Tema 6 - Medic.ula.ve

SISTEMA INMUNEDE LAS MUCOSASMorella BouchardIDIC-ULA

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASTejido linfoiderelacionadocon mucosasde aparatos:DigestivoRespiratorioUrogenital

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASCaracterísticas que lo diferencian del tejido linfoidesistémico:•Presentación y procesamiento del Ag•Producción de IgA•Población de células T específicas de mucosa•Sistema de residencia (homing) hacia mucosaCONTACTO CON Ags DE LA DIETA Y MICROORGANISMOS DE LA FLORAINTESTINAL NORMAL RESPUESTA TOLEROGÉNICACONTACTO CON Ags INFECCIOSOS RESPUESTA INMUNOGÉNICA

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASFactores protectores no inmunitarios:•Flora bacteriana comensal•Actividad motriz en la mucosa•Sustancias como ácido gástrico y sales biliares•Glucocálix•Factores innatos (lactoferrina, lactoperoxidasa,lisozimas)

Nature Rev Immunol 2003, 3:331-341

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS‣ SITIOS DE INDUCCIÓNMALTNALT (adenoides, amígdalas, FLA,anillo de Waldeyer)BALTGALT (PP, FLA)ApéndiceSALT/DALT (glándula o ducto salivar)LDALTCALTTALTLALTNódulos linfáticos regionales y locales‣ SITIOS EFECTORESLámina propiaEpitelio intestinalEstroma de glándulasexocrinasTrends in Immunol 2004, 25:570-577

SITIOS DEINDUCCIÓN:Presentación deAgs a LinfocitosT y B naiveSITIOSEFECTORES:Célulasefectoras sediferencian ycumplen sufunciónNature Rev Immunol 2004, 4:699-710

Nature Rev Immunol 2003, 3:331-341,Best Pr & Res Clin Gastro 2004, 18: 387-404GALTSITIOS DE INDUCCIÓNCélulas M•Células epiteliales especializadasen la captura de Ag•Transportan el Ag sin procesarlo•Bolsillo: CD y linfocitos•Superficie apical: clatrina, patronesde glicosilación (sialyl Lewis A)•No expresan MHC clase II

Best Pr & Res Clin Gastro 2004, 18:387-404Características distintivas delepitelio mucoso intestinalEpitelio vellosoPolarización y formación deuniones estrechasMembrana basolateralBorde apical en cepilloGlicocalixClatrinaHidrolasas asoc a membranaProducción de mocoCelulas PanethCMH clase IITransporte de IgASiSin bolsaPresentePresenteNoPresentePresentePresenteSiSiFAESiCon bolsaReducidoReducidoSiPoco o nadaPoco o nadaPoco o nadaNoNo

Nature Rev Immunol 2001, 1:59-67GALTSITIOS DE INDUCCIÓNCDDomoLTDomo•Área entre FAE yfolículo linfoide•Contiene CD, macrófagos,pocos LTCD4+, CD8+ y LB

Nature Rev Immunol 2001, 1:59-67;GALTCÉLULAS DENDRÍTICAS•Localización PP depende deinteracción CCR6 - CCL20,CCR1-CCL19SITIOS DE INDUCCIÓN•Localización en NLM depende deCCR7•Se ubican:Subepitelial en la Placa de PeyerZonas de células T y NLMIntraepiteliales en la lámina propia

Nature Rev Immunol 2001, 1:59-67;Best Pr & Res Clin Gastro 2004, 18:255-270GALTCÉLULAS DENDRÍTICASSITIOS DE INDUCCIÓN•Principalmente CD inmaduras que inducen anergia en células T● Fenotipo CD11c+●CD inmadurasproducen IL-10, TGFβ

Nature Rev Immunol 2003, 3:331-341GALTSITIOS DE INDUCCIÓNPLACAS DE PEYER•Linfocitos T en domo, folículo y centrosgerminales, CD25+. CD4+ en losfolículos, CD8+ áreas interfoliculares•Linfocitos B en centros germinales sediferencian en células B con IgA desuperficie. Zonas exteriores IgM+IgD+entremezcladas con células T. Zonasinteriores IgA+ y poca IgG+•Las células plasmáticas migran a lossitios efectores

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASSITIOS EFECTORESLINFOCITOSINTRAEPITELIALES•Expresan α E β 7 que interacciona conE-cadherina en CEI•Linfocitos T CD8+ > CD4+, CD8αβ+,CD8αα+CD3γ del FcεRI•TCR αβ, TCR γδ (10% ID, 40% colon•Origen independiente del timo•No se activa con facilidad•Pocos NKNature Rev Immunol 2004, 4:290-300; Immunol Today 2000, 21:109-157•Defensa innata y vigilancia tumoral

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASSITIOS EFECTORESCÉLULAS EPITELIALES INTESTINALES•Pueden actuar como CPA•Altamente polarizadas•Expresión diferencial de receptores de superficieEntrada apical AgTOLERANCIAEntrada basolateral del AgINFLAMACIÓNImmunol Today 2000, 21:109-157; Int Congress Series 2005, 1285: 84-93

Moléculas expresadas enCÉLULAS EPITELIALES INTESTINALESLocalizaciónMoléculas involucradas en la presentación antigénicaCMH clase I A, B, CCD1dAsociada con 2-mNo asociada con 2-mMICA/MICBCMH clase IIMoléculas coestimuladorasCD58Gp 180Ligada a GPIForma transmembranaICAM-1Receptores para la internalización del AgFcRnVellosidadesCriptasGangliósido GM1Receptor de Ig poliméricaBasolateral>>ApicalBasolateral>ApicalApical>BasolateralBasolateral>ApicalBasolateralApical>>BasolateralBasolateral>>ApicalApicalApical>>BasolateralApical=BasolateralApical=BasolateralBasolateral>Apical

