006;38:22-7.53. Corkins MR, Gohil AD, Fitzger<strong>al</strong>d JF. The insulin-like growth factor axis inchildren with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2003 ; 36:228-34.54. Wilson DM, Killen JD, Hammer LD, Litt IF, Vosti C, Miner B, Hayward C,Taylor CB. Insulin-like growth factor-I as a reflection of body composition,nutrition, and puberty in sixth and seventh grade girls. J Clin EndocrinolMetab. 1991;73:907-12.55. Vespasiani Gentilucci U, Caviglia R, Picardi A, Carotti S, Ribolsi M, G<strong>al</strong>atoG, Petitti T, Afeltra A, Cic<strong>al</strong>a M. Infliximab reverses growth hormone resistanceassociated with inflammatory bowel disease. Aliment PharmacolTher. 2005; 21:1063-71. Erratum in: Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:1398.56. Borrelli O, Bascietto C, Viola F, Bueno de Mesquita M, Barbato M, ManciniV, Bosco S, Cucchiara S. Infliximab he<strong>al</strong>s intestin<strong>al</strong> inflammatory lesionsand restores growth in children with Crohn’s disease. Dig Liver Dis.2004;36:342-7.57. W<strong>al</strong>ters TD, Gilman AR, Griffiths AM. Linear growth improves during infliximabtherapy in children with chronic<strong>al</strong>ly active severe Crohn’s disease.Inflamm Bowel Dis. 2006 Dec 19; [Epub ahead of print]58. Caprilli R, Gassull MA, Escher JC, Moser G, Munkholm P, Forbes A,Hommes DW, Lochs H, Angelucci E, Cocco A, Vucelic B, HildebrandH, Kolacek S, Riis L, Lukas M, de Franchis R, Hamilton M, JantschekG, Michetti P, O’Morain C, Anwar MM, Freitas JL, Mouzas IA, BaertF, Mitchell R, Hawkey CJ; European Crohn’s and Colitis Organisation.European evidence based consensus on the diagnosis and managementof Crohn’s disease: speci<strong>al</strong> situations. Gut. 2006;55 Suppl1:i36-58.129 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
PUBLICACIONES ESPAÑOLASEN REVISTAS INTERNACIONALESE. Domènech Morr<strong>al</strong>Hospit<strong>al</strong> Universitari Germans Trias i Pujol. Bad<strong>al</strong>ona. EspañaEfficacy and safety of short-term ad<strong>al</strong>imumab treatment in patientswith active Crohn’s disease who lost response or showedintolerance to infliximab: a prospective, open-label, multicentre tri<strong>al</strong>Eficacia y seguridad a corto plazo del tratamiento con ad<strong>al</strong>imumab en pacientescon enfermedad de Crohn activa que presentaron intolerancia o pérdida derespuesta inici<strong>al</strong> a infliximab: estudio prospectivo, abierto y multicéntricoHinojosa J, Gomollón F, García S, Bastida G, Cabriada JL, Saro C, Ceb<strong>al</strong>los D,Peñate M, Gassull MAAlimentary Pharmacology & Therapeutics 2007; 25: 409-18.Hospit<strong>al</strong> de Sagunto. V<strong>al</strong>encia. EspañaResumenEstudio prospectivo, multicéntrico, abierto y observacion<strong>al</strong>, sobre la eficacia y seguridad a corto plazo de la administración dead<strong>al</strong>imumab por vía subcutánea en pacientes con enfermedad de Crohn activa lumin<strong>al</strong> y/o perian<strong>al</strong> con antecedente de intoleranciao pérdida de respuesta a infliximab. El estudio, que se basó en la observación prospectiva de los pacientes que reuníanlos criterios citados y a los que se trató en programa de uso de compasivo de ad<strong>al</strong>imumab, demostró tasas de remisión yrespuesta clínica a corto plazo (4 semanas) comparables a las obtenidas en estudios controlados sobre pacientes “naïve” deagentes anti-TNF.SummaryProspective, open-label, multicentre, observation<strong>al</strong> study ev<strong>al</strong>uating the short-term efficacy and safety of subcutaneously administeredad<strong>al</strong>imumab in patients with active lumin<strong>al</strong> and/or perian<strong>al</strong> Crohn’s disease who lost response or were intolerant ofinfliximab. The study, that was based on a prospective follow-up of those patients who met the above mentioned criteria andthat were treated on a compassionate use of ad<strong>al</strong>imumab, showed short-term (4 weeks) remission and response rates comparableto those obtained in RCTs in naïve anti-TNF patients.P<strong>al</strong>abras clave: enfermedad de Crohn, ad<strong>al</strong>imumab, perian<strong>al</strong>, infliximab, intolerancia, pérdida de respuestaKeywords: Crohn’s disease, ad<strong>al</strong>imumab, perian<strong>al</strong>, infliximab, intolerance, loss of responseComentarioLa irrupción de los agentes biológicos ha marcado un antesy un después en el manejo de la enfermedad inflamatoriaintestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>). Aunque todavía desconocemos sila administración de estos fármacos consigue cambiar deuna forma significativa la historia natur<strong>al</strong> de la enfermedad(como sí ocurre en el caso de la artritis reumatoide),no cabe duda que la disponibilidad de infliximab (IFX)-el único agente biológico aprobado para el uso terapéuticoen la <strong>EII</strong> hasta el momento- ha significado poderofrecer una <strong>al</strong>ternativa terapéutica distinta a la cirugíaen una proporción considerable de pacientes. Sin embargo,<strong>al</strong>rededor del 10-30% de los pacientes tratadosno pueden beneficiarse de la administración de IFX a largoplazo debido <strong>al</strong> desarrollo de anticuerpos contra elpropio fármaco que determinan la aparición de reaccionesagudas a la infusión y/o la pérdida de la respuesta inici<strong>al</strong>a IFX. En estos casos, el cambio a otro agente biológicopodría ser de utilidad, si bien existen escasos datosrelacionados con la eficacia y seguridad de ad<strong>al</strong>imumaby certolizumab (los dos agentes anti-TNF todavía no aprobadospara el tratamiento de la <strong>EII</strong>, pero sí disponibles enforma de uso compasivo para el tratamiento de la enfermedadde Crohn) en estas circunstancias.El Dr. Joaquín Hinojosa lideró una iniciativa en el senode GETECCU que tuvo como objetivo fundament<strong>al</strong> eva-130 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
luar la eficacia y la seguridad de ad<strong>al</strong>imumab en pacientescon enfermedad de Crohn que habían presentado intolerancia(en forma de reacciones agudas o retardadas)y/o pérdida de respuesta inici<strong>al</strong> a IFX. El tratamiento seadministraba en el contexto de un programa de uso compasivoconvencion<strong>al</strong>, si bien los pacientes eran seguidosde forma prospectiva y los criterios de remisión y respuestase preestablecieron antes del inicio del estudio.La indicación del tratamiento podía ser enfermedad lumin<strong>al</strong>activa, enfermedad perian<strong>al</strong> activa o ambas. En miopinión, el diseño del estudio cuenta con dos grandesaciertos. En primer lugar, los criterios utilizados para definirremisión y respuesta. Si bien los criterios de remisiónfueron los habitu<strong>al</strong>es (CDAI 50% de las fístulas (perian<strong>al</strong>). Además, en elcaso de la afectación perian<strong>al</strong>, se c<strong>al</strong>culó el PDAI en cadavisita. Este aspecto, aunque podría parecer irrelevante,permite la comparación de los resultados con los obtenidosen otros estudios y con distintos agentes anti-TNF.En segundo lugar, el diseño del estudio acertó <strong>al</strong> utilizarla pauta de inducción y mantenimiento que se mostrómás eficaz en el estudio CLASSIC-I, con dosis de 160/80mg a las semanas 0 y 2, siguiendo con mantenimiento40 mg/2 semanas durante 1 año.Los resultados del estudio han supuesto diversas comunicacionesor<strong>al</strong>es del grupo GETECCU tanto en congresosnacion<strong>al</strong>es como internacion<strong>al</strong>es (UEGW, DDW).El artículo que aquí se comenta incluye únicamentelos resultados a corto plazo (es decir, en la inducción)ev<strong>al</strong>uados en la semana 4 (tras la administración de 2dosis) obtenidos en el tot<strong>al</strong> de los 50 pacientes incluidos(52% lumin<strong>al</strong>, 24% perian<strong>al</strong>, 20% lumin<strong>al</strong> + perian<strong>al</strong>).En enfermedad lumin<strong>al</strong> se obtuvo remisión en el 42% yrespuesta en el 75% y 83% según se ev<strong>al</strong>uase por reducciónen 100 o 70 puntos. En el caso de la enfermedadperian<strong>al</strong>, la remisión se obtuvo en el 23%, con un41% de respuesta. Sólo en 1 paciente debió retirarse eltratamiento debido <strong>al</strong> desarrollo de efectos adversos.Aunque el estudio, t<strong>al</strong> como los autores reconocen enla discusión de los resultados, se ve limitado por el diseñoabierto y el reducido número de pacientes incluidos,aporta sin ninguna duda datos sólidos en cuanto <strong>al</strong>a eficacia de ad<strong>al</strong>imumab incluso en pacientes en losque no es posible tratar con IFX, obteniéndose tasas derespuesta similares a las obtenidas en pacientes “naïve”de agentes anti-TNF. Además, aporta resultados de eficaciaen enfermedad perian<strong>al</strong>, suponiendo por ahora laserie más importante <strong>al</strong> respecto.Desde aquí animamos a los autores a seguir en iniciativascomo ésta que consolidan a GETECCU como grupode investigación y esperamos que los resultados a largoplazo del mismo estudio puedan ser también publicadosen una revista del impacto de AP&T.E.D.Combined type-1 plasminogen activator inhibitor and NOD2/CARD15 genotyping predicts complicated Crohn’s diseasebehaviourEl genotipado combinado del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1y del NOD2/CARD15 predicen el desarrollo de enfermedad de CrohncomplicadaÁlvarez-Lobos M, Arostegui JI, Sans M, Tassies D, Piu J, Reverter JC, Piqué JM,Yagüe J, Panés JAlimentary Pharmacology & Therapeutics 2007; 25: 429-40.Hospit<strong>al</strong> Clínic i Provinci<strong>al</strong>. Barcelona. EspañaResumenEstudio efectuado sobre 170 pacientes afectos de enfermedad de Crohn en el que se ev<strong>al</strong>úa la relación entre las variantes delgen NOD2/CARD15, los polimorfismos del gen del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 y las combinaciones de amboscon el desarrollo evolutivo o presentación inici<strong>al</strong> de fenotipo estenosante y penetrante de la enfermedad. El estudio h<strong>al</strong>laque el genotipo 4G/4G del PAI-1 es un factor predictivo independiente de complicaciones penetrantes de la enfermedad (perian<strong>al</strong>y/o intraabdomin<strong>al</strong>), mientras que las variantes del NOD2 se asocian <strong>al</strong> desarrollo de estenosis (con o sin fístulas) únicamentecuando se presentan de forma simultánea <strong>al</strong> genotipo 4G/4G del PAI-1.131 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
SummaryStudy in 170 Crohn’s disease patients ev<strong>al</strong>uating the relationship between genetic variants of NOD2/CARD15, the polimorphismsof type-1 plasminogen activator inhibitor, and their combinations and the initi<strong>al</strong> or evolutive presentation of stenosingand/or fistulizing phenotypes of the disease. The study shows that 4G/4G genotype of PAI-1 is the only genetic factor associatedto fistulizing complications (perian<strong>al</strong> and/or intraabdomin<strong>al</strong>) of the disease, whereas NOD2 is associated to stenosing phenotypeonly in those patients who <strong>al</strong>so carry the 4G/4G genotype of PAI-1.P<strong>al</strong>abras clave: enfermedad de Crohn, patrón de enfermedad, NOD2, PAI-1, evolución clínica, genéticaKeywords: Crohn’s disease, disease behaviour, NOD2, PAI-1, clinic<strong>al</strong> outcome, geneticsComentarioDesde la constatación de la existencia de genes de susceptibilidadpara el desarrollo de la enfermedad deCrohn, diversos estudios han ev<strong>al</strong>uado la asociación entreel genotipo (fundament<strong>al</strong>mente en relación a las variantesdel gen NOD2) y distintas manifestaciones fenotípicasde la enfermedad. Los resultados obtenidoshasta ahora apoyan la asociación entre variantes del genNOD2 y la afectación ile<strong>al</strong>; aunque <strong>al</strong>gunos estudios coincidenen atribuir a estas mutaciones una asociación <strong>al</strong>fenotipo estenosante de la enfermedad, otros estudioshan obtenido resultados contrarios. De hecho, esta asociaciónno se ha podido confirmar en un metaanálisispublicado recientemente (Economou M, et <strong>al</strong>. Am J Gastroenterol2004). Por otra parte, <strong>al</strong>gunos estudios ya handemostrado la trascendencia que pueden implicar lasinteracciones entre distintos genes, como el efecto aditivosobre la respuesta a infliximab, de los polimorfismosde distintas proteínas que intervienen en los mecanismosde apoptosis (Hlavaty T, et <strong>al</strong>. Inflamm BowelDis 2007).El grupo del Hospit<strong>al</strong> Clínic de Barcelona publicó hacepocos años un estudio en el cu<strong>al</strong> se asociaba el desarrollode complicaciones perforantes con el genotipo 4G/4Gdel gen del inhibidor del activador del plasminógenotipo 1 (PAI-1) (Sans M, et <strong>al</strong>. Aliment Pharmacol Ther2003). Basados en los hipotéticos efectos patogénicosque podrían presentar los individuos portadores de estegenotipo (mayor riesgo de microtrombos y, por tanto,mayor predisposición de fenómenos de isquemia, úlcerasprofundas y fístulas, a la vez de un potenci<strong>al</strong> profibróticodebido a una menor degradación del colágeno),los autores se plantearon ev<strong>al</strong>uar la existencia de interaccionesgen-gen.Para ello determinaron las 3 mutaciones más conocidasdel gen NOD2/CARD15 así como el genotipo del PAI-1en una serie de 170 pacientes con enfermedad de Crohny 186 controles sanos (donantes de sangre) pareados segúnedad y sexo. Se registraron distintas variables clínicas(especi<strong>al</strong>mente relacionadas con el fenotipo –loc<strong>al</strong>izacióny patrón- de la enfermedad) tanto en el momentodel diagnóstico, como durante el seguimiento.Un aspecto interesante del estudio reside en la distinciónque los autores re<strong>al</strong>izaron del fenotipo de la enfermedadsegún la clásica clasificación de Viena (dondeel patrón penetrante “anula” la posibilidad de clasificar<strong>al</strong> paciente como estenosante) y la clasificación “noexcluyente”en la que un mismo paciente podía considerarsecomo de patrón fistulizante y estenosante si reuní<strong>al</strong>as condiciones necesarias. Esto permitió clasificar a28 pacientes (16% de la serie) como afectos de patrónestenosante, que no lo habrían sido con la clasificaciónde Viena.T<strong>al</strong> como se esperaba, la frecuencia de variantes delNOD2 resultó más <strong>al</strong>ta entre pacientes que controles,siendo esta diferencia mucho más acusada cuando sean<strong>al</strong>izaba la frecuencia de homocigotos o heterocigotoscompuestos. También esperada fue la igu<strong>al</strong>dad entrepacientes y controles en cuanto a la frecuencia delgenotipo 4G/4G del PAI-1. En el análisis del grupo de pacientes,en el momento del diagnóstico sólo la loc<strong>al</strong>izaciónile<strong>al</strong> se asoció a las variantes NOD2, sin que ningunaotra variable clínica o fenotípica se asociase a ningúngenotipo determinado. Durante el seguimiento, <strong>al</strong>rededorde un 30% de los pacientes que en el momentodel diagnóstico presentaban un patrón inflamatoriopuro presentaron complicaciones penetrantes (princip<strong>al</strong>mente)o estenosis. Teniendo en cuenta la evolucióndel patrón durante el seguimiento, el genotipo 4G/4Gdel PAI-1 se asoció de forma significativa <strong>al</strong> patrón penetrante(tanto ev<strong>al</strong>uado de forma glob<strong>al</strong> como en susformas perian<strong>al</strong> / intraabdomin<strong>al</strong> de forma separada).Sin embargo, las variantes NOD2 no se asociaron <strong>al</strong> patrónestenosante, y sólo cuando se ev<strong>al</strong>uó según la clasificación“no-excluyente” existió una tendencia no significativaentre ambas. De hecho, el análisis estadísticoobjetivó que el sexo masculino y el genotipo 4G/4G constituíanlos únicos factores predictivos independientesde desarrollo de patrón penetrante. Por otra parte, l<strong>al</strong>oc<strong>al</strong>ización ile<strong>al</strong> y la ausencia de afectación cólica fueronlas únicas variables asociadas <strong>al</strong> desarrollo de patrónestenosante en el análisis univariante, siendo la ausenciade afectación cólica el único factor predictivo independientede estas complicaciones. En este caso, lautilización de la clasificación “no-excluyente” cambiabael resultado del análisis, de forma que la afectaciónile<strong>al</strong> y la existencia conjunta de variantes NOD2 y genotipo4G/4G se erigían como factores predictivos independientes.Los resultados obtenidos apoyan las interacciones gengen(en este caso concreto entre NOD2 y PAI-1) y, segúnhipotetizan los propios autores, podrían explicar132 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>eslos resultados dispares obtenidos hasta ahora en cuanto<strong>al</strong> papel del NOD2 y el desarrollo de estenosis. Eneste sentido, los autores proponen que el patrón estenosantese desarrollaría de forma más precoz y másfrecuente en individuos portadores de variantes NOD2que, además, presentasen genotipo 4G/4G del PAI-1.No cabe duda del interés que despiertan los resultadoscomunicados, si bien deberían confirmarse en seriesmás amplias y con un mayor tiempo de evoluciónde la enfermedad (que se situó en 7±6 años, medianade 6 años).E.D.Low colectomy rates in ulcerative colitis in an unselectedEuropean cohort followed for 10 yearsBaja tasa de colectomía en colitis ulcerosa en una cohorte europea noseleccionada seguida durante 10 añosHoie O, Wolters FL, Iris L, Bernklev T, Aamodt G, Clofent J*, Tsianos E, Beltrami M,Odes S, Munkholm P, Vatn M, Stockbrügger RW, Moum B.Gastroenterology 2007; 132: 507-15.European Collaborative Study Group of Inflammatory Bowel Disease.