Tratamiento y prevencion del rechazo crónico en el trasplante ...

Tratamiento y Prevención - PonenciasTratamiento y prevencion del rechazocrónico en el trasplante hepáticoAntoni Rimola, Isabel CireraServicio Hepatología. Hospital Clínic, BarcelonaCONSIDERACIONESPRELIMINARESEl diagnóstico de rechazo crónico del injerto hepáticose basa en datos anatomopatológicos y puedeadoptar dos formas: rechazo crónico ductopénico llamadotambién vanishing bile duct syndrome y arteriopatíaobliterativa (la forma de rechazo crónico vascularcomún a todos los injertos de órganos) (1). Ambasformas pueden presentarse combinadas. No obstante,la inmensa mayoría de rechazos crónicos hepáticos correspondena rechazos ductopénicos que, en su mayorparte, se desarrollan como consecuencia de episodiosde rechazo celular agudo refractario al tratamiento, deforma que la lesión colangítica propia del rechazo celularagudo va progresando hasta la degeneración y necrosisdel epitelio biliar, con desaparición final del conductobiliar afectado (2). De ahí que en el rechazo celularagudo refractario el tratamiento suele ser tambiénincluido dentro del concepto de rechazo crónico cuandose asocia a un cierto grado de ductopenia, ya quese considera que se trata de una forma precoz del mismo(3).Sólo una pequeña parte de rechazos crónicos ocurrensin estar precedidos de ningún episodio aparentede rechazo celular agudo. Por consiguiente, la mayoríade rechazos crónicos en el trasplante hepático debenser contemplados en el contexto del continuumexistente entre rechazo celular agudo y rechazo crónico(diapositiva 3). Debido a este hecho, un problemaimportante en relación al tratamiento y prevención delrechazo crónico en el trasplante hepático es la definiciónde rechazo crónico, que no es uniforme en los distintosestudios dirigidos a este tema. En esta revisión,sin embargo, se ha procurado incluir dentro del conceptode rechazo crónico el rechazo ductopénico y elrechazo celular agudo refractario al tratamiento, cuyabase anatomopatológica es casi siempre lo que actualmentese denomina rechazo crónico precoz: rechazoductopénico asociado a ciertos hallazgos propios delrechazo celular agudo (3).PREVENCIÓN DEL RECHAZOCRÓNICOHasta hace aproximadamente una década, cuandolas pautas inmunosupresoras estaban basadas en la administraciónde ciclosporina clásica, el rechazo crónicoen receptores de trasplante hepático era consideradocomo una complicación relativamente frecuente, conuna incidencia aproximada del 10%. El rechazo crónicoseguía casi invariablemente un curso irreversible,con desarrollo de colestasis progresiva, que generalmenteno respondía a la administración de inmunosupresores,y que acababa provocando la disfunción gravedel injerto con la subsiguiente muerte del pacienteo la necesidad de retrasplante (2,4). No obstante, conla introducción de tacrolimus, ciclosporina en microemulsión(Neoral ® ) o productos más recientes, como micofenolatoo anticuerpos anti-receptor de la interleucina-2,la incidencia de rechazo crónico ha disminuidode forma notable, siendo actualmente de alrededor del3% (2,5). Esta reducción de la incidencia del rechazocrónico en el trasplante hepático ha sido probablemen-165

Tratamiento y Prevención - PonenciasTABLA IINCIDENCIA DE RECHAZO CRÓNICO (RC) O RECHAZO CELULARAGUDO REFRACTARIO AL TRATAMIENTO (RR) SEGÚN LASDIFERENTES PAUTAS DE INMUNOSUPRESIÓN UTILIZADAS.Sólo se han incluido datos de estudios con un número elevado de pacientesInhibidor de calcineurina + corticoides (+/- azatioprina):Nº pacientes Incidencia (%)A) Ciclosporina clásica (Sandimmune ® ):European FK506 Study (Lancet 1994; 344:423) 265 5,3 (RC)US FK506 Study (NEJM 1994; 331:1110) 266 15 (RR)Otto (Transplantation 1998; 66;1632) 192 10,1 (RR)B) Ciclosporina microemulsión (Neoral ® ):Otto (Transplantation 1998; 66:1632) 198 3,1 (RR)Wiesner (Liver Transplant Surg 2001; 7:442) 287 8,2 (RR)C) Tacrolimus:European FK506 Study (Lancet 1994; 344:423) 264 1,5 (RC)US FK506 Study (NEJM 1994; 331:1110) 263 3 (RR)Jain (cita bibliográfica 12) 1408 3,1 (RC)Jain (Transplantation 1998; 66:1395) 99 4 (RR)Neoral / tacrolimus + corticoides + otro inmunosupresor (no azatioprina):A) Micofenolato:Eckhoff (Transplantation 1998; 65:180) 50 0 (RR)Fisher (Transplantation 1998; 66:1616) 99 1 (RC)Jain (Transplantation 1998; 66:1395) 101 3 (RR)Klupp (Transplant Proc 1999; 31:1113) 80 17 (RR)Eckhoff (Transplantation 2000; 69:1867) 160 3 (RR + RC)Wiesner (Liver Transpl 2001; 7:442) 278 3,8 (RR)B) Anticuerpos anti-receptor de IL-2:Nashan (Transplantation 2000; 69(Supl): S118); basiliximab 188 1,5 (RR)Eckhoff (Transplantation 2000; 69:1867);daclizumab 38 0 (RC)C) Sirolimus:McAlister (Liver Transplant 2001; 7:701) 56 0 (RR)Inhibidor de calcineurina con retirada rápida de corticoides o sin ellos:Eckhoff (Transplantation 1998; 65:180) 80 8,3 (RR)Zervos (Transplantation 1998; 65:1044) 49 2 (RR)Anticuerpos antilinfocitarios + inhibidor de calcineurina + otros:Wall (Dig Dis Sci 1995; 40:52) 199 1,5 (RR)Reding (Transplantation 1996; 61:1406) 44 17 (RC+RR)Eason (Liver Transpl 2001; 7:693) 34 0 (RR)

tos secundarios adversos a la inmunosupresión enérgica,especialmente infecciones oportunistas y linfomas,que ensombrecía aún más el pronóstico de los pacientes.TRATAMIENTO DEL RECHAZOCRÓNICO DESPUÉS DE LAINTRODUCCIÓN DETACROLIMUSEn los años siguientes a la introducción de tacrolimuscomo inmunosupresor en el trasplante hepático seha experimentado una reducción notable de la incidenciade rechazo celular agudo y, por consiguiente, de rechazocrónico. Un ejemplo de ello es el estudio realizadopor Jain y cols. de la Universidad de Pittsburg (12),en el que se describe una muy baja incidencia de rechazocrónico (alrededor del 3% en adultos y prácticamentenulo en niños) en una serie de más de 1000 pacientestratados con inmunosupresión basada en tacrolimus.Además, en este estudio se pone también de manifiestoque el impacto del rechazo crónico en pacientes tratadoscon tacrolimus es mucho menos negativo de loque era en épocas anteriores, cuando la inmunosupresiónse basaba en la administración de ciclosporina clásica.La supervivencia actuarial de 113 pacientes con rechazocrónico y que continuaron tratamiento con tacrolimusy corticoides fue del 88% a 1 año, 75% a los 3años y 54% a los 6 años del diagnóstico de rechazo crónico,con una supervivencia correspondiente del injertodel 78%, 65% y 49%, respectivamente. Si se tiene encuenta la mala evolución que solían seguir los pacientescon rechazo crónico antes de la introducción de tacrolimus,estos resultados son muy positivos.Por otra parte, la introducción de otros productosinmunosupresores distintos de tacrolimus también hasignificado un avance importante en el tratamiento delrechazo en el trasplante hepático. Todo ello ha comportadocambios sustanciales en el tratamiento del rechazocrónico en los últimos años. Los cambios másimportantes se exponen a continuación.Conversión a tacrolimus en pacientestratados con ciclosporinaLa sustitución de ciclosporina por tacrolimus (llamada“conversión a tacrolimus”), como tratamientoinmunosupresor básico en pacientes con trasplante hepáticoy rechazo crónico o rechazo celular agudo refractario,ha representado un gran avance. La conversióna tacrolimus ha reducido notablemente la necesidadde retrasplante y la sobreinmunosupresión que seobserva con otras estrategias, especialmente las queincluían anticuerpos antilinfocitarios.Starzl y cols. (13) fueron los primeros en comunicarla utilidad de tacrolimus como tratamiento de rescateen casos de rechazo crónico, al fallar el tratamientoconvencional. De 12 casos de rechazo crónico tratadoscon tacrolimus por estos autores, el 50% respondieronfavorablemente al tratamiento, con una supervivenciadel injerto y del paciente del 50% y 67%, respectivamente.Posteriormente, la eficacia de la conversión a tacrolimuscomo tratamiento de rescate del rechazo crónico,en distintas fases evolutivas (rechazo crónico ductopénico,rechazo celular agudo refractario al tratamientoo, incluso, rechazo celular agudo corticorresistente)en pacientes que estaban recibiendo un régimeninmunosupresor basado en ciclosporina, ha sidoevaluada en múltiples estudios no