Anticuerpos Anti-Péptido Citrulinado CÃclico en Artritis Reumatoide ...
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Nicole Jadue A.Esta modificación le permite al péptido citrulinadot<strong>en</strong>er una estructura más flexible, dado que carece de ciertas interacciones intramoleculares, de forma que pierdeparte de su configuración estructural (se despliega),haciéndose más susceptible al clivaje proteico por otras<strong>en</strong>zimas que permit<strong>en</strong> la g<strong>en</strong>eración de nuevas interacciones, pero esta vez intermoleculares. Esta nueva estructuradel péptido podría ser reconocida como extraña por el sistema inmune cuando es pres<strong>en</strong>tada por ciertas moléculasdel complejo mayor de histocompatibilidad humano claseII, reconocidas por conferir una mayor susceptibilidad aldesarrollo de AR, dado que pose<strong>en</strong> el llamado “Epítope(4, 7, 8)Compartido”.Estas moléculas del MHC clase II, principalm<strong>en</strong>te alelosdel HLA DR4, compart<strong>en</strong> una secu<strong>en</strong>cia aminoacídicaconocida como “Epítope Compartido” (QKRAA, QRRAAo RRRAA) que estaría ubicado <strong>en</strong> la tercera región hipervariable de la cad<strong>en</strong>a beta de las moléculas DRB1, DR6y DR10, de modo que las moléculas del HLA que pose<strong>en</strong>esta secu<strong>en</strong>cia se caracterizan porque uno de sus bolsillosde unión peptídica conocido como P4 adquiere carga positiva, haci<strong>en</strong>do que los péptidos que pose<strong>en</strong> arginina no seunan a él, dado que sus cargas se repel<strong>en</strong>. En cambio, lospéptidos citrulinados, que, como ya vimos, pose<strong>en</strong> carganeutra pero manti<strong>en</strong><strong>en</strong> sus características polares, se un<strong>en</strong>mucho más efici<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>te con moléculas HLA DR4 <strong>en</strong>comparación con péptidos no citrulinados y de este modopued<strong>en</strong> ser pres<strong>en</strong>tados a Linfocitos T (LT). (7-9)Es aquí donde se ha planteado que los péptidoscitrulinados actuarían como pot<strong>en</strong>ciales “Péptidos Artritogénicos”, ya que <strong>en</strong> ciertas condiciones (ambi<strong>en</strong>tes proinflamatorios) podrían ser reconocidos como extraños porel sistema inmune, de forma de estimular a LT capaces degatillar la activación de Linfocitos B (LB) con producciónde <strong>Anti</strong>-CCP dirigidos contra los péptidos citrulinados(8, 9)pres<strong>en</strong>tados por la molécula del HLA-II a los LT.En el otro extremo, <strong>en</strong>contramos a las moléculas delHLA que carec<strong>en</strong> del epítope compartido y se caracterizanporque el bolsillo P4 ti<strong>en</strong>e carga negativa, de forma que laarginina se une efici<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>te y al ser pres<strong>en</strong>tada a los LTse reconoce como propia, g<strong>en</strong>erando la selección negativade los LT autorreactivos con el consecu<strong>en</strong>te desarrollo de(8, 9)tolerancia periférica y aus<strong>en</strong>cia de autoinmunidad.Entre los int<strong>en</strong>tos por explicar por qué los péptidoscitrulinados actuarían como péptidos artritogénicos seha planteado que existiría cierto mimetismo molecular<strong>en</strong>tre la secu<strong>en</strong>cia aminoacídica del epítope compartido(QKRAA) con la glicoproteína número 10 del Virus deEpstein-Barr y también con algunas proteínas de choquetérmico de la Escherichia coli, por lo que esta secu<strong>en</strong>cia ledaría a la molécula que la posee la capacidad de pres<strong>en</strong>tarantíg<strong>en</strong>os propios como extraños y des<strong>en</strong>cad<strong>en</strong>ar la respuesta inmune que da inicio a la <strong>en</strong>fermedad. (7-9)Pero ¿cómo se produce la citrulinización de péptidos<strong>en</strong> el espacio articular? Se sabe que para la acción de la<strong>en</strong>zima PAD son necesarias elevadas conc<strong>en</strong>traciones decalcio intracelular con valores de hasta 100 veces el valornormal de una célula viva, de forma que es frecu<strong>en</strong>te lacitrulinización de proteínas <strong>en</strong> el contexto de procesosinflamatorios donde la pres<strong>en</strong>cia de células necróticas ycuerpos apoptóticos permit<strong>en</strong> elevar los niveles de calciointracelular con la consecu<strong>en</strong>te activación de PAD, permiti<strong>en</strong>do <strong>en</strong>tonces la detección de proteínas citrulinadas. (9)D<strong>en</strong>tro de las proteínas citrulinadas <strong>en</strong>contramos ala filagrina, vim<strong>en</strong>tina y la proteína básica de la mielina,si<strong>en</strong>do muy improbable que alguna de éstas sea el autoantíg<strong>en</strong>o citrulinado específico para AR, debido a que ninguna se <strong>en</strong>cu<strong>en</strong>tra <strong>en</strong> el tejido sinovial, a m<strong>en</strong>os que éstasllegaran a la articulación <strong>en</strong> el contexto de un proceso(3, 8, 9)inflamatorio.Todo lo anterior ha permitido establecer un modelofisiopatológico del desarrollo de la AR <strong>en</strong> donde individuos con una predisposición g<strong>en</strong>ética para AR sufr<strong>en</strong> procesos inflamatorios de las articulaciones por difer<strong>en</strong>tesmotivos (traumático, infeccioso, etc.), lo cual conduce ala llegada de células inflamatorias que conti<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong>zimasPAD. Una vez <strong>en</strong> la articulación y finalizado el ev<strong>en</strong>toinflamatorio, estas células son eliminadas por apoptosis oremovidas por el sistema monocito-macrofágico; no obstante, cuando la apoptosis es masiva o existe un defecto <strong>en</strong>el clearance de los detritus celulares podría existir liberación de proteínas citrulinadas y <strong>en</strong>zimas PAD activas alespacio sinovial capaces de citrulinar otras proteínas de lasinovial como la fibrina y el fibrinóg<strong>en</strong>o, permiti<strong>en</strong>do la(8, 9)detección de proteínas citrulinadas intraarticulares.En la mayoría de los casos este proceso sería autolimitado y sin traducción fisiopatológica, pero aquellos sujetos predispuestos <strong>en</strong> virtud de sus moléculas HLA tipo IIserían capaces de pres<strong>en</strong>tar estas proteínas citrulinadas alinfocitos T, g<strong>en</strong>erando una respuesta aberrante de linfocitos B con producción de autoanticuerpos y complejosinmunes capaces de perpetuar la actividad inflamatoria,convirtiéndose <strong>en</strong> un proceso inflamatorio crónico que(8, 9)facilitaría el desarrollo de la <strong>en</strong>fermedad.En otros casos se ha logrado definir la exist<strong>en</strong>cia de unpolimorfismo <strong>en</strong> el g<strong>en</strong> de la PAD tipo 4 que se caracterizapor la g<strong>en</strong>eración de un RNA m<strong>en</strong>sajero de gran estabilidadque da orig<strong>en</strong> a una PAD4 de mayor vida media, capaz deproducir grandes cantidades de proteínas citrulinadas que<strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con factores de riesgo (pres<strong>en</strong>cia de epítopecompartido) podrían facilitar la síntesis de <strong>Anti</strong>-CCP y de(10, 11)esta forma iniciar el desarrollo de la <strong>en</strong>fermedad.144 Reumatología 2007; 23(4):142-150