*Hospit<strong>al</strong> de VigoResumenEstudio observacion<strong>al</strong> con datos prospectivos y retrospectivos sobre la necesidad de colectomía tras 10 años de seguimientoen una cohorte incidente de corte poblacion<strong>al</strong> de pacientes diagnosticados de colitis ulcerosa en 9 centros europeos (6 sureuropeos–2 It<strong>al</strong>ia, 2 Grecia, 1 Israel, 1 España- y 3 norteuropeos –1 Dinamarca, 1 Noruega, 1 Holanda-). La tasa de colectomíaes inferior a la descrita en estudios previos y depende de la extensión de la enfermedad y el país de residencia.SummaryObservation<strong>al</strong> study with prospective and retrospective data de<strong>al</strong>ing with colectomy requirements after 10 years of follow-upin a poblation<strong>al</strong> inception cohort of patients diagnosed of ulcerative colitis in 9 European centers (6 from Southern Europe -2It<strong>al</strong>y, 2 Greece, 1 Israel, 1 Spain- and 3 from Northern Europe –1 Denmark, 1 Norway, 1 the Netherlands-). Colectomy rate resultedto be lower than in previous studies and it is associated to disease extent and country of residence.P<strong>al</strong>abras clave: colitis ulcerosa, colectomía, evolución clínica, refractariedad, progresión proxim<strong>al</strong>Keywords: ulcerative colitis, colectomy, clinic<strong>al</strong> outcome, refractoriness, proxim<strong>al</strong> progressionComentarioEste estudio basado en la cohorte de pacientes incidentesdiagnosticados de colitis ulcerosa a inicios de la décadade los 90 en el contexto del estudio colaborativo europeode enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, reúne losdatos procedentes de 9 de los 20 centros que inici<strong>al</strong>menteparticiparon.La condición para participar fue únicamente el disponerde datos de seguimiento, a 10 años del diagnóstico,de un mínimo del 60% de los pacientes que conformaroninici<strong>al</strong>mente la cohorte de cada uno de los centros.De los casi 1400 pacientes inici<strong>al</strong>mente diagnosticados,se dispuso de los datos de seguimiento de 690 deellos (277 provenientes de centros del sur de Europa–Grecia, It<strong>al</strong>ia, España e Israel- y 494 del Norte –Dinamarca,Noruega y Holanda-). Dadas las diferencias quepodrían existir en el manejo det<strong>al</strong>lado, el estudio ev<strong>al</strong>uóla necesidad de colectomía y su asociación con variablesclínicas básicas como la extensión de la enfermedado la progresión proxim<strong>al</strong> de la misma (únicamenteev<strong>al</strong>uada como paso de proctitis o colitis dist<strong>al</strong> acolitis extensa), los tratamientos seguidos (únicamente5ASA or<strong>al</strong>, esteroides sistémicos, tiopurinas), tiempo deevolución, indicación y tipo de colectomía y status dehábito tabáquico.El diseño del estudio, la homogeneidad de la cohorteestudiada, el tiempo de seguimiento y los resultados obtenidoshacen francamente recomendable la lectura delestudio, que en este comentario sólo se trata de formasuperfici<strong>al</strong>. Entre los datos más destacados, es importanteres<strong>al</strong>tar que la tasa de colectomía fue inferior a ladescrita en estudios previos, situándose en el 8,7% a los133 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
10 años en el tot<strong>al</strong> de la serie, siendo del 20% en el subgrupode pacientes con colitis extensa en el momentodel diagnóstico. La indicación de colectomía fue la refractariedad<strong>al</strong> tratamiento (ya sea de forma aguda oentendida como enfermedad recidivante de forma crónica)en 61 de los 65 pacientes intervenidos, correspondiendoen los 4 restantes a tratamiento de CCR. La morbimort<strong>al</strong>idadregistrada se situó dentro de lo esperable,con un 32% de pacientes que presentaron complicacionesy un tot<strong>al</strong> de 4 muertes en el postoperatorio (2 porproblemas cardiacos y 2 infecciosos). Las complicacionesposquirúrgicas se asociaron a una mayor edad en el momentode la intervención (54 vs 32 años).El 65% de las colectomías se practicaron en los 2 primerosaños de evolución de la enfermedad, y en el 50%de los casos correspondieron a pacientes con colitis extensaen el momento del diagnóstico. Otro dato destacablees la peor evolución de aquellos pacientes que presentaronprogresión a colitis extensa durante el seguimiento;en este sentido, la tasa de colectomía fue del2% en pacientes con formas dist<strong>al</strong>es, 18% en colitis extensadesde el diagnóstico y del 39% en aquellos conprogresión proxim<strong>al</strong> a colitis extensa durante el seguimiento.El efecto del hábito tabáquico sobre la evoluciónde la colitis ulcerosa sigue siendo un tema debatido.A pesar de que el tabaquismo ha demostrado protegerdel desarrollo de la enfermedad, los datos acercade su efecto sobre la enfermedad ya establecida soncontrovertidos. En este estudio el status tabáquico (fumadoractivo, exfumador, nunca fumador) no parece influiren la necesidad de colectomía, con tasas muy parecidasentre estos grupos de pacientes (6%, 9% y 9%),a pesar de lo cu<strong>al</strong> los autores interpretan como una “tendenciahacia un papel protector del tabaco” que podríano tener significación estadística dado el escaso númerode pacientes colectomizados (error beta). Por último,además del efecto de la extensión de la enfermedad,únicamente el lugar de residencia en el norte de Europa(y más especi<strong>al</strong>mente en el área de Copenhagen) seasoció de forma significativa a una mayor probabilidadde colectomía (10,4% vs 3,9%). En opinión de los autores,este fenómeno podría explicarse en parte por un hipotéticocurso más agresivo de la enfermedad en estospaíses, dato que vendría apoyado en una mayor proporciónde formas extensas en el momento del diagnósticoy una mayor proporción de pacientes con progresiónproxim<strong>al</strong>. Los autores también apelan a probablesfactores climáticos, dietéticos, socioeconómicos enincluso de susceptibilidad genética. Sin embargo, extrañaque en el artículo no se mencione la posibilidadde un manejo menos agresivo, “médicamente”, en estospaíses. Es conocido que la utilización de c<strong>al</strong>cineurínicospara el manejo de pacientes sin respuesta a esteroidessistémicos difiere de forma clara entre los paísesescandinavos y el sur de Europa. De hecho, el uso de tiopurinasdurante el periodo de estudio fue claramenteinferior en Noruega y Holanda (5%) y similar en Dinamarca(12%) con respecto a los países del sur (9%), a pesarde que los primeros contaban con una mayor proporciónde formas extensas y “teóricamente” más agresivas.E.D.134 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTESA. López San RománHospit<strong>al</strong> Ramón y Caj<strong>al</strong>. Madrid. EspañaChange of diagnosis during the first five years after onset ofinflammatory bowel disease: results of a prospective follow-upstudy (the IBSEN Study)Cambio de diagnóstico durante los primeros cinco años tras el inicio de laenfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>: resultados de un estudio prospectivo deseguimiento (el estudio IBSEN)Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I, Sauar J, Schulz T, Stray N, Vatn MH, Moum B.Scand J Gastroenterol. 2006;41:1037-43.ResumenUn porcentaje significativo de los pacientes que reciben en un primer momento el diagnóstico de Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>(<strong>EII</strong>), posteriormente reciben un diagnóstico diferente. El proyecto IBSEN ha sido re<strong>al</strong>izado por un grupo de gastroenterólogosnoruegos, que durante 4 años (1990-1993) recogieron todos los casos con diagnóstico de <strong>EII</strong> en su área. Este artículose centra en los cambios en el diagnóstico que la cohorte inici<strong>al</strong> tuvo durante un seguimiento de 5 años.SummaryA significant percentage of patients that are initi<strong>al</strong>ly diagnosed with Inflammatory Bowel Disease (IBD) subsequently receive adifferent diagnosis. The IBSEN project has been conducted by a group of Norwegian gastroenterologists that registered <strong>al</strong>l patientsdiagnosed with IBD in their area over a period of four years (1990-1993). This report focuses on diagnosis changes in theiniti<strong>al</strong> cohort over a five year follow-up period.P<strong>al</strong>abras clave: enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, cambio de diagnóstico, estudio IBSENKeywords: Inflammatory Bowel Disease, change in diagnose, IBSEN studyComentariosLas fuentes del conocimiento son muchas, y prestar sóloatención a los ensayos clínicos (que muchas veces son losque el dinero quiere que sean, y no los que nuestros pacientesprecisan), puede dejar fuera piezas indispensablespara una mejor comprensión del problema <strong>al</strong> que nos enfrentamos.No se puede rebajar la importancia de los ensayosclínicos <strong>al</strong>eatorizados, controlados con placebo, ciegos,con grupos comparables, con descripción de pérdidasy con aplicabilidad de resultados. Los necesitamos.Pero si es lo único que leemos, pronto nos convertiremosmás en críticos de la evidencia que en médicos.El artículo que comentamos a continuación revisa las incertidumbresdiagnósticas que podemos tener en la asistenciaa personas con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>), y daun toque de atención en cuanto a lo escrupulosos que debemosser en la toma de decisiones terapéuticas, especi<strong>al</strong>menteen situaciones urgentes o de reciente diagnóstico.Es importante recordar que la enfermedad inflamatoriaintestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>) es una entidad, o mejor un conjuntode entidades, que no son fáciles de diagnosticar y quea veces se confunden entre sí y con otras enfermedades.Una fort<strong>al</strong>eza de los estudios retrospectivos, es que norm<strong>al</strong>mentelos diagnósticos han sido v<strong>al</strong>idados por eltiempo, mientras que a veces esto no es posible en estudiosprospectivos. Un dato que debemos tener presente,es que una porción de los pacientes que recibenen un primer momento el diagnóstico de <strong>EII</strong>, terminanteniendo otra enfermedad. Esto nos ha pasado a todosen la consulta. Algunas posibilidades frecuentes son lacolitis aguda autolimitada, la isquémica, la pseudomembranosa,la asociada a divertículos o las enfermedadesde transmisión sexu<strong>al</strong> rect<strong>al</strong>es.El proyecto IBSEN fue emprendido por gastroenterólogosdel sureste de Noruega, que a lo largo de un periodode 4 años (1990-1993) recogieron todos los casos con135 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
diagnóstico de <strong>EII</strong> en su área. La población atendida erade unos 960.000 habitantes. Se ofreció a los pacientesla posibilidad de un seguimiento clínico, <strong>al</strong> año y a los5 años. Este artículo se centra en los cambios en el diagnósticoque la cohorte inici<strong>al</strong> tuvo en el seguimiento delos 5 años. Todos los diagnósticos se confirmaron por ungastroenterólogo experto, y los dudosos por un panelde tres.Se basó el diagnóstico de colitis ulcerosa (CU) en la presenciade <strong>al</strong> menos tres de los siguientes 4 criterios: 1)historia de diarrea o pus en las heces, 2) aspecto endoscópicode inflamación mucosa continua afectando<strong>al</strong> recto en continuidad con parte o todo el resto del colon,3) biopsia compatible con CU y 4) ausencia de datossugestivos de enfermedad de Crohn (EC) en el tránsitointestin<strong>al</strong>, la ileocolonoscopia o la biopsia.A su vez, el diagnóstico de EC requirió la presencia dedos o más de los siguientes criterios: 1) datos clínicos típicos,incluyendo dolor abdomin<strong>al</strong>, diarrea y pérdida depeso, 2) aspecto macroscópico en la cirugía o la endoscopiade lesiones segmentarias, discontinuas o parcheadas,con o sin afectación rect<strong>al</strong>, lesiones aftosas, fisuraso lesiones penetrantes, empedrado o estenosis, 3)prueba radiológica de estenosis de intestino delgado,colitis segmentaria o fístulas y 4) prueba histológica deinflamación transmur<strong>al</strong> o granulomas epiteli<strong>al</strong>es con célulasgigantes.Se usó el término “colitis indeterminada” (CI) si los datosde <strong>EII</strong> eran claros, pero la endoscopia y las biopsiaseran contradictorias o no concluyentes en cuanto <strong>al</strong> diagnósticode CU o de EC. Si los pacientes cumplían los criteriosde inclusión en el estudio, pero la c<strong>al</strong>idad de laspruebas diagnósticas no era adecuada, era incierta ocontradictoria, se clasificaba el caso como “posible <strong>EII</strong>”.De esta manera, los pacientes se clasificaron en principiocomo CU, EC, CI o “posible <strong>EII</strong>”. Al año, se utilizó lamisma clasificación. A los 5 años, se consideró que el seguimientoera suficiente y se clasificó a los pacientes enCU, EC o no-<strong>EII</strong>. Si el diagnóstico fin<strong>al</strong> no era obvio, seasignaba <strong>al</strong> paciente <strong>al</strong> grupo cuyas características predominaban(CU o EC).Se diagnosticaron un tot<strong>al</strong> de 843 casos de <strong>EII</strong>: 518 deCU, 221 de EC, 40 de CI y 64 de “posible <strong>EII</strong>”. Un 91%de los casos acudieron <strong>al</strong> control del año y un 79% <strong>al</strong> delos 5 años. Al completar mediante llamadas e historiasclínicas, se llegó a tener información del 94% de los pacientesque seguían vivos a los 5 años.En el control de los 5 años, quedaron diagnosticados deCU un tot<strong>al</strong> de 454 pacientes, de EC 200 pacientes y deno-<strong>EII</strong> 85 pacientes. Se perdieron en el seguimiento 48casos y otros 56 f<strong>al</strong>lecieron.Pacientes con diagnóstico inici<strong>al</strong> de CUA los 5 años, 32 (6,2%) terminaron clasificados como no-<strong>EII</strong> y 14 (2,7%) como EC (6 por detectarse afectación deldelgado o estómago, 9 por lesiones típicas de EC en lacolonoscopia, 3 por granulomas en biopsia, 2 por h<strong>al</strong>lazgosintraoperatorios).Pacientes con diagnóstico inici<strong>al</strong> de ECEn este grupo, 7 casos con colitis extensa (3,2%) se reclasificarona CU (3 por colectomía). Otros 12 (5,4%) sereclasificaron como no-<strong>EII</strong> a los 5 años (3 de ellos teníanafectación de delgado en la inclusión, 3 proctosigmoiditisy 6 colitis extensa).Pacientes con diagnóstico inici<strong>al</strong> de CIA los 5 años, 17 casos (42,5%) pasaron a CU, 5 casos(12,5%) a EC y 9 casos (22,5%) a no-<strong>EII</strong>.Pacientes con diagnóstico inici<strong>al</strong> de “posible <strong>EII</strong>”A los 5 años, 19 pacientes (30%) resultaron tener CU y3 (5%) EC. Un tot<strong>al</strong> de 32 casos (50%) se reclasificaroncomo no-<strong>EII</strong>.¿Qué nos revelan estos datos? La diferenciación entreCU y EC es importante, por las diferencias de tratamientoy de pronóstico existentes entre ellas. Pero el diagnósticono es sencillo. En este estudio, 9% de los pacientesno tenían un diagnóstico definitivo <strong>al</strong> año. Con el pasodel tiempo, se constataron diferentes problemas.Parece que sabemos diferenciar CU y EC. El cambio dediagnóstico de una a otra, no ocurre más que en un 2,8%de los pacientes.¿Y qué ocurre con la CI? Un 4,7% de los pacientes con<strong>EII</strong> se clasificaron inici<strong>al</strong>mente así. Este porcentaje varíaampliamente de estudio en estudio, oscilando el tot<strong>al</strong>de personas con CI dentro de una consulta de <strong>EII</strong> entreel 3 y el 10%. Los autores, como hacemos muchos otros,consideran que la CI es un diagnóstico tempor<strong>al</strong>, y queun periodo de seguimiento razonable debe permitir decantarsehacia <strong>al</strong>go más definitivo en la mayoría de loscasos, si no en todos. En la experiencia de los autores,las CI resultaron ser CU con más frecuencia que EC (42,5frente a 12,5%).Un dato que me parece importantísimo del estudio IB-SEN es que un porcentaje muy significativo, el 22,5%,de las personas con <strong>EII</strong> (y el 6% de las que inici<strong>al</strong>mentetenían un diagnóstico “seguro” de CU o EC) resultó tenerotras enfermedades. El colon tiene una manera bastantemonótona de responder ante las agresiones, y loscambios endoscópicos rara vez son específicos. Además,hay un solapamiento entre los h<strong>al</strong>lazgos histológicos enla <strong>EII</strong> y en otras enfermedades. Incluso en casos con criteriosdiagnósticos completos para <strong>EII</strong>, el diagnóstico diferenci<strong>al</strong>con colitis por fármacos o colitis infecciosas esa veces difícil. Es imprescindible añadir a los criteriosdiagnósticos la necesidad de un seguimiento adecuado.En el estudio IBSEN, un 7,6% de los casos de clasificaroninici<strong>al</strong>mente como “posible <strong>EII</strong>”, y hasta la mitad de ellosresultaron no tener <strong>EII</strong> en el seguimiento. Cuando sí seconfirmó <strong>EII</strong>, gener<strong>al</strong>mente se trató de CU (19 frente a3 casos con EC).En un 2,8% de los casos aparecieron problemas diagnósticosdurante el seguimiento, y se cambió de diagnósticodos veces.¿Cuáles son, de acuerdo a los autores, las razones paraestos cambios diagnósticos? No piensan que se puedan136 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2006