comparativos (TablaII). Como puede observarse en la Tabla II, la mayoríade estos estudios incluyen un número pequeñode pacientes y, por lo general, ponen de manifiesto laeficacia de tacrolimus al revertir el daño ocasionadopor el rechazo y disminuir la necesidad de retrasplante.No obstante, dos de estos estudios incluyeron unnúmero elevado de pacientes. En el primer estudio (14),64 (70%) de 91 pacientes respondieron positivamentea la conversión a tacrolimus, siendo la respuesta positivadefinida como supervivencia del paciente con injertofuncionante al final del estudio. La supervivenciaactuarial de pacientes e injertos fue de 84% y 70%,respectivamente, al año de la conversión a tacrolimus,y de 81% y 49% a los dos años. El segundo estudio(15) incluyó 123 pacientes con rechazo crónico tratadoscon conversión a tacrolimus. Tras ello, la supervivenciade pacientes e injertos a los 2 años de seguimientofue de 80% y 65% respectivamente, lo que representauna tasa muy elevada de respuesta favorable.Es importante destacar que la efectividad de la conversiónde ciclosporina a tacrolimus en el tratamientodel rechazo crónico depende de varios factores. Un primerfactor es el momento evolutivo del rechazo en quese realice dicha conversión, de forma que la eficaciaes mayor cuando el rechazo se halla en fases iniciales168

Tratamiento y Prevención - Ponenciasque cuando se halla bien establecido. Así, en el estudiode Sher y cols. (14) la supervivencia de los pacientescon bilirrubina < 10 mg/dL fue más elevadaque la de los pacientes con bilirrubina > 10 mg/dL (95%versus 71%, respectivamente, al año de la conversióna tacrolimus), y lo mismo ocurrió con la supervivenciade los injertos (85% versus 52%). Además, la eficaciatambién depende del tiempo transcurrido desdeel trasplante a la conversión de ciclosporina a tacrolimus.En el estudio anteriormente mencionado (14) lospacientes, que desarrollaron un rechazo crónico másallá del tercer mes del trasplante, tuvieron una mejorrespuesta al tratamiento que aquéllos que lo presentarondentro de los primeros tres meses (supervivenciade los pacientes: 88% versus 66%, respectivamente;supervivencia de los injertos: 73% versus 52%). Enotra investigación (16), se halló que los pacientes conbilirrubina sérica > 20 mg/dL o con ausencia prácticamentecompleta de conductos biliares interlobares y/oextensa fibrosis central en la biopsia hepática mostraronuna respuesta poco favorable a la conversión a tacrolimus.Finalmente, se ha sugerido que en los pacientescon rechazo crónico y recidiva de hepatitis Cla respuesta contra el rechazo puede verse limitada porla concomitancia de ambos procesos (17). Otro estudiorelevante es el de Platz y cols. (18), en el que secompara la eficacia de la administración de OKT3 conconversión a tacrolimus en una serie de pacientes tratadoscon ciclosporina y que presentaban rechazos celularesagudos corticorresistentes o rechazos crónicosen fase incipiente. En este estudio, la conversión a tacrolimusfue superior a la administración de OKT3 enTABLA IIEFICACIA DE TACROLIMUS COMO TRATAMIENTO DE RESCATEEN EL RECHAZO CRÓNICO (EN DISTINTAS FASES EVOLUTIVAS DEL MISMO)EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO E INMUNOSUPRESIÓN DE BASEQUE INCLUÍA CICLOSPORINAReferencia Nº Respuesta Supervivencia (%) Retrasplantede pacientes completa (%) pacientes injertos (%)McDiarmid (Transplant Proc 1991; 23:2996) 12 50 68 50 17Demetris (Transplant Proc 1991; 23:3005) 33 67 100 67 33Lewis (Transplant Proc 1991; 23:2989) 5 40 60 60 20Winkler (Transplant Proc 1991; 23:2984) 7 43 71 43 28Shaw (Transplant Proc 1991; 23:2994) 14 36 64 50 21Woodle (Transplant Proc 1993; 25:1990) 16 100 100 100 0Jonas (Transpl Int 1996; 9:23) 11 73 73 45 18Platz (Transplant Proc 1996; 28:3183) 27 41 78 41 37Samuel (Gut 1997; 41[suppl 3]:A239) 8 NC 79 71 NCTaibi (Transplant Proc 1998; 30:141) 6 50 83 50 50González (Transplant Proc 1999; 31:2425) 9 78 78 67 11Malekkiani (Hepatology 2000; 32:345A) 9 89 89 78 0Sher (cita bibliográfica 14) 91 70 92 70 22Klein (cita bibliográfica 15) 123 NC 80 65 NCNC: no consta169