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASSITIOS EFECTORESCÉLULAS EPITELIALES INTESTINALES•Interacción CEI-LTCD8+A través de CMH clase Ib “no clásicas”: CD1d, MICA, MICBPresentan ligandos no proteicos (ag bacterianos lípídicos)Eliminación de CEI estresadas (dañadas, infectadas)Promueve supresión•Interacción CEI-LTCD4+Linfocitos de la Lámina Propia 2/3 partesLIEA través de CMH clase II, promueve inflamación

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASSITIOS EFECTORESCÉLULASEPITELIALESINTESTINALESImmunol Today 2000, 21:109-157

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASSITIOS EFECTORESLÁMINA PROPIA•Células plasmáticasproductoras de IgA•Células T CD4+ (60-70%) TCR αβ, CD45RO(>95%), CD69+,HLADR+, CD25+•Macrófagos, CD,mastocitos y PMNNature Rev Immunol 2003, 3:63-72

CARACTERÍSTICAS DE LA Ig A‣ En forma monomérica en circulación y dimérica en lassecrecioneslgA1 80% IgA circulante IgA2 60% IgA secretoraTracto GI superior Tracto GI inferior y rectoRegión de bizagra grande Posee oligosacáridosRica en prolinacon residuos de manosa

TransportePRODUCCIÓN DE LA IgA SECRETORACitoquinas•TGFβ cambio de isotipo a IgA•IL-2, IL-5, IL-10 expansión clonal•IL-6 favorece IgA2>IgA1•Linfocito TCR γδ promueve IgA

PROPIEDADES DE LAIgA SECRETORA•Enlaza y aglutina Ags“Exclusión inmunitaria”•Resistencia a la proteólisis•AntiinflamatoriasActiva débilmente elcomplementoNo fija C3b, no recluta células nimediadores inflamatoriosReceptores Fc sobre neutrófilosy macrófagos producen inhibiciónde la fagocitosis•Eliminación inmunePotencialmente proinflamatoria.Fagocitosis y citotoxicidad víaFcαRI

OTRAS INMUNOGLOBULINAS EN LA MUCOSAInt Congress Series 2003, 1257:11-20

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASResumenTolerancia

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASResumenInflamación

HomingRESIDENCIA EN MUCOSA‣ RI inducida en mucosa se expresa en mucosa‣ LT naive activados en PP y NLM incrementan laexpresión n de α4β7 7 que interactúa a con MadCAM1sobre el endotelio intestinal‣ CEI producen CCL25 que interactúa a con CCR9expresado por linfocitos que migran a intestinodelgado‣ LIE expresan αEβ7 que interactúa a con E-cadherinaEsobre CEI

RESIDENCIA EN MUCOSA

SISTEMA INMUNE INNATO ENTRACTO GIMoléculas claves en RI innata‣ AMPs: péptidos antimicrobianos derivadosdel epitelioDefensinas, catelicidinas, lisozimas‣ TLR: receptores Toll‣ NOD: Dominios de oligomerización denucleótidosMol Immunol 2005, 42:903-912

SISTEMA INMUNE INNATO ENTRACTO GITLR

TLRSISTEMA INMUNE INNATO ENTRACTO GIMecanismos que inducen tolerancia:IL-4TGFβDisminución de laexpresión de TLRy sus correceptoresRegulaciónnegativacon Nod2Alta expresión deTollip (supresor deseñalización de TLR), ST2Inhibidores de laactividad NFκB:PPARγ y A20Int Congress Series 2005, 1285: 84-93; Mol Immunol 2005, 42:887-893; Mol Immunol 2005, 42: 895-901

SISTEMA INMUNE INNATO ENNod1Nod2NodRECEPTORESINTRACELULARES DEPEPTIDOGLICANOSTRACTO GIPoseen CARD (dominios dereclutamiento y activación decaspasas)Pueden interactuar con caspasa 9y promover apoptosisSe unen al complejo IKKMutaciones en el gen que codificapara Nod2 identificado enEnfermedad de CrohnNat Rev Immunol 2003, 3:521-533; Mol Immunol 2005, 42:895-901

SISTEMA INMUNE DE LASMUCOSASLactancia Materna‣ Anticuerpos reflejan estimulación n antigénica nica materna de MALT(respiratorio ydigestivo)‣ Presencia deIgAs, IgMs‣ RI innata :lisozimas,lactoferrina,peroxidasa,mucinas‣ Calostro:macrófagos 55-60% y neutrófilos40% predominan sobre LT 5-10% 5‣ Citoquinas TGFβ, , IL-6, IL-10Vaccine 2003;21:3382-3388

TOLERANCIA ORALIngestión o inhalaciónde un Ag que genera unestado refractario odisminución de lacapacidad de respuestahacia ese Ag, cuandose hace un desafío conese mismo Ag por víasistémicaJ Allergy Clin Immunol 2005, 115:3-12

J Allergy Clin Immunol 2005, 115:3-12TOLERANCIAORALMecanismos:•Anergia clonal•Eliminación clonal•Supresión activa

SISTEMA INMUNEDE LAS MUCOSASResumenJ Allergy Clin Immunol. 2008; 121:S380-3

BIBLIOGRAFÍA A RECOMENDADA‣ Parslow T, Stites D et al. Inmunología a Básica By Clínica. Capítulo 14. 10ma Edición. ManualModerno. 2002.‣ Rabinovich A. Inmunopatología Molecular.Capítulo 16. 1ª Edición - Editorial MedicaPanamericana, S. A. - 2004‣ Wershil B and Furuta G. Gastrointestinalmucosal immunity. . J Allergy Clin Immunol.2008; 121:S380-3