Resumen de artículos relevantesatribuir a un problema de cu<strong>al</strong>ificación del person<strong>al</strong> sanitario,ya que todos los casos fueron ev<strong>al</strong>uados y luegoreev<strong>al</strong>uados por médicos expertos. Tampoco se puedeatribuir a diferencias en el seguimiento, ni en losprocedimientos diagnósticos empleados, que fueronuniformes. Los criterios diagnósticos empleados son sensatosy re<strong>al</strong>es, y se basan en criterios aceptados internacion<strong>al</strong>mente.Una explicación para los cambios en eldiagnóstico es la intrigante posibilidad de que en unamisma persona coexistan la CU y la EC, con diferenteexpresión a lo largo del tiempo. La interacción entregenoma y ambiente varía con los años, y lo puede hacerel fenotipo.Como conclusiones, podemos referir que:a. El cambio en el diagnóstico inici<strong>al</strong> afectó a una minoríade personas con EC o CU (9%).b. Una proporción mayor de pacientes, inici<strong>al</strong>mente clasificadoscomo CI o “posible <strong>EII</strong>”, resultaron padecerenfermedades distintas de la <strong>EII</strong> durante el seguimiento.c. Dentro de los que se confirmaron como <strong>EII</strong>, se diagnosticómás CU que EC.d. Es necesario reev<strong>al</strong>uar el diagnóstico de <strong>EII</strong> a lo largodel tiempo, sobre todo si los h<strong>al</strong>lazgos inici<strong>al</strong>es no sontípicos.e. La CI se puede clasificar como CU, EC o como no-<strong>EII</strong>en todos los casos.137 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
ENFERMEDADES ASOCIADASManifestaciones cutáneas de la enfermedad inflamatoriaintestin<strong>al</strong>I. Querol 1 , M. Ara 1 , R. B<strong>al</strong>dellou 1 , F. J. García-Latasa 2 , E. Sim<strong>al</strong> 11Servicio de Dermatología. Hospit<strong>al</strong> Miguel Servet. Zaragoza2Servicio de Dermatología. Hospit<strong>al</strong> Royo-Villanova. ZaragozaResumenLas manifestaciones extraintestin<strong>al</strong>es de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> son bastante comunes, siendo los cuadros dermatológicos<strong>al</strong>gunos de los que se encuentran con mayor frecuencia.Las manifestaciones cutáneas de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> pueden ser específicas, t<strong>al</strong>es como la enfermedad deCrohn or<strong>al</strong> o la enfermedad de Crohn metastásica, en las que existe una afectación directa de la piel o de las mucosas por elmismo proceso inflamatorio que el que ocasiona la enfermedad intestin<strong>al</strong>, o por el contrario inespecíficas, en las que la enfermedaddermatológica es simplemente reactiva, condicionando cuadros t<strong>al</strong>es como el eritema nodoso, el pioderma gangrenosoo la pustulosis neutrofílica. Fin<strong>al</strong>mente existe una miscelánea de entidades, t<strong>al</strong>es como la psoriasis o la acropaquia, que simplementeson trastornos más prev<strong>al</strong>entes en pacientes afectos de enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>. En el presente trabajorea lizamos una revisión de <strong>al</strong>gunos de estos trastornos cutáneos asociados con la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>.SummaryExtraintestin<strong>al</strong> manifestations are common in inflammatory bowel disease, and skin lesions are among the most described extraintestin<strong>al</strong>findings.The cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease may be specific lesions such as or<strong>al</strong> Crohn’s disease and metastaticCrohn’s disease where there is direct involvement of mucous membranes or skin by the same disease process. Alternatively,many patients develop reactive skin disease such as erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, and pustular eruptionswhich are non-specific reaction patterns. Fin<strong>al</strong>ly, miscellaneous cutaneous manifestations such as psoriasis and clubbing aremore prev<strong>al</strong>ent in patients with inflammatory bowel disease. In this issue, we will review some of the common skin disordersassociated with inflammatory bowel disease.P<strong>al</strong>abras clave: enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, manifestaciones cutáneas, extraitestin<strong>al</strong>, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,pioderma gangrenoso, eritema nodosoKeywords: cutaneous manifestations, inflammatory bowel disease, extraintestin<strong>al</strong>, Crohn’s disease, ulcerative colitis, erythemanodosum, pyoderma gangrenosumIntroduccionLa piel y el tracto gastrointestin<strong>al</strong> son dos aparatos enestrecha relación. Existen nu merosas enfermedades queafectan primaria mente <strong>al</strong> sistema digestivo y que durantesu evolución, presentan diversas manifestacionescutáneas, las que pueden ser la clave diag nóstica delproceso gastointestin<strong>al</strong> subyacente.De entre las enfermedades gastrointestin<strong>al</strong>es con interésdermatológico, destacan las incluidas bajo el epígrafe deEnfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>) (1-5) . Las enfermedadesinflamatorias intestin<strong>al</strong>es clásicas son la colitis ulcerosa(CU) y la enfermedad de Crohn (EC), trastornos inflamatorioscrónicos del tubo digestivo, de etiología desconocida,que evolucionan con bro tes y remisiones. Estosprocesos han experimentado un enorme incremento ensu incidencia en el mundo occident<strong>al</strong>, pasando de ser unaenferme dad rara a resultar relativamente frecuente, yaque en la actu<strong>al</strong>idad cuenta con tasas de incidencia quellegan a superar los 10 casos por cada 100.000 habitantesy año en <strong>al</strong>gunas loc<strong>al</strong>izaciones geográficas.El conoci miento de estas afecciones dermatológicas, fá -cilmente apreciables con un simple examen físico, puedeser útil en el diagnóstico, v<strong>al</strong>ora ción y seguimientode pacientes con trastornos gastrointestin<strong>al</strong>es.Aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedadinflamatoria intestin<strong>al</strong> puede presentar compli -caciones y manifestaciones extraintestin<strong>al</strong>es, siendo las cutáneaslas más frecuentes, ya que entre el 2 y el 34% delos pa cientes presentan afecciones derma tológicas relacionadas.Otras manifestaciones extradigestivas son las articularescomo artritis periférica o espondilitis anquilosante,y las oft<strong>al</strong>mológicas como epiescleritis, iritis y uveítis.En el pre sente artículo trataremos la patología cutánearelacio nada con la <strong>EII</strong>, dividiéndola (Tabla I) en manifestacioneses pecíficas (por estar directamente provocadaspor la enfermedad) e inespecíficas (puesto que,pese a no estar directamente provocadas por la enfermedad,han sido asociadas en la literatura). Existen además,<strong>al</strong>gunas afecciones que son más pre v<strong>al</strong>entes en pacientescon <strong>EII</strong> dentro del capí tulo de miscelánea, otrassecundarias a com plicaciones y fin<strong>al</strong>mente las secundarias<strong>al</strong> tra tamiento.Las manifestaciones cutáneas específicas se distinguenpor poseer el patrón histológico granulomatoso ca-138 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Tabla I. Manifestaciones cutáneas de la EnfermedadInflamatoria Intestin<strong>al</strong>.Manifestaciones específicasFisuras y fístulasEnfermedad de Crohn or<strong>al</strong>Enfermedad de Crohn metastásicaQueilitis granulomatosaManifestaciones inespecíficas o reactivasPioderma gangrenosoPioestomatitis y piodermitis vegetanteEritema nodosoAftas or<strong>al</strong>esSíndrome de SweetPustulosis neutrofílicaVasculitisOtras manifestaciones (miscelánea)AcropaquiaPsoriasisEpidermolisis bullosa adquiridaPénfigo vulgar y penfigoide ampollosoVitiligoAcné fulminansSíndrome de bypass intestin<strong>al</strong>Manifestaciones secundarias a m<strong>al</strong>absorciónManifestaciones cutáneas secundarias a tratamientoSarcoma de KaposiEritema polimorfoErupciones por drogasDermatitis periostom<strong>al</strong>racterístico de la EC y cuya manifestación más frecuentein cluye las lesiones cutáneas derivadas de laextensión directa desde el intestino afectado (fisuras,fístulas y abscesos del área perian<strong>al</strong>, peristom<strong>al</strong> o perifistular),que ocurren en entre el 22% y el 75% delos casos, en especi<strong>al</strong> en aquellos con compromiso cólicoo ileocólico.Manifestaciones cutáneas específicasDentro de las manifestaciones cutáneas específicas dela <strong>EII</strong>, es decir aquellas directamente producidas por laenfermedad, podemos distinguir:Lesiones perine<strong>al</strong>es: fisuras y fístulasMás frecuentes en la enfermedad de Crohn EC (se handescrito porcentajes entre un 25 a un 40%) que en laCU, se loc<strong>al</strong>izan fundament<strong>al</strong>mente en la región perine<strong>al</strong>,sobre todo en zona an<strong>al</strong> y perian<strong>al</strong> (6,7) . Son la manifestacióncutánea más frecuente de la EC y a vecesson la forma de inicio de la enfermedad, pudiendo estarpresentes mucho antes de la aparición del cuadrodigestivo. Estas lesiones suelen ser múltiples y tienentendencia a complicarse formando abscesos, úlcerasprofundas y unas características lesiones papulosas formandoun empedrado en la región perian<strong>al</strong> y en la desembocadurade fístulas y enterostomías. Se pueden inclusoproducir perforaciones rectovagin<strong>al</strong>es o estenosisanorrect<strong>al</strong>es. Al re<strong>al</strong>izar una biopsia y estudio histopatológicode estas lesiones se podrán apreciar losh<strong>al</strong>lazgos característicos de la EC como infiltrados linfoidesy de células epitelioides y múltiples granulomascon afectación transmur<strong>al</strong>. En pacientes con lesionesperian<strong>al</strong>es sin síntomas digestivos pueden cometerseerrores <strong>al</strong> diagnosticar <strong>al</strong>gunas lesiones como hemorroideso condilomas.En <strong>al</strong>gunos pacientes se pueden producir fístulas enterocutáneas<strong>al</strong> adherirse un segmento intestin<strong>al</strong> a la paredabdomin<strong>al</strong> y después fistulizar hacia la piel de formaespontánea sobre todo en zona umbilic<strong>al</strong> o de formaposquirúrgica <strong>al</strong> lado de la cicatriz quirúrgica.Enfermedad de Crohn metastásicaEste término se refiere a las lesiones cutáneas con histologíagranulomatosa similar a la EC que no se encuentrancontiguas <strong>al</strong> tracto digestivo, es decir, son lesionesespecíficas de la EC que aparecen fuera del tractogastrointestin<strong>al</strong> (8) .Es la menos frecuente de las manifestaciones cutáneasespecíficas de la EC y su aparición suele ser independientedel curso de la enfermedad intestin<strong>al</strong> a pesar de<strong>al</strong>gunos casos que coincidieron con reagudizaciones dela enfermedad y otros casos que mejoraron con el tratamientode la EC subyacente. La mayoría de los casosdescritos de esta entidad tenían ya enfermedad activaen el momento del diagnóstico, aunque se han descritocasos que precedieron o fueron simultáneos a la enfermedad.La presentación clínica es muy variada, con un gran polimorfismolesion<strong>al</strong>. Puede estar constituida por úlceras,pápulas, placas o nódulos eritematosos o purpúricos. Aveces puede simular un cuadro de erisipela o incluso depioderma gangrenoso cuando afecta las piernas. Cuandoafecta a zonas intertriginosas se presenta como úlceras.Se suelen loc<strong>al</strong>izar en extremidades inferiores princip<strong>al</strong>mente,seguido de vulva, pene, tronco y cara. En lahistología podremos apreciar granulomas sarcoideos nocaseificantes en dermis con histiocitos y células gigantesmultinucleadas.El diagnóstico diferenci<strong>al</strong> puede ser muy amplio perosobre todo hay que descartar sarcoidosis, tuberculosiscutáneas, infección por micobacterias atípicas, lepra tuberculoideo micosis profundas.Como tratamiento se han empleado corticoides sistémicoso intr<strong>al</strong>esion<strong>al</strong>es, azatioprina, metronidazol, micofenolatomofetilo, oxígeno hiperbárico, cirugía y últimamentese han descrito varios casos tratados con infliximabcon buena respuesta.Enfermedad de Crohn or<strong>al</strong>Se refiere a la afectación específica de la EC en la cavidador<strong>al</strong>, con su histología granulomatosa característicapero que es difícil a veces de reconocer y separar de139 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
la patología inespecífica que se puede encontrar asociadaa la EC. Puede preceder a la enfermedad intestin<strong>al</strong>en un 30-60% de casos y entonces el diagnóstico sehace difícil. Es más frecuente en varones y en pacientesjóvenes.Clínicamente puede presentarse como lesiones de la mucosaen empedrado, lesiones pesudopolipoides, nodulares,zonas induradas o ulceraciones line<strong>al</strong>es. Presentaun curso prolongado y existe riesgo de dejar cicatricesy adherencias como secuelas que pueden incluso limitarla apertura buc<strong>al</strong> (9) .El tratamiento, en ausencia de enfermedad intestin<strong>al</strong> sepuede re<strong>al</strong>izar con corticoides tópicos o intr<strong>al</strong>esion<strong>al</strong>esy en casos rebeldes o con enfermedad digestiva presentecon fármacos sistémicos como corticoides, azatioprina,dapsona, hidroxicloroquina, metronidazol, metotrexatoo tetraciclinas.Figura 1. Queilitis granulomatosa.Queilitis granulomatosaTambién es una lesión cutánea específica de la EC. Formaparte del espectro de la llamada granulomatosis orofaci<strong>al</strong>que se caracteriza por la presencia de lesiones inflamatoriasgranulomatosas no necrotizantes en la regiónor<strong>al</strong> y faci<strong>al</strong> (10) . Incluye pacientes con la triada completadel síndrome de Melkersson-Rosenth<strong>al</strong>, la llamadapropiamente queilitis granulomatosa (a menudo consideradacomo la forma monosintomática del síndromede Melkersson-Rosenth<strong>al</strong>), sarcoidosis, infecciones comola tuberculosis y la forma propia de la EC. Aunque su incidenciaparece muy baja en la EC (<strong>al</strong>rededor de un0,5%), pueden existir casos inadvertidos. Suele precederen mucho tiempo la aparición de le EC y no se correlacionacon la evolución de la enfermedad digestiva.La lesión clínicamente se traduce en una inflamación difusade la mucosa del labio superior, inferior, o de losdos, aunque gener<strong>al</strong>mente suele ser más frecuente laafectación única del labio inferior (Figura 1). Es una infiltraciónindolora que <strong>al</strong> principio puede ser episódicapero que posteriormente se hace permanente.El estudio histológico mostrará los característicos granulomasno caseificantes con células epiteliodes, linfocitosy <strong>al</strong>gunas células gigantes multinucleadas.El tratamiento es complicado, se han utilizado corticoidestópicos potentes cuando es una afectación leve yor<strong>al</strong>es o intr<strong>al</strong>esion<strong>al</strong>es cuando la afectación es mayor.La respuesta suele ser favorable pero pasajera. Tambiénse han utilizado clofazimina, metronidazol, dapsona, hidroxicloroquina,tetraciclinas, metotrexato y en particularen la queilitis granulomatosa presente en pacientescon EC se ha utilizado sulfas<strong>al</strong>azina y mes<strong>al</strong>azina convariables resultados. También se han re<strong>al</strong>izado queiloplastiasquirúrgicas reductoras.Existe cierta controversia entre los autores sobre si sedebería investigar la existencia de una EC en pacientescon queilitis granulomatosa sin síntomas digestivos yaque podría aparecer posteriormente. Sin embargo, losporcentajes de aparición de una EC varían de unas seriesa otras, lo que hace que no exista un acuerdo unánimesobre la necesidad de buscar una EC con exploracionescomplementarias en pacientes con queilitis granulomatosasin síntomas digestivos.Manifestaciones cutáneas inespecíficasPioderma gangrenosoEl pioderma gangrenoso (PG) es una enfermedad cutáneaulcerativa, crónica, recurrente, infrecuente, de morfologíacaracterística, enmarcada dentro de las dermatosisneutrofílicas no infecciosas.No es por tanto infecciosa ni gangrenosa. Debe su nombrea Brunsting y col. (11) que acuñaron el término en 1930si bien Brocq lo había descrito en 1916.El PG puede darse a cu<strong>al</strong>quier edad en ambos sexos peroes más frecuente en mujeres de 20 a 50 años.Entre el 50 y 70% de los casos de PG se asocian a enfermedadessistémicas de las cu<strong>al</strong>es la Enfermedad InflamatoriaIntestin<strong>al</strong> es la más frecuente (12) en el 20-30%de los casos.Se estima que entre el 6 y el 10% de los pacientes conCU y entre el 1,5 y 2% con EC presentan PG. Con menorfrecuencia el PG se asocia a enfermedades hepáticas(cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica, colangitisesclerosante), reumatológicas (artritis reumatoide),hematológicas (leucemias, linfomas, mieloma múltipleetc.), neoplasias (cáncer de mama, pulmón, colon, próstata),enfermedades inmunológicas, infección por VIH,etc.La patogenia del PG es m<strong>al</strong> conocida. Se cree que existen<strong>al</strong>teraciones de la respuesta inmunológica y basegenética (13) . El fenómeno de patergia (inicio, empeoramientoo reproducción de las lesiones por traumatismostrivi<strong>al</strong>es) es muy frecuente en el PG.La presentación clínica clásica del PG es una lesión