elación a la necesidad de retrasplante (21% versus27%, respectivamente) y a la supervivencia de los pacientes(78% versus 70%, respectivamente).Administración de micofenolato mofetilRecientemente se ha utilizado el micofenolato mofetilen algunos pacientes con trasplante hepático y rechazocrónico con resultados satisfactorios. En un estudiocon 6 pacientes con rechazo crónico tratados con tacrolimusy micofenolato mofetil se observó que todosellos respondieron favorablemente al tratamiento de rescatecon la excepción de uno que requirió retrasplante(19). En otro estudio, Platz y cols. incluyeron 20 pacientescon rechazo agudo corticorresistente y 5 con rechazo crónico(20). Tras la adición de micofenolato como tratamientode rescate, el 96% de pacientes mostró respuestacompleta con normalización analítica e histológicadentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento. Untercer estudio (21) incluyó 19 pacientes que habían desarrolladorechazo celular agudo refractario o rechazo crónico,estando con tratamiento inmunosupresor basado enciclosporina, corticoides y azatioprina. Tras la conversiónde azatioprina a micofenolato, y manteniendo la ciclosporinay los esteroides, 12 de los 19 pacientes presentaronresolución histológica completa del rechazo, 2presentaron resolución parcial y en 3 se apreció un empeoramientodel mismo. Finalmente, otro estudio incluyó23 pacientes con rechazo crónico que recibieron micofenolatomofetil como tratamiento de rescate, de loscuales 15 (65%) seguían vivos y con injerto funcionanteal final del estudio (22). En este mismo estudio, la supervivenciade pacientes e injertos fue especialmente satisfactoriacuando la indicación del trasplante había sidouna hepatopatía de etiología no viral. La supervivenciade pacientes e injertos en pacientes trasplantados por hepatopatíasno virales fue del 83% y 75%, respectivamente,frente al 63% y 54% en los pacientes trasplantadospor hepatopatías de origen viral.Aunque los resultados de estos estudios son prometedores,el número de pacientes incluidos es todavíademasiado pequeño para obtener conclusiones definitivas,siendo necesarios estudios más amplios queconfirmen estos resultados preliminares.Administración de sirolimusLa administración de sirolimus ha sido también ensayadacomo tratamiento de rescate del rechazo crónicoen el trasplante hepático con notable éxito. Así,Nishida y cols. (23) publicaron la resolución del rechazocrónico en 8 de 16 pacientes mediante la adiciónde sirolimus a regímenes inmunosupesores convencionales(4 pacientes) o la sustitución de tacrolimuspor sirolimus (4 pacientes). No obstante, la escasezde datos publicados hace que el papel de sirolimusen el manejo de los pacientes con trasplante hepáticoy rechazo crónico no esté aún bien establecido.RETRASPLANTEAunque la incidencia actual de rechazo crónico en eltrasplante hepático es baja comparada con la del trasplanterenal o cardíaco, y a pesar de que en los últimosaños los resultados del tratamiento contra el rechazo crónicohan mejorado, el retrasplante es la alternativa terapéuticafinal en una buena parte de los pacientes. Cuandoel rechazo crónico está plenamente establecido; es decir,cursa con ductopenia de la mayoría de los espaciosporta, generalmente asociada a un grado variable esclerosisportal, o cursa con un síndrome colestásico progresivoe intenso, asociado o no a deterioro de otras funcionesdel injerto, el paciente debería ser evaluado pararetrasplante y, así, prevenir su deterioro clínico y evitaro reducir las complicaciones derivadas de un exceso deinmunosupresión (5). Los resultados del retrasplante porrechazo crónico o refractario son aceptables, habiéndosepublicado una supervivencia de pacientes e injertosde alrededor del 55% a los 5 años del retrasplante (24,25). Hay que destacar, sin embargo, que la incidencia derechazo crónico en el segundo injerto en pacientes sometidosa retrasplante por rechazo crónico suele ser mayorque el esperable en el trasplante hepático, pudiendollegar hasta el 90% según algunos autores (7).170

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