ulcerativa,única o múltiple. Otras formas clínicas menoscomunes son: ampollar, pustulosa y granulomatosa.La loc<strong>al</strong>ización más común de las lesiones es la cara anteriorde las piernas aunque pueden afectar a cu<strong>al</strong>quierzona de la piel. Existen también loc<strong>al</strong>izaciones extracutáneas.Se inicia como una pápulo-pústula o un nódulo doloroso,indurado, con h<strong>al</strong>o inflamatorio congestivo erite-140 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Enfermedades asociadasmatovioláceo que pronto se necrosará originando ulceracióncentr<strong>al</strong> superfici<strong>al</strong> o profunda de bordes socavadosy fondo purulento y congestivo (Figura 2). La ulceraciónprogresa centrífugamente de modo serpiginoso,fagedénico o terebrante. El dolor intenso es unsíntoma constante en el PG.La curación se produce por epitelización desde los bordescon cicatrización cribiforme característica e hiperpigmentación.El diagnóstico es esenci<strong>al</strong>mente clínico. Es imprescindibledescartar enfermedades infecciosas haciendo cultivode muestras de exudados y tejido para gérmenes aerobios,anaerobios, virus, hongos (micosis profundas),micobacterias e investigación de parásitos.La anatomía patológica no es específica pero apoya eldiagnóstico y descarta otras enfermedades como vasculitiso tumores. Varía según el estadio clínico: reacciónvascular neutrofílica, a veces perifolicular, con notablesinfiltrados de neutrófilos que llegan a formar abscesos,necrosis y ulceración.El diagnóstico diferenci<strong>al</strong> es extenso. Se trata de descartar:infecciones: por bacterias, micobacterias, micosisprofundas, vir<strong>al</strong>es, goma sifilítico, leishmaniasis cutánea.Vasculitis: granulomatosis de Wegener, panarteritisnodosa, crioglobulinemia. Neoplasias: linfomas cutáneos,histiocitosis de células de Langerhans. Reaccionesa drogas: acenocumarol, cloroma. Otras: c<strong>al</strong>cifilaxia,picaduras, síndrome antifosfolípido, patomimia.Respecto <strong>al</strong> tratamiento, hay que tener en cuenta quela cirugía está contraindicada debido <strong>al</strong> fenómeno depatergia. En consecuencia, el tratamiento es médico, noespecífico ni de eficacia uniforme. El enfoque terapéuticodepende del número y tamaño de las lesiones, deltrastorno sistémico asociado y del estado gener<strong>al</strong> delpaciente. Se trata de reducir el proceso inflamatoriopara favorecer la cicatrización, disminuir el dolor y controlarla enfermedad subyacente con los menores efectosadversos posibles. En gener<strong>al</strong> en formas tempranasloc<strong>al</strong>izadas se utilizan corticoides tópicos potentes o intr<strong>al</strong>esion<strong>al</strong>es:minociclina, dapsona. En formas más extensas,corticoides sistémicos solos o asociados a ciclosporina-A,azatioprina, tacrolimus etc. y más recientementeinfliximab, ad<strong>al</strong>imumab (14) .Figura 2. Pioderma gangrenoso.Piodermitis y pioestomatitis vegetantesSon enfermedades cutáneas muy poco frecuentes consideradas“marcadores” de Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>(15) . Se presentan como pápulas o placas, a vecesanulares, cubiertas de pústulas, vegetantes y exudativas.Se loc<strong>al</strong>izan en los grandes pliegues cutáneos, párpadosy mucosa or<strong>al</strong>. Su curso clínico es par<strong>al</strong>elo <strong>al</strong> dela Enfermadad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> subyacente.Su anatomía patológica muestra básicamente hiperplasiapseudoepiteliomatosa y abscesos de neutrófilos y eosinófilos.El tratamiento de elección son los corticosteroides tópicosy sistémicos junto <strong>al</strong> tratamiento de la enfermedadintestin<strong>al</strong> de base.Eritema nodosoEl eritema nodoso es una paniculitis sept<strong>al</strong> sin vasculitis,considerado como una respuesta de hipersensibilidadretardada a una variedad de estímulos antigénicos,incluidas bacterias, virus y agentes químicos. Las causasinfecciosas son frecuentes, sobre todo de vias respiratorias<strong>al</strong>tas, otras causas son sarcoidosis, <strong>EII</strong> (16) y medicamentos,pudiendo ser también idiopático (Tabla II). Clínicamenteaparece como nódulos eritematosos, dolorosos,que se loc<strong>al</strong>izan frecuentemente en cara anteriorde extremidades inferiores, de forma bilater<strong>al</strong> y simétrica(Figura 3). Puede presentar síntomas gener<strong>al</strong>es sinTabla II. Causas del eritema nodosoMuy frecuenteIdiopáticaInfección estreptocócicaFármacosSarcoidosisEnfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>CoccidioidomicosisInfrecuenteYersinia, hepatitis BEnfermedad de BehçetSíndrome de SweetEmbarazoReciente descripciónBrucelosis, meningocócica, E. coliParotiditis, sífilis, lepraEnfermedad por arañazo de gatoChlamydiaBlastomicosisHistoplasmosisInfección por VIH141 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Figura 3. Eritema nodoso.Figura 4. Aftas or<strong>al</strong>es.relación con el transtorno sistémico, como artritis, artr<strong>al</strong>gias,fiebre y m<strong>al</strong>estar gener<strong>al</strong>. Respecto a su asociacióncon <strong>EII</strong>, aparece en el 9% de pacientes con CU yen el 15% de EC, de forma par<strong>al</strong>ela a la actividad, perono a la intensidad o la extensión de la <strong>EII</strong>. Los tratamientosmás recomendados para el eritema nodoso nocomplicado incluyen reposo, s<strong>al</strong>icilatos o fármacos antiinflamatoriosno esteroideos, así como yoduro potásicoo colchicina. En el caso de asociación con <strong>EII</strong> se hanempleado corticoides sistémicos, hidroxicloroquina, ciclosporinay t<strong>al</strong>idomida. Los AINES deben evitarse en eltratamiento de eritema nodoso en <strong>EII</strong>, ya que puedendesencadenar un nuevo brote de <strong>EII</strong> o comprometer eltratamiento de mantenimiento.Aftas or<strong>al</strong>esLa estomatitis aftosa recidivante o recurrente (EAR)es una enfermedad crónica, inflamatoria, caracterizadapor la aparición de una o varias úlceras dolorosasen la mucosa or<strong>al</strong>, de histología inespecífica y tratamientosintomático. Se presentan aisladas o múltiples,circulares u ovoides, fondo limpio y borde eritematoso,de forma periódica, en ocasiones co<strong>al</strong>escen ysiempre dolorosas (Figura 4). Se reconocen 3 formasclínicas de la enfermedad: úlceras menores, mayoresy herpetiformes. En un 70% son idiopáticas, asociándoseen ocasiones a diversas enfermedades, como síndromesde Behçet, FAPA, MAGIC o Sweet (17) . Su asociacióncon la <strong>EII</strong> es bien conocida, presentándose enun 4-10% de pacientes con CU y en un 4-20% de pacientescon EC, indistinguibles clínica e histológicamentede la EAR y la enfermedad de Behçet. La etiologíade las aftas relacionadas con <strong>EII</strong> es multifactori<strong>al</strong>:los déficits de Fe, ácido fólico y/o vitamina B12parecen ser factores predisponentes. Si la lesión es rec<strong>al</strong>citrantedebe pensarse en EC y re<strong>al</strong>izar una biopsia.Los tratamientos recomendados son amplios, desdetópicos con soluciones de tetraciclina, corticoidesy/o anestésicos, hasta sistémicos con corticoides, azatioprina,colchicina, t<strong>al</strong>idomida o pentoxifilina.Síndrome de SweetDescrito en 1964 por Sweet, es el prototipo de dermatosisneutrofílica. Aunque de etiología desconocida, suasociación con infecciones, transtornos autoinmunitarios,<strong>EII</strong> y procesos m<strong>al</strong>ignos, indica una reacción de hipersensibilidad.Actu<strong>al</strong>mente se señ<strong>al</strong>a la presencia deuna <strong>al</strong>teración en la regulación loc<strong>al</strong> o sistémica de citocinas.Según su etiología subyacente se divide en 5grupos:• Forma clásica o idiopática, descrita por Sweet.• Asociado a proceso neoplásico subyacente.• Asociado a transtornos inflamatorios y autoinmunitarios,como <strong>EII</strong>.• Inducido por fármacos.• Relacionado con el embarazo.Las lesiones cutáneas consisten en placas o pápulas eritematosas,dolorosas y no pruriginosas. Aparecen pseudopústulaso pseudopápulas aunque a veces se desarrollanverdaderas vesículas, ampollas o pústulas en susplacas (Figura 5). Se loc<strong>al</strong>iza en cabeza, cuello y extremidades,acompañándose de manifestaciones sistémicas(Tabla III). Actu<strong>al</strong>mente se requieren para su diagnóstico2 criterios mayores y 2 menores, descritos origi-Figura 5. Síndrome de Sweet.142 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Enfermedades asociadasTabla III. Manifestaciones sistémicas de Síndrome de Sweet.Frecuentes (50% o más)FiebreLeucocitosisMenos frecuentes (20-50%)Artr<strong>al</strong>gias, artritisMi<strong>al</strong>giasAfectación ocular: conjuntivitis, episcleritis, iridociclitisInfrecuentesAlveolitis neutrofílica: tos, disnéaOsteomielitis esteril multifoc<strong>al</strong>Afectación ren<strong>al</strong>: hematuria, proteinuria, insuficiencia ren<strong>al</strong>Inusu<strong>al</strong>esHepatitisMiositis agudaMeningitis asépticaPancreatitisn<strong>al</strong>mente por Su y Liu y posteriormente modificados porDriesh (Tabla IV). Cuando se asocia a <strong>EII</strong>, es en el 55%de los casos con enfermedad de Crohn y en el 45% conCU. El predominio es en el sexo femenino (3:1), proporciónque aumenta (9:1) en la <strong>EII</strong>. La afectación delcolon es practicamente constante. En un porcentaje elevado(80%) coincide con el brote de enfermedad digestiva,y en un 17% precede entre 1 y 4 años <strong>al</strong> diagnóstico.El examen histológico de las lesiones revela unadensa infiltración intradérmica de neutrófilos con leucocitoclastia,pero sin evidencia de vasculitis. Suele responderespectacularmente a los corticoides sistémicos,siendo fármacos <strong>al</strong>ternativos el yoduro potásico, dapsonay colchicina.Tabla IV. Criterios diagnósticos del Síndrome de Sweet.Criterios mayoresInicio brusco de lesiones cutáneas típicasHistopatología propia del Síndrome de SweetCriterios menoresPrecedido por una de las infecciones o vacunaciones asociadaso acompañado por uno de los procesos m<strong>al</strong>ignos o transtornosinflamatorios relacionados, o por un embarazoPresencia de fiebre y signos y síntomas constitucion<strong>al</strong>esLeucocitosisRespuesta excelente a los corticoides sistémicosFigura 6. Vasculitis leucocitoclástica.Pustulosis neutrofílicaLa pustulosis neutrofílica es considerada como partedel espectro del Síndrome de Sweet, asociada con <strong>EII</strong>y otras enfermedades sistémicas (19) . Puede cursar conpoliartritis, poliartr<strong>al</strong>gias, fiebre y mi<strong>al</strong>gias, acompañandoen 20% de pacientes con bypass intestin<strong>al</strong>. Loscriterios diagnósticos incluyen la presencia de infiltradoneutrofílico, ausencia de microorganismos y mejoríatras tratamiento con corticoides sistémicos. El criteriohistopatológico incluye la presencia difusa o perivascularde infiltrado neutrofílico en dermis, edema,pústulas intraepidérmicas o subcórneas y más raramente<strong>al</strong>teraciones foliculares y vasculitis leucocitoclástica.Existe controversia sobre su clasificación comoun tipo de Síndrome de Sweet o pioderma gangrenoso,o ser una dermatosis neutrofílica independiente.Las lesiones se presentan como pústulas sobre placaseritematosas o sobre piel sana, o como pápulas queevolucionan a pústulas.VasculitisEn la <strong>EII</strong> pueden aparecer diversos tipos de vasculitis.La vasculitis leucocitoclástica (Figura 6) asienta sobretodo en extremidades inferiores y n<strong>al</strong>gas, como púrpurap<strong>al</strong>pable; puede deberse tanto a tratamientos de la<strong>EII</strong> como a la propia enfermedad digestiva (20) . La vasculitisgranulomatosa profunda se manifiesta en forma denódulos cutáneos purpúricos y profundos, acompañadosde artromi<strong>al</strong>gias y neuropatía periférica. Dentro deeste grupo se encuentra la poliarteritis nodosa cutánea.Se observa sobre todo en EC. Se han descrito casos deeritema elevatum diutinum (Figura 7) asociados a CU yEC, un caso de púrpura fulminante posiblemente en relacióncon déficit funcion<strong>al</strong> de vitamina C, así como arteritisde Takayasu.Otras manifestaciones (miscelánea)En este apartado, se incluyen manifestaciones cutá neasy enfermedades inconexas entre sí que pueden aparecercon cierta o escasa frecuencia en el transcurso de la<strong>EII</strong> sin ser específicas de la misma. Incluso, la asociacióncon <strong>al</strong>gunos de estos cuadros es controvertida, por loque serían necesarios más estudios que las pudieran relacionar.La acropaquia o dedos en “p<strong>al</strong>illo de tambor” es unade las asociaciones más frecuentes. A pesar de que v<strong>al</strong>igada a distintos procesos broncopulmonares en el80% de los casos, puede observarse en más del 10%143 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Figura 7. Eritema elevatum diutinum.de los pacientes con colitis ulcerosa y hasta el 30% delos que padecen EC. La acropaquia está provocada porla tumefacción de los tejidos blandos de la parte dist<strong>al</strong>del dedo, lo que provoca una uña excesivamenteconvexa con la apariencia de un “vidrio de reloj”.La psoriasis es una dermatosis inflamatoria cuya prev<strong>al</strong>enciaen la población gener<strong>al</strong> es menor <strong>al</strong> 5%(1,5% en España), mientras que oscila entre el 5,7 yel 7,5% en la CU y del 5 <strong>al</strong> 11% en la EC (21,22) . La hipótesisde una etiopatogenia autoinmune en estaspatologías se deduce de la buena respuesta que tienena la nueva terapia biológica contra el factor denecrosis tumor<strong>al</strong> y a los inmunosupresores como eltacrolimus o la ciclosporina. Se presenta como unapsoriasis vulgar en placas cuyos brotes cursan independientementede la evolución de la enfermedadintestin<strong>al</strong>.La epidermólisis ampollosa adquirida (EAA) es una enfermedadampollosa rara de origen autoinmune en laque se producen autoanticuerpos IgG contra el colágenotipo VII, princip<strong>al</strong> componente de las fibrillas deanclaje de la unión dermoepidérmica. Tiene una <strong>al</strong>taasociación con el HLA-DR2 lo cu<strong>al</strong> explicaría su relacióncon la <strong>EII</strong>, ya que este HLA podría jugar un papelprotector en la EC mientras que, en la CU, el HLA-DR2está asociado a las formas más graves de la enfermedad(23) . Suele presentarse en su variante clásica, quecursa con ampollas sobre piel sana en zonas acras delas extremidades tras pequeños traumatismos que, <strong>al</strong>curar, dejan áreas atróficas cicatrici<strong>al</strong>es hipo o hiperpigmentadascon quistes de millium. La EAA puede estarasociada a varias enfermedades sistémicas como ellupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide ola tiroiditis autoinmune entre otras, pero es la <strong>EII</strong>, sobretodo la EC, la que con mayor frecuencia se asociaa esta patología cutánea. Según <strong>al</strong>gunos autores, hastael 30% de las EAA podrían presentar <strong>EII</strong> (24) . Este datoy el que la EAA puede aparecer antes que la <strong>EII</strong> aconsejaríadescartar la presencia de la patología digestivaen todo paciente diagnosticado de epidermólisisampollosa adquirida.El cuadro de m<strong>al</strong>absorción que pueden padecer estosenfermos se produce princip<strong>al</strong>mente cuando existeafectación del íleo y, por tanto, es más frecuente enla EC. Lo que habitu<strong>al</strong>mente se observa son signos clínicosdebidos a deficiencias glob<strong>al</strong>es como xerosis cutánea,cabello seco y quebradizo con o sin <strong>al</strong>opecia,uñas frágiles o, a nivel mucoso, queilitis comisur<strong>al</strong> olengua depapilada. Las deficiencias selectivas ocasionancuadros clínicos definidos. El déficit de cinc produceun cuadro similar a la acrodermatitis enteropáticacon diarrea, <strong>al</strong>opecia difusa y una dermatitis conerosiones y costras precedidas, en ocasiones, por vesículasy ampollas distribuidas a nivel periorifici<strong>al</strong>(boca, nariz y zona perine<strong>al</strong>) y con un aspecto máspsoriasiforme en codos, rodillas, dedos y cuero cabelludo.El déficit de la vitamina PP y/o de triptófanoproduce una pelagra o cuadros pelagroides que, a nivelcutáneo, presentan placas eritematosas descamativase hiperqueratósicas en zonas fotoexpuestas comolas piernas, los antebrazos y el cuello.Han sido descritos de manera ocasion<strong>al</strong> casos aisladosde vitíligo, liquen plano o enfermedades ampollosascomo el pénfigo vulgar o el penfigoide ampolloso asociadosa la <strong>EII</strong>. A pesar de una posible etiopatogeniaautoinmune común a todas ellas, los pocos casos publicadoshacen pensar más en una relación casu<strong>al</strong> quere<strong>al</strong> con la enfermedad intestin<strong>al</strong>. Lo mismo ocurre conel caso de un paciente con EC que presentó un acnéfulminans, una forma rara y grave de acné que cursacon fiebre, m<strong>al</strong> estado gener<strong>al</strong>, poliartr<strong>al</strong>gias y leucocitosis(25) .Por último, cabe mencionar aquellas enfermedadescutáneas secundarias <strong>al</strong> tratamiento <strong>al</strong> que están sometidoslos enfermos con esta patología digestiva.Así, la incidencia del sarcoma de Kaposi está aumentadaen los pacientes con inmunodepresión iatrogénicacomo puede ocurrir en <strong>al</strong>gunos pacientes con <strong>EII</strong>tratados con ciclosporina o corticoterapia sistémica.Si se interrumpe la terapia inmunosupresora, el sarcomapuede involucionar. La clínica es indistinguibledel sarcoma de Kaposi clásico. Se inicia como máculaseritematoso-azuladas en las piernas pudiendo co<strong>al</strong>esceren grandes placas o dando lugar a nódulos otumores. Por otro lado, el eritema multiforme es unadermatosis reactiva frente a múltiples factores precipitantes,siendo la mayoría infecciosos o medicamentosos.Los aminos<strong>al</strong>icilatos, como la s<strong>al</strong>azopirina,han sido asociados a casos de eritema multiforme. Elcuadro clínico más habitu<strong>al</strong> suele ser en forma de unsíndrome de Stevens-Johnson o una necrólisis epidérmicatóxica.ConclusionesEn resumen, el tracto gastrointestin<strong>al</strong> se puede consi -derar como una continuación de la piel, recubiertos am -bos por un epitelio con muchas características similares(1) . Esto explica que muchas de las lesiones del tubodigesti vo puedan afectar a la piel y viceversa. El conoci -144 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Enfermedades asociadasmiento de estas afecciones dermatológicas, fá cilmenteapreciables con un simple examen físico, puede ser útilen el diagnóstico, v<strong>al</strong>ora ción y seguimiento de pacientescon trastornos gastrointestin<strong>al</strong>es. Por ello es necesarioque tanto los médicos gener<strong>al</strong>es como los internistasy los especi<strong>al</strong>istas en gastroenterología, estén familiarizadoscon los mismos, y sepan identificarlas y tratarlasadecuadamente, lo cu<strong>al</strong> redundará en un mejormanejo de los pacientes tanto desde el punto de vistade su enfermedad cutánea como de la gastrointestin<strong>al</strong>.BIBLIOGRAFíA1. Domingo H, Soria X, Ribera M. Manifestaciones cutáneas de la enfermedadinflamatoria del intestino. Piel 2006; 21:295-305.2. Zab<strong>al</strong>los P, Ara M, S<strong>al</strong>sench E, Lafuente F, Alcedo J, Carapeto FJ. Manifestacionescutáneas de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>. MedicinaGener<strong>al</strong> 2002; 42:188-97.3. Boh EE, <strong>al</strong>-Smadi RM. Cutaneous manifestations of gastrointestin<strong>al</strong> diseases.Dermatol Clin 2002; 20:533-46.4. Gregory B, Ho VC. Cutaneous mani festactions of gastrointestin<strong>al</strong> disorders.Part II. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 371-83.5. Puig L, de Moragas JM. Manifestacio nes cutáneas de la enfermedadinflama toria crónica idiopática del intestino. Piel 1987; 2: 512-8.6. Cohen Z, McLeod RS. Perian<strong>al</strong> Crohn’s disease. Gastroenterol Clin NorthAm 1987; 16:175-89.7. Tolia V. Perian<strong>al</strong> Crohn’s disease in children and adolescents. Am J Gastroenterol1996; 91: 922-6.8. Shum DT, Guenther L. Metastasic Crohn’s disease: Case report and a reviewof the literature. Arch Dermatol 1990;126:645-8.9. Pittock S, Drumm B, Fleming P, McDermott M, Imrie C, Flint S, Bourke B.The or<strong>al</strong> cavity in Crohn’s disease. J Pediatr 2001;138:767-71.10. Van der Wa<strong>al</strong> RI, Schulten EA, van der Meij EH, van de Scheur MR, Starink TM,van der Wa<strong>al</strong> I. Cheilitis granulomatosa: overview of 13 patients with longtermfollow-up—results of management. Int J Dermatol 2002; 41:225-9.11. Brunsting LA, Goeckerman WH, O’Leary PA. Pyoderma (echtyma) gangrenosum.Clinic<strong>al</strong> and experiment<strong>al</strong> observations in five cases ocurringin adults. Arch Dermatol Syphilol 1930; 22: 655-80.12. Yosipovitch G, Hodak E, Feinmesser M, David M. Cutaneous manifestationsof inflammatory bowel disease. JEADV 2000; 14: 349-50.13. Newman B, Cescon D, Domenchini A, Siminovitch KA. CD2BP1 andCARD15 mutations are not associated with pyoderma gangrenosum inpatients with inflammatoyy bowel disease. J Invest Dermatol. 2004; 122:1054-6.14. Hubbard VG, Friedmann AC, Goldsmith P. Systemic pyoderma gangrenosumresponding to infliximab and ad<strong>al</strong>imumab. Br J Dermatol. 2005;152:1059-61.15. Storwick GS, Prihoda MB, fulton RJ, Wood WS. Pyodermatitis-pyostomatitisvegetans: a specific marker for inflammatory bowel disease. J AmAcad Dermatol 1994; 31:336-41.16. Schwartz RA, Nervi SJ. Erythema nodosum: a sign of systemic disease. AmFam Physician 2007;75: 695-700.17. Ortiz Vega AP, Chimenos Küstner E. Diagnóstico diferenci<strong>al</strong> de las úlcerasor<strong>al</strong>es. Piel 2002; 17:119-27.18. Ytting H, Vind I, Bang D, Munkholm P. Sweet´Syndrome. An extraintestin<strong>al</strong>manifestation in inflammatory bowel disease. Digestion 2005; 72:195-200.19. Vazquez J, Almagro M, del Pozo J, Fonseca E. Neutrophilic pustulosis andulcerative colitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 77-9.20. Cassater D, Gambado G, Fabris A et <strong>al</strong>. Henoch-Schönlein purpura andCrohn´s disease in a family. J Nephrol 2006; 19:387-90.21. Ferrandiz C, Bordas X, García-Patos V, Puig Ll, Pujol RM, Smandia JA. Prev<strong>al</strong>enceof psoriasis in Spain (Epiderma Project: phase I). JEADV 2001; 15:20-3.22. Lee FI, Bellary SV, Francis C. Increase occurrence of psoriasis in patientswith Crohn’s disease and their relatives. Am J Gastroenterology 1990; 85:962-3.23. Matri S, Boubaer J, Hamzaoui S, Bardi R, Aved K, Fil<strong>al</strong>i A. The role of majorhistocompatibility complex genes in the pathogenesis of chronic inflammatorybowel disease. Tunis Med 2003; 81: 289-94.24. Raab B, Fertzin DF, Bonson DM, Scott MJ, Roenigk Jr HH, Medenica M.Epidermolysis bullosa acquisita and inflammatory bowel disease. JAMA1983; 250: 1746-8.25. Mc Auley D, Miller RA. Acne fulminans associated with inflammatory boweldisease. Report of a case. Arch Dermatol 1985; 121: 91-3.145 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
TERAPÉUTICA BREVEE. RicartHospit<strong>al</strong> Clínic. Barcelona. EspañaAd<strong>al</strong>imumab en la enfermedad de CrohnAd<strong>al</strong>imumab es un anticuerpo monoclon<strong>al</strong> recombinanteIgG1 humano anti-TNFα que se administra por vía subcutánea.En el momento de la redacción de este artículo,las indicaciones de ad<strong>al</strong>imumab incluyen la artritisreumatoide, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante,pero se prevé una próxima autorización para eltratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) lo que permitiráampliar el arsen<strong>al</strong> terapéutico de estos pacientes (1) .Ad<strong>al</strong>imumab tiene una <strong>al</strong>ta afinidad y especificidad paraTNF-α y bloquea su interacción con los receptores p55y p75 de la superficie celular. Ad<strong>al</strong>imumab produce invitro lisis de las células que expresan TNF en su superficie,en presencia de complemento e induce la apoptosisde monocitos (2) . Ad<strong>al</strong>imumab también modula la respuestabiológica inducida o regulada por el TNF, incluyendocambios en los niveles de las moléculas de adhesiónresponsables de la migración leucocitaria (ELAM-1,VCAM-1 e ICAM-1).Propiedades farmacocinéticasy farmacodinámicasLa absorción y distribución de ad<strong>al</strong>imumab tras la administraciónsubcutánea de una dosis única de 40 mg eslenta, <strong>al</strong>canzándose las concentraciones séricas pico <strong>al</strong>os 5 días tras su administración. Tras dosis intravenosasúnicas de 0,25 a 10 mg/kg, las concentraciones son proporcion<strong>al</strong>esa éstas, el aclaramiento está en el rango de11 a 15 ml/h y la semivida media es de aproximadamente2 semanas (1) . El tratamiento concomitante con metotrexateaumenta las concentraciones medias desde 5 mg/mlhasta 8-9 mg/ml en pacientes con artritis reumatoide.Este efecto no se ha observado con el tratamiento concomitantecon azatioprina o mercaptopurina en pacientescon EC (3) .InmunogenicidadAproximadamente un 5% de los pacientes con artritisreumatoide tratados con ad<strong>al</strong>imumab desarrollan anticuerposanti-ad<strong>al</strong>imumab (AAA). El tratamiento concomitantecon metotrexate reduce la frecuencia de AAA(1% versus 12% en pacientes con terapia única). En pacientescon EC que participaron en el estudio CLASSICII (4) , la frecuencia de AAA fue del 2,6%. Existen pocosdatos aún de las consecuencias clínicas (eficacia/seguridad)del desarrollo de AAA.Datos clínicosInici<strong>al</strong>mente, dos estudios abiertos sugirieron la eficaciade ad<strong>al</strong>imumab en pacientes con EC que habían perdidola respuesta a infliximab (5,6) . Un estudio español, publicadorecientemente, obtuvo resultados similares a losestudios previos (7) . Posteriormente, la eficacia de ad<strong>al</strong>imumaben la EC fue ev<strong>al</strong>uada en los estudios CLASSIC I,CLASSIC II, CHARM y GAIN.El estudio CLASSIC I comparó la eficacia de distintas dosisde ad<strong>al</strong>imumab con placebo en la inducción de respuesta/remisiónen 299 pacientes con EC moderada/severa(3) . El estudio demostró una superioridad de ad<strong>al</strong>imumabfrente a placebo, siendo la dosis de 160 mg enla semana 0 y 80 mg en la semana 2 la más eficaz, consiguiendotasas de remisión del 32% en la semana 4. Elestudio CLASSIC II incluyó 276 pacientes participantesen el CLASSIC I y ev<strong>al</strong>uó la eficacia de ad<strong>al</strong>imumab enel mantenimiento de la remisión inducida por ad<strong>al</strong>imumab(4) . En este subgrupo de pacientes respondedores, laadministración de 40 mg de ad<strong>al</strong>imumab seman<strong>al</strong> o cadados semanas consiguió mantener la remisión en el 83%y 79%, respectivamente, en la semana 56. El estudioCHARM ev<strong>al</strong>uó la eficacia de dos regímenes de mantenimientocon ad<strong>al</strong>imumab (inyección seman<strong>al</strong> o cada 2semanas) para mantener la remisión inducida con dosinyecciones de 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana2, en 778 pacientes con EC moderada/grave (8) . Ambaspautas de mantenimiento consiguieron tasas de remisiónen torno <strong>al</strong> 40-45% tanto en la semana 26 comoen la 56, significativamente superiores a las obtenidascon placebo (12%-17%). El estudio GAIN ev<strong>al</strong>uó la eficaciade ad<strong>al</strong>imumab en 325 pacientes con EC respondedoresa infliximab, pero que habían presentado pérdidade respuesta o intolerancia <strong>al</strong> fármaco (9) . En la semana4, la proporción de pacientes en remisión, tratadoscon ad<strong>al</strong>imumab (180 mg/40 mg, en las semanas 0-2)era significativamente superior (21%) a la de los pacientestratados con placebo (7%).Efectos adversosLos datos sobre seguridad de ad<strong>al</strong>imumab en la EC procedende los estudios clínicos controlados. Los efectosadversos más frecuentes son las reacciones loc<strong>al</strong>es en lazona de punción (eritema, edema, prurito, dolor) aunqueno suelen ser lo suficientemente importantes como146 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
para tener que suspender el tratamiento. Otros de losefectos adversos frecuentes son infecciones respiratoriasy/o urinarias leves, cef<strong>al</strong>ea y síntomas gastrointestin<strong>al</strong>es(náuseas, vómitos, diarrea).Menos frecuentes, pero de mayor relevancia clínica, sonla aparición de infecciones graves (sepsis, neumoníasgraves, reactivación de tuberculosis), reagudización y/oaparición de patología neurológica desmielinizante yagravamiento de insuficiencia cardíaca en pacientes conclase funcion<strong>al</strong> avanzada. Es necesario acumular más experienciapara ev<strong>al</strong>uar el perfil de seguridad de ad<strong>al</strong>imumaba medio/largo plazo.BIBLIOGRAFÍA1. Humira (Ad<strong>al</strong>imumab) [Precribing information]. Abbott Park, IL: AbbottLaboratories;2005.2. Shen C, van Assche G, Colpaert S, et <strong>al</strong>. Ad<strong>al</strong>imumab induces apoptosisof human monocytes: a comparative study with infliximab and etanercept.Aliment Pharmacol Ther 2005;21:251-8.3. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et <strong>al</strong>. Human anti-tumor necrosisfactor monoclon<strong>al</strong> antibody (ad<strong>al</strong>imumab) in Crohn’s disease:the CLAS-SIC-I tri<strong>al</strong>. Gastroenterology. 2006;130:323-33.4. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts PJ, et <strong>al</strong>. Ad<strong>al</strong>imumab for MaintenanceTreatment of Crohn’s Disease: Results of the CLASSIC II Tri<strong>al</strong>. Gut2007 (Epub ahead of print).5. Sandborn WJ, Hanauer SB, Loftus EV, et <strong>al</strong>. An open-label study of thehuman antiTNF monoclon<strong>al</strong> antibody ad<strong>al</strong>imumab in subjects with priorloss of response or intolerance to infliximab for Crohn’s disease. Am J Gastroenterol2004;99:1984-9.6. Papadakis KA, Shaye OA, Vasiliuskas EA, et <strong>al</strong>. Safety and efficacy of ad<strong>al</strong>imumab(D2E7) in Crohn’s disease patients with an attenuated responseto infliximab. Am J Gastroenterol 2005;100:75-9.7. Hinojosa J, Gomollon F, Garcia S, et <strong>al</strong>. Efficacy and safety of shorttermad<strong>al</strong>imumab treatment in patients with active Crohn’s diseasewho lost response or showed intolerance to infliximab: a prospective,open-label, multicentre tri<strong>al</strong>. Aliment Pharmacol Ther2007;25:409-18.8. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et <strong>al</strong>. Ad<strong>al</strong>imumab for maintenanceof clinic<strong>al</strong> response and remission in patients with Crohn’s disease:the CHARM tri<strong>al</strong>. Gastroenterology 2007;132:52-65.9. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns RA. Ad<strong>al</strong>imumab rapidly induces clinic<strong>al</strong>remission and response in patients with moderate to severe Crohn’s diseasewho had secondary failure to infliximab therapy: Results of the GAINstudy. Am J Gastroenterol 2006;101:S448.147 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURAF. Bermejo San José/J. P. GisbertHospit<strong>al</strong> Universitario de Fuenlabrada. Madrid/Hospit<strong>al</strong> Universitario de la Princesa. MadridRandomised controlled tri<strong>al</strong> of azathioprine and 5-aminos<strong>al</strong>icylicacid for treatment of steroid dependent ulcerative colitisEnsayo controlado, <strong>al</strong>eatorizado de azatioprina y ácido 5-aminos<strong>al</strong>icílicopara el tratamiento de la colitis ulcerosa corticodependienteArdizzone S, Maconi G, Russo A, Imbesi V, Colombo E, Bianchi Porro GGut 2006; 55: 47-53.ResumenSe trata de un estudio prospectivo, <strong>al</strong>eatorizado, ciego para el investigador princip<strong>al</strong>, no para los pacientes, y re<strong>al</strong>izado en unúnico centro, con el fin de comparar la eficacia de azatioprina (2 mg/kg/día) frente a mes<strong>al</strong>azina (3,2 g/día) en pacientes concolitis ulcerosa y criterios de dependencia a esteroides. Se incluyeron 36 pacientes en cada grupo. La variable princip<strong>al</strong> de v<strong>al</strong>oraciónfue la remisión clínica y endoscópica con retirada de los corticoides a los 6 meses. Se obtuvo el éxito por intención detratar en el 53% de los pacientes con azatioprina y en el 19% con mes<strong>al</strong>azina (p=0,006. OR 4,78, IC 95% 1,57-14,5). La reducciónabsoluta del riesgo fue del 34% (IC 95% 10,5-57,5%). Los efectos secundarios (26% en el grupo de azatioprina, 6%en el de mes<strong>al</strong>azina) fueron leves, y sólo en 2 casos motivaron la retirada de azatioprina. Los autores concluyen que azatioprinaes significativamente más efectiva que mes<strong>al</strong>azina en la colitis ulcerosa corticodependiente.SummaryThis is a report of a prospective, randomised study with blind princip<strong>al</strong> investigators and non-blind patients conducted in justone center. The objective of the study was to compare the efficacy of 2 mg/kg/day of azathioprine versus 3,2 g/day of mes<strong>al</strong>azinein patients with ulcerative colitis and criteria of steroid dependance. Thirty six patients were included in each arm. Theprimary end-point was clinic<strong>al</strong> and endoscopic remission with steroid withdraw<strong>al</strong> six months later. The intention to treat successrate was 53% and 19% in the azathioprine and mes<strong>al</strong>azine groups respectively (p=0,006. OR 4,78, IC 95% 1,57-14,5).The absolute risk reduction was 34%(IC 95% 10,5-57,5%). Adverse events (26% with azathioprine, 6% with mes<strong>al</strong>azine) weremild and only in two occasions did they cause azathioprine withdraw<strong>al</strong>. The authors concluded that azathioprine is significantlymore effective than mes<strong>al</strong>azine in steroid dependent ulcerative colitis.P<strong>al</strong>abras clave: colitis ulcerosa, corticodependencia, azatioprina, mes<strong>al</strong>azinaKeywords: ulcerative colitis, steroid dependance, azathioprine, mes<strong>al</strong>azineComentarioUn porcentaje significativo de pacientes con colitis ulcerosa(CU) desarrolla dependencia a los esteroides. Losinmunosupresores tiopurínicos se emplean desde hacetiempo en esta situación clínica; sin embargo, así comosu uso en la enfermedad de Crohn viene av<strong>al</strong>ado poruna evidencia científica importante, los datos para laCU son inferiores en cantidad y c<strong>al</strong>idad (1) . Disponemosde escasos estudios con asignación <strong>al</strong>eatorizada y tratamientocontrolado, y la uniformidad en definiciones,dosis y seguimiento entre ellos es escasa. En la revisiónCochrane publicada recientemente por Timmer y col. sobreeficacia de azatioprina (AZA) y mercaptopurina parael mantenimiento de la remisión en CU, se incluyeronfin<strong>al</strong>mente sólo 6 estudios <strong>al</strong>eatorizados, 4 de los cu<strong>al</strong>estenían una pobre c<strong>al</strong>idad metodológica (2) . En dicharevisión se concluye que AZA es efectiva como terapiade mantenimiento en pacientes con fracaso o intoleranciaa los aminos<strong>al</strong>icilatos, aunque se indica que espreciso llevar a cabo más estudios <strong>al</strong> respecto.En el estudio de Ardizzone y col. publicado recientementese establece una comparación entre 2 fármacos utilizadosen la práctica clínica habitu<strong>al</strong> en enfermos con CU. Par<strong>al</strong>a ev<strong>al</strong>uación crítica de este artículo seguiremos la metodologíapropuesta por el grupo CASP (Critic<strong>al</strong> Apprais<strong>al</strong>Skills Programme o programa de habilidades en lectura crí-148 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
tica) que, como su nombre indica, tiene como objetivo ayudara desarrollar habilidades para hacer lectura crítica sobrela evidencia científica. La lectura crítica sería el procesode ev<strong>al</strong>uar e interpretar la evidencia aportada por la literaturacientífica, considerando sistemáticamente los resultadosque se presentan, su v<strong>al</strong>idez y su relevancia parael trabajo propio. En España existe un grupo CASP (CAS-Pe) y en su página Web (www.redcaspe.org) se pueden encontrarherramientas muy útiles para re<strong>al</strong>izar estas actividades.En concreto, para la v<strong>al</strong>oración crítica de un ensayoclínico se establecen 11 preguntas (Tabla I) a las que acontinuación vamos a intentar dar respuesta.¿Se orienta el ensayo clínico a una preguntaclaramente definida?Sí, dado que en el estudio mencionado se compara laeficacia de dos fármacos, AZA y mes<strong>al</strong>azina (intervenciónre<strong>al</strong>izada), en una población de estudio bien definida:pacientes con CU con criterios de dependencia aesteroides.¿Fue <strong>al</strong>eatoria la asignación de los pacientes a lostratamientos?Sí, y la secuencia de <strong>al</strong>eatorización fue generada por ordenador,utilizando por tanto un sistema de <strong>al</strong>eatorizacióncorrecto. Sin embargo, hubiera sido deseable queen el apartado de Métodos apareciera indicado si se mantuvooculta la secuencia de <strong>al</strong>eatorización (es decir, la ausenciade conocimiento por parte del investigador delfármaco que le va a corresponder <strong>al</strong> siguiente paciente,con el fin de evitar modificaciones subjetivas en la inclusiónde casos). Por otra parte, la supervisión de la <strong>al</strong>ea -torización debería haberla re<strong>al</strong>izado <strong>al</strong>guna persona externa<strong>al</strong> equipo de investigadores y no uno de ellos.¿Fueron adecuadamente considerados hasta el fin<strong>al</strong>del estudio todos los pacientes que entraron en él?Sí, el seguimiento fue completo y se an<strong>al</strong>izaron los pacientesen el grupo <strong>al</strong> que fueron asignados (<strong>al</strong>eatorizados).Se re<strong>al</strong>izó un análisis “por intención de tratar”de todos los pacientes <strong>al</strong>eatorizados que recibieron<strong>al</strong> menos una dosis de los fármacos en estudio, yaquellos que completaron el seguimiento se incluyeronen el análisis “por protocolo”. Las pérdidas duranteel seguimiento se refirieron y justificaron condet<strong>al</strong>le.¿Se mantuvieron ciegos <strong>al</strong> tratamiento los pacientes,los clínicos y el person<strong>al</strong> del estudio?El investigador princip<strong>al</strong> se mantuvo ciego <strong>al</strong> tratamientoasignado, pero no así los pacientes, que sí conocíanel fármaco que estaban tomando. La ausenciade doble ciego, reconocida por los propios autoresdel estudio como una importante limitación metodológicadel mismo, podría originar un cierto “efectoplacebo”. Así, aquellos pacientes a los que les habíacorrespondido AZA podrían tener la presunciónde estar tomando una medicación más efectiva o potentepara su enfermedad. El efecto placebo puedeser muy relevante en pacientes con CU, como se demuestraen un reciente metaanálisis (3) . En el mismo,el placebo obtiene porcentajes de remisión del 13%(rango 0-40%) y de respuesta clínica del 28% (rango0-67%) en los ensayos clínicos controlados en CU. Segúneste metaanálisis, diversos factores parecen influiren el efecto placebo, entre ellos la duración delestudio, el número de visitas (que en el estudio de Ardizzonefue claramente superior en el grupo de tratamientocon AZA), el uso de definiciones más o menosestrictas de remisión y la actividad de la CU a lainclusión.¿Fueron similares los grupos <strong>al</strong> comienzodel ensayo?Las características bas<strong>al</strong>es de los dos grupos de pacientes(tratados con AZA y mes<strong>al</strong>azina) fueron similares encuanto <strong>al</strong> sexo, edad, extensión de la CU, hábito tabáquico,duración de la enfermedad y tratamiento previo.Tabla I. Programa de lectura crítica CASPe: 11 preguntas para entender un ensayo clínico.A. ¿Son válidos los resultados del ensayo? Sí No sé No1. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida? ■ ■ ■2. ¿Fue <strong>al</strong>eatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos? ■ ■ ■3. ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el fin<strong>al</strong> del estudio todos los pacientes que entraron en él? ■ ■ ■4. ¿Se mantuvieron ciegos <strong>al</strong> tratamiento los pacientes, los clínicos y el person<strong>al</strong> del estudio? ■ ■ ■5. ¿Fueron similares los grupos <strong>al</strong> comienzo del ensayo? ■ ■ ■6. ¿Al margen de la intervención en estudio los grupos fueron tratados de igu<strong>al</strong> modo? ■ ■ ■B. ¿Cuáles son los resultados? Sí No sé No7. ¿Cuán grande fue el efecto del tratamiento? ■ ■ ■8. ¿Cómo es la precisión de la estimación del efecto del tratamiento? ■ ■ ■C. ¿Pueden ayudarnos estos resultados? Sí No sé No9. ¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio o población loc<strong>al</strong>? ■ ■ ■10. ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica? ■ ■ ■11. ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes? ■ ■ ■149 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Existía una tendencia a una mayor dosis acumulada deesteroides previa a la inclusión en el grupo de tratamientocon mes<strong>al</strong>azina, pero las diferencias no <strong>al</strong>canzaronsignificación estadística (p = 0,09).¿Al margen de la intervención en estudio los gruposfueron tratados de igu<strong>al</strong> modo?Sí, en líneas gener<strong>al</strong>es. Sin embargo, el grupo de pacientesque recibió AZA re<strong>al</strong>izó más visitas y precisó másan<strong>al</strong>íticas de control para monitorizar los posibles efectosadversos del fármaco lo que, como se ha comentadopreviamente, podría ejercer un cierto efecto placebo.Por tanto, el seguimiento no fue el mismo en los dosgrupos del estudio. Además, entre los criterios de retiradade un paciente del estudio se incluye una cifra deleucocitos inferior a 3800/mm 3 . Así, por una parte se tieneen cuenta la cifra de leucocitos en vez de la de neutrófilos(que es la verdaderamente importante), y porotra, se toma una actitud muy conservadora en cuantoa la cifra límite de leucocitos.¿Cuán grande fue el efecto del tratamiento?Con respecto a los resultados que se midieron, la variableprincip<strong>al</strong> de v<strong>al</strong>oración (endpoint primario) fue laremisión clínica y endoscópica con retirada de los corticoides,lo que puede considerarse adecuado. Por otraparte, el seguimiento de los pacientes duraba 6 meses.El efecto terapéutico de los inmunosupresores tiopurínicospuede presentar una latencia prolongada hastaconseguir la “impregnación” con AZA (4) . Clásicamentese ha considerado que son precisos una media de 3-5meses de tratamiento con estos fármacos para <strong>al</strong>canzarel efecto terapéutico máximo. No obstante, diversos estudiosmuestran una latencia considerablemente menor(5) . El estudio de Ardizzone y col. nos proporciona unaevidencia razonable de la utilidad de AZA en la corticodependencia,situación que aparece <strong>al</strong> cabo de tansólo un año hasta en un tercio de los pacientes que sufrenun brote moderado o grave que precisa tratamientocon esteroides. No obstante, la diferencia a favor de laazatioprina todavía podría ser mayor con un seguimientomás largo, por lo que hubiera sido deseable conocer laevolución de los pacientes <strong>al</strong> menos a los 12 meses. Además,estos datos nos permitirían asegurar que verdaderamentese había conseguido revertir la situación de corticodependenciaen ellos. Por otra parte, la dosis de AZAempleada en el estudio fue de 2 mg/kg/día; aunque noexistan datos en CU, por an<strong>al</strong>ogía con la enfermedadde Crohn en la que la dosis efectiva de AZA es de 2-3mg/kg/día (5) , es posible que con la administración de unadosis mayor de AZA los resultados hubieran sido, quizá,incluso mejores.Para ev<strong>al</strong>uar el efecto del tratamiento se utilizaron comoestimadores la comparación de porcentajes de la eficaciadel tratamiento en los dos grupos (test exacto de Fisher),el riesgo de fracaso estimado mediante la odds ratio(OR) y la reducción absoluta del riesgo (RAR). Es decir,los autores nos proporcionan una descripción de losresultados con una medida de eficacia absoluta (RAR:diferencia entre el riesgo del grupo control y el riesgodel grupo tratado; también denominado “riesgo atribuible”)y una relativa (OR: es el cociente entre el oddsdel grupo tratado y el del grupo control, siendo el oddsel cociente entre la probabilidad de que el episodio deinterés ocurra y la probabilidad de que no ocurra), loque puede considerarse aceptable. Las medidas absolutas,como la RAR, pueden ser más informativas que lasrelativas porque reflejan el riesgo bas<strong>al</strong> y el cambio deriesgo con la intervención (6) . No obstante, sería deseablehaber incluido una medida absoluta muy intuitivapara los clínicos: el número necesario a tratar (NNT). ElNNT representa el número de pacientes que deberíanrecibir el tratamiento experiment<strong>al</strong>, en lugar del tratamientocontrol, para que un paciente adicion<strong>al</strong> obtengael beneficio (o, de forma equiv<strong>al</strong>ente, evite el perjuiciosi el episodio en estudio es adverso). Es relevanterec<strong>al</strong>car la importancia de la p<strong>al</strong>abra “adicion<strong>al</strong>” en ladefinición. El NNT se c<strong>al</strong>cula como el inverso de la RAR(en este estudio, con una RAR de 34%, el NNT sería de3). La princip<strong>al</strong> ventaja de este índice es que expresa elefecto del tratamiento en unos términos que permitenfácilmente comparar sus ventajas con sus inconvenientes(efectos adversos, costes, etc.), de una forma intuitivamuy cercana a la toma de decisiones clínicas (7) . En elestudio de Ardizzone y col. el mencionado NNT nos indicaque es necesario tratar a 3 pacientes con AZA, enlugar de mes<strong>al</strong>azina, para conseguir el beneficio terapéuticoen un paciente adicion<strong>al</strong>. Obviamente, cuantomayor sea el efecto del tratamiento menor será el NNT,y <strong>al</strong> contrario. Por tanto, un NNT de 3 indica un efectoclínicamente relevante del tratamiento con AZA.¿Cómo es la precisión de la estimación del efectodel tratamiento?Sobre este aspecto es preciso señ<strong>al</strong>ar que en el estudiono se facilitan los interv<strong>al</strong>os de confianza del 95% (IC95%) de los porcentajes de eficacia de cada grupo. Enel análisis “por intención de tratar”, con los datos quenos facilitan los autores podemos c<strong>al</strong>cular que en el grupode AZA (53% de éxito) el IC 95% es de 37-68% y enel grupo de mes<strong>al</strong>azina (19% de éxito, por error en elabstract del artículo aparece 21%) es de 10-35%. En amboscasos se trata de IC 95% amplios, lo que pone demanifiesto la escasa precisión de los resultados. Afortunadamente,en el resto de resultados (OR, RAR) sí se proporcionanlos IC 95%.¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medioo población loc<strong>al</strong>?Sí, los pacientes incluidos en este estudio son suficientementeparecidos a los de nuestro medio, y por tantolos resultados podrían ser aplicables a nuestros pacientes.No obstante, en nuestros enfermos podemos plantearnos<strong>al</strong>gunas opciones intermedias entre las dos <strong>al</strong>ternativasincluidas en el estudio: la utilización de mes<strong>al</strong>azinatópica (no permitida en el estudio) en combi-150 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
Lectura crítica de la literaturanación con la or<strong>al</strong> (8) , y la posibilidad de emplear una dosisde mes<strong>al</strong>azina superior a la administrada en el estudio(3,2 g/día) si existen recidivas frecuentes.¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados deimportancia clínica?Sí, se tuvieron en cuenta. Únicamente cabe señ<strong>al</strong>ar queen el cálculo de los OR se utilizó un modelo de regresiónmúltiple en el que tan sólo se incluyeron la edad yel sexo como variables independientes. La eficacia deltratamiento podría depender de otros factores como laextensión de la enfermedad, el hábito tabáquico o lostratamientos previos, variables sí recogidas pero no an<strong>al</strong>izadaspor los autores.¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y loscostes?Los riesgos en este estudio son bajos. Los fármacos ev<strong>al</strong>uadosson y han sido ampliamente utilizados en la CU.La administración de AZA puede provocar la apariciónde efectos adversos que limiten su utilización en un porcentajede pacientes; no obstante, en muchos de los casosestos efectos adversos pueden manejarse con el ajustede las dosis del fármaco. Por su parte, los riesgos derivadosdel uso de mes<strong>al</strong>azina son excepcion<strong>al</strong>es. Fin<strong>al</strong>mente,los costes son bajos, ya que en ambos casos setrata de fármacos relativamente baratos.En resumen, aunque los datos publicados con AZA enla CU son más limitados que en la enfermedad de Crohn,progresivamente se va acumulando experiencia que sugiereque los inmunosupresores tiopurínicos son igu<strong>al</strong>de eficaces en ambas enfermedades. En este sentido,el estudio de Ardizzone y col. que aquí se revisa, aunqueadolece de <strong>al</strong>gunas limitaciones metodológicas, obtieneunos resultados que av<strong>al</strong>an el uso de AZA en lospacientes con CU corticodependiente, situación en laque este fármaco debe considerarse como de primeraelección.BIBLIOGRAFÍA1. Gisbert JP, Gomollon F. Errores frecuentes en el manejo del paciente ambulatoriocon enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>. Gastroenterol Hepatol2007: En prensa.2. Timmer A, McDon<strong>al</strong>d JWD, MacDon<strong>al</strong>d JK. Azathioprine and 6-mercaptopurinefor maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Databaseof Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD000478.DOI: 10.1002/14651858. CD000478. pub2.3. Chinyu SU, Lewis JD, Goldberg B, Brensinger C, Lichtenstein GR. A metaan<strong>al</strong>ysisof the placebo rates of remission and response in clinic<strong>al</strong> tri<strong>al</strong>s ofactive ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:516–26.4. López-San Román A, Bermejo F, Carrera E, García-Plaza A. Efficacy andsafety of thiopurinic immunomodulators (azathioprine and mercaptopurine)in steroiddependent ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;20: 161-6.5. Gisbert JP, Gomollón F, Maté J, Pajares JM. Preguntas y respuestas sobre elpapel de la azatioprina y la 6-mercaptopurina en el tratamiento de la enfermedadinflamatoria intestin<strong>al</strong>. Gastroenterol Hepatol 2002; 25: 401-15.6. Abraira V. Medidas del efecto de un tratamiento (I): reducción absoluta del riesgo,reducción relativa del riesgo y riesgo relativo. SEMERGEN 2000; 26: 535-6.7. Abraira V. Medidas del efecto de un tratamiento (II): odds ratio y númeronecesario para tratar. SEMERGEN 2001; 27: 418-20.8. Frieri G, Pimpo M, G<strong>al</strong>letti B, P<strong>al</strong>umbo G, Corrao G, Latella G, et <strong>al</strong>. Longtermor<strong>al</strong> plus topic<strong>al</strong> mes<strong>al</strong>azine in frequently relapsing ulcerative colitis.Dig Liver Dis 2005; 37: 92-6.151 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
NOTICIARIOCONVOCATORIAS 2007OCTUBREThe ACG 2007 Annu<strong>al</strong> Scientific Meetingand Postgraduate Course12 a 17 de octubre de 2007Pennsylvania Convention Center. Philadelphia, PA, USAhttp://www.acg.gi.org/acgmeetingsUnited European Gastroenterology Week27 a 31 de octubre de 2007Le P<strong>al</strong>ais des Congrès de Parishttp://www.uegw.org/Curso teórico-práctico del diagnósticopor la imagen de la patologíaanorrect<strong>al</strong>18 a 19 de octubre de 2007Seminario de Cirugía. 5ª PlantaHospit<strong>al</strong> Clínico Universitario. V<strong>al</strong>enciaXXXVIII Reunión de la Sociedad And<strong>al</strong>uzade Patología Digestiva18-20 octubre de 2007Hotel NH Málagacongreso@grupoaran.comhttp://www.grupoaran.com/congresosapd2007ENERO 2008XV Curso monográfico sobre fisiopatologíay terapéutica de las enfermedades digestivas.Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>.18 y 19 de enero de 2008Hospit<strong>al</strong> Universitari Germans Trias i Pujol, Bad<strong>al</strong>onaAv<strong>al</strong>ado por GeteccuCARTAS AL DIRECTOR• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día” sirva para difundir entre el amplio colectivo de profesion<strong>al</strong>esinteresados, los conocimientos más actu<strong>al</strong>es sobre la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, se ha creado la sección “Cartas<strong>al</strong> Director”, a través de la cu<strong>al</strong> los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenidode la publicación, a fin de que el Comité Editori<strong>al</strong> pueda v<strong>al</strong>orar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de loscontenidos para cubrir todas las necesidades de Formación Continuada de los profesion<strong>al</strong>es interesados en esta patología.• Pueden remitir sus cartas a Ad<strong>al</strong>ia farma. c<strong>al</strong>le Chile, 4 - Edificio II - 2ª planta - oficina 40 - 28290 Las Matas (Madrid).E-mail: ad<strong>al</strong>iafarma@ad<strong>al</strong>iafarma.com.Referencia: <strong>EII</strong> <strong>al</strong> día. Cartas <strong>al</strong> director.152 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOSLos manuscritos presentados a la revistaENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ALDÍA se adecuarán a las recomendaciones delComité Internacion<strong>al</strong> de editores de revistasMédicas en su última revisión de octubre de2004. http://www.icmje.org/A continuación se exponen unas normas gener<strong>al</strong>espara presentación de origin<strong>al</strong>es, y seguidamente,aparecerán las normas específicaspara cada una de las secciones de esta revista.NORMAS GENERALESEntrega de origin<strong>al</strong>esLos manuscritos pueden remitirse a la siguientedirección de correo electrónico sestebaran@ad<strong>al</strong>iafarma.com, o bien enviarse a esta direcciónde correo post<strong>al</strong>:Ad<strong>al</strong>ia farmaAp. Correos nº 428290 LAS MATAS (MADRID)Los textos se entregarán sobre un soporteinformático de uso extendido (disquete, CD-ROM…) y re<strong>al</strong>izados con un procesador de textostipo Word. El CD o disquete deberá venircorrectamente identificado, reseñando el nombredel autor y el título de artículo.Complementariamente se adjuntará un juegoimpreso en hojas de tamaño DIN-A4, escritas entipo de letra Ari<strong>al</strong> y tamaño 12 pt. a doble espacio,con las páginas numeradas.Contenido del manuscritoEl contenido del manuscrito deberá ajustarse <strong>al</strong>siguiente esquema:a) Carta de presentaciónEn esta carta de presentación se hará menciónexpresa del título propuesto para el artículo,así como el nombre completo de todoslos autores, entendiéndose que todos losautores firmantes del manuscrito han aceptadolos contenidos del mismo. Además, se harámención expresa de la origin<strong>al</strong>idad del artículo,indicando que éste no ha sido publicadoen ninguna otra revista o libro.b) Primera página• En la primera página deberá aparecer eltítulo del artículo, el nombre completo yfiliación de todos y cada uno de los autores,así como una dirección de correo electrónicoy teléfono de contacto de los mismos.• A continuación, aparecerá un resumen enespañol que no deberá sobrepasar las 10líneas de texto, así como su correspondientetraducción en inglés.• También se recogerá un listado de p<strong>al</strong>abrasclave en español y en inglés de entre5 y 8 p<strong>al</strong>abras.c) ArtículoLa extensión y estructura del artículo dependeráde lo previsto en cada una de las seccionesd) Figuras y tablasLas figuras y las tablas, deben ser origin<strong>al</strong>es y seintroducirán <strong>al</strong> fin<strong>al</strong> del manuscrito, en hojasaparte. Dentro del texto deberán aparecer referenciadasen su lugar correcto. Tanto las figurascomo las tablas estarán numeradas correlativamente,pero de forma independiente.Las tablas serán claras y con un diseño simpledonde se deje muy claro dentro de su estructur<strong>al</strong>a jerarquización de sus contenidos.Las figuras han de tener muy buena c<strong>al</strong>idadtécnica e ir acompañadas de su correspondientepie. Si se aportan origin<strong>al</strong>es en papelo diapositivas, estas deberán ser origin<strong>al</strong>es ymuy nítidas, y si se aportan origin<strong>al</strong>es en formatoelectrónico, estos han de tener, comorequisito, una resolución mínima de 300 ppp<strong>al</strong> tamaño re<strong>al</strong> <strong>al</strong> que vayan a ser reproducidas.Su número dependerá del establecidoen cada una de las secciones de la revista.e) BibliografíaLas citas bibliográficas deberán ir referenciadasdentro del texto y adecuarse a las normasde Vancouver.NORMAS POR SECCIONESSección Revisiones• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas gener<strong>al</strong>es)– Primera página (véase normas gener<strong>al</strong>es)153 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOS• Estructura del texto– Extensión máxima 16 páginas (<strong>al</strong>rededor de4.000 p<strong>al</strong>abras)– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 10– Límite de figuras: 10– Límite de referencias bibliográficas: 90Sección Debate• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas gener<strong>al</strong>es)– Primera página (véase normas gener<strong>al</strong>es)• Estructura del texto– Extensión máxima 7 páginas (<strong>al</strong>rededor de2.000 p<strong>al</strong>abras)– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 3– Límite de figuras: 3– Límite de referencias bibliográficas: 20Sección Publicaciones españolas en revistasinternacion<strong>al</strong>es• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas gener<strong>al</strong>es)– Primera página (véase normas gener<strong>al</strong>es)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (<strong>al</strong>rededor de1.500 p<strong>al</strong>abras)– Límite de referencias bibliográficas: 15Sección Resumen de artículos relevantes• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (<strong>al</strong>rededor de1.500 p<strong>al</strong>abras)– Límite de referencias bibliográficas: 15Sección Enfermedades asociadas• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)• Estructura del texto– Extensión máxima 16 páginas (<strong>al</strong>rededor de4.000 p<strong>al</strong>abras)– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 10– Límite de figuras: 10– Límite de referencias bibliográficas: 90Sección Terapéutica breve• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)• Estructura del texto– Extensión máxima 4 páginas (<strong>al</strong>rededor de1.000 p<strong>al</strong>abras)– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 2– Límite de figuras: 2– Límite de referencias bibliográficas: 10Sección Medicina Basada en la Evidencia.Lectura crítica de artículos relevantes• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (<strong>al</strong>rededor de1.500 p<strong>al</strong>abras)– Límite de referencias bibliográficas: 15154 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 3 - 2007
NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada. COMPOSI-CIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: un sobre contiene 1 g de mes<strong>al</strong>azina (D.O.E.). Para excipientes,ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA: granulado de liberación prolongada. Granuladoblanquecino/ marrón pálido. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas: colitis ulceros<strong>al</strong>eve a moderada. Posología y forma de administración: colitis ulcerosa: enfermedadaguda: dosis ajustada individu<strong>al</strong>mente, hasta 4 g de mes<strong>al</strong>azina <strong>al</strong> día dividida en 2-4 dosis. Tratamientode mantenimiento: dosis ajustada individu<strong>al</strong>mente, la dosis recomendada es de 2 g de mes<strong>al</strong>azina<strong>al</strong> día dividida en 2 dosis. No se presenta ninguna recomendación acerca de la posologíaen los niños debido a que existen pocos datos clínicos. No se deben masticar los gránulos de Pentasa® . Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua e ingerirlo con agua o zumo de naranja.Contraindicaciones: hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier otro componente del productoo a los s<strong>al</strong>icilatos. Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> o hepática grave. Niños menores de 12 años.Advertencias y precauciones especi<strong>al</strong>es de empleo: debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución enel tratamiento de pacientes <strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina (riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarseprecauciones especi<strong>al</strong>es en pacientes con la función hepática o ren<strong>al</strong> deteriorada y en pacientescon diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficienciaren<strong>al</strong>. Se debe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>os regulares (por ej., creatinina sérica),especi<strong>al</strong>mente <strong>al</strong> inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una <strong>al</strong>teración ren<strong>al</strong> duranteel tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mes<strong>al</strong>azina. El uso concomitantede otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovir<strong>al</strong>es y azatriopina, podría incrementarel riesgo de reacciones ren<strong>al</strong>es. Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera pépticaactiva. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidaspor mes<strong>al</strong>azina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente casos de discrasias sanguíneasgraves. El tratamiento concomitante con mes<strong>al</strong>azina puede incrementar el riesgo de discrasiasanguínea en pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debeinterrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha o evidencia de la aparición de dichas reacciones.Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: no existendatos sobre interacciones entre Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada y otros fármacos.Embarazo y lactancia: no se debe utilizar Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada duranteel embarazo y la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista el beneficiopotenci<strong>al</strong> supere <strong>al</strong> riesgo. Embarazo: se sabe que la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria,pero los pocos datos disponibles respecto <strong>al</strong> uso de este producto en mujeres embarazadasno permiten la ev<strong>al</strong>uación de posibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicosen los estudios en anim<strong>al</strong>es y en un estudio controlado en humanos. Se han reportadotrastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadascon Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada. Lactancia: la mes<strong>al</strong>azina pasa a la lechematerna. La concentración de mes<strong>al</strong>azina en la leche materna es mucho menor que en la sangrematerna, mientras que su metabolito, acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones similareso superiores. No se han re<strong>al</strong>izado estudios controlados de Pentasa ® 1 g granulado de liberaciónprolongada durante la lactancia. Hasta la fecha, sólo existe una experiencia limitada tras la administraciónor<strong>al</strong> en mujeres durante el periodo de lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidadcomo diarrea. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizarmaquinaria: ninguno conocido. Reacciones adversas: las reacciones adversas observadasmás frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong>(3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%) y erupciones cutáneas (1%). Ocasion<strong>al</strong>mente puedenaparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. A continuación se incluye unatabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes defarmacovigilancia:Frecuentes (≥1% y < 10%)Trastornos del sistema nervioso:Trastornos gastrointestin<strong>al</strong>es:Trastornos de la piel y el tejidosubcutáneo:Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)Trastornos cardíacos:Trastornos gastrointestin<strong>al</strong>es:Muy raras (< 0,01%)Trastornos de la sangre y el sistema linfático:Trastornos del sistema nervioso:Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos:Dolor de cabezaDiarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas, vómitosErupciones t<strong>al</strong>es como urticaria, exantemaMio*- y pericarditis*Aumento de la amilasa, pancreatitis*Eosinofilia (como parte de una reacción<strong>al</strong>érgica), Anemia, anemia aplásica, leucopenia(incluida granulocitopenia), trombocitopenia,agranulocitosis, pancitopenia.Neuropatía periféricaReacciones pulmonares <strong>al</strong>érgicas (incluidaneumonitis)Aumento de las enzimas hepáticas, hepatitis*Alopecia reversibleTrastornos hepatobiliares:Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:Trastornos musculoesqueléticos, tejido conjuntivo y hueso: Mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>gia, casos aislados de reaccionessemejantes <strong>al</strong> lupus eritematosoTrastornos ren<strong>al</strong>es y del aparato urinario: Alteración de la función ren<strong>al</strong> (incluida nefritisinterstici<strong>al</strong>*,síndrome nefrotico). Decoloraciónde la orina(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis,nefritis y hepatitis, pero puede tener un origen <strong>al</strong>érgico. Es importante res<strong>al</strong>tar que variasde estas <strong>al</strong>teraciones pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en símisma. Casos aislados de Edema de Quincke. Casos aislados de hipertensión intracrane<strong>al</strong>benigna en adolescentes. Sobredosis: experiencia en anim<strong>al</strong>es: la administración de unadosis única intravenosa de mes<strong>al</strong>azina de 920 mg/kg en ratas o de dosis or<strong>al</strong>es únicas demes<strong>al</strong>azina de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a mort<strong>al</strong>idad. Experiencia en humanos:no se han comunicado casos de sobredosis. Tratamiento en caso de sobredosis en humanos:tratamiento sintomático en el hospit<strong>al</strong>. Monitorización cuidadosa de la función ren<strong>al</strong>.DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes: etilcelulosa, celulosa microcrist<strong>al</strong>ina.6.2. Incompatibilidades: no aplicable. Período de v<strong>al</strong>idez: 2 años. Se deben utilizar losgránulos inmediatamente después de la apertura del sobre. Precauciones especi<strong>al</strong>es deconservación: ninguna. Natur<strong>al</strong>eza y contenido del recipiente: sobres de láminas de<strong>al</strong>uminio para una única dosis en envases de: 1 x 50; 2 x 50; 3 x 50. No todas las presentacionesse encuentran comerci<strong>al</strong>izadas. Instrucciones de uso/manipulación: no requiereinstrucciones especi<strong>al</strong>es. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:FERRING S.A. FERRING S.A.U. C/ Gobelas, nº 11. 28023. Madrid. España. FECHA DE LA RE-VISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO: septiembre 2006. PRESENTACIÓN Y P.V.P.: Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada, envase con 50 sobres monodosis. Con receta médica,aportación reducida, tratamiento de larga duración. P.V.P.: 56,48 Euros. P.V.P. I.V.A.: 58,74Euros. Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada, envase con 100 sobres monodosis.Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga duración. P.V.P.: 110,10 Euros.P.V.P. I.V.A.: 114,51 Euros.NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Pentasa ® Suspension rect<strong>al</strong> 1 g. COMPOSICIÓN CUALITATIVA YCUANTITATIVA: un envase de 100 ml contiene 1 g de mes<strong>al</strong>azina. Para excipientes ver sección 6.1.FORMA FARMACÉUTICA: suspensión rect<strong>al</strong>. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas: tratamientode la colitis ulcerosa loc<strong>al</strong>izada en recto y colon sigmoideo. Posología y forma de administración.Dosis recomendada: adultos: se recomienda una dosis de 1 g de 5-ASA (un envase desuspensión rect<strong>al</strong> de 100 ml) <strong>al</strong> acostarse durante 2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el pesocorpor<strong>al</strong> del paciente. Se recomienda usar los servicios sanitarios antes de la administración de la suspensiónrect<strong>al</strong> y supositorios. Véase las instrucciones de uso adjuntas. Agitar bien el envase antes deusar. Los envases de suspensión rect<strong>al</strong> están protegidos por una doble capa de <strong>al</strong>uminio y deben ser utilizadosinmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones: no debe administrarse Pentasa® suspensión rect<strong>al</strong> 1 g en los siguientes casos: hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier otrocomponente del producto o a los s<strong>al</strong>icilatos. Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> o hepática grave. Contraindicadoen niños menores de 12 años. Úlcera duoden<strong>al</strong> o gástrica. Diátesis hemorrágica. Advertenciasy precauciones especi<strong>al</strong>es de empleo: se puede administrar Pentasa ® a la mayoría delos pacientes que presentan intolerancia o hipersensibilidad a la sulfas<strong>al</strong>azina sin riesgo de que aparezcanreacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución en pacientes <strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina(riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse precauciones especi<strong>al</strong>es en pacientes con lafunción hepática deteriorada. No se recomienda el uso de Pentasa ® en pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong>.La aparición de una insuficiencia ren<strong>al</strong> durante el tratamiento puede atribuirse <strong>al</strong> efecto nefrotóxicode la mes<strong>al</strong>azina. Se debe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>os regulares (creatinina sérica), especi<strong>al</strong>mente<strong>al</strong> inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una <strong>al</strong>teración ren<strong>al</strong> durante el tratamientose debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mes<strong>al</strong>azina. El uso concomitante de otros fármacosnefrotóxicos conocidos, como anti-retrovir<strong>al</strong>es y azatriopina, podría incrementar el riesgo de reaccionesren<strong>al</strong>es. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidaspor mes<strong>al</strong>azina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneas graves. El tratamiento concomitantecon mes<strong>al</strong>azina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en pacientes que están siendo tratadoscon azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha oevidencia de la aparición de dichas reacciones. Uso en ancianos: se debe utilizar con cuidado en ancianosy solamente en pacientes con la función ren<strong>al</strong> norm<strong>al</strong>. Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción: en común con otros s<strong>al</strong>icilatos, mes<strong>al</strong>azina puede: potenciar el efectode los anticoagulantes cumarínicos. Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas. Antagonizarlos efectos uricosúrico de probenecida y sulfinpirona. Manifestar la toxicidad de los s<strong>al</strong>icilatosa dosis más bajas de las habitu<strong>al</strong>es cuando se administra simultáneamente con furosemida debido a lacompetencia por los lugares de excreción ren<strong>al</strong>. Disminuir el efecto natriurético de espironolactona. Embarazoy lactancia: debe utilizarse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamentesi el beneficio potenci<strong>al</strong> supera <strong>al</strong> riesgo según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista. Se sabe que la mes<strong>al</strong>azinaatraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles respecto <strong>al</strong> uso de este productoen mujeres embarazadas no permiten ev<strong>al</strong>uar sus posibles efectos nocivos. No se han observadoefectos teratogénicos en los estudios en anim<strong>al</strong>es. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia,trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® . La mes<strong>al</strong>azina pasa a l<strong>al</strong>eche materna. La concentración de mes<strong>al</strong>azina en la leche materna es mucho menor que en la sangrematerna, mientras que su metabolito, acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones similares o superiores.Hasta la fecha, sólo existe una experiencia limitada tras la administración or<strong>al</strong> en mujeres duranteel periodo de lactancia. No se han re<strong>al</strong>izado estudios controlados de Pentasa ® durante la lactancia. Nopueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como diarrea. Efectos sobre la capacidadde conducir vehículos y utilizar maquinaria: el tratamiento con Pentasa ® Suspensión rect<strong>al</strong>no ejerce ninguna influencia sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. Reacciones adversas:las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea(3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%) y erupciones cutáneas(1%). Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Tras laadministración rect<strong>al</strong> pueden aparecer reacciones loc<strong>al</strong>es t<strong>al</strong>es como prurito, molestias rect<strong>al</strong>es y urgenciade defecar. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basadaen los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:Común (≥1% y < 10%)Gener<strong>al</strong>:Gastrointestin<strong>al</strong>:Alteraciones dérmicas:Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)Alteraciones cardíacas:Gastrointestin<strong>al</strong>es:Muy raras (< 0,01%)Alteraciones dérmicas:Alteraciones del colágeno:Hepáticas:Urogenit<strong>al</strong>:Respiratorias:Musculoesqueléticas:Alteraciones sanguíneas:Dolor de cabezaDiarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas, vómitosErupciones t<strong>al</strong>es como urticaria, exantemaMio*- y pericarditis*Aumento de la amilasa, pancreatitis*Alopecia reversibleCasos aislados de reacciones semejantes <strong>al</strong> lupus eritematosoAumento de las enzimas hepáticas, y bilirrubina, hepatotoxicidad(incluida hepatitis*, cirrosis, f<strong>al</strong>lo hepático)Alteración de la función ren<strong>al</strong> (incluida nefritisinterstici<strong>al</strong>*,síndrome nefrítico) Decoloración de la orinareacciones pulmonares <strong>al</strong>érgicas(incluida disnea, toses, <strong>al</strong>veolitis<strong>al</strong>érgica, eosinofilia pulmonar, filtración pulmonar,neumonitis)Mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>giaEosinofilia (como parte de una reacción <strong>al</strong>érgica). Anemia,anemia aplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia),trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis y hepatitis,pero puede tener un origen <strong>al</strong>érgico. Es importante res<strong>al</strong>tar que varias de estas <strong>al</strong>teraciones puedentambién atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en sí misma. Sobredosificación: experienciaaguda en anim<strong>al</strong>es: la administración de dosis or<strong>al</strong>es únicas de mes<strong>al</strong>azina de hasta 5 g/kg en cerdoso una dosis única intravenosa de mes<strong>al</strong>azina de 920 mg/kg en ratas no dieron lugar a mort<strong>al</strong>idad. Experienciaen humanos: no se han comunicado casos de sobredosis. Tratamiento en caso de sobredosisen humanos: tratamiento sintomático en el hospit<strong>al</strong>. Monitorización de la función ren<strong>al</strong>. DATOS FARMA-CÉUTICOS. Lista de excipientes: edetato disódico dihidrato, metabisulfito sódico, acetato sódico trihidrato,ácido clorhídrico concentrado para pH 4,8, agua purificada. Incompatibilidades: no se conocen.Período de v<strong>al</strong>idez: 2 años. Precauciones especi<strong>al</strong>es de conservación: conservar en el envaseorigin<strong>al</strong> protegido de la luz y a una temperatura no superior a 25º C. Natur<strong>al</strong>eza y contenido del recipiente:envase de 120 ml de polietileno transparente envuelto en una bolsa doble de <strong>al</strong>uminio. Instruccionesde uso/manipulación: los envases de suspensión rect<strong>al</strong> están protegidos por una doblecapa de <strong>al</strong>uminio y deben de ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Se adjunta a cadaenvase unas instrucciones de uso det<strong>al</strong>ladas. Nombre o razón soci<strong>al</strong> y domicilio permanente osede soci<strong>al</strong> del titular de la autorización de comerci<strong>al</strong>ización: FERRING S.A.U., C/ Gobelas, nº11. 28023. Madrid. España. PRESENTACION Y P.V.P.: Pentasa ® 1 g Suspensión rect<strong>al</strong>, caja con 7 envasesde 100 ml. Con receta médica. Tratamiento de larga duración. Aportación reducida. P.V.P.: 25,70Euros. P.V.P. I.V.A.: 26,73 Euros. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO: septiembre 2006.NOMBRE DEL MEDICAMENTO PENTASA ® 1 g Supositorios. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUAN-TITATIVA: cada supositorio contiene 1 g de mes<strong>al</strong>azina (D.O.E.). Para excipientes ver sección excipientes.FORMA FARMACÉUTICA: supositorios. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas: tratamientode la proctitis ulcerosa. Posología y forma de administración: durante la terapia de mantenimientoa largo plazo, el paciente debe seguir rigurosamente el tratamiento establecido por el médico para asegurarel efecto terapéutico deseado. La dosificación deberá ajustarse en función de la respuesta del paciente.Se recomienda la siguiente dosificación: adultos: uno a dos supositorios <strong>al</strong> día vía rect<strong>al</strong>. Ancianos:la administración de Pentasa ® 1 g Supositorios en ancianos debe re<strong>al</strong>izarse con precaución y siempre limitadaa aquellos pacientes con la función ren<strong>al</strong> norm<strong>al</strong>. Niños: no se ha establecido la eficacia y seguridaddel empleo de Pentasa ® en niños. Se recomienda usar los servicios sanitarios antes de la administraciónde la suspensión rect<strong>al</strong> y supositorios. Contraindicaciones: no debe administrarse Pentasa ® 1g Supositorios en los siguientes casos: hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier otro componente delproducto o a los s<strong>al</strong>icilatos. Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> o hepática grave. Contraindicado en niñosmenores de 12 años. Úlcera duoden<strong>al</strong> o gástrica. Diátesis hemorrágica. Advertencias y precaucionesespeci<strong>al</strong>es de empleo: se puede administrar Pentasa ® a la mayoría de los pacientes que presentanintolerancia o hipersensibilidad a la sulfas<strong>al</strong>azina sin riesgo de que aparezcan reacciones similares. Sinembargo, debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución en el tratamiento de pacientes <strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina(riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse precauciones especi<strong>al</strong>es en pacientes con la función hepáticao ren<strong>al</strong> deteriorada y en pacientes con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármacoen pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong>. Se debe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>os regulares (por ej.,creatinina sérica), especi<strong>al</strong>mente <strong>al</strong> inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una <strong>al</strong>teraciónren<strong>al</strong> durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mes<strong>al</strong>azina. El uso concomitantede otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovir<strong>al</strong>es y azatriopina, podría incrementarel riesgo de reacciones ren<strong>al</strong>es. Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera péptica activa. Sehan comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mes<strong>al</strong>azina(mio- y pericarditis). Se han descrito muy pocos casos de discrasias sanguíneas graves. El tratamientoconcomitante con mes<strong>al</strong>azina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en pacientes que estánsiendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento cuando existasospecha o evidencia de la aparición de dichas reacciones. Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción: en común con otros s<strong>al</strong>icilatos, mes<strong>al</strong>azina puede: potenciar el efectode los anticoagulantes cumarínicos. Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas. Antagonizarlos efectos uricosúricos de probenecida y sulfinpirona. Manifestar la toxicidad de los s<strong>al</strong>icilatosa dosis más bajas de las habitu<strong>al</strong>es cuando se administra simultáneamente con furosemida debido a lacompetencia por los lugares de excreción ren<strong>al</strong>. Disminuir el efecto natriurético de espironolactona. Embarazoy lactancia: no se debe utilizar Pentasa ® 1 g supositorios durante el embarazo y la lactancia,excepto cuando según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista el beneficio potenci<strong>al</strong> supere <strong>al</strong> riesgo. Embarazo:se sabe que la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles respecto<strong>al</strong> uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la ev<strong>al</strong>uación de posibles efectos adversos.No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en anim<strong>al</strong>es y en un estudio controlado en humanos.Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidosde madres tratadas con Pentasa ® . Lactancia: la mes<strong>al</strong>azina pasa a la leche materna. La concentración demes<strong>al</strong>azina en la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito,acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones similares o superiores. Hasta la fecha, sólo existe una experienci<strong>al</strong>imitada tras la administración or<strong>al</strong> en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han re<strong>al</strong>izadoestudios controlados de Pentasa ® durante la lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidaden lactantes como diarrea. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria:no hay indicios de que Pentasa ® 1 g supositorios tenga efecto sobre la capacidad para conducirvehículos o utilizar maquinaria. Reacciones adversas: las reacciones adversas observadas másfrecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor decabeza (3%), vómitos (1%) y erupciones cutáneas (1%). Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones dehipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Tras la administración rect<strong>al</strong> pueden aparecer reacciones loc<strong>al</strong>est<strong>al</strong>es como prurito, molestias rect<strong>al</strong>es y urgencia de defecar. A continuación se incluye una tabla conla frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:Frecuentes (≥1% y < 10%)Gener<strong>al</strong>:Gastrointestin<strong>al</strong>:Alteraciones dérmicas:Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)Alteraciones cardíacas:Gastrointestin<strong>al</strong>es:Muy raras (< 0,01%)Alteraciones dérmicas:Alteraciones del colágeno:Hepáticas:Urogenit<strong>al</strong>:Respiratorias:Musculoesqueléticas:Alteraciones sanguíneas:Dolor de cabezaDiarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas, vómitosErupciones t<strong>al</strong>es como urticaria, exantemaMio*- y pericarditis*Aumento de la amilasa, pancreatitis*Alopecia reversibleCasos aislados de reacciones semejantes <strong>al</strong> lupus eritematosoAumento de las enzimas hepáticas, y bilirrubina, hepatotoxicidad(incluida hepatitis*, cirrosis, f<strong>al</strong>lo hepático)Alteración de la función ren<strong>al</strong> (incluida nefritis interstici<strong>al</strong>*,síndromenefrítico). decoloración de la orinaReacciones pulmonares <strong>al</strong>érgicas(incluida disnea, toses, <strong>al</strong>veolitis<strong>al</strong>érgica, eosinofilia pulmonar, filtración pulmonar, neumonitis)Mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>giaEosinofilia (como parte de una reacción <strong>al</strong>érgica). Anemia, anemiaaplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,agranulocitosis, pancitopenia(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis yhepatitis, pero puede tener un origen <strong>al</strong>érgico. Es importante res<strong>al</strong>tar que varias de estas <strong>al</strong>teracionespueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en sí misma. Sobredosis: experienciaen anim<strong>al</strong>es: la administración de una dosis única intravenosa de mes<strong>al</strong>azina de 920 mg/kg en rataso de dosis or<strong>al</strong>es únicas de mes<strong>al</strong>azina de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a mort<strong>al</strong>idad. Experienciaen humanos: no se han comunicado casos de sobredosis. Tratamiento en caso de sobredosisen humanos: tratamiento sintomático en el hospit<strong>al</strong>. Monitorización cuidadosa de la función ren<strong>al</strong>. DA-TOS FARMACÉUTICOS. Relación de excipientes: Macrogol 6000, povidona, estearato magnésico,t<strong>al</strong>co, <strong>al</strong>cohol isopropílico. Incompatibilidades: no se conocen. Período de v<strong>al</strong>idez: 3 años. Precaucionesespeci<strong>al</strong>es de conservación: conservar en el envase origin<strong>al</strong> protegido de la luz y a unatemperatura no superior a 25º C. Natur<strong>al</strong>eza y contenido del recipiente: blister de doble lámina de<strong>al</strong>uminio cada uno conteniendo 7 supositorios. Cajas de: 28 supositorios y 56 supositorios. No todas laspresentaciones se encuentran comerci<strong>al</strong>izadas. Instrucciones de uso/manipulación: se recomiendaevacuar antes de la administración del supositorio. Sacar un supositorio del blister. Utilizar los protectoresde goma para la administración: introducir el supositorio hasta que desaparezca la resistencia. Si seexpulsa el supositorio durante los primeros 10 minutos, debe administrar uno nuevo. Nombre y domiciliosoci<strong>al</strong> del titular de la autorización de comerci<strong>al</strong>ización: FERRING S.A.U. C/ Gobelas,nº 11. 28023. Madrid. España. Condiciones de prescripción y dispensación y precio de venta<strong>al</strong> público: con receta médica. Aportación reducida. Tratamiento de larga duración. .PV.P.: Pentasa ®1 g 28 supositorios: P.V.P.: 45,60 Euros. P.V.P. I.V.A.: 47,43 Euros. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL)DEL TEXTO: septiembre